ES2197677T3

ES2197677T3 - Composiciones de alta pureza que comprenden (7alfa-17alfa)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona.

Info

Publication number: ES2197677T3
Application number: ES99948994T
Authority: ES
Inventors: Peter Huub Gerard Maria Kirchholtes; Gerard Arnoud Jozef Maria Theresia Sas
Original assignee: Akzo Nobel NV
Current assignee: Akzo Nobel NV
Priority date: 1998-10-16
Filing date: 1999-10-11
Publication date: 2004-01-01
Anticipated expiration: 2019-10-11
Also published as: TR200101083T2; DE69907495T2; NO20011664D0; HUP0104206A2; SK284569B6; HK1039620B; KR20060071897A; CO5160271A1; EP1121375B1; KR20010080133A; NZ510501A; NO20011664L; PE20001377A1; US20040248870A1; AU6202999A; KR100635018B1; JP2002527525A; DK1121375T3; CA2344686C; US6969708B1

Abstract

Un compuesto de alta pureza (7a-17a)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona, caracterizado porque dicho compuesto comprende (7a-17a)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-4-en-20-in-3-ona en una cantidad de menos de un 0, 5%.

Description

Composiciones de alta pureza que comprenden (7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona.

La invención se refiere a una (7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona alta pureza, a un método para la preparación de este compuesto para uso en la composición farmacéutica, así como a una composición farmacéutica preparada mezclando un vehículo farmacéuticamente adecuado y la composición de alta pureza.

Se conoce el compuesto (7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona (Tibolona) que tiene la fórmula estructural 1:

1

por ejemplo a partir de la patente de Estados Unidos 3.340.279 y de la patente de Estados Unidos 4.701.450. El método descrito en estas patentes da lugar a un compuesto que tiene características estrogénicas, progestagénicas y androgénicas combinadas. Este compuesto se usa en medicamentos que tienen acción gonadomimética, y inhibidora de la ovulación o inmuno-moduladora.

En el documento EP 389 035 se han descrito composiciones que comprenden Tibolona y un vehículo sólido farmacéuticamente aceptable. En el mercado están disponibles comprimidos con el nombre de Livial®.

Los comprimidos conocidos pueden almacenarse de forma estable muy bien, típicamente, durante 2 años a temperatura ambiente. Una atmósfera suficientemente húmeda (por ejemplo, una humedad relativa del 50-70%) produce una mejor estabilidad de almacenamiento que una atmósfera relativamente seca (por ejemplo, una humedad relativa del 45% o inferior).

Un problema en la preparación de unidades de dosificación farmacéutica es que durante la preparación puede aumentar la cantidad relativa de impurezas. En particular, la cantidad de una de las impurezas que ya está presente en la preparación a granel, es decir (7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-4-en-20-in-3-ona (Org OM38) tiende a aumentar durante el proceso de fabricación de las unidades de dosificación farmacéutica. Además, se sabe que las cantidades de Org OM38 en las composiciones que comprenden Tibolonas aumentan después del almacenamiento.

El final de la especificación del período de validez con respecto a la cantidad de Org OM38 formado durante el almacenamiento es del 5%. Un período de caducidad aceptable mínimo para estas unidades de dosificación es de un año. Es un objeto de la presente invención mejorar la estabilidad después del almacenamiento, es decir, mejorar el período de validez de las unidades de dosificación.

La cantidad habitual de Tibolona en la unidad de dosificación conocida es de 2,5 mg en comprimidos o cápsulas de 100 mg, es decir, un 2,5%. Para proporcionar terapias mejor adaptadas a las necesidades de mujeres individuales, se desea proporcionar unidades de dosificación que tengan una cantidad inferior.

Sin embargo, la adaptación de una formulación conocida incluyendo simplemente una cantidad inferior de Tibolona además disminuye sustancialmente la estabilidad de la unidad de dosificación. Por ejemplo, si una unidad de dosificación de Tibolona de 2,5 mg tiene un período de validez de, por ejemplo, 2-3 años a temperatura ambiente, la misma unidad tras la reducción de la cantidad de Tibolona a, por ejemplo, 0,3 mg sólo puede mantenerse a 4ºC durante un período de 6-12 meses. En la práctica diaria, tal estabilidad tan baja es inaceptable. Es un objeto adicional de la invención proporcionar formas de dosificación que tengan un contenido inferior de Tibolona (que son más propensos a problemas de estabilidad que las formas de dosificación regulares) y que puedan mantenerse adecuadamente durante un período de tiempo prolongado.

Una de las posibilidades para mantener la cantidad de Org OM-38 por debajo de un nivel deseado también después de un período de tiempo de almacenamiento prolongado es limitar la cantidad inicialmente presente en la preparación a granel. De esta forma, existe la necesidad de sintetizar lotes de Tibolona de alta pureza con un bajo contenido de contaminación de Org OM-38. Es un objeto de la presente invención proporcionar tales lotes de Tibolona de alta pureza.

Durante la última etapa de la síntesis de Tibolona, se mezcla una solución de (7\alpha-17\alpha)-3,3-dimetoxi-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20- in-3-ona en una mezcla de piridina y etanol con una solución de ácido oxálico en agua y la mezcla se agita durante 3 horas aproximadamente a 30ºC. Después, la solución se vierte en una mezcla de piridina y agua y la suspensión resultante se filtra. Los cristales se lavan con una mezcla de agua y piridina y posteriormente, los cristales se secan al vacío 40ºC para dar (7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-ona (véase también van Vliet et al (1986), Recl. Trav. Chim. Países Bajos 105, 111-115).

Como este compuesto tiene una menor estabilidad que la correspondiente (7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-4-en-20-in-3-ona, siempre se forma un pequeño porcentaje del último compuesto mediante isomerización catalizada por ácido. Además, esta isomerización tiene lugar a una temperatura superior y después de un largo período de almacenamiento de los cristales.

Inesperablemente, ahora se ha descubierto que puede disminuirse la velocidad de formación de Org OM38 durante el secado y el almacenamiento en un lote específico si los cristales de Tibolona se lavan con agua y se dejan madurar durante al menos 24 horas en presencia de agua. De esta forma, la Tibolona se deja durante al menos 24 horas en condiciones de humedad. Preferiblemente, los cristales se dejan en estas condiciones durante un período de al menos 3 días. No existe un límite para una período máximo pero es más adecuado un período de 3-6 días. La temperatura de madurez preferiblemente es la temperatura ambiente.

De esta forma, de acuerdo con el procedimiento de la presente invención, se obtiene Tibolona de alta pureza con una baja impureza de Org OM38 pero incluyendo un retraso de varios días antes del secado. El procedimiento da como resultado, fiablemente, lotes de Tibolona que tienen un bajo contenido de Org OM38. Una ventaja adicional es que estos lotes tienen una excelente estabilidad. Además, estos lotes no forman cantidades adicionales del último compuesto después del calentamiento o del almacenamiento a largo plazo.

El procedimiento de formación de cristal de la presente invención puede combinarse perfectamente bien con la última etapa de la síntesis de la síntesis de Tibolona en la que (7\alpha-17\alpha)-3,3-dimetoxi-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20- in-3-ona en una mezcla de piridina y etanol se mezcla con una solución de ácido oxálico en agua. En general, esta reacción se realiza en condiciones acídicas suaves en presencia de un disolvente orgánico y agua dentro de un intervalo de pH de 5-3, preferiblemente 3,5-4,5. El ácido es, preferiblemente, un ácido orgánico débil que tiene un valor de pKa en el intervalo de 1-5 tal como ácido cítrico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido dicloroacético y ácido acético, opcionalmente tamponado con una base tal como piridina. Como disolvente orgánico, puede usarse por ejemplo etanol, metanol, acetona, 2- propanol o tetrahidrofurano. Después, la solución se vierte en agua, que se hace ligeramente alcalina por la adición, por ejemplo, de una pequeña cantidad de piridina. Después de filtrar la suspensión, los cristales se lavan con una mezcla de agua hecha ligeramente alcalina por, por ejemplo, piridina. Antes del secado, los cristales se dejan humedecer durante al menos 24 horas.

La inclusión de la etapa de madurez del cristal de acuerdo con la invención da como resultado en lotes de Tibolona a granel con un bajo contenido de Org OM38. Habitualmente, los lotes se obtienen con un contenido de Org OM38 de al menos un 0,5%. A menudo se obtienen incluso lotes con menos del 0,25% o incluso del 0,1% de Org OM38. De esta forma, forman parte de esta invención composiciones de alta pureza con Tibolona que tienen menos de un 0,5% de Org OM38, preferiblemente un 0,25%, más preferiblemente un 0,10% de Org OM38. La cantidad de Org OM38 se calcula como el porcentaje (p/p) de la cantidad total de la sustancia a granel incluyendo algunas impurezas menores. Normalmente, la cantidad de Tibolona es superior al 98%.

Los lotes de estas composiciones de Tibolona de alta pureza con su bajo contenido inicial de Org OM38 inicial son perfectamente adecuados para usarse como fuente para las preparaciones de formulaciones farmacéuticas. Esto garantiza una formulación con un bajo contenido inicial de Org OM38 y, por lo tanto, mejora sus propiedades de almacenamiento. Normalmente, las preparaciones farmacéuticas preparadas con Tibolona de alta pureza dan como resultado preparaciones con menos de un 1% de Org OM38, a menudo incluso menos del 0,7% de Org OM38 y estas preparaciones son menos propensas a incrementar el contenido de Org OM38 durante el almacenamiento.

Como se ha indicado anteriormente, la cantidad de Org OM38 en una forma de dosificación también depende de la concentración de la sustancia activa, siendo la cantidad de impureza superior cuando disminuye la cantidad de Tibolona en la unidad de dosificación. Por lo tanto, usando Tibolona de alta pureza como la sustancia activa, ahora pueden prepararse unidades de dosificación con una cantidad inferior de Tibolona y que siguen teniendo un período de madurez aceptable. De esta forma, la invención también se refiere a unidades de dosificación farmacéuticas que pueden prepararse mezclando un vehículo sólido farmacéuticamente adecuado y la composición de alta pureza de la presente invención.

Una formulación conocida típica de Tibolona es una unidad de dosificación de 100 mg que tiene 2,5 mg de Tibolona, una cantidad relativamente pequeña (por ejemplo, aproximadamente un 1% en peso) de auxiliares farmacéuticamente aceptables y un vehículo que constituye el cuerpo del comprimido. El vehículo típicamente se compone de un 10% en peso de almidón, por ejemplo almidón de patata y un 90% en peso de lactosa.

Debido a las excelentes propiedades de estabilidad de las unidades de dosificación con una menor cantidad de sustancia activa que los actuales comprimidos disponibles en el mercado de 2,5 mg de sustancia activa, la presente invención hace ahora también hace posible proporcionar unidades de dosificación estables que comprenden Tibolona en una cantidad de menos de 2,50 mg, preferiblemente 1,25 mg o menos, más preferiblemente 0,625 mg o menos. A un período de validez de 1,5 años, preferiblemente 2 años, estas unidades de dosificación aún comprenden menos del 5% de OM-38 (con respecto a la cantidad de Tibolona).

Es otro aspecto de la presente invención proporcionar unidades de dosificación que comprendan Tibolona en cantidades de menos de 2,50 mg, preferiblemente 1,25 mg o menos, más preferiblemente 0,625 mg o menos y que comprenden a un período de validez de 6 meses menos de un 3%, preferiblemente de un 2% de OM38. Preferiblemente, el período de validez se extiende hasta 1 año, o preferiblemente 1,5 años, más preferiblemente 2 años.

Como se usa en este documento, período de validez significa el almacenamiento durante un período específico a unas condiciones de temperatura que varían de 2 a 25ºC. Las unidades de dosificación pueden envasarse, por ejemplo en envases de presión (PTP, blister), y se almacenan preferiblemente en la oscuridad (por ejemplo encerradas en un envase de cartón). Como alternativa, también pueden almacenarse en frascos, por ejemplo frascos de polietileno de alta densidad.

Las unidades de dosificación farmacéuticas de la presente invención generalmente adoptan la forma de comprimidos o cápsulas, aunque se incluyen otros sólidos o preparaciones farmacéuticas secas.

Los métodos para obtener tales unidades de dosificación son bien conocidos. Por ejemplo, en el convencional English language text Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences (18ª ed., Mack Publishing Company, 1990, véase especialmente Part 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture), se describen métodos para obtener comprimidos, cápsulas y píldoras y sus respectivos componentes.

Se preparan comprimidos y cápsulas de granulados usando técnicas de granulación en seco o en húmedo como se describen en The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Tercera edición) L. Lachman, H.A. Lieberman y J.L. Kanig (1986) páginas 1-99 y 293-345.

El objetivo de la granulación es mejorar la fluidez y compresibilidad de la mezcla en polvo. La granulación en húmedo forma los gránulos uniendo los polvos (una mezcla de un diluyente y un disgregante) junto con un adhesivo. La técnica de granulación en húmedo emplea una solución, suspensión o pasta que contiene un aglutinante, que habitualmente se añade a la mezcla en polvo; sin embargo el aglutinante puede incorporarse en seco a la mezcla en polvo y el líquido puede añadirse por sí mismo. El proceso de granulación en húmedo se realiza en mezcladores/amasadores de sistemas de lecho fluido.

Habitualmente se incorpora una cantidad de agua en el granulado básico que varía de un 5,5 a un 7%. Preferiblemente, la cantidad de agua incorporada es de al menos un 6%.

Después de la granulación, la masa se seca al contenido de agua deseado usando secadores de lecho fluido, secadores de bandeja, secadores de vacío u otros secadores adecuados.

Para obtener una buena distribución del componente activo (Tibolona) sobre la masa total, el componente activo de premezcla con una parte del granulado, se tamiza usando un tamiz oscilante, un tamiz de alta velocidad u otro equipo de tamizado adecuado. Después, esta mezcla se mezcla con la parte restante de granulado y un lubricante. Esta mezcla se comprime para comprimidos o se carga en cápsulas.

Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la invención y de ninguna forma deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención.

Ejemplos Ejemplo 1

Una solución de (7\alpha-17\alpha)-3,3-dimetoxi-17-hidroxi-7-metil-19- norpregn-5(10)-en-20-in-3-ona (15 kg) en una mezcla de piridina (630 ml) y etanol (315 litros) se mezcló con una solución de ácido oxálico (750 g) en agua (

\hbox{90 litros}

) y la mezcla se agitó durante 2 horas a aproximadamente 30ºC. La solución se vertió en una mezcla de piridina (

\hbox{1350 ml}

) y agua (300 litros) y la suspensión resultante se filtró. Los cristales se lavaron con una mezcla de agua y piridina y se secaron al vacío a 40ºC para dar (7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-ona que contenía un 0,6% de la (7\alpha- 17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-4-en-20-in-3-ona correspondiente como se ha indicado por análisis de HPLC; un ensayo de estrés a 45ºC (1 mes de duración) indicó un aumento del 0,4% del último compuesto. Ejemplo 2

Una solución de (7\alpha-17\alpha)-3,3-dimetoxi-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20- in-3-ona (15 kg) en una mezcla de piridina (630 ml) y etanol (315 litros) se mezcló con una solución de ácido oxálico (375 g) en agua (

\hbox{90  litros}

) y la mezcla se agitó durante 3 horas a aproximadamente 30ºC. La solución se vertió en una mezcla de piridina (

\hbox{1350
ml}

) y agua (300 litros) y la suspensión resultante se filtró. Los cristales se lavaron con una mezcla de agua y piridina y se dejaron madurar durante 3-6 días a temperatura ambiente. Posteriormente, los cristales se secaron al vacío a 40ºC, para dar (7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-ona que contenía \leq 0,1% de la (7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-4-en-20-in-3-ona correspondiente como se ha indicado por análisis de HPLC; un ensayo de estrés a 45ºC (1 semana de duración) indicó un incremento < 0,1% del último compuesto. Ejemplo 3

Se repitió la preparación como se describe en el ejemplo 2. Se obtuvo (7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-ona que contenía un 0,2% de la (7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-4-en-20-in- 3-ona como ha se indicado por el análisis de HPLC; un ensayo de estrés 45ºC (1 semana de duración) indicó un incremento de 0,1% de último compuesto.

Ejemplo 4

Se preparó un granulado básico por granulación de una mezcla de lactosa (diluyente), almidón de patata (disgregante) y mucílago de almidón de patata (aglutinante) en un granulador de lecho fluido. El contenido de agua del granulado varió dentro de un intervalo del 5,5% al 6,5%. Después de la granulación, el granulado básico se pasó a través de un tamiz de alta velocidad cónico. Parte del granulado (10% p/p) se mezcló con Tibolona y palmitato de ascorbilo usando un mezclador giratorio y después se pasó a través de un tamiz de alta velocidad cónico.

La premezcla de Tibolona y el resto del granulado básico se mezclaron en un mezclador de cintas. Se añadió estearato de magnesio y se mezcló. El granulado final se comprimió en comprimidos redondos.

Se determinó la estabilidad del compuesto activo (Tibolona) en comprimidos.

TABLA 1

Contenido de producto de descomposición (Org OM38) en porcentaje de la cantidad declarada de Tibolona por comprimido, en comprimidos que contienen diversas cantidades de Tibolona, después del almacenamiento a 25ºC y a una humedad relativa del 60%.

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|ccccc|}\hline 
Tiempo de  \+\multicolumn{4}{c|}{Concentración de Tibolona por
comprimido}\\  almacenamiento  \+  
 \qquad 0,46 \qquad  \+
 \qquad 0,96 \qquad  \+   
 \qquad 1,92 \qquad  \+
 \qquad 2,5 \qquad  \\\dddcline{2}{5}  (meses) 
\+\multicolumn{4}{c|}{Cantidad de Org OM38 formada durante el
almacenamiento}\\   \+\multicolumn{4}{c|}{(en porcentaje de la
cantidad declarada de Tibolona)}\\\hline  0  \+ 1,2  \+ 0,8  \+ 0,5 
\+ 0,4 \\  6  \+ 6,5  \+ 3,5  \+ 1,8  \+ 1,6 \\  12  \+ 9,5 \+ 5,1 
\+ 2,7  \+ 2,2 \\  18  \+ 12,2  \+ 6,1  \+ 3,3  \+ 2,7
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Ejemplo 5

Se han preparado comprimidos de 1,25 mg de Tibolona como se ha descrito en el ejemplo 4. Los comprimidos se almacenaron a 25ºC y a una humedad relativa del 60% y se midió el producto de descomposición (Org OM38).

TABLA 2

Contenido del producto de descomposición (Org OM38) en porcentaje de la cantidad declarada de Tibolona por comprimido. Se evaluó la estabilidad de los tres lotes de comprimidos desarrollados (1,25 mg de Tibolona por 65 mg) (almacenamiento a 25ºC y a una humedad relativa del 60%).

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|cccc|}\hline 
Tiempo de  \+\multicolumn{3}{c|}{Lote Nº}\\  almacenamiento  \+ 
 \quad  049514001  \quad   \+     \quad 
049515001  \quad   \+ 
 \quad 049516001 \quad  \\\dddcline{2}{4}  (meses)
 \+\multicolumn{3}{c|}{Cantidad de Org OM38 formada durante el
almacenamiento}\\   \+\multicolumn{3}{c|}{(en porcentaje de la
cantidad declarada de Tibolona)}\\\hline  0  \+ 0,7  \+ 1,0  \+ 1,3
\\  6  \+ 2,3  \+ 2,6  \+ 2,9 \\  12  \+ 3,5  \+ 3,7  \+ 3,8 \\  18 
\+ 4,3  \+ 4,2  \+ 4,3 \\  24  \+ 5,1  \+ 4,9  \+ 4,9
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Puede concluirse que el período de validez de los comprimidos que contienen 1,25 mg de Tibolona por comprimido de 65 mg es un período límite.

Ejemplo 6

La Tibolona como se ha preparado en el ejemplo 2 se usó como el compuesto activo para preparar comprimidos como se ha descrito en el ejemplo 4. Se determinó la cantidad de Org OM38 formado en varios lotes durante el almacenamiento.

TABLA 3

Se evaluó la estabilidad de seis lotes de comprimidos (1,25 mg de Tibolona por 65 mg) (almacenamiento a 25ºC y a una humedad relativa del 60%). La cantidad de agua incorporada en el granulado básico se varió de un 6,0% a un 6,5%.

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|ccccccc|}\hline
 Tiempo de  \+\multicolumn{6}{c|}{Lote Nº}\\  almacenamiento  \+
TD96.1128  \+ TD96.1132  \+ TD96.1133  \+ 162454001  \+ 162455001 
\+  162456001 \\\dddcline{2}{7}  (meses) 
\+\multicolumn{6}{c|}{Cantidad de Org OM38 formada durante el
almacenamiento}\\   \+\multicolumn{6}{c|}{(en porcentaje de la
cantidad declarada de Tibolona)}\\\hline  0  \+ 0,7  \+ 0,5  \+ 0,5 
\+ 0,9  \+ 0,8  \+ 0,9 \\  6  \+ 1,3  \+ 1,1  \+ 1,1  \+ 1,8  \+ 1,7
 \+ 1,8 \\  12  \+ 1,8  \+ 1,5  \+ 1,6 \+ \+ \+ \\  18  \+ 2,0  \+
1,5  \+ 1,7 \+ \+ \+ \\\hline  Contenido de  \+ 6,5  \+ 6,5  \+ 6,5 
\+  6,3  \+  6,1  \+  6,1 \\  agua del \+ \+ \+ \+ \+ \+ \\ 
granulado \+ \+ \+ \+ \+ \+ \\  básico \+ \+ \+ \+ \+ \+
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Claims

1. Un compuesto de alta pureza (7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona, caracterizado porque dicho compuesto comprende (7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-4-en-20-in-3-ona en una cantidad de menos de un 0,5%.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de (7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-4-en-20- in-3-ona es de un 0,25% o menos.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de (7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-4-en-20-in-3-ona es de un 0,1% o menos.

4. Un proceso para preparar el compuesto de alta pureza en las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque los cristales de (7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona se dejan madurar en presencia de agua durante al menos 24 horas.

5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, donde la madurez dura de 3 a 6 días.

6. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 4 ó 5, caracterizado porque los cristales se forman en la última etapa de la síntesis de Tibolona que comprende las etapas de

a.: hace reaccionar (7\alpha-17\alpha)-3,3-dimetoxi-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20- in-3-ona en un disolvente orgánico con una solución acuosa acídica débil

b.: verter la solución en agua que se hace ligeramente alcalina.

c.: lavar los cristales con agua que se hace ligeramente alcalina.

7. Una unidad de dosificación farmacéutica que puede obtenerse mediante la mezcla de un vehículo sólido farmacéuticamente adecuado y el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3.

8. Una unidad de dosificación farmacéutica que puede obtenerse mediante la mezcla de un vehículo sólido farmacéuticamente adecuado y el compuesto que puede obtenerse por los procesos de las reivindicaciones 4-6.

9. Una unidad de dosificación que comprende un vehículo sólido farmacéuticamente adecuado y (7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-nor- 17-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona en una cantidad de menos de 2,50 mg y que comprende menos del 5% de (7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-4-en- 20-in-3-ona a un período de validez de al menos 1,5 años.

10. La unidad de dosificación de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque (7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17- pregn-5(10)-en-20-in-3-ona está presente en una cantidad de 1,25 mg o menos.

11. La unidad de dosificación de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque (7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17- pregn-5(10)-en-20-in-3-ona está presente en una cantidad de 0,625 mg o menos.

12. La unidad de dosificación de acuerdo con las reivindicaciones 9-11 donde el período de validez es de 1,5 años, más preferiblemente de 2 años.

13. La unidad de dosificación de acuerdo con las reivindicaciones 9-11, donde a un período de validez de 6 meses, la cantidad de (7\alpha-17\alpha)-17- hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-4-en-20-in-3-ona es de un 3% menos, más preferiblemente de un 2% o menos.

14. La unidad de dosificación de acuerdo con las reivindicaciones 9-11, donde a un período de validez de 1 año, preferiblemente de 1,5 años, preferiblemente de 2 años, la cantidad de (7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17- pregn-4-en-20-in-3-ona es de un 3% o menos, más preferiblemente de un 2% o menos.