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EP3359137A1 - Orale febuxostat-tablette - Google Patents

Orale febuxostat-tablette

Info

Publication number
EP3359137A1
EP3359137A1 EP16778026.1A EP16778026A EP3359137A1 EP 3359137 A1 EP3359137 A1 EP 3359137A1 EP 16778026 A EP16778026 A EP 16778026A EP 3359137 A1 EP3359137 A1 EP 3359137A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
value
dosage form
dry
dry binder
form according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP16778026.1A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jessica Schönborn
Sven Winter
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Stada Arzneimittel AG
Original Assignee
Stada Arzneimittel AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Stada Arzneimittel AG filed Critical Stada Arzneimittel AG
Priority claimed from PCT/EP2016/073966 external-priority patent/WO2017060408A1/de
Publication of EP3359137A1 publication Critical patent/EP3359137A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
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    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
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    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
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    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
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    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
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    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing

Definitions

  • the present invention relates to a solid pharmaceutical oral dosage form in the form of a tablet comprising
  • Febuxostat is the international non-proprietary name (INN) for 2- (3-cyano-4-isobutyloxyphenyl) -4-methylthiazole-5-carboxylic acid. Febuxostat has the following structural formula;
  • Febuxostat is a drug from the group of oricostatic drugs and is used to treat chronic hyperuricemia
  • Xanthine oxidase which first converts hypoxanthine into xanthine and then into uric acid. The inhibition of hypoxanthine increases the inhibition of purine synthesis.
  • febuxostat must be given in relatively high doses. To avoid a simultaneous intake of several febuxostat administration forms and a concomitant increased patient acceptance are in the prior art
  • Film-coated tablets are known - e.g. Film-coated tablets
  • Solubility in micronized form has a corresponding powder mixture for the dry
  • WO 2013/001441 proposes a solid oral febuxostat formulation prepared by means of a dry process
  • the object of the present invention is therefore to provide a solid pharmaceutical oral dosage form in the form of a tablet, the febuxostat as an active ingredient and a
  • Dry binder wherein the dosage form is characterized by relatively low levels of friability
  • a solid pharmaceutical oral dosage form in the form of a tablet comprising febuxostat as active ingredient and a
  • Dry binder wherein the dry binder has a D10 value of 1 .mu.m to 15 .mu.m, a D50 value of 10 .mu.m to 50 .mu.m and a D90 value of 30 .mu.m to 120 .mu.m.
  • the dosage form according to the invention may have friability values of up to less than or equal to 0.1%, the achievable values also being dependent on the proportion of the dry binder in the
  • Friability should be determined in accordance with the European Pharmacopoeia (Ph.Eur.), 8th edition, p. 411-412, Chapter 2.9.7 "Friability of uncoated tablets”.
  • the dosage form according to the invention has a relatively high breaking strength F and a relatively high compressive strength ⁇ .
  • the breaking strength F is inventively according Ph.Eur., 8th edition, p 412, Section 2.9.8 to determine "breaking strength of tablets. '" It is preferred according to the Breaking strength F by means of a tablet hardness tester by uniaxial vertical load between two horizontal
  • a tablet hardness tester from ERWEKA is preferred for this purpose
  • round tablets i. Tablets having a circular cross-section such as e.g. round flat biplane tablets, fractured across the ridge (i.e., radially) during fracture toughness measurement.
  • the breaking strength F of a tablet may depend on its shape and dimensions. It may therefore be advantageous to specify the mechanical strength of a tablet as compressive strength ⁇ , since the compressive strength ⁇ is the geometry of the
  • the compressive strength ⁇ is calculated by means of the following mathematical relationship (see “The tablet”, A. Ritschel et al., 2nd edition, Editio-Cantor Verlag, 2002, ISBN 3-87193-228-0):
  • D is the tablet diameter
  • ⁇ is the tablet thickness.
  • compressive strength ⁇ is calculated by the following mathematical relationship (see “The Tablet”, ⁇ . Ritschel et al., 2nd edition, Editio- Cantor-Veriag, 2002, ISBN 3-87193-228-0): in which
  • D is the tablet diameter
  • Dry binders included. In free powder form, this has a D10 value of 1 ⁇ m to 15 ⁇ m, a D50 value of 10 ⁇ m to 50 ⁇ m and a D90 coating of 30 ⁇ m to 120 ⁇ m.
  • D10 value is meant in this context, the particle size at which 10% of the particles by volume are smaller than the D10 value and 90% of the particles by volume are greater than the D10 value.
  • the D50 value is understood to mean the particle size at which 50% of the particles are smaller than the D50 value by volume and 50% of the particles are larger by volume than the D50 value.
  • the D90 value means the particle size at which 90% of the particles are smaller than the D9Q value by volume and 10% of the particles are larger by volume than the D90 value.
  • the D10, D50 and D90 values of the dry binder are to be determined in accordance with Ph.
  • Dispersing system Scirocco 2000 range of measurement (result ranges) 0.02 to 2000 ⁇ m, evaluation Mie; calculation model (calcuiation model) Mie;
  • Dispersing method Dry measurement, the powder is dispersed in air; Tray (general purpose); Sampler settings (sampler
  • Air pressure for dispersing 2.5 bar; Obscuration limits Lower limit 2, upper limit 10; Number of measurements 2,
  • the dry binder has a D10 value of 1 ⁇ m to 5 ⁇ m, a D50 value of 10 ⁇ m to 15 ⁇ m and a D90 value of 30 ⁇ m to 40 ⁇ m. It has been found that a dosage form according to the invention with a dry binder having a D10, D50 and D90 value in the ranges mentioned has a particularly low abrasion (friability).
  • Dry binder can be arbitrary in principle, as long as it meets the required particle size distribution. According to the invention, however, it is preferred that the
  • Dry binder is selected from the group consisting of cellulose and cellulose derivatives, such as microcrystalline
  • Polymethacrylate polyacrylic acid, polyacrylamide,
  • Lactose cane sugar and calcium carbonate.
  • the dry binder is a vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer.
  • Vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer dry binders can be used in the dosage form according to the invention in
  • An inventively particularly preferred vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer dry binder is offered by BASF AG, Ludwigshafen, Germany under the name Kollidon VA 64 (fine). This dry binder has one
  • Dosage form according to the invention it is provided that the proportion of the dosage form on the. Dry binder 0.05 wt. -% to 20 wt. -%, preferably 0.5 wt. -% to 10 wt. -%.
  • the proportion of the dosage form according to the invention to dry binder may be chosen to be comparatively low, without thereby significantly increasing the friability of the dosage form. This ensures a maximum active ingredient content in the dosage form.
  • the proportion of the administration form on febuxostat is 1% by weight to 40% by weight, preferably 10% by weight to 30% by weight. -%.
  • the dosage form according to the invention may contain febuxostat in the stated, relatively high proportions and still has one
  • Friabilticians-values if the active ingredient febuxostat in mikroni-based form in the dosage form is included. Accordingly, it is according to a further preferred
  • the febuxostat in free powder form has a D10 value of 1 ⁇ m to 5 ⁇ m, a D50 value of 1 ⁇ m to 15 ⁇ m and a D90 ratio of 1.5 ⁇ m to 20 ⁇ m.
  • D10 value is also understood to mean the particle size at which 10% of the particles are smaller than the D10 value in relation to the volume and 90% of the particles are larger in volume than the D10 value.
  • the D50 value means the particle size at which 50% of the particles are smaller than the D50 value by volume and 50% of the particles are larger by volume than the D50 value.
  • the D10, the D50 and the D90 value are preferably determined by means of laser diffraction using a device with the designation" Mastersizer 2000 "from the company
  • the dosage form is produced by means of a dry process, that is to say with the exclusion of solvents. It is particularly preferred according to the invention if the
  • Dosage form is prepared by direct tabletting or by dry granulation.
  • Direct tableting and dry granulation processes are known in the art, e.g. from "The Tablet", A. Bauer -Brandl et al., 3rd edition, Editio-Cantor-Verlag, 2012, ISBN 978-3- 87193 -407-0.
  • the febuxostat is present in the crystalline polymorphic form A, M or G.
  • the crystalline polymorphic form M is in CN 101085761
  • the dosage form has an inner granular phase and an outer continuous phase, the febuxostat being contained in the inner phase and the dry binder being contained in the outer phase. It was found that the
  • inventive dosage form is characterized by a low friability even if the febuxostat is contained in an inner granular phase and the dry binder in an outer continuous phase.
  • the granules forming the inner phase have a D10 value of 1 ⁇ m to 60 ⁇ m, a D50 value of 20 ⁇ m to 800 ⁇ m and a D90 value of 100 ⁇ m to 1600 ⁇ m , Under D10 value is in this context, the
  • D50 value is the particle size
  • the D90 value means the particle size at which 90% of the particles are smaller than the D90 value by volume and 10% of the particles are larger by volume than the D90 value.
  • the D10, D50 and D90 values of the inner granular phase are according to Ph, Eur. , 8th edition, chapter 2.9.31
  • D10, D50 and D90 values are determined by means of
  • the dosage form has a friability of less than 0.5%, preferably a friability of less than 0.1%, and more preferably a friability of less than 0, 05%. In a further preferred embodiment of the invention Dosage form it is provided that the dosage form has a friability between 0.05% and 0.01%.
  • dosage form according to the invention it is provided » that the dosage form is free of lactose. It was found that lactose-free according to the invention
  • the dosage form further comprises one or more pharmaceutical excipients.
  • Preferred auxiliaries according to the invention are selected from the group consisting of
  • pharmaceutical excipient (s) is preferably 20% by weight to 90% by weight. -% and more preferably 50 wt. -% to 80 wt. -%.
  • the dosage form according to the invention preferably has a coating according to the invention.
  • the present invention further relates to a powdery mixture for the production of the inventive
  • Dosage form wherein the mixture comprises febuxostat and a dry binder and wherein the dry binder has a D10 value of 1 ⁇ m to 15 ⁇ m, a D50 value of 10 ⁇ m to 50 ⁇ m and a D90 value of 30 ⁇ m to 120 ⁇ m.
  • the present invention relates to
  • the present invention further relates to a method, in particular for the production of erf indungshielen
  • Dry binder and optionally one or more pharmaceutical excipients wherein the
  • Dry binder has a D10 value of 1 ⁇ m to 15 ⁇ m, a D50 value of 10 ⁇ m to 50 ⁇ m and a D90 value of 30 ⁇ m to 120 ⁇ m;
  • Tablets having a composition according to Table 1 were prepared.
  • the tablets were prepared as follows.
  • the inner granular phase was prepared.
  • the unformed tablets also had a breaking strength F of 140 N and a
  • Compressive strength ⁇ of 0.46 N / mm 2 wherein the jaws of the measuring device were driven on the short end faces of the tablet in the determination of the breaking strength.
  • the tablets obtained as described above were coated in a conventional film coater by spraying with a coating suspension.
  • Coating suspension was prepared by suspending the Befilmungssystems commercially available ⁇ padry ® II yellow in water. The film adhered very well to the tablet cores.
  • Tablets having a composition according to the Table were prepared.
  • the tablets were prepared analogously to Embodiment 1
  • the unformed oblong biconvex tablets having a length of 17.5 mm and a width of 7.8 mm had one
  • the unfiltered tablets also had a fracture strength F of 180 N and a compressive strength ⁇ of 0.47 N / mm 2 , the jaws of the measuring instrument being driven onto the short end faces of the tablet when determining the breaking strength.
  • Tablets having a composition according to the Table were prepared.
  • the tablets were prepared analogously to Example 1.
  • the unbafilm oblong biconvex tablets with a length of 17.5 mm and a width of 7.8 mm had a
  • the tablets were prepared analogously to Example 1.
  • the unbafilm oblong biconvex tablets with a length of 16.5 mm and a width of 5.0 mm had one
  • Friability of 0.01% wherein no tablet break was observed after the friability test.
  • the un-filmed tablets also had a breaking strength F of 125 N and a compressive strength ⁇ of 0.40 N / mm 2 , and in determining the breaking strength, the jaws of the measuring instrument were driven onto the short end faces of the tablet.
  • Embodiment 5 Tablets having a composition shown in Table 5 were prepared. Table 5:
  • the tablets were prepared analogously to Example 1.
  • the unbafilm oblong biconvex tablets with a length of 17.5 mm and a width of 7.8 mm had a
  • the unprimed tablets also had a breaking strength F of 138 N and a compressive strength ⁇ of 0.33 N / mm 2 , with the cheeks of the measuring device being driven onto the short end faces of the tablet when determining the breaking strength.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine feste pharmazeutische orale Darreichungsform in Form einer Tablette, umfassend Febuxostat als Wirkstoff sowie ein Trockenbindemittel. Um eine derartige Darreichungsform bereitzustellen, die durch verhältnismäßig niedrige Werte der Friabilität ausgezeichnet und entsprechend gut befilmbar ist, wird vorgeschlagen, dass das Trockenbindemittel einen D10-Wert von 1 μm bis 15 μm, einen D50-Wert von 10 μm bis 50 μm und einen D90-Wert von 30 μm bis 120 μm aufweist.

Description

Anmelderin: STADA Arzneimittel ÄG
Stadastraße 2-18
D-61118 Bad Vilbel
Orale Febuxostat-Tablette
Die vorliegende Erfindung betrifft eine feste pharmazeutische orale Darreichungsform in Form einer Tablette, umfassend
Febuxostat als Wirkstoff sowie ein Trockenbindemittel,
Febuxostat ist der internationale Freiname ( INN (International Nonproprietary Name)) für 2- ( 3 -Cyan-4 - isobutyloxyphenyl) -4- methylthiazol-5-carbonsäure . Febuxostat weist die folgende Strukturformel auf;
Febuxostat ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Orikostatika und ist zur Behandlung der chronischen Hyperurikämie bei
Erkrankungen zugelassen, die bereits zu Ablagerungen von
Uratkristallen geführt haben. Der Wirkungsmechanismus von Febuxostat beruht auf der selektiven Hemmung der
Xanthinoxidase , die Hypoxanthin zunächst in Xanthin und dann weiter in Harnsäure umwandelt , Die durch die Hemmung bewirkte Erhöhung der Hypoxanthin- Konzentration bewirkt zudem eine Hemmung der Purinsynthese . Um eine angemessene pharmazeutische Wirkung zu gewährleisten, muss Febuxostat in verhältnismäßig hohen Dosen verabreicht werden. Zur Vermeidung einer gleichzeitigen Einnahme mehrerer Febuxostat -Darreichungsformen und einer damit einhergehenden erhöhten Patientenakzeptanz sind im Stand der Technik
Filmtabletten bekannt - wie z.B. Filmtabletten der
Handelsbezeichnung Ädenuric® - die einen relativ hohen
Wirkstoffgehalt aufweisen. Diese Filmtabletten erlauben die Verabreichung der zu applizierenden Dosis durch Einnahme einer einzigen Darreichungsform.
Aufgrund des verhältnismäßig hohen Wirkstoffanteils und der Tatsache, dass das Febuxostat wegen seiner schlechten
Wasserlöslichkeit in mikronisierter Form eingesetzt wird, besitzt eine entsprechende Pulvermischung für die trockene
Fertigung eine nur unzureichende Fließfähigkeit, weshalb das Originator- Produkt Ädenuric® mitteis Feuchtgranulierung hergestellt wird, Febuxostat kann aber in einer Vielzahl von kristallinen polymorphen Formen vorliegen sowie auch in amorpher Form, weshalb eine Feuchtgranulierung nachteilig ist, da diese in der Regel die Umwandlung einer gegebenen polymorphen Form in eine andere begünstigt. Zur Behebung dieses Nachteils schlägt WO 2013/001441 eine feste orale Febuxostat-Formulierung vor, die mittels eines trockenen Prozesses hergestellt ist,
beispielsweise mittels Direktverpressung oder mittels
Trockengranulierung . Febuxostat besitzt jedoch relativ
schiechte Verpressungseigenschaften, weshalb mittels trockenen Verfahren hergestellte Tabletten im Allgemeinen
verhältnismäßig schlechte mechanische Eigenschaften aufweisen. Insbesondere weisen entsprechende Tabletten hohe Friabilitats - Werte auf, weshalb die Tabletten beispielsweise nur schwer befilmbar sind bzw. die aufgetragenen Filme nicht ausreichend auf der Oberfläche der Tablette anhaften und sich entsprechend leicht ablösen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine feste pharmazeutische orale Darreichungsform in Form einer Tablette bereitzustellen, die Febuxostat als Wirkstoff sowie ein
Trockenbindemittel umfasst , wobei sich die Darreichungsform durch verhältnismäßig niedrige Werte der Friabilität
auszeichnet und entsprechend gut befilmbar ist.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch eine feste pharmazeutische orale Darreichungsform. in Form einer Tablette, umfassend Febuxostat als Wirkstoff sowie ein
Trockenbindemittel, wobei das Trockenbindemittel einen D10- Wert von 1 μm bis 15 μm , einen D50 -Wert von 10 μm bis 50 μm und einen D90 -Wert von 30 μm bis 120 μm aufweist. überraschenderweise wurde festgestellt, dass die
erfindungsgemäße Darreichungsform vergleichsweise geringe Werte der Friabilität aufweist. So kann die erfindungsgemäße Darreichungsforra Friabilitäts -Werte von bis zu kleiner/gleich 0,1 % aufweisen, wobei die erreichbaren Werte auch abhängig sind vom Anteil des Trockenbindemittels in der
Darreichungsform sowie vom Verpressungsdruck . Die Friabilität ist gemäß dem Europäischen Arzneibuch (Ph.Eur. ) , 8. Ausgabe, S. 411-412, Kapitel 2.9.7 „Friabilität von nicht überzogenen Tabletten" zu bestimmen.
Ferner weist die erfindungsgemäße Darreichungsform eine verhältnismäßig hohe Bruchfestigkeit F sowie eine relative hohe Druckfestigkeit σ auf.
Die Bruchfestigkeit F ist erfindungsgemäß nach Ph.Eur., 8. Auflage, S. 412, Kapitel 2.9.8 „Bruchfestigkeit von Tabletten'" zu bestimmen. Dabei wird erfindungsgemäß bevorzugt die Bruchfestigkeit F mittels eines Tablettenhärte -Testers durch uniaxiale vertikale Belastung zwischen zwei horizontalen
Backen mit planparallelen Flächen gemessen durch Aufnahme einer kontrollierten Kraft-Weg-Kurve, wobei bei der Messung die Probe auf der unteren Backe platziert und worauf die obere Backe progressiv herabgefahren wird. Erfindungsgemäß bevorzugt wird hierzu ein Tabletten-Härtetester der Firma ERWEKA
International AG, Schweiz, Gerätetyp: TBH 250 IC, eingesetzt. Dabei werden runde Tabletten beispielsweise, d.h. Tabletten mit einem kreisförmigen Querschnitt wie z.B. runde flache biplane Tabletten, bei der Bruchfestigkeitsmessung über den Steg (d.h. radial) zerbrochen.
Die Bruchfestigkeit F einer Tablette kann von ihrer Form und ihren Abmessungen abhängen. Es kann daher von Vorteil sein, die mechanische Festigkeit einer Tablette als Druckfestigkeit σ anzugeben, da die Druckfestigkeit σ die Geometrie der
Tablette berücksichtigt und somit eine davon im Prinzip unabhängige Größe darstellt. Die Druckfestigkeit σ wird mitteis der experimentell bestimmten Bruchfestigkeit F
berechnet. Für zylinderförmige Tabletten beispielsweise wird die Druckfestigkeit σ mittels der nachstehenden mathematischen Beziehung berechnet (siehe „Die Tablette", A. Ritschel et al . , 2. Auflage, Editio-Cantor- Verlag, 2002, ISBN 3-87193-228-0) :
in welcher
- σ die Druckfestigkeit ist;
- F die Bruchfestigkeit ist;
- n die Zahl pi ist ;
- D der Tablettendurchmesser ist ;
- t die Tablettendicke ist . Für gewölbte Tabletten beispielsweise wird die Druckfestigkeit σ mittels der nachstehenden mathematischen Beziehung berechnet (siehe „Die Tablette", Ä. Ritschel et al . , 2. Auflage, Editio- Cantor-Veriag, 2002, ISBN 3-87193-228-0) : in welcher
- σ die Druckfestigkeit ist;
- F die Bruchfestigkeit ist;
- n die Zahl pi ist;
- D der Tablettendurchmesser ist;
- t die Dicke über alles;
- W die Dicke des zentralen Zylinders ist.
In der erfindungsgemäßen Darreichungsform ist ein
Trockenbindemittel enthalten. Dieses weist in freier pulvriger Form einen D10-Wert von 1 μm bis 15 μm, einen D50-Wert von 10 μm bis 50 μm und einen D90 -Viert von 30 μm bis 120 μm auf.
Unter D10 -Wert wird in diesem Zusammenhang die Partikelgröße verstanden, bei der 10 % der Partikel bezogen auf das Volumen kleiner als der D10 -Wert sind und 90 % der Partikel bezogen auf das Volumen größer sind als der D10 -Wert . In Analogie dazu wird unter D50 -Wert die Partikelgröße verstanden, bei der 50 % der Partikel bezogen auf das Volumen kleiner als der D50 -Wert sind und 50 % der Partikel bezogen auf das Volumen größer sind als der D50 -Wert . In Analogie dazu wird unter D90-Wert die Partikelgröße verstanden, bei der 90 % der Partikel bezogen auf das Volumen kleiner als der D9Q-Wert sind und 10 % der Partikel bezogen auf das Volumen größer sind als der D90 -Wert . Der D10-, der D50- und der D90-Wert des Trockenbindemittels ist gemäß Ph. Eur. , 8. Ausgabe, Kapitel 2,9.31 „Bestimmung der Partikelgröße durch Laserdiffraktometrie" , Seiten 455-460 zu bestimmen. Dabei wird erfindungsgemäß bevorzugt der D10 - , der D50- und der D90-Wert mittels Laserbeugung unter Einsatz eines Gerätes mit der Bezeichnung „Mastersizer 2000" der Firma „Malvern Instruments" und dem Datenanalyseprogramm Malvern Application v5.60 ermittelt. Die Geräte -
/Programmeinstel lungen sind dabei wie folgt; Dispergiersystem (dispersing System} Scirocco 2000; Messbereich (result ränge ) 0,02 bis 2000 μm; Auswertung (reporting) Mie ; Berechnungsmodel (calcuiation model) Mie ; Berechnungsempfindlichkeit
(calculation sensitivity) universell (general purpose) ;
Messzeit (measurement time) 5 s; Hintergrundzeit (background time) 5 s ,· Messaufnahmen (measurement snaps) 5000;
Hintergrundaufnahmen (background snaps ) 5000;
Dispergiermethode (dispersing method) Trockenmessung , das Pulver wird in Luft dispergiert ; Einsatz ( tray) universell (general purpose) ; Probennehmereinstel lungen (sampler
settings) Vibrationszuführrate (Vibration feed rate) 60 % ,
Luftdruck zur Dispergierung (dispersive air pressure) 2,5 bar; Trübungsgrenzen (obscuration limits) Untergrenze 2, Obergrenze 10 ; Anzahl der Messungen 2,
Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der
erfindungsgemäßen Darreichungsform. ist es vorgesehen, dass das Trockenbindemittel einen D10-Wert von 1μm bis 5 μτη, einen D50 - Wert von 10 μm bis 15 μm und einen D90-Wert von 30 μm bis 40 μm aufweist . Es konnte festgestellt werden, dass eine erfindungsgemäße Darreichungs form mit einem Trockenbindemittel mit einem D10- , D50- und D90 -Wert in den genannten Bereichen einen besonders niedrigen Abrieb (Friabilität) aufweist .
In der erfindungsgemäßen Darreichungsform ist ein
Trockenbindemittel mit einer bestimmten Partikelgrößenverteilung enthalten. Die Natur des
Trockenbindemittels kann dabei im Prinzip beliebig sein, solange es der geforderten Partikelgrößenverteilung genügt. Erfindungsgemäß bevorzugt ist es jedoch, dass das
Trockenbindemittel ausgewählt ist der Gruppe bestehend aus Cellulose und Cellulose-Derivate , wie mikrokristalline
Gellulose , Hydroxypropylcellulose ,
HydroxypropylmethyIcellulose, Methylcel lulose und
Ethylcellulose , Lactose, modifizierte Stärke, Calciumphosphat , Magnesium-Aluminium- Silikat , Mono-und Polysaccharide, wie Dextran, Dextrin, Maitodextrin, Dextrat, Galactomannan ,
Glucose und direktkomprimierbare Zucker auf der Basis von Saccharose, Alginsäure und Alginate , wie Natriumaiginat und Propylenglykolalginat , Zuckeralkohole, wie Sorbit, Mannit und Palatinit , Gelatine, Soja-Protein, Zein, Polyvinylpyrrolidon, Copovidon (Vinylpyrrolidon-Vinylacetat - Copolymer) ,
Polymethacrylat , Polyacryl säure , Polyacrylamid,
Natriumstärkeglykolat , Polyethylenglykol 4000 bis 6000 ,
Milchzucker, Rohrzucker und Calciumcarbonat .
Gemäß einer weiter bevorzugten Aus führungs form der
erf indungsgemäßen Darreichungsform ist es vorgesehen, dass das Trockenbindemittel ein Vinylpyrrolidon-Vinylacetat -Copolymer ist . Vinylpyrrolidon-Vinylacetat -Copolymer -Trockenbindemi ttel können in der erfindungsgemäßen Darreichungsform in
verhältnismäßig geringer Menge enthalten sein und bewirken dennoch eine hohe Abriebfestigkeit derselben .
Ein erfindungsgemäß besonders bevorzugtes Vinylpyrrolidon- Vinylacetat-Copolymer-Trockenbindemittel wird von der BASF AG, Ludwigshafen , Deutschland unter der Bezeichnung Kollidon- VA 64 ( fein) angeboten . Dieses Trockenbindemittel weist ein
Vinylpyrrolidon/Vinylacetat -Massenverhältnis von 6:4 auf . Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der
erfindungsgemäßen Darreichungsform ist es vorgesehen, dass der Anteil der Darreichungsform an dem. Trockenbindemittel 0,05 Gew . - % bis 20 Gew . - % beträgt, vorzugsweise 0,5 Gew . - % bis 10 Gew . - % . Der Anteil der erfindungsgemäßen Darreichungsform an Trockenbindemittel kann vergleichsweise gering gewählt sein, ohne dadurch die Friabilitat der Darreichungsform signifikant zu erhöhen. Dadurch wird ein maximaler Wirkstoffgehalt in der Darreichungsform gewährleistet.
Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform der
erfindungsgemäßen Darreichungsform beträgt der Anteil der Darreichungsform an Febuxostat 1 Gew. -% bis 40 Gew. - % , vorzugsweise 10 Gew. -% bis 30 Gew . - % . Die erfindungsgemäße Darreichungsform kann Febuxostat in den genannten, relativ hohen Anteilen enthalten und weist dennoch eine
verhältnismäßig niedrige Friabilität auf .
Es konnte festgestellt werden, dass die erfindungsgemäße
Darreichungsform auch dann verhältnismäßig niedrige
Friabilitäts-Werte aufweist , wenn der Wirkstoff Febuxostat in mikroni sierter Form in der Darreichungsform enthalten ist . Entsprechend ist es gemäß einer weiter bevorzugten
Ausführungsform der erfindungsgemäßen Darreichungsform
vorgesehen, dass das Febuxostat {in freier pulvriger Form) einen D10 -Wert von 1 μm bis 5 μm , einen D50 - Wert von 1 μm bi s 15 jum und einen D90 -Viert von 1 , 5 μτη bis 20 μχα aufweist . Unter D10 -Wert wird auch in diesem Zusammenhang die Partikelgröße verstanden, bei der 10 % der Partikel bezogen auf das Volumen kleiner als der Dl0- Wert sind und 90 % der Partikel bezogen auf das Volumen größer sind als der D10 - Wert . In Analogie dazu wird unter D50 -Wert die Partikelgröße verstanden, bei der 50 % der Partikel bezogen auf das Volumen kleiner als der D50 -Wert sind und 50 % der Part ikel bezogen auf das Volumen größer sind als der D50-Wert . In Analogie dazu wird unter D90 -Wert die Partikelgröße verstanden, bei der 90 % der Partikel bezogen auf das Volumen kleiner als der D90-Wert sind und 10 % der Partikel bezogen auf das Volumen größer sind als der D90 -Wert . Der D10-, der D50- und der D90-Wert des Febuxostats ist gemäß Ph. Eur. , 8. Ausgabe, Kapitel 2.9.31 „Bestimmung der
Partikelgröße durch Laserdiffraktometrie", Seiten 455-460 zu bestimmen. Dabei wird erfindungsgemäß bevorzugt der D10- , der D50- und der D90-Wert mittels Laserbeugung unter Einsatz eines Gerätes mit der Bezeichnung „Mastersizer 2000" der Firma
„Malvern Instruments" und dem Datenanalysepx-ogramm Malvern Application v5.60 ermittelt . Die Geräte- /Programmeinstellungen sind dabei gleich zu den vorstehend bezüglich des
Trockenbindemittels genannten .
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der
erfindungsgemäßen Darreichungsform ist es vorgesehen, dass die Darreichungsform mittels eines trockenen Verfahrens, das heißt unter Ausschluss von Lösungsmitteln hergestellt ist . Dabei ist es erfindungsgemäß besonders bevorzugt , wenn die
Darreichungsform mittels Direkttablettierung oder mittels Trockengranulierung hergestellt ist . Direkttablettierungs- und Trockengranulierungsverfahren sind im Stand der Technik bekannt , z.B. aus „Die Tablette" , A. Bauer -Brandl et al . , 3. Auflage, Editio-Cantor-Verlag , 2012, ISBN 978 - 3 - 87193 -407 - 0.
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Darreichungsform ist es vorgesehen, dass das Febuxostat in der kristallinen polymorphen Form A, M oder G vorliegt .
Die kristalline polymorphe Form A ist in EP 1 020 454
offenbart und. weist ein unter Verwendung von Cu-Kalpha- Strahlung ( lambda. = 1 , 5418 Angström) erhaltenes Pulver - Röritgenbeugungsmuster mit Signalen bei Beugungswinkeln 2thetha von 6,62°+ 0,2°, 7,18° ± 0,2°, 12,80° ± 0,2°, 13,26° + 0,2°, 16,48° + 0,2°, 19,58° ± 0,2°, 21,92° ± 0,2°, 22,68° ± 0,2°, 25,84° + 0,2°, 26,70° ± 0,2°, 29,16° ± 0,2° und 36,70° ± 0,2° auf ,
Die kristalline polymorphe Form M ist in CN 101085761
offenbart und weist ein unter Verwendung von Cu-Kalpha- Strablung ( lambda = 1,5418 Angström) erhaltenes Puiver- Röntgenbeugungsmuster mit Signalen bei Beugungswinkeln 2thetha von 5,8°± 0,2°, 7,9° ± 0,2°, 11,6° ± 0,2°, 12,7° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2° und 25,9° + 0,2° auf.
Die kristalline polymorphe Form G ist in EP 1 020 454
offenbart und weist ein unter Verwendung von Cu-Kalpha- Strahlung {lambda = 1,5418 Angström) erhaltenes Pulver -
Röntgenbeugungsmuster mit Signalen bei Beugungswinkeln 2thetha von 6,86°± 0,2°, 8,36° ± 0,2°, 9,60° ± 0,2°, 11,76° ± 0,2°, 13,74° + 0,2°, 14,60° ± 0,2°, 15,94° ± 0,2°, 16,74° ± 0,2°, 17,56° ± 0,2°, 20,00° ± 0,2°, 21,26° ± 0,2°, 23,72° ± 0,2°, 24,78° ± 0,2°, 25,14° ± 0,2°, 25,74° ± 0,2°, 26,06° ± 0,2°,
26,64° ± 0,2°, 27,92° ± 0,2°, 28,60° ± 0,2°, 29,66° ± 0,2° und 29,98° ± 0,2° auf.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der
erfindungsgemäßen Darreichungsform ist es vorgesehen, dass die Darreichungsform eine innere granuläre Phase sowie eine äußere kontinuierliche Phase aufweist, wobei das Febuxostat in der inneren Phase und das Trockenbindemittel in der äußeren Phase enthalten ist. Es wurde festgestellt, dass sich die
erfindungsgemäße Darreichungsform auch dann durch eine geringe Friabilität auszeichnet, wenn das Febuxostat in einer inneren granulären Phase und das Trockenbindemittel in einer äußeren kontinuierlichen Phase enthalten ist. Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform der
erfindungsgemäßen Darreichungsform ist es vorgesehen, dass das die innere Phase bildende Granulat (in freier pulvriger Form) einen D10 -Wert von 1 μm bis 60 μm , einen D50-Wert von 20 μm bis 800 μm und einen D90-Wert von 100μm bis 1600μm aufweist. Unter D10-Wert wird auch in diesem Zusammenhang die
Partikelgröße verstanden, bei der 10 % der Partikel bezogen auf das Volumen kleiner als der D10 -Wert sind und 90 % der Partikel bezogen auf das Volumen größer sind als der D10 -Wert . In Analogie dazu wird unter D50-Wert die Partikelgröße
verstanden, bei der 50 % der Partikel bezogen auf das Volumen kleiner als der D50-Wert sind und 50 % der Partikel bezogen auf das Volumen größer sind als der D50-Wert . In Analogie dazu wird unter D90-Wert die Partikelgröße verstanden, bei der 90 % der Partikel bezogen auf das Volumen kleiner als der D90-Wert sind und 10 % der Partikel bezogen auf das Volumen größer sind als der D90-Wert .
Der D10- , der D50 - und der D90-Wert der inneren granulären Phase ist gemäß Ph, Eur . , 8. Ausgabe , Kapitel 2.9.31
„Bestimmung der Partikelgröße durch Laserdiffraktometrie" , Seiten 455-460 zu bestimmen. Dabei wird, erf indungsgemäß bevorzugt der D10-, der D50- und der D90-Wert mittels
Laserbeugung unter Einsatz eines Gerätes mit der Bezeichnung „Mastersizer 2000" der Firma „Malvern Instruments" und dem
Datenanalyseprogramm Malvern Application v5.60 ermittelt . Die Geräte- /Programmeinstellungen sind dabei gleich zu den
vorstehend bezüglich des Trockenbindemittels genannten . Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Darre ichungsform ist es vorgesehen, dass die Darreichungsform eine Friabilität von kleiner als 0,5 % aufweist , bevorzugt eine Friabilität von kleiner als 0,1 % und mehr bevorzugt eine Friabilität von kleiner als 0 , 05 % . In einer weiter bevorzugten Aus führungs form der erfindungsgemäßen Darreichungsform ist es vorgesehen, dass die Darreichungsform eine Friabilität zwischen 0,05 % und 0,01 % aufweist.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der
erfindungsgemäßen Darreichungsform ist es vorgesehen» dass die Darreichungsform frei von Laktose ist. Es konnte festgestellt werden, dass bei Laktose -freien erfindungsgemäßen
Darreichungsformen weniger Bruch auftritt, beispielsweise während der Friabilitäts -Bestimmung .
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Darreichungsform ist es vorgesehen, dass die Darreichungsform ferner einen oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe umfasst. Erfindungsgemäß bevorzugte Hilfsstoffe sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Fließregulierungsmittel, Sprengmittel» Füllmittel und
Schmiermittel ,
Der Anteil der erfindungsgemäßen Darreichungsform an
pharmazeutischem/n Hilfsstoff /en beträgt erfindungsgemäß bevorzugt 20 Gew. -% bis 90 Gew . - % und weiter bevorzugt 50 Gew . - % bis 80 Gew . - % .
Die erfindungsgemäße Darreichungsform weist erfindungsgemäß bevorzugt eine Bef ilmung auf.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pulverförmige Mischung zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Darreichungsform, wobei die Mischung Febuxostat sowie ein Trockenbindemittel umfasst und wobei das Trockenbindemittel einen Dl0 - Wert von 1 μπι bis 15 μm, einen D50 -Wert von 10 μm bis 50 μτα und einen D90-Wert von 30 μια bis 120 μϊα aufweist .
Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung die
Verwendung eines Trockenbindemittels mit einem D10-Wert μm bis 15 μm , einem D50-Wert von 10 μm bis 50 μm und einem D90 -Wert von 30 μτη bis 120 μm bei der Herstellung der
erfindungsgemäßen Darreichungsform , Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren, insbesondere zur Herstellung der erf indungsgemäßen
Darreichungsform, umfassend die Schritte
-Bereitstellen einer pulverförmigen Mischung, enthaltend Febuxostat ;
-Trockengranulieren der Mischung unter Erhalt eines
Trockengranulates ;
-Vermischen des Trockengranulats mit einem
Trockenbindemittel und optional einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen, wobei das
Trockenbindemittel einen D10 -Wert von 1 μm bis 15 μm , einen D50-Wert von 10 μτη bis 50 μm und einen D90 -Wert von 30 μm bis 120 μm aufweist ;
- Verpressen der Mischung von Trockengranulat und
Trockenbindemittel unter Erhalt einer Tablette und optional
-Befilmen der Tablette .
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen der Erläuterung der Erfindung,
Ausführungsbeispiel 1;
Es wurden Tabletten mit einer Zusammensetzung gemäß Tabelle 1 hergestellt .
Tabelle 1 :
Die Tabletten wurden wie folgt hergestellt.
Zunächst wurde die innere granuläre Phase hergestellt. Dazu wurden Febuxostat , mikrokristalline Cellulose ,
Natriumcarboxymethylstärke, hochdisperses Siliciumdioxid und Magnesiumstearat gesiebt und miteinander vermischt. Die resultierende pulverformige Wirkstoffmischung wurde dann mittels eines Walzenkompaktors granuliert und anschließend gesiebt, wobei das resultierende Trockengranulat einen
Hausner™Faktor von 1,0 bis 1,3 aufwies.
Natriumcarboxymethylstärke, Copovidon, mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid und Magnesiumstearat wurden mit dem Granulat unter Erhalt der finalen, zu
tablettierenden Mischung gemischt. Die so erhaltene zu tablettierende Mischung wurde mittels einer konventionellen Tablettenpresse zu oblongen, bikonvexen Tabletten mit einseitiger Bruchkerbe und einer Länge von 16 mm und einer Breite von 5 mm verpresst . Die so erhaltenen
unbef ilmten Tabletten wiesen eine Friabilität von 0,03 % auf, wobei nach dem Friabilitäts-Test kein Tablettenbruch
beobachtet werden konnte. Die unbefilmten Tabletten wiesen ferner eine Bruchfestigkeit F von 140 N und eine
Druckfestigkeit σ von 0,46 N/mm2 auf, wobei bei der Bestimmung der Bruchfestigkeit die Backen des Messgerätes auf die kurzen Stirnseiten der Tablette gefahren wurden.
Die wie oben beschrieben erhaltenen Tabletten wurden in einer konventionellen Filmbeschichtungsvorrichtung durch Besprühen mit einer Beschichtungssuspension befilmt. Die
Beschichtungssuspension wurde hergestellt durch Suspendieren des kommerziell erhältlichen Befilmungssystems Öpadry® II yellow in Wasser. Der Film haftete auf den Tablettenkernen sehr gut .
Ausführungsbeispiel 2 ;
Es wurden Tabletten mit einer Zusammensetzung gemäß Tabelle hergestellt .
Tabelle 2 :
Die Tabletten wurden analog Äusführungsbeispiel 1 hergestellt Die unbefilmten oblongen bikonvexen Tabletten mit einer Länge von 17,5 mm und einer Breite von 7,8 mm wiesen eine
Friabilität von 0,03 % auf, wobei nach dem Friabilitäts-Test kein Tablettenbruch beobachtet werden konnte. Die unbef ilmten Tabletten wiesen ferner eine Bruchfestigkeit F von 180 N und eine Druckfestigkeit σ von 0,47 N/mm2 auf, wobei bei der Bestimmung der Bruchfestigkeit die Backen des Messgerätes auf die kurzen Stirnseiten der Tablette gefahren wurden.
Ausführungsbeispiel 3;
Es wurden Tabletten mit einer Zusammensetzung gemäß Tabelle hergestellt .
Tabelle 3;
Die Tabletten wurden analog Ausführungsbeispiel 1 hergestellt Die unbef ilmten oblongen bikonvexen Tabletten mit einer Länge von 17,5 mm und einer Breite von 7 , 8 mm wiesen eine
Friabilität von 0,02 % auf, wobei nach dem Friabilitäts-Test kein Tablettenbruch beobachtet werden konnte. Die unbefilmten Tabletten wiesen ferner eine Bruchfestigkeit F von 160 N und eine Druckfestigkeit o von 0,47 N/mm2 auf, wobei bei der Bestimmung der Bruchfestigkeit die Backen des Messgerätes auf die kurzen Stirnseiten der Tablette gefahren wurden,
Ausführungsbeispiel 4 ;
Es wurden Tabletten mit einer Zusammensetzung gemäß Tabelle 4 hergestellt ,
Tabelle 4:
Die Tabletten wurden analog Ausführungsbei spiel 1 hergestellt Die unbef ilmten oblongen bikonvexen Tabletten mit einer Länge von 16,5 mm und einer Breite von 5,0 mm wiesen eine
Friabilität von 0,01 % auf, wobei nach dem Friabilitäts -Test kein Tablettenbruch beobachtet werden konnte. Die unbefilmten Tabletten wiesen ferner eine Bruchfestigkeit F von 125 N und eine Druckfestigkeit σ von 0,40 N/mm2 auf , wobei bei der Bestimmung der Bruchfestigkeit die Backen des Messgerätes auf die kurzen Stirnseiten der Tablette gefahren wurden .
Ausführungsbeispiel 5: Es wurden Tabletten mit einer Zusammensetzung gemäß Tabelle 5 hergestellt . Tabelle 5 :
Die Tabletten wurden analog Ausführungsbeispiel 1 hergestellt Die unbef ilmten oblongen bikonvexen Tabletten mit einer Länge von 17,5 mm und einer Breite von 7 , 8 mm wiesen eine
Friabilität von 0,06 % auf, wobei nach dem Friabilitäts-Test kein Tablettenbruch beobachtet werden konnte . Die unbef ilmten Tabletten wiesen ferner eine Bruchfestigkeit F von 138 N und eine Druckfestigkeit σ von 0,33 N/mm2 auf , wobei bei der Bestimmung der Bruchfestigkeit die Backen des Messgerätes auf die kurzen Stirnseiten der Tablette gefahren wurden .

Claims

Patentansprüche 1. Feste pharmazeutische orale Darreichungs form in Form einer Tablette, umfassend Febuxostat als Wirkstoff sowie ein Trockenbindemittel, dadurch gekennzeichnet, dass das
Trockenbindemittel einen D10 -Wert von 1 μm bis 15 μm, einen D50-Wert von 10 μτη bis 50 μm und einen D90-Wert von 30 μm bis 120μm aufweist.
2. Darreichungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Trockenbinderaittel einen D10- Wert von 1 μm bis 5 μm, einen D50 -Wert von 10 μπι bis 15 μm und einen D90 - Wert von 30μm bis 40 μm. aufweist.
3 . Darreichungsform nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Trockenbindemittel
ausgewählt ist der Gruppe bestehend aus Cellulose und
Cellulose-Derivate , wie mikrokristalline Cellulose,
Hydroxypropylcellulose , Hydroxypropylmethylcellulose ,
Methylcellulose und Ethylcellulose , Lactose, modifizierte Stärke, Calciumphosphat, Magnesium-Aluminium-Silikat, Mono- und Polysaccharide, wie Dextran, Dextrin, Maltodextrin, Dextrat, Galactomannan , Glucose und direktkomprimierbare Zucker auf der Basis von Saccharose, Alginsäure und
Alginate, wie Natriumalginat und Propylenglykolalginat , Zuckeralkohole, wie Sorbit, Mannit und Palatinit, Gelatine, Soja-Protein, Zein, Polyvinylpyrrolidon, Copovidon
(Vinylpyrrol idon- Vinylacetat - Copolymer ) , Polymethacrylat , Polyacrylsäure, Polyacrylamid, Natriumstärkeglykolat ,
Polyethylenglykol 4000 bis 6000, Milchzucker, Rohrzucker und Calciumcarbonat ,
4. Darreichungsform nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Trockenbindemittel ein Vinylpyrrolidon- Vinylacetat - Copolymer ist . 5. Darreichungsform nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der .Anteil der Darreichungsform an dem Trockenbindemittel 0,05 Gew . - % bis 20 Gew . - % beträgt, vorzugsweise 0,
5 Gew. -% bis 10 Gew. -% .
6. Darreichungsform nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet , dass der Anteil der Darreichungsform an Febuxostat 1 Gew . - % bis 40 Gew . - % beträgt, vorzugsweise 10 Gew. -% bis 30 Gew . - % .
7. Darreichungsform nach einem der voranstehenden Ansprüche , dadurch gekennzeichnet , dass das Febuxostat einen D10 -Wert von 1 μm bis 5 μm , einen D50-Wert von 1 μm bis 15 μπι und einen D90-Wert von 1 , 5 μm bis 20 μm aufweist .
8, Darreichungsform nach einem der voranstehenden Ansprüche , dadurch gekennzeichnet , dass die Darreichungsform mittels eines trockenen Verfahrens hergestellt ist .
9. Darreichungsform nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Darreichungsform mittels Direktfablettierung oder mittels Trockengranul ierung hergestellt ist.
10. Darreichungsform nach einem der voranstehenden Ansprüche , dadurch gekennzeichnet , dass das Febuxostat die kristalline polymorphe Form A, M oder G aufweist .
11. Darreichungsform nach einem der voranstehenden Ansprüche , dadurch gekennzeichnet , dass die Darreichungsform eine innere granuläre Phase sowie eine äußere kontinuierliche Phase aufweist , wobei das Febuxostat in der inneren Phase und das Trockenbindemi ttel in der äußeren Phase enthalten ist .
12. Darreichungsform nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das die innere Phase bildende Granulat einen D10 -Wert von 1 μm bis 60 μm , einen D50 -Wert von 20 μm bis 800 μm und einen D90 - Wert von 100 μm bis 1600 μττι aufweist,
13. Pulverförmige Mischung zur Herstellung einer
Darreichungsform. nach einem der Ansprüche 1 bis 12 , dadurch gekennzeichnet , dass die Mischung Febuxostat sowie ein Trockenbindemittel umfasst , wobei das Trockenbindemittel einen D10-Wert von 1 μm bis 15 μτη, einen D50-Wert von 10 μm bis 50 μm und einen D90 -Wert von 30 μm bis 120 μm. aufweist .
14. Verwendung eines Trockenbindemittels mit einem D10-Wert von 1 μm bis 15 μm , einem D50-Wert von 10 μm bis 50 μm und einem D90 -Viert von 30 μm bis 120 μm bei der Herstellung einer Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 12.
15. Verfahren zur Herstellung einer Darreichungs form nach einem der Ansprüche 1 bis 12 , umfassend die Schritte
-Bereitstellen einer pulverförmigen Mischung , enthaltend Febuxostat ;
-Trockengranulieren der Mischung unter Erhalt eines
Trockengranulates ;
-Vermischen des Trockengranulats mit einem
Trockenbindemittel und optional einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen, wobei das
Trockenbindemittel einen DlO-Wert von 1 μτη bis 15 μm, einen D50-Wert von 10 μm bis 50 μm und einen D90 - Wert von 30 μm bis 120 μm aufweist ; -Verpressen der Mischung von Trockengranulat und Trockenbindemittel unter Erhalt einer Tablette und optional
-Befilmen der Tablette,
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