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EP3675814A1 - Zusammensetzung zur topischen behandlung von nicht-mikroorganismus-verursachten entzündlichen haut- und schleimhauterkrankungen - Google Patents

Zusammensetzung zur topischen behandlung von nicht-mikroorganismus-verursachten entzündlichen haut- und schleimhauterkrankungen

Info

Publication number
EP3675814A1
EP3675814A1 EP18762275.8A EP18762275A EP3675814A1 EP 3675814 A1 EP3675814 A1 EP 3675814A1 EP 18762275 A EP18762275 A EP 18762275A EP 3675814 A1 EP3675814 A1 EP 3675814A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
ethyl
amine
propan
methyl
dimethoxyphenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP18762275.8A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Markus Bläss
Hans-Peter Deigner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Blaess Markus
DEIGNER HANS PETER
Original Assignee
Blaess Markus
DEIGNER HANS PETER
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Blaess Markus, DEIGNER HANS PETER filed Critical Blaess Markus
Publication of EP3675814A1 publication Critical patent/EP3675814A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
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    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
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    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
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    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Definitions

  • composition for topical treatment of non-microorganism caused inflammatory skin and mucous membrane diseases caused inflammatory skin and mucous membrane diseases
  • the present invention relates to a composition for topical
  • the invention further relates to a use of the composition for the topical treatment of non-microorganism-induced inflammatory skin and
  • Topically applicable preparations are intended to provide the skin, appendages, mucous membranes and internal body surfaces with one or more active ingredients.
  • suitable bases are a (O / W / W / O) cream or ointment, a gel (hydrogel or oleogel), a fluid (lotion or milk), a paste, an envelope paste or a Suspension).
  • Psoriasis vulgaris is a common and almost always chronic dermatological disease, the prevalence of which is 1, 5 - 2% in the population of the western industrialized nations and about 80% of which are suffering from psoriasis vulgaris. More than 90% of patients experience a chronic course (Nevitt, GJ et al., Br J Dermatol 1996, 135: 533-7). From patient surveys, it is known that only about a quarter of patients report a high level of satisfaction, a good 50% a middle level and about one fifth a low level of satisfaction with their therapeutic success (Stern, RS et al .; J Investig Dermatol Symp Proc. 2004; 9: 136-9). There is also one high rate of adherence problems with up to 40% drug intake (Richards, HL et al., J Am Acad Dermatol 1999, 41: 581-3).
  • Psoriasis is now considered a systemic disease that
  • Comorbidities includes. Psoriatic arthritis (PsA) is diagnosed in about every fifth patient treated for psoriasis by the dermatologist (Reich, K. et al., Br J Dermatol., 2009; 160: 1040-7).
  • PsA Psoriatic arthritis
  • Comorbidities in psoriatic patients are other chronic inflammatory
  • Psoriasis is a complex immunological reaction of the skin with a pronounced inflammatory component and an epidermal hyperproliferation of keratinocytes with disturbed differentiation.
  • keratinocytes activated which preferentially migrate into the skin. This is due to homing receptors expressed on the surface of inflammatory cells, such as the cutaneous lymphocyte-associated antigen (CLA).
  • CLA cutaneous lymphocyte-associated antigen
  • Subpopulations include the so-called Th1 and Th17 cells, which in turn prefer messengers with pro-inflammatory
  • Granulocytes seen in the epidermis can lead to typical sterile microabscesses.
  • An increased proliferative activity and disturbed maturation of keratinocytes is the cause of psoriasis characteristic hyperparakeratosis.
  • pustular psoriasis is the cutaneous inflammatory response and immigration of neutrophilic granulocytes is particularly pronounced (Nestle, FO et al; N Eng J Med. 2009; 361: 496-509).
  • Atopic eczema (or atopic dermatitis) is a common skin disorder that occurs in children and adolescents as well as adults.
  • Atopic dermatitis is a chronic or chronic-relapsing, non-contagious skin disease whose classic morphology and localization
  • atopic dermatitis Majority of patients suffer from a mild form of atopic dermatitis. However, depending on the location and extent of atopic dermatitis (up to erythroderma), it may be a serious skin disease that significantly and long term reduces the quality of life of the sufferer. More common complications of atopic dermatitis are infections, viral infections or mycoses (Biedermann, T .; Acta Derm-Venereol., 2006; 86: 99-109). In Germany, about 23% of infants and
  • Atopic dermatitis manifests itself in about half of the patients in the first six months of life, in 60% of the cases in the first
  • atopic dermatitis differs depending on the stage (acute or chronic) and age. In early childhood (0 - 2 years) are usually eczema in the area of the face, capillium and extensor prevailing, later often find flexion eczema, and in adults depending on skin-stressing activities also hand eczema or the so-called prurigo form with highly itchy nodules and nodules.
  • Minimal variants of atopic dermatitis may manifest as cheilitis, perineche, earlobe ragances, mummy encephalitis, pulpitis sicca on the hands and feet (scaly redness and tears in the area of the finger and / or toe tips).
  • the course of atopic dermatitis is variable with episodes of various duration and severity. The disease can recur frequently.
  • a defective barrier function of the skin is a central element of the disease. Skin dryness is very common in atopic dermatitis and contributes to
  • Inflammation (known, for example, in older people without atopic dermatitis as "eczema craquelee")
  • eczema craquelee There are a number of biochemical findings that suggest that in patients with atopic dermatitis there is an abnormal composition of skin lipids, including the inflammation in the skin, which is phase-dependent an interaction inter alia between keratinocytes, dendritic cells, cutaneous mast cells and T cells with corresponding proinflammatory cytokines underlying, leads secondary to a reduction of the barrier function (Werfel, T .; J Invest Dermatol., 2009: 129: 1878-1891).
  • Affected are the keratinocytes, which in both cases are not able to form a normal skin.
  • Atopic dermatitis begins with an acute phase initiated by excessive Th2, Th22 and Th17 cell activation.
  • the transition to the chronic phase is marked by the onset of Th1 cell activation in addition to the Th2 and Th22 cells.
  • Th17 T cells are now considered to be the main driver of the disease in psoriasis.
  • the levels of interleukins IL-17A, IL-17C and IL-17F secreted by them are elevated in the psoriatic skin compared to normal skin.
  • Interleukin-17 ligands activate IL-17 receptors on keratinocytes and
  • Psoriasis The state of the art (therapeutic options) is mainly defined in the guidelines given in the S3 guideline for the treatment of psoriasis vulgaris (Nast, A. et al., AWMF online 201 1, AWMF Registry No. 013/001; 199, continued in AWMF online 2017, AWMF Register No. 013/001, l_S3, 1-156).
  • Basic therapy of psoriasis vulgaris is the topical application of drug-free ointment bases as well as topical preparations of urea (3 - 10%) and
  • Topical therapy includes calcineurin inhibitors (pimecrolism, tacrolism), dithranol, glucocorticoids (hydrocortisone, bethamethasone dipropionate, mometasone, clobetasol), coal tar, tazarotene and vitamin D3 and analogues (calcipot ol, tacalcitol).
  • calcineurin inhibitors pimecrolism, tacrolism
  • dithranol dithranol
  • glucocorticoids hydrocortisone, bethamethasone dipropionate, mometasone, clobetasol
  • coal tar tazarotene
  • vitamin D3 tazarotene
  • analogues calcipot ol, tacalcitol
  • the antibodies find adalimumab (binding of soluble and membrane-bound TNFalpha; US201,100,22918 (A1)), etanercept (binds as a soluble receptor free but not membrane-bound TNFalpha;
  • Ustekinumab (binding of the p40 subunit of IL23 and IL12, US201,100,22918 (A1)), secukinumab, ixekizumab (binding of IL17A; TN2013000145 (A1)) and
  • Low molecular weight compounds such as ciclosporin, fumaric acid esters, methotrexate, retinoids (isotretionin, etretinate, acitretin) application.
  • retinoids isotretionin, etretinate, acitretin
  • the basic therapy of atopic dermatitis is the topical application of drug-free ointment bases with occlusion effect
  • Topical therapy includes Calcineu n inhibitors (pimecrolism, tacrolism), glucocorticoids (hydrocortisone, bethamethasone valerate, fluticasone propionate, clobetasol propionate,
  • Triamcinolone actonide Triamcinolone actonide
  • shale oils Triamcinolone actonide
  • coal tar Triamcinolone actonide
  • shale oils Triamcinolone actonide
  • coal tar Triamcinolone actonide
  • IL25 Omalizumab (anti-IgE, (MX2007009436 (A)) tocilizumab (anti-IL-6 receptor antagonist (US2017121412 (A1)), dupilumab (IL-4 / IL-13 receptor antagonist), ustekinumab (binding of p40 Subunit of IL23 and IL12; US201 1002918 (A1)) and low molecular weight compounds such as azathioprine, cyclosporin, mycophenolate mofetil, methotrexate, retinoids (alitretinoin) application.
  • IL25 Low molecular weight compounds
  • Document EP 2 727 473 A2 relates to a combination of effective substances which may have synergistic effects in a variety of diseases (multiple targeting). The goal is pain relief and the prevention of
  • 5-HT2 5-hydroxytryptamine subtype 2
  • P2X receptor antagonist any glycine receptor agon
  • GlyT glycine transporter
  • GABA gamma-aminobutyric acid
  • GATI GABA transporter 1
  • WO 2004/080 468 A1 discloses pharmaceutical preparations containing a multiplicity of basic active substances with improved bioavailability over or through the skin.
  • tar-responsive dermatological disorders including psoriasis, eczema, atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, tinea versicolor, vitiligo, pruritus, yeast and dermatophyte infections.
  • WO 201 1/075 654 A1 discloses a method and
  • compositions for the treatment of dermatitis which are preferably based on viral and bacterial infections.
  • composition of several active ingredient components which may also contain, for example, amitriptyline in combination with an antioxidant, in particular linoleic acid
  • the quantitative composition preferably dosages of 1% to 10% (w / w) for the therapeutic agent and 0.1% to 0.5% (w / w ) for the antioxidant.
  • document W 02016/141 219 A1 discloses strontium-based compositions and formulations for pain, itching and inflammation, i.a. atopic dermatitis, along with a favoring one
  • Component selected from: amitriptyline, paroxetine, doxepin, hydroxyzine, mirtazapine, and the like. a. including chlorpromazine, polyhydroxyphenol and antihistamines. All compositions disclosed there necessarily contain strontium.
  • the previously known therapeutic options are usually accompanied by more or less strong adverse drug reactions, which reduce the compliancy or adherence of the patient on the one hand, and on the other hand also the risk of infection (especially in the case of antibody treatment) or, as in the case of glucocorticoids, cause skin changes and are therefore subject to an application period.
  • a way out is here an interval therapy.
  • Tacrolism can cause and increase skin infections with bacteria (folliculitis) or viruses (HPV-induced diseases such as Verrucae vulgares or herpes simplex infections)
  • the inflammatory events in non-microorganism caused inflammatory skin and mucosal disorders such as particular diseases that accompany dandruff, such as psoriasis, eczema and Pytiriasis capitis interrupt.
  • the epidermal hyperproliferation and in particular the disturbed differentiation of keratinocytes in psoriasis is to be eliminated or at least greatly alleviated.
  • eczema lesions should be at least largely eliminated.
  • composition for the topical treatment of non-microorganism-induced inflammatory skin and skin is achieved by a composition for the topical treatment of non-microorganism-induced inflammatory skin and skin
  • Mucosal diseases according to claim 1, wherein they have at least one
  • Lysosomotropic, antiapoptotically active substance a substance combination of at least one antioxidant substance and at least one
  • lysosomotropic antiapoptotically active substance, a substance combination of at least one substance acting as a reactive carbonyl species catcher and at least one lysosomotropic, antiapoptotically active substance or a substance combination of at least one antioxidant substance and at least one substance acting as a reactive carbonyl licking captive and at least one lysosomotropic substance, contains anti-apoptotic substance.
  • the object is further achieved by a use according to claim 24.
  • the ultimate goal of therapy for pathologically altered skin is to restore normal skin function and normal
  • composition according to the invention in the form of an active ingredient-containing pharmaceutical preparation should be topical or local, in order to apply the active substance or substances directly to the site of the inflammation.
  • a burden of strong adverse drug reactions, such as the systemic antibodies or the fumaric acid ester treatment can be avoided.
  • the active substance (s) must not alter the skin structure negatively compared to the corticoids. Its essential feature is the modulation of the cytokines and inteheukins involved in the disease. In contrast to the antibodies, it does not bind the already formed cytokine or interleukin, but rather its
  • Inflammation events involved actively influenced messenger substances.
  • the present invention relates to an injectable and topically applicable
  • a preparation for use in psoriasis, atopic dermatitis and other diseases of the inflammatory non-microorganism-caused form is provided.
  • the preparation described is characterized in that it contains one or more compounds which are lysosomotropic and antiapoptotically active.
  • the therapeutic effect of the preparation is enhanced by antioxidant compounds, which are in particular also V-ATPase-protective, and / or reactive carbonyl spiezies (RCS) -catching compounds.
  • RCS scavengers protect the cells from excessive GSH depletion and the V-ATPase immediately before electrophilic attack of the RCS on the cysteines in the catalytically active ATPase unit V1.
  • the V-ATPase-protective effect is achieved by the antioxidant ingredients of the base, by incorporated antioxidant, monounsaturated or polyunsaturated compounds or by intramolecular antioxidant functional groups.
  • the protection against cleavage of mono- or polyunsaturated compounds or aldolases resulting reactive RCS, in particular aldehydes, is achieved by the RCS-catching ingredients of the base, by incorporated compounds containing one or more primary aliphatic amines as a functional group.
  • the protection from developing RCS is also achieved by secondary aliphatic amines as ingredients of the base and by incorporated compounds containing one or more secondary aliphatic amines as a functional group.
  • the clinical picture of psoriasis is characterized by an epidermal hyperproliferation with disturbed differentiation of keratinocytes (basal cells).
  • Cornification at the affected sites occurs both accelerated (the skin layer renews prematurely within only three to seven days) as well as increased (hyperkeratotic) and loss of the stratum granulosum. It is disturbed in its structure and function (parakeratotic). The differentiation of the cells is no longer complete. Due to the constant new formation of the basal cells in the lowest layer of the epidermis, the cells above it are continuously pushed upwards, where they slowly dry out, chalk up and form the uppermost horny layer of the skin.
  • the dermatitis skin shows erythematous patches that are not well defined and are often sore and associated with severe pruritus (itching). Again, differentiation of the cells is no longer complete.
  • the dry and brittle skin in the initial stage of atopic dermatitis is an indication of this.
  • the regulatory element for controlling the cell population, the formation of organs and histological structures is apoptosis - the controlled cell death (Huppertz, B. et al., Anat. Embryol., 1999; 200: 1-18). Disruptions in the process of this highly specific tool in the keratinocytes is an explanation that a complete differentiation does not take place.
  • the human skin mainly contains ceramides in the "cement substance" between the dead horny cells of the stratum corneum.
  • Ceramides are firmly anchored in the bilayers of the horny layer, where they together with other skin constituents form the most important natural barrier and counteract the drying out of the skin (Lauten redesignr, H, Kosmetik International 1999, 1: 124-126). ceramides,
  • the C16-ceramide whose content increases strongly in apoptotic cells, play a crucial role in apoptosis (Thomas, RL et al., J. Biol. Chem. 1999; 274: 30580-30588).
  • longer-chain ceramides > C20 are not apoptotically active and are therefore responsible for the formation of the barrier function.
  • CCL5 is a chemokine that can induce apoptosis via its CCR5 receptor (Murooka, T. et al., J. Biol. Chem. 2006; 281: 25184-25194).
  • the modulation of apoptosis in keratinocytes is therefore a therapeutic one
  • Increasing the pH in the lysosome may activate the reverse ceramide synthesis activity of aCERase.
  • long-chain fatty acids and sphingosine can be used to synthesize long-chain ceramides (C16 ceramide in the presence of palmitic acid) (Okino, N. et al., J. Biol. Chem. 2003; 278: 29948-53).
  • apoptosis Rostosis
  • those which are selected from the group consisting of: lysosomotropic, antiapoptotically active substances which have as their essential structural element a basic, aliphatic and protonatable side chain or ring structure, a pK a value between 6 and 8.5, and an n-octanol -Water distribution coefficient log P value> 4.0.
  • the side chain is, for example, an n-aliphatic chain with 3
  • z. B. can be used with 3 to 10 carbon atoms.
  • NB in addition to the IUPAC indication of the name of a chemical compound, the term "NB" is used in part together with a number, for example "NB 01". This is an internal name of the inventors, which merely serves to simplify the logging of the experiments carried out and facilitates the orientation in the list of the investigated chemical compounds. In case of doubt, the lUPAC name is authoritative.
  • lysosomotropic antiapoptotically active substance is selected from the group consisting of: 3- (5,6-dihydrobenzo [b] [1] benzazepine-1 1 -yl) propan-1-amine, In particular, 3- (5,6-dihydrobenzo [b] [1] benzazepine-1 1 -yl) -N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -N-methyl-propan-1-mannin (NB 01), 3- (5,6-dihydrobenzo [b] [1] benzazepine-1 1 -yl) -N- [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -N-methyl-propan-1-amine (NB 02 ), Imipramine (3- (5,6-dihydrobenzo [b] [1] benzazepine-1 1 -yl) -N, N-dimethyl-propane-1-amine), desi
  • Chlorpromazine (3- (2-chlorophenothiazin-10-yl) -N, N-dimethyl-propan-1-amine),
  • those substances, wherein the at least one lysosomotropic, antiapoptotically active substance is selected from the group consisting of: 3- (5,6-dihydrobenzo [b] [1] benzazepin-1 1 -yl) propan-1-amines, 3 (5,6-dihydrobenzo [b] [1] benzazepine-1 1 -yl) -N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -N-methyl-propan-1-amine (NB 01); Imipramine (3- (5,6-dihydrobenzo [b] [1] benzazepine-1 1 -yl) -N, N-d
  • those lysosomotropic, antiapoptotically active substances which are derived from the phenothiazine skeleton, ie phenothiazine derivatives, in particular 3-phenothiazine-10-yl-propan-1-amines, 3- (2-chlorophenothiazine-10), are also preferred -yl) -N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -N-methyl-propan-1-amine (NB 03); chlorpromazine (3- (2-chlorophenothiazin-10-yl) -N, N - dimethyl-propan-1-amine), levomepromazine (2R) -3- (2-methoxyphenothiazin-10-yl) -N, N, 2-trimethyl-1-propanamine (N, N-dimethyl-3- (10H -phenothiazin-10-yl) propan-1-amine), promethazine (N, N, N
  • Triflupromazine N, N-dimethyl-3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl] propan-1-amine
  • those lysosomotropic, antiapoptotically active substances which are derived from the phenoxazine skeleton, ie phenoxazine derivatives, in particular 3-phenoxazin-10-yl-propan-1-amines, N- [2- (3 , 4-dimethoxyphenyl) ethyl] -N-methyl-3-phenoxazin-10-yl-propan-1-amine (NB 37); their pharmaceutically acceptable salts; and mixtures thereof.
  • those lysosomotropic, antiapoptotically active substances which are derived from the annulene skeleton, ie Annulen derivatives, in particular 3- (5,6-dihydrodibenzo [1,2-a: 2 ', 1'] are also preferred.
  • those lysosomotropic, antiapoptotically active substances which are derived from the benzazocine skeleton, ie benzazozine derivatives, in particular 3- (1,1-dihydro-6H-benzo [c] [1] benzazocine, are also preferred -5-yl) -N- [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -N-methyl-propan-1-amine (NB 21); their pharmaceutically acceptable salts; and mixtures thereof.
  • those lysosomotropic, antiapoptotically active substances which are derived from the benzoxazine skeleton, ie benzoxazine derivatives, in particular 4- (3-aminopropyl) -1,4-benzoxazin-3-ones, 4 are also preferred - [3- [2- (4-methoxyphenyl) ethyl-methylamino] propyl] -1, 4- benzoxazin-3-one (NB 48); their pharmaceutically acceptable salts; and mixtures thereof.
  • those lysosomotropic, antiapoptotically active substances which are derived from the carbazole skeleton, ie carbazole derivatives, in particular 2,3,3a, 4,5,6-hexahydro-1H-pyrazino [ 3,2,1-jk] carbazole, 3- [2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -2,3,3a, 4,5,6-hexahydro-1H-pyrazino [3,2,1 -jk] carbazole (NB 43); 1, 2,3,3a, 4,5,6,7-octahydro- [1,4] diazepino [3,2,1-jk] carbazole, 4- [2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -1, 2,3,3a, 4,5,6,7-octahydro- [1,4] diazepino [3,2,1-jk] carbazole (NB 44); 3-carbazol
  • those lysosomotropic, antiapoptotically active substances which are derived from the naphthyl skeleton, in particular N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -N '- (1-naphthyl) ethane, are also preferred -1, 2-diamine (NB 10); in particular 1 -naphthylmethanamine, 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- (1-naphthylmethyl) ethanamine (NB 12); their pharmaceutically acceptable salts; and mixtures thereof.
  • the present invention is of particular importance if the lysosomotropic, antiapoptotically active substances used are combined with at least one antioxidant substance.
  • the antioxidant active substance is selected from the group consisting of: mono- or polyunsaturated compounds, in particular mono- or polyunsaturated fatty acids, preferably linoleic acid (C 18: 2 fatty acid), gamma-linolenic acid (C 18: 3) Fatty acid), docosahexaenoic acid, eicosapentaenoic acid; mono- or polyunsaturated oils of vegetable origin, in particular almond oil, evening primrose oil, olive oil; Terpenes, especially tocopherol, retinol, aescin, beta carotene; Polyphenols, especially rutoside, quercetin; Ginkgolides and ascorbic acid; and mixtures thereof.
  • mono- or polyunsaturated compounds in particular mono- or polyunsaturated fatty acids, preferably linoleic acid (C 18: 2 fatty acid), gamma-linolenic acid (C 18: 3) Fatty acid), docosahe
  • the substance effective for protection against cleavage of monounsaturated or polyunsaturated compounds or aldehydes formed by aldolases can be selected from the group consisting of: primary aliphatic amines as compounds containing functional groups Glycine, alanine, lysine, ⁇ -alanyl-L-histidine, ⁇ -alanyl-N-methyl-L-histidine, L-lysine-L-histidine, 6-aminohexanoic acid, 6-aminohexanoly-L-histidine, amifostine, pyridoxamine; secondary aliphatic amines as a functional group, preferably amifostine; and mixtures thereof.
  • primary aliphatic amines as compounds containing functional groups Glycine, alanine, lysine, ⁇ -alanyl-L-histidine, ⁇ -alanyl-N-methyl-L-histidine, L-lysine-L-histidine, 6-a
  • composition of the invention is formulated as a pharmaceutical composition.
  • the galenic preparation of the desired drug is adjusted as usual to the pharmaceutical / pharmacological needs.
  • composition of the invention may, for example, as a semi-solid preparation in the form of a cream, an ointment, a hydrogel, an oleogel, a Paste, an envelope paste, a lotion, a milk, an emulsion, a liposomal formulation of a suspension or a drug-containing patch.
  • composition according to the invention can also be formulated as a liquid preparation in the form of an aqueous, hydrophilic or hydrophobic liquid which, if necessary, contains one or more solubilizers.
  • the at least one lysosomotropic, antiapoptotically active substance or the combination of these with at least one antioxidant substance in a pharmaceutical basis contains, in particular ointment base, optionally including pharmaceutically acceptable excipients.
  • the pharmaceutical base may be at least one antioxidant, in particular a fatty acid (C18: 2).
  • any pharmaceutical base which is well known to the person skilled in the art, but those bases are preferred which are selected from the group consisting of: wool waxes; Fatty alcohols, in particular wool wax alcohols, cetylstearyl alcohol, decyl oleate; Sunflower oil, peanut oil, refined and hydrogenated peanut oil, vegetable hard fat, hard paraffin, aliphatic hydrocarbons (C40-C60); stearates; viscous paraffin, white petrolatum, unsaturated fatty acids, almond oil, evening primrose oil, olive oil or other mono- or polyunsaturated compounds that are antioxidant and stabilize the redox potential in the cell; and mixtures thereof.
  • bases which are selected from the group consisting of: wool waxes; Fatty alcohols, in particular wool wax alcohols, cetylstearyl alcohol, decyl oleate; Sunflower oil, peanut oil, refined and hydrogenated peanut oil, vegetable hard fat, hard paraffin, aliphatic hydrocarbons (C40-C60); stearates; vis
  • composition according to the invention may additionally contain urea and / or salicylic acid in order to accelerate and / or assist the desquamation and / or keratolysis.
  • the composition according to the invention is used advantageously for the topical treatment of non-microorganism-caused inflammatory skin and mucous membrane diseases.
  • skin and mucous membrane diseases in particular psoriasis type I and type II, preferably psoriasis vulgaris, psoriasis guttata, psoriasis strigtulosa;
  • psoriasis type I and type II preferably psoriasis vulgaris, psoriasis guttata, psoriasis strigtulosa
  • eczema, atopic eczema, atopic dermatitis and pytyriasis capitis can be successfully treated with the composition according to the invention and essentially without side effects.
  • compositions extensively tested to date has been the lysosomotropic, antiapoptotically active substance amitriptyline or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the antioxidant C18: 2 fatty acid substance.
  • the content of the inventive preparation of the antioxidant C18: 2 fatty acid at 0.5% (m / m) is many times higher than of antioxidants, which are typically used as adjuvants for stabilizing pharmaceutical preparations.
  • C18: 2 fatty acid is an active substance in the preparation according to the invention and is declared as such.
  • NB 06 Compound 3-carbazol-9-yl-N- [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -N-methyl-propan-1-amine (NB 06) increased C16-ceramide levels below per apoptotic stimulation (e.g. B. TNFalpha in Fig. 1 B) stop. NB 06 triggers a chloroquine-like increase in the intralysosomal pH from 4.6-4.8 to 6.2-6.4 (lysosomotropic effect). The activity of aCERase shifts towards its synthase activity.
  • C24: 1 -Ceramide from deNovo ceramide synthesis is no longer degraded and accumulates (eg, TNFalpha in Fig. 1B).
  • the increase of C24: 1 ceramide is therefore the consequence of an enrichment and not a synthesis induction. Accordingly, with the local application of a lysosomotropic compound according to the invention, premature apoptosis and inadequate
  • the biological target of NB 06 in the living cell is the lysosome, the main effect is lysosomotropy. Consequently, all metabolic and
  • NB 06 which run across the lysosome.
  • NB 06 not only interferes with classical metabolic processes such as proteolysis and degradation of membrane lipids, but also alters the presentation of lipid antigens. Lysosomal lipid-binding proteins are necessary to lipid or
  • 3A influenced by NB 06 are involved in the following biological processes (selection): CXCL3, CXCL2 - neutrophil cell migration, CCL4 macrophages and NK cell migration; T cell-DC interactions, CCL20 - Th17 responses; B cells and DC homing to intestinal-associated lymphoid tissue, CXCL10 - pro-inflammatory, Th1 response; Th1, CD8, NK cell migration, apoptosis (Griffith, JW et al., Annu., Rev. Immunol., 2014; 32: 659-702), PTX3 - promotion of fibrocyte differentiation, regulation of inflammation and complement activation, essential component of the humoral innate immunity (Magrini, E. et al., Trends Mol.
  • PTGS2-inducible enzyme constitutitutively expressed in brain and kidney
  • expression increased in a variety of cells in response to cytokines, Mitogens and Endotoxins Kerumbail, R. Curr. Opin. Struct. Biol. 2001; 1 1: 752-760
  • ICAM1 - Leukocyte Adhesion and Leukocyte Transendothelial Migration TEM
  • IL6 the strongest pro inflammatory cytokine (Schaper, F. et al .; Cytokine Growth Factor Rev. 2015; 26: 475-487) and TNFalpha - a multifunctional pro-inflammatory cytokine belonging to the tumor necrosis factor superfamily.
  • NB 06 shows here its modulating properties on the gene expression of various pro
  • Lysosomotropic compounds such as NB 06 can therefore also be used as therapeutics for interrupting inflammatory processes and thus for their treatment.
  • compositions which exclusively target the lysosomotropic, anti-apoptotic effect therefore consist only of an inert base and the lysosomotropic active substance (s).
  • s lysosomotropic active substance
  • the acidic intralysosomal pH (4.6-4.8) is built up by the vacuolar H + ATPase (V-ATPase, EC 3.6.3.6) and a lysosomal redox chain that transports protons into the lumen of lysosomes maintained.
  • Energy source uses the lysosomal redox chain cytoplasmic NADH (Gille, L. et al., Arch Biochem Biophys., 2000; 375: 347-54), the V-ATPase ATP as
  • the V-ATPase is the essential proton pump for the formation and maintenance of the lysosomal proton gradient.
  • the V-ATPase has two regulatory mechanisms: a reversible dissociation or reorganization of the functional units V1 and V0 depending on
  • Glucose concentration in the cytosol In addition to the glucose-dependent regulation, the ATPase activity of V-ATPase is also dependent on the cytosolic glutathione (GSH) and thus on the cytosolic redox potential.
  • the catalytically active 73 kDa subunit has a conserved region (P-LOOP) with two cysteine (Cys) residues at positions 254 and 532, which can form disulfide bridges.
  • the thiol-disulfide equilibrium is redox-sensitive and allows the regulation of V-ATPase via the redox potential in the cytoplasm (Pillay, CS et al., Biochem J. 2002, 363: 417-429).
  • aCERase In contrast to aSMase, aCERase has dependent pH values on two different enzymatic activities: a ceramide hydrolase activity (optimal pH of 4.0-5.0) and an ATP-independent reverse ceramide synthase activity ( revaCERase) (optimal pH 5.5-6.5) (He, X. et al., Anal Biochem., 2003; 314: 1 16-120).
  • the lysosomal NADH-dependent redox chain transports two single electrons from cytosolic NADH to oxygen in the lysosomal lumen, followed by two protons (Gille, L. et al., Arch Biochem Biophys., 2000; 375: 347-54).
  • aCERase reverse aCERase activity activates the aCERase reverse aCERase activity. It has the following substrate specificity: palmitic (C16, 35%), stearic (C18, 30%) and eicosanoic acid (C20 or longer ⁇ 15%) of the maximum conversion (reference is C12, dodecanoic acid) (Okino, N. et al., J Biol Chem. 2003; 278: 29948-29953). Under these conditions, the apoptosis marker C16-Cer can be generated specifically from sphingosine and palmitic acid without energy / ATP consumption.
  • the derived model of the lysosomal, V-ATPase function-dependent control of C16-ceramide synthesis by the reverse synthase activity of aCERase and the description of the function of the lysosomal V-ATPase as a crucial trigger enzyme (switch) for the formation of C16 ceramide in the cell is an important building block for understanding C16 ceramide formation in apoptosis.
  • the irreversible formation of the disulfide bridge between the cysteins 254 and 532 in the catalytically active ATPase unit V1 is an important milestone for C16 ceramide synthesis in the lysosome and thus for apoptosis. This oxidation process is the much-described "point of no return" in signal transduction within the cell towards apoptosis. This also defines a decisive parameter for the effect of pro and antiapoptotic compounds.
  • lysosomotropic, antiapoptotic and antioxidant / lysosomal protective therapies is a synergistic therapeutic approach that is capable of disrupting both the self-reinforcing inflammatory response in psoriasis and other CCR6-driven diseases, as well as the formation of protective, ceramide-rich bilayers Horn layer to promote and secure.
  • the topical application of the combination is an approach to minimization and
  • the topically applicable preparation can be used independently of "clinically relevant active infections” (for example active tuberculosis) Increasing infections (upper respiratory tract, fungal infection of the oral mucosa, inflammation of the conjunctiva and a fungal infection on hair, nails or skin ( Tinea) have been described, for example, in systemic IL1 ZA antibody therapy, and the described psoriasis preparation for topical use is not expected to increase the risk of infection.
  • “clinically relevant active infections” for example active tuberculosis
  • Increasing infections upper respiratory tract, fungal infection of the oral mucosa, inflammation of the conjunctiva and a fungal infection on hair, nails or skin ( Tinea) have been described, for example, in systemic IL1 ZA antibody therapy, and the described psoriasis preparation for topical use is not expected to increase the risk of infection.
  • compositions aiming at the synergistic lysosomotropic, antiapoptotic and antioxidant / lysosomal protective approach therefore consist of one or more lysosomotropic, antiapoptotic agents, one or more antioxidant / lysosomal protective / V-ATPase protective agents and a basis.
  • a preparation of amitriptyline has been used in the "lysosomotropic, anti-apoptotic and antioxidant / lysosomal protective and V-ATPase-protective preparation" (FIG. 4 D-K, FIG. 5 and 6) basis for the treatment of psoriasis / atopic dermatitis ,
  • RCS reactive oxygen species
  • RCS reactive carbonyl species
  • Methylglyoxal 1,3-dicarbonyls (z malondialdehyde) and 1,4-dicarbonyls (e.g., isolevuglandins and 4-oxo-2-nonenal)
  • Sphingosine phosphate lyase enhances stress-induced ceramide formation and apoptosis through the formation of 4-hydroxy-2-nonenal from sphingosine-1-phosphate (Reiss, U. et al., J Biol Chem., 2004; 279: 1281-1290 ).
  • agents that detoxify reactive oxygen species (ROS) and particularly reactive carbonyl species (RCS) through enamine / imine formation thus minimizing oxidative stress in keratinocytes or preventing severe depletion of GSH levels.
  • ROS reactive oxygen species
  • RCS reactive carbonyl species
  • compositions aiming at the synergistic lysosomotropic, anti-apoptotic and strongly antioxidative, reactive carbonyl-spiking / lysosome-protective therapeutic approach therefore consist of one or more lysosomotropic, anti-apoptotic active ingredients, one or more antioxidant / lysosomal protective / V-ATPase protective agents or more reactive carbonyl species scavengers and a base.
  • Neurodermatitis therapy used drugs usually produce ROS, increase the intracellular redox potential consume reduction equivalents and try to fight via apoptosis induction epidermal hyperproliferation with disturbed differentiation of keratinocytes
  • ROS reactive oxygen species
  • the quality of treatment in Germany shows that the average severity of illness remains relatively high and that the quality of life is sometimes significantly reduced, even among psoriasis patients regularly treated by dermatologists.
  • the antioxidant BHT * in FIG. 2A shows this effect by favoring the deNovo synthesis of C24: 1 ceramide and thus promoting the formation of the protective, ceramide-rich bilayer of the horny layer.
  • NADPH / NAD (P) H consuming synthetic steps are the reduction of 3-ketosphinginan to sphinginan (by the 3-ketosphinginan reductase) and of dihydroceramide to ceramide (by the dihydroceramide desaturase). These two reduction steps are less competitive under these conditions for the neutralization of ROS.
  • Lysosome protective therapy approach is insufficient to achieve the therapeutic goal of normal skin appearance.
  • antioxidant / lysosomal protective / V-ATPase-protective agents antioxidant / lysosomal protective / V-ATPase-protective agents and a basis
  • additives suitable for topical application may be present, which bring about an improved efficiency of the active ingredients.
  • the improved efficiency is characterized by improved penetration or a depot / retardation effect effect.
  • Semi-solid preparations according to the invention are a cream, an ointment, a hydrogel, an oleogel, a paste, a syrup, an envelope paste or a
  • Liquid preparations are a solution, a lotion, a milk, a suspension.
  • Bases according to the invention are all basic preparations of the European Pharmacopoeia (Ph.Eur.), The German Pharmacopoeia (DAB) of the German Pharmaceuticals Code (DAC) and the New Formulation Form (NRF).
  • DAB European Pharmacopoeia
  • DAC German Pharmaceuticals Code
  • NEF New Formulation Form
  • topical preparations are rinsing solutions, a stick, a stick, a foam, a shampoo, a spray or a metering spray
  • Formulations contain the lysosomotropic, anti-apoptotic active ingredient its salts, possible derivatives or prodrugs preferably in a mass fraction of From 0.0001 to 5% (m / m, based on the pure active ingredient), more preferably from 0.005 to 1%, most preferably from 0.01 to 0.5%, and most preferably from 0.025 to 0.1%; and water, emulsifiers, ointment and gel bases, gel formers,
  • Additives fragments, preservatives and stabilizers
  • additives include:
  • the semisolid topical lysosomotropic and antiapoptotic and antioxidative / lysosomal protective / V-ATPase protective active preparations contain the lysosomotropic, antiapoptotically active agent its salts, possible derivatives or prodrugs preferably in a mass fraction of 0.0001 to 5% (m / m, based on the pure active ingredient), more preferably from 0.005 to 1%, most preferably from 0.01 to 0.5%, and most preferably from 0.025 to 0.1%; the antioxidant / lysosomal protective / V-ATPase-protective active ingredients preferably in a mass fraction of 0.0001 to 50%, particularly preferably 0.1 to 30%, very particularly preferably; 0.20 to 25% and especially 0.25 to 20%; and water, emulsifiers, ointment and gel bases, gelling agents, additives (fragrances,
  • the semisolid preparations according to the invention may be, for example: O / W, W / O emulsions, hydrogels and oleogels, preferably from hydrocarbons, natural or synthetic fats, oils, waxes, fatty alcohols, fatty acid esters, fatty acid partial esters, glycerides (such as mono-, di , Triglycerides), lecithins,
  • Phospholipids Phospholipids, sphingolipids, gangliosides, cerebrosides, phosphatidycholine,
  • Ceramides lipo- or amphiphilic plant substances, natural hydrocolloids (such as
  • Casseinates gelatin, pectins), synthetic or partially synthetic colloids or mixtures thereof, in particular acrylate polymers (carbomers) or
  • Cellulosic polymers water, alcohols; especially preferably from 4.0 g
  • Glycerol Monostearate 60 6.0 g Cetyl Alcohol, 7.5 g Medium Chain Triglycerides (Neutral Oil), 25.5 g White Vaseline, 7.0 g Macrogol 20-glycerol monostearate, 10.0 g Propylene Glycol, 40.0 g Purified Water (O. / W emulsion), more preferably from 2 (4-tert-butylbenzyl) propionaldehyde, decyl oleate, glycerol monostearate, macrogolstearyl ether, methyl 4-hydroxybenzoate, sodium ethyl 4-hydroxybenzoate, stearic acid, trometamol, bleached wax, water (O / W emulsion). Lysosomotropic, antiapoptotically effective active substances according to the invention are also the salts, possible derivatives, precursors or prodrugs of the described active compounds which have a lysosomotropic effect.
  • Antioxidative / lysosomal protective / V-ATPase protective agents according to the invention are monounsaturated or polyunsaturated compounds, contained or incorporated in the base, which have antioxidant activity and stabilize the redox potential in the cell; in particular mono- or polyunsaturated fatty acids, more preferably linoleic acid (C18: 2 fatty acid), gamma-linolenic acid (C18: 3 fatty acid), docosahexaenoic acid, eicosapentaenoic acid; in particular mono- or polyunsaturated oils, particularly preferably almond oil, evening primrose oil, olive oil; in particular terpenes, more preferably tocopherol, preferably tocopherol acetate, retinol, aescin, beta-carotene; in particular polyphenols, particularly preferably rutoside, quercetin, in particular ginkgolides, ascorbic acid.
  • Antioxidative / lysosomal protective / V-ATPase-protecting agents according to the invention are also primary and secondary aliphatic amines, contained or incorporated in the base, which are prepared by cleavage of one or more times
  • unsaturated compounds or aldehydes reactive Carbonylspiezies, RCs
  • aldolases enamine / imine formation
  • amino acids, di- and tripeptides, their biogenic amines and derivatives particularly preferably glycine, alanine, lysine, ⁇ -alanyl-L-histidine, ⁇ -alanyl-N-methyl-L-histidine, L-lysine-L-histidine, 6-aminohexanoic acid, 6-aminohexanoly-L-histidine, especially amifostine, pyridoxamine
  • useful additional active ingredients may be selected for the therapeutic target.
  • Particularly preferred are preparations in which 0.01 to 30% (m / m), preferably 5 to 20%, especially 3 -10% urea; wherein 0.1 to 30%, preferably 1 to 10%, especially 2 to 10% polidocanol are included.
  • Figure 1A is a model of C16 ceramide generation in the lysosome by the reverse activity of aCERase
  • FIG. 1B shows the schematically illustrated ceramide metabolism in the cell
  • Figure 2A shows the quantification of selected ceramides in human blood mononuclear cells (PBMC);
  • FIGS. 2B and 3 show the results of expression of selected differentially expressed genes in human Mono Mac-6 cells
  • 4A to 4C show a course of therapy of an atopic eczema on the upper side of a wrist with a lysosomotropic, antiapoptotically active substance according to the composition according to the invention in a first embodiment
  • 6A and 6B show a course of therapy of a psoriasis on the auricle
  • 6C and 6D show a course of therapy of a psoriasis on the scalp of a patient
  • the preparations according to the invention are prepared by incorporating the active substance (s) into a base, for example in Aponorm spin chicks with a semi-automatic TopiTec stirring system, 1000 rpm, stirring for 3 min
  • the preparation according to the invention is suitable for topical and
  • the preparation according to the invention is used several times a day and distributed the single dose on the diseased skin, in particular by rubbing.
  • Body surface including the gastrointestinal tract, the body cavities (oral cavity, nose, vagina) and the external auditory canal possible, in particular the aural, buccal, intra-articular, intrauterine, intranasal, percutaneous, sublingual, vaginal, transdermal application or as a rinse solution.
  • oral cavity oral cavity, nose, vagina
  • auditory canal possible, in particular the aural, buccal, intra-articular, intrauterine, intranasal, percutaneous, sublingual, vaginal, transdermal application or as a rinse solution.
  • Amitriptyline was selected as a lysosomal and anti-apoptotic reference drug because it was topically applied in a 2% cream application with the indication "neuropathic pain" for 6 and 12 months without significant systemic absorption and only minimal
  • Lysosomotropic anti-apoptotic preparation (O / W Crenne) 0.03%
  • Macrogolstearyl ether methyl 4-hydroxybenzoate, sodium ethyl 4-hydroxybenzoate, stearic acid, trometamol, bleached wax, purified water (trade name: Linola®, Dr. Wolff, Bielefeld, Germany)
  • Anamnesis The patient (6 years) has had skin problems (itchy eczema on the flexor surfaces of the arms, wrists, and neck) for three years prior to the initiation of the individual therapy, and a marked lichenified skin on the elbows and wrists. Diagnosis by dermatologists: currently: mild atopic eczema, year-earlier: chronic atopic eczema, with spontaneous eczema
  • Fig. 4A shows the initial situation of the right wrist, the strongest
  • antiapoptotic preparation O / W cream
  • base cream DAC base cream DAC
  • Synergistic therapeutic approach with the combined lysosomotropic, antiapoptotic and antioxidant / lysosomal protective and V-ATPase protective preparation (O / W cream) 0.03% "is capable of interrupting inflammatory events on the patient's wrist and the skin / keratinocytes to be able to fully regenerate, relapse to the well-known "lysosomal protective and V-ATPase-protective" preparation
  • Figure 1A shows a model of lysosomal C16 ceramide generation by the reverse activity of aCERase. Control by the pH in the lysosome due to the irreversible switch function of the lysosomal V-ATPase.
  • Fig. 1B shows the
  • Ceramide metabolism in the cell Crosslinking of ceramide (deNovo) syntheses with the model of C16 ceramide generation in the lysosome by the reverse activity of aCERase.
  • Fig. 1A particularly shows the mechanism of action of the present invention
  • amitriptyline as an exemplary active ingredient in a combined lysosomotropic, anti-apoptotic and antioxidant / lysosomal protective and V-ATPase-protective preparation (O / W cream) 0.03% and lysosomotropic, anti-apoptotic preparation (O / S) W cream) 0.03% prevents the hydrolyses of sphingomyelin and ceramide, sphingosine and
  • Palmitic acid is no longer sufficiently available for the reversible aCERase for C16-ceramide synthesis.
  • FIG. 1B shows the ceramide metabolism in the cell: cross-linking of ceramide (deNovo) syntheses with the model of C16-ceramide generation in the lysosome by the reverse activity of aCERase.
  • Amitriptyline as an active ingredient in the combined lysosomotropic, antiapoptotic and antioxidant / lysosomal protective and V-ATPase protective preparation (O / W cream) according to the invention 0.03% and
  • Lysosomotropic, anti-apoptotic preparation (O / W cream) 0.03% prevents the hydrolyses of sphingomyelin and ceramide.
  • the effect has a positive effect.
  • Differentiated keratinocytes have high ceramide contents.
  • the active lysosome provides sphingosine for the second ceramide pathway via the ceramide synthases, which preferentially synthesize ceramides> C20.
  • the antioxidant in the antioxidative / lysosomal protective and V-ATPase protective preparation (O / W cream) stabilizes the lysosomal function.
  • anti-apoptotic and antioxidative / lysosomal protective and V-ATPase-protective preparation focus on the supply of reduction equivalents for ceramide deNovo synthesis.
  • Fig. 2A shows the quantification of selected ceramides in human PBMC by application of the indicated compounds / stimuli after 4 h incubation time.
  • Figure 2B shows the influence of NB 06 on LPS-induced, in differentiated
  • Figure 3A shows the expression of selected differentially expressed genes in mono Mac-6 cells.
  • Human Mono Mac 6 cells were treated with 1 ng / ml LPS (E. coli serotype 01 1 1: B4) +/- 5 ⁇ M NB 06 (preincubation for 30 min) or only with 5 ⁇ M NB 06 (1 , 2, 4 or 6 h).
  • Figure 3A shows the influence of NB 06 on LPS-induced differentially expressed genes in the totaIRNA of mono Mac-6 cells: time dependence of CXCL3, CCL4, CCL20, PTX3, CXCL10, CXCL2, PTGS2 and ICAM1-Eight significantly in the hybridization experiment genes altered by NB 06 under LPS stimulation.
  • Figure 3B depicts the results for CXCL2, IL6, IL23A and TNFalpha, four genes significantly altered by NB 06 in real-time PCR under LPS stimulation. Significance is assumed when the numerical value of the differential
  • FIGS. 4A to 4K show the progress of the therapy of the right wrist by application of the preparation according to the invention for topical application "Lysosomotropic anti-apoptotic preparation (O / W cream) 0.03%" until day 7 post-application and the "Combined lysosomotropic, anti-apoptotic and antioxidant / lysosomal protective and V-ATPase protective preparation (O / W cream) 0.03%" Day 7 to day 45), then 13 days stabilization with the
  • Fig. 4A shows eczema foci on the top of the wrist (right hand) at the beginning of the treatment.
  • Fig. 4B shows the same flock 4 days after starting treatment with the
  • Fig. 4C shows treatment with the lysosomotropes 7 days after onset
  • FIG. 4D shows the affected skin areas 6 days after initiation of treatment with the "Combined Lysosomotropic, Antiapoptotic and Anti-oxidative / Lysosome Protective and V-ATPase Protective Preparation” (O / W Cream) 0.03% ". Reduced eczema, no itching, no more blisters.
  • FIG. 4E shows the further course of therapy 15 days after treatment of the "Combined lysosomotropic, antiapoptotic and antioxidative / lysosomal protective and V-ATPase-protective preparation" (O / W cream) 0.03% ".
  • Fig. 4F shows the situation 22 days after treatment of the "Combined
  • Fig. 4G shows the affected skin areas 40 days after treatment with the "Combined lysosomotropic, antiapoptotic and antioxidant / lysosomal protective and V-ATPase protective preparation (O / W cream) 0.03%.” Open spots or redness are barely discernible , almost normal complexion.
  • Fig. 4H shows the situation 45 days after treatment with the "Combined lysosomotropic, antiapoptotic and antioxidant / lysosomal protective and V-ATPase protective preparation (O / W cream) 0.03%" and 13 days with the
  • Fig. 41 shows the affected skin sites 16 days after re-treatment with the "Combined lysosomotropic, antiapoptotic and antioxidant / lysosomal protective and V-ATPase protective preparation (O / W cream) 0.03%.” Furrow formation continues to decline and regression progresses, cuticle formation comparable to sunburn. (Irritation by chlorinated pool water / heliotherapy) possible.
  • Fig. 4J Condition 26 days after re-treatment with the
  • Fig. 5A shows the eczema foci in the left crook of the arm at the beginning of the treatment.
  • Fig. 5B shows the condition 4 days after the start of the treatment with a lysosomotropic anti-apoptotic preparation (O / W cream) 0.03%. "Significantly reduced eczema herd, only slight redness No itching.
  • Figure 5C shows the situation 15 days after initiation of treatment with the "Combined lysosomotropic, antiapoptotic and antioxidant / lysosomal protective and V-ATPase protective preparation (O / W cream) 0.03%.” Change to “antioxidant / lysosomal protective and V-ATPase protective preparation (O / W cream) "for stabilization). Open areas are barely visible, almost normal skin.
  • Fig. 5D shows the affected skin areas 15 days after treatment with the "Combined Lysosomotropic, Antiapoptotic and Antioxidant / Lysosome Protective and V-ATPase Protective Preparation (O / W Cream) 0.03%" and 44 days with the "antioxidant / lysosomal protective and V-ATPase-protective preparation (O / W cream) "for stabilization, no itching, skin is stable, too, normal skin appearance and symptom-free.
  • Fig. 6 shows the therapeutic progress of a psoriasis on the pinna and on the scalp of a patient by applying the "Combined lysosomotropic, antiapoptotic and antioxidant / lysosomal protective and V-ATPase protective preparation (O / W cream) 0.03%".
  • Figures 6A and C show the psoriasis at the beginning of the treatment. Significant lichenification or raised scab formation.
  • Fig. 6B shows the auricle on day 12 after the start of the application of
  • Fig. 6D shows the hairy scalp 5 day application start with the
  • composition is given as m / m [%] and is adjusted from the lysosomes of Table 1 using the IC50 measurements of the displacement of the lysosomal-labeling fluorescent dye LysoTracker Red DND-99.
  • the antioxidant / lysosomal protective / V-ATPase protective agent is linoleic acid, Linolenic acid, tocopherol acetate, black cumin oil or olive oil or a mixture thereof.
  • PsS Total Sign Score
  • EASI Eczema Area and Severity Index
  • the endpoint is the reduction of the disease-typical score for atopic patients
  • Dermatitis / psoriasis at or below 75 (very good response) and at or below 95% of baseline (75% or 95% reduction in the area involved) PASI 75 / EASI 74, PASI 95 / EASI 95.
  • J-score an individual score is used: "0" no itching, no irritation recognizable to "10" itching, strong urge to scratch, scaly skin, severe erythema.
  • Benzazepine derivatives (imipramine, desipramine, trimipramine, NB 02) with imipramine as lead compound
  • Phenothiazine derivatives (chlorpromazine, levomepromazine, promazine, promethazine, triflupromazine, NB 03, NB 08, NB 39) with chlorpromazine as the lead compound
  • Example 4 for the treatment of psoriasis. Similar to Example 4 (therapeutic trial) three patients (35 years, female, 49 years, female, 18 years, male) are treated twice a day on the reddened and thickened areas of the skin. Between 7 and 9 days, the thickened areas of the skin have decreased significantly (PASI 75), after 16 days the skin has largely normalized PASI 95).
  • Topical application of the preparation according to the invention consisting of 0.03% amitriptyline in a lysosomotropic and antiapoptotic preparation, as well as a combined lysosomotropic, antiapoptotic and antioxidant / lysosomal protective and V-ATPase protective preparation when applied to Liehen planus mueosa in the oral cavity (atopic dermatitis in the oral cavity).
  • the lysosomotropic, anti-apoptotic and antioxidant / lysosomal protective and V-ATPase-protective adhesive paste 0.03% of the formulation substance (100 g) consists of amitriptyline 0.03 g, linoleic acid 0.5 g, thick paraffin 1, 0 g, hypromellose adhesive paste 40 % (manufactured in accordance with Deutscher Arzneistoff-Codex, New Formulation Form NRF p. 42). After 5 days, the yellowish-white mucous membrane lesion significantly reduced ( ⁇ 75% of the initial area), after 9 days the
  • Lysosomotropic compounds of Table 1 in the atopic dermatitis indication are treated by approximately 6 months old male NC / Nga mice that spontaneously develop itchy skin lesions under normal housing conditions (Martel, BC; Yale J Biol Med. 2017; 90: 389-402) Service. After occurrence of the spontaneous skin lesions and reach a size of 5 mm in diameter, the affected skin areas - as in Example 4 - treated twice daily and observed the development of the lesion with respect to redness and dilation. Based on the results of the previous one
  • Carbazole derivatives (NB 06, NB 18, NB 19, NB 45) with NB 06 as lead compound
  • Topical application of the preparation according to the invention consisting of NB 06 0.04% in a lysosomotropic and antiapoptotic preparation, as well as a combined lysosomotropic, anti-apoptotic and antioxidative Lysosomal protective and V-ATPase protective preparation:
  • mice Five months, 7 months male, 5 months, 6 months female are treated twice a day on the reddened areas of the skin and the skin lesions, analogously to Example 4 (therapeutic trial). Between the 12th and 15th day are the
  • Topical application of the preparation according to the invention consisting of NB 37 0.045% in a lysosomotropic and antiapoptotic preparation, and a combined lysosomotropic, antiapoptotic and antioxidant / lysosomal protective and V-ATPase-protective preparation:
  • mice Four mice (4 months, 5 months male, 5 months, 4 months female) on the reddened areas of the skin and the skin lesions are treated twice a day as in Example 4 (therapeutic trial). Between the 14th and 17th day are the mice
  • a lysosomotropic, antiapoptotic and antioxidant / lysosomal protective therapy approach is a synergistic therapeutic approach that is capable of not only the self-reinforcing inflammatory response in atopic patients Dermatitis and psoriasis, but also the inflammatory processes of other diseases in which the NB 06 modulated interleukins and cytokines are involved, in particular rheumatoid arthritis or Crohn's disease / ulcerative colitis.
  • modification of the preparation are also internal surfaces,
  • the intestinal epithelium, the gingiva or the vagina accessible especially the intestinal epithelium, the gingiva or the vagina accessible.
  • the combination of active ingredients in the oral cavity according to the invention are all orally, im
  • Gastrointestinal tract are all orally or rectally administrable dosage forms preparations according to the invention, in particular drug forms with modified / sustained release drug release. They include suspensions, liposomal
  • enteric-coated capsules tablets, capsules or push-pull systems
  • vaginal mucosa is according to the invention with (vaginal) ovules and tampons containing active ingredients, accessible.
  • Drug release include solutions, suspensions, crystal suspensions, liposomal preparations or emulsions.
  • liposomes in particular multilamellar, multilayer, concentric bilayers, offers the advantage that the active ingredient combination according to the invention, in particular the antioxidant / lysosomal protective active ingredient, in particular tocopherol, is usually very lipophilic and thus homogeneous, hydrophilic, with the lysosomotropic, antiapoptotic active ingredient Water-miscible solution can be applied.
  • the content of the antioxidant, in particular of tocopherol as active ingredient is around
  • tocopherol is declared in the preparation as an active ingredient and not as an adjuvant.
  • Further preparation possibilities in the context of the present invention are the following (according to the place of application):
  • Emulsifier propylene glycol, butylhydroxytoluene, 2-propanol, propylene glycol,
  • Cocoyl caprylic caprate carbomer, diethylamine
  • Vaginal suppositories analogous to (NRF 25.1.)
  • Vaginal capsules Preferred embodiments are soft gelatin capsules with in particular unsaturated fatty acids, olive oil, almond oil or
  • primrose seed oil as an antioxidant and dissolved or dispersed lysosomotropic agent or a mixture of active ingredients.
  • Suitable lipophilic / amphiphilic components are hydrocarbons, natural and synthetic fats, fatty acids, oils, waxes fatty alcohols, fatty acid esters, glycerol, urea, glycerides (mono-di) , Lecithin,
  • Solid formulations may be, for example, tablets into which pharmaceutical preparations targeting the synergistic lysosomotropic, anti-apoptotic and antioxidant / lysosomal protective effect consist of the active ingredient incorporated in a base with antioxidant active ingredients.
  • a semi-solid preparation is, for example, a preparation of amitriptyline in a base consisting of fatty acids (C18: 2), unsaturated; 2 (4-tert-butylbenzyl) propionaldehyde; oleate; Odorant.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur topischen Behandlung von nicht-Mikroorganismus-verursachten entzündlichen Haut- und Schleimhauterkrankungen, wie Psoriasis Typ I und Typ II, bevorzugt Psoriasis vulgaris, Psoriasis guttata, Psoriasis nummeralis, erythrodermische Psoriasis, Psoriasis pustulosa; insbesondere Neurodermitis, atopisches Ekzem, atopische Dermatitis sowie Pytiriasis capitis, wobei die Zusammensetzung wenigstens eine lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanz oder eine Substanzkombinationen von wenigstens einer lysosomotropen antiapoptotisch wirksamen Substanz und wenigstens einer antioxidativ wirksamen Substanz enthält. Als lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanz oder eine Substanzkombinationen von wenigstens einer lysosomotropen antiapoptotisch wirksamen Substanz können eine Reihe von Verbindungen eingesetzt werden, insbesondere solche, die als essentielles Strukturelement eine basische, aliphatische und protonierbare Seitenkette oder Ringstruktur, einen pKa Wert zwischen 6 und 8,5, sowie einen n-Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten log P Wert > 4,0 besitzen. Dies können z.B. Benzodiazepinderivate, Phenoxazinderivate oder Annulen-derivate, insbesondere Amitriptylin, sein.

Description

Beschreibung
Zusammensetzung zur topischen Behandlung von nicht-Mikroorganismusverursachten entzündlichen Haut- und Schleimhauterkrankungen
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur topischen
Behandlung von nicht-Mikroorganismus-verursachten entzündlichen Haut- und
Schleimhauterkrankungen gemäß dem Oberbegriff des Anspruchs 1 . Die Erfindung betrifft ferner eine Verwendung der Zusammensetzung zur topischen Behandlung von nicht-Mikroorganismus-verursachten entzündlichen Haut- und
Schleimhauterkrankungen gemäß Anspruch 24.
Hintergrund der Erfindung
Topisch anwendbare Zubereitungen zielen darauf ab, die Haut, -Anhanggebilde, Schleimhäute und innere Körperoberflächen mit einem oder mehreren Wirkstoffen zu versorgen. Im kosmetischen / dermatologisch-pharmazeutischen Bereich sind hierzu geeignete Grundlagen eine (O/W / W/O-) Creme oder Salbe, ein Gel (Hydro- oder Oleogel), ein Fluid (Lotion oder Milch), eine Paste, eine Umschlagspaste oder eine Suspension). Insbesondere bei funktionsgestörter Haut bietet die lokale Applikation gegenüber der systemischen Applikation den Vorteil der zielgenauen,
patientengerechten und bedarfsorientierten Anwendung wirksamer Verbindungen unter Umgehung systemischer Begleit- und Nebenwirkungen dieser Verbindungen.
Psoriasis vulgaris ist eine häufige und fast immer chronisch verlaufende dermatologische Erkrankung, deren Prävalenz in der Bevölkerung der westlichen Industrienationen 1 ,5 - 2 % beträgt und ungefähr 80 % davon sind an einer Psoriasis vulgaris erkrankt. Bei über 90 % der Patienten kommt es zu einem chronischen Verlauf (Nevitt, G.J. et al.; Br J Dermatol. 1996; 135: 533-7). Aus Patientenbefragungen ist bekannt, dass nur ca. ein Viertel der Patienten eine hohe Zufriedenheit gut 50 % eine mittlere und ca. ein Fünftel eine geringe Zufriedenheit ihrem Therapieerfolg angeben (Stern, R.S. et al.; J Investig Dermatol Symp Proc. 2004; 9: 136-9). Zudem besteht eine hohe Rate an Adhärenzproblemen mit bis zu 40 % bzgl. der Einnahme von Medikamenten (Richards, H.L. et al.; J Am Acad Dermatol. 1999; 41 : 581 -3).
Die Psoriasis wird heute als systemische Erkrankung aufgefasst, die
Hautsymptome, eine mögliche Gelenkbeteiligung sowie charakteristische
Komorbiditäten umfasst. Eine Psoriasis Arthritis (PsA) ist etwa bei jedem fünften Patienten, der aufgrund einer Psoriasis beim Dermatologen behandelt wird, zu diagnostizieren (Reich, K. et al.; Br J Dermatol. 2009; 160: 1040-7). Typische
Komorbiditäten bei Psoriasis-Patienten sind andere chronisch entzündliche
Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis (ca. vierfach häufiger), chronisch entzündliche Darmerkrankungen (ca. zweifach häufiger), Fettstoffwechselstörungen und arterielle Hypertonie (Augustin, M., et al.; Acta Derm Venereol. 2010; 90: 147-51 ). Ein
gemeinsamer oder zumindest überlappender Krankheitsmechanismus ist daher anzunehmen.
Psoriasis ist eine komplexe immunologische Reaktion der Haut mit einer ausgeprägten entzündlichen Komponente und einer epidermalen Hyperproliferation der Keratinozyten mit gestörter Differenzierung. Nach einer Aktivierung von Elementen des angeborenen Immunsystems (Keratinozyten, dendritische Zellen) kommt es zur Aktivierung spezifischer T-Zellen, die bevorzugt in die Haut einwandern. Daran sind auf der Oberfläche von Entzündungszellen exprimierte„homing"-Rezeptoren wie das kutane Lymphozyten -assoziierte Antigen (CLA) beteiligt. Offensichtlich erfolgt unter dem Einfluss von Botenstoffen wie IL-12 und IL-23 eine bevorzugte Expansion von bestimmten funktionellen T-Zell-Subpopulationen. Dazu zählen die so genannten Th1 - und Th17-Zellen, die wiederum bevorzugt Botenstoffe mit pro-entzündlichen
Eigenschaften wie TNFalpha, IL-17 und IL-22 sezernieren. Diese unterhalten das psoriatische Entzündungsgeschehen unter Einbeziehung ortsständiger Zellen
(Endothelzellen, Fibroblasten und Keratinozyten), die ihrerseits durch Expression von Adhäsionsmolekülen und weiteren Mediatoren die kutane Immunreaktion verstärken. Als eine Folge dieser Kaskade wird eine deutliche Einwanderung neutrophiler
Granulozyten gesehen, die in der Epidermis zu typischen sterilen Mikroabszessen führen können. Eine gesteigerte proliferative Aktivität und gestörte Ausreifung der Keratinozyten ist Ursache der für die Psoriasis charakteristischen Hyperparakeratose. Bei den klinischen Formen der pustulosen Psoriasis ist die kutane Entzündungsreaktion und Einwanderung neutrophiler Granulozyten besonders ausgeprägt (Nestle, F.O. et al; N Eng J Med. 2009; 361 : 496-509).
Neurodermitis (atopisches Ekzem; oder atopische Dermatitis) ist eine häufige Hauterkrankung, die sowohl im Kindes- und Jugendalter als auch bei Erwachsenen auftritt. Die Neurodermitis ist eine chronische oder chronisch-rezidivierende, nicht kontagiöse Hauterkrankung, deren klassische Morphologie und Lokalisation
altersabhängig unterschiedlich ausgeprägt ist und die zumeist mit starkem Juckreiz einhergeht. Die Erkrankung weist unterschiedliche Schweregrade auf, wobei die
Mehrheit der Patienten unter einer leichteren Form der Neurodermitis leidet. Je nach Lokalisation und Ausdehnung der Neurodermitis (bis hin zur Erythrodermie) kann es sich jedoch um eine schwere Hauterkrankung handeln, die die Lebensqualität der Erkrankten deutlich und langfristig mindert. Häufigere Komplikationen der Neurodermitis stellen Infektionen, virale Infektionen oder Mykosen dar (Biedermann, T.; Acta Derm- Venereol. 2006; 86: 99-109). In Deutschland sind rund 23% der Säuglinge und
Kleinkinder, 8% der Schulkinder und 2 bis 4% der Erwachsenen in ärztlicher
Behandlung (Schmitt. J, et al.; Hautarzt. 2009; 60: 320-327); bei Kindern ist die
Neurodermitis damit die häufigste chronische Erkrankung überhaupt (Schmitt, J Dtsch Dermatol Ges. 2009; 7: 345-51 ). Die Neurodermitis manifestiert sich bei etwa der Hälfte der Patienten in den ersten sechs Lebensmonaten, in 60% der Fälle im ersten
Lebensjahr und in über 70 bis 85% der Fälle vor dem fünften Lebensjahr. Früher Erkrankungsbeginn, Komorbidität mit anderen Erkrankungen des atopischen
Formenkreises, schwerer Krankheitsverlauf im Kindesalter und positive
Familienanamnese für Atopie sind Prädiktoren für die Persistenz der Neurodermitis bis ins Erwachsenenalter (Williams, H.C., al. The natural history of atopic dermatitis. In: Williams HC: Atopic Dermatitis: The Epidemiology, Causes and Prevention of Atopic Eczema. Cambridge, UK: Cambridge University Press, 2000: 41 -59), Rajka G.
Essential aspects of atopic dermatitis. In: Rajka G: Essential aspects of atopic dermatitis. Berlin: Springer- Verlag Berlin Heidelberg, 1989).
Ein signifikanter Anteil der Patienten (je nach Studie 50 - 80 %) weist IgE- vermittelte Sensibilisierungen gegen Aeroallergene und/oder Nahrungsmittelallergene (z. T. in Assoziation mit einer Rhinokonjunktivitis allergica, einem allergischen Asthma bronchiale oder einer klinisch relevanten Nahrungsmittelallergie) auf (extrinsische Form der Neurodermitis). Hiervon wird eine Form abgegrenzt, bei der das klinische Bild identisch ausgeprägt sein kann, jedoch keine entsprechende Sensibilisierung
nachzuweisen ist (sogenannte intrinsische Form, nicht IgE-assoziierte Form). (Tang, T.S. et al.; J Allergy Clin Immunol. 2012; 129: 1209-U360).
Die Bedeutung von aktivierten T-Zellen und von IgE-Antikörper tragenden dendritischen Zellen sowie von phasenabhängigen polarisierten Zytokinmustern in der Haut kann als gesichert gelten (Werfel, T.; J Invest Dermatol. 2009; 129: 1878-1891 ). Weiterhin spielen Allergen-spezifische Immunantworten eine wichtige Rolle. Nicht nur Aero- und Nahrungsmittelallergene (Heratizadeh, A. et al.; Current Allergy and Asthma Reports. 201 1 ; 1 1 : 284-291 ), sondern auch mikrobielle Faktoren und Allergene
(Crameri, R. et al.; Allergy. 2014; 69: 176-85) und möglicherweise auch Reaktionen auf körpereigene Proteine (Tang, T.S. et al.; J Allergy Clin Immunol. 2012; 129: 1209-U360) scheinen das Krankheitsgeschehen und den -verlauf zu beeinflussen.
Das Erscheinungsbild der Neurodermitis ist je nach Stadium (akut oder chronisch) und Lebensalter verschieden. Im frühen Kindesalter (0 - 2 Jahre) sind meist Ekzeme im Bereich des Gesichtes, Capillitiums sowie streckseitig vorherrschend, später finden sich häufig Beugenekzeme sowie bei Erwachsenen in Abhängigkeit von hautbelastenden Tätigkeiten auch Handekzeme oder die sogenannte Prurigoform mit stark juckenden Knötchen und Knoten. Minimalvarianten der Neurodermitis können sich manifestieren als Cheilitis, Perleche, Ohrläppchenrhagaden, Mamillenekzem, Pulpitis sicca an den Händen und Füßen (schuppende Rötung und Einrisse im Bereich der Finger- und/oder Zehenkuppen). Der Verlauf der Neurodermitis ist wechselhaft mit Krankheitsschüben unterschiedlicher Dauer und Schwere. Die Erkrankung kann häufig rezidivieren.
Eine defekte Barrierefunktion der Haut ist ein zentrales Element der Erkrankung. Hauttrockenheit wird sehr häufig bei Neurodermitis beobachtet und trägt zum
Barrieredefekt der Haut bei der Erkrankung bei. Hauttrockenheit allein kann zur
Entzündung führen (bekannt z.B. bei älteren Menschen ohne Neurodermitis als „Eczema craquelee"). Es gibt eine Reihe von biochemischen Befunden, die dafür sprechen, dass bei Patienten mit Neurodermitis eine abnormale Zusammensetzung von Hautlipiden besteht. Auch die Entzündung in der Haut, welcher phasenabhängig eine Interaktion u.a. zwischen Keratinozyten, dendritischen Zellen, kutanen Mastzellen und T-Zellen mit entsprechenden proinflammatorischen Zytokinen zugrundeliegt, führt sekundär zu einer Reduktion der Barrierefunktion (Werfel, T.; J Invest Dermatol. 2009; 129: 1878-1891 ).
Obwohl die Erscheinungsbilder der Psoriasis und der Neurodermitis sehr unterschiedlich sind, sind auf Ebene der Entzündungsmediatoren, die die
Hautveränderung auslösen und aufrecht erhalten, Gemeinsamkeiten zu finden.
Betroffen sind die Keratinozyten, die in beiden Fällen nicht in der Lage sind, ein normales Hautbild auszubilden. Im inflammatorischen Prozess sind nach aktuellen Erkenntnissen Gemeinsamkeiten auf zellulärer und Botenstoffebene zu finden. Die atopische Dermatitis beginnt mit einer akuten Phase, die durch exzessive Th2-, Th22- und Th17-Zell-Aktivierung eingeleitet wird. Der Übergang zur chronischen Phase wird durch den Beginn der Th1 -Zell-Aktivierung zusätzlich zu den Th2- und Th22-Zellen markiert. Th17-T-Zellen werden mittlerweile als Haupttreiber der Erkrankung bei der Psoriasis angesehen. Die Niveaus der von ihnen sezernierten Interleukine IL-17A, IL- 17C und IL-17F sind in der Psoriasis-Haut im Vergleich zur normalen Haut erhöht. Interleukin-17-Liganden aktivieren IL-17-Rezeptoren auf Keratinozyten und
Immunzellen und arbeiten in Synergie mit Th1 - und Th22-Zytokinen, um die klinischen Merkmale der Psoriasis zu induzieren (Guttman-Yassky, E. et al.; Exp Dermatol. 2017; Mar 7. doi: 10.1 1 1 1/exd.13336). Insofern ist es nicht verwunderlich, dass der anti-IL- 12/IL-23 Antikörper Ustekinumab sowohl zur Besserung von psoriasiformen als auch von ekzematösen Hautveränderungen zu einer Verbesserung des Hautbildes führt. Vom IL17A-Antikörper Ixekizumab ist ein vergleichbarer Verbesserungseffekt zu erwarten. Eine innovative topische Therapie für beide Hauterkrankungen muss demnach auf die gemeinsamen Entzündungsmediatoren abzielen.
Stand der Technik
Psoriasis. Der Stand der Technik (Therapieoptionen) definiert sich vor allem in den in der S3-Leitlinie zur Therapie der Psoriasis vulgaris (Nast, A. et al.; AWMF online 201 1 , AWMF-Register Nr. 013/001 ; l_S3, 1 -199, fortgeschrieben in AWMF online 2017, AWMF-Register Nr. 013/001 ; l_S3, 1 -156) beschriebenen Wirkstoffen. Als
Basistherapie der Psoriasis vulgaris wird die topische Anwendung wirkstofffreier Salbengrundlagen sowie topischer Zubereitungen von Harnstoff (3 - 10 %) und
Salicylsäure (3 - 10 %) bezeichnet. Die medikamentösen Therapien gliedern sich in topische und systemische Therapien. Die topische Therapie umfasst Calcineurin- Inhibitoren (Pimecrolismus, Tacrolismus), Dithranol, Glucocortikoide (Hydrocortison, Bethamethasondipropionat, Mometason, Clobetasol), Steinkohlenteer, Tazaroten und Vitamin D3 und Analoga (Calcipot ol, Tacalcitol). In der systemischen Therapie
(beschrieben u.a. in US201 1002918 (A1 )) finden die Antikörper Adalimumab (Bindung von löslichem und membrangebundenem TNFalpha; US201 1002918 (A1 )), Etanercept (bindet als löslicher Rezeptor freies, aber nicht membrangebundenes TNFalpha;
US201 1 171227 (A1 )), Infliximab (spezifische Bindung sowohl an lösliches als auch transmembranöses und rezeptorgebundenes TNFalpha; JP2015013869 (A)).
Ustekinumab (Bindung der p40 Untereinheit von IL23 und IL12; US201 1002918 (A1 )), Secukinumab, Ixekizumab (Bindung von IL17A; TN2013000145 (A1 )) und
niedermolekulare Verbindungen wie Ciclosporin, Fumarsäureester, Methotrexat, Retinoide (Isotretionin, Etretinat, Acitretin) Anwendung. Daneben sind auch
verschiedene topische Therapieoptionen mit Schwarzkümmel (Nigelia sativa), Olivenöl, Kakaobutter oder Vitamin A / B12 beschrieben, z .B in Patent US2017189466 (A1 )).
Neurodermitis. Der Stand der Technik (Therapieoptionen) definiert sich vor allem in den in der S3-Leitlinie zur Therapie der Psoriasis vulgaris (Heratizadeh, A. et al.; AWMF online 2015, AWMF-Reg ister Nr. 013/027; S2k, 1 -127) beschriebenen
Wirkstoffen und Therapieformen. Die Basistherapie der Neurodermitis ist die topische Anwendung wirkstofffreier Salbengrundlagen mit Okklusionswirkung, die den
Wasserverlust aus äußeren Schichten der Haut verhindert (beispielsweise durch weißes Paraffin), sowie Verbesserung der Bindung von Wasser in der Haut,
beispielsweise durch Harnstoff oder durch Addition von zusätzlichem Wasser auf die trockenen äußeren Schichten der Haut, beispielsweise durch hydrophile Cremes. Dabei werden fette Salbengrundlagen für trockene Haut oder hydratisierende Öl-in-Wasser- Emulsionen bei weniger trockener Haut angewendet. Die medikamentösen Therapien gliedern sich in topische und systemische Therapien. Die topische Therapie umfasst Calcineu n-Inhibitoren (Pimecrolismus, Tacrolismus), Glucocortikoide (Hydrocortison, Bethamethasonvalerat, Fluticasonpropionat, Clobetasolpropionat,
Triamcinolonacteonid), Schieferöle und Steinkohlenteer. In der systemischen Therapie der Neurodermitis finden Antikörper bisher nur vereinzelt Anwendung (teilweise im Off- Label use). Omalizumab (Anti-lgE, (MX2007009436 (A)) Tocilizumab (anti-IL-6- Rezeptor-Antagonist (US2017121412 (A1 )), Dupilumab (IL-4/IL-13-Rezeptor- Antagonist), Ustekinumab (Bindung der p40 Untereinheit von IL23 und IL12; US201 1002918 (A1 )) und niedernnolekulare Verbindungen wie Azathioprin, Ciclosporin, Mycophenolat Mofetil, Methotrexat, Retinoide (Alitretinoin) Anwendung. IL25
(PH12017500403 (A1 ) und IL31 (US2017044253 (A1 )) Antikörper sind zwar für die Indikation Neurodermitis patentiert worden, davon hat es nur Nemolizumab (IL31 ) fast bis zur Marktreife geschafft.
Dokument EP 2 727 473 A2 betrifft eine Kombination wirksamer Substanzen, welche synergistische Effekte bei einer Vielzahl von Erkrankungen (Multiple Targeting) aufweisen können. Als Ziel ist die Schmerzstillung sowie die Verhinderung von
Histamin-Rezeptor- vermitteltem Juckreiz und die Behandlung von atopischer
Dermatitis genannt.
Als wirksame Verbindungen werden wenigstens zwei Verbindungen, ausgewählt aus einem 5-Hydroxtryptamine subtype 2 (5-HT2) Rezeptorantagonist; einem P2X Rezeptorantagonist und irgendeinem Glycin rezeptoragon ist, einem Glycintransporter- (GlyT)-Antagonist, einem gamma-Aminobuttersäure (GABA) Rezeptoragon ist, und einem GABA Transporter 1 (GATI )-Antagonist.
Druckschrift EP 2 727 473 A2 nennt auch explizit Amitriptylin in Beispiel 1 zur Unterdrückung eines neuropathischem Schmerzes im Rattenmodell. Eine
nachvollziehbare Lehre zur Behandlung einer atopischen Dermatitis / Psoriasis ist jedoch nicht offenbart.
Ferner offenbart die WO 2004/080 468 A1 pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend eine Vielzahl von basischen Wirkstoffen, mit verbesserter Bioverfügbarkeit über oder durch die Haut.
Druckschrift WO 2006/018 088 A1 betrifft die Verwendung von PDE5 Inhibitoren bei Pigmentstörungen, z.B. Vitiligo. Als Verbindungen werden beispielsweise Sildenafil und Tadalafil genannt. Chloroquin wird als Begleitstoff erwähnt
Dokument WO 2007/103 687 A2 offenbart Zusammensetzungen und ein
Verfahren zur Behandlung von Teer-responsiven dermatologischen Störungen, einschließlich Psoriasis, Ekzeme, atopische Dermatitis, seborrhoische Dermatitis, Tinea versicolor, Vitiligo, Pruritus, Hefe- und Dermatophyteninfektionen.
Dieses Dokument beschreibt ferner synergistische Effekte für kosmetische, topische und pharmazeutische Anwendungen. Hierzu kommen gemäß Dokument WO 2007/103 687 A2 25 eine große Liste aktiver Wirkstoffe immer in Kombination mit Teer zum Einsatz. Diese Liste umfaßt eine alphabetische Aufzählung aller möglichen (zugelassenen) Arzneistoffe der Pharmakopoen, jedoch ohne jegliche nachvollziehbare Evidenz.
Darüber hinaus offenbart die WO 201 1 /075 654 A1 ein Verfahren und
Zusammensetzungen zur Behandlung von Hautentzündungen, welche bevorzugt auf viralen und bakteriellen Infektionen beruhen.
Gemäß der Lehre der WO 201 1/075 654 A1 handelt es sich um eine
Zusammensetzung aus mehreren Wirkstoffkomponenten, die auch beispielsweise Amitriptylin in Kombination mit einem Antioxidans, insbesondere Linolsäure enthalten kann, wobei die quantitative Zusammensetzung vorzugsweise Dosierungen von 1 % bis10% (w/w) für den therapeutischen Wirkstoff und 0.1 % bis 0.5% (w/w) für das Antioxidans beinhaltet.
Schlussendlich offenbart Druckschrift W 02016/141 219 A1 auf Strontium basierende Zusammensetzungen und Formulierungen gegen Schmerz, Juckreiz und Entzündung, u.a. atopische Dermatitis, zusammen mit einer begünstigenden
Komponente, ausgewählt aus: Amitriptylin, Paroxetin, Doxepin, Hydroxyzin, Mirtazapin u. a. einschließlich Chlorpromazin, Polyhydroxyphenol und Antihistaminika. Sämtliche dort offenbarten Zusammensetzungen enthalten zwingend Strontium.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung
Die bisher bekannten Therapieoptionen sind in der Regel begleitet von mehr oder minder starken unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die zum einen die Kompliance bzw. Adhärenz des Patienten verringern und zum anderen auch das Infektionsrisiko (besonders bei Antikörperbehandlung) steigern oder wie in Falle der Glucocorticoide Hautveränderungen hervorrufen und daher einer Anwendungsbefristung unterliegen. Ein Ausweg ist hier eine Intervalltherapie. Tacrolismus kann Infektionen der Haut mit Bakterien (Follikulitis) oder Viren (HPV-induzierte Erkrankungen wie z. B. Verrucae vulgares oder Herpes simplex-lnfektionen) auslösen und steigert die
Lichtempfindlichkeit der Haut. Dithranol ist schwierig zu dosieren. Eine Überdosierung führt zu Hautschäden (Bläschenbildung, Nekrose). Bei einer Behandlung mit
Ciclosporin und des möglichen Ausbleibens eines Impferfolges bzw. aufgrund möglicher Komplikationen sind Schutzimpfungen mit Lebendimpfstoffen nicht empfohlen. Bei Glucocorticoiden steht die Hautatrophie an vorderster Stelle; in den Intertrigenes (Achselhöhle, Leisten) besteht zusätzlich auch das Risiko von
Superinfektionen und im Gesicht das Auslösen von Rosazea und Steroidakne. Unter einer Fumarsäureester-Therapie werden häufig Leukozytopenie, Lymphozytopenie sowie eine Eosinophilie beobachtet. Besonders in den ersten Wochen nach
Therapiebeginn treten bei bis zu 60 % der Patienten gastrointestinale Beschwerden und Flush-Symptome auf. Bei Retinoiden bereiten irreversible Hyperostosen, die Cheilitis (tritt bei nahezu 100 % der behandelten Patienten auf) und die lang anhaltende
Teratogenität Probleme; bei Metothrexat ist die Hepatotoxizität problematisch. Die systemische Applikation besonders der Anti-TNFalpha Antikörper greift in das
Immunsystem ein. Bei Adalimumab treten vermehrt Infektionen auf, Reaktionen an der Injektionsstelle (Exantheme, Urtikaria, Juckreiz). Das Risiko schwerer Infektionen einschließlich einer Sepsis, in seltenen Fällen auch mit tödlichem Ausgang, ist unter anti-TNFalpha Therapie erhöht. Bei Infliximab sind akute Infusionsreaktionen häufig. Diese sind meist milde und mit Frösteln, Kopfschmerzen, Flushing, Übelkeit, Dyspnoe oder Infiltration an der Infusionsstelle verbunden. Bei Patienten mit Infliximab
spezifischen Antikörpern ist die Wahrscheinlichkeit einer Infusionsreaktion höher. Aber auch anaphylaktoide Reaktionen unabhängig vom Vorliegen Infliximab-spezifischer Antikörper sind möglich.
Ausgehend von dem eingangs zitierten Stand der Technik ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, das inflammatorische Geschehen bei nicht-Mikroorganismusverursachten entzündlichen Haut- und Schleimhauterkrankungen wie insbesondere Erkrankungen, die mit Schuppenbildung einhergehen wie Psoriasis, Neurodermitis und Pytiriasis capitis zu unterbrechen. Lösung der Aufgabe
Die Lösung dieser Aufgabe erfolgt durch eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 sowie durch eine Verwendung gemäß Anspruch 24.
Erfindungsgemäß soll beispielsweise die epidermale Hyperproliferation und insbesondere die gestörte Differenzierung der Keratinozyten bei Psoriasis beseitigt oder zumindest stark gemildert werden. Ferner sollen Neurodermitis-Läsionen wenigstens weitgehend beseitigt werden.
Die obige Aufgabe wird gelöst durch eine Zusammensetzung zur topischen Behandlung von nicht-Mikroorganismus-verursachten entzündlichen Haut- und
Schleimhauterkrankungen gemäß Anspruch 1 , wobei sie wenigstens eine
lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanz, eine Substanzkombination aus wenigstens einer antioxidativ wirksamen Substanz und wenigstens einer
lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Substanz, eine Substanzkombination aus wenigstens einer als reaktiver Carbonylspezies-Fänger wirksamen Substanz und wenigstens einer lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Substanz oder eine Substanzkombination aus wenigstens einer antioxidativ wirksamen Substanz und wenigstens einer als reaktiver Carbonylspiezies-Fänger wirksamen Substanz und wenigstens einer lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Substanz enthält.
Die Aufgabe wird ferner durch eine Verwendung gemäß Anspruch 24 gelöst.
Die Unteransprüche stellen bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung dar.
Idealerweise ist das Endziel einer Therapie bei einer pathologisch veränderten Haut, die Wiederherstellung einer normalen Hautfunktion und eines normalen
Hautbildes. Die Applikation der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in Form einer wirkstoffhaltigen pharmazeutischen Zubereitung soll topisch oder lokal erfolgen, um den oder die Wirkstoffe direkt an den Ort der Entzündung zu applizieren. Eine Belastung mit starken unerwünschten Arzneimittelwirkungen, wie sie die systemischen Antikörper oder die Fumarsäureester-Behandlung zeigen, kann so vermieden werden. Der oder die Wirkstoffen dürfen im Vergleich zu den Kortikoiden die Hautstruktur nicht negativ verändern. Ihre wesentliche Eigenschaft ist die Modulation der am Krankheitsbild beteiligten Zytokine und Inteheukine. Im Gegensatz zu den Antikörpern wird dabei nicht das bereits entstandene Zytokin oder Interleukin gebunden, sondern dessen
Ausschüttung oder Entstehung (Transkription auf Genebene oder Reifung) unterbunden und auf diese Art und Weise der sich selbst unterhaltende inflammatorische Prozess unterbrochen. Folglich ist die Entstehung von TNFalpha, IL17A, IL23, IL12 durch den oder die Wirkstoffe zu unterbinden. Idealerweise werden auch andere am
Entzündungsgeschehen beteiligte Botenstoffe aktiv beeinflusst.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine injizierbare und topisch anwendbare
Zubereitung zur Anwendung bei Psoriasis, Neurodermitis und anderen Erkrankungen des entzündlichen nicht-Mikroorganismus-verursachten Formenkreises.
Die beschriebene Zubereitung ist dadurch gekennzeichnet, dass sie eine oder mehrere Verbindungen enthält, die lysosomotrop und antiapoptotisch wirksam sind. Die therapeutische Wirkung der Zubereitung wird durch antioxidative Verbindungen, die insbesondere auch V-ATPase-protektiv sind, und/oder reaktive Carbonylspiezies (RCS) fangende Verbindungen, verstärkt. RCS-Fänger schützen die Zellen vor einer exzessiven GSH-Depletion und die V-ATPase unmittelbar vor einem elektrophilen Angriff der RCS an die Cysteine in der katalytisch aktiven ATPase-Einheit V1 . Die V- ATPase-protektive Wirkung wird durch die antioxidativen Inhaltsstoffe der Grundlage, durch eingearbeitete antioxidative, ein- oder mehrfach ungesättigte Verbindungen oder durch intramolekulare antioxidativ wirksame funktionelle Gruppen erreicht. Der Schutz vor durch Spaltung von ein- oder mehrfach ungesättigten Verbindungen oder durch Aldolasen entstehenden reaktiven RCS, insbesondere Aldehyde, wird durch die RCS- fangenden Inhaltsstoffe der Grundlage, durch eingearbeitete Verbindungen, die eine oder mehrere primäre aliphatische Amine als funktionelle Gruppe enthalten, erreicht. Der Schutz vor entstehenden RCS wird auch durch sekundäre aliphatische Amine als Inhaltsstoffe der Grundlage und durch eingearbeitete Verbindungen, die eine oder mehrere sekundäre aliphatische Amine als funktionelle Gruppe enthalten, erreicht. Die Kombination lysosomotroper und V-ATPase-protektiver Eigenschaften führt insgesamt zu einer Verstärkung des modulierenden Effekts lysosomotroper
Verbindungen auf die Expression der die Erkrankung kennzeichnenden Zytokine und Chemokine und damit einer effektiveren, schnelleren und besseren Wiederherstellung eines normalen Hautbildes.
Das Krankheitsbild der Psoriasis ist durch eine epidermale Hyperproliferation mit gestörter Differenzierung der Keratinozyten (Basalzellen) gekennzeichnet. Die
Verhornung an den befallenen Stellen erfolgt sowohl beschleunigt (die Hautschicht erneuert sich vorzeitig innerhalb von nur drei bis sieben Tagen) als auch vermehrt (hyperkeratotisch) und unter Verlust des Stratum granulosum. Sie ist in ihrem Aufbau und ihrer Funktion gestört (parakeratotisch). Die Ausdifferenzierung der Zellen erfolgt nicht mehr vollständig. Durch die ständige Neubildung der Basalzellen in der untersten Schicht der Oberhaut werden die darüber liegenden Zellen kontinuierlich nach oben geschoben, wo sie langsam austrocknen, verhornen und die oberste Hornschicht der Haut bilden.
Die an Neurodermitis erkrankte Haut zeigt erythematöse Flecken, die nicht gut abgegrenzt sind und oft wund und mit schwerem Pruritus (Juckreiz) assoziiert sind. Auch hier erfolgt Ausdifferenzierung der Zellen nicht mehr vollständig. Die trockene und spröde Haut im Anfangsstadium der Neurodermitis ist ein Indiz dafür.
Das regulatorisches Element zur Kontrolle der Zellpopulation, der Ausbildung von Organen und histologischen Strukturen (hier der Haut) ist die Apoptose - der kontrollierte Zelltod (Huppertz, B. et al.; Anat. Embryol. 1999; 200: 1-18). Störungen im Prozessablauf dieses hochspezifischen Werkzeugs in den Keratinozyten ist eine Erklärung dafür, dass eine komplette Ausdifferenzierung nicht stattfindet. Die menschliche Haut enthält vor allem Ceramide in der "Kittsubstanz" zwischen den abgestorbenen Hornzellen des Stratum corneums. Ceramide sind in den Bilayern der Hornschicht fest verankert und bilden dort zusammen mit weiteren Hautbestandteilen die wichtigste natürliche Barriere und wirken dem Austrocknen der Haut entgegen (Lautenschläger, H.; Kosmetik International 1999; 1 1 : 124-126). Ceramide,
insbesondere das C16-Ceramid, dessen Gehalt in apoptotischen Zellen stark ansteigt, spielen bei der Apoptose eine entscheidende Rolle (Thomas, R.L. et al.; J. Biol. Chem. 1999; 274: 30580-30588). Längerkettige Ceramide (> C20) sind dagegen nicht pro apoptotisch aktiv und sind daher für die Ausbildung der Barrierefunktion verantwortlich. Im akuten Schub sind hohe Mengen der chemotaktisch wirksamen Zytokine IL16, Eotaxin, "macrophage-derived-chemokine" (MDC), "thymus and activation regulated chemokine" (TARC), "regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted" (CCL5) sowie das lösliche CD30 im Blut nachweisbar" (Altmeyer, P.; Die Online
Enzyklopädie der Dermatologie, Venerologie, Allergologie und Umweltmedizin; L20.9; abgerufen im Juli 2017). CCL5 ist ein Chemokin, das über seinen CCR5 Rezeptor Apoptose induzieren kann (Murooka, T. et al.; J. Biol. Chem. 2006; 281 : 25184-25194). Die Modulation der Apoptose in Keratinozyten ist daher ein therapeutischer
Ansatzpunkt zu Wiederherstellung der natürlichen Barrierefunktion der Haut.
Nur vollständig ausdifferenzierte Keratinozyten können ihre Aufgabe erfüllen, nicht aber solche, die durch vorzeitige Apoptose nicht den für ihre Funktion wichtigen Habitus und Ceramid-Gehalt erreicht haben. Gleiches gilt für die Ausbildung eines belastbaren Zellverbandes, der die Barrierefunktion gegen den Feuchtigkeitsverslust darstellt. Im Laufe der Ausdifferenzierung steigt der Ceramid-Gehalt von 3,8 ± 0,2 (Stratum basale / spinosum) über 8,8 ± 0,2 (Stratum granulosum) auf 18,1 ± 0,4 % (Stratum corneum) an (Elias, P.M.; Curr Probl Dermatol. 1989; 18: 10-21 ). Daraus leitet sich das Ziel der erfindungsgemäßen Zubereitung für beide Erkrankungen ab: Stabilisierung der normalen Zellvitalität und Verhinderung der vorzeitigen Apoptose.
In den bisherigen Apoptose-Modellen wird die Induktion der Ceramid deNovo Synthese, der proteolytische Abbau der aSMase (saure Sphingomyelinase) und aCERase (saure Ceramidase) in Lysosomen als Ursache für den C16-Ceramid
Anstiegs innerhalb des Gesamtceramid-Anstiegs angesehen (Elojeimy, S. et al.; FEBS Lett. 2006; 580: 4751 -4756; Hurwitz, R. et al.; Biol. Chem. Hoppe-Seyler. 1994; 375: 447-450). Eine selektive Entstehung von C16-Ceramid ist mit diesem Modell aufgrund der fehlenden Selektivität der involvierten Ceramidsynthase (CerS) nicht erklärbar. Eine C16-Ceramid-Synthese findet nicht statt, dagegen hauptsächlich eine Synthese des nicht apoptotisch wirksamen C24:1 -Ceramid (Laviad E.L. et al.; J Biol Chem. 2008; 283: 5677-5684).
Ein Paradigmenwechsel hin zum Lysosom als Ursprung des gemessenen C16- Ceramids eröffnet neue Möglichkeiten hinsichtlich der Erklärung der Entstehung des Krankheitsbildes der Psoriasis als auch dessen topischer Behandlung. Das neue Modell (vgl. Fig. 1A und 1 B) stellt sich in Kurzform wie folgt dar: Die Ursache des C16- Ceramid-Anstiegs ist eine Veränderung des Sphingolipid-Metabolismus im Lysosom und nicht die Induktion der deNovo Ceramid-Synthese. Im intakten Lysosom
hydrolysiert die saure Ceramidase Ceramid zu Sphingosin. Durch eine einfache
Erhöhung des pH-Werts im Lysosom kann die reverse Ceramid-Synthese-Aktivität der aCERase aktiviert werden. Ohne Energie- / ATP-Verbrauch können aus langkettigen Fettsäuren und Sphingosin langkettige Ceramide (C16-Ceramid in Gegenwart von Palmitinsäure) synthetisiert werden (Okino, N. et al.; J. Biol. Chem. 2003; 278: 29948- 53). Über diesen Mechanismus führt die selektive Blockade der V-ATPase durch Bafilomycin A1 oder Archazolid und die damit verbundenen Erhöhung des lysosomalen pH-Werts zur Apoptose (Schwarzenberg, K. et al.; J. Biol. Chem. 2013; 288:1385-96).
Als lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanzen können
erfindungsgemäß solche eingesetzt werden, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Substanzen, die als essentielles Strukturelement eine basische, aliphatische und protonierbare Seitenkette oder Ringstruktur, einen pKa Wert zwischen 6 und 8,5, sowie einen n-Octanol-Wasser- Verteilungskoeffizienten log P Wert > 4,0 besitzen.
Als Seitenkette kommt beispielsweise eine n-aliphatische Kette mit 3
Kohlenstoff-Atomen in Betracht. Je nach Anforderungen an die Molekülstruktur sind auch längerer Ketten, z. B. solche mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen einsetzbar.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird teilweise neben der lUPAC-Angabe des Namens einer chemischen Verbindung die Bezeichnung„NB", zusammen mit einer Nummer verwendet, z.B.„NB 01". Hierbei handelt es sich um eine interne Bezeichnung der Erfinder, welche lediglich der Vereinfachung der Protokollierung der durchgeführten Experimente dient und die Orientierung in der Liste der untersuchten chemischen Verbindungen erleichtert. Im Zweifel ist der lUPAC-Name maßgeblich.
Konkrete chemische Verbindungen, welche für die Zwecke der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, sind solche, wobei die wenigstens eine
lysosomotrope antiapoptotisch wirksame Substanz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: 3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-1 1 -yl)propan-1 -aminen, insbesondere, 3-(5,6-dihydrobenzo[b][1 ]benzazepin-1 1 -yl)-N-[2-(3,4- dimethoxyphenyl)ethyl]-N-nnethyl-propan-1 -annin (NB 01 ), 3-(5,6- dihydrobenzo[b][1]benzazepin-1 1 -yl)-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1 - amin (NB 02), Imipramin (3-(5,6-dihydrobenzo[b][1 ]benzazepin-1 1 -yl)-N,N-dimethyl- propan-1 -amin), Desipramin (3-(5,6-dihydrobenzo[b][1 ]benzazepin-1 1 -yl)-N-methyl- propan-1 -amin), Trimipramin (3-(5,6-dihydrobenzo[b][1 ]benzazepin-1 1 -yl)-N,N,2- trimethylpropan-1 -amin); 2-(5,6-dihydrobenzo[b][1 ]benzazepin-1 1 -yl)ethanaminen, insbesondere N-[2-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-1 1 -yl)ethyl]-2-(3,4- dimethoxyphenyl)-N-methyl-ethanamin (NB 15), N-[2-(5,6- dihydrobenzo[b][1]benzazepin-1 1 -yl)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-ethanamin (NB 16); 3-phenothiazin-10-ylpropan-1 -aminen, insbesondere 3-(2-chlorophenothiazin- 10-yl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1 -amin (NB 03), 2-(4- methoxyphenyl)-N-methyl-N-(2-phenothiazin-10-ylethyl)ethanamin (NB 08), N-[2-(3,4- dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-3-phenothiazin-10-yl-propan-1 -amin (NB 40), N-[2-(4- methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-3-phenothiazin-10-yl-propan-1 -amin (NB 39),
Chlorpromazin (3-(2-chlorophenothiazin-10-yl)-N,N-dimethyl-propan-1 -amin),
Levomepromazin (2R)-3-(2-methoxyphenothiazin-10-yl)-N,N,2-trimethylpropan-1 -amin Promazin (N,N-Dimethyl-3-(10H-phenothiazin-10-yl)propan-1 -amin), Promethazin (N,N-dimethyl-1 -phenothiazin-10-ylpropan-2-amin), Thioridazin (10-[2-(1 - methylpiperidin-2-yl)ethyl]-2-methylsulfanylphenothiazin), Triflupromazin (N,N- dimethyl-3-[2-(trifluoromethyl)phenothiazin-10-yl]propan-1 -amin); 3-phenoxazin-10- ylpropan-1 -aminen, insbesondere N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-3- phenoxazin-10-yl-propan-1 -amin (NB 37), N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-3- phenoxazin-10-yl-propan-1 -amin (NB 20), 10-[3-[(3S,5R)-4-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]- 3,5-dimethyl-piperazin-1 -yl]propyl]phenoxazin (NB 36); 3-(5,6-dihydrodibenzo[1 ,2- a:2',1 '-d][7]annulen-1 1 -ylidene)propan-1 -amine, insbesondere 3-(5,6- dihydrodibenzo[2,1 -b:1 ',2'-e][7]annulen-1 1 -ylidene)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N- methyl-propan-1 -amin (NB 38), 3- (5,6-dihydrodibenzo[2,1 -b:1 ',2'-e][7]annulen-1 1 - ylidene)-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1 -amin (NB 31 ), Nortriptylin (3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1 -b:2',1 '-f][7]annulen-1 1 -ylidene)-N-methylpropan-1 -amin, Amitriptylin (3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1 -b:2',1 '-f][7]annulen-1 1 -ylidene)-N,N- dimethylpropan-1 -amin); 1 -(6,1 1 -dihydro-5H-dibenzo[1 ,2-a:2',1 '-d][7]annulen-1 1 - yl)hexahydropyrimidinen, insbesondere 1 -(6,1 1 -dihydro-5H-dibenzo[2,1 -b:1 ',2'- e][7]annulen-1 1 -yl)-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]hexahydropyrimidin (NB 47), 1 - (6,1 1 -dihydro-5H-dibenzo[2,1 -b:1 ',2'-e][7]annulen-1 1 -yl)-3-[2-(4- methoxyphenyl)ethyl]hexahydropyrinnidin (NB 24); N'-(6,1 1 -dihydro-5H-dibenzo[1 ,2- a:2',1 '-d][7]annulen-1 1 -yl)propan-1 ,3-diaminen, insbesondere N'-(6,1 1 -dihydro-5H- dibenzo[1 ,2-a:2',1 '-d][7]annulen-1 1 -yl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]propan-1 ,3- diamin (NB 41 ), N'-(6,1 1 -dihydro-5H-dibenzo[1 ,2-a:2',1 '-d][7]annulen-1 1 -yl)-N-[2-(4- methoxyphenyl)ethyl]propan-1 ,3-diamin (NB 46); 3-(1 1 ,12-dihydro-6H- benzo[c][1 ]benzazocin-5-yl)propan-1 -aminen, insbesondere 3-(1 1 ,12-dihydro-6H- benzo[c][1 ]benzazocin-5-yl)-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-nnethyl-propan-1 -amin (NB 21 ); 2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1 H-pyrazino[3,2,1 -jk]carbazolen, insbesondere 3-[2-(4- Methoxy-phenyl)-ethyl]-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino[3,2,1 -jk]carbazol (NB 43); 1 ,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-[1 ,4]diazepino[3,2,1 -jk]carbazole, 4-[2-(4-Methoxy-phenyl)- ethyl]-1 ,2,3,3a,4,5,6,7-octahydro-[1 ,4]diazepino[3,2,1 -jk]carbazol (NB 44); -(3- aminopropyl)-1 ,4-benzoxazin-3-onen, insbesondere 4-[3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl- methyl-annino]propyl]-1 ,4-benzoxazin-3-on (NB 48); N'-(1 -naphthyl)ethan-1 ,2-diaminen, insbesondere N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N'-(1 -naphthyl)ethan-1 ,2-diamin (NB 10); 1 -naphthylmethananninen, insbesondere 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(1 - naphthylmethyl)ethanannin (NB 12); . 3-carbazol-9-ylpropan-1 -aminen, insbesondere 3- carbazol-9-yl-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1 -amin (NB 05), 3- carbazol-9-yl-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-N-methyl-propan-1 -amin (NB 30),9-[3- [(3S,5R)-4-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-3,5-dimethyl-piperazin-1 -yl]propyl]carbazole (NB 42), 3-carbazol-9-yl-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1 -amin (NB 06),.9-[3-[(3S,5R)-4-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-3,5-dimethyl-piperazin-1 - yl]propyl]carbazol (NB 19),.3-carbazol-9-yl-N-[2-[4-[2-[3-carbazol-9- ylpropyl(methyl)amino]ethyl]-2,5-dimethoxy-phenyl]ethyl]-N-methyl-propan-1 -amin (NB 45); 2-carbazol-9-ylethanamine, insbesondere N-(2-carbazol-9-ylethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-N-methyl-ethanamin (NB 25), 9-[[4-[2-(4- methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1 -yl]methyl]carbazole (NB 18); 7-chloroquinolin-4- aminen, insbesondere Chloroquin (4-N-(7-chloroquinolin-4-yl)-1 -N,1 -N-diethylpentane- 1 ,4-diamin); deren pharmazeutisch akzeptablen Salze; sowie Mischungen davon.
Von diesen offenbarten chemischen Verbindungen sind die folgenden bevorzugt, da sie in in vitro-Verdrängungstests (Verdrängung von Lysosomen markierenden Fluoreszenzfarbstoffen aus Lysosomen) als Maß für die Stärke der Lysosomotropie und in Tierexperimenten vielversprechende Ergebnisse gezeigt haben: Insbesondere solche Substanzen, wobei die wenigstens eine lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: 3- (5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-1 1 -yl)propan-1 -amine, 3-(5,6- dihydrobenzo[b][1]benzazepin-1 1 -yl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl- propan-1 -amin (NB 01 ); Imipramin (3-(5,6-dihydrobenzo[b][1 ]benzazepin-1 1 -yl)-N,N- dimethyl-propan-1 -amin), Desipramin (3-(5,6-dihydrobenzo[b][1 ]benzazepin-1 1 -yl)-N- methyl-propan-1 -amin); N-[2-(5,6-dihydrobenzo[b][1 ]benzazepin-1 1 -yl)ethyl]-2-(3,4- dimethoxyphenyl)-N-methyl-ethanamin (NB 15); 3-phenothiazin-10-ylpropan-1 -amine, 3- (2-chlorophenothiazin-10-yl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1 -amin (NB 03); Chlorpromazin (3-(2-chlorophenothiazin-10-yl)-N,N-dimethyl-propan-1 -amin), Levomepromazin (2R)-3-(2-methoxyphenothiazin-10-yl)-N,N,2-trimethylpropan-1 -amin Promazin (N,N-Dimethyl-3-(10H-phenothiazin-10-yl)propan-1 -amin), Promethazin (N,N-dimethyl-1 -phenothiazin-10-ylpropan-2-amin), Triflupromazin (N,N-dimethyl-3-[2- (trifluoromethyl)phenothiazin-l 0-yl]propan-1 -amin); 3-phenoxazin-10-ylpropan-1 -amine, N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-3-phenoxazin-10-yl-propan-1 -amin (NB 37); 3-(5,6-dihydrodibenzo[1 ,2-a:2',1 '-d][7]annulen-1 1 -ylidene)propan-1 -amine, 3-(5,6- dihydrodibenzo[2,1 -b:1 ',2'-e][7]annulen-1 1 -ylidene)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N- methyl-propan-1 -amin (NB 38); Nortriptylin (3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1 -b:2',1 '- f][7]annulen-1 1 -ylidene)-N-methylpropan-1 -amin, Amitriptylin (3-(5,6- dihydrodibenzo[2,1 -b:2',1 '-f][7]annulen-1 1 -ylidene)-N,N-dimethylpropan-1 -amin);
insbesondere 1 -(6,1 1 -dihydro-5H-dibenzo[1 ,2-a:2',1 '-d][7]annulen-1 1 - yl)hexahydropyrimidine, 1 -(6,1 1 -dihydro-5H-dibenzo[2,1 -b:1 ',2'-e][7]annulen-1 1 -yl)-3-[2- (3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]hexahydropyrimidin (NB 47), 1 -(6,1 1 -dihydro-5H- dibenzo[2,1 -b:1 ',2'-e][7]annulen-1 1 -yl)-3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]hexahydropyrimidin (NB 24); N'-(6,1 1 -dihydro-5H-dibenzo[1 ,2-a:2',1 '-d][7]annulen-1 1 -yl)propan-1 ,3-diamine, N'-(6,1 1 -dihydro-5H-dibenzo[1 ,2-a:2',1 '-d][7]annulen-1 1 -yl)-N-[2-(3,4- dimethoxyphenyl)ethyl]propan-1 ,3-diamin (NB 41 ); 3-(1 1 ,12-dihydro-6H- benzo[c][1 ]benzazocin-5-yl)-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1 -amin (NB 21 ); 2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1 H-pyrazino[3,2,1 -jk]carbazole, 3-[2-(4-Methoxy-phenyl)- ethyl]-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino[3,2,1 -jk]carbazol (NB 43); 1 ,2,3,3a,4,5,6,7- Octahydro-[1 ,4]diazepino[3,2,1 -jk]carbazole, 4-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl]- 1 ,2,3,3a,4,5,6,7-octahydro-[1 ,4]diazepino[3,2,1 -jk]carbazol (NB 44); insbesondere 4-(3- aminopropyl)-1 ,4-benzoxazin-3-one, 4-[3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl-methyl- amino]propyl]-1 ,4-benzoxazin-3-on (NB 48); insbesondere N'-(1 -naphthyl)ethan-1 ,2- diamine, N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N'-(1 -naphthyl)ethan-1 ,2-diamin (NB 10); 1 - naphthylmethanamine, 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(1 -naphthylmethyl)ethanannin (NB 12); 3-carbazol-9-ylpropan-1 -amine, 3-carbazol-9-yl-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N- methyl-propan-1 -annin (NB 05); 3-carbazol-9-yl-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl- propan-1 -amin (NB 06); 2-carbazol-9-ylethanamine, N-(2-carbazol-9-ylethyl)-2-(4- methoxyphenyl)-N-methyl-ethanamin (NB 25), 9-[[4-[2-(4- methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1 -yl]nnethyl]carbazol (NB 18); Chloroquin (4-N-(7- chloroquinolin-4-yl)-1 -N,1 -N-diethylpentane-1 ,4-diamin); deren pharmazeutisch akzeptablen Salze; sowie Mischungen davon.
Desweiteren sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung solche lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Substanzen bevorzugt, die sich vom Benzazepin- Grundgerüst ableiten, also Benzazepin-Derivate; insbesondere 3-(5,6- dihydrobenzo[b][1]benzazepin-1 1 -yl)propan-1 -amine, 3-(5,6- dihydrobenzo[b][1]benzazepin-1 1 -yl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl- propan-1 -amin (NB 01 ); Imipramin (3-(5,6-dihydrobenzo[b][1 ]benzazepin-1 1 -yl)-N,N- dimethyl-propan-1 -amin), Desipramin (3-(5,6-dihydrobenzo[b][1 ]benzazepin-1 1 -yl)-N- methyl-propan-1 -amin); Trimipramin (3-(5,6-dihydrobenzo[b][1 ]benzazepin-1 1 -yl)- N,N,2-trimethylpropan-1 amin); N-[2-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-1 1 -yl)ethyl]-2- (3,4-dimethoxyphenyl)-N-methyl-ethanamin (NB 15); deren pharmazeutisch
akzeptablen Salze; sowie Mischungen davon.
Ferner sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch solche lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Substanzen bevorzugt, die sich vom Phenothiazin- Grundgerüst ableiten, also Phenothiazin-Derivate, insbesondere 3-phenothiazin-10- ylpropan-1 -amine, 3-(2-chlorophenothiazin-10-yl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N- methyl-propan-1 -amin (NB 03);Chlorpromazin (3-(2-chlorophenothiazin-10-yl)-N,N- dimethyl-propan-1 -amin), Levomepromazin (2R)-3-(2-methoxyphenothiazin-10-yl)- N,N,2-trimethylpropan-1 -amin Promazin (N,N-Dimethyl-3-(10H-phenothiazin-10- yl)propan-1 -amin), Promethazin (N,N-dimethyl-1 -phenothiazin-10-ylpropan-2-amin), Thioridazin (10-[2-(1 -methylpiperidin-2-yl)ethyl]-2-methylsulfanylphenothiazin),
Triflupromazin (N,N-dimethyl-3-[2-(trifluoromethyl)phenothiazin-10-yl]propan-1 -amin); sowie Mischungen davon. Darüber hinaus sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch solche lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Substanzen bevorzugt, die sich vom Phenoxazin-Grundgerüst ableiten, also Phenoxazin-Derivate, insbesondere 3- phenoxazin-10-ylpropan-1 -amine, N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-3- phenoxazin-10-yl-propan-1 -amin (NB 37); deren pharmazeutisch akzeptablen Salze; sowie Mischungen davon.
Ferner sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch solche lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Substanzen bevorzugt, die sich vom Annulen-Grundgerüst ableiten, also Annulen-Derivate, insbesondere 3-(5,6-dihydrodibenzo[1 ,2-a:2',1 '- d][7]annulen-1 1 -ylidene)propan-1 -amine, 3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1 -b:1 ',2'-e][7]annulen- 1 1 -ylidene)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1 -amin (NB 38); Nortriptyline (3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1 -b:2',1 '-f][7]annulen-1 1 -ylidene)-N- methylpropan-1 -amin, Amitriptylin (3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1 -b:2',1 '-f][7]annulen-1 1 - ylidene)-N,N-dimethylpropan-1 -amin); 1 -(6,1 1 -dihydro-5H-dibenzo[1 ,2-a:2',1 '- d] [7]annulen-1 1 -yl)hexahydropyrimidine, 1 -(6,1 1 -dihydro-5H-dibenzo[2,1 -b:1 ',2'- e] [7]annulen-1 1 -yl)-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]hexahydropyrimidin (NB 47), 1 - (6,1 1 -dihydro-5H-dibenzo[2,1 -b:1 ',2'-e][7]annulen-1 1 -yl)-3-[2-(4- methoxyphenyl)ethyl]hexahydropyrimidin (NB 24); N'-(6,1 1 -dihydro-5H-dibenzo[1 ,2- a:2',1 '-d][7]annulen-1 1 -yl)propan-1 ,3-diamine, N'-(6,1 1 -dihydro-5H-dibenzo[1 ,2-a:2',1 '- d][7]annulen-1 1 -yl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]propan-1 ,3-diamin (NB 41 ); deren pharmazeutisch akzeptablen Salze; sowie Mischungen davon.
Ferner sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch solche lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Substanzen bevorzugt, die sich vom Benzazozin- Grundgerüst ableiten, also Benzazozin-Derivate, insbesondere 3-(1 1 ,12-dihydro-6H- benzo[c][1 ]benzazocin-5-yl)-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1 -amin (NB 21 ); deren pharmazeutisch akzeptablen Salze; sowie Mischungen davon.
Des Weiteren sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch solche lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Substanzen bevorzugt, die sich vom Benzoxazin- Grundgerüst ableiten, also Benzoxazin-Derivate, insbesondere 4-(3-aminopropyl)-1 ,4- benzoxazin-3-one, 4-[3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl-methyl-amino]propyl]-1 ,4- benzoxazin-3-οη (NB 48); deren pharmazeutisch akzeptablen Salze; sowie Mischungen davon.
Darüber hinaus sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch solche lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Substanzen bevorzugt, die sich vom Carbazol-Grundgerüst ableiten, also Carbazol-Derivate, insbesondere 2,3,3a,4,5,6- Hexahydro-1 H-pyrazino[3,2,1 -jk]carbazole, 3-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl]-2,3,3a,4,5,6- hexahydro-1 H-pyrazino[3,2,1 -jk]carbazol (NB 43); 1 ,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro- [1 ,4]diazepino[3,2,1 -jk]carbazole, 4-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl]-1 ,2,3,3a,4,5,6,7- octahydro-[1 ,4]diazepino[3,2,1 -jk]carbazol (NB 44); 3-carbazol-9-ylpropan-1 -amine, 3- carbazol-9-yl-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1 -amin (NB 05); 3- carbazol-9-yl-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1 -amin (NB 06); 2- carbazol-9-ylethanamine, N-(2-carbazol-9-ylethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-N-methyl- ethanamin (NB 25), 9-[[4-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1 -yl]methyl]carbazol (NB 18); 3-carbazol-9-ylpropan-1 -amine; deren pharmazeutisch akzeptablen Salze; sowie Mischungen davon.
Ferner sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch solche lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Substanzen, bevorzugt, die sich vom Naphthyl-Grundgerüst ableiten, insbesondere N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N'-(1 -naphthyl)ethan-1 ,2- diamin (NB 10); insbesondere 1 -naphthylmethanamine, 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(1 - naphthylmethyl)ethanamin (NB 12); deren pharmazeutisch akzeptablen Salze; sowie Mischungen davon.
Als bevorzugte lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanzen, welche pharmazeutisch/ und pharmakologisch gut charakterisiert sind, haben sich im Humanversuch, in Tierexperimenten und in in vitro Untersuchungen insbesondere die folgenden Verbindungen als besonders vielversprechend herausgestellt: Imipramin (3- (5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-1 1 -yl)-N,N-dimethyl-propan-1 -amin); Amitriptylin (3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1 -b:2',1 '-f][7]annulen-1 1 -ylidene)-N,N-dimethylpropan-1 -amin); 3-carbazol-9-yl-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1 -amin (NB 06); Nortriptylin (3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1 -b:2',1 '-f][7]annulen-1 1 -ylidene)-N-methylpropan- 1 -amin; 3-carbazol-9-yl-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1 -amin (NB 06); Chloroquin (4-N-(7-chloroquinolin-4-yl)-1 -N,1 -N-diethylpentane-1 ,4-diamin); Chlorprothixen ((3Z)-3-(2-chlorothioxanthen-9-ylidene)-N,N-dimethylpropan-1 -ami deren pharmazeutisch akzeptablen Salze; sowie Mischungen davon.
Der vorliegenden Erfindung kommt eine besondere Bedeutung zu, wenn die eingesetzten lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Substanzen noch mit wenigstens einer antioxidativ wirksamen Substanz kombiniert werden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die antioxidativ wirksame Substanz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: ein- oder mehrfach ungesättigten Verbindungen, insbesondere ein- oder mehrfach ungesättigten Fettsäuren, bevorzugt Linolsäure (Ci8:2-Fettsäure), Gamma-Linolensäure (Ci8:3-Fettsäure), Docosahexaensäure, Eicosapentaensäure; ein- oder mehrfach ungesättigte Öle pflanzlichen Ursprungs, insbesondere Mandelöl, Nachtkerzensamenöl, Olivenöl; Terpene, insbesondere Tocopherol, Retinol, Aescin, Betacarotin; Polyphenole, insbesondere Rutosid, Quercetin; Ginkgolide und Ascorbinsäure; sowie Mischungen davon.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann die zum Schutz vor durch Spaltung von ein- oder mehrfach ungesättigten Verbindungen oder durch Aldolasen entstehenden Aldehyden wirksame Substanz (reaktive Carbonylspiezies -Fänger) ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus: primären aliphatischen Aminen als funktionelle Gruppen enthaltende Verbindungen, bevorzugt Glycin, Alanin, Lysin, ß-Alanyl-L-histidin, ß-Alanyl- N-methyl-L-histidin, L-Lysin-L-histidin, 6-Aminohexansäure, 6-Aminohexanoly-L-histidin, Amifostin, Pyridoxamine; sekundären aliphatischen Aminen als funktionelle Gruppe , bevorzugt Amifostin; sowie Mischungen davon.
Vorzugsweise ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung als pharmazeutische Zusammensetzung formuliert.
Die galenische Zubereitung des gewünschten Arzneimittels wird wie üblich an den pharmazeutisch/pharmakologischen Bedarf angepasst.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann beispielsweise als halbfeste Zubereitung in Form einer Creme, einer Salbe, einem Hydrogel, einem Oleogel, einer Paste, einer Umschlagspaste, einer Lotion, einer Milch, einer Emulsion, einer liposomalen Formulierung einer Suspension oder eines wirkstoffhaltigen Pflasters vorliegen.
Bei Bedarf kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung auch als flüssige Zubereitung in Form einer wässrigen, hydrophilen oder hydrophoben Flüssigkeit vorliegt, welche bei Bedarf einen oder mehrerer Lösungsvermittler enthält, formuliert werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liegt die wenigstens eine lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanz oder die Kombination dieser mit wenigstens einer antioxidativ wirksamen Substanz in einer pharmazeutischen Grundlage enthält, insbesondere Salbengrundlage, gegebenenfalls pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe einschließend, vor.
Für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann die pharmazeutische Grundlage wenigstens eine antioxidativ wirksame Substanz sein, insbesondere eine Fettsäure (C18:2).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann grundsätzlich jede, dem Fachmann wohl bekannte, pharmazeutische Grundlage zum Einsatz kommen, jedoch sind solche Grundlagen bevorzugt, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Wollwachsen; Fettalkoholen, insbesondere Wollwachsalkoholen, Cetylstearylalkohol, Decyloleat; Sonnenblumenöl, Erdnussöl, raffiniertem und hydriertem Erdnussöl, pflanzlichen Hartfetten, Hartparaffin, aliphatischen Kohlenwasserstoffen (C40-C60); Stearaten; dickflüssigem Paraffin, weißem Vaselin, ungesättigte Fettsäuren, Mandelöl, Nachtkerzensamenöl, Olivenöl oder andere ein- oder mehrfach ungesättigte Verbindungen, die antioxidativ sind und das Redox-Potential in der Zelle stabilisieren; sowie Mischungen davon.
Zusätzlich zu den im Rahmen der vorliegenden Erfindung offenbarten Wirkstoffen kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung zusätzlich Harnstoff und/oder Salicylsäure enthalten, um die Abschuppung und/oder die Keratolyse zu beschleunigen und/oder zu unterstützen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird die erfindungsgemäße Zusammensetzung vorteilhaft zur topischen Behandlung von nicht-Mikroorganismus-verursachten entzündlichen Haut- und Schleimhauterkrankungen eingesetzt.
Bei Praxisversuchen hat sich herausgestellt, dass Haut- und Schleimhauterkrankungen, insbesondere Psoriasis Typ I und Typ II, bevorzugt Psoriasis vulgaris, Psoriasis guttata, Psoriasis nummeralis, erythrodermische Psoriasis, Psoriasis pustulosa; insbesondere Neurodermitis, atopisches Ekzem, atopische Dermatitis sowie Pytiriasis capitis mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung erfolgreich und im Wesentlichen nebenwirkungsfrei behandelt werden können.
Als bislang umfassend getestete Zusammensetzung kam im Rahmen der therapeutischen Freiheit als lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanz Amitriptylin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und als antioxidativ wirksame Substanz C18:2-Fettsäuren, zum Einsatz. Durch diese Kombinationen verschwanden die Hauterscheinungen bei Psoriasis, Neurodermitis und Pytiriasis capitis praktisch vollständig innerhalb von 3 Wochen lokaler Applikation.
Der Gehalt der erfindungsgemäßen Zubereitung am Antioxidans C18:2-Fettsäure ist mit 0,5 % (m/m) um ein Vielfaches höher als von Antioxidantien, die als Hilfsstoffe zur Stabilisierung von pharmazeutischen Zubereitungen typischerweise eingesetzt werden. C18:2-Fettsäure ist in der erfindungsgemäßen Zubereitung ein Wirkstoff und ist als solcher deklariert.
Ferner kann beispielsweise als lysosomotrope antiapoptotisch wirksame
Verbindung 3-Carbazol-9-yl-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1 -amin (NB 06) den Anstieg des C16-Ceramid-Gehalts unter pro apoptotischer Stimulation (z. B. TNFalpha in Fig. 1 B) unterbinden. NB 06 löst einen dem Chloroquin vergleichbaren Anstieg des intralysosomalen pH-Werts von 4,6 - 4,8 auf 6,2 - 6,4 aus (lysosomotroper Effekt). Die Aktivität der aCERase verschiebt sich hin zur ihrer Synthase-Aktivität.
C24:1 -Ceramid aus der deNovo Ceramid-Synthese wird nicht mehr abgebaut und sondern reichert sich an (z. B. TNFalpha in Fig. 1 B). Der Anstieg von C24:1 -Ceramid ist daher die Folge einer Anreicherung und nicht mehr einer Synthese-Induktion. Mit der lokalen Applikation einer erfindungsgemäßen lysosomotropen Verbindung kann dementsprechend eine vorzeitige Apoptose und unzureichende
Ausdifferenzierung von Keratinozyten verhindert werden und bietet eine neue
Behandlungsoption von Psoriasis, Neurodermitis und Pytiriasis capitis.
Der biologische Angriffspunkt von NB 06 in der lebenden Zelle ist das Lysosom, die Hauptwirkung die Lysosomotropie. Folglich sind alle Stoffwechsel- und
Signalübertragungswege durch NB 06 beeinflussbar, die über das Lysosom laufen. NB 06 greift nicht nur in die klassischen metabolischen Vorgänge wie Proteolyse und Abbau von Membranlipiden ein, sondern verändert auch die Präsentation von Lipid- Antigenen. Lysosomale Lipid-Bindungs-Proteine sind notwendig, um Lipid- oder
Glycolipid-Antigene wie die vier MHC-l-like Glycoproteine CD1 a-d zu präsentieren (Kolter, T. et al.; FEBS Lett. 2010; 584: 1700-1712). Im Hybridisierungsexperiment wurde die zeitabhängige Genexpression von bekannten, an Entzündungsreaktionen beteiligter Gene in humanen Mono-Mac-6-Zellen unter Lipopolysaccharid (LPS), in Kombination mit NB 06 oder nur unter NB 06 über einen Zeitraum von 6 Stunden betrachtet (Ergebnisse in Fig. 2B und 3A). LPS (E. coli Serotyp 01 1 1 : B4) stimuliert die mit Entzündungsreaktionen vergesellschaftete Gene in Mono-Mac-6-Zellen. NB 06 liefert so einen Einblick in die Lysosomen abhängige Genexpression. Durch NB 06 beeinflussten Gene aus Fig. 3A sind an folgenden biologischen Prozessen beteiligt (Auswahl): CXCL3, CXCL2 - Neutrophilen-Zellmigration, CCL4 - Makrophagen und NK- Zellmigration; T-Zell-DC-Wechselwirkungen, CCL20 - Th17-Antworten; B-Zellen und DC-Homing zu Darm-assoziierten lymphatischen Gewebe, CXCL10 - entzündungsfördernd, Th1 -Antwort; Th1 , CD8, NK-Zellmigration, Apoptose (Griffith, J.W. et al.; Annu. Rev. Immunol. 2014; 32: 659-702), PTX3 - Förderung der Fibrozyt- Differenzierung, Regulierung der Entzündung und Komplementaktivierung, wesentliche Komponente der humoralen angeborenen Immunität (Magrini, E. et al.; Trends Mol. Med. 2016; 22: 497-510), PTGS2 - induzierbares Enzym (konstitutiv in Gehirn und Niere exprimiert), Expression erhöht in einer Vielzahl von Zellen als Reaktion auf Zytokine, Mitogene und Endotoxine (Kurumbail, R. Curr. Opin. Struct. Biol. 2001 ; 1 1 : 752-760), ICAM1 - Leukozytenadhäsion und Leukozyten-Transendothel-Migration (TEM) (Yang, L. et al.; Blood. 2005; 106: 584-592), IL23A - Vermittlung von
angeborenen und adaptiven Armen des Immunsystems (Expression des IL-23- Rezeptors) (Memari, B. et al.; J. Immunol. 195 (2015) 4479-4491 ), . IL6 - das stärkste pro inflammatorische Zytokin (Schaper, F. et al.; Cytokine Growth Factor Rev. 2015; 26: 475-487) und TNFalpha - ein multifunktionelles pro inflammatorisches Zytokin, das zur Tumornekrosefaktor-Superfamilie gehört. Diese Gene spielen eine zentrale Rolle bei einer Vielzahl biologischer Prozesse wie Apoptose, Induktion von Genen,
Lipidstoffwechsel, Zytokinsekretion, Zellaktivierung, Zelltod, Zelladhäsion,
Zelldifferenzierung, Zellstimulation und Zellproliferation. NB 06 zeigt hier seine modulierende Eigenschaften auf die Genexpression verschiedener pro
inflammatorischer Botenstoffe (Interleukine und Zytokine), die auch ohne Auslösen einer Entzündung vorhanden ist. Lysosomotrope Verbindungen wie NB 06 können daher auch als Therapeutika zur Unterbrechung entzündlicher Prozesse und damit zu deren Behandlung eingesetzt werden.
Pharmazeutische Zubereitungen, die ausschließlich auf den lysosomotropen, antiapoptotischen Effekt zielen, bestehen demnach nur aus einer inerten Grundlage und dem oder den lysosomotropen Wirkstoff. Als Anwendungsbeispiel ist eine
Zubereitung von Amitriptylin in der Grundlage„Lysosomotrope antiapoptotischen Zubereitung" (Fig. 4) zur Behandlung der Psoriasis / Neurodermitis verwendet worden.
Der saure intralysosomale pH-Wert (4,6 - 4,8) wird durch die vakuolare H+- ATPase (V-ATPase, EC 3.6.3.6) und eine lysosomale Redox-Kette, die Protonen in das Lumen von Lysosomen transportiert, aufgebaut und aufrecht erhalten. Als
Energiequelle verwendet die lysosomale Redox-Kette zytoplasmatisches NADH (Gille, L. et al.; Arch Biochem Biophys. 2000; 375: 347-54), die V-ATPase ATP als
Energiequelle (Pillay, CS. et al.; Biochem J. 2002; 363: 417-429). Die V-ATPase ist die wesentliche Protonenpumpe zur Bildung und Aufrechterhaltung des lysosomalen Protonengradienten. Die V-ATPase besitzt zwei Regelmechanismen: Eine reversible Dissoziation oder Reorganisation der Funktionseinheiten V1 und V0 je nach
Glukosekonzentration im Cytosol. Neben der glukoseabhängigen Regulation ist die ATPase-Aktivität der V-ATPase ist auch vom zytosolischen Glutathion (GSH) und damit vom zytosolischen Redox Potential abhängig. Die katalytisch aktive 73 kDa Untereinheit besitzt eine konservierte Region (P-LOOP) mit zwei Cystein (Cys) -Resten an den Positionen 254 und 532, die Disulfidbrücken ausbilden können. Das Thiol-Disulfid- Gleichgewicht ist Redox-empfindlich und erlaubt die Regulation der V-ATPase über das Redox-Potential im Zytoplasma (Pillay, CS. et al.; Biochem J. 2002; 363: 417-429). Bei einem übermäßigen Abfall des zytosolischen GSH-Spiegels bilden Cys 254 und 532 eine Disulfidbrücke und blockieren somit das katalytische Zentrum. Die gebildete Disulfid-Brücke ist nahezu irreversible. Sobald sie ausgebildet ist, kann sie durch physiologische GSH-Konzentrationen im Zytoplasma nicht mehr vollständig getrennt werden (Nishi, T. et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2002; 3:94-103). Die V-ATPase bleibt irreversibel teilweise gehemmt. Als Folge beginnt der pH-Wert im Lysosom zu steigen und nähert sich dem zytosolischen pH-Wert an. Sowohl aSMase als auch aCERase verlieren Schritt für Schritt ihre Hydrolyseaktivität. Im Gegensatz zu aSMase weist aCERase abhängige pH-Werte auf zwei verschiedene enzymatische Aktivitäten auf: eine Ceramid-Hydrolase-Aktivität (optimaler pH-Wert von 4,0 - 5,0) und eine ATP- unabhängige Reverse-Ceramid-Synthase-Aktivität (revaCERase) (optimaler pH-Wert 5,5 - 6,5) (He, X. et al.; Anal Biochem. 2003; 314: 1 16-120). Die lysosomale NADH- abhängige Redox-Kette transportiert zwei einzelne Elektronen von zytosolischen NADH zu Sauerstoff im lysosomalen Lumen, gefolgt von zwei Protonen (Gille, L. et al.; Arch Biochem Biophys. 2000; 375: 347-54). Eine Hemmung durch eine Redox-Potential- abhängige Modifikation wie die Bildung von Disulfidbrücken ist nicht bekannt. Wenn NADH stark abgereichert ist, fällt auch diese Protonenpumpe aus. Über NADH ist sie auch an den zytosolischen Redox Pool gekoppelt.
Durch die Erhöhung der pH-Werts im Lysosom wird die reverse aCERase-Aktivität der aCERase aktiviert. Sie besitzt die folgende Substrat-Spezifität: Palmitin- (C16, 35%), Stearin- (C18, 30%) und Eicosansäure (C20 oder länger <15%) des maximalen Umsatzes (Referenz ist C12, Dodecansäure ) (Okino, N. et al.; J Biol Chem. 2003; 278: 29948-29953). Unter diesen Bedingungen kann der Apoptose-Marker C16-Cer spezifisch aus Sphingosin und Palmitinsäure ohne Energie / ATP-Verbrauch erzeugt werden. Das daraus abgeleitete Modell der lysosomalen, V-ATPase-funktions- abhängigen Steuerung der C16-Ceramid-Synthese durch die reverse Synthase-Aktivität der aCERase und die Beschreibung der Funktion der lysosomalen V-ATPase als entscheidendes Trigger-Enzym (Schalter) zur Bildung von C16-Ceramid in der Zelle ist ein wichtiger Baustein zum Verständnis der C16-Ceramid-Entstehung in der Apoptose. Die irreversible Ausbildung der Disulfid-Brücke zwischen den Cysteinen 254 und 532 in der katalytisch aktiven ATPase-Einheit V1 ist ein wichtiger Meilenstein zur C16- Ceramid-Synthese im Lysosom und damit zur Apoptose. Dieser Oxidationsprozess ist der vielbeschriebene„Point of no Return" in der Signaltransduktion innerhalb der Zelle hin zur Apoptose. Damit ist auch eine entscheidende Kenngröße für die Wirkung pro und antiapoptotischer Verbindungen definiert.
Die Kombination aus lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativem / Lysosomen protektivem Therapieansatz ist ein synergistischer Therapieansatz, der in der Lage ist, sowohl die sich selbstverstärkende Entzündungsreaktion bei Psoriasis und anderen CCR6-getriebenen Krankheiten zu unterbrechen, als auch die Ausbildung der protektiven, ceramidreichen den Bilayern der Hornschicht zu fördern und zu sichern. Die topische Applikation der Kombination ist ein Ansatz zur Minimierung und
Vermeidung möglicher negativer Effekte, die mit einer breiten Immunsuppression durch systemische Anwendung von Antikörpern verbunden sind, bei vergleichbarem
Therapieerfolg.
Die topisch anwendbare Zubereitung kann unabhängig von„klinisch relevanten aktive Infektionen" (beispielsweise aktive Tuberkulose) angewendet werden. Vermehrt auftretende Infektionen (obere Atemwege, Pilzinfektion an der Mundschleimhaut, Entzündung der Bindehaut (Konjunktivitis) und eine Pilzinfektion an Haaren, Nägeln oder der Haut (Tinea) wurden zum Beispiel bei der systemischen IL1 ZA- Antikörpertherapie beschrieben. Bei der beschriebenen Psoriasis Zubereitung zur topischen Anwendung ist kein vermehrtes Infektionsrisiko zu erwarten.
Pharmazeutische Zubereitungen, die auf den synergistischen lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven Therapieansatz zielen, bestehen demnach aus einem oder mehreren einem lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Wirkstoffen, einem oder mehreren antioxidativen / Lysosomen protektiven / V-ATPase protektiven Wirkstoffen und einer Grundlage. Als Anwendungsbeispiel ist eine Zubereitung von Amitriptylin in der Grundlage„Lysosomotrope, antiapoptotische und antioxidative / Lysosomen protektive und V-ATPase protektiven Zubereitung" (Fig. 4 D - K, Fig. 5 und Fig. 6) zur Behandlung der Psoriasis / Neurodermitis verwendet worden.
In einer Weiterentwicklung der pharmazeutischen Zubereitung ist auch den vermehrt vorhandenen reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und insbesondere den reaktiven Carbonylspezies (RCS) Rechnung getragen worden. RCS werden erzeugt durch Lipidperoxidation erzeugt und umfassen die Monoaldehyde (z. B. Hexanal), Alkenale (z. B. Acrolein), die bifunktionellen Alkenale (z. B. 4-Hydroxy-2-nonenal), 1 ,2- Dicarbonyle (z. B. Methylglyoxal), 1 ,3-Dicarbonyle (z Malondialdehyd) und 1 ,4- Dicarbonyle (z. B. Isolevuglandine und 4-Oxo-2-Nonenal) (Davies, S.S. et al.; Curr Pharmacol Rep. 2017; 3: 51 -67). Die Sphingosin-Phosphat-Lyase verstärkt die stressinduzierte Ceramidbildung und Apoptose durch die Bildung von 4-Hydroxy-2- nonenal aus Sphingosin-1 -phosphat (Reiss, U. et al.; J Biol Chem.; 2004; 279:1281 - 1290). Sie enthalten zusätzlich Wirkstoffe, die reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und insbesondere reaktive Carbonylspezies (RCS) durch Enamin- / Imin-Bildung entgiften und so den oxidativen Stress in Keratinozyten minimieren, respektive eine starke Depletion des GSH-Spiegels verhindern. Die irreversible Ausbildung der Disulfid-Brücke zwischen den Cysteinen 254 und 532 in der katalytisch aktiven ATPase-Einheit V1 der V-ATPase durch oxidativen Stress kann so verhindert werden. Als Nucleophile werden auch die beiden Cysteine der V-ATPase durch Enamin- / Imin-Bildung vor einer
Reaktion mit RCS geschützt.
Pharmazeutische Zubereitungen, die auf den synergistischen lysosomotropen, antiapoptotischen und stark antioxidativen, reaktiven Carbonylspiezies fangenden / Lysosomen protektiven Therapieansatz zielen, bestehen demnach aus einem oder mehreren lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Wirkstoffen, einem oder mehreren antioxidativen / Lysosomen protektiven / V-ATPase protektiven Wirkstoffen, einem oder mehreren reaktiven Carbonylspezies-Fängern und einer Grundlage.
Vorteile der Erfindung
Die bisher topisch in der Psoriastherapie und teilweise auch in der
Neurodermitistherapie verwendeten Wirkstoffe (Dithranol, Steinkohlenteer, Retinoide und Vitamin D3 Derivate) erzeugen in der Regel ROS, steigern das intrazelluläre Redox-Potential verbrauchen Reduktionsäquivalente und versuchen so über eine Apoptose-lnduktion die epidermalen Hyperproliferation mit gestörter Differenzierung der Keratinozyten zu bekämpfen.„Untersuchungen zur Behandlungsqualität in Deutschland zeigen, dass die mittlere Krankheitsschwere auch unter regelmäßig von Dermatologen betreuten Psoriasis-Patienten relativ hoch und die Lebensqualität zum Teil deutlich eingeschränkt bleibt. Diese Befunde lassen vermuten, dass Patienten zu lange mit ineffektiven Medikamenten/Verfahren behandelt werden." (S3-Leitlinie zur Therapie der Psoriasis vulgaris (Nast, A. et al.; AWMF online 201 1 , AWMF-Register Nr. 013/001 ; l_S3, 1 -199). Die Induktion der Apoptose der Keratinozyten in der topischen Therapie verfehlt das Therapieziel der Erscheinungsfreiheit, das heißt die Abwesenheit von kutanen Symptomen der Psoriasis. Im Gegensatz dazu ist im Krankheitsbild der Neurodermitis die vorzeitige Apoptose die Ursache der Läsionen in der Haut.
Ein Paradigmenwechsel hin zur Prävention der Apoptose und Stabilisierung der Keratinozyten wie oben beschrieben ist das erfolgversprechendere Therapieziel. Nur vollständig ausdifferenzierte Keratinozyten können ihre Aufgabe erfüllen, nicht aber solche, die durch vorzeitige Apoptose nicht den für ihre Funktion wichtigen Habitus und Ceramid-Gehalt erreicht haben.
Mit einer lokalen Bereitstellung von Reduktions-Äquivalenten wird nicht nur die Bildung der Disulfid-Brücke der lysosomalen V-ATPase verhindert (protektiver Effekt), sondern auch membranlipidprotektive Reduktions-Äquivalente bereitgestellt, die in der Zelle entstehende ROS und Lipidperoxide unschädlich machen. Die nicht zu
Zellschutzzwecken benötigten Reduktions-Äquivalente stehen dem Reduktionsmittel- Pool der Zelle zur Verfügung und müssen nicht regeneriert werden. Das Antioxidans BHT* zeigt in Fig. 2A diesen Effekt, indem es die deNovo-Synthese von C24:1 -Ceramid begünstigt und somit die Ausbildung der protektiven, ceramidreichen den Bilayern der Hornschicht fördert. NADPH / NAD(P)H verbrauchende Syntheseschritte sind die Reduktion von 3-Ketosphinginan zu Sphinginan (durch die 3-Ketosphinginan- Reduktase) und von Dihydroceramid zu Ceramid (durch die Dihydroceramid- Desaturase). Diese beiden Reduktionsschritte stehen unter diesen Bedingungen weniger in Konkurrenz zur Neutralisation von ROS. Es ist auch eine Begründung der Wirksamkeit von Schwarzkümmel (Nigelia sativa), Olivenöl, Kakaobutter oder Vitamin A / B12, beschrieben in Patent US2017189466 (A1 )). Bei mittleren bis schweren Formen der Psoriasis und der Neurodermitis ist der rein antioxidative / RCS-fangende /
Lysosomen protektive Therapieansatz nicht ausreichend, Therapieziel des normalen Hautbildes zu erreichen.
Zusammensetzung der Zubereitung
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass man topisch
applizierbare Zubereitungen herstellt, die eine Kombination aus a) einem oder mehreren lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Wirkstoffen und einer Grundlage;
b) einem oder mehreren lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Wirkstoffen und einer antioxidativen / Lysosomen protektiven / V-ATPase protektiven Grundlage; c) einem oder mehreren einem lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Wirkstoffen, einem oder mehreren antioxidativen / Lysosomen protektiven / V-ATPase protektiven Wirkstoffen und einer Grundlage; und
d) einem oder mehreren lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen,
antioxidativen / Lysosomen protektiven / V-ATPase protektiven Wirkstoffen und einer Grundlage
sind. Daneben können für die topische Anwendung geeignete Zusatzstoffe, Zusatzwirkstoffe und ggf. Hilfsstoffe vorhanden sein, die eine verbesserte Effizienz der Wirkstoffe herbeiführen. Die verbesserte Effizienz ist durch verbesserte Penetration oder ein Depot-/ Retardierungseffekt Effekt charakterisiert.
Erfindungsgemäße halbfeste Zubereitungen sind eine Creme, eine Salbe, ein Hydrogel, ein Oleogel, eine Paste, ein Sirup, eine Umschlagspaste oder ein
wirkstoffhaltiges Pflaster; flüssige Zubereitungen sind eine Lösung, eine Lotion, eine Milch, eine Suspension. Erfindungsgemäße Grundlagen sind alle Basiszubereitungen des Europäischen Arzneibuchs (Ph.Eur.), des Deutschen Arzneibuchs (DAB) des Deutschen Arzneimittel kodex (DAC) und des Neuen Rezeptur-Formulariums (NRF). Bei weitergehenden Anforderungen bedingt durch die individuellen Gegebenheiten des Wirkstoffs an die Rezepturgrundlage sind auch spezielle kommerziell verfügbare
Grundlagen erfindungsgemäße Grundlagen.
Weitere erfindungsgemäße topische Zubereitungen sind Spüllösungen, ein Stift, ein Stäbchen, ein Schaum, ein Shampoo, ein Spray oder ein Dosierspray
(Zubereitungen in Druckbehältnissen).
Eingeschlossen als erfindungsgemäße Zubereitung sind alle Vorstufen zur
Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitung, insbesondere wirkstoffhaltige
Konzentrate und Granulate zur Herstellung.
Die halbfesten topischen lysosomotrop und antiapoptotisch wirksamen
Zubereitungen enthalten den lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Wirkstoff seine Salze, mögliche Derivate oder Prodrugs bevorzugt in einem Massenanteil von 0,0001 bis 5 % (m/m, bezogen auf den reinen Wirkstoff), insbesondere bevorzugt von 0,005 bis 1 %, ganz besonders bevorzugt von 0,01 bis 0,5 % und vor allem 0,025 bis 0,1 %; sowie Wasser, Emulgatoren, Salben- und Gelgrundlagen, Gelbildner,
Zusatzstoffe (Duftstoffe, Konservierungs- und Stabilisierungsmittel), Zusatzwirkstoffe.
Die halbfesten topischen lysosomotrop und antiapoptotisch und antioxidativen / Lysosomen protektiven / V-ATPase protektiven wirksamen Zubereitungen enthalten den lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Wirkstoff seine Salze, mögliche Derivate oder Prodrugs bevorzugt in einem Massenanteil von 0,0001 bis 5 % (m/m, bezogen auf den reinen Wirkstoff), insbesondere bevorzugt von 0,005 bis 1 %, ganz besonders bevorzugt von 0,01 bis 0,5 % und vor allem 0,025 bis 0,1 %; den oder die antioxidativen / Lysosomen protektiven / V-ATPase protektiven Wirkstoffe bevorzugt in einem Massenanteil von 0,0001 bis 50%, insbesondere bevorzugt 0,1 bis 30 %, ganz besonders bevorzugt; 0,20 bis 25 % und vor allem 0,25 bis 20 %; sowie Wasser, Emulgatoren, Salben- und Gelgrundlagen, Gelbildner, Zusatzstoffe (Duftstoffe,
Konservierungs- und Stabilisierungsmittel), Zusatzwirkstoffe.
Die halbfesten erfindungsgemäßen Zubereitungen können beispielsweise sein: O/W-, W/O-Emulsionen, Hydro- und Oleogele, bevorzugt aus Kohlenwasserstoffen, natürlichen oder synthetischen Fetten, Ölen, Wachsen, Fettalkoholen, Fettsäureestern, Fettsäurepartialestern, Glyceride (wie Mono-, Di,- Triglyceride), Lecithinen ,
Phospholipiden, Sphingolipide, Ganglioside, Cerebroside, Phosphatidycholin,
Ceramide, lipo- oder amphiphile Pflanzenstoffen, natürliche Hydrokolloide (wie
Casseinate, Gelatine, Pektine), synthetische oder partialsynthetische Kolloide oder Mischungen hiervon, insbesondere Acrylatpolymere (Carbomere) oder
Cellulosepolymere, Wasser, Alkohole; insbesondere bevorzugt aus 4,0 g
Glycerolmonostearat 60, 6,0 g Cetylalkohol, 7,5 g Mittelkettige Triglyceride (Neutralöl), 25,5 g Weißes Vaselin, 7,0 g Macrogol-20-glycerolmonostearat, 10,0 g Propylenglycol, 40,0 g gereinigtes Wasser (O/W Emulsion), ganz besonders bevorzugt aus 2(4-tert- Butylbenzyl)propionaldehyd, Decyloleat, Glycerolmonostearat, Macrogolstearylether, Methyl-4-hydroxybenzoat, Natrium-ethyl-4-hydroxybenzoat, Stearinsäure, Trometamol, gebleichtes Wachs, Wasser (O/W Emulsion). Erfindungsgemäße lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Wirkstoffe sind auch die Salze, mögliche Derivate, Vorstufen oder Prodrugs der beschriebenen Wirkstoffe, die eine lysosomotrope Wirkung besitzen.
Erfindungsgemäße antioxidative / Lysosomen protektive / V-ATPase protektive Wirkstoffe sind ein- oder mehrfach ungesättigte Verbindungen, in der Grundlage enthalten oder eingearbeitet sind, die antioxidativ wirksam sind und das Redoxpotential in der Zelle stabilisieren; insbesondere ein- oder mehrfach ungesättigte Fettsäuren, besonders bevorzugt Linolsäure (C18:2-Fettsäure), Gamma-Linolensäure (C18:3-Fettsäure), Docosahexaensäure, Eicosapentaensäure; insbesondere ein- oder mehrfach ungesättigte Öle, besonders bevorzugt Mandelöl, Nachtkerzensamenöl, Olivenöl; insbesondere Terpene, besonders bevorzugt Tocopherol, vorzugsweise Tocopherolacetat, Retinol, Aescin, Betacarotin; insbesondere Polyphenole, besonders bevorzugt Rutosid, Quercetin, insbesondere Ginkgolide, Ascorbinsäure.
Erfindungsgemäße antioxidative / Lysosomen protektive / V-ATPase protektive Wirkstoffe sind auch primäre und sekundäre aliphatische Amine, in der Grundlage enthalten oder eingearbeitet, die vor durch Spaltung von ein- oder mehrfach
ungesättigten Verbindungen oder durch Aldolasen entstehenden Aldehyden (reaktive Carbonylspiezies, RCs) schützen (Enannin- / Imin-Bildung); insbesondere Aminosäuren, Di- und Tripeptide, deren biogene Amine und Derivate, besonders bevorzugt Glycin, Alanin, Lysin, ß-Alanyl-L-histidin, ß-Alanyl-N-methyl-L-histidin, L-Lysin-L-histidin, 6- Aminohexansäure, 6-Aminohexanoly-L-histidin, insbesonder Amifostin, Pyridoxamine
Sofern sinnvoll, können dem therapeutischen Ziel dienliche Zusatzwirkstoffe ausgewählt sein. Insbesondere bevorzugt sind Zubereitungen, worin 0,01 bis 30 % (m/m), bevorzugt 5 bis 20%, vor allem 3 -10 % Harnstoff; worin 0,1 bis 30%, bevorzugt 1 bis 10 %, vor allem 2 bis 10% Polidocanol enthalten sind.
Weitere Vorteile und Merkmale ergeben sich aufgrund der im Folgen
beschriebenen experimentellen Daten sowie anhand der Zeichnung.
Es zeigt: Fig. 1A ein Modell der C16-Ceramid-Generierung im Lysosom durch die reverse Aktivität der aCERase;
Fig. 1 B den schematisch dargestellten Ceramidmetabolismus in der Zelle;
Fig. 2A die Quantifizierung von ausgewählten Ceramiden in mononukleären Zellen von Humanblut (PBMC);
Fig. 2B und 3 die Ergebnisse einer Expression von ausgewählten differenziert exprimierten Genen in humanen Mono-Mac-6-Zellen;
Fig. 4A bis 4C einen Therapieverlauf eines atopischen Ekzems an der Oberseite eines Handgelenkes mit einer lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Substanz gemäß der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einer ersten Ausführungsform;
Fig. 4D bis 4K einen Langzeittherapieverlauf eines atopischen Ekzems an der
Oberseite eines Handgelenkes mit einer Kombination aus einer lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Substanz und einer antioxidativ wirkenden Substanz gemäß der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einer zweiten Ausführungsform;
Fig. 5A bis 5D den Therapiefortschritt bei einem atopischen Ekzem der
linken Armbeuge;
Fig. 6A und 6B einen Therapieverlauf eines Psoriasisherdes an der Ohrmuschel;
und
Fig. 6C und 6D einen Therapieverlauf eines Psoriasisherdes an der Kopfhaut einer Patientin;
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1 In vitro Untersuchungen
Als in vitro Untersuchung wurde die Verdrängung des Lysosomen markierenden Fluoreszenzfarbstoffs LysoTracker Red DND-99 aus Lysosomen gemessen. Die Verdrängung (Stärke der Fluoreszenz) ist vom lysosomalen pH-Wert abhängig und die erhaltenen ICso Messwerte können zur Bestimmung der Lysosomotropie von basischen amphiphilen Verbindungen herangezogen werden (Lemieux, B. et al.; Anal. Biochem. 2004; 327: 247-251 249). Niedrige ICso Messwerte charakterisieren eine stark lysosomotrope Substanz. Fluoreszenzdetektion bei 577 ± 3 nm (Anregung) und 590 ± 4 cm (Emission). Die Aktivität der Substanzen wurde in Triplikaten bestimmt und ist als Median ± SE angegeben.
Tabelle 1 : ICso Messwerte der Verdrängung des Lysosomen markierenden Fluoreszenzfarbstoff LysoTracker Red DND-99 aus Lysosomen
ICso Red DND-99
Leitsubstanz Untersuchte Substanzen
Verdrängung [μΜ]
3-(5,6-dihydrobenzo[b]- Imipramin 5 ± 2 [1 ]benzazepin-1 1 -yl)propan- 1 -amin
3-(5,6-dihydrobenzo[b][1 ]benzazepin- 16 ± 1 1 1 -yl)-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N- methyl-propan-1 -amin (NB 02)
3-phenothiazin-10-ylpropan- Chlorpromazin 1 1 ± 3
1 -amin
Levomepromazin 14 ± 2
3-(2-chlorophenothiazin-10-yl)-N-[2- 12 ± 3 (3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl- propan-1 -amin (NB 03)
2-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-N-(2- 15 ± 5 phenothiazin-10-ylethyl)ethanamin (NB
08)
N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl- 9 ± 1 3-phenothiazin-10-yl-propan-1 -amin
(NB 39)
3-phenoxazin-10-ylpropan- N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N- 13 ± 3
1 -amin methyl-3-phenoxazin-10-yl-propan-1 - amin (NB 37)
3-(5,6-dihydrodibenzo[1 ,2- Amitriptylin 12 ± 2 a:2',1 '-d][7]annulen-1 1 - ylidene)propan-1 -amin ICso Red
DND-99
Leitsubstanz Untersuchte Substanzen
Verdrängung [μΜ]
3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1 -b:1 ',2'- 10 ±4 e][7]annulen-11 -ylidene)-N-[2-(3,4- dimethoxyphenyl)ethyl]-N-nnethyl- propan-1-annin (NB 38)
1-(6,11-dihydro-5H- 1 -(6,11 -dihydro-5H-dibenzo[2,1 -b:1 ',2'- 11 ±4 dibenzo[1,2-a:2',1'- e][7]annulen-11-yl)-3-[2-(4- d][7]annulen-11- methoxyphenyl)ethyl]hexahydropyrinnidi
yl)hexahydropyrinnidin n (NB 24)
N'-(6,11-dihydro-5H- N'-(6,11 -dihydro-5H-dibenzo[1 ,2-a:2',1 '- 17 ±2 dibenzo[1,2-a:2',1'- d][7]annulen-11-yl)-N-[2-(4- d][7]annulen-11 -yl)propan- methoxyphenyl)ethyl]propan-1 ,3-diamin
1,3-diamin (NB 46)
3-(11,12-dihydro-6H- 3-(11,12-dihydro-6H- 17 ±2 benzo[c][1 ]benzazocin-5- benzo[c][1]benzazocin-5-yl)-N-[2-(4- yl)propan-1-amin methoxyphenyl)ethyl]-N-nnethyl-propan- 1-amin (NB 21)
,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1 H- 3-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl]- 99 ±2 pyrazino[3,2,1-jk]carbazol 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1 H- pyrazino[3,2,1-jk]carbazol (NB 43)
,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro- 4-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl]- 15 ±3
[1,4]diazepino[3,2,1- 1 ,2,3,3a,4,5,6,7-octahydro- jk]carbazole [1,4]diazepino[3,2,1-jk]carbazol (NB 44)
4-(3-aminopropyl)-1 ,4- 4-[3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl-methyl- 38 ±4 benzoxazin-3-one amino]propyl]-1 ,4-benzoxazin-3-on (NB
48)
N'-(1-naphthyl)ethan-1,2- N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N'-(1- 112 ±6 diamine naphthyl)ethan-1,2-diamin (NB 10)
1 -naphthylmethanamine 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(1 - 96 ±6 naphthylmethyl)ethanannin
(NB 12) ICso Red
DND-99
Leitsubstanz Untersuchte Substanzen
Verdrängung [μΜ]
3-carbazol-9-ylpropan-1 - 3-carbazol-9-yl-N-[2-(4- 19 ± 5 amine methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan- 1 -amine(NB 06)
9-[3-[(3S,5R)-4-[2-(4- 9 ± 1 methoxyphenyl)ethyl]-3,5-dimethyl- piperazin-1 -yl]propyl]carbazol (NB 19)
3-carbazol-9-yl-N-[2-[4-[2-[3-carbazol- 10 ± 3 9-ylpropyl(methyl)amino]ethyl]-2,5- dimethoxy-phenyl]ethyl]-N-methyl- propan-1 -amin (NB 45)
9-[[4-[2-(4- 33 ± 3 methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1 - yl]methyl]carbazole (NB 18)
7-chloroquinolin-4-amin Chloroquin 5 ± 2
Beispiel 2
Herstellung
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden hergestellt, indem man den oder die Wirkstoffe in eine Grundlage einarbeitet, beispielsweise in Aponorm Drehkruken mit einem halbautomatischen TopiTec Rührsystem, 1000 UpM, 3 min Rühren bei
Raumtemperatur. Alternativ sind andere Herstellungsverfahren und Geräte zu
Herstellung einsetzbar, die gleiche Qualität der erfindungsgemäßen Zubereitung gewährleisten. Beispiel 3
Anwendung
Die erfindungsgemäße Zubereitung eignet sich zur topischen und
dermatologisch/therapeutischen Anwendung auf der Haut, Haar, Nägel, Schleimhaut (abhängig von der gewählten Grundlage) bei Säugetieren insbesondere Menschen. Die erfindungsgemäße Zubereitung wird dabei mehrmals täglich angewendet und die Einzeldosis auf der erkrankten Haut verteilt, insbesondere durch Einreiben.
Durch die Wahl der passenden Applikationsform und pharmazeutischen Qualität ist die Anwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination auf jeder
Körperoberfläche, einschließlich des Magen-Darmtrakts, der Körperhöhlen (Mundhöhle, Nase, Vagina) und des äußeren Gehörgangs möglich, insbesondere die aurale, buccale, intraartikuläre, intrauterine, intranasale, perkutane, sublinguale, vaginale, transdermale Applikation oder die Anwendung als Spüllösung. Sind besondere
Anforderungen (beispielsweise Sterilität, Osmolarität, Viskosität) an die
Applikationsform im Europäischen oder Deutschen Arzneibuch oder einer anderen Pharmakopoe gestellt, wird dies bei der Herstellung gewährleistet.
Beispiel 4
Therapieversuch
Topische Anwendung der erfindungsgemäßen Zubereitung bestehend aus
Amitriptylin 0,03% in einer lysosomotropen und antiapoptotischen Zubereitung, sowie einer kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativem / Lysosomen protektivem und V-ATPase protektiven Zubereitung zur Behandlung der Psoriasis.
Amitriptylin wurde als lysosomotroper und antiapoptotischer Referenz-Wirkstoff ausgewählt, da es in einer Anwendungsstudie (2%ige Creme) mit der Indikation „neuropathischem Schmerz" über 6 und 12 Monate topisch appliziert wurde, ohne dass eine signifikante systemische Absorption stattgefunden hat und nur minimale
Nebenwirkungen zu verzeichnen waren (Lynch, M.E. et al.; J Pain. 2005; 10:644-649). Der Amitriptylin-Massenanteil der erfindungsgemäßen Zubereitung liegt mit 0,03 % weit darunter und ist daher als unproblematisch in Bezug auf schwere unerwünschte
Wirkungen einzustufen. Grundlage„Lysosomotrope antiapoptotischen Zubereitung" (O/W Crenne,
Basiscreme DAC)
je 100g bestehend aus:
Glycerolmonostearat 60 4,0 g
Cetylalkohol 6,0 g
Mittel kettige Triglyceride (Neutralöl, Miglyol 812) 7,5 g
Weißes Vaselin 25,5 g
Macrogol-20-glycerolmonostearat 7,0 g
Propylenglycol 10,0 g
Gereinigtes Wasser 40,0 g
Lysosomotrope antiapoptotische Zubereitung (O/W Crenne) 0,03 %
Amitriptylin 0,030 g
Grundlage„Lysosomotrope antiapoptotische
Zubereitung" ad 100,0 g
Grundlage„Lysosomotrope, antiapoptotische und antioxidative / Lysosomen protektive und V-ATPase protektiven Zubereitung" (O/W Creme)
0,5% / 0,5 g ungesättigte Fettsäuren (C18:2), je 100 g Creme, als antioxidative / Lysosomen protektive und V-ATPase protektiver Wirkstoff in 2(4-tert- Butylbenzyl)propionaldehyd, Decyloleat, Geruchsstoff; Glycerolmonostearat,
Macrogolstearylether, Methyl-4-hydroxybenzoat, Natrium-ethyl-4-hydroxybenzoat, Stearinsäure, Trometamol, gebleichtes Wachs, gereinigt Wasser (Handelsname: Linola® , Dr. Wolff, Bielefeld, Deutschland)
Kombinierten lysosomotrope, antiapoptotische und antioxidative / Lysosomen protektive und V-ATPase protektive Zubereitung (O/WCreme) 0,03 %
Amitriptylin 0,030 g
Grundlage„Lysosomotrope, antiapoptotische und
antioxidative / Lysosomen protektive und V-ATPase
protektiven Zubereitung" ad 100,0 g Beide Cremes werden durch Zugabe von 1 ,2 ml einer Amitriptylin-Lösung (25 mg/ml) und Einarbeitung in die Grundlage (halbautomatischen TopiTec Rührsystem, 1000 UpM, 3 min Rühren bei Raumtemperatur in Aponorm Drehkruken) hergestellt.
Therapieversuch im Rahmen eines individuellen Heilversuchs:
Anamese: Die Patientin (6 Jahre) hat seit drei Jahren vor Beginn des individuellen Heilversuchs Probleme mit der Haut (juckende Ekzemherde an den Beugeseiten der Arme, den Handgelenke und am Hals) und eine deutlich lichenifizierte Haut an den Armbeugen und den Handgelenken. Diagnose durch Dermatologen: aktuell: Mildes atopisches Ekzem, vorjährig: chronisch atopisches Ekzem, mit spontaner
Verschlechterung.
Therapiehistorie: Die Patientin befand sich dreijähriger Therapie bei
verschiedenen Hautärzten und Dermatologen. Folgende Therapieversuche wurden innerhalb dieses Zeitraums unternommen:
Topisch: I) Individualrezeptur: Harnstoff 5% in Excipial Lipolotion; II) Alfason Repair; III) Allergika Basissalbe (weisses Vaselin, dickflüssiges Paraffin); IV)
Individualrezeptur: Triclosan 4,0 g, Glycerin 85% 20,0 g, Excipial U Lipolotio ad 200,0 g; V) Locacorten-Vioform (Flumetasonpivalat, Clioquinol; Kombination aus mittelstark wirksamem Glukokortikoid und einem bakteriostatisch wirkenden Antiseptikum); VI) Hydrophile Chlorhexidindigluconat-Creme 0,5 % / 1 % (NRF 1 1 .1 16.); Wasserhaltige Hydrophile Salbe (DAB 2008); VII) Individualrezeptur: Lipophile Polidocanol-Creme 5 % / 10 % (NRF 1 1 .1 19.); VIII) Individualrezeptur: Chlorhexidindigluconat-Lösung (wässrig, 20%) 20,0 g, Basiscreme DAC ad 100 g; IX) Individualrezeptur: Triclosan 1 ,0 g, Thesit 2,5 g, Basiscreme DAC ad 50,0 g; X) Advantan 0,1 % Creme.
Systemisch: Zyrtec / Cetirizin-Saft und Fenistil Tropfen symptomatisch gegen den Juckreiz).
Die bisherigen Therapieansätze sind haben die Integrität der Haut der Patientin nicht wiederhergestellt. Die Haut ist seit Ausbruch der Psoriasis an den Beugeseiten der Arme und den Handgelenke gerötet, rissig, teilweise offen oder mit Schorf bedeckt. Die Patientin klagt über starken bis sehr starken Juckreiz an den betroffenen Stellen und kratzt sich, sodass blutige und teilweise nässende Wunden entstehen. Fig. 4A zeigt die Ausgangssituation des rechten Handgelenks, das die am stärksten
angegriffene Haut zeigt; in Fig. 5A ist linke Armbeuge zu sehen. Lösungsansatz mit der„Lysosomotropen antiapoptotischen Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %. 30 mg Amitriptylin sind in 100 g Grundlage„Lysosomotrope
antiapoptotische Zubereitung (O/W Creme)" / Basiscreme DAC (Bombastus, Freital, Deutschland) eingearbeitet und werden 2x täglich dünn auf die betroffenen Hautstellen (hier rechtes Handgelenk) aufgetragen. Beobachtet wurden im Therapieverlauf, die Stärke des Juckreizes und die Beschaffenheit der Haut (Hautbild, Rötungen, offene Stellen).
Überprüfung des Therapieerfolgs: Nach 5 Tagen Behandlung ist das Hautbild sichtbar verbessert (Fig. 4B). Die offenen und die schorfbedeckten Stellen sind signifikant reduziert. Der Juckreiz an den Handgelenken und der Armbeuge ist zurückgegangen. Die Patientin kratzt kaum noch. Am Tag 7 verschlechtert sich das Hautbild (Fig. 4C). Bläschenbildung oberhalb der behandelten Stellen, starker Juckreiz, permanentes Kratzen der Patientin an den unbehandelten Stellen. Patientin ist unruhig, schlecht gelaunt.
Erweiterter Lösungsansatz mit der„Kombinierten lysosomotrope, antiapoptotische und antioxidative / Lysosomen protektive und V-ATPase protektive Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %". Auf den neuerlichen Neurodermitis-Schub hin wird die Behandlung der Hautstellen mit der„Kombinierten lysosomotrope, antiapoptotische und antioxidative / Lysosomen protektive und V-ATPase protektive Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %" fortgesetzt. 30 mg Amitriptylin sind der Grundlage„Kombinierten lysosomotrope, antiapoptotische und antioxidative / Lysosomen protektive und V-ATPase protektive Zubereitung (O/W Creme)" (Linola®, Dr. Wolff, Bielefeld, Deutschland) eingearbeitet und werden 2x täglich auf die betroffenen Hautstellen (rechtes Handgelenk)
aufgetragen. 0,5% Fettsäuren (C18:2), ungesättigt sind der Lysosomen protektive und V-ATPase protektive Wirkstoff in der Grundlage. Beobachtet wurden im
Therapieverlauf, die Stärke des Juckreizes und die Beschaffenheit der Haut (Hautbild, Rötungen, offene Stellen).
Überprüfung des Therapieerfolgs: Die Haut am rechten Handgelenk der Patientin regeneriert sich zusehends (Fig. 4D bis Fig. 4G) und bildet ein normales Hautbild aus. Der Juckreiz am Handgelenk ist verschwunden. Die normale Hautfunktion ist
wiederhergestellt. Nach 45 Tagen Behandlung wird zur Stabilisierung und Prävention nur die„Lysosomen protektive und V-ATPase protektive" Grundlage auf die betroffenen Hautstellen aufgetragen. Das Hautbild ist frei von Ekzemherden, lediglich leichte sklerotische Veränderungen sind infolge der Psoriasis-Plaques noch vorhanden. Die Patientin ist frei von Juckreiz und Schmerzen. Nach 13 Tagen konservativer Therapie mit die„Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven" Grundlage, zeigen sich wieder stärkere Rötungen und leichte Schuppenbildung. Zur Sicherung des
Therapieerfolgs und der weiteren Regeneration der Haut, wurde ein weiteres
dreiwöchiges Behandlungsintervall mit der„Kombinierten lysosomotrope,
antiapoptotische und antioxidative / Lysosomen protektive und V-ATPase protektive Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %" durchgeführt. Mittlerweile ist die Haut am
Handgelenk stabil und das Hautbild ist von der normalen Haut nicht mehr zu
unterscheiden.
Die linke Armbeuge ist in den ersten 22 Tagen nach dem Lösungsansatz für das rechte Handgelenk behandelt worden. Nach 15 Tagen ist das Hautbild bereits so stabil gewesen, sodass die Erhaltungsbehandlung mit„Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Grundlage" begonnen werden konnte. Der Juckreiz ist zu diesem Zeitpunkt verschwunden. Nach 44 Tagen mit„Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Grundlage" ist das Hautbild frei von Ekzemherden und Rötungen.
Nachweis der Überlegenheit des erfindungsgemäßen Zubereitung: Der
synergistische Therapieansatzes mit der Kombinierten lysosomotrope, antiapoptotische und antioxidative / Lysosomen protektive und V-ATPase protektive Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %" ist in der Lage, dass entzündliche Geschehen am Handgelenk der Patientin zu unterbrechen und die Haut / die Keratinozyten in die Lage zu versetzen, sich vollständig zu regenerieren. Das Rezidiv beim Wechsel auf die bekannte „Lysosomen protektiven und V-ATPase protektive" Zubereitung lässt das
Entzündungsgeschehen erneut aufflackern. Genauso wenig ist die„lysosomotrope und antiapoptotische" Zubereitung in der Lage, das Entzündungsgeschehen zu
unterdrücken, wenngleich bereits hier im Vergleich zur Cortisontherapie eine deutliche Verbesserung des Hautbildes festzustellen ist. Beispiel 5
Klinische Ergebnisse
Fig. 1A zeigt ein Modell der lysosomalen C16-Ceramid-Generierung durch die reverse Aktivität der aCERase. Steuerung durch den pH-Wert im Lysosom durch die irreversible Schalter-Funktion der lysosomalen V-ATPase. Fig. 1 B zeigt den
Ceramidmetabolismus in der Zelle: Vernetzung der Ceramid (deNovo)-Synthesen mit dem Modell der C16-Ceramid-Generierung im Lysosom durch die reverse Aktivität der aCERase.
Fig. 1 A zeigt insbesondere den Wirkungsmechanismus der vorliegenden
Erfindung (ohne hieran gebunden zu sein): Amitriptylin als beispielhafter Wirkstoff in einer erfindungsgemäßen kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %" und lysosomotropen, antiapoptotischen Zubereitung (O/W Creme) 0,03 % verhindert die Hydrolysen von Sphingomyelin und Ceramid. Sphingosin und
Palmitinsäure stehen der revers arbeitenden aCERase zur C16-Ceramid-Synthese nicht mehr ausreichend zur Verfügung.
Fig. 1 B zeigt den Ceramidmetabolismus in der Zelle: Vernetzung der Ceramid (deNovo)-Synthesen mit dem Modell der C16-Ceramid-Generierung im Lysosom durch die reverse Aktivität der aCERase. Amitriptylin als Wirkstoff in der erfindungsgemäßen kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme) 0,03 % und
lysosomotropen, antiapoptotischen Zubereitung (O/W Creme) 0,03 % verhindert die Hydrolysen von Sphingomyelin und Ceramid. C24:1 Ceramid aus der deNovo-Synthese wird nicht mehr im Lysosom hydrolysiert und reichert sich an.
In Keratinozyten wirkt sich der Effekt positiv aus. Ausdifferenzierte Keratinozyten haben hohe Ceramidgehalte.
Das aktive Lysosom stellt Sphingosin für den zweiten Ceramid-Syntheseweg über die Ceramid-Synthasen bereit, die bevorzugt Ceramide > C20 synthetisieren. Das Antioxidans in der antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme) stabilisiert die Lysosomenfunktion. In der kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V- ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme) 0,03 % steht dagegen die Versorgung mit Reduktionsäquvalenten für die Ceramid deNovo Synthese im Vordergrund.
Fig. 2A zeigt die Quantifizierung von ausgewählten Ceramiden in human-PBMC durch Applikation der angegebenen Verbindungen / Stimuli nach 4 h Inkubationszeit. Änderung von C16- und C24:1 -Ceramid durch TNFalpha +/- NB 06, BHT* (2,6-Di-tert.- butyl-4-methoxy-phenol) und NB06. Die Ceramidgehalte sind als Mittelwerte ± SE, n = 3 angegeben. One-way ANOVA in Kombination mit einem post-hoc t-Test und
Bonferroni's correction for multiple testing, P <0.0001 (1 -way ANOVA); Signifikant mit P <0.05: *** gegen Kontrolle, * TNFalpha gegen TNFalpha + NB 06.
Fig. 2B zeigt den Einfluss von NB 06 auf LPS-induzierte, in differenziert
exprimierten Genen in der totaIRNA von Mono-Mac-6 Zellen: Zeitabhängigkeit von CSF3 und CCL18. Zwei weitere im Hybridisierungsexperiment signifikant durch NB 06 veränderte Gene unter LPS-Stimulation, die im Entzündungsgeschehen der
rheumatoiden Arthritis involviert sind. Signifikanz wird angenommen, wenn der numerische Wert der differentiellen Genexpression > 1 .5 ist. * Signifikanz von LPS+NB 06 gegen LPS.
Fig. 3A zeigt die Expression von ausgewählten differenziert exprimierten Genen in Mono-Mac-6-Zellen. Human-Mono-Mac-6-Zellen wurden mit 1 ng / ml LPS (E. coli- Serotyp 01 1 1 : B4) +/- 5 μΜ NB 06 (Vorinkubation 30 min) oder nur mit 5 μΜ NB 06 behandelt (1 , 2, 4 oder 6 h). Fig. 3A zeigt den Einfluss von NB 06 auf LPS-induzierte, differenziert exprimierte Gene in der totaIRNA von Mono-Mac-6 Zellen: Zeitabhängigkeit von CXCL3, CCL4, CCL20, PTX3, CXCL10, CXCL2, PTGS2 und ICAM1 - acht im Hybridisierungsexperiment signifikant durch NB 06 veränderte Gene unter LPS- Stimulation. Fig. 3B stellt die Ergebnisse für CXCL2, IL6, IL23A und TNFalpha dar, vier in der Real-Time PCR signifikant durch NB 06 veränderte Gene unter LPS-Stimulation. Signifikanz wird angenommen, wenn der numerische Wert der differentiellen
Genexpression > 1 .5 ist. * Signifikanz von LPS+NB 06 gegen LPS.
Fig. 4A bis Fig. 4K zeigt den Therapiefortschritt des rechten Handgelenks durch Anwendung der erfindungsgemäßen Zubereitung zur topischen Anwendung „Lysosomotropen antiapoptotischen Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %" bis Tag 7 nach Applikationsbeginn und der„Kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %" ab Tag 7 bis Tag 45), danach 13 Tage Stabilisierung mit der
„Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme)", ab Tag 58 zur Sicherung und kompletten Regeneration Weiterbehandlung mit„Kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V- ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %" (bis Tag 84). (K) Linkes
Handgelenk nach 15 Tagen Behandlung mit der Kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase
protektiven Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %", danach 71 Tage mit der„antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme)".
Fig. 4A zeigt Ekzemherde auf der Oberseite des Handgelenks (rechten Hand) zu Beginn der Behandlung.
Fig. 4B zeigt dieselben Herde 4 Tage nach Beginn Behandlung mit der
„Lysosomotropen antiapoptotischen Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %". Signifikant verringerter Juckreiz, kaum noch Kratzen durch Patientin.
Fig. 4C zeigt 7 Tage nach Beginn Behandlung mit der Lysosomotropen
antiapoptotischen Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %". Neurodermitis Ausbruch,
Bläschenbildung begleitet von starker Unruhe und starkem Juckreiz an den betroffenen Stellen, wieder vermehrtes Kratzen. Wechsel auf die„Kombinierten lysosomotrope, antiapoptotische und antioxidative / Lysosomen protektive und V-ATPase protektive Zubereitung" (O/W Creme) 0,03 %".
Fig. 4D zeigt die betroffenen Hautareale 6 Tage nach Beginn der Behandlung mit der„Kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung" (O/W Creme) 0,03 %". Reduzierte Ekzemherde, kein Juckreiz, keine Bläschen mehr vorhanden. Fig. 4E zeigt den weiteren Therapieverlauf 15 Tage nach Behandlung der „Kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung" (O/W Creme) 0,03 %".
Fig. 4F zeigt die Situation 22 Tage nach Behandlung der„Kombinierten
lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V- ATPase protektiven Zubereitung" (O/W Creme) 0,03 %". Offene Stellen sind kaum noch zu erkennen, stark verbessertes Hautbild.
Fig. 4G zeigt die betroffenen Hautareale 40 Tage nach Behandlung mit der „Kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %". Offene Stellen oder Rötungen sind kaum noch zu erkennen, fast normales Hautbild.
Fig. 4H zeigt die Situation 45 Tage nach Behandlung mit der„Kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V- ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %" und 13 Tage mit der
„antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme)" zur Stabilisierung. Leichtes Jucken tritt wieder auf. Erneute Behandlung mit der „Kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung" (O/W Creme) 0,03 %".
Fig. 41 zeigt die betroffenen Hautstellen 16 Tage nach der erneuten Behandlung mit der der„Kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %". Furchenbildung geht weiter zurück. Regeneration und Rückbildung schreitet voran, Häutchenbildung vergleichbar Sonnenbrand. (Reizung durch chloriertes Poolwasser / Heliotherapie) möglich.
Fig. 4J: Zustand 26 Tage nach der erneuten Behandlung mit der der
„Kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %". Fast normales Hautbild erreicht. Minimale Häutchenbildung noch vorhanden. Fig. 4K zeigt die Oberseite des nur leicht betroffenen Handgelenks der linken Hand zum Vergleich. 15 Tage„Kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %", danach 71 Tage mit der„antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme)" zur Stabilisierung. Nach 15 Tagen Therapie sind keine Anzeichen eines Ekzems mehr vorhanden.
Fig. 5 zeigt den Therapiefortschritt eines neurodermitischen Ekzems der linken Armbeuge durch Anwendung der„Kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %" bis Tag 7 nach Applikationsbeginn und der„Kombinierten
lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V- ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %" ab Tag 7 bis Tag 15.
Stabilisierung ab Tag 16 mit der„antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme)" zur Stabilisierung.
Fig. 5A zeigt die Ekzemherde in der linken Armbeuge zu Beginn der Behandlung.
Fig. 5B zeigt den Zustand 4 Tage nach Beginn der Behandlung mit einer lysosomotropen antiapoptotischen Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %". Deutlich verringerte Ekzemherde, nur noch leichte Rötungen. Kein Juckreiz.
Fig. 5C zeigt die Situation 15 Tage nach Beginn der Behandlung mit der „Kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %". Wechsel auf „antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme)" zur Stabilisierung). Offene Stellen sind kaum noch zu erkennen, fast normales Hautbild.
Fig. 5D zeigt die betroffenen Hautareale 15 Tage nach Behandlung mit der „Kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %" und 44 Tage mit der„antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme)" zur Stabilisierung. Kein Jucken, Haut ist stabil, zu, normales Hautbild und beschwerdefrei.
Fig. 6 zeigt den Therapiefortschritt eines Psoriasisherdes an der Ohrmuschel und an der Kopfhaut einer Patientin durch Anwendung der„Kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %".
Fig. 6A und C zeigen die Psoriasisherde zu Beginn der Behandlung. Deutliche Lichenifikation bzw. erhabene Schorfbildung.
Fig. 6B zeigt die Ohrmuschel am Tag 12 nach Applikationsbeginn der
„Kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %". Die
Lichenifikation der Ohrmuschel ist fast vollständig verschwunden. Nur noch leichte Häutchenbildung im Rahmen der Hautregeneration zu sehnen. Vollständige Abheilung nach 15 Tagen Applikation.
Fig. 6D zeigt die behaarte Kopfhaut 5 Tag Applikationsbeginn mit der
„Kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung (O/W Creme) 0,03 %". Es ist keine Schorfbildung mehr zu sehen, die Kopfhaut ist im behandelten Bereich nur noch leicht gerötet.
Weitere Anwendungsbeispiele mit unterschiedlichen lysosomotropen Wirkstoffen
In den Beispielen ist der Gehalt an lysosomotropen Arzneistoff in der
pharmazeutischen Zubereitung als m/m [%] angegeben und wird anhand der IC50 Messwerte der Verdrängung des Lysosomen markierenden Fluoreszenzfarbstoff LysoTracker Red DND-99 aus Lysosomen aus Tabelle 1 angepasst.
Sofern in den nachfolgenden Beispielen nichts anderes genannt wird, wird als antioxidativer / Lysosomen protektiver / V-ATPase protektiver Wirkstoff Linolsäure, Linolensäure, Tocopherolacetat, Schwarzkümmelöl oder Olivenöl oder eine Mischung daraus eingesetzt.
Die Beurteilung des Therapieeffekts der applizierten Prüfmuster, definiert als Total Sign Score (TSS) (Psoriasis Area and Severity Index (PASI) für Psoriasis, Eczema Area and Severity Index (EASI) für atopische Dermatitis) auf dem behandelten Bereich. Behandlungsdauer bis zu 6 Wochen.
Endpunkt ist die Reduktion des krankheitstypischen Scores für atopische
Dermatitis / Psoriasis auf oder unter 75 (sehr gutes Ansprechen) sowie auf oder unter 95 % des Ausgangswertes (Reduktion den betroffenen Fläche um 75% bzw. 95 %) (PASI 75 / EASI 74; PASI 95 / EASI 95). Bei geröteten Stellen wird ein individueller Score (J-Score) angewendet:„0" kein Jucken, keine Reizung erkennbar bis„10" starker Juckreiz, starker Drang zum Kratzen, schuppende Haut, starkes Erythem.
Anwendungsbeispiel 6
Benzazepin-Derivate (Imipramin, Desipramin, Trimipramin, NB 02) mit Imipramin als Leitverbindung
Topische Anwendung der erfindungsgemäßen Zubereitung bestehend aus
Imipramin 0,03% in einer lysosomotropen und antiapoptotischen Zubereitung, sowie einer kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung:
a) zur Behandlung der Psoriasis. Analog zu Beispiel 4 (Therapieversuch) werden zwei Patienten (23 Jahre, weiblich; 34 Jahre, weiblich) an den geröteten und verdickten Hautbereichen 2-mal täglich behandelt. Nach 5 bzw. 7 Tagen sind die verdickten Hautbereiche deutlich zurückgegangen (PASI 75), nach 14 Tagen hat sich das Hautbild weitestgehend normalisiert (PASI 95).
b) zur Behandlung der atopischen Dermatitis. Analog zu Beispiel 4
(Therapieversuch) werden drei Patienten (18 Jahre, männlich; 54 Jahre weiblich; 43 Jahre, männlich) an den geröteten Hautbereichen und den Hautläsionen 2-mal täglich behandelt. Zwischen dem 7. und 12 Tag sind die Rötungen fast verschwunden, die Läsionen deutlich reduziert (EASI 75), nach 26 Tagen hat sich das Hautbild
weitestgehend normalisiert und ist beschwerdefrei (EASI 95). Gleichzeitig behandelte juckende Hautareale sind bereits nach 2 Tagen beschwerdefrei (J-Score = 0). Anwendungsbeispiel 7
Phenothiazin-Derivate (Chlorpromazin, Levomepromazin, Promazin, Promethazin, Triflupromazin, NB 03, NB 08, NB 39) mit Chlorpromazin als Leitverbindung
Topische Anwendung der erfindungsgemäßen Zubereitung bestehend aus
Chlorpromazin 0,04% in einer lysosomotropen und antiapoptotischen Zubereitung, sowie einer kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung:
a) zur Behandlung der Psoriasis. Analog zu Beispiel 4 (Therapieversuch) werden drei Patienten (35 Jahre, weiblich; 49 Jahre, weiblich; 18 Jahre, männlich) an den geröteten und verdickten Hautbereichen 2-mal täglich behandelt. Zwischen dem 7 und 9 Tag sind die verdickten Hautbereiche deutlich zurückgegangen (PASI 75), nach 16 Tagen hat sich das Hautbild weitestgehend normalisiert PASI 95).
b) zur Behandlung der atopischen Dermatitis. Analog zu Beispiel 4
(Therapieversuch) werden drei Patienten (29 Jahre, männlich; 37 Jahre weiblich; 49 Jahre, männlich) an den geröteten Hautbereichen und den Hautläsionen 2-mal täglich behandelt. Zwischen dem 8. und 1 1 Tag sind die Rötungen fast verschwunden (EASI 75), die Läsionen deutlich reduziert, nach 22 Tagen hat sich das Hautbild
weitestgehend normalisiert und ist beschwerdefrei (PASI 95). Gleichzeitig behandelte juckende Hautareale sind bereits nach 3 Tagen beschwerdefrei (J-Score = 0).
Anwendungsbeispiel 8
(Wiederholung von Beispiel 4)
Annulen-Derivate (Amitriptylin, Nortriptylin, NB 38) mit Amitriptylin als
Leitverbindung
Topische Anwendung der erfindungsgemäßen Zubereitung bestehend aus
Amitriptylin 0,03% in einer lysosomotropen und antiapoptotischen Zubereitung, sowie einer kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung:
a) zur Behandlung der Psoriasis. Analog zu Beispiel 4 (Therapieversuch) werden zwei Patienten (45 Jahre, 49 Jahre, männlich) an den geröteten und verdickten
Hautbereichen 2-mal täglich behandelt. Zwischen dem 6 und 8 Tag sind die verdickten Hautbereiche deutlich zurückgegangen (PASI 75), nach 14 Tagen hat sich das Hautbild weitestgehend normalisiert (PASI 95). b) zur Behandlung der atopischen Dermatitis. Analog zu Beispiel 4
(Therapieversuch) werden zwei Patienten (41 Jahre, männlich; 30 Jahre weiblich) an den geröteten Hautbereichen und den Hautläsionen 2-mal täglich behandelt. Zwischen dem 9. und 15. Tag sind die Rötungen fast verschwunden, die Läsionen deutlich reduziert (EASI 75), nach 25 Tagen hat sich das Hautbild weitestgehend normalisiert und ist beschwerdefrei (EASI 95). Gleichzeitig behandelte juckende Hautareale sind bereits nach 2 Tagen beschwerdefrei (J-Score = 0).
Anwendungsbeispiel 9
Topische Anwendung der erfindungsgemäßen Zubereitung bestehend aus Amitriptylin 0,03% in einer lysosomotropen und antiapoptotischen Zubereitung, sowie einer kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung bei Anwendung bei Liehen planus mueosa in der Mundhöhle (atopischen Dermatitis in der Mundhöhle).
Die lysosomotrope, antiapoptotische und antioxidative / Lysosomen protektive und V-ATPase protektive Haftpaste 0,03 % aus Rezeptursubstanz (100 g) besteht aus Amitriptylin 0,03 g, Linolsäure 0,5 g, dickflüssiges Paraffin 1 ,0 g, Hypromellose- Haftpaste 40 % (hergestellt nach Deutscher Arzneimittel-Codex, Neues Rezeptur- Formularium NRF S.42). Nach 5 Tagen hat sich die gelblichweiße Schleimhautläsion deutlich verkleinert (< 75% der Ausgangsfläche), nach 9 Tagen war die
Mundschleimhaut wieder vollkommen hergestellt.
Zur Erprobung ausgewählter noch nicht als Arzneistoff zugelassenen
lysosomotropen Verbindungen aus Tabelle 1 in der Indikation atopische Dermatitis sind ca. 6 Monate alte männliche NC/Nga Mäuse, die spontan juckende Hautläsionen bei normalen Haltungsbedingungen entwickeln (Martel, B.C.; Yale J Biol Med. 2017; 90: 389-402), behandelt worden. Nach Auftreten der spontanen Hautläsionen und erreichen einer Grösse von 5 mm Durchmesser, werden die betroffenen Hautstellen - wie in Beispiel 4 - 2 mal täglich behandelt und die Entwicklung der Läsion in Bezug auf Rötung und Ausdehnung beobachtet. Ausgehend von den Ergebnissen der vorherigen
Anwendungsbeobachtungen (Anwendungsbeispiel 2-4) ist auf eine Untersuchung der Verbindungen an psoriatrischen Mäusen abgesehen worden, da sich die geprüften Verbindungen bei beiden Indikationen wirksam gezeigt haben und ein sich
überschneidendes Entzündungsgeschehen auf molekularer Ebene angenommen wird (Guttman-Yassky E.; Exp Dermatol. 2018; 27: 409-417). Es ist davon auszugehen, dass die Verbindungen auch im psoriatrischen Tiermodell wirksam sind.
Anwendungsbeispiel 10
Carbazol-Derivate (NB 06, NB 18, NB 19, NB 45) mit NB 06 als Leitverbindung Topische Anwendung der erfindungsgemäßen Zubereitung bestehend aus NB 06 0,04% in einer lysosomotropen und antiapoptotischen Zubereitung, sowie einer kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung:
Analog zu Beispiel 4 (Therapieversuch) werden vier Mäuse (5 Monate, 7 Monate männlich; 5 Monate, 6 Monate weiblich) an den geröteten Hautbereichen und den Hautläsionen 2-mal täglich behandelt. Zwischen dem 12. und 15. Tag sind die
Rötungen fast verschwunden, die Läsionen deutlich reduziert (EASI 75), nach 20 Tagen hat sich das Hautbild weitestgehend normalisiert und ist beschwerdefrei (EASI 95).
Anwendungsbeispiel 1 1
Phenoxazin-Derivate (NB 37) mit NB 37 als Leitverbindung
Topische Anwendung der erfindungsgemäßen Zubereitung bestehend aus NB 37 0,045% in einer lysosomotropen und antiapoptotischen Zubereitung, sowie einer kombinierten lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven und V-ATPase protektiven Zubereitung:
Analog zu Beispiel 4 (Therapieversuch) werden vier Mäuse (4 Monate, 5 Monate männlich; 5 Monate, 4 Monate weiblich) an den geröteten Hautbereichen und den Hautläsionen 2-mal täglich behandelt. Zwischen dem 14. und 17. Tag sind die
Rötungen fast verschwunden, die Läsionen deutlich reduziert (EASI 75), nach 25 Tagen hat sich das Hautbild weitestgehend normalisiert und ist beschwerdefrei (EASI 95).
Beispiel 12
Varianten der Zubereitung der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination
Die Kombination aus einem lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven Therapieansatz ist ein synergistischer Therapieansatz, der in der Lage ist, nicht nur die sich selbstverstärkende Entzündungsreaktion bei atopischer Dermatitis sowie Psoriasis zu unterbrechen, sondern auch das Entzündungsgeschehen anderer Erkrankungen, bei denen die durch NB 06 modulierten Interleukine und Zytokine beteiligt sind, insbesondere rheumatoide Arthritis oder Morbus Crohn / Colitis ulcerosa. Durch Modifikation der Zubereitung sind auch innere Oberflächen,
insbesondere das Darmepithel, die Gingiva oder die Vagina zugänglich.
In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung zur Applikation der
erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination in der Mundhöhle sind alle oral, im
Gastrointestinal-Trakt sind alle oral oder rektal verabreichbaren Arzneiformen erfindungsgemäße Zubereitungen, insbesondere Arzneiformen mit modifizierter / retardierter Wirkstofffreisetzung. Sie umfassen Suspensionen, liposomale
Zubereitungen, Emulsionen, Komprimate, magensaftresistente Tabletten,
magensaftresistente Kapseln, Tabletten, Kapseln oder Push-Pull Systeme,
wirkstoffhaltige Kaugummis, Suppositorium, Sublingualtabletten, Haftpasten, Granulate oder deren retardierte Formen. Die Vaginalschleimhaut ist erfindungsgemäß mit (Vaginal-)Ovula und wirkstoffhaltigen Tampons, zugänglich.
In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung zur Applikation der
erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination in Gelenken, intramuskulär oder subkutan sind alle parenteral applizierbare Arzneiformen erfindungsgemäße Zubereitungen, insbesondere Arzneiformen mit oder ohne modifizierter / retardierter
Wirkstofffreisetzung. Sie umfassen Lösungen, Suspensionen, Kristallsuspensionen, liposomale Zubereitungen oder Emulsionen. Die Applikation von Liposomen, insbesondere multilamellare, mehrschichtige, konzentrische Doppelschichten, bietet den Vorteil, dass die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination insbesondere der antioxidative / Lysosomen protektive Wirkstoff, insbesondere Tocopherol, meist sehr lipophil ist und so zusammen mit dem lysosomotropen, antiapoptotischen Wirkstoff homogene, hydrophile, mit Wasser mischbare Lösung appliziert werden kann. Der Gehalt des Antioxidans, insbesondere an Tocopherol als Wirkstoff, ist um ein
Vielfaches höher als bei Verwendung als Stabilisator für die pharmazeutische
Zubereitung. Entsprechend ist Tocopherol in der Zubereitung als Wirkstoff und nicht als Hilfsstoff deklariert. Weitere Zubereitungsmöglichkeiten im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Folgende (nach Applikationsort):
Haut: Carbomergel pH 5 / pH 6,5 (NRF S. 43.)
Emulgel: Propylenglycol, Butylhydroxytoluol, 2-Propanol, Propylenglycol,
Cocoylcaprylcaprat, Carbomer, Diethylamin
Mund: Hypromellose-Haftpaste 40 % (NRF S. 42.)
Vagina: Vaginalgel pH 5 (NRF 25.3.)
Vaginalzäpfchen: analog zu (NRF 25.1 .)
Vaginalkapseln: Bevorzugte Ausführungsformen sind Weichgelatinekapseln mit insbesondere ungesättigten Fettsäuren, Olivenöl, Mandelöl oder
Nachtkerzensamenöl als Antioxidans und darin gelöstem oder dispergiertem lysosomotropen Wirkstoff oder einer Mischung von Wirkstoffen.
Zur Herstellung von O/W und W/O-Emulsionen kommt Folgendes in Betracht: Als lipophile / amphiphile Komponenten eignen sich Kohlenwasserstoffe, natürliche und synthetische Fette, Fettsäuren, Öle, Wachse Fettalkohole, Fettsäureester, Glycerin, Harnstoff, Glyceride (Mono- di), Lecithin,
Feste Formulierungen können beispielsweise Tabletten sein, in welche pharmazeutische Zubereitungen, die auf den synergistischen lysosomotropen, antiapoptotischen und antioxidativen / Lysosomen protektiven Effekt zielen, bestehend aus dem Wirkstoff, der in eine Grundlage mit antioxidativ wirksamen Inhaltsstoffen eingearbeitet ist.
Eine halbfeste Zubereitung ist beispielsweise eine Zubereitung von Amitriptylin in einer Grundlage bestehend aus Fettsäuren (C18:2), ungesättigt; 2(4-tert- Butylbenzyl)propionaldehyd; Decyloleat; Geruchsstoff.

Claims

Ansprüche
1 . Zusammensetzung zur topischen Behandlung von nicht-Mikroorganismusverursachten entzündlichen Haut- und Schleimhauterkrankungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie wenigstens eine lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanz oder eine Substanzkombination von wenigstens einer lysosomotropen antiapoptotisch wirksamen Substanz und wenigstens einer antioxidativ wirksamen Substanz und /oder einer reaktive Carbonylspiezies abfangenden Substanz enthält.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet dass die nicht- Mikroorganismus-verursachten entzündlichen Haut- und Schleimhauterkrankungen, insbesondere Psoriasis Typ I und Typ II, bevorzugt Psoriasis vulgaris, Psoriasis guttata, Psoriasis nummeralis, erythrodermische Psoriasis, Psoriasis pustulosa; insbesondere Neurodermitis, atopisches Ekzem, atopische Dermatitis, Liehen planus (Munddermatitis) sowie Pytiriasis capitis umfassen.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens eine lysosomotrope antiapoptotisch wirksame Substanz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: lysosomotropen, antiapoptotisch wirksamen Substanzen, die als essentielles Strukturelement eine basische, aliphatische und protonierbare Seitenkette oder Ringstruktur, einen pKa Wert zwischen 6 und 8,5, sowie einen n-Octanol-Wasser- Verteilungskoeffizienten log P Wert > 4,0 besitzen.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die wenigstens eine lysosomotrope antiapoptotisch wirksame Substanz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: 3-(5,6-dihydrobenzo[b][1 ]benzazepin-1 1 - yl)propan-1 -aminen, insbesondere, 3-(5,6-dihydrobenzo[b][1 ]benzazepin-1 1 -yl)- N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1 -amin (NB 01 ), 3-(5,6- dihydrobenzo[b][1]benzazepin-1 1 -yl)-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl- propan-1 -amin (NB 02), Imipramin (3-(5,6-dihydrobenzo[b][1 ]benzazepin-1 1 -yl)- N,N-dimethyl-propan-1 -annin), Desipramin (3-(5,6- dihydrobenzo[b][1]benzazepin-1 1 -yl)-N-methyl-propan-1 -annin), Trimipramin (3- (5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-1 1 -yl)-N,N,2-trimethylpropan-1 -amin); 2-(5,6- dihydrobenzo[b][1]benzazepin-1 1 -yl)ethanaminen, insbesondere N-[2-(5,6- dihydrobenzo[b][1 ]benzazepin-1 1 -yl)ethyl]-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-methyl- ethanamin (NB 15), N-[2-(5,6-dihydrobenzo[b][1 ]benzazepin-1 1 -yl)ethyl]-2-(4- methoxyphenyl)-N-nnethyl-ethanannin (NB 16); 3-phenothiazin-10-ylpropan-1 - aminen, insbesondere 3-(2-chlorophenothiazin-10-yl)-N-[2-(3,4- dimethoxyphenyl)ethyl]-N-nnethyl-propan-1 -annin (NB 03), 2-(4-methoxyphenyl)- N-methyl-N-(2-phenothiazin-10-ylethyl)ethanamin (NB 08), N-[2-(3,4- dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-3-phenothiazin-10-yl-propan-1 -amin (NB 40), N- [2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-nnethyl-3-phenothiazin-10-yl-propan-1 -amin (NB 39), Chlorpromazin (3-(2-chlorophenothiazin-10-yl)-N,N-dimethyl-propan-1 - amin), Levomepromazin (2R)-3-(2-methoxyphenothiazin-10-yl)-N,N,2- thmethylpropan-1 -amin Promazin (N,N-Dimethyl-3-(10H-phenothiazin-10- yl)propan-1 -amin), Promethazin (N,N-dimethyl-1 -phenothiazin-10-ylpropan-2- amin), Thioridazin (10-[2-(1 -methylpiperidin-2-yl)ethyl]-2- methylsulfanylphenothiazine), Triflupromazin (N,N-dimethyl-3-[2-
(trifluoromethyl)phenothiazin-l 0-yl]propan-1 -amin); 3-phenoxazin-10-ylpropan-1 - aminen, insbesondere N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-3-phenoxazin- 10-yl-propan-1 -amin (NB 37), N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-3- phenoxazin-10-yl-propan-1 -amin (NB 20), 10-[3-[(3S,5R)-4-[2-(4- methoxyphenyl)ethyl]-3,5-dimethyl-piperazin-1 -yl]propyl]phenoxazin (NB 36); 3- (5,6-dihydrodibenzo[1 ,2-a:2',1 '-d][7]annulen-1 1 -ylidene)propan-1 -amine, insbesondere 3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1 -b:1 ',2'-e][7]annulen-1 1 -ylidene)-N-[2- (3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1 -amin (NB 38), 3- (5,6- dihydrodibenzo[2,1 -b:1 ',2'-e][7]annulen-1 1 -ylidene)-N-[2-(4- methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1 -amin (NB 31 ), Nortriptylin (3-(5,6- dihydrodibenzo[2,1 -b:2',1 '-f][7]annulen-1 1 -ylidene)-N-methylpropan-1 -amin,
Amitriptylin (3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1 -b:2',1 '-f|[7]annulen-1 1 -ylidene)-N,N- dimethylpropan-1 -amin); 1 -(6,1 1 -dihydro-5H-dibenzo[1 ,2-a:2',1 '-d][7]annulen-1 1 - yl)hexahydropyrinnidinen, insbesondere 1 -(6,1 1 -dihydro-5H-dibenzo[2,1 -b:1 ',2'- e][7]annulen-1 1 -yl)-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]hexahydropyrimidin (NB 47), 1 -(6,1 1 -dihydro-5H-dibenzo[2,1 -b:1 ',2'-e][7]annulen-1 1 -yl)-3-[2-(4- methoxyphenyl)ethyl]hexahydropyhmidin (NB 24); N'-(6,1 1 -dihydro-5H- dibenzo[1 ,2-a:2',1 '-d][7]annulen-1 1 -yl)propan-1 ,3-diaminen, insbesondere N'- (6,1 1 -dihydro-5H-dibenzo[1 ,2-a:2',1 '-d][7]annulen-1 1 -yl)-N-[2-(3,4- dimethoxyphenyl)ethyl]propan-1 ,3-diannin (NB 41 ), N'-(6,1 1 -dihydro-5H- dibenzo[1 ,2-a:2',1 '-d][7]annulen-1 1 -yl)-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]propan-1 ,3- diamin (NB 46); 3-(1 1 ,12-dihydro-6H-benzo[c][1]benzazocin-5-yl)propan-1 - aminen, insbesondere 3-(1 1 ,12-dihydro-6H-benzo[c][1 ]benzazocin-5-yl)-N-[2-(4- methoxyphenyl)ethyl]-N-nnethyl-propan-1 -annin (NB 21 ); 2,3,3a,4,5,6-Hexahydro- 1 H-pyrazino[3,2,1 -jk]carbazolen, insbesondere 3-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl]- 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino[3,2,1 -jk]carbazol (NB 43); 1 ,2,3,3a,4,5,6,7- Octahydro-[1 ,4]diazepino[3,2,1 -jk]carbazole, 4-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl]- 1 ,2,3,3a,4,5,6,7-octahydro-[1 ,4]diazepino[3,2,1 -jk]carbazol (NB 44); -(3- aminopropyl)-1 ,4-benzoxazin-3-onen, insbesondere 4-[3-[2-(4- methoxyphenyl)ethyl-methyl-amino]propyl]-1 ,4-benzoxazin-3-on (NB 48); N'-(1 - naphthyl)ethan-1 ,2-diaminen, insbesondere N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N'- (1 -naphthyl)ethan-1 ,2-diamin (NB 10); 1 -naphthylmethananninen, insbesondere 2- (3,4-dimethoxyphenyl)-N-(1 -naphthylmethyl)ethanamin (NB 12); . 3-carbazol-9- ylpropan-1 -aminen, insbesondere 3-carbazol-9-yl-N-[2-(3,4- dimethoxyphenyl)ethyl]-N-nnethyl-propan-1 -annin (NB 05), 3-carbazol-9-yl-N-[(4- methoxyphenyl)methyl]-N-methyl-propan-1 -amin (NB 30),9-[3-[(3S,5R)-4-[2-(3,4- dimethoxyphenyl)ethyl]-3,5-dimethyl-piperazin-1 -yl]propyl]carbazol (NB 42), 3- carbazol-9-yl-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1 -amin (NB 06),.9- [3-[(3S,5R)-4-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-3,5-dimethyl-piperazin-1 - yl]propyl]carbazol (NB 19),.3-carbazol-9-yl-N-[2-[4-[2-[3-carbazol-9- ylpropyl(methyl)amino]ethyl]-2,5-dimethoxy-phenyl]ethyl]-N-methyl-propan-1 - amin (NB 45); 2-carbazol-9-ylethanamine, insbesondere N-(2-carbazol-9-ylethyl)- 2-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-ethanamin (NB 25), 9-[[4-[2-(4- methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1 -yl]methyl]carbazol (NB 18); 7-chloroquinolin-4- aminen, insbesondere Chloroquin (4-N-(7-chloroquinolin-4-yl)-1 -N,1 -N- diethylpentane-1 ,4-diamin); sowie Mischungen davon.
5. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die wenigstens eine lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanz bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: 3- (5,6-dihydrobenzo[b][1 ]benzazepin-1 1 -yl)propan-1 -aminen, insbesondere 3-(5,6- dihydrobenzo[b][1]benzazepin-1 1 -yl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl- propan-1 -amin (NB 01 ); Imipramin (3-(5,6-dihydrobenzo[b][1 ]benzazepin-1 1 -yl)- N,N-dimethyl-propan-1 -amin), Desipramin (3-(5,6- dihydrobenzo[b][1]benzazepin-1 1 -yl)-N-methyl-propan-1 -amin), Trimipramin (3- (5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-1 1 -yl)-N,N,2-trimethylpropan-1 -amin); N-[2- (5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-1 1 -yl)ethyl]-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N- methyl-ethanamin (NB 15); 3-phenothiazin-10-ylpropan-1 -aminen, insbesondere 3-(2-chlorophenothiazin-10-yl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl- propan-1 -amin (NB 03); Chlorpromazin (3-(2-chlorophenothiazin-10-yl)-N,N- dimethyl-propan-1 -amin), Levomepromazin (2R)-3-(2-methoxyphenothiazin-10- yl)-N,N,2-trimethylpropan-1 -amin Promazin (N,N-Dimethyl-3-(1 OH-phenothiazin- 10-yl)propan-1 -amin), Promethazin (N,N-dimethyl-1 -phenothiazin-10-ylpropan-2- amin), Thioridazin (10-[2-(1 -methylpiperidin-2-yl)ethyl]-2- methylsulfanylphenothiazin), Triflupromazin (N,N-dimethyl-3-[2-
(trifluoromethyl)phenothiazin-l 0-yl]propan-1 -amin); 3-phenoxazin-10-ylpropan-1 - aminee, insbesondere N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-3-phenoxazin- 10-yl-propan-1 -amin (NB 37); 3-(5,6-dihydrodibenzo[1 ,2-a:2',1 '-d][7]annulen-1 1 - ylidene)propan-1 -amine, insbesondere 3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1 -b:1 ',2'- e] [7]annulen-1 1 -ylidene)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1 - amin (NB 38); Nortriptylin (3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1 -b:2',1 '-f][7]annulen-1 1 - ylidene)-N-methylpropan-1 -amin, Amitriptylin (3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1 -b:2',1 '- f] [7]annulen-1 1 -ylidene)-N,N-dimethylpropan-1 -amin); 1 -(6,1 1 -dihydro-5H- dibenzo[1 ,2-a:2',1 '-d][7]annulen-1 1 -yl)hexahydropyrimidine, insbesondere 1 - (6,1 1 -dihydro-5H-dibenzo[2,1 -b:1 ',2'-e][7]annulen-1 1 -yl)-3-[2-(3,4- dimethoxyphenyl)ethyl]hexahydropyrimidin (NB 47), 1 -(6,1 1 -dihydro-5H- dibenzo[2,1 -b:1 ',2'-e][7]annulen-1 1 -yl)-3-[2-(4- methoxyphenyl)ethyl]hexahydropyrimidin (NB 24); N'-(6,1 1 -dihydro-5H- dibenzo[1 ,2-a:2',1 '-d][7]annulen-1 1 -yl)propan-1 ,3-diamine, insbesondere N'- (6,1 1 -dihydro-5H-dibenzo[1 ,2-a:2',1 '-d][7]annulen-1 1 -yl)-N-[2-(3,4- dimethoxyphenyl)ethyl]propan-1 ,3-diannin (NB 41 ); 3-(1 1 ,12-dihydro-6H- benzo[c][1 ]benzazocin-5-yl)-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1 - amin (NB 21 ); 2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1 H-pyrazino[3,2,1 -jk]carbazole, insbesondere 3-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl]-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1 H- pyrazino[3,2,1 -jk]carbazol (NB 43); 1 ,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro- [1 ,4]diazepino[3,2,1 -jk]carbazole, insbesondere 4-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl]- 1 ,2,3,3a,4,5,6,7-octahydro-[1 ,4]diazepino[3,2,1 -jk]carbazol (NB 44); 4-(3- aminopropyl)-1 ,4-benzoxazin-3-one, insbesondere 4-[3-[2-(4- methoxyphenyl)ethyl-methyl-amino]propyl]-1 ,4-benzoxazin-3-on (NB 48); N'-(1 - naphthyl)ethan-1 ,2-diamine, insbesondere N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N'- (1 -naphthyl)ethan-1 ,2-diamin (NB 10); 1 -naphthylmethanannine, insbesondere 2- (3,4-dimethoxyphenyl)-N-(1 -naphthylmethyl)ethanamin (NB 12); 3-carbazol-9- ylpropan-1 -amine, insbesondere 3-carbazol-9-yl-N-[2-(3,4- dimethoxyphenyl)ethyl]-N-nnethyl-propan-1 -annine (NB 05); 3-carbazol-9-yl-N-[2- (4-methoxyphenyl)ethyl]-N-nnethyl-propan-1 -annin (NB 06); 2-carbazol-9- ylethanamine, N-(2-carbazol-9-ylethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-ethanamin (NB 25), 9-[[4-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1 -yl]methyl]carbazol (NB 18); Chloroquin (4-N-(7-chloroquinolin-4-yl)-1 -N,1 -N-diethylpentane-1 ,4-diamin); sowie Mischungen davon.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die wenigstens eine lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanz bevorzugt ausgewählt ist, aus der Gruppe, bestehend aus: Benzazepin-Derivaten, insbesondere 3-(5,6-dihydrobenzo[b][1 ]benzazepin-1 1 -yl)propan-1 -amine, 3-(5,6- dihydrobenzo[b][1]benzazepin-1 1 -yl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl- propan-1 -amin (NB 01 ); Imipramin (3-(5,6-dihydrobenzo[b][1 ]benzazepin-1 1 -yl)- N,N-dimethyl-propan-1 -amin), Desipramin (3-(5,6- dihydrobenzo[b][1]benzazepin-1 1 -yl)-N-methyl-propan-1 -amin), Trimipramin (3- (5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-1 1 -yl)-N,N,2-trimethylpropan-1 -amin); N-[2- (5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-1 1 -yl)ethyl]-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N- methyl-ethanamin (NB 15); sowie Mischungen davon.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die wenigstens eine lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanz bevorzugt ausgewählt ist, aus der Gruppe, bestehend aus Phenothiazin-Derivaten, insbesondere 3-phenothiazin-10-ylpropan-1 -amine, 3-(2-chlorophenothiazin-10- yl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1 -amin (NB 03); Chlorpromazin (3-(2-chlorophenothiazin-10-yl)-N,N-dimethyl-propan-1 -amin), Levomepromazin (2R)-3-(2-methoxyphenothiazin-10-yl)-N,N,2-trimethylpropan- 1 -amin Promazin (N,N-Dimethyl-3-(10H-phenothiazin-10-yl)propan-1 -amin), Promethazin (N,N-dimethyl-1 -phenothiazin-10-ylpropan-2-amin), Thioridazin (10-[2-(1 -methylpiperidin-2-yl)ethyl]-2-methylsulfanylphenothiazin)
Triflupromazin (N,N-dimethyl-3-[2-(trifluoromethyl)phenothiazin-10-yl]propan-1 - amin); sowie Mischungen davon.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die wenigstens eine lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanz bevorzugt ausgewählt ist, aus der Gruppe, bestehend aus Phenoxazin-Derivaten, insbesondere 3-phenoxazin-10-ylpropan-1 -amine, N-[2-(3,4- dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-3-phenoxazin-10-yl-propan-1 -amin (NB 37); sowie Mischungen davon.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die wenigstens eine lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanz bevorzugt ausgewählt ist, aus der Gruppe, bestehend aus Annulene-Derivaten, insbesondere 3-(5,6-dihydrodibenzo[1 ,2-a:2',1 '-d][7]annulen-1 1 -ylidene)propan- 1 -amine, 3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1 -b:1 ',2'-e][7]annulen-1 1 -ylidene)-N-[2-(3,4- dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1 -amin (NB 38); Nortriptylin (3-(5,6- dihydrodibenzo[2,1 -b:2',1 '-f][7]annulen-1 1 -ylidene)-N-methylpropan-1 -amin,
Amitriptylin (3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1 -b:2',1 '-f|[7]annulen-1 1 -ylidene)-N,N- dimethylpropan-1 -amin); 1 -(6,1 1 -dihydro-5H-dibenzo[1 ,2-a:2',1 '-d][7]annulen-1 1 - yl)hexahydropyrimidine, 1 -(6,1 1 -dihydro-5H-dibenzo[2,1 -b:1 ',2'-e][7]annulen-1 1 - yl)-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]hexahydropyrimidin (NB 47), 1 -(6,1 1 -dihydro- 5H-dibenzo[2,1 -b:1 ',2'-e][7]annulen-1 1 -yl)-3-[2-(4- methoxyphenyl)ethyl]hexahydropyrinniclin (NB 24); N'-(6,1 1 -dihydro-5H- dibenzo[1 ,2-a:2',1 '-d][7]annulen-1 1 -yl)propan-1 ,3-diamine, N'-(6,1 1 -dihydro-5H- dibenzo[1 ,2-a:2\1 '-d][7]annulen-1 1 -yl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]propan- 1 ,3-diamin (NB 41 ); sowie Mischungen davon.
10. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die wenigstens eine lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanz bevorzugt ausgewählt ist, aus der Gruppe, bestehend aus Benzazozin-Derivaten insbesondere 3-(1 1 ,12-dihydro-6H-benzo[c][1 ]benzazocin-5-yl)-N-[2-(4- methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1 -amin (NB 21 ); sowie Mischungen davon.
1 1 . Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die wenigstens eine lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanz bevorzugt ausgewählt ist, aus der Gruppe, bestehend aus Benzoxazin-Derivaten, insbesondere 4-(3-aminopropyl)-1 ,4-benzoxazin-3-one, 4-[3-[2-(4- methoxyphenyl)ethyl-methyl-amino]propyl]-1 ,4-benzoxazin-3-on (NB 48); sowie Mischungen davon.
12. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die wenigstens eine lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanz bevorzugt ausgewählt ist, aus der Gruppe, bestehend aus Carbazolderivaten, insbesondere 2,3,3a,4,5,6-Hexahydro-1 H-pyrazino[3,2,1 -jk]carbazole, 3-[2-(4-Methoxy-phenyl)- ethyl]-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino[3,2,1 -jk]carbazol (NB 43); 1 ,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-[1 ,4]diazepino[3,2,1 -jk]carbazole, 4-[2-(4-Methoxy- phenyl)-ethyl]-1 ,2,3,3a,4,5,6,7-octahydro-[1 ,4]diazepino[3,2,1 -jk]carbazol (NB 44); 3-carbazol-9-ylpropan-1 -amine, 3-carbazol-9-yl-N-[2-(3,4- dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1 -amin (NB 05); 3-carbazol-9-yl-N-[2-(4- methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1 -amin (NB 06); 2-carbazol-9- ylethanamine, N-(2-carbazol-9-ylethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-ethanamin (NB 25), 9-[[4-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1 -yl]methyl]carbazol (NB 18); sowie Mischungen davon.
13. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die wenigstens eine lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanz bevorzugt ausgewählt ist, aus der Gruppe, bestehend aus Aminderivaten, insbesondere N- [2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N'-(1 -naphthyl)ethan-1 ,2-diamin (NB 10); insbesondere 1 -naphthylmethanamine, 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(1 - naphthylmethyl)ethanamin (NB 12); 3-carbazol-9-ylpropan-1 -amine; sowie Mischungen davon.
H.Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die wenigstens eine lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanz bevorzugt ausgewählt ist, aus der Gruppe, bestehend aus: Imipramin (3-(5,6- dihydrobenzo[b][1]benzazepin-1 1 -yl)-N,N-dimethyl-propan-1 -amin); Amitriptylin (3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1 -b:2',1 '-f][7]annulen-1 1 -ylidene)-N,N-dimethylpropan-1 - amin); 3-carbazol-9-yl-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-propan-1 -amin (NB 06); Nortriptylin (3-(5,6-dihydrodibenzo[2,1 -b:2',1 '-f][7]annulen-1 1 -ylidene)- N-methylpropan-1 -amin; 3-carbazol-9-yl-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl- propan-1 -amin (NB 06); Chloroquin (4-N-(7-chloroquinolin-4-yl)-1 -N,1 -N- diethylpentane-1 ,4-diamin); Chlorprothixen ((3Z)-3-(2-chlorothioxanthen-9- ylidene)-N,N-dimethylpropan-1 -amin); sowie Mischungen davon.
15. Zusammensetzung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanz Amitriptylin (3-(5,6- dihydrodibenzo[2,1 -b:2',1 '-f][7]annulen-1 1 -ylidene)-N,N-dimethylpropan-1 -amin) ist.
16. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die wenigstens eine antioxidativ wirksame Substanz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: ein- oder mehrfach ungesättigten Verbindungen, insbesondere ein- oder mehrfach ungesättigten Fettsäuren, bevorzugt Linolsäure (Ci8:2-Fettsäure), Gamma-Linolensäure (Ci8:3-Fettsäure), Docosahexaensäure, Eicosapentaensäure; ein- oder mehrfach ungesättigte Öle pflanzlichen Ursprungs, insbesondere Mandelöl, Nachtkerzensamenöl, Olivenöl; Terpene, insbesondere Tocopherol, Retinol, Aescin, Betacarotin; Polyphenole, insbesondere Rutosid, Quercetin; Ginkgolide und Ascorbinsäure; sowie Mischungen davon.
17. Zusannnnensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie als pharmazeutische Zusammensetzung formuliert ist.
18. Zusammensetzung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass sie als halbfeste Zubereitung in Form einer Creme, einer Salbe, einem Hydrogel, einem Oleogel, einer Paste, einer Umschlagspaste, einer Lotio, einer Milch, einer Emulsion, einer liposomalen Formulierung, einer Suspension oder eines wirkstoffhaltigen Pflasters vorliegt.
19. Zusammensetzung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass sie als flüssige Zubereitung in Form einer wässrigen, hydrophilen oder hydrophoben Flüssigkeit vorliegt, welche nach Bedarf einen oder mehrerer Lösungsvermittler enthält.
20. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie wenigstens eine lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanz oder eine Substanzkombinationen von wenigstens einer lysosomotropen antiapoptotisch wirksamen Substanz und wenigstens einer antioxidativ wirksamen Substanz in einer pharmazeutischen Grundlage enthält., insbesondere Salbengrundlage, gegebenenfalls pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe einschließend, vorliegt.
21 . Zusammensetzung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Grundlage wenigstens eine antioxidativ wirksame Substanz ist, insbesondere eine Fettsäure (C18:2).
22. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Grundlage ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Wollwachsen; Fettalkoholen, insbesondere Wollwachsalkoholen, Cetylstearylalkohol, Decyloleat; Sonnenblumenöl, Erdnussöl, raffiniertem und hydriertem Erdnussöl, pflanzlichen Hartfetten, Hartparaffin, aliphatischen Kohlenwasserstoffen (C40-C60); Stearaten; dickflüssigem Paraffin, weißem Vaselin, ungesättigte Fettsäuren, Mandelöl, Nachtkerzensamenöl, Olivenöl oder andere ein- oder mehrfach ungesättigte Verbindungen, die antioxidativ sind und das RedOx-Potential in der Zelle stabilisieren; sowie Mischungen davon.
23. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich Harnstoff und/oder Salicylsäure und/oder primäre und/oder sekundäre aliphatischen Amine als funktionelle Gruppen enthaltende Verbindungen als Schutz vor durch Spaltung von ein- oder mehrfach ungesättigten Verbindungen oder durch Aldolasen entstehenden Aldehyden wirksame Substanz (reaktive Carbonylspiezies-Fänger) enthält, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Glycin, Alanin, Lysin, ß-Alanyl-L- histidin, ß-Alanyl-N-methyl-L-histidin, L-Lysin-L-histidin, 6-Aminohexansäure, 6- Aminohexanoly-L-histidin; Amifostin, Pyridoxamine; sowie Mischungen davon.
24. Zusammensetzung gemäß wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung bei der topischen Behandlung von nicht-Mikroorganismusverursachten entzündlichen Haut- und Schleimhauterkrankungen.
25. Zusammensetzung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass die nicht- Mikroorganismus-verursachten entzündlichen Haut- und Schleimhauterkrankungen, insbesondere Psoriasis Typ I und Typ II, bevorzugt Psoriasis vulgaris, Psoriasis guttata, Psoriasis nummeralis, erythrodermische Psoriasis, Psoriasis pustulosa; insbesondere Neurodermitis, atopisches Ekzem, atopische Dermatitis sowie Pytiriasis capitis umfassen.
26. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet, dass als lysosomotrope, antiapoptotisch wirksame Substanz Amitriptylin und als antioxidativ wirksame Substanz C18:2-Fettsäuren eingesetzt werden.
27. Verwendung einer Zusammensetzung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche zur topischen Behandlung von nicht-Mikroorganismus-verursachten entzündlichen Haut- und Schleimhauterkrankungen.
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