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EP3487484B1 - Atorvastatin-zusammensetzung - Google Patents

Atorvastatin-zusammensetzung Download PDF

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Publication number
EP3487484B1
EP3487484B1 EP17745676.1A EP17745676A EP3487484B1 EP 3487484 B1 EP3487484 B1 EP 3487484B1 EP 17745676 A EP17745676 A EP 17745676A EP 3487484 B1 EP3487484 B1 EP 3487484B1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
composition according
active ingredient
composition
atorvastatin
value
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
EP17745676.1A
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
EP3487484A1 (de
EP3487484C0 (de
Inventor
Jessica Schönborn
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Stada Arzneimittel AG
Original Assignee
Stada Arzneimittel AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Stada Arzneimittel AG filed Critical Stada Arzneimittel AG
Priority to RS20240808A priority Critical patent/RS65749B1/sr
Publication of EP3487484A1 publication Critical patent/EP3487484A1/de
Application granted granted Critical
Publication of EP3487484B1 publication Critical patent/EP3487484B1/de
Publication of EP3487484C0 publication Critical patent/EP3487484C0/de
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
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    • A61K9/2009—Inorganic compounds
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates

Definitions

  • the present invention relates to a solid pharmaceutical oral composition according to claim 1, comprising as active ingredient a salt of atorvastatin in crystalline form, wherein the active ingredient has a particle size distribution with a D90 value of less than 100 ⁇ m and wherein the composition is directly pressed, wherein the composition further comprises a hydrogel former which is a hydroxypropylmethylcellulose and which has a dynamic viscosity in a range of 50 mPa ⁇ s (50 cP) to 500 m-Pas (500 cP), wherein D values according to the European Pharmacopoeia, 8th edition, Chapter 2.9.31, pages 455-460 and the dynamic viscosity according to the European Pharmacopoeia, 8th edition, basic work 2014, p. 35-36, chapter 2.2.9 with a 2 % mixture of the gelling agent in water at a temperature of 20 ⁇ 0.1 °C.
  • a hydrogel former which is a hydroxypropylmethylcellulose and which has a dynamic viscos
  • Atorvastatin is the international nonproprietary name (INN) for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl- 3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)pyrrol-1-yl]- 3,5-dihydroxyheptanoic acid.
  • INN international nonproprietary name
  • Atorvastatin has the following structural formula:
  • Atorvastatin is a drug from the group of statins and is used to treat hypercholesterolemia.
  • the mechanism of action of atorvastatin is based on a competitive inhibition of HMG-CoA reductase, the key enzyme of cholesterol biosynthesis.
  • HMG-CoA reductase acts as a catalyst in the reduction of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) to mevalonate.
  • HMG-CoA reductase acts as a catalyst in the reduction of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) to mevalonate.
  • HMG-CoA 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A
  • Atorvastatin has a relatively poor solubility in aqueous media and is classified in class II of the Biopharmaceutics Classification System (BCS).
  • Class II active substances are characterized by a comparatively low solubility combined with a comparatively high permeation capacity, which is why the absorption of class II active substances is controlled by the solubility and/or the dissolution rate of the active substance.
  • atorvastatin Due to its relatively poor solubility, atorvastatin is usually used in solid pharmaceutical oral compositions in the form of one of its salts. However, since atorvastatin salts also have a comparatively low solubility and dissolution rate, the salts are incorporated into the compositions either in amorphous form or in micronized crystalline form. However, since amorphous atorvastatin salts show a relatively strong tendency to crystallize and thus tend to change their solubility characteristics, micronized crystalline atorvastatin salts are generally preferred in the preparation of solid pharmaceutical oral formulations.
  • US2007/032665 discloses a process for producing atorvastatin calcium.
  • EP2192113 reveals a crystalline form of atorvastatin hemicalcium.
  • US2009/143459 also reveals crystalline forms of atorvastatin hemicalcium.
  • Florida S. et al., Dhaka Univ. J. Pharm. Sci. 10(2):79-85, 2011 discloses the manufacture and development of a gastroretentive atorvastatin calcium tablet.
  • atorvastatin and its salts have a comparatively low stability (see also WO 2005/011638 ).
  • the object of the present invention is therefore to provide a solid pharmaceutical oral composition of the type mentioned above, which is characterized by a relatively high stability of the active ingredient.
  • “stability” is understood to mean the definition developed by the Association for Pharmaceutical Process Engineering (APV), according to which “stability” means the quality of the drug that complies with the specifications until the end of the shelf life specified by the manufacturer.
  • the quality of the drug is determined by the active ingredient content and purity, the sensory, physical-chemical and microbiological properties, whereby the active ingredient content should not fall below 90% of the declared value until the end of the shelf life.
  • a solid pharmaceutical oral composition according to claim 1 comprising as active ingredient a salt of atorvastatin in crystalline form, wherein the active ingredient has a particle size distribution with a D90 value of less than 100 ⁇ m, has a relatively high stability with regard to the active ingredient when the composition is directly pressed.
  • Direct-compressed compositions - or with reference to tablets are known in the art, e.g. from “ The Tablet", A. Bauer-Brandl et al., 3rd edition, Editio-Cantor-Verlag, 2012, ISBN 978-3-87193-407-0 .
  • the composition according to the invention has the advantage that it is relatively inexpensive. Since the composition according to the invention is directly pressed, steps that involve granulating the active ingredient and using solvents, e.g. as a granulating liquid, are omitted in its production. The composition according to the invention can therefore be produced relatively inexpensively.
  • the powdered mixture for producing the composition according to the invention although it contains the active ingredient in a free-flowing micronized form - can have sufficient flowability to be processed relatively quickly in large quantities into tablets on a conventional industrial pressing device. This also ensures that the composition according to the invention can be produced comparatively inexpensively.
  • composition comprises HPMC as a hydrogel former. It has been found that the active ingredient release of the composition according to the invention can be varied particularly effectively by means of a hydrogel former.
  • Hydrogels and hydrogel formers are known in the art, e.g. from “ The Tablet", A. Bauer-Brandl et al., 3rd edition, Editio-Cantor-Verlag, 2012, ISBN 978-3-87193-407-0 or from Schöffling, Theory of Pharmaceutical Forms A Textbook of Galenics for Theory and Practice, 5th Edition, Deutscher maschiner Verlag, 2009, ISBN 978-3-7692-4093-1 ,
  • the active ingredient and the hydrogel former are present in a mixture with one another. This measure allows the desired release of active ingredient from the composition according to the invention to be adjusted particularly effectively and easily.
  • the hydrogel former is contained in the composition in a proportion of 0.1 wt.% to 30 wt.% based on the total weight of the composition, more preferably in a proportion of 0.5 wt.% to 10 wt.% and further preferably in a proportion of 1.0 wt.% to 4 wt.%.
  • the desired active ingredient release of the composition according to the invention can be ensured particularly effectively and easily.
  • the hydrogel former is selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose.
  • the hydrogel former has a dynamic viscosity in a range of 50 mPa ⁇ s (50 cP) to 500 mPa ⁇ s (500 cP), preferably a dynamic viscosity in a range of 50 mPa ⁇ s (50 cP) to 200 mPa ⁇ s (200 cP).
  • the dynamic viscosity is according to the European Pharmacopoeia (Ph.Eur.), 8th edition, basic work 2014, p. 35-36, Chapter 2.2.9 "Capillary viscometer " with a 2 % mixture of the gelling agent in water at a temperature of 20 ⁇ 0.1 °C.
  • composition according to the invention contains a crystalline atorvastatin salt in micronized form as the active ingredient, i.e. the active ingredient has a particle size distribution with a D90 value of less than 100 ⁇ m.
  • the D90 value is measured using the active ingredient in free powder form.
  • the active ingredient has a particle size distribution with a D90 value of less than 20 ⁇ m. Even with regard to a particle size distribution with a particularly small D90 value, the composition according to the invention shows a relatively high stability with regard to the active ingredient.
  • the active ingredient has a particle size distribution with a D10 value of 0.6 +/- 0.5 ⁇ m, a D50 value of 1.8 +/- 0.5 ⁇ m and a D90 value of 5.5 +/- 0.5 ⁇ m.
  • the D10 value is understood to be the particle size at which 10% of the particles are smaller than the D10 value in relation to the volume and 90% of the particles are larger than the D10 value in relation to the volume.
  • the D50 value is understood to mean the particle size at which 50% of the particles are smaller than the D50 value in relation to the volume and 50% of the particles are larger than the D50 value in relation to the volume.
  • the D90 value in the above context is understood to mean the particle size at which 90% of the particles are smaller than the D90 value in relation to the volume and 10% of the particles are larger than the D90 value in relation to the volume.
  • the D10, D50 and D90 values of the active ingredient are according to Ph. Eur., 8th edition, Chapter 2.9.31 "Determination of particle size by laser diffraction", pages 455-460 to determine.
  • the D10, D50 and D90 values are preferably determined by means of laser diffraction using a device called "Mastersizer 2000" from “Malvern Instruments” and the data analysis program Malvern Application v5.60.
  • the device/program settings are as follows: dispersing system Scirocco 2000; measurement range 0.02 to 2000 ⁇ m; reporting Fraunhofer; calculation model Fraunhofer; calculation sensitivity enhanced; measurement time 15 s; background time 20 s; measurement snaps 15,000; background snaps 20,000; dispersing method dry measurement, the powder is dispersed in air; Tray: general purpose, 6 mm opening; sampler settings: vibration feed rate 25%, dispersive air pressure 0.5 bar, sieve: coarse; obscuration limits: lower limit 0.5%, upper limit 6%; number of measurements 3.
  • the active ingredient is a calcium salt, a magnesium salt, an aluminum salt, an iron salt or a zinc salt of atorvastatin.
  • the active ingredient is a hemicalcium salt of atorvastatin.
  • the active ingredient is a trihydrate of the hemicalcium salt of atorvastatin.
  • the active ingredient is a hemicalcium salt of atorvastatin
  • the polymorphic form of the hemicalcium salt of atorvastatin is known as Form III from EP0 848 704 known.
  • the composition is a tablet or a capsule.
  • the tablet can, for example, consist only of a tablet core or of a tablet core that is coated with a film.
  • composition is free from a surfactant, in particular free from polysorbates, for example free from polysorbate 80.
  • the composition has an in vitro release rate of the active ingredient, measured using the paddle stirrer method according to Eur. Ph. at 75 rpm in 900 ml of phosphate buffer with a pH of 6.8 at 37 ⁇ 0.5 °C, of 35% to 50% in 5 min, from 65% to 90% in 10 min, from 70% to 95% in 15 min, from 80% to 100% in 30 min and from 85% to 100% in 45 min.
  • the in vitro release rate is determined using the blade stirrer apparatus (Apparatus 2) and the blade stirrer method according to Eur.Ph. (European Pharmacopoeia, 7th edition, 3rd supplement, 2.9.3 "Release of active substances from solid dosage forms", pp. 5519-5526 ) at 75 rpm in 900 ml phosphate buffer (34.05 g potassium dihydrogen phosphate are dissolved in 112 ml 1 molar NaOH and the solution is made up to a volume of 5 l with distilled water; if necessary, the pH is adjusted to 6.8) with a pH of 6.8 at 37 ⁇ 0.5 °C.
  • the amount of active ingredient released is preferably determined by UV detection at 246 nm.
  • the proportion of active ingredient in the composition is 5% by weight to 20% by weight, more preferably 5% by weight to 15% by weight.
  • the proportion of active ingredient in the composition is 0.5 mg to 100 mg, more preferably 10 mg to 80 mg.
  • the composition comprises one or more pharmaceutical excipients selected from the group consisting of fillers, disintegrants, binders, flow regulators, lubricants and mold release agents.
  • the composition comprises a granular dry binder.
  • a granular dry binder is known in the prior art. These are dry binders in granulate form, which are preferably produced by dry or wet granulation.
  • a typical solid pharmaceutical oral composition preferred according to the invention is, for example, a directly compressed - or in other words directly tabletted - tablet with or without a film coating, comprising as active ingredient a hemicalcium salt of atorvastatin in crystalline form, wherein the active ingredient has a particle size distribution with a D90 value of less than 100 ⁇ m, preferably a particle size distribution with a D90 value of less than 20 ⁇ m, wherein the composition further comprises a hydrogel former, according to the invention a hydroxypropylmethylcellulose, which has a dynamic viscosity in a range of 50 mPa ⁇ s (50 cP) to 500 mPa ⁇ s (500 cP).
  • the present invention further relates to a powdery mixture for producing the composition according to the invention, comprising a hydrogel former which has a Hydroxypropylmethylcellulose and which has a dynamic viscosity in a range of 50 mPa ⁇ s (50 cP) to 500 mPa ⁇ s (500 cP), and as active ingredient a salt of atorvastatin in crystalline free-flowing form, wherein the active ingredient has a particle size distribution with a D90 value of less than 100 ⁇ m.
  • the present invention further relates to the use of the powdery mixture according to the invention for producing the composition according to the invention.
  • the present invention further relates to a process for producing the composition according to the invention, comprising the step of compressing the powdery mixture according to the invention.
  • the film-coated tablets were manufactured as follows: Atorvastatin hemicalcium, Cellactose ® , Destab ® , croscarmellose sodium and magnesium stearate were mixed in a conventional mixer until homogeneous to obtain a powdered mixture. This powdered mixture was directly pressed into tablet cores using a conventional tablet press.
  • the tablet cores thus obtained were coated in a conventional film coating device by spraying with a coating suspension.
  • the coating suspension was prepared by suspending the commercially available film coating system Opadry ® white in water.
  • the resulting film-coated tablets have an in vitro release rate of the active ingredient, measured using the paddle stirrer method according to Eur. Ph. at 75 rpm in 900 ml of phosphate buffer with a pH of 6.8 at 37 ⁇ 0.5 °C, of 78% in 5 min, of 87% in 10 min, of 90% in 15 min, of 95% in 30 min and of 97% in 45 min.
  • the film-coated tablets were prepared as follows: Atorvastatin hemicalcium, Cellactose ® , Destab ® , croscarmellose sodium, HPMC and magnesium stearate were mixed together in a conventional mixer until homogeneous to obtain the powdered mixture according to the invention. This powdered mixture was directly pressed into tablet cores using a conventional tablet press according to the process according to the invention.
  • the tablet cores thus obtained were coated in a conventional film coating device by spraying coated with a coating suspension.
  • the coating suspension was prepared by suspending the commercially available film coating system Opadry ® white in water.
  • the resulting film-coated tablets exhibit an in vitro release rate of the active ingredient, measured using the paddle stirrer method according to Eur. Ph. at 75 rpm in 900 ml of phosphate buffer with a pH of 6.8 at 37 ⁇ 0.5 °C, of 43% in 5 min, 71% in 10 min, 78% in 15 min, 88% in 30 min and 94% in 45 min.
  • the film-coated tablets were prepared analogously to Example 2.
  • the resulting film-coated tablets have an in vitro release rate of the active ingredient, measured using the paddle stirrer method according to Eur. Ph. at 75 rpm in 900 ml of phosphate buffer with a pH of 6.8 at 37 ⁇ 0.5 °C, of 23% in 5 min, of 60% in 10 min, of 74% in 15 min, of 85% in 30 min and of 90% in 45 min.
  • Film-coated tablets were prepared as a composition according to the invention with the formulation given in Table 4: Table 4: substance Amount per tablet [mg] Function of the substance Tablet core Atorvastatin hemicalcium trihydrate (crystalline form 86.59 Active ingredient III, cf.
  • the film-coated tablets were prepared analogously to Example 2.
  • the resulting film-coated tablets exhibit an in vitro release rate of the active ingredient, measured using the paddle stirrer method according to Eur. Ph. at 75 rpm in 900 ml of phosphate buffer with a pH of 6.8 at 37 ⁇ 0.5 °C, of 20% in 5 min, of 47% in 10 min, of 64% in 15 min, of 82% in 30 min and of 90% in 45 min.
  • the film-coated tablets were prepared analogously to Example 2.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine feste pharmazeutische orale Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, umfassend als Wirkstoff ein Salz des Atorvastatins in kristalliner Form, wobei der Wirkstoff eine Partikelgrößenverteilung mit einem D90-Wert von kleiner als 100 µm aufweist und wobei die Zusammensetzung direktverpresst ist, wobei die Zusammensetzung ferner einen Hydrogelbildner umfasst, der eine Hydroxypropymethylcellulose ist und der eine dynamische Viskosität in einem Bereich von 50 mPa·s (50 cP) bis 500 m-Pas (500 cP) aufweist, wobei D-Werte gemäß dem Europäischen Arzneibuch, 8. Ausgabe, Kapitel 2.9.31, Seiten 455-460 bestimmt werden und wobei die dynamische Viskosität gemäß dem Europäischen Arzneibuch, 8. Ausgabe, Grundwerk 2014, S. 35-36, Kapitel 2.2.9 mit einer 2 %igen Mischung des Gelbildners in Wasser bei einer Temperatur von 20 ± 0,1 °C zu bestimmen ist.
  • Atorvastatin ist der internationale Freiname (INN (International Nonproprietary Name)) für (3R,5R)-7-[2-(4-Fluorphenyl)-5-isopropyl- 3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)pyrrol-1-yl]- 3,5-dihydroxyheptansäure. Atorvastatin weist die folgende Strukturformel auf:
    Figure imgb0001
  • Atorvastatin ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Statine und wird zur Therapie der Hypercholesterinämie eingesetzt. Der Wirkungsmechanismus von Atorvastatin beruht auf einer kompetitiven Hemmung der HMG-CoA-Reduktase, dem Schlüsselenzym der Cholesterolbiosynthese. Die HMG-CoA-Reduktase wirkt als Katalysator bei der Reduktion des 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA) zu Mevalonat. Durch die Absenkung der Cholesterinsynthese steigern die Leberzellen die Anzahl der LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche, so dass die LDL-Aufnahme in die Leberzelle erhöht und damit der LDL-Spiegel im Blut verringert wird (vgl. Mutschler Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 9. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 2008, S. 534 ff.; ISBN 978-3-8047-1952-1).
  • Atorvastatin weist eine verhältnismäßig schlechte Löslichkeit in wässrigen Medien auf und wird in die Klasse II des biopharmazeutischen Klassifizierungssystems (englisch: Biopharmaceutics Classification System (BCS)) eingeordnet. Klasse II-Wirkstoffe sind durch eine vergleichsweise niedrige Löslichkeit verbunden mit einem vergleichsweise hohen Permeationsvermögen gekennzeichnet, weshalb bei Klasse II-Wirkstoffen die Resorption durch die Löslichkeit und/oder die Lösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes kontrolliert wird.
  • Aufgrund seiner relativ schlechten Löslichkeit wird Atorvastatin in festen pharmazeutischen oralen Zusammensetzungen in der Regel in Form eines seiner Salze eingesetzt. Da aber auch Atorvastatinsalze eine vergleichsweise niedrige Löslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit aufweisen, werden die Salze entweder in amorpher Form oder mikronisierter kristalliner Form in die Zusammensetzungen eingearbeitet. Da amorphe Atorvastatinsalze allerding eine relativ starke Kristallisationstendenz zeigen und damit zu einer Veränderung ihrer Löslichkeitscharakteristik neigen, werden mikronisierte kristalline Atorvastatinsalze in der Präparation von festen pharmazeutischen oralen Formulierungen im Allgemeinen bevorzugt.
  • US 2007/032665 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Atorvastatin-Kalzium. EP 2192113 offenbart eine kristalline Form von Atorvastatin-Hemikalzium. US 2009/143459 offenbart ebenfalls kristalline Formen von Atorvastatin-Hemikalzium. Florida S. et al., Dhaka Univ. J. Pharm. Sci. 10(2):79-85, 2011 offenbart die Herstellung und Entwicklung einer gastroretentiven Atorvastatin-Kalzium-Tablette.
  • Insbesondere in mikronisierter Form weisen Atorvastatin und seine Salze eine vergleichsweise geringe Stabilität auf (vgl. auch WO 2005/011638 ).
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine feste pharmazeutische orale Zusammensetzung der eingangs genannten Art bereitzustellen, die durch eine verhältnismäßig hohe Stabilität des Wirkstoffs gekennzeichnet ist.
  • Unter "Stabilität" wird in diesem Zusammenhang die von der Arbeitsgemeinschaft für pharmazeutische Verfahrenstechnik (APV) erarbeitete Definition verstanden, nach welcher "Stabilität" die spezifikationsgerechte Qualität des Arzneimittels bis zum Ende der vom Hersteller festgelegten Laufzeit bedeutet. Die Qualität des Arzneimittels wird dabei durch den Wirkstoffgehalt und die Reinheit, die sensorisch wahrnehmbaren, physikalisch-chemischen und die mikrobiologischen Eigenschaften bestimmt, wobei der Wirkstoffgehalt bis zum Ende der Laufzeit 90 % des deklarierten Wertes nicht unterschreiten soll.
  • Überraschenderweise wurde aufgefunden, dass eine feste pharmazeutische orale Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, umfassend als Wirkstoff ein Salz des Atorvastatins in kristalliner Form, wobei der Wirkstoff eine Partikelgrößenverteilung mit einem D90-Wert von kleiner als 100 µm aufweist, eine verhältnismäßig hohe Stabilität bezüglich des Wirkstoffs aufweist, wenn die Zusammensetzung direktverpresst ist.
  • Direktverpresste Zusammensetzungen - oder mit Bezug auf Tabletten: "direkttablettierte Zusammensetzungen" - und Verfahren zu deren Herstellung sind im Stand der Technik bekannt, z.B. aus "Die Tablette", A. Bauer-Brandl et al., 3. Auflage, Editio-Cantor-Verlag, 2012, ISBN 978-3-87193-407-0. Darüber hinaus hat die erfindungsgemäße Zusammensetzung den Vorteil, dass sie verhältnismäßig kostengünstig ist. Da die erfindungsgemäße Zusammensetzung direktverpresst ist, entfallen bei Ihrer Herstellung beispielsweise Schritte, die eine Granulierung des Wirkstoffs und den Einsatz von Lösungsmitteln z.B. als Granulierflüssigkeit vorsehen. Daher ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung verhältnismäßig kostengünstig herstellbar.
  • Ferner wurde festgestellt, dass die pulverförmige Mischung zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung - obwohl sie den Wirkstoff in frei fließender mikronisierter Form enthält - eine ausreichende Fließfähigkeit aufweisen kann, um auf einer konventionellen industriellen Pressvorrichtung relativ schnell in großer Stückzahl zu Komprimaten verarbeitet zu werden. Dadurch ist ebenfalls gewährleistet, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung vergleichsweise kostengünstig hergestellt werden kann.
  • Es ist vorgesehen, dass die Zusammensetzung HPMC als Hydrogelbildner umfasst. Es konnte festgestellt werden, dass die Wirkstofffreisetzung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung besonders wirksam mittels eines Hydrogelbildners variiert werden kann. Hydrogele und Hydrogelbildner sind im Stand der Technik bekannt, z.B. aus "Die Tablette", A. Bauer-Brandl et al., 3. Auflage, Editio-Cantor-Verlag, 2012, ISBN 978-3-87193-407-0 oder aus Schöffling, Arzneiformenlehre Ein Lehrbuch der Galenik für Theorie und Praxis, 5. Auflage, Deutscher Apotheker Verlag, 2009, ISBN 978-3-7692-4093-1,
  • Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass der Wirkstoff und der Hydrogelbildner im Gemisch miteinander vorliegen. Durch diese Maßnahme kann die gewünschte Wirkstofffreisetzung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung besonders effektiv und einfach eingestellt werden.
  • Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass der Hydrogelbildner in der Zusammensetzung mit einem Anteil von 0,1 Gew.-% bis 30 Gew.-% enthalten ist bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, mehr bevorzugt mit einem Anteil von 0,5 Gew.-% bis 10 Gew.-% und weiter bevorzugt mit einem Anteil von 1,0 Gew.-% bis 4 Gew.-%. In den genannten Anteilsintervallen kann die gewünschte Wirkstofffreisetzung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung besonders effektiv und einfach sichergestellt werden.
  • In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass der Hydrogelbildner ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxypropylmethylcellulose. Mittels dieses Hydrogelbildners kann die Wirkstofffreisetzung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung besonders effektiv und einfach sichergestellt werden.
  • In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass der Hydrogelbildner eine dynamische Viskosität in einem Bereich von 50 mPa·s (50 cP) bis 500 mPa·s (500 cP) aufweist,bevorzugt eine dynamische Viskosität in einem Bereich von 50 mPa·s (50 cP) bis 200 mPa·s (200 cP).. Mittels Hydrogelbildner besagter Spezifikation kann die Wirkstofffreisetzung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung besonders effektiv und einfach sichergestellt werden.
  • Die dynamische Viskosität ist gemäß dem Europäischen Arzneibuch (Ph.Eur.), 8. Ausgabe, Grundwerk 2014, S. 35-36, Kapitel 2.2.9 "Kapillarviskosimeter" mit einer 2 %igen Mischung des Gelbildners in Wasser bei einer Temperatur von 20 ± 0,1 °C zu bestimmen.
  • In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist als Wirkstoff ein kristallines Atorvastatinsalz in mikronisierter Form enthalten, d.h., dass der Wirkstoff eine Partikelgrößenverteilung mit einem D90-Wert von kleiner als 100 µm aufweist. Gemessen wird der D90-Wert mittels des Wirkstoffs in freier pulvriger Form.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass der Wirkstoff eine Partikelgrößenverteilung mit einem D90-Wert von kleiner als 20 µm aufweist. Auch im Hinblick auf eine Partikelgrößenverteilung mit besonders kleinem D90-Wert zeigt die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine verhältnismäßig hohe Stabilität bzgl. des Wirkstoffs.
  • Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass der Wirkstoff eine Partikelgrößenverteilung mit einem D10-Wert von 0,6 +/- 0,5 µm, einem D50-Wert von 1,8 +/- 0,5 µm und einem D90-Wert von 5,5 +/- 0,5 µm aufweist.
  • Unter D10-Wert wird in diesem Zusammenhang die Partikelgröße verstanden, bei der 10 % der Partikel bezogen auf das Volumen kleiner als der D10-Wert sind und 90 % der Partikel bezogen auf das Volumen größer sind als der D10-Wert. In Analogie dazu wird unter D50-Wert in vorgenanntem Zusammenhang die Partikelgröße verstanden, bei der 50 % der Partikel bezogen auf das Volumen kleiner als der D50-Wert sind und 50 % der Partikel bezogen auf das Volumen größer sind als der D50-Wert. In Analogie dazu wird unter D90-Wert in vorgenannten Zusammenhängen die Partikelgröße verstanden, bei der 90 % der Partikel bezogen auf das Volumen kleiner als der D90-Wert sind und 10 % der Partikel bezogen auf das Volumen größer sind als der D90-Wert.
  • Der D10-, der D50- und der D90-Wert des Wirkstoffs ist gemäß Ph. Eur., 8. Ausgabe, Kapitel 2.9.31 "Bestimmung der Partikelgröße durch Laserdiffraktometrie", Seiten 455-460 zu bestimmen. Dabei wird erfindungsgemäß bevorzugt der D10-, der D50- und der D90-Wert mittels Laserbeugung unter Einsatz eines Gerätes mit der Bezeichnung "Mastersizer 2000" der Firma "Malvern Instruments" und dem Datenanalyseprogramm Malvern Application v5.60 ermittelt. Die Geräte-/Programmeinstellungen sind dabei wie folgt: Dispergiersystem (dispersing system) Scirocco 2000; Messbereich (result range) 0,02 bis 2000 µm; Auswertung (reporting) Fraunhofer; Berechnungsmodel (calculation model) Fraunhofer; Berechnungsempfindlichkeit (calculation sensitivity) verstärkt (enhanced); Messzeit (measurement time) 15 s; Hintergrundzeit (background time) 20 s; Messaufnahmen (measurement snaps) 15.000; Hintergrundaufnahmen (background snaps) 20.000; Dispergiermethode (dispersing method) Trockenmessung, das Pulver wird in Luft dispergiert; Einsatz (tray) universell (general purpose), 6 mm Öffnung; Probennehmereinstellungen (sampler settings) Vibrationszuführrate (vibration feed rate) 25 %, Luftdruck zur Dispergierung (dispersive air pressure) 0,5 bar, Sieb: grob; Trübungsgrenzen (obscuration limits) Untergrenze 0,5 %, Obergrenze 6 %; Anzahl der Messungen 3.
  • Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass der Wirkstoff ein Kalziumsalz, ein Magnesiumsalz, ein Aluminiumsalz, ein Eisensalz oder ein Zinksalz des Atorvastatins ist.
  • In einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass der Wirkstoff ein Hemikalziumsalz des Atorvastatins ist.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass der Wirkstoff ein Trihydrat des Hemikalziumsalzes des Atorvastatins ist.
  • Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass der Wirkstoff ein Hemikalziumsalz des Atorvastatins ist, dass ein unter Verwendung von Cu-Kalpha-Strahlung (Wellenlänge lambda = 1,5406 Angström, Stromstärke: 20 mA, Spannung: 40 kV) erhaltenes Pulver-Röntgenbeugungsmuster mit Signalen bei den Beugungswinkeln 2thetha von 4,12°, 4,99°, 5,77°, 7,67°, 8,45°, 15,96°, 16,62°, 17,73°, 18,27°, 18,87°, 19,48°, 19,98°, 20,29°, 21,11°, 21,67°, 23,32°, 24,41°, 24,97° und 25,40° ± 0,2° aufweist. Die besagte polymorphe Form des Hemikalziumsalz des Atorvastatins ist unter der Bezeichnung Form III aus EP 0 848 704 bekannt.
  • Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass die Zusammensetzung eine Tablette oder eine Kapsel ist. Dabei kann die Tablette beispielsweise nur aus einem Tablettenkern bestehen oder aus einem Tablettenkern, der befilmt ist.
  • In einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass die Zusammensetzung frei von einem Tensid ist, insbesondere frei von Polysorbaten, beispielsweise frei von Polysorbat 80.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass die Zusammensetzung eine in vitro-Freisetzungsrate des Wirkstoffs, gemessen unter Anwendung der Blattrührer-Methode gemäß Eur. Ph. bei 75 U/min in 900 ml Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 6,8 bei 37 ± 0,5 °C, von 35 % bis 50 % in 5 min, von 65 % bis 90 % in 10 min, von 70 % bis 95 % in 15 min, von 80 % bis 100 % in 30 min und von 85 % bis 100 % in 45 min aufweist.
  • Die in vitro-Freisetzungsrate wird unter Anwendung der Blattrührer-Apparatur (Apparatur 2) und der Blattrührer-Methode gemäß Eur.Ph. (Europäisches Arzneibuch, 7. Ausgabe, 3. Nachtrag, 2.9.3 "Wirkstofffreisetzung aus festen Arzneiformen", S. 5519-5526) bei 75 U/min in 900 ml Phosphatpuffer (34,05 g Kaliumdihydrogenphosphat werden in 112 ml 1 molare NaOH gelöst und die Lösung mit dest. Wasser auf ein Volumen von 5 1 aufgefüllt; ggf. wird der pH-Wert auf 6,8 eingestellt) mit einem pH-Wert von 6,8 bei 37 ± 0,5 °C bestimmt. Die Menge an freigesetztem Wirkstoff wird vorzugsweise mittels UV-Detektion bei 246 nm bestimmt.
  • Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass der Anteil der Zusammensetzung an Wirkstoff 5 Gew.-% bis 20 Gew.-% beträgt, mehr bevorzugt 5 Gew.-% bis 15 Gew.-%.
  • Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass der Anteil der Zusammensetzung an Wirkstoff 0,5 mg bis 100 mg beträgt, mehr bevorzugt 10 mg bis 80 mg.
  • In einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass die Zusammensetzung einen oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Füllmitteln, Sprengmitteln, Bindemitteln, Fließregulierungsmitteln, Schmiermitteln und Formentrennmitteln.
  • Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass die Zusammensetzung ein granuläres Trockenbindemittel umfasst. Dadurch wird eine verbesserte Fließfähigkeit der der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zugrundeliegenden pulverförmigen Mischung gewährleistet. Granuläre Trockenbindemittel sind im Stand der Technik bekannt. Dabei handelt es sich um Trockenbindemittel in Granulatform, die vorzugsweise mittels Trocken- oder Feuchtgranulierung hergestellt sind.
  • Eine typische, erfindungsgemäß bevorzugte feste pharmazeutische orale Zusammensetzung ist beispielsweise eine direktverpresste - oder anders gesagt direkttablettierte - Tablette mit oder ohne Befilmung, umfassend als Wirkstoff ein Hemikalziumsalz des Atorvastatins in kristalliner Form, wobei der Wirkstoff eine Partikelgrößenverteilung mit einem D90-Wert von kleiner als 100 µm aufweist, vorzugsweise eine Partikelgrößenverteilung mit einem D90-Wert von kleiner als 20 µm, wobei die Zusammensetzung ferner einen Hydrogelbildner umfasst, erfindungsgemäss eine Hydroxypropymethylcellulose, die eine dynamische Viskosität in einem Bereich von 50 mPa·s (50 cP) bis 500 mPa·s (500 cP) aufweist. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pulverförmige Mischung zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, umfassend einen Hydrogelbildner, der eine Hydroxypropymethylcellulose ist und der eine dynamische Viskosität in einem Bereich von 50 mPa·s (50 cP) bis 500 mPa·s (500 cP) aufweist, und als Wirkstoff ein Salz des Atorvastatins in kristalliner frei fließender Form, wobei der Wirkstoff eine Partikelgrößenverteilung mit einem D90-Wert von kleiner als 100 µm aufweist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen pulverförmigen Mischung zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, umfassend den Schritt des Verpressens der erfindungsgemäßen pulverförmigen Mischung.
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
    • Vergleichsbeispiel 1:
  • Es wurden Filmtabletten als Zusammensetzung mit der in Tabelle 1 angegebenen Formulierung hergestellt: Tabelle 1:
    Substanz Menge pro Tablette [mg] Funktion der Substanz
    Tablettenkern
    Atorvastatin-Hemikalzium-Trihydrat (kristalline Form III, vgl. EP 0 848 704 ; D10 = 0,610 µm, D50 = 1,832 µm, D90 = 5,465 µm) 86,59 Wirkstoff
    Cellactose® (sprühgetrocknete Mischung von 75 Gew.-% alpha-Lactose-Monohydrat und 25 Gew.-% Pulvercellulose) 432,26 Füll- und Trockenbindemit tel
    Destab® (Granulat aus 90 Gew.-% CaCO3 und 10 Gew.-% vorgelatinierte Stärke) 227,00 Füll- und Trockenbindemit tel
    Croscarmellose-Natrium 48,00 Sprengmittel
    Magnesiumstearat 14,15 Schmiermittel
    Film
    Opadry® weiss (enthält Hypromellose, Polyethylenglycol (Macrogol 8000), Talkum, Titandioxid) 16,00 vollständiges Befilmungssystem
    Gesamtgewicht der Filmtablette 824,00
  • Die Filmtabletten wurden wie folgt hergestellt: Atorvastatin Hemikalzium, Cellactose®, Destab®, Croscarmellose-Natrium und Magnesiumstearat wurden in einem konventionellen Mischer bis zur Homogenität miteinander vermischt unter Erhalt einer pulverförmigen Mischung. Diese pulverförmige Mischung wurde mittels einer konventionellen Tablettenpresse zu Tablettenkernen direktverpresst.
  • Die so erhaltenen Tablettenkerne wurden in einer konventionellen Filmbeschichtungsvorrichtung durch Besprühen mit einer Beschichtungssuspension befilmt. Die Beschichtungssuspension wurde hergestellt durch Suspendieren des kommerziell erhältlichen Befilmungssystems Opadry® weiss in Wasser.
  • Die resultierenden Filmtabletten weisen eine in vitro-Freisetzungsrate des Wirkstoffs, gemessen unter Anwendung der Blattrührer-Methode gemäß Eur. Ph. bei 75 U/min in 900 ml Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 6,8 bei 37 ± 0,5 °C, von 78 % in 5 min, von 87 % in 10 min, von 90 % in 15 min, von 95 % in 30 min und von 97 % in 45 min auf.
    • Ausführungsbeispiel 2:
  • Es wurden Filmtabletten als erfindungsgemäße Zusammensetzung mit der in Tabelle 2 angegebenen Formulierung hergestellt: Tabelle 2:
    Substanz Menge pro Tablette [mg] Funktion der Substanz
    Tablettenkern
    Atorvastatin-Hemikalzium-Trihydrat (kristalline Form III, vgl. EP 0 848 704 ; D10 = 0,610 µm, D50 = 1,832 µm, D90 86,59 Wirkstoff
    = 5,465 µm)
    Cellactose® (sprühgetrocknete Mischung von 75 Gew.-% alpha-Lactose-Monohydrat und 25 Gew.-% Pulvercellulose) 416,10 Füll- und Trockenbindemit tel
    Destab® (Granulat aus 90 Gew.-% CaCO3 und 10 Gew.-% vorgelatinierte Stärke) 227,00 Füll- und Trockenbindemit tel
    Croscarmellose-Natrium 48,00 Sprengmittel
    Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC, dynamische Viskosität: 100 mPa·s (100 cp)) 16,16 Hydrogelbildner
    Magnesiumstearat 14,15 Schmiermittel
    Film
    Opadry® weiss (enthält Hypromellose, Polyethylenglycol (Macrogol 8000), Talkum, Titandioxid) 16,00 vollständiges Befilmungssystem
    Gesamtgewicht der Filmtablette 824,00
  • Die Filmtabletten wurden wie folgt hergestellt: Atorvastatin Hemikalzium, Cellactose®, Destab®, Croscarmellose-Natrium, HPMC und Magnesiumstearat wurden in einem konventionellen Mischer bis zur Homogenität miteinander vermischt unter Erhalt der erfindungsgemäßen pulverförmigen Mischung. Diese pulverförmige Mischung wurde mittels einer konventionellen Tablettenpresse gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren zu Tablettenkernen direktverpresst.
  • Die so erhaltenen Tablettenkerne wurden in einer konventionellen Filmbeschichtungsvorrichtung durch Besprühen mit einer Beschichtungssuspension befilmt. Die Beschichtungssuspension wurde hergestellt durch Suspendieren des kommerziell erhältlichen Befilmungssystems Opadry® weiss in Wasser.
  • Die resultierenden Filmtabletten weisen eine in vitro-Freisetzungsrate des Wirkstoffs, gemessen unter Anwendung der Blattrührer-Methode gemäß Eur. Ph. bei 75 U/min in 900 ml Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 6,8 bei 37 ± 0,5 °C, von 43 % in 5 min, von 71 % in 10 min, von 78 % in 15 min, von 88 % in 30 min und von 94 % in 45 min auf.
    • Ausführungsbeispiel 3:
  • Es wurden Filmtabletten als erfindungsgemäße Zusammensetzung mit der in Tabelle 3 angegebenen Formulierung hergestellt: Tabelle 3:
    Substanz Menge pro Tablette [mg] Funktion der Substanz
    Tablettenkern
    Atorvastatin-Hemikalzium-Trihydrat (kristalline Form III, vgl. EP 0 848 704 ; D10 = 0,610 µm, D50 = 1,832 µm, D90 = 5,465 µm) 86,59 Wirkstoff
    Cellactose® (sprühgetrocknete Mischung von 75 Gew.-% alpha-Lactose-Monohydrat und 25 Gew.-% Pulvercellulose) 408,02 Füll- und Trockenbindemit tel
    Destab® (Granulat aus 90 Gew.-% CaCO3 und 10 Gew.-% vorgelatinierte Stärke) 227,00 Füll- und Trockenbindemit tel
    Croscarmellose-Natrium 48,00 Sprengmittel
    Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC, dynamische Viskosität: 100 mPa·s (100 cp)) 24,24 Hydrogelbildner
    Magnesiumstearat 14,15 Schmiermittel
    Film
    Opadry® weiss (enthält Hypromellose, Polyethylenglycol (Macrogol 8000), Talkum, Titandioxid) 16,00 vollständiges Befilmungssystem
    Gesamtgewicht der Filmtablette 824,00
  • Die Filmtabletten wurden analog Ausführungsbeispiel 2 hergestellt.
  • Die resultierenden Filmtabletten weisen eine in vitro-Freisetzungsrate des Wirkstoffs, gemessen unter Anwendung der Blattrührer-Methode gemäß Eur. Ph. bei 75 U/min in 900 ml Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 6,8 bei 37 ± 0,5 °C, von 23 % in 5 min, von 60 % in 10 min, von 74 % in 15 min, von 85 % in 30 min und von 90 % in 45 min auf.
    • Ausführungsbeispiel 4:
  • Es wurden Filmtabletten als erfindungsgemäße Zusammensetzung mit der in Tabelle 4 angegebenen Formulierung hergestellt: Tabelle 4:
    Substanz Menge pro Tablette [mg] Funktion der Substanz
    Tablettenkern
    Atorvastatin-Hemikalzium-Trihydrat (kristalline Form 86,59 Wirkstoff
    III, vgl. EP 0 848 704 ; D10 = 0,610 µm, D50 = 1,832 µm, D90 = 5,465 µm)
    Cellactose® (sprühgetrocknete Mischung von 75 Gew.-% alpha-Lactose-Monohydrat und 25 Gew.-% Pulvercellulose) 399,94 Füll- und Trockenbindemit tel
    Destab® (Granulat aus 90 Gew.-% CaCO3 und 10 Gew.-% vorgelatinierte Stärke) 227,00 Füll- und Trockenbindemit tel
    Croscarmellose-Natrium 48,00 Sprengmittel
    Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC, dynamische Viskosität: 100 mPa·s (100 cp)) 32,32 Hydrogelbildner
    Magnesiumstearat 14,15 Schmiermittel
    Film
    Opadry® weiss (enthält Hypromellose, Polyethylenglycol (Macrogol 8000), Talkum, Titandioxid) 16,00 vollständiges Befilmungssystem
    Gesamtgewicht der Filmtablette 824,00
  • Die Filmtabletten wurden analog Ausführungsbeispiel 2 hergestellt.
  • Die resultierenden Filmtabletten weisen eine in vitro-Freisetzungsrate des Wirkstoffs, gemessen unter Anwendung der Blattrührer-Methode gemäß Eur. Ph. bei 75 U/min in 900 ml Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 6,8 bei 37 ± 0,5 °C, von 20 % in 5 min, von 47 % in 10 min, von 64 % in 15 min, von 82 % in 30 min und von 90 % in 45 min auf.
    • Vergleichsbeispiel 5:
  • Es wurden Filmtabletten als Zusammensetzung mit der in Tabelle 5 angegebenen Formulierung hergestellt: Tabelle 5:
    Substanz Menge pro Tablette [mg] Funktion der Substanz
    Tablettenkern
    Atorvastatin-Hemikalzium-Trihydrat (kristalline Form III, vgl. EP 0 848 704 ; D10 = 0,610 µm, D50 = 1,832 µm, D90 = 5,465 µm) 86,59 Wirkstoff
    Cellactose® (sprühgetrocknete Mischung von 75 Gew.-% alpha-Lactose-Monohydrat und 25 Gew.-% Pulvercellulose) 408,02 Füll- und Trockenbindemit tel
    Destab® (Granulat aus 90 Gew.-% CaCO3 und 10 Gew.-% vorgelatinierte Stärke) 227,00 Füll- und Trockenbindemit tel
    Croscarmellose-Natrium 48,00 Sprengmittel
    Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC, dynamische Viskosität: 4000 mPa·s (4000 cp)) 24,24 Hydrogelbildner
    Magnesiumstearat 14,15 Schmiermittel
    Film
    Opadry® weiss (enthält Hypromellose, Polyethylenglycol (Macrogol 8000), Talkum, Titandioxid) 16,00 vollständiges Befilmungssystem
    Gesamtgewicht der Filmtablette 824,00
  • Die Filmtabletten wurden analog Ausführungsbeispiel 2 hergestellt.

Claims (14)

  1. Feste pharmazeutische orale Zusammensetzung, umfassend als Wirkstoff ein Salz des Atorvastatins in kristalliner Form, wobei der Wirkstoff eine Partikelgrößenverteilung mit einem D90-Wert von kleiner als 100 µm aufweist und wobei die Zusammensetzung direktverpresst ist, wobei die Zusammensetzung ferner einen Hydrogelbildner umfasst, der eine Hydroxypropymethylcellulose ist und der eine dynamische Viskosität in einem Bereich von 50 mPa·s (50 cP) bis 500 mPa·s (500 cP) aufweist, wobei D-Werte gemäß dem Europäischen Arzneibuch, 8. Ausgabe, Kapitel 2.9.31, Seiten 455-460 bestimmt werden und wobei die dynamische Viskosität gemäß dem Europäischen Arzneibuch, 8. Ausgabe, Grundwerk 2014, S. 35-36, Kapitel 2.2.9 mit einer 2 %igen Mischung des Gelbildners in Wasser bei einer Temperatur von 20 ± 0,1 °C zu bestimmen ist.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff und der Hydrogelbildner im Gemisch miteinander vorliegen.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Hydrogelbildner eine dynamische Viskosität in einem Bereich von 50 mPa·s (50 cP) bis 200 mPa·s (200 cP) aufweist.
  4. Zusammensetzung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff eine Partikelgrößenverteilung mit einem D90-Wert von kleiner als 20 µm aufweist.
  5. Zusammensetzung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff eine Partikelgrößenverteilung mit einem D10-Wert von 0,6 +/- 0,5 µm, einem D50-Wert von 1,8 +/- 0,5 µm und einem D90-Wert von 5,5 +/- 0,5 µm aufweist.
  6. Zusammensetzung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ein Hemikalziumsalz des Atorvastatins ist.
  7. Zusammensetzung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ein Hemikalziumsalz des Atorvastatins ist, dass ein unter Verwendung von Cu-Kalpha-Strahlung erhaltenes Pulver-Röntgenbeugungsmuster mit Signalen bei den Beugungswinkeln 2thetha von 4,12°, 4,99°, 5,77°, 7,67°, 8,45°, 15,96°, 16,62°, 17,73°, 18,27°, 18,87°, 19,48°, 19,98°, 20,29°, 21,11°, 21,67°, 23,32°, 24,41°, 24,97° und 25,40° ± 0,2° aufweist.
  8. Zusammensetzung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung eine Tablette oder eine Kapsel ist.
  9. Zusammensetzung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung frei von einem Tensid ist.
  10. Zusammensetzung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung eine in vitro-Freisetzungsrate des Wirkstoffs, gemessen unter Anwendung der Blattrührer-Methode gemäß Eur. Ph. bei 75 U/min in 900 ml Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 6,8 bei 37 ± 0,5 °C, von 35 % bis 50 % in 5 min, von 65 % bis 90 % in 10 min, von 70 % bis 95 % in 15 min, von 80 % bis 100 % in 30 min und von 85 % bis 100 % in 45 min aufweist.
  11. Zusammensetzung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung ein granuläres Trockenbindemittel umfasst.
  12. Pulverförmige Mischung zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, umfassend einen Hydrogelbildner, der eine Hydroxypropymethylcellulose ist und der eine dynamische Viskosität in einem Bereich von 50 mPa·s (50 cP) bis 500 mPa·s (500 cP) aufweist, und als Wirkstoff ein Salz des Atorvastatins in frei fließender kristalliner Form, wobei der Wirkstoff eine Partikelgrößenverteilung mit einem D90-Wert von kleiner als 100 µm aufweist.
  13. Verwendung einer pulverförmigen Mischung nach Anspruch 12 zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11.
  14. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, umfassend den Schritt des Verpressens einer pulverförmigen Mischung nach Anspruch 12.
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SHARMIN FLORIDA ET AL: "Preparation and Evaluation of Gastro Retentive Floating Tablets of Atorvastatin Calcium", DHAKA UNIVERSITY JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 10, no. 2, 1 January 2011 (2011-01-01), Dhaka 1000; Bangladesh, pages 79 - 85, XP055843620, ISSN: 1816-1820, Retrieved from the Internet <URL:https://www.researchgate.net/profile/Ashraf-Islam-2/publication/264460613_Preparation_and_Evaluation_of_Gastro_Retentive_Floating_Tablets_of_Atorvastatin_Calcium/links/53e086060cf27a7b830a4538/Preparation-and-Evaluation-of-Gastro-Retentive-Floating-Tablets-of-Atorvastatin-Calcium.pdf> DOI: 10.3329/dujps.v10i2.11784 *

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