ES2199421T3

ES2199421T3 - Procedimiento para la separacion de sustancias activas en preparados farmaceuticos solidos.

Info

Publication number: ES2199421T3
Application number: ES98908042T
Authority: ES
Inventors: Andrea Weiland-Waibel; Roland Rauchfuss; Thomas Bambach; Lothar Seegmuller; Leopold Schrimpl
Original assignee: Goedecke GmbH
Current assignee: Goedecke GmbH
Priority date: 1997-02-14
Filing date: 1998-02-03
Publication date: 2004-02-16
Anticipated expiration: 2018-02-03
Also published as: WO1998035655A3; PT959876E; DK0959876T3; DE59808275D1; EP0959876B1; WO1998035655A2; AU6619298A; EP0959876A2; DE19705538C1; ATE239453T1

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO PARA LA SEPARACION FISICA DE AL MENOS DOS SUBSTANCIAS ACTIVAS, A Y B, EN FORMA DE MEDICAMENTO SOLIDO, CARACTERIZADAS PORQUE SE APLICA UN PROCESO DE FUSION DE ACUERDO CON LA PUBLICACION EP 0 043 254, CON LA CONDICION DE QUE LA SUBSTANCIA ACTIVA A SE ENTREMEZCLE DE MANERA HOMOGENEA CON LOS LIPIDOS O CONSTITUYENTES LIPOIDES DE ELEVADO PUNTO DE FUSION, Y PORQUE LA MEZCLA ASI OBTENIDA SE GRANULA O SE DIVIDE FINAMENTE DE OTRA MANERA ANTES DE QUE SE EJECUTE EL PROCEDIMIENTO DE ACUERDO CON EP 0 043 254.

Description

Procedimiento para la separación de sustancias activas en preparados farmacéuticos sólidos.

Del documento EP 0043254 se conoce un procedimiento para obtener una preparación medicamentosa con liberación retardada del ingrediente activo, que se caracteriza porque (a) se distribuye finamente el ingrediente activo; (b) se mezcla el ingrediente activo en forma finamente distribuida, tanto con un componente lipídico o lipoide finamente dividido de alto punto de fusión como con un componente lipídico o lipoide finamente dividido de bajo punto de fusión, estando la relación en peso de ambos componentes lipídicos o lipoides en el intervalo de 1:5 a 5:1; (c) la mezcla resultante de ingrediente activo y componentes lipídicos o lipoides se lleva a una temperatura superior a la del punto de fusión del componente de bajo punto de fusión, pero inferior a la del punto de fusión del componente de alto punto de fusión, dispersando el ingrediente activo y el componente lipídico o lipoide de alto punto de fusión en forma homogénea en el componente lipídico o lipoide de bajo punto de fusión totalmente fundido; (d) la mezcla resultante se deja enfriar después de que se ha fundido el componente de bajo punto de fusión a una temperatura inferior a la de su punto de fusión, y (e) la mezcla resultante se granula durante el enfriamiento o posteriormente, usándose las denominaciones ``de bajo punto de fusión'' y ``de alto punto de fusión'' para la relación que tienen entre sí, sin incluir cualquier punto de fusión especial.

El procedimiento permite la preparación de formulaciones de liberación retardada a una temperatura relativamente baja y sirve, sobre todo, para la preservación de ingredientes activos termosensibles.

Continuando con el desarrollo del procedimiento de acuerdo con el documento EP 0043254, el documento EP 0641195 describe un procedimiento de extrusión, en el cual se introduce la masa pulverulenta bien triturada y previamente mezclada de acuerdo con el punto (b) por medio de un sinfín de extrusora en una extrusora previamente atemperada y así, según el punto (c), se lleva a una temperatura que está a lo sumo 4ºC por encima de la temperatura de fusión del componente lipídico o lipoide de bajo punto de fusión, la mezcla calentada de esta manera a una presión de 200 a 600 kPa (N/m^{2}) se somete a un proceso de extruje y se dispersa de este modo, extrudando la masa parcialmente fundida y bien mezclada a través de una placa de tobera de un diámetro de tobera de 1,2 a 4 mm, y luego, según el punto (d), se enfría y, si se desea, finalmente se granula.

Los procedimientos descritos se refieren a preparaciones de liberación retardada que sólo contienen un ingrediente activo. Dado que la ventaja del estado de la técnica descrito se basa precisamente en usar exclusivamente el componente lipoide de bajo punto de fusión como vehículo del ingrediente activo, ambos documentos contienen esencialmente la instrucción para el especialista de utilizar sólo un componente lipoide al emplear dos o más ingredientes activos y considerar al otro componente como componente lastre que debe permanecer sin ingredientes activos.

El documento GB 144392 describe un procedimiento para obtener una preparación medicamentosa con liberación retardada del ingrediente activo, en el cual se recubren, por ejemplo, ingredientes activos antagonistas con un ácido graso, presentando cada uno de los ácidos grasos un punto de fusión diferente.

En la práctica suele ocurrir que, al usar más de un ingrediente activo en preparados combinados, se producen incompatibilidades entre los ingredientes activos.

A veces, uno de los ingredientes activos también requiere de excipientes especiales como, por ejemplo, antioxidantes.

Se ha encontrado ahora que especialmente los productos de liberación retardada antes descritos se adecuan de manera excelente para separar físicamente los ingredientes activos no compatibles de un modo extremadamente fácil, aumentando así de modo considerable la estabilidad de los medicamentos sólidos, por ejemplo los comprimidos o los granulados, pudiendo realizarse la separación de modo técnicamente ventajoso y económico.

Es misión de la invención proporcionar la estabilidad de formulaciones medicamentosas sólidas como, por ejemplo, comprimidos, grageas o granulados, sobre todo en caso de incompatibilidad de los ingredientes activos entre sí o incompatibilidad con determinados excipientes por medio de una separación física de los componentes no compatibles.

En el caso de las formulaciones medicamentosas de acuerdo con el documento EP 043254, el problema se resuelve incorporando el ingrediente activo y/o el excipiente no sensible a la temperatura en el componente lipídico o lipoide de alto punto de fusión y procesándolo en forma sólida y finamente distribuida con el componente lipídico o lipoide de bajo punto de fusión y el segundo ingrediente activo y/o excipiente más sensible a la temperatura, de acuerdo con los documentos EP 0 043 254 o EP 0 641 195, para obtener medicamentos. Del documento EP 0 452 145 se conocen ciertamente otras composiciones recubiertas de administración oral, en las cuales los granos de un ingrediente activo farmacéutico termorresistente se unen por medio de pequeñas cantidades de un primer material termofundible de modo que se adhieran entre sí y luego se recubren con un segundo material termofundible, cuyo punto de fusión es inferior al del primero. En este caso se producen gránulos de cada uno de los ingredientes activos que están recubiertos en cada caso con material lipídico. Sin embargo, se puede apreciar que este principio no puede contribuir a solucionar el problema de la presente invención, dado que ni se prevé un segundo ingrediente activo o un excipiente incompatible, ni se puede incorporar eventualmente en la composición en forma separada del primer ingrediente activo.

Debido a que, al fundir de acuerdo con la invención el componente de bajo punto de fusión, el componente de mayor punto de fusión permanece inalterado en estado sólido, las partículas de ingrediente activo del componente de alto punto de fusión también se incorporan total y permanentemente en una fase lipídica o lipoide sólida al fundir el componente lipídico o lipoide de bajo punto de fusión, de modo que deben evitarse con seguridad los contactos con las partes incompatibles del componente de bajo punto de fusión.

El retardo se puede regular dentro de amplios límites con la adición de componentes hidrófilos, de modo que según el procedimiento de la presente invención también se pueden preparar formas de liberación no retardada. El grado de retardo se puede regular de modo particularmente sencillo por medio de polímeros hidrófilos de acuerdo con el documento EP 0 068 446.

Por lo tanto, la invención permite preparar formas medicamentosas sólidas con cualquier régimen regulado de liberación de ingrediente activo que pueden obtenerse de manera sencilla y económica, sobre todo cuando al menos uno de los ingredientes activos no es compatible con otro ingrediente activo u otro excipiente y debe protegerse. Dado que los ingredientes activos pueden enmascararse prácticamente por completo con el componente de alto punto de fusión y este enmascaramiento permanece inalterado en el proceso ulterior y más tarde, en el almacenamiento, hasta el consumo del medicamento terminado, también pueden usarse varios componentes de alto punto de fusión con diferentes ingredientes activos o diferente contenido de ingrediente activo, los cuales se unen luego con el componente de bajo punto de fusión, en el que pueden incluirse ingredientes activos especialmente sensibles a las temperaturas, para formar el medicamento terminado.

Por lo tanto, el objeto de la presente invención es un procedimiento para separar físicamente al menos dos ingredientes activos (o excipientes) no compatibles A y B en formas medicamentosas sólidas, en el que

(a): se distribuye finamente los ingredientes activos A y B;

(b): se mezcla el ingrediente activo B en forma finamente distribuida, tanto con un componente lipídico o lipoide finamente dividido de alto punto de fusión como con un componente lipídico o lipoide finamente dividido de bajo punto de fusión, estando la relación en peso de ambos componentes lipídicos o lipoides en el intervalo de 1:5 a 5:1;

(c): la mezcla resultante de ingrediente activo B y componentes lipídicos o lipoides se lleva a una temperatura superior a la del punto de fusión del componente de bajo punto de fusión, pero inferior a la del punto de fusión del componente de alto punto de fusión, dispersando el ingrediente activo y el componente lipídico o lipoide de alto punto de fusión en forma homogénea en el componente lipídico o lipoide de bajo punto de fusión totalmente fundido;

(d): la mezcla resultante se deja enfriar, después de que se ha fundido el componente de bajo punto de fusión, a una temperatura inferior a la de su punto de fusión, y

(e): la mezcla resultante se granula durante el enfriamiento o posteriormente, usándose las denominaciones ``de bajo punto de fusión'' y ``de alto punto de fusión'' para la relación que tienen entre sí, sin incluir cualquier punto de fusión especial, caracterizado porque antes la etapa (b) se incorpora el ingrediente activo A finamente distribuido en forma homogénea en el componente lipídico o lipoide de alto punto de fusión y la mezcla obtenida de esta manera se granula o se distribuye finamente de otra manera.

Las realizaciones especiales de la presente invención se indican en las reivindicaciones subordinadas.

Se puede aumentar la protección del componente lipídico o lipoide de alto punto de fusión a la acción oxidante al usar ingredientes activos particularmente sensibles a la oxidación, agregando opcionalmente antioxidantes especiales a los componentes separados. Éstos pueden ser de tipo hidrófilo o lipófilo. A los antioxidantes hidrófilos pertenece, por ejemplo, el ácido ascórbico. Antioxidantes lipófilos comprenden éster de ácido ascórbico, BHA, BHT, éster de ácido gálico, tocoferoles y/o ácido nordihidroguajarético. Otros excipientes de este tipo son sulfitos o bisulfitos alcalinos o alcalinotérreos en una cantidad del 0,001 al 5% en peso, con preferencia del 0,001 al 1%, referido a la cantidad total del respectivo componente. Su efecto puede ser potenciado por sinergistas como, por ejemplo, ácido ascórbico, ácido cítrico y sus sales, lecitina o ácido etilendiamina tetraacético.

La incorporación del ingrediente activo A en el componente de alto punto de fusión puede realizarse por simple fusión y granulación de la masa enfriada. Pero también es posible un recubrimiento del ingrediente activo en el procedimiento de lecho fluidizado (pulverización inferior, superior o tangencial). Con ello se produce un granulado fino que puede seguirse elaborando directamente. Además, el ingrediente activo también puede distribuirse en forma homogénea en el componente fundido y enfriarse en una torre de pulverización (congelación por pulverización).

Con respecto al proceso posterior, se remite a los procedimientos del estado de la técnica mencionada al inicio.

Ejemplo 1 Comprimidos que contienen 500 mg de ácido acetilsalicílico y 60 mg de fenilefrina

Composición
ASS:	500 mg/comprimido
Fenilefrina:	60 mg/comprimido
Lactosa:	256 mg/comprimido
Aceite de ricino, hidr.:	40 mg/comprimido
Ácido esteárico:	60 mg/comprimido
Estearato de magnesio:	2,0 mg/comprimido
Carboximetilcelulosa sódica:	2,0 mg/comprimido

Se recubren 30 kg de fenilefrina con 20 kg de partículas de aceite de ricino hidrogenado. Las partículas obtenidas se introducen luego en una mezcla previa con 250 kg de ácido acetilsalicílico, 128 kg de lactosa y 30 kg de ácido esteárico a través de un sinfín dosificador en una máquina extrusora. La extrusora está dividida en varias inyecciones temperables por separado. La mezcla se transporta a una velocidad de 170-180 rpm en la extrusora precalentada a través de la envolvente caldeable. El diámetro del sinfín es de 50 mm. La temperatura de la envolvente es de 58-60º C en todas las inyecciones. Después de un tiempo de permanencia promedio de 2-4 minutos, se extruje el producto parcialmente fundido a través de una placa de tobera. La placa de tobera contiene 20 aberturas de tobera de 1,5-3 mm de diámetro. El aparato transporta en las condiciones descritas 110-120 kg de producto extruido por hora. El producto extruido se enfría a temperatura ambiente en forma de finas hebras homogéneas sobre la cinta transportadora a baja velocidad y luego se aporta a un granulador. El granulado terminado llega finalmente a un receptáculo. A continuación se mezcla en forma homogénea el granulado con 1 kg de estearato de magnesio y 1 kg de carboximetilcelulosa sódica (fase externa) y se comprime de manera usual para formar comprimidos con un peso total de 920 mg.

Ejemplo 2 Comprimidos que contienen ácido ascórbico y vitamina B12 (cianocobalamina)

Del modo descrito en el Ejemplo 1, se forman comprimidos con 500 kg de ácido ascórbico, 0,5 kg de vitamina B12, 50 kg de lactosa, 20 kg de aceite de ricino hidrogenado, 27,5 kg de monoestearato de glicerina, 1 kg de hidroxietilcelulosa y 1 kg de estearato de magnesio. Previo al proceso de extrusión, la vitamina B12 (cianocobalamina) se recubre con las partículas de aceite de ricino hidrogenado. Se obtienen comprimidos con un peso total de 1200 mg y un contenido de 1000 mg de ácido ascórbico y 1 mg de vitamina B12 cada uno.

Ácido ascórbico:	1000 mg/comprimido
Cianocobalamina:	1 mg/comprimido
Lactosa:	100 mg/comprimido
Aceite de ricino hidrogenado:	40 mg/comprimido
Monoestearato de glicerina:	55 mg/comprimido
Hidroxietilcelulosa:	2 mg/comprimido
Estearato de magnesio:	2 mg/comprimido
Total:	1200 mg/comprimido

Claims

1. Procedimiento para la separación física de al menos dos ingredientes activos o excipientes A y B en formas medicamentosas sólidas, en el que

(a): se distribuye finamente los ingredientes activos A y B;

(d): la mezcla resultante se deja enfriar después de que se ha fundido el componente de bajo punto de fusión a una temperatura inferior a la de su punto de fusión, y

(e): la mezcla resultante se granula durante el enfriamiento o posteriormente, usándose las denominaciones ``de bajo punto de fusión'' y ``de alto punto de fusión'' para la relación que tienen entre sí, sin incluir cualquier punto de fusión especial,

caracterizado porque

antes de la etapa (b) se incorpora el ingrediente activo A finamente distribuido en forma homogénea en el componente lipídico o lipoide de alto punto de fusión, y la mezcla obtenida de esta manera se granula o se distribuye finamente de otra manera.

2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se agrega un antioxidante a al menos uno de los componentes lipídicos o lipoides.

3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque el antioxidante comprende ácido ascórbico, éster de ácido ascórbico, BHA, BHT, éster de ácido gálico, tocoferoles, ácido nordihidroguajarético, sulfitos o bisulfitos alcalinos o alcalinotérreos.

4. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque como componente lipídico o lipoide de alto punto de fusión se usa aceite vegetal hidrogenado, en particular, aceite de ricino hidrogenado.

5. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque como componente de bajo punto de fusión se usa un ácido graso superior o un mono-, di- o tri-éster de un ácido graso superior con un punto de fusión de 50-60ºC.

6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque como ácido graso superior se usa ácido palmítico y/o ácido esteárico o behenato de glicerina.