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EP1877376A1 - Neue verbindungen zur behandlung von entzündlichen erkrankungen - Google Patents

Neue verbindungen zur behandlung von entzündlichen erkrankungen

Info

Publication number
EP1877376A1
EP1877376A1 EP06725750A EP06725750A EP1877376A1 EP 1877376 A1 EP1877376 A1 EP 1877376A1 EP 06725750 A EP06725750 A EP 06725750A EP 06725750 A EP06725750 A EP 06725750A EP 1877376 A1 EP1877376 A1 EP 1877376A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
group
substituted
haloalkyl
optionally
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP06725750A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Rainer Walter
Ralf Anderskewitz
Jörg Kley
Horst Dollinger
Rolf Goeggel
Birgit Jung
Juergen Mack
Peter Nickolaus
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE102005019718A external-priority patent/DE102005019718A1/de
Priority claimed from DE102005023207A external-priority patent/DE102005023207A1/de
Priority claimed from DE102005035575A external-priority patent/DE102005035575A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP1877376A1 publication Critical patent/EP1877376A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
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    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention relates to novel compounds of the formula I and heteroderivatives thereof, as well as pharmacologically acceptable salts, diastereomers, enantiomers, racemates, hydrates or solvates thereof,
  • B 1 is phenyl or an aromatic or non-aromatic ring optionally containing one, two or three heteroatoms selected from the group oxygen, sulfur and nitrogen and is optionally substituted one or more times by one or more radicals selected from the group OH, OC 1 -6- alkyl, OC 1 .
  • B 2 is phenyl or a heteroaryl which may contain one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen;
  • X is O, S, NR 5 or CR 6 R 7;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • R 1 is H, C- ⁇ -alkyl, C 1- ⁇ - haloalkyl, COR 1 ⁇ COOR 1 1 CH 2 COOR 1 1 ; preferably H, C 1-e-alkyl, CL ⁇ -halolalkyl,
  • R 1 1 is H or d_ 6 alkyl
  • R 2 is H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • Heterocycle which may contain one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of oxygen and nitrogen;
  • A is CO
  • R 3 is H or a residue selected from the group consisting of OH, C 1-6 -haloalkyl, a Ce- 10 aryl, a C. 5 10 heteroaryl and a C 3 _ 10 heterocycle, wherein the C 3-10 - heterocycle and the C 5 -i 0 heteroaryl one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen may contain, optionally with one or more radicals selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 6-10 aryl, optionally bridged C 3-8 cycloalkyl and d_ 6 haloalkyl may be substituted, optionally with a radical selected from the group from C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, OH, halogen and C 6 .i 0 aryl may be substituted;
  • R 3 is C 1-6 -alkyl which is optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of halogen, OH, CN, CONH 2 , CONH-C 1-6 -alkyl, CON (C 1-6 -alkyl) 2 , COOH, COO-C 1-6 -alkyl, COH, CO-C 1-6 -alkyl, CO-C ⁇ -io-aryl, OH, O-C 1-6 -alkyl, OC 1-6 -haloalkyl , Halogen, SH, S-Ci-e-alkyl, SC 1-6 -haloalkyl,
  • SO 2 -C 1-6 alkanol SO 2 -C 1-6 alkyl, SO 2 -C 1-6 haloalkyl, SO 2 -NH 2 , SO 2 -NH-C 1-6 alkyl, SO 2 -N (C 1-8 alkyl) 2 , NO 2 , NH 2 , NH-C 1-6 -alkyl and N (C 1-6 -alkyl) 2 may be substituted,
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of C 3-8 -cycloalkyl
  • C 5-8 cycloalkenyl, d_ 6 alkyl, and C 1-6 alkanol which is optionally substituted with one or more radicals selected from the group consisting of C 6-10 aryl, C 3-8 cycloalkyl, a C 5 _ 10 heteroaryl and C 3, 10 may be substituted heterocycle, optionally substituted with one or more radicals from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 2 _ 6 alkenyl, C. 2 6- alkynyl, C 1-6 -haloalkyl, CN, CONH 2 ,
  • a C 3 . 10 heterocycle may be substituted, wherein the C 5 . 10 heteroaryl and the C 3 . 10 -heterocycle may optionally be substituted by a radical selected from oxo, hydroxyl, halogen, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl; or R 3 is a radical selected from a group consisting of C 6- io-aryl, a C 6 .io-heteroaryl and a C. 3 10 heterocycle, with one or more groups selected from the group consisting of C 6 -io aryl, CI_ 6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 -A!
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 6 -io-aryl d_ 6 alkylene, alkylene Cs ⁇ o-heteroaryl-C 1-6, C 3- 7 cycloalkyl, C 6 , 10 -aryl, a C 5-10 -heteroaryl and a Ca ⁇ o-heterocycle, which may optionally be substituted by one or more radicals from the group consisting of B, halogen, OH, C 1-6 -alkyl and oxo where B is a compound of formula 2
  • Z 1 is H, OH, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkanol, 0 (Cv 6 -alkyl), C 6 - 10 aryl, 0-C 6 10 -aryl, NH 2, NH (C 1-6 alkyl), N (C 1-6 alkyl) 2 , or C 3-7 cycloalkyl; and Z 2 is OH, NH 2 , NH (C 1-6 -alkyl), N (C 1-6 -alkyl) 2 , O (C 1-6 -alkyl), mono- or bicyclic C 3-7 -cycloalkyl-alkyl, C 5- mean i 0 -heteroaryl or C 6-10 aryl mono- or bicyclic C 3-10 heterocycle, mono- or bicyclic;
  • R is a radical selected from the group consisting of C 6 . 10 -aryl and one
  • C 5 . 10 -Heteroaryl which may optionally be substituted by C 1-6 alkyl, which is optionally substituted by a radical selected from the group consisting of
  • -A- optionally with a radical selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 2 . 6 -alkenyl, C 2 - ⁇ -alkynyl, CN, CI_ 6 -Haloalky !, CONH 2, CONH-C 1-6 -alkyl, CON (C 1-6 alkyl) 2, COOH, COO-C 1-6 alkyl, COH, CO-C 1-6 alkyl, OH, OC 1-6 alkyl, OC 1-6 haloalkyl, halogen, SH, S-d_ 6 alkyl, S-Ci-6-haloalkyl, SO 2 -Ci.
  • a radical selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 2 . 6 -alkenyl, C 2 - ⁇ -alkynyl, CN, CI_ 6 -Haloalky !, CONH 2, CONH-C 1-6 -alkyl, CON (C 1-6 alkyl
  • R 34 is H, C 1-6 -alkyl, C 6 . -Alkylene or 10 aryl-C ⁇ o-C 1-6 heteroaryl-C 1-6 - alkylene, or R 3 is a radical selected from a group consisting of C 6- - ⁇ 0 aryl, and a 5- C io-heteroaryl, which may optionally be substituted by NR 3 1 R 32 ; in which
  • R 3 is H, C 1-6 -alkyl, C- ⁇ -cycloalkyl, C 1-6 -haloalkyl, COR 3 1 ⁇ COOR 3 1 ⁇
  • R 3 1 2 H, C 1-6 alkyl, d_ 6 -Ha Oalkyl, C 3-6 cycloalkyl or C 6-10 aryl;
  • R 3 2 is H or a radical selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 3 _ 7 cycloalkyl, and C 1-6 haloalkyl optionally substituted with one or more radicals selected from the group consisting of NH 2, NH (C 1-6 alkyl), N (C 1-6 alkyl) 2, oxo and a non-aromatic C 3 _ 10 heterocycle which may contain one or two hetero atoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur , may be substituted, wherein the non-aromatic C ⁇ o-heterocycle may optionally be substituted by Ci_ 4 -alkyl substituted mean; or R 3 is a radical selected from a group consisting of C 6 -io-aryl and a
  • C 5 . 10 heteroaryl with a C 3 . 10 heterocycle, which is optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of C ⁇ .i 0 -aryl, C 1-6 -alkyl, C 3-6 -cycloalkyl, CN, C 1-6 -haloalkyl, CONH 2, CONH-C 1-6 -alkyl, CON (C 1-6 alkyl) 2, COOH, COO-d_ 6 alkyl, COH, CO-d_ 6 alkyl,
  • Oxo, OH, O-C ⁇ -alkyl, halogen, SH, SC 1-6 alkyl, NH 2 , NH-C 1-6 alkyl and N (C 1-6 alkyl) 2 may be substituted;
  • R 3 is benzimidazolyl, which may be optionally substituted with a group selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl and C 3-6 cycloalkyl; and
  • R 4 C ⁇ alkyl, C3 .8 cycloalkyl, C 1- ⁇ haloalkyl, OR 4 ⁇ NR 4 1 R 4.2, CN or halogen; where R 4.1 is H, Ci. 6- alkyl, C 3-8 -cycloalkyl or C 1-6 -haloalkyl;
  • R 4 is H, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl or C 1-6 haloalkyl; and R 5 is C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 haloalkyl, COR 5 ⁇ 5 CONHR 1, CON (R 5 1) 2,
  • N (C 1-6 -alkyl) 2 may be substituted
  • R 5 -alkylene 1 Ci- 6 alkyl, Cs-urHeteroaryl-C 1-6 or C 6 aryl -io- d alkylene and R 52 -6 C 6 - 10 -aryl or a C 5 _ 10 -heteroaryl;
  • R 6 is HC 1-6 alkyl or d ⁇ haloalkyl
  • R 7 is H, C 1-6 -alkyl or C 1-6 -haloalkyne, or R 6 and R 7 together form a 3-6 membered carbocycle;
  • a CO, C NH, d- 4 alkylene or Ca ⁇ cycloalkylene;
  • B 1 is phenyl or a C 5-10 heteroaryl which may contain one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen;
  • B 2 is phenyl or pyridinyl
  • X is O, S, NR 5 or CR 6 R 7;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • R 1 is H, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl
  • R 2 H, C 1-4 alkane! or C- M haloalkyl
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen form a non-aromatic heterocycle which may contain one or two nitrogen atoms;
  • R 3 is H, OH, C 1-4 haloalkyl, C 6 . 10 -aryl, a C 5-10 heteroaryl, which may contain one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen, wherein the C 6 _i 0 aryl and the C 5 -i 0 -Heteroaryl optionally with one or more groups selected from the group consisting of C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl and C 1-4 haloalkyl may be substituted; or R 3 is a radical selected from the group consisting of C 3-8 -cycloalkyl,
  • C 5 _ 8 -Cycloalkenyi and Ci- 6 alkyl optionally substituted with one or more radicals selected from the group consisting of C 6 -aryl or a C. 5 io-heteroaryl may be substituted, optionally with one or more
  • SO 2 -C 1-4 -haloalkyl SO 2 -NH 2 , SO 2 -NH-C 1-4 -alkyl, SO 2 -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , NO 2 , NH 2 , NH-C 1-4 -alkyl and N (C 1-4 -alkyl) 2 ;
  • a radical selected from a group consisting of C 6 -io-aryl, Cs-10 heteroaryl, C 6-10 aryl-C 1 _ 4 -alkylene and C ⁇ ⁇ o-heteroaryl-C 1-4 -akylen which may optionally be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of COOR 33 , NR 33 R 34 , NHCOR 33 , NHCOOR 33 and phenyl which is optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of C 1-4 Alkyl, C 2-4 -alkenyl, C 2-4 -alkynyl, CN, C 1-4 -HaIOalkylk, CONH 2 , CONH-C 1-4 -alkyl, CON (C 1-4 -alkyl) 2 , COOH,
  • COO-C 1-4 -alkyl COH, CO-C 1-4 -alkyl, OH, OC 1-4 -alkyl, OC 1-4 -haloalkyl, halogen, SH, SC 1-4 -alkyl, SC 1- 4 haloalkyl, SO 2 -C 1-4 alkyl, SO 2 C 1-4 -HaIOaIkYl, SO 2 -NH 2, SO 2 -NH-C 1-4 alkyl, SO 2 -N (C 1- 4 alkyl) 2 , NO 2 , NH 2 , NH-C 1-4 alkyl and N (C 1-4 alkyl) 2 , and a C 5 .
  • R 3 is H or C 1-4 alkyl
  • R 34 is H, C 1-4 -alkyl, C is fM o-aryl-C 1-4 -alkylene or C 5-10 -heteroaryl-
  • R 3 is a radical selected from a group consisting of C 6 -io-aryl and a C 5 . 10 heterocycle, which may be substituted by NR 3 1 R 3 2 wherein
  • R 3 C 6-1O- Ai ⁇ I which may be substituted by a C 5-1 o-heteroaryl, which may contain one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen and which optionally with one or a plurality of radicals selected from the group consisting of C 6-1 o-aryl, d 1-4 -alkyl,
  • R 3 Ce-io-aryl which may be substituted with a C 3 _ 10 heterocycle which may contain one or two hetero atoms selected from the group of oxygen, sulfur and nitrogen and optionally selected with one or more groups selected from the group C 1-4 alkyl and oxo may be substituted; or R 3 is benzimidazolyl optionally substituted by a radical selected from
  • R 4 is C 1-4 -alkyl, C 3-6 -cycloalkyl, d- 4- haloalkyl, OR 4 1 , NR 4 1 R 4.2 , CN or halogen; and R 4.1 H, d. 4- alkyl, C 3-6 -cycloalkyl or C 1-4 -haloalkyl; R 4 2 H, d. 4- alkyl, C 3-6 -cycloalkyl or d. 4 -haloalkyl; and
  • R 5 Ci_4-alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-4 haloalkyl, COR 5 1, 5 CONHR 1, CON (R 5 1) 2,
  • R 5 1 d-alkylene or C 6 _io-aryl-Ci- 6 Cs ⁇ o-heteroaryl-C 1-6 -alkylene 4 alkyl; R 5 is C 6 -io-aryl or C 5 _ 10 -heteroaryl;
  • R 6 is H 1 C 4 -alkyl or C 1-4 -haloalkyl
  • R 7 is H, d-4 alkyl or d. 4 -haloalkyl
  • R 6 and R 7 together form a 3-6 membered carbocycle
  • A is CO, C is NH, C 1-6 -alkylene or C 3-8 -cycloalkylene,
  • B 1 is phenyl or an aromatic or non-aromatic ring which may optionally contain one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen and which is optionally mono- or polysubstituted by one or more radicals selected from the group consisting of OH, O-- C 1-6 alkyl, 0-C 1 .
  • c 2 is phenyl or pyridinyl
  • X is O, S, NR 5 or CR 6 R 7;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • R 1 is H, C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl
  • R 2 is H, C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen form a non-aromatic heterocycle which may contain one or two nitrogen atoms;
  • R 3 is H, OH, C 1-6 -haloalkyl or a radical selected from the group consisting of C 6-10 -aryl, a C 5-10 -heteroaryl and a C 3-10 -heterocycle, optionally with a methyl group, Oxo or OH may be substituted;
  • R 3 is C 1-6 -alkyl which is optionally selected with one or more radicals from the group consisting of halogen, OH, CN, CONH 2, CONH-CI_ 6 alkyl, CON (C 1-6 alkyl) 2, COOH, COO-C 1-6 -alkyl, COH, CO-C 1-4 -alkyl, COAryl, OH, OC 1-6 -alkyl, OC 1-6 -haloalkyl, halogen, SH, S-C 1-6 Alkyl, SC ,.
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of C 3-8 cycloalkyl, a bridged with Ci 3 alkylene-C 3-8 cycloalkyl, C 5-8 cycloalkenyl, C 1-6 alkyl and CI_ 6 - alkanol which optionally selected with one or more groups selected from the group consisting of C 6 -aryl, C 3-8 -cycloalkyl, C 5 heteroaryl .i 0 C and a third 10 may be substituted heterocycle, optionally substituted with one or more radicals from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, CN, OH, OC 1-6 alkyl, OC 1-6 haloalkyl , Halogen, S-Ci. 6 -alkyl, SC 1-6 -haloalkyl, NO 2 , NH 2 , NH-C 1-6 -alkyl
  • C 5 . 10 heteroaryl and a C 3 . 10 heterocycle may be substituted, wherein the C 5 . 10 heteroaryl and the C 3 . 1Q heterocycle optionally substituted with a radical selected from oxo, hydroxyl, halogen, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl groups; or R 3 is a radical selected from a group consisting of C 1-6 alkyl, C 6 .
  • Z 1 is H, OH, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkanol, O (C 1-6 alkyl), C 6- io-aryl, 0-C 6- io-aryl, NH 2 , NH (C 1-6 alkyl), N (C 1-6 alkyl) 2 or C 3 . 7 -cycloalkyl; and Z 2 OH, NH 2 , mono- or bicyclic C 3 . 7 -cycloalkyl, a mono- or bicyclic C 3 . 10 -heterocycle, a mono- or bicyclic C 5 _ 10 heteroary! or C 6 .
  • R 3 is phenyl substituted with one or more radicals selected from the group consisting of C 6 -aryl, C 2 - 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 -HaIOaIKyI, CONH 2, CONH- C 1-6 alkyl, CON (C 1-6 alkyl) 2 , COOH, COO-C 1-6 alkyl, COH, CO-C 1-6 alkyl, COAryl, OH, OC 1-6 alkyl , O-Ci -4 haloalkyl, halo, SH, SC 1-6 alkyl, S-Ci- 4 haloalkyl, SO 2 -C 1 -6 alkyl, SO 2 C 1-4 haloalkyl, SO 2 -NH 2 , SO 2 -N HC 1 -6- alkyl,
  • R 3 is phenyl which is substituted by C 1-4 -alkyl, which is optionally substituted by a radical selected from the group consisting of COOR 33 , NR 33 R 34 , NHCOR 33 ,
  • NHCOOR 33 and phenyl which may optionally be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of methyl, / -butyl, F, Cl, Br, CN, OH, and a heterocycle having one, two or three heteroatoms selected from the group may contain oxygen and nitrogen, may be substituted, wherein the heterocycle optionally with an oxo group or a
  • Methyl group may be substituted; in which
  • R 33 is H or C ⁇ -alkyl
  • Alkylene R 34 is H, C 1-6 -alkyl or C 6 .io-aryl-C 1-6, C 5-10 -heteroaryl-CI_ 6 - alkylene; or R 3 is phenyl substituted with NR 3 1 R 32 ; in which
  • R 3 is H, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, COR 3 1 ⁇ COOR 3 1 ⁇ CONR 3 1 1 R 3 1 2 or SO 2 -R 3 1 1 ; and
  • R 31 2 is H, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl or C 6- i 0 aryl;
  • R 3 C 6-10 -aryl which with a C 5 . 10 -Heteroaryl containing one, two or three heteroatoms selected from the group of oxygen, sulfur and nitrogen may be substituted, which may be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of C 6-10 -aryl, C 1-4 -alkyl, C 3 _ 6 -Cyclolalkyl, CN, C 1-4 haloalkyl, CONH 2, CONH-C 1-4 -alkyl, CON (C 1-4 alkyl) 2, COOH,
  • COO-C 1-4 -alkyl COH, CO-C 1-4 -alkyl, OH, OC 1-4 -alkyl, halogen, SH, SC 1-4 -alkyl, NH 2 , NH-C 1-4 - alkyl and N (C 1 _ 4 alkyl) 2 may be substituted;
  • R 3 is C 6-10 aryl which may be substituted with a C 3-10 non-aromatic heterocycle which may contain one or two heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen, said C 3 .io Heterocycle may optionally be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of C 1-4 alkyl and oxo;
  • R 3 is benzimidazolyl, which may be optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl and C 3-6 cycloalkyl; and R 4 is C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-4 haloalkyl, OR 4.1 , NR 4.1 R 4.2 , CN or halo;
  • R 4.1 is H, C 1-4 -alkyl, C 3-6 -cycloalkyl or C 1-4 -haloalkyl
  • R 4.2 is H, C 1-4 -alkyl, C 3-6 -cycloalkyl or C 1-4 -haloalkyl
  • R 5 is C 1-4 -alkyl, C 3-8 -cycloalkyl, C 1-4 -haloalkyl, COR 5 1 , CONHR 5 ⁇ CON (R 5 ⁇
  • CONH-C 1-4 -alkyl CON (C 1-4 -alkyl) 2 , COOH, COO-C 1-4 -alkyl, COH, CO-C 1-4 -alkyl, O-C 1-4 -cycloalkyl , OC 1-4 -haloalkyl, O-C 1-4 -alkyl, halogen, SO 2- C 1-4 -alkyl, SO 2 -NH 2 , SO 2 -NH-C 1-4 -alkyl, SO 2 - N (C 1-4 alkyl) 2 , NO 2 , NH 2 , NH-C 1-4 alkyl and N (C 1-4 alkyl) 2 may be substituted; in which
  • R 5 is C 1-6 -alkyl, C 5 . 10 -Heteroaryl-C 1-6 -alkylene or C 6-10 - aryl-C 1-6 -alkylene and
  • R 52 C 6 . 10 -aryl or a C 5 -i- 0 heteroaryl; and R 6 is H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 7 H Ci. 6 -alkyl or C- ,. 6 -haloalkyl
  • R 6 and R 7 together form a 3-6 membered carbocycle
  • R 3 C 1-6 -AlkVl, optionally with one or more radicals selected from the group consisting of halogen, OH, CN, CONH 2 , CONH-C 1-6 alkyl, CON (C 1-6 alkyl) 2 , COOH, COO-C 1-6 -alkyl, COH, CO-C 1-6 -alkyl, CO-C 6-1 o -aryl, OH,
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of C 3-8 cycloalkyl, a bridged with C ⁇ - 3 -alkylene C 3-8 cycloalkyl, C 5-8 cycloalkenyl, C 1-6 alkyl, and C 1 -6 -alkanol, which may optionally be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of C 6 .io-aryl, C 3-8 -CyClOaIkYl, a C 5 -io-heteroaryl and a C 3-10 heterocycle , which in turn is optionally substituted with one or more radicals from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2 6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, CN, CONH 2, CONH-C 1-6 alkyl, CON (C 1-6 alkyl) 2, COOH, COO-C 1 -6 alkyl, COH, CO-C 1-6 -alkyl
  • R 3 is selected, a radical from the group consisting of C 6 -aryl, C 5-1 o-heteroaryl, and a C 3-10 heterocycle, the selected one or more radicals from the group consisting of C 6- io aryl, Ci- 6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 -AIRinyl, C ⁇ 6 -HaIOaIRyI, CONH 2, CONH-C 1-6 -AIRyI, CON (C 1-6 -AIRyI) 2 , COOH,
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of C 1-6 -alkyl, C 6 -aryl-aryl-C 1-6 -alkylene, C 5-1 o-heteroaryl-C 1-6 -alRylene, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 6-10 -aryl, C 5-10 -heteroaryl and a Cs-io-heterocycle optionally with one or more radicals selected from the group consisting of B, halogen, OH, C 1-6 alkyl and Oxo may be substituted, wherein B is a compound of formula 2
  • Z 1 is H, OH, halogen, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkanol, O (C 1-6 -alkyl), C 6 . 10 -aryl, OC 6 . 10 -aryl, NH 2 , NH (C 1-6 alkyl), N (C 1-6 -AIRyI) 2 or C 3-7 cycloalyl and
  • a CH 2 , CD 2 , C NH, CHMe, CMe 2 , 1, 1 '-cyclopropylene or 1, 1'-cyclobutylidene;
  • X is O or NR 5 ; wherein R 5 is methyl, ethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, CONHCH 2 -phenyl, CH 2 CF 3 or benzyl, which may be optionally substituted with F; and where
  • n 0 or 1
  • R 3 is C 1-6 -alkyl which is optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of halogen, OH, CN, CONH 2 , CONH-C 1-6 -alkyl, CON (C 1-6 -alkyl) 2, COOH, COO-Ci -6 alkyl, COH, CO-C 1-6 alkyl, CO-C 6-10 -Ary I, OH, OC 1-6 alkyl, SO 2 -C 1-6 alkanol; SO 2 -C 1-6 -alkyl, SO 2 -C 1-6 -HaIOalkyl, SO 2 -NH 2 , SO 2 -NH-C 1-6 -alkyl, SO 2 -N (C 1-6 -alkyl) 2 , NO 2 , NH 2 , NH-C 1-6 -alkyl and N (C 1-6 -alkyl) 2 may be substituted,
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of C 3-8 -CyClOaIkYl, a C 1- 3 alkylene bridged C 3-8 cycloalkyl and C 1-6 alkyl that is optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of C ⁇ -io-aryl, C 3-8 -CyClOaIkYl, a C 5-10 heteroaryl and a C 3-10 heterocycle may be substituted, which in turn optionally with one or more radicals selected from the group consisting of C 1-6- alkyl, C 2-6 -alkenyl, C 2-6 -alkynyl, C 1-6 -haloalkyl, CN, CONH 2 , CONH-C 1-6 -alkyl, CON (C 1-6 -alkyl) 2 , COOH, COO-Ci- ⁇ -alkyl, COH, CO-C 1-6 -alkyl, CO-C 6-10 -aryl, OH,
  • R 3 is a radical selected from a group consisting of C 6-10 aryl, a C 3-8 heterocycle having 1 to 4 heteroatoms selected from N, O. S and a C 5- 10 heteroaryl having 1 to 2 hetero atoms selected from N, O. S, optionally with one or more radicals selected from the group consisting of C 6 . 10 -aryl, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -haloalkyl, CONH 2 , CONH-C 1-6 -alkyl, CON (C 1-6 -alkyl) 2 , COOH, COO-C 1-6 - Alkyl, COH, CO-C 1-6 -alkyl, CO-C 6-10 -aryl, OH,
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of alkylene C 1-6 alkyl, C 6- io aryl-C 1-6, C 5 _ 10 -heteroaryl-d_ 6 -alkylene, C 3 _ 7 cycloalkyl , C 6 . 10 -aryl, C 3-8 -heterocycle having 1 to 4 heteroatoms selected from N, O.S, and a C 5-10 -heteroaryl having 1 to 2 heteroatoms selected from N, O. S, which in each case optionally substituted with one or more radicals of the group consisting of B, halogen, OH, Ci_ 6 alkyl, oxo, where B is a compound of formula 2
  • Z 1 is H, OH, halogen, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkanol or O (C 1-6 -alkyl) and Z 2 OH, NH 2 , NH (C L6 -alkyl), N (C 1 ⁇ 6 -alkyl) 2, O (C 1-6 alkyl), mono- or bicyclic C 3 _ 7 cycloalkyl, mono- or bicyclic C 5 _ 10 -heteroaryl, mono or bicyclic C 3 _ 10 -heterocycle or C 6-10 aryl;
  • R 4 is H, F or Cl
  • a CO, C NH, C 1 6 alkylene or C 3 _ 8 cycloalkylene,
  • B 1 is phenyl or pyridinyl
  • B 2 is phenyl or pyridinyl
  • X is O or NR 5 ;
  • n O, 1, 2 or 3;
  • R 1 is H, methyl, ethyl or propyl;
  • R 2 is H, methyl, ethyl or propyl
  • R 3 is H, OH, C 1-6 haloalkyl or C 6 .i 0 aryl or a radical selected from the group consisting of a C 5-10 heteroaryl and a C 3 . 10 -cycloalkyl which may contain one, two or three nitrogen atoms and which may optionally be substituted by a methyl group;
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of cyclopentyl, cyclohexyl,
  • Cyclopentenyl, cyclohexenyl, methyl, ethyl, propyl and butyl, which may optionally be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of C 6-10 - aryl and a C 5-1 o heterocycle may be substituted, which in turn optionally with one or a plurality of radicals selected from the group consisting of C 1-6 -alkyl, C 1-6 -haloalkyl, CN, OH, OC 1-6 -alkyl, OC 1-6 -haloalkyl, halogen,
  • SC 1-6 alkyl, SC 1-6 haloalkyl, NO 2 , NH 2 , NH-C 1-6 alkyl and N (C 1-6 alkyl) 2 may be substituted;
  • R 3 is phenyl optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of C 6-10 aryl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 haloalkyl,
  • CONH 2 CONH-C 1-4 -alkyl, CON (C 1-4 alkyl) 2, COOH, COO-Ci -4 -alkyl, COH, CO-C 1-4 alkyl, CO-C 6-1 o-aryl, OH, OC 1-4 -alky], OC 1-4 -haloalkyl, halogen, SH, SC 1-4 -alkyl, SC 1-4 -haloalkyl, SO 2 -C 1-4 -alkyl, SO 2- C 1-4 -haloalkyl, SO 2 -NH 2 , SO 2 -NH-C 1-4 -alkyl, SO 2 -N (C 1-4 -alkyl) 2 , NO 2 , NO 2 , NH 2 , NH-C 1-4 alkyl and N (C 1-4 alkyl) 2 may be substituted;
  • R 3 is phenyl which may optionally be substituted by C 1-4 alkyl, which may in turn be a radical selected from the group consisting of COOR 33 , NR 33 R 34 , NHCOR 33 , NHCOOR 33 , p-fluorophenyl and a heterocycle containing one, two or three heteroatoms selected from the group
  • R 33 is H or d-4-alkyl; 6- i 0 aryl-C 1-6 alkylene or C 5 R 34 H, C 1-4 alkyl, C - -alkylene - heteroaryl-C 1 _ 6 ur;
  • R 3 is phenyl which may be substituted by NR 3 1 R 3 2 ; in which
  • R 32 is H, C 1-4 -alkyl, optionally with one or more radicals selected from the group consisting of NH 2 , NH (C 1 ⁇ -alkyl), N (C 1 ⁇ -alkyl) 2 , oxo or a C 3-10 -heterocycle, which may contain one or two nitrogen atoms and which may optionally be substituted by a methyl group, may be substituted;
  • R 3 is phenyl which may be substituted by a C 5 .i 0 -heteroaryl which may contain one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen, the C 5 .i 0 -heteroaryl being optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of C 6 .io aryl, CI_ 4 alkyl, d.
  • R 3 is phenyl, which with a C 5-10 heteroaryl containing one, two or three heteroatoms selected from the group of oxygen, sulfur and nitrogen, may be substituted, wherein the C 5 i 0 heteroaryl optionally substituted with one may be or more radicals selected from the group consisting of Ci -4 alkyl, and oxo;
  • R 3 is benzimidazolyl, which may be optionally substituted with one or more radicals selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, CF 3 , CH 2 CF 3 , cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl; and R 4 is C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl or halo; and
  • R 5 is a radical selected from the group consisting of C 1-4 -alkyl, C 3-6 -cycloalkyl,
  • Alkylene COR 5 1, CONHR 5 1, C 6 -aryl, S0 2 -C 6 -io-aryl-C 1-6 alkyl, SO 2 -C 6-10 aryl, or Ce M o-aryl-C 1 -6- alkylene and C 5 _ 10 -heteroaryl-Ci.
  • C 1-4 alkyl optionally substituted with one or more radicals selected from the group consisting of C 1-4 alkyl, C 2 _ 4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, CN, C 1-4 haloalkyl, CONH 2, CONH -C 1-4 alkyl, CON (C 1-4 alkyl) 2 , COOH, COO-C 1 .4 alkyl, COH, CO-C 1-4 alkyl, OH, OC 1-4 alkyl, Halogen, SO 2 -C 4 alkyl, SO 2 -NH 2 , SO 2 -NH-C 1-4 alkyl, SO 2 -N (C 1-4 alkyl) 2 , NO 2 , NH 2 , NH -C. 4 alkyl and N (C 1-4 alkyl) 2 may be substituted; and
  • R 5 is C 1-4 alkyl or C 6-10 arylC 1-6 alkylene
  • A, X, n, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the abovementioned meaning, optionally in the form of their racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates or hydrates, and deuterated forms thereof ,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and A, B 1 , B 2 and n have the meanings given above and wherein O;
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and A, B 1 , B 2 and n have the abovementioned meanings and wherein
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and A, B 1 , B 2 and X have the meanings given above and live n is 0, 1, or 2, preferably 0 or 1, particularly preferably 0
  • a CH 2 , CHMe, CMe 2 , C NH, 1, 1'-cyclopropylene, 1, 1'-cyclobutylidene;
  • X is O or NR 5 ;
  • n 0, 1 or 2;
  • R 1 is H, methyl or ethyl
  • R 2 is H, methyl or ethyl
  • R 3 is H, cyclopropyl, cyclobutyl, N-methyl-piperidinyl, pyridinyl, phenyl or 4-phenylcyclohexanyl or R 3 phenyl, which is optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of phenyl, methyl, ethyl, propyl, butyl , CF 3 , CONH 2 , CONHMe, CONMe 2 , COOH, COOMe, COOEt, COH, COMe, OH, OMe, OEt, F, Cl,
  • R 3 is phenyl which is substituted by a radical selected from the group consisting of methyl and ethyl, optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of COOH, COOMe, NH 2 , NMe 2 , NHCOMe, NHCOO-ferf-butyl , NMe (benzyl), p-fluorophenyl, pyrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, pyrolidin-2onyl, imidazolyl and triazolyl; or
  • R 3 is phenyl substituted with NR 3 1 R 3 2 , wherein
  • R 3 1 H, methyl, COH, COMe, COOMe, CONH 2 , CONMe 2 , SO 2 Me,
  • R 32 is H or a radical selected from the group consisting of methyl, and ethyl optionally having one or more radicals selected from the group consisting of NH 2 , NHMe, NMe 2 ,
  • N-piperidinyl, N-morpholinyl and N-methyl-piperazinyl may be substituted, wherein the N-piperidinyl, N-morpholinyl and the N-methyl-piperazinyl may be optionally substituted with another oxo; or
  • R 3 is phenyl which is reacted with a C 5 .
  • Is substituted 10 -heteroaryl which can contain selected from the group oxygen, sulfur and nitrogen one, two or three heteroatoms, wherein the C 5 - 10 -heteroaryl is optionally substituted with one or more radicals selected from the group consisting of phenyl, methyl, Ethyl, propyl, butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, CF 3 , CN, CONH 2 , CONMe 2 , CONEt 2 ,
  • COOH, COOMe 1 COOEt, COH, COMe, OH, OMe, OEt, F, Cl, Br, NH 2 , NMe 2 , NEt 2 and NPr 2 may be substituted; or
  • R 3 is phenyl which is substituted by a C 3-10 heterocycle which may contain one or two heteroatoms selected from the group consisting of oxygen and nitrogen, the C 3 . 10 -Heterocyclus may optionally be substituted by one or more radicals selected from the group C 1-4 alkyl and oxo; or R 3 is benzimidazolyl, which may be optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of methyl, propyl, CF 3 , CH 2 CF 3 , cyclopropyl and cyclohexyl;
  • R 4 is methyl, ethyl, propyl, butyl, CF 3 , CH 2 CF 3 , F, Cl, or Br;
  • R 5 is a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, butyl,
  • R 5 is methyl, ethyl, propyl, butyl or benzyl
  • a CH 2 , CHMe, CMe 2 , CO, C NH, 1, 1'-cyclopropylene, 1, 1'-cyclobutylidene;
  • X is O or NR 5 ;
  • n O or 1;
  • R 1 is H, methyl or ethyl, preferably H;
  • R 2 is H, methyl or ethyl, preferably H
  • R 3 is H, OH, cyclopropyl, cyclobutyl, N-methyl-piperidinyl, pyridinyl, phenyl or 4-
  • R 3 is phenyl substituted with a radical selected from the group consisting of phenyl, OH, F and CONH 2 ;
  • R 3 is phenyl which is substituted by a radical selected from the group consisting of methyl and ethyl, which is optionally substituted by a radical selected from the group consisting of COOH, COOMe, NH 2 , NMe 2 , NHCOMe, NHCOO-terf-
  • R 3 is phenyl substituted with NR 3 1 R 3 ; in which
  • R 3 1 H, methyl, SO 2 Me, SO 2 CF 3 or SO 2 -phenyl
  • R 32 denotes H or a radical selected from the group consisting of methyl and ethyl which is optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of NH 2 , NHMe, NMe 2 , oxo,
  • N-piperidinyl, N-morpholinyl and N-methyl-piperazinyl may be substituted;
  • R 3 is phenyl which may be substituted by a C 5 .i 0 heteroaryl which may contain one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen and which may be one or more radicals selected from the group consisting of Phenyl, methyl, ethyl, propyl, butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, CF 3 , CN, CONH 2 , CONMe 2 , CONEt 2 , COOH, COOMe, COOEt, COH, COMe, OH, OMe, OEt, F, Cl, Br, SO 2 Me, SONH 2 , SONMe 2 , NO 2 , NH 2 , NMe 2 , NEt 2 and NPr 2 may be substituted, or
  • R 3 is phenyl substituted with a Ca.io heterocycle. The one or two
  • Benzimidazolyl which may be optionally substituted with methyl
  • R 4 is F or Cl
  • R 5 is a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, cyclopropyl,
  • R 5 1 is butyl or benzyl
  • R 3 is H, 4-phenyl-cyclohexanyl or
  • R 3 is phenyl, which may optionally be substituted by NR 3 1 R 3 2 ;
  • R 3 1 H, methyl, SO 2 Me, SO 2 CF 3 , or SO 2 -Pheny ⁇
  • R 3 is phenyl which is substituted by a C 3 . 10 heterocycle containing one or two hetero atoms selected from the group may include oxygen and nitrogen, where the C 3 -i 0 -heterocycle optionally substituted with one or more radicals selected from the group C 1-4 -alkyl and oxo may be substituted, and where
  • R 4 is H, F or Cl
  • R 5 is methyl, ethyl, cyclopropyl, cyclobutyl CH 2 CF 3 or benzyl, where the benzyl may optionally be substituted by F;
  • X is O or NR 5 ;
  • R 13 is H, OH, 4-phenylcyclohexyl or a radical selected from the group consisting of
  • R 4 is H, F or Cl; and R 5 is methyl or a radical selected from the group consisting of
  • CH 2 , CD 2 , C NH, CHMe, CMe 2 , 1, 1'-cyclopropylene, 1, 1'-cyclobutylidene;
  • R 5 is methyl, ethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, CONHCH 2 -phenyl, CH 2 CF 3 or benzyl, optionally substituted with F;
  • R 3 is C 1- ⁇ - alkyl, optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of halogen, OH, CN, CONH 2 , CONH-C 1-6 -alkyl, CON (C 1-6 -alkyl) 2, COOH, COO-d_ 6 alkyl, COH, CO-C 1-6 -AIRyI,
  • COAryl OH, OC 1-6 -alkyl, OC 1-6 -haloalkyl, halogen, SH, SC 1-6 -alkyl, SC 1-6 -haloalkyl, SO 2 -Ci- ⁇ -alkanol; SO 2 -C 1-6 -alkyl, SO 2 -C 1-6 -haloalkyl, SO 2 -NH 2 , SO 2 -NH-C 1-6 -alkyl, SO 2 -N (C 1-6 -alkyl) 2 , NO 2 , NH 2 , NH-C 1-6 -alkyl and N (C 1-6 -alkyl) 2 ,
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of C 3-8 -cycloalkyl, one with d. 3- alkylene bridged C 3-8 -cycloalkyl, C 5-8 -cycloalkenyl and C 1-6 -alkyl, C ⁇ - 6 -alkanol, each optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of C e- Aryl, C 3-8 cycloalkyl, C 5-10 heteroaryl and C 3-10 heterocycle optionally substituted with one or more radicals selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 2-6 Alkenyl, C 2 .
  • e is alkynyl, C 1-6 haloalkyl, CN, CONH 2 , CONH C 1-6 alkyl, CON (C 1-6 alkyl) 2 , COOH, COO-C 1- ⁇ alkyl, COH, CO -C 1-6 alkyl, CO-C 6-10 aryl I 1 OH, OC 1-6 alkyl, OC 1-6 haloalkyl, halo, SH, S-Ci- ⁇ -alkyl, SC 1-6 Haloalkyl, SO 2 -C 1-6 -alkanol, SO 2 -C 1-6 -alkyl, SO 2 -d ⁇ -haloalkyl, SO 2 -NH 2 , SO 2 -NH-C 1-6 -alkyl, SO 2 -N (C 1-6 alkyl) 2, NO 2, NH 2, NH-Ci 6 alkyl, N (C 1-6 -alkyl) 2, C.
  • R 3 is a radical selected from a group consisting of C 6 . 10 -aryl, C 5 .
  • R 34 is a C 6-10 aryl, C 6 -io-arylC 1-6 alkylene or a C 5-10 heteroarylC 1-6 alkylene;
  • R 3 is a radical selected from a group consisting of C 1-6 -alkyl, C 6-10 -aryl-C 1-6 -alkylene, Cs-io-heteroaryl-C 1-6 -alkylene, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 6 .i 0 -aryl, C 5 . 10 heteroaryl and a C 3 _i 0 heterocycle, which may be optionally substituted with one or more radicals of the group consisting of B, halogen, OH, C 1-6 alkyl, oxo, where B is a compound of formula 2
  • Z 1 is H, OH 1 is halogen, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkanol, O (C 1- ⁇ -alkyl), C 6-10 -aryl, O-C ⁇ .io-aryl, NH 2 , NH (C 1-6 alkyl), N (C 1-6 alkyl) 2 or C 3-7 cycloalkyl; and Z 2 OH, NH 2 , N (C 1-6 alkyl) 2 , O (C 1-6 alkyl), C 6 -io-aryl; mono- or bicyclic C 3-7 cycloalkyl, mono- or bicyclic aromatic or non-aromatic C 3 - 10 heterocycle means,
  • R 4 is H, F or Cl; optionally, in the form of their racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates or hydrates, and deuterated forms thereof.
  • a CH 2 , CD 2 , C NH, CHMe, CMe 2 , 1, 1'-cyclopropylene, 1, 1'-cyclobutylidene;
  • X is O or NR 5 ; in which
  • R 5 is methyl, ethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, CONHCH 2 -phenyl, CH 2 CF 3 or benzyl, optionally substituted with F;
  • R 2 H; and R 3 is C 1-6 -alkyl, optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of halogen, OH, CN, CONH 2 , CONH-C 1-6 -alkyl,
  • CON (C 1-6 -alkyl) 2 COOH, COO-C 1- ⁇ - alkyl, COH, CO-C 1-6 -alkyl, phenyl, CO-phenyl, OH, O-d_ 6 -alkyl, SO 2 -C 1-6 -AlkBnOl; SO 2 -C 1 -6 alkyl, SO 2 C 1-6 haloalkyl, SO 2 -NH 2, -NH-S ⁇ 2 CI_ 6 alkyl, SO 2 -N (C 1-6 alkyl) 2, NO 2 , NH 2 , NH-C 1-6 alkyl and N (C 1-6 alkyl) 2 , may be substituted;
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of C 3-8 -cycloalkyl, one with
  • C ⁇ alkylene bridged C 3 8 cycloalkyl and C 1-6 alkyl which in each case optionally selected with one or more radicals from the group consisting of phenyl or other aromatic or non-aromatic C 3 _ 8 ring, preferably a C 5-7 ring, more preferably a C 5-6 ring, each optionally substituted from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, O.
  • S may include, may be substituted, each of these radicals being optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of C 1-6 -alkyl, C 1- ⁇ haloalkyl, CN, CONH 2, CONH-C 1-6 -alkyl, CON (Ci.
  • R 3 is a radical selected from a group consisting of phenyl and other aromatic or non-aromatic C 3-8 ring, preferably a C 5- 7-membered ring, more preferably a C 5 _ 6 ring which optionally contains 1 to 4 Heteroatoms selected from N, O.
  • S may contain and optionally with one or more radicals selected from the group consisting of phenyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, CONH 2 , CONH-C 1-6 - Alkyl, CON (C 1-6 -alkyl) 2 , COOH, COO-C 1- ⁇ - alkyl, COH, CO-C 1 -6- alkyl, CO-phenyl, OH, OC 1-6- alkyl, 0- C 1-6 haloalkyl, halogen, SO 2 -C 1-6 -alkyl 1 SO 2 -C 1-6 alkanol, SO 2 -C L6 -HaIOaIkYl, SO 2 -NH 2, SO 2 -NH-C 1 -6- alkyl, SO 2 -N (C 1-6 -alkyl) 2 , NO 2 , NH 2 , NH-C 1-6 -alkyl, N (C 1-6 -alkyl) 2 and N- (SO
  • R 34 is a means
  • R 3 or a radical selected from a group consisting of C 1-6 alkyl, C 1-0 heteroaryl C 1-6 alkylene, C 6-10 aryl C 1-6 alkylene, C 3-7 cycloalkyl, phenyl and an aromatic or non-aromatic C 3-8 ring, preferably a C 5-7 ring, more preferably a C 5 - 6 ring containing 1 to 4 heteroatoms selected contain from N, S and O. wherein each of these radicals may optionally be substituted with one or more radicals selected from the group consisting of B, halogen, OH, C 1-6 alkyl, oxo, and wherein B is a compound of formula 2
  • Z 1 is H, OH, halogen, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkanol or O (C 1-6 -alkyl) and Z 2 OH, NH 2 , NH (C L6 -alkyl), N ( C 1-6 alkyl) 2 , O (C 1-6 alkyl), mono- or bicyclic C 3 . 7 -cycloalkyl, mono- or bicyclic aromatic or non-aromatic C 3 _
  • R 4 is H, F or Cl
  • a CH 2 , CD 2 , C NH, CHMe, CMe 2 , 1, 1'-cyclopropylene, 1, 1'-cyclobutylidene;
  • X is O or NR 5 ; in which
  • R 5 is methyl, ethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, CONHCH 2 -phenyl, CH 2 CF 3 or benzyl, optionally substituted with F; n is 0 or 1;
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of
  • R 4 is H, F or Cl
  • C 1-6 -alkyl (including those which are part of other groups) is understood to mean branched and unbranched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms and branched and unbranched alkyl groups having 1 to 10 by the term "C 1-4 -alkyl” 4 carbon atoms understood. Preferred are aikyl groups having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples include: methyl, ethyl, A7-propyl, / s ⁇ -propyl, n-butyl, / so-butyl, sec-butyl, tert-Buty ⁇ , n-pentyl, / so-pentyl, neo-pentyl or hexyl ,
  • the abbreviations Me, Et, n-Pr, / -Pr, n-Bu, / -Bu, t-Bu, etc. are also used for the abovementioned groups.
  • the definitions of propyl, butyl, pentyl and hexyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals.
  • propyl includes n-propyl and / so-propyl, butyl includes / so-butyl, sec-butyl and te / t-butyl, etc.
  • C 1-6 -alkylene (including those which are part of other radicals) is understood as meaning branched and unbranched alkylene groups having 1 to 6 carbon atoms and branched and unbranched alkylene groups having 1 to 3 by the term "C L s -alkylene” Understood carbon atoms. Preference is given to alkylene groups having 1 to 3
  • Carbon atoms For example: methylene, ethylene, propylene, 1-methylethylene, butylene, 1-methylpropylene, 1, 1-dimethylethylene, 1, 2-dimethylethyls, pentylene, 1, 1-dimethylpropyls, 2, 2, -dimethylpropylene, 1, 2-dimethylpropylene, 1, 3-dimethylpropylene or hexylene.
  • the definitions propylene, butylene, pentylene and hexylene include all conceivable isomeric forms of the respective radicals of the same carbon number.
  • propyl also includes 1-methylethylene and butylene includes 1-methylpropylene, 1, 1-dimethylethylene, 1, 2-dimethylethylene.
  • C 2 - 6 alkenyl (including those which are part of other radicals) are branched and unbranched alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms and the term “C 2 - 4 alkenyl” branched and unbranched alkenyl groups having 2 to 4 Carbon atoms understood, as far as they have at least one double bond. Preferred are alkenyl groups having 2 to 4 carbon atoms. Examples include: ethenyl or vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, or hexenyl. Unless otherwise described, the definitions propenyl, butenyl, pentenyl and hexenyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals.
  • propenyl includes 1-propenyl and 2-propenyl
  • butenyl includes 1-, 2- and 3-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, etc.
  • C 2 - 6 -alkynyl (including those which are part of other groups) are meant branched and unbranched alkynyl groups with 2 to 6 carbon atoms and by the term “C 2-4 alkynyl” are meant branched and unbranched alkynyl groups with 2 to 4 Carbon atoms understood as far as they have at least one triple bond.
  • alkynyl groups having 2 to 4 carbon atoms are preferred.
  • Examples include: ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, or hexynyl. Unless otherwise stated, the definitions of propynyl, butynyl, pentynyl and hexynyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals.
  • propynyl includes 1-propynyl and 2-propynyl
  • butinyl includes 1-, 2- and 3-butynyl, 1-methyl-1-propynyl, 1-methyl-2-propynyl, etc.
  • C 2. 6, alkynylene (including those which are part of other groups) are meant having 2 to 6 carbon atoms branched and unbranched alkynylene groups and by the term "C 2. 4, alkynylene” are meant branched and unbranched alkylene groups with 2 to 4 carbon atoms understood. Alkynylene groups having 2 to 4 carbon atoms are preferred.
  • Examples include: ethynylene, propynylene, 1-methylethynylene, butynylene, 1-methylpropynylene, 1, 1-Dimethylethinyien, 1, 2-dimethylethynylene, pentynylene, 1, 1-dimethylpropynylene, 2, 2, - dimethylpropynylene, 1, 2 Dimethylpropynylene, 1, 3-dimethylpropynylene or hexynylene.
  • the definitions propynylene, butynylene, pentynylene and hexynylene include all conceivable isomeric forms of the respective radicals of the same carbon number.
  • propynyl also includes 1-methylethynylene and butynylene includes 1-methylpropynylene, 1, 1-dimethylethynylene, 1, 2-dimethylethynylene.
  • aryl (even if they are part of other radicals) are understood as meaning aromatic ring systems having 6 or 10 carbon atoms. For example: phenyl or naphthyl, more preferably aryl is phenyl. Unless otherwise stated, the aromatics may be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of methyl, ethyl, iso-propyl, tert-butyl, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • aryl-alkylene or "C 6 -io-aryl-alkylene” (even if they are part of other radicals) are understood to mean branched and unbranched alkylene groups having 1 to 6 carbon atoms, which with an aromatic ring system having 6 or 10 carbon atoms are substituted.
  • aromatics may be substituted with one or more radicals selected from the group consisting of methyl, ethyl, / so-propyl, tert-butyl, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • heteroaryl-alkylene or "C 5 10 -heteroaryl-alkylene.” (Including those which are part of other groups) are meant - although already “aryl-alkylene includes - branched and unbranched alkylene groups having 1 to 6 carbon atoms which substituted with a heteroaryl.
  • Such a heteroaryl includes five- or six-membered heterocyclic aromatics or 5-10 membered bicyclic heteroaryl rings which may contain one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen and contain as many conjugated double bonds as an aromatic system is formed.
  • five- or six-membered heterocyclic aromatic compounds or bicyclic heteroaryl rings are:
  • heteroaryls may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of methyl, ethyl, iso-propyl, te / t-butyl, hydroxy, fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • C 6 haloalkyl (including those which are part of other groups) are meant branched and unbranched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms substituted with one or more halogen atoms are substituted, the term “C 1 4 alkyl” refers to branched and For example, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, CH 2 CF 3 are understood as meaning alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. Preferred are alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms
  • C 3 8 -cycloalkyl (including those which are part of other groups) cychsche alkyl groups having 3 to 8 carbon atoms which are "3 6 cycloalkyl C" should be understood accordingly cychsche alkyl groups having 3 to 6 carbon atoms, the term For example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, unless otherwise stated, the cyclic alkyl groups may be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of methyl, ethyl, / isopropyl, ferf-butyl, hydroxy, fluoro, Chlorine, bromine and iodine
  • C 5 -C 8 cycloalkenyl also includes cyclic alkenyl groups having 5 to 8 carbon atoms.
  • cyclopentenyl, cyclohexenyl or cyclohepentyl are mentioned.
  • the cyclic alkenyl groups may be substituted with one or more radicals selected from the group consisting of methyl, ethyl, / so-propyl, te / t-butyl, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • heterocycle is meant five-, six- or seven-membered, saturated or unsaturated heterocyclic rings which may contain one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen, in which case the ring may have a carbon atom or if present, be linked to the molecule via a nitrogen atom.
  • non-aromatic heterocycles defines five-, six- or seven-membered unsaturated rings. Examples are:
  • aromatic heterocycles defines five- or six-membered heterocyclic aromatics or 5-10 membered bicyclic heteroaryl rings which may contain one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen and contain as many conjugated double bonds that an aromatic is formed systems. Examples of five- or six-membered aromatic heterocycles are:
  • a heterocycle may be provided with a keto group. As an example for this are called.
  • bicyclic rings eight-, nine- or ten-membered bicyclic rings which may optionally contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen.
  • the ring may be linked to the molecule via a carbon atom of the ring or, if present, via a nitrogen atom of the ring.
  • fused bicyclic rings defines bicyclic rings in which the bridge separating the rings represents a direct single bond.
  • fused bicyclic ring are mentioned:
  • bicyclic hetero rings defines bicyclic 5-10 membered hetero rings containing one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen and in which the rings separating bridge means a direct single bond.
  • examples include pyrrolizine, indole, indolizine, isoindole, indazole, purine, quinoline, isoquinoline, benzimidazole, benzofuran, benzopyran, benzothiazole, benzothiazole, benzoisothiazole, pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine,
  • bicyclic heterocycles defines eight-, nine- or ten-membered bicyclic rings which may contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen.
  • heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen.
  • Halogen in the context of the present invention is fluorine, chlorine, bromine or iodine. Unless otherwise indicated, fluorine, chlorine and bromine are preferred halogens.
  • Compounds of general formula 1 may have acid groups, mainly carboxyl groups, and / or basic groups such as e.g. Amino functions.
  • Compounds of general formula 1 can therefore be used as internal salts, as salts with pharmaceutically acceptable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid or acetic acid) or as salts with pharmaceutically acceptable bases such as Alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates, zinc or ammonium hydroxides or organic amines such as Diethylamine, triethylamine, triethanolamine, and the like. available.
  • pharmaceutically acceptable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid or acetic acid)
  • pharmaceutically acceptable bases such as Alkal
  • the compounds of formula 1 in their salts, in particular for the pharmaceutical application, in their physiological and be converted pharmacologically acceptable salts.
  • These salts may be present on the one hand as physiologically and pharmacologically acceptable acid addition salts of the compounds of formula 1 with inorganic or organic acids.
  • R equal to hydrogen by reaction with inorganic bases
  • the compound of formula 1 can also be converted into physiologically and pharmacologically acceptable salts with alkali metal or alkaline earth metal cations as the counterion.
  • Hydrochloric acid hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid come into consideration for the preparation of the acid addition salts. Furthermore, mixtures of the abovementioned acids can be used.
  • the alkali metal and alkaline earth metal hydroxides and hydrides are preferably suitable, the hydroxides and hydrides of the alkali metals, especially of sodium and potassium being preferred, sodium and potassium hydroxide are particularly preferred.
  • the compounds of general formula (1) can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use, into their pharmacologically acceptable acid addition salts with an inorganic or organic acid.
  • suitable acids are succinic acid, hydrobromic acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid,
  • Lactic acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, tartaric acid or citric acid into consideration. Furthermore, mixtures of the abovementioned acids can be used.
  • Particularly preferred salts according to the invention are selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrobenzoate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, and hydroxycarboxylate.
  • p-toluenesulfonate sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates, furoates, preferably chloride, bromide, iodide, hydrochloride, hydrobromide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydrofumarate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate , Hydrobenzoate. Hydro-p-toluenesulfonate and hydromethanesulfonate.
  • the invention relates to the respective compounds optionally in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of tautomers and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids - such as acid addition salts with hydrohalic acids - for example chlorine or hydrobromic acid - or organic acids - such as oxalic, fumaric, diglycolic or methanesulfonic acid
  • pharmacologically acceptable acids - such as acid addition salts with hydrohalic acids - for example chlorine or hydrobromic acid - or organic acids - such as oxalic, fumaric, diglycolic or methanesulfonic acid
  • the compounds of the invention may optionally be present as racemates, but may also be present as pure enantiomers, i. in (R) or (S) form. Preference is given to compounds which are present as racemates or as (S) -form.
  • the invention relates to the respective compounds optionally in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of tautomers and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids - such as acid addition salts with hydrohalic acids - for example chlorine or hydrobromic acid - or organic acids - such as oxalic, fumaric, diglycolic or methanesulfonic acid
  • pharmacologically acceptable acids - such as acid addition salts with hydrohalic acids - for example chlorine or hydrobromic acid - or organic acids - such as oxalic, fumaric, diglycolic or methanesulfonic acid
  • An object of the present invention are further all intermediates of the process according to Scheme 1, in particular the intermediates according to the formulas i, ii or iii
  • Another object of the present invention are all intermediates of the process according to Scheme 2, in particular the intermediates of the formulas II, III, IV or V
  • G is NO 2 or NH 2 and wherein X and R 3 have the meanings given above.
  • Example 40 Starting from 4-cyano-benzoic acid, the synthesis proceeded as in Example 40. Only the last stage differed as follows. 6.15 g of 3 - ⁇ (4-cyano-phenyl) - [4- (1-methyl-1 H- Imidazol-4-yl) -phenylamino] -nnethylen ⁇ -1-methyl-1, 3-dihydro-indol-2-one were dissolved in 200 ml of methanolic ammonia and tetrahydrofuran and with 5 g of Raney nickel at RT and a pressure hydrogenated at 50 psi.
  • the solid phase used was silica gel 60 F254 (manufacturer: Merck) and, as liquid phase, unless otherwise stated, a 9: 1: 0.1 mixture of dichloromethane: methanol: ammonia.
  • HPLC-MS-1 Waters ZMD, Alliance 2690/2695 HPLC, Waters 2700 Autosampler, Waters 996/2996 diode array detector
  • the mobile phase used was: A: water with 0.10% TFA B: acetonitrile with 0.10% TFA
  • the stationary phase used was a column of Merck Chromolith TM SpeedROD RP-18e, 4.6 mm x 50 mm (column temperature: constant at 25 0 C).
  • the diode array detection took place in the wavelength range 210-400 nm.
  • Example 40 Starting from 4-cyano-benzoic acid, the synthesis proceeded as in Example 40. Only the last stage differed as follows. 0.6 g of 3 - ⁇ (4-cyano-phenyl) - [4- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) -phenyl-amino] -methylene ⁇ -1-phenyl-1,3-dihydro-indole 2-on were dissolved in 20 ml of dichloromethane and 30 ml of 40% ethanolic hydrochloric acid and stored in the refrigerator for 12 hours. The solution was concentrated to the residue, treated with 50 ml of 6 N ethanolic ammonia solution and boiled under reflux for 3 h.
  • Example 40 The synthesis of Example 40 described above was continued until the Boc protective group was removed. 4.4 3 - ([4- (1-AMINO-1-METHYL-ETHYL) -HENYL] -K- (1-METHYL-1H-IMIDAZOILY-YL) -PHENYLAMINO] -METHYLENE-3H-BENZOFURAN-2 ON
  • Residue is crystallized from acetonitrile, the enantiomers by chromatographic
  • a solution of 12.72 g (120 mmol) of sodium carbonate in 120 ml of water is initially charged and treated with a solution of 7.00 g (38 mmol) of 4- (2-methyl- [1,3-dioxolan-2-yl). cyclohexylamine (cis / trans mixture) in 50 g of dioxane. After cooling to 0 ° C., a solution of 10.09 g (39 mmol) of Fmoc chloride in 100 g of dioxane is added dropwise within 0.2 hours. The reaction mixture is stirred for 16 hours, cooling being removed.
  • the compounds of formula 1 are characterized by a variety of possible applications in the therapeutic field. Worth mentioning are those applications for which the compounds of formula 1 according to the invention can preferably be used as a PDE4 inhibitor due to their pharmaceutical activity. Examples include his respiratory or gastrointestinal diseases or disorders, inflammatory diseases of the joints, the skin or the eyes, cancers, as well as diseases of the peripheral or peripheral nervous system.
  • respiratory or lung diseases which are associated with increased mucus production, inflammation and / or obstructive diseases of the respiratory tract.
  • examples include his, acute, allergic or chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cough, pulmonary emphysema, allergic or non-allergic rhinitis or sinusitis, chronic rhinitis or sinusitis, asthma, alveolitis, fibrosing alveolitis, idiopathic pulmonary fibrosis, ulcerative colitis, farmers ' disease, hyperresponsive respiratory tract, infectious bronchitis or pneumonitis, pediatric asthma, bronchiectasias, pulmonary fibrosis, ARDS (acute adult respiratory distress syndrome), bronchial edema, pulmonary edema, bronchitis, pneumonia or interstitial
  • inflammatory diseases of the gastrointestinal tract examples of this are its called, acute or chronic inflammatory changes in gallbladder inflammation, Crohn's disease, ulcerative colitis, inflammatory pseudopolyps, juvenile polyps, colitis cystica profunda, pneumatosis cystoides intestinales, diseases of the bile ducts and gallbladder, e.g. Gallstones and conglomerates for the treatment of inflammatory diseases of the joints such as rheumatoid arthritis or inflammatory diseases of the skin and eyes.
  • gliomas such as oligodendroglioma and glioblastoma.
  • Depression bipolar or manic depression, acute and chronic anxiety, schizophrenia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, acute and chronic multiple sclerosis or acute and chronic pain, and brain damage caused by stroke, hypoxia or craniocerebral trauma.
  • the present invention relates to the use of compounds of formula 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory or obstructive diseases of the upper and lower respiratory organs, including the lung, such as allergic rhinitis, chronic rhinitis, bronchiectasis, cystic fibrosis, idiopathic pulmonary fibrosis, fibrosing alveolitis, COPD, chronic bronchitis, chronic sinusitis, asthma, Crohn's disease, ulcerative colitis, especially COPD, chronic bronchitis and asthma.
  • the compounds of formula 1 for the treatment of inflammatory and obstructive diseases such as COPD, chronic bronchitis, chronic sinusitis, asthma, Crohn's disease, ulcerative colitis, especially COPD, chronic bronchitis and asthma.
  • COPD inflammatory and obstructive diseases
  • chronic bronchitis chronic sinusitis
  • asthma Crohn's disease
  • ulcerative colitis especially COPD, chronic bronchitis and asthma.
  • the compounds of formula 1 for the treatment of diseases of the peripheral or central nervous system such as depression, bipolar or manic depression, acute and chronic anxiety, schizophrenia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, acute and chronic multiple sclerosis or acute and chronic pain as well as brain damage caused by stroke, hypoxia or craniocerebral trauma.
  • diseases of the peripheral or central nervous system such as depression, bipolar or manic depression, acute and chronic anxiety, schizophrenia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, acute and chronic multiple sclerosis or acute and chronic pain as well as brain damage caused by stroke, hypoxia or craniocerebral trauma.
  • An outstanding aspect of the present invention is the reduced profile of side effects.
  • this is understood as being able to administer a dose of a pharmaceutical composition without inducing vomiting in the patient, preferably nausea, particularly preferably malaise.
  • administration of a therapeutically effective amount of substance without inducing emesis or nausea is at any stage of the disease process.
  • the compounds of the formula 1 can be used alone or in combination with other active compounds of the formula 1 according to the invention.
  • the compounds of formula 1 can also be used in combination with other pharmacologically active ingredients.
  • betamimetics with corticosteroids PDE4 inhibitors, EGFR inhibitors or LTD4 antagonists, Anticholinergics with betamimetics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, EGFR inhibitors or LTD4 antagonists,
  • Preferred betamimetics for this purpose are compounds selected from the group consisting of albuterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, arformoterol, zinterol, hexoprenaline, ibuterol, isoetharines, isoprenalines, levosalbutamol, mabuterol, meluadrine , Metaproterenol, Orciprenaline, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmeterol, Salmefamol, Soterenol, Sulphoneterol, Tiaramide, Terbutaline, Tolubuterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3- (4- ⁇ 6- [ 2-Hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl) -ethylamino] -hex
  • the betamimetics are selected from the group consisting of bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenaline, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutaline, tolubuterol, 3- (4- ⁇ 6- [2 -Hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl) -ethyl-amino] -hexyloxy ⁇ -butyl) -benzenesulfoneamides, 5- [2- (5,6-diethyl-indan-2-ylamino) -1-hydroxy -ethyl] -8-hydroxy-1H-quinolin-2-one, 4-hydroxy-7- [2 - ⁇ [2 - ⁇ [3- (2-phenylethoxy) propyl] sulphony
  • betamimetics are selected from the group consisting of fenoterol, formoterol, salmeterol, 3- (4- ⁇ 6- [2-hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl) -ethylamino] -hexyloxy ⁇ -butyl ) -benzenesulfoneamide, 5- [2- (5,6-diethyl-indan-2-ylamino) -1-hydroxy-ethyl] -8-hydroxy-1H-quinolin-2-one, 1- [3- (4 -Methoxybenzylamino) -4-hydroxyphenyl] -2- [4- (1-benzimidazolyl) -2-methyl-2-butylamino] ethanol, 1- [2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1, 4 benzoxazin-8-yl] -2- [3- (4-N, N-dimethylaminophenyl) -2-methyl-2-propylamino] ethanol, 1- [
  • betamimetics particularly preferred according to the invention are formoterol, salmeterol, 3- (4- ⁇ 6- [2-hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl) -ethylamino] -hexyloxy ⁇ -butyl) -benzenesulfoneamide, 6 -Hydroxy-8- ⁇ 1-hydroxy-2- [2- (4-methoxyphenyl) -1,1-dimethyl-ethylamino] -ethyl ⁇ -4 H -benzo [1,4] oxazin-3-one, 6 Hydroxy-8- ⁇ 1-hydroxy-2- [2- (4-phenoxy-acetic acid ethyl ester) -1, 1-dimethyl-ethylamino] -ethyl ⁇ -4 H -benzo [1,4] oxazin-3-one, 6 Hydroxy-8- ⁇ 1-hydroxy-2- [2- (4-phenoxy-acetic acid ethyl ester) -1,
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrobenzoate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate , preferably hydrochloride, hydrobromide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydrofumarate and hydromethanesulfonate understood.
  • Preferred anticholinergic compounds are compounds which are selected from the group consisting of tiotropium salts, oxitropium salts, flutropium salts, ipratropium salts, glycopyrronium salts, trospium salts 2,2-diphenylpropionic acid-triester-methobromide, 2,2-diphenylpropionic acid-co-ester methobromide, 2-fluoro-2, 2-Fluoro-2,2-diphenylacetic acid tropol ester methobromide, 3,3 ', 4,4'-tetrafluorobenzilic acid tropol ester methobromide, 3,3', 4,4'-tetrafluorobenzilic acid copoprene methobromide, 4-diphenylacetic acid-co-est
  • the cations tiotropium, oxitropium, fiutropium, ipratropium, glycopyrronium and trospium are the pharmacologically active constituents.
  • the abovementioned salts may preferably contain chloride, bromide, iodide, sulphate, phosphate, methanesulphonate, nitrate, maleate, Acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate or p-toluenesulfonate, with chloride, bromide, iodide, sulfate, methanesulfonate or p-toluenesulfonate being preferred as counterions are.
  • the chlorides, bromides, iodide and methanesulfonate are particularly preferred.
  • the drug combinations according to the invention preferably contain this in the form of the crystalline tiotropium bromide monohydrate, which is known from WO 02/30928. If the tiotropium bromide is employed in anhydrous form in the medicament combinations according to the invention, the anhydrous crystalline tiotropium bromide is preferably used, which is known from WO 03/000265.
  • Preferred corticosteroids are compounds selected from the group consisting of prednisolone, prednisone, butixocortepionate, flunisolide, beclomethasone, triamcinolone, budesonide, fluticasone, mometasone, ciclesonide, rofleponide, dexamethasone, betamethasone, deflazacort.
  • the steroid is selected from the group consisting of flunisolide, beclomethasone, triamcinolone, budesonide, fluticasone, mometasone, ciclesonide, rofleponide, dexamethasone, NS-126, 6,9-difluoro-17 - [(2-furanylcarbonyl) oxy] - 11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-androsta-1,4-diene-17-carbothionic acid (S) -fluoromethyl ester and 6,9-difluoro-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17-propionyloxy -androsta-1, 4-diene-17-carbothionic acid (S) - (2-oxo-tetrahydrofuran-3S-yl) ester, optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers and optionally in the form of their salts and derivatives, their Solvates and / or
  • the steroid is selected from the group consisting of budesonide, fluticasone, mometasone, ciclesonide and 6,9-difluoro-17 - [(2-furanylcarbonyl) oxy] -11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-androsta -1, 4-diene-17-carbothionic acid (S) -fluoromethyl ester, optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers and optionally in the form of their salts and derivatives, their solvates and / or hydrates.
  • any reference to steroids includes reference to their optional salts or derivatives, hydrates or solvates.
  • Examples of possible salts and derivatives of the steroids may be: alkali metal salts, for example sodium or potassium salts, sulphobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or even furoates.
  • compounds are preferably used which are selected from the group consisting of enprofylline, theophylline, roflumilast, ariflo (cilomilast), tofimilast, pumafentrin, lirimilast, arofylline, atizoram, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD
  • the PDE4 inhibitor is selected from the group consisting of enprofylline, roflumilast, ariflo (cilomilast), arofylline, atizoram, AW D-12-281 (GW-842470), T-440, T-2585, PD-168787, V-1 1294A, CI-1018, CDC-801, D-22888, YM-58997, Z-15370, N- (3,5-dichloro-1-oxo) pyridin-4-yl) -4-difluoromethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamide, cis [4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxylic acid], 2-carbomethoxy-4-cyano-4- ( 3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl) cyclohexan-1-one, cis [4-cyano-4- (3
  • the PDE4 inhibitor is selected from the group consisting of roflumilast, ariflo (cilomilast), arofyllin.
  • AWD 12-281 (GW-842470), 2-carbomethoxy-4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4- difluoromethoxyphenyl) cyclohexan-1-one, cis [4-cyano-4- (3-cyclopethyidimethoxy-4-difluoromethoxyphenyl) cyclohexan-1-ol], Atizoram, Z-15370, 9-cyclopentyl-5,6-dihydro-7- ethyl 3- (2-thienyl) -9H-pyrazolo [3,4-c] -1,4,4-triazolo [4,3-a] pyridine and 9-cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl -3- (tert-butyl) -9H-pyrazolo [3,
  • suitable PDE4 inhibitors are salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrobenzoate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and Hydro-p-to! Uolsuifonat, preferably hydrochloride, hydrobromide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydrofumarate and hydromethanesulfonate understood.
  • Preferred LTD4 antagonists here are compounds selected from the group consisting of montelukast, pranlukast, zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078 , VUF-K-8707, L-733321, 1 - (((R) - (3- (2- (6,7-Difluoro-2-quinolinyl) ethenyl) phenyl) -3- (2- (2-hydroxy -2- propyl) phenyl) thio) methylcyclopropane acetic acid, 1 - (((1 (R) -3 (3- (2- (2- (2,3-dichlorothieno [3,2-b] pyridin-5-yl) - ( E) -ethenyl) phenyl) -3- (2- (1-hydroxy-1-methylethyl) phenyl) propyl) thio)
  • the LTD4 antagonist is selected from the group consisting of montelukast, pranlukast, zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 and L-733321, optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers, optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts and optionally in the form of their salts and derivatives, their solvates and / or hydrates.
  • the LTD4 antagonist is particularly preferably selected from the group consisting of montelukast, pranlukast, zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001 and MEN-91507 (LM-1507), optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers, optionally in the form of their pharmaceutically acceptable acid addition salts and optionally in the form of their salts and derivatives, their solvates and / or hydrates.
  • Acid addition salts with pharmacologically acceptable acids for which the LTD4 antagonists are optionally capable of being used are, for example, salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrobenzoate, hydrocitrate, Hydrofumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate, preferably hydrochloride, hydrobromide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydrofumarate and hydromethanesulfonate understood.
  • salts or derivatives which the LTD4-antagonists are capable of forming include: alkali metal salts, such as sodium or potassium salts, alkaline earth salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or furoates , Preferred EGFR inhibitors are compounds which are selected from the group consisting of 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (morpholinyl) -xy-1-oxo] -Buten-i-yamoyl-y-cyclopropylmethoxy quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (N, N-diethylamino) -1-oxo-2-butene] 1-yl] amino ⁇ -7-cyclopropy
  • Preferred EGFR inhibitors are selected from the group consisting of 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (morpholino-4-yl) -1-oxo-2-butene-1] yl] amino ⁇ -7-cyclopropylmethoxy-quinazolm, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (N, N-dimethyl) amino] - 1-oxo-2-butene 1 -yl] aminyl ⁇ -7-cyclopropylmethoxy-ch ⁇ nazol ⁇ n, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-butene 1-yl] aminyl ⁇ -7-cyclopropylmethoxy-ch ⁇ nazol ⁇
  • EGFR inhibitors which are selected from the group consisting of 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (morpholin-4-yl ) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino ⁇ -7-cyclopropylmethoxyquinazoline, 4 - [(R) - (1-phenylethyl) amino] -6 - ⁇ [4- (morpholine-4 -yl) - 1 -oxo-2-buten-1-yl] amino ⁇ -7-cyclopentyloxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] - 6 - ⁇ [4 - (( R) -6-methyl-2-oxomorpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino ⁇ -7 - [(S) -
  • EGFR inhibitor particularly preferred according to the invention as EGFR inhibitor are those compounds which are selected from the group consisting of 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (morpholin-4-yl) -1- oxo-2-buten-1-yl] amino ⁇ -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6 - ⁇ [4 - ((R) -6-methyl - 2-oxomorpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino ⁇ -7 - [(S) - (tetrahydrofuran-3-yl) oxy] -quinazoline, 4 - [( 3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [2 - ((S) -6-methyl-2-oxo-morph
  • salts are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrobenzoate, hydrocitrate, Hydrofumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate, preferably hydrochloride, hydrobromide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydrofumarate and hydromethanesulfonate understood.
  • Preferred dopamine agonists are compounds selected from the group consisting of bromocriptine, cabergoline, alpha-dihydroergocryptine, lisuride, pergolide, pramipexole, roxindole, ropinirole, talipexole, terguride and viozan.
  • Reference to the aforementioned dopamine agonists in the context of the present invention includes a reference to the latter optionally existing pharmacologically acceptable acid addition salts and optionally their hydrates.
  • physiologically acceptable acid addition salts which can be formed from the aforementioned dopamine agonists are, for example, pharmaceutically acceptable salts selected from the salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, acetic, fumaric, succinic, lactic, citric , Tartaric acid and maleic acid are.
  • H1-antihistamines here preferably compounds are used, which are selected from the group consisting of epinastine, cetirizine, azelastine,
  • H 1 -antihistamines in the context of the present invention includes a reference to their optionally existing pharmacologically acceptable acid addition salts.
  • Preferred PAF antagonists here are compounds which are selected from the group consisting of 4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-2- [3 (4-morpholinyl) -3-propanone-1-yl] - 6H-thieno [3,2-f] - [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine, 6- (2-chlorophenyl) -8,9-dihydro-1- Methyl 8 - [(4-morpholinyl) carbonyl] -4H, 7H-cyclo-penta- [4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] diazepine.
  • Preferred MRP4 inhibitors are compounds selected from the group consisting of ⁇ -acetyl-dinitrophenyl cysteines, cGMP, cholates, diclofenac, dehydroepiandrosterones 3-glucuronides, dehydroepiandrosterones 3-sulphates, dilazep, dinitrophenyl-S glutathiones, estradiol 17 ⁇ -glucuronides, estradiol 3,17-disulphates, estradiol 3-glucuronides, estradiol 3-sulphates, estrone 3-sulphates, flurbiprofen, folates, N5-formyltetrahydrofoiate, glycocholates, glycolithocholic acid sulphate, ibuprofen, indomethacin , Indoprofen, ketoprofen, lithocholic acid sulphate, methotrexate, MK571 ((E) -3 - [[[3- [2- (7-chlor
  • the invention relates to the use of MRP4 inhibitors for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of respiratory diseases comprising the PDE4B inhibitors and MRP4 inhibitors according to the invention, wherein the MRP4 inhibitors are preferably selected from the group consisting of / V-acetyl dinitrophenyl cysteines, dehydroepiandrosterones 3-sulphate, dilazep, dinitrophenyl S-glutathione, estradiol 3,17-disulphate, flurbiprofen, glycocholate, glycolithocholic acid sulphate, ibuprofen, indomethacin, indoprofen, lithocholic acid sulphate, MK571, PSC833, sildenafil, taurochenodeoxycholate, Taurocholates, taurolithocholates, taurolithocholic acid sulphate, trequinsin and zaprinast, dipyridamole, optionally
  • the invention relates to the use of MRP4 inhibitors for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of respiratory disorders comprising the PDE4B inhibitors and MRP4 inhibitors according to the invention, wherein the MRP4 inhibitors are preferably selected from the group consisting of
  • the separation of enantiomers from the racemates can be carried out by known methods known in the art (e.g., by chromatography on chiral phases, etc.).
  • Acid addition salts with pharmacologically acceptable acids include, for example, salts selected from the group consisting of hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, hydrosulphates, hydrophosphates, hydromethanesulphonates, hydronitrates, hydromaleates, hydroacetates, hydrobenzoates, hydrocitrates, hydrofumarates, hydrotartrates, hydrooxalates, hydrosuccinates, hydrobenzoates and Hydro-p-toluenesulpho ⁇ aten, preferably hydrochlorides, hydrobromides, hydrosulphates, hydrophosphates, hydrofumarates and Hydromethanesulphonate meant.
  • Another object of the invention are pharmaceutical preparations, the triple combinations of the PDE4B inhibitors of the invention, MRP4 inhibitors and another active substance such. an anticholinergic, a steroid, a LTD4 antagonist or a betamimetic, as well as their preparation and their use for the treatment of respiratory diseases.
  • Suitable application forms are, for example, tablets, capsules, solutions, juices, emulsions or inhalable powders or aerosols.
  • the proportion of the pharmaceutically active compound (s) in each case in the range of 0, 1 to 90 wt .-%, preferably 0, 5 to 50 wt .-% of the total composition, i. in amounts sufficient to reach the dosage range given below.
  • Oral administration may be in the form of a tablet, as a powder, as a powder in a capsule (e.g., hard gelatin capsule), as a solution or suspension.
  • the active substance combination can be carried out as a powder, as an aqueous or aqueous-ethanolic solution or by means of a propellant gas formulation.
  • pharmaceutical formulations are preferably characterized by the content of one or more compounds of formula 1 according to the above preferred embodiments.
  • Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active substance (s) with known auxiliaries, for example inert diluents, such as
  • the tablets can also consist of several layers.
  • Coated tablets can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers.
  • the dragee sheath to achieve a depot effect of several layers may consist of the above mentioned in the tablets excipients can be used.
  • Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetening agent, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, and a taste-improving agent, e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids or thickening agents, such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • a sweetening agent such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar
  • a taste-improving agent e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract.
  • suspending aids or thickening agents such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active substances can be prepared, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulating them in gelatine capsules.
  • suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • auxiliaries for example, water, pharmaceutically acceptable organic solvents such as paraffins (eg petroleum fractions), oils of vegetable origin (eg peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (eg ethanol or glycerol), excipients such as natural minerals (eg kaolin, Clays, talc, chalk) synthetic minerals (eg finely divided silicic acid and silicates), sugars (eg pipe, milk and dextrose) emulsifiers (eg lignin, liquors, methylcellulose, starch and polyvinylpyrrolidone) and lubricants (eg magnesium stearate, talc, stearic acid and Sodium lauryl sulfate).
  • paraffins eg petroleum fractions
  • oils of vegetable origin eg peanut or sesame oil
  • mono- or polyfunctional alcohols eg ethanol or glycerol
  • excipients such as natural minerals (eg kaolin, Clays, talc, chalk
  • the tablets may, of course, besides the abovementioned excipients also contain additives such as sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various adjuvants such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like. Further, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc may be used for tableting. In the case of aqueous suspensions, the active ingredients may be added to the abovementioned excipients with various flavor enhancers or dyes.
  • additives such as sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various adjuvants such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like. Further, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc may be used for tableting.
  • the active ingredients may be added to the abovementioned excipients with various flavor enhancers or dyes.
  • the compounds of the formula 1 are administered by inhalation, it being particularly preferred if the administration is carried out once or twice daily.
  • the compounds of formula 1 must be provided in inhaled dosage forms.
  • Suitable inhalable dosage forms are inhalable powders, propellant-containing metered-dose inhalers or propellant-free inhalable solutions which, if appropriate, are present in admixture with conventional physiologically compatible excipients.
  • propellant-free inhalable solutions also includes concentrates or sterile, ready-to-use inhalable solutions.
  • the administration forms which can be used in the context of the present invention will be described in detail in the following part of the description.
  • the compounds of the formula 1 are mixed with physiologically acceptable auxiliaries, the following physiologically acceptable excipients can be used to prepare the inhalable powders according to the invention: monosaccharides (eg glucose or arabinose), disaccharides (eg lactose, sucrose, maltose), oligo - And polysaccharides (eg dextrans), polyalcohols (eg sorbitol, mannitol, xylitol), salts (eg sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these excipients with each other.
  • monosaccharides eg glucose or arabinose
  • disaccharides eg lactose, sucrose, maltose
  • oligo - And polysaccharides eg dextrans
  • polyalcohols eg sorbitol, mannitol, xylitol
  • salts eg sodium chloride, calcium carbonate
  • Lactose or glucose, in particular, but not exclusively in the form of their hydrates, is preferred.
  • Lactose most preferably lactose monohydrate, is used as adjuvant for the purposes of the invention.
  • Process for the preparation of the inhalable powders according to the invention Grinding and micronizing, as well as final mixing of the ingredients are known in the art.
  • Propellant-containing inhalation aerosols The propellant-containing inhalable aerosols which can be used in the context of the use according to the invention can be dissolved in the propellant gas or in dispersed form.
  • the propellant gases which can be used for the preparation of the inhalation aerosols are known from the prior art. Suitable propellant gases are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halohydrocarbons such as preferably fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.
  • the abovementioned propellant gases can be used alone or in mixtures thereof.
  • propellant gases are fluorinated alkane derivatives selected from TG134a (1,1,1,2-tetrafluoroethane), TG227 (1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane) and mixtures thereof.
  • the propellant-containing inhalation aerosols which can be used in the context of the use according to the invention may also contain further constituents, such as co-solvents, stabilizers, surfactants, antioxidants, lubricants and pH-adjusting agents. All of these ingredients are known in the art.
  • Propellant-Free Inhalation Solutions The use according to the invention of compounds of the formula 1 is preferably carried out for the production of propellant-free inhalable solutions and inhalable suspensions.
  • Suitable solvents for this purpose are aqueous or alcoholic, preferably ethanolic solutions.
  • the solvent may be water only or it may be a mixture of water and ethanol.
  • the solutions or suspensions are adjusted to a pH of from 2 to 7, preferably from 2 to 5, with suitable acids.
  • acids selected from inorganic or organic acids can be used. Examples of particularly suitable inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and / or phosphoric acid.
  • organic acids examples include: ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and / or propionic acid and others.
  • Preferred inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid. It is also possible to use the acids which already form an acid addition salt with one of the active substances.
  • the organic acids are Ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferred.
  • mixtures of the abovementioned acids in particular in the case of acids which, in addition to their acidification properties, also possess other properties, for example as flavorings, antioxidants or complexing agents, for example citric acid or ascorbic acid.
  • Hydrochloric acid is particularly preferably used according to the invention for adjusting the pH.
  • Co-solvents and / or further auxiliaries can be added to the propellant-free inhalable solutions which can be used in the context of the inventive use.
  • Preferred co-solvents are those which contain hydroxyl groups or other polar groups, for example alcohols - in particular isopropyl alcohol, glycols - in particular propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ethers, glycerol, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters.
  • auxiliaries and additives are understood as meaning any pharmacologically acceptable substance which is not an active substance but together with the substance (s).
  • Active ingredient (s) can be formulated in the pharmacologically suitable solvent to improve the qualitative properties of the drug formulation. These substances preferably do not develop any appreciable or at least no undesirable pharmacological effect in the context of the intended therapy.
  • the auxiliaries and additives include, for example, surfactants such as soybean lecithin, oleic acid, sorbitan esters such as polysorbates, polyvinylpyrrolidone other stabilizers, complexing agents, antioxidants and / or preservatives that ensure or prolong the useful life of the finished drug formulation, flavorings, vitamins and / or other additives known in the art.
  • the additives also include pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride as isotonants.
  • Preferred excipients include antioxidants, such as ascorbic acid, if not already used for pH adjustment, vitamin A, vitamin E, tocopherols, and similar vitamins or provitamins found in the human organism.
  • Preservatives may be used to protect the formulation from contamination by germs. Suitable preservatives are those known in the art, in particular cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride or benzoic acid or benzoates such as sodium benzoate in the concentration known from the prior art.
  • ready-to-use packs of a medicament for the treatment of respiratory disorders including an enclosed description including, for example, the words respiratory disease, COPD or asthma, one of the compounds of the invention described above and one or more combination partners selected from the group described above are provided ,

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel (1) und Heteroderivate davon, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon, die geeignet sind zur Behandlung von Atemwegs- oder gastrointestinalen Beschwerden oder Erkrankungen, entzündlichen Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems oder Krebserkrankungen, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen die diese Verbindungen beinhalten.

Description

NEUE VERBINDUNGEN ZUR BEHANDLUNG VON ENTZÜNDLICHEN
ERKRANKUNGEN
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel 1 und Heteroderivate davon, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon,
die geeignet sind zur Behandlung von Atemwegs- oder gastrointestinalen Beschwerden oder Erkrankungen, entzündlichen Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems oder Krebserkrankungen, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen die diese Verbindungen beinhalten.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Überraschenderweise konnte nun gefunden werden, dass die Verbindungen der Formel 1 geeignet sind zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb Verbindungen der Formel 1
worin
A CO, C=NH, C1-6-Alkylen oder C3-8-Cycloalkylen B1 Phenyl oder ein aromatischer oder nicht aromatischer Ring der gegebenenfalls ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH, O-C1-6-Alkyl, O-C1.
6-Haloalkyl, Halogen, C1-6 -alkyl und C1-6-Haloalkyl substituiert sein kann;
B2 Phenyl oder ein Heteroaryl, das ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann;
X O, S, NR5 oder CR6R7;
n 0, 1 , 2 oder 3;
R1 H, C-β-Alkyl, C1-β-Halolalkyl, COR1 \ COOR1 1 CH2COOR1 1; bevorzugt H, Ci-e-Alkyl, CLβ-Halolalkyl,
R1 1 H oder d_6-Alkyl;
R2 H, C1-6-Alkyl oder C1-6-Halolalkyl;
oder R1 und R2 bilden gemeinsam mit dem Stickstoff einen nichtaromatischen
Heterocyclus, der ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff enthalten kann;
oder R2, N, A und B1 bilden gemeinsam eine bicyclische Gruppe der Formel (i)
worin A CO, C=NH oder C1-3-Alkyl m 1 , 2 oder 3 bedeuten, und
R3 H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, C1-6-Haloalkyl, ein Ce-10-Aryl, ein C5.10-Heteroaryl und einem C3_10-Heterocyclus, wobei der C3-10- Heterocyclus und das C5-i0-Heteroaryl ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten können, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C6-10-Aryl, gegebenenfalls überbrücktes C3-8-Cycloalkyl und d_6-Haloalkyl substituiert sein kann, der gegebenenfalls mit einem Rest aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C1-6-Haloalkyl, OH, Halogen und C6.i0-Aryl substituiert sein kann;
oder R3 C1-6-Alkyl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, OH, CN, CONH2, CONH-C1-6-Alkyl, CON(C1-6-Alkyl)2, COOH, COO-C1-6-Alkyl, COH, CO-C1-6-Alkyl, CO-Cβ-io-Aryl, OH, 0-C1-6-Alkyl, O-C1-6-Haloalkyl, Halogen, SH, S-Ci-e-Alkyl, S-C1-6-Haloalkyl,
SO2-C1-6-Alkanol; SO2-C1-6-Alkyl, SO2-C1-6-Haloalkyl, SO2-NH2, SO2-NH-C1-6-Alkyl, Sθ2-N(Ci.e-Alkyl)2, NO2, NH2, NH-C1-6-Alkyl und N(C1-6-Alkyl)2 substituiert sein kann,
oder R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-8-Cycloalkyl,
C5-8-Cycloalkenyl,d_6-Alkyl und C1-6-Alkanol, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C6-10-Aryl, C3-8-Cycloalkyl, einem C5_10-Heteroaryl und einem C3,10-Heterocyclus substituiert sein kann, der gegebenfalls mit einem oder mehreren Resten aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C2_6-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, C1-6-Haloalkyl, CN, CONH2,
CONH-C1-6-Alkyl, CON(C1-6-Alkyl)2, COOH, COO-C1. β-Alkyl, COH, CO-C1-6-Alkyl, COCβ-io-Aryl, OH, O-C1-6-Alkyl, O-C1-6-Haloalkyl, Halogen, SH, S-C1-6-Alkyl, S-d_6-Haloalkyl, SO2-C1-6-Alkanol, SO2-C1-6-Alkyl, SO2-C1-6-Haloalkyl, SO2-NH2, SO2-NH-C1-6-Alkyl, SO2-N(d_6-Alkyl)2, NO2, NH2, N H -C L6-Al ky I, N(C1-6-Alkyl)2, einem C5.10-Heteroary) und einem C3.10-Heterocyclus substituiert sein kann, wobei das C5.10-Heteroaryl und der C3.10-Heterocyclus gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus Oxo-, Hydroxyl-, Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Haloalkyl substituiert sein kann; oder R3 ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus C6-io-Aryl, einem einem C6.io-Heteroaryl und einem C3.10-Heterocyclus, der mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C6-io-Aryl, Ci_6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-A!kinyl, C1-6-Haloalkyl, CONH2, CONH-C1-6-Alkyl, CON(C1-6-AIkYl)2, COOH, COO-d_6-Alkyl, COH, CO-C1-6-Alkyl, CO-C6.! O-Aryl, OH,
0-d.e-Alkyl, O-C1-6-Haloalkyl, Halogen, SH, S-C1-6-Alkyl, S-Ci_6-Haloalkyl, SO2-C1-6-AIkYl, SO2-d_6-Alkanol, SO2-C1-6-Haloalkyl, SO2-NH2, SO2-NH-C1-6-Alkyl, SO2-N(C1-6-AIkYl)2, NO2, NH2, NH-C1-6-Alkyl, N(C1-6-Alkyl)2 und N-(SO2-C1-4- Alkyl)(R34) substituiert sein kann;
oder R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C6-io-Aryl- d_6-alkylen, Cs^o-Heteroaryl-C1-6-alkylen, C3-7-Cycloalkyl, C6,10-Aryl, einem C5-10- Heteroaryl und einem Ca^o-Heterocyclus, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten aus der Gruppe bestehend aus B, Halogen, OH, C1-6-Alkyl und Oxo substituiert sein kann, wobei B eine Verbindung der Formel 2 ist
in der Z1 H, OH, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkanol, 0(Cv6-AIkYl), C6-10-Aryl, 0-C6 10-Aryl, NH2, NH(C1-6-Alkyl), N(C1-6-Alkyl)2, oder C3-7-Cycloalkyl; und Z2 OH, NH2, NH(C1-6-Alkyl), N(C1-6-Alkyl)2, O(C1-6-Alkyl), mono- oder bicyclisches C3-7-CyClOaIkYl, mono- oder bicyclischer C3-10-Heterocyclus, mono- oder bicyclisches C5-i0-Heteroaryl oder C6-10-Aryl bedeuten;
oder R ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C6.10-Aryl und einem
C5.10-Heteroaryl, der gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl substituiert sein kann, welches gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
COOR33, NR33R3 4, NHCOR33, NHCOOR33, Phenyl substituiert sein kann, wobei Phenyl
-A- gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C2.6-Alkenyl, C2-β-Alkinyl, CN, Ci_6-Haloalky!, CONH2, CONH-C1-6-Alkyl, CON(C1-6-Alkyl)2, COOH, COO-C1-6-Alkyl, COH, CO-C1-6-Alkyl, OH, O-C1-6-Alkyl, O-C1-6-Haloalkyl, Halogen, SH, S-d_6-Alkyl, S-Ci-6-Haloalkyl, SO2-Ci. β-Alkyl, SO2-C1-6-Haloalkyl, SO2-NH2, SO2-NH-Ci-6-Alkyl, SO2-N(C1-6-Alkyl)2l NO2, NH2, NH-C1-6-Alkyl und N(C1-6-Alkyl)2, einem C3_10-Heterocyclus und einem C5.10-Heteroaryl substituiert sein kann, wobei der C3-10- Heterocyclus und das C5-i0-Heteroaryl gegebenenfalls mit einer Oxogruppe oder einer Methylgruppe substituiert sein können; wobei R33 H oder C1-6-Alkyl;
R34 H, C1-6-Alkyl, C6.10-Aryl-C1-6-alkylen oder C^o-Heteroaryl-C1-6- alkylen, bedeuten, oder R3 ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus C6--ι0-Aryl und einem C5-io-Heteroaryl, das gegebenenfalls mit NR3 1R32 substituiert sein kann; wobei
R3 1 H, C1-6-Alkyl, Ca-β-Cycloalkyl, C1-6-Haloalkyl, COR3 1 \ COOR3 1 \
CONR3 1 1R3 1 2 oder SO2-R3 1 1; und R3 1 1 H, C1-6-Alkyl, Ci_6-Haloaikyl, C3_6-Cycloalkyl oder C6- 10-Aryl;und
R3 1 2 H, C1-6-Alkyl, d_6-Ha!oalkyl, C3-6-Cycloalkyl oder C6-10-Aryl; und
R3 2 H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C3_7-Cycloalkyl und C1-6-Haloalkyl, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NH2, NH(C1-6-Alkyl), N(C1-6-Alkyl)2, Oxo und einem nichtaromatischen C3_10-Heterocyclus, der ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann, substituiert sein kann, wobei der nichtaromatische C^o-Heterocyclus gegebenenfalls mit Ci_4-AIkyl substituiert sein kann, bedeuten; oder R3 ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus C6-io-Aryi und einem
C5.10-Heteroaryl, der mit einem C3.10-Heterocyclus substituiert ist, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cβ.i0-Aryl, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, CN, C1-6-Haloalkyl, CONH2, CONH-C1-6-Alkyl, CON(C1-6-Alkyl)2, COOH, COO-d_6-Alkyl, COH, CO-d_6-Alkyl,
Oxo, OH, O-Cβ-Alkyl, Halogen, SH, S-C1-6-Alkyl, NH2, NH-C1-6-Alkyl und N (C1-6-Alkyl)2 substituiert sein kann;
oder R3 Benzimdazolyl, welches gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C1-6-Haloalkyl und C3-6-Cycloalkyl substituiert sein kann; und
R4 Cβ-Alkyl, C3.8-Cycloalkyl, C1-β-Haloalkyl, OR4 \ NR4 1R4.2, CN oder Halogen; wobei R4.1 H, Ci.6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl oder C1-6-Haloalkyl;
R4 2 H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl oder C1-6-Haloalkyl bedeuten; und R5 C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-6-Haloalkyl, COR5 \ CONHR5 1, CON(R5 1)2,
SO2-C1 -6-Alkyl, SO2-C1-6-Haloalkyl, SO2-C6.10-Aryl oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R52, SO2-C1-6-Alkyl-R5 2 und C1-6-Alkyl-R52, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, CN, C1-6-Haloalkyl, CONH2, CONH-C1-6-Alkyl, CON(C1-6-Alkyl)2, COOH, COO-C1-6-Alkyl, COH, CO-C1-6-Alkyl, O-Cs-e-Cycloalkyl, O-C1-6-Haloalkyl, O-C1-6-Alkyl, Halogen, SO2-C1-6-AIKyI, SO2-NH2, SO2-NH-C1-6-Alkyl, SO2-N(C1-6-Alkyl)2, NO2, NH2, NH-C1-6-Alkyl und
N(C1-6-AIRyI)2 substituiert sein kann; worin
R5 1 Ci-6-Alkyl, Cs-urHeteroaryl-C1-6-alkylen oder C6-io- Aryl-d-6-alkylen und R52 C6-10-Aryl oder ein C5_10-Heteroaryl; und
R6 H.C1-6-Alkyl oder d^-Haloalkyl bedeuten;
R7 H,C1-6-Alkyl oder C1-6-Haloalkyr, oder R6 und R7 bilden gemeinsam einen 3-6 gliedrigen Carbocyclus;
bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate, sowie deuterierte Formen davon.
Bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 , worin
A CO, C=NH, d-4-Alkylen oder Ca^-Cycloalkylen;
B1 Phenyl oder ein C5-10-Heteroaryl, der ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann;
B2 Phenyl oder Pyridinyl;
X O, S, NR5 oder CR6R7;
n 0, 1 , 2 oder 3;
R1 H, C1-4-Alkyl, C1-4-Halolalkyl;
R2 H, C1-4-Alky! oder C-M-Halolalkyl;
oder R1 und R2 bilden gemeinsam mit dem Stickstoff einen nichtaromatischen Heterocyclus, der ein oder zwei Stickstoffatome enthalten kann;
R3 H, OH, C1-4-Haloalkyl, C6.10-Aryl, ein C5-10-Heteroaryl, der ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann, wobei das C6_i0-Aryl und das C5-i0-Heteroaryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl und C1-4-Haloalkyl substituiert sein kann; oder R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-8-CyClOaIkYl,
C5_8-Cycloalkenyi und Ci-6-Alkyl, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C6-io-Aryl oder einem C5. io-Heteroaryl substituiert sein kann, der gegebenfalls mit einem oder mehreren
Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C1-6-Haloalkyl, CN, OH, 0-C1-6-AIkYl, O-C1-6-Haloalkyl, Halogen, S-C1-6-Alkyl, S-C1-6-Haloalkyl, NO2, NH2, NH-Ci-6-Alkyl und N(C1-6-Alkyl)2 substituiert sein kann;
ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus C6-10-Aryl und einem heterocyclischen, aromatischen Ring, substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C6„i0-Aryl, C2.4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Haloalkyl, CONH2, CONH-C1-4-Alkyl, CON(C1-4-Alkyl)2, COOH, COO-C1-4-Alkyl, COH, CO-Ci.4-Alkyl, CO-C6-10-Aryl, OH, O-C1-4-Alkyl, O-C1-4-Haloalkyl, Halogen, SH, S-C1-4-Alkyl, S-C1-4-HaIOaIkYl, SO2-C1-4-Alkyl,
SO2-C1-4-Haloalkyl, SO2-NH2, SO2-NH-C1-4-Alkyl, SO2-N(C1^-AIkYl)2, NO2, NH2, NH-C1-4-Alkyl und N(C1-4-Alkyl)2;
ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus C6-io-Aryl, einem Cs- 10-Heteroaryl, C6-10-Aryl-C1_4-alkylen und Cδ^o-Heteroaryl-C1-4-akylen, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus COOR33, NR33R34, NHCOR33, NHCOOR33 und Phenyl substituiert sein kann, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, CN, C1-4-HaIOaIkYl, CONH2, CONH-C1-4-Alkyl, CON(C1-4-Alkyl)2, COOH,
COO-C1-4-Alkyl, COH, CO-C1-4-Alkyl, OH, O-C1-4-Alkyl, O-C1-4-Haloalkyl, Halogen, SH, S-C1-4-AIkYl, S-C1-4-Haloalkyl, SO2-C1-4-Alkyl, SO2-C1-4-HaIOaIkYl, SO2-NH2, SO2-NH-C1-4-Alkyl, SO2-N(C1-4-Alkyl)2, NO2, NH2, NH-C1-4-AIKyI und N(C1-4-Alkyl)2, und einem C5.10-Heterocyclus, der ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten kann und der gegebenenfalls mit einer Oxogruppe substituiert ist, substituiert sein kann, wobei R3 3 H oder C1-4-AIkYl; R34 H, C1-4-AIkYl, CfMo-Aryl-C-^-alkylen oder C5-10-Heteroaryl-
C1-6-alkylen; bedeuten, oder R3 ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus C6-io-Aryl und einem C5.10-Heterocyclus,der mit NR3 1R3 2 substituiert sein kann wobei
R3 1 H, CL4-AIkYl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Haloalkyl, COR3 1 \ COOR3 1 \
CONR3 1 1R3 1 2 oder SO2-R3 1 1; und R3 1 1 H, d-4-Alkyl, C1-4-Haloalkyl, C3-6-Cycloalkyl oder C6-10-Aryl;
R3 1 2 H, C1-4-Alkyl, C1-4-Haloalkyl, C3-6-Cycloalkyl oder C6-10-Aryl; und R32 H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, C3_6-Cycloalkyl und C1-4-Haloalkyl, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NH2, NH(C1-4-AIkYl), N(C1-4-AIkYl)2, Oxo und einem C3-1o-Heterocyclus, der ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und der gegebenenfalls mit substituiert sein kann;
oder R3 C6-1O-Ai^I, das mit einem C5-1o-Heteroaryl substituiert sein kann, der ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann und der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C6-1o-Aryl, d^-Alkyl,
Ca-β-Cyclolalkyl, CN, CM-Haloalkyl, CONH2, CONH-C1-4-Alkyl, CON(C1-4-Alkyl)2, COOH, COO-C1-4-Alkyl, COH, CO-CM-Alkyl, OH, O-C1-4-Alkyl, Halogen, SH, S-CL4-AIkYl, NH2, NH-C1-4-Alkyl und N(C1-4-Alkyl)2 substituiert sein kann;
oder R3 Ce-io-Aryl, das mit einem einem C3_10-Heterocyclus substituiert sein kann, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann und der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe C1-4-Alkyl und Oxo substituiert sein kann; oder R3 Benzimdazolyl, welches gegebenenfallsmit einem Rest ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, C1-4-Haloalkyl und C3-6-Cycloalkyl substituiert sein kann;
und wobei
R4 C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, d-4-Haloalkyl, OR4 1, NR4 1R4.2, CN oder Halogen; und R4.1 H, d.4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder C1-4-Haloalkyl; R4 2 H, d.4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder d.4-Haloalkyl; und
R5 Ci_4-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-4-Haloalkyl, COR5 1, CONHR5 1, CON(R5 1)2,
SO2-Ci-4-Alkyl, SO2-C1-4-Haloalkyl, SO2-C6-10-Aryl oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R52, SO2-C1-4- Alkyl-R52 und d-4-Alkyl-R52, wobei dieser Rest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, C2.4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, CN, Ci-4-Haloalkyl, CONH2, CONH-C1-4-Alkyl, CON(C1-4-Alkyl)2, COOH, COO-CM-Alkyl, COH, CO-C1-4-Alkyl, O-C1-4-Cycloalkyl, O-C1-4-Haloalkyl, O-C1-4-Alkyl, Halogen, SO2-C1-4-Alkyl, SO2-NH2, SO2-NH-C1-4-Alkyl, SO2-N(C1-4-Alkyl)2, NO2, NH2, NH-d-4-Alkyl und N(C1 4-AIkVl)2 substituiert sein kann; wobei
R5 1 d-4-Alkyl, C6_io-Aryl-Ci-6-alkylen oder Cs^o-Heteroaryl-C1-6-alkylen; R5 2 C6-io-Aryl oder ein C5_10-Heteroaryl bedeuten;
und wobei
R6 H1C4-AKyI oder Ci-4-Haloalkyl;
R7 H,d-4-Alkyl oder d.4-Haloalkyl;
oder R6 und R7 bilden gemeinsam einen 3-6 gliedrigen Carbocyclus;
bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate, sowie deuterierte Formen davon. Bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 , worin
A CO, C=NH, C1-6-Alkylen oder C3-8-Cycloalkylen,
B1 Phenyl oder ein aromatischer oder nicht aromatischer Ring, der gegebenenfalls ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH, O- C1-6-Alkyl, 0-C1.
6-Haloalkyl, Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Haloalkyl substituiert sein kann;
c2 Phenyl oder Pyridinyl;
X O, S, NR5 oder CR6R7;
n 0, 1 , 2 oder 3;
R1 H, C1-4-Alkyl oder C1-4-Halolalkyl;
R2 H, C1-4-Alkyl oder C1-4-Halolalkyl;
oder R1 und R2 bilden gemeinsam mit dem Stickstoff einen nichtaromatischen Heterocyclus, der ein oder zwei Stickstoffatome enthalten kann;
R3 H, OH, C1-6-Haloalkyl oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C6-10- Aryl, ein C5-10-Heteroaryl und ein C3-10-Heterocyclus, der gegebenenfalls mit einer Methylgruppe, Oxo oder OH substituiert sein kann;
oder R3 C1-6-AIKyI, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, OH, CN, CONH2, CONH-Ci_6-Alkyl, CON(C1-6-Alkyl)2, COOH, COO-C1-6-Alkyl, COH, CO-C1-4-Alkyl, COAryl, OH, O-C1-6-Alkyl, O-C1-6-Haloalkyl, Halogen, SH, S- C1-6-Alkyl, S-C,.6-Haloalkyl, SO2- C1-6-Alkanol; SO2-C1-4-Alkyl, SO2-C1-6-Haloalkyl, SO2-NH2, SO2-NH-C1-6-Alkyl, SO2-N(C1^-Alkyl)2, NO2, NH2, NH-C,.6-Alkyl und N(CL6-AIRyI)2 substituiert sein kann; oder R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-8-Cycloalkyl, einem mit Ci- 3-Alkylen überbrückten C3-8-Cycloalkyl, C5-8-Cycloalkenyl, C1-6-Alkyl und Ci_6-Alkanol, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C6-io-Aryl ,C3-8-Cycloalkyl, C5.i0-Heteroaryl und einem C3.10-Heterocyclus substituiert sein kann, welcher gegebenfalls mit einem oder mehreren Resten aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C1-6-Haloalkyl, CN, OH, O-C1-6-Alkyl, O-C1-6-Haloalkyl, Halogen, S-Ci.6-Alkyl, S-C1-6-Haloalkyl, NO2, NH2, NH-C1-6-Alkyl, N(C1-6-Alkyl)2, einem
C5.10-Heteroaryl und einem C3.10-Heterocyclus substituiert sein kann, wobei der C5.10-Heteroaryl und der C3.1Q-Heterocyclus gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus Oxo, Hydroxyl, Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Haloalkyl substituiert sein können; oder R3 ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C6.10-Aryl- Cs-urHeteroaryl-C1-6-alkylen, C3_7-Cycloalkyl, C6-io-Aryl, C5-10-Heteroaryl und einem OMo-Heterocyclus, welcher mit einem oder mehreren Resten der Gruppe bestehend aus B, Halogen, OH, C1-6-Alkyl, Oxo substituiert ist, wobei B eine Verbindung der Formel 2 ist
worin
Z1 H, OH, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkanol, O(C1-6-Alkyl), C6-io-Aryl, 0-C6-io-Aryl, NH2, NH(C1-6-Alkyl), N(C1-6-Alkyl)2 oder C3.7-Cycloalkyl; und Z2 OH, NH2, mono- oder bicyclisches C3.7-Cycloalkyl, einen mono- oder bicyclischen C3.10-Heterocyclus, ein mono- oder bicyclisches C5_10-Heteroary! oder C6.10-Aryl bedeutet; oder R3 Phenyl, das mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C6-io-Aryl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-HaIOaIKyI, CONH2, CONH-C1-6-Alkyl, CON(C1-6-Alkyl)2, COOH, COO-C1-6-Alkyl, COH, CO-C1-6-Alkyl, COAryl, OH, O-C1-6-Alkyl, O-Ci-4-Haloalkyl, Halogen, SH, S-C1-6-Alkyl, S-Ci-4-Haloalkyl, SO2-C1 -6-Alkyl, SO2-C1-4-Haloalkyl, SO2-NH2, SO2-N H-C1 -6-Alkyl,
SO2-N(C1,6-Alkyl)2, NO2, NO2, NH2, NH-C1-6-Alkyl und N(C1-6-Alkyl)2 substituiert ist ;
oder R3 Phenyl, welches mit C1-4-Alkyl substituiert ist, das gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus COOR33, NR33R34, NHCOR33,
NHCOOR33 und Phenyl substituiert sein kann, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, /-Butyl, F, Cl, Br, CN, OH, und einem Heterocyclus, der ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff enthalten kann, substituiert sein kann, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit einer Oxogruppe oder einer
Methylgruppe substituiert sein kann; wobei
R33 H oder Cβ-Alkyl;
R34 H, C1-6-Alkyl oder C6.io-Aryl-C1-6-alkylen, C5-10-Heteroaryl-Ci_6- alkylen; bedeuten, oder R3 Phenyl, substituiert mit NR3 1R32; wobei
R3 1 H, C1-4-Alkyl, C1-4-Haloalkyl, COR3 1 \ COOR3 1 \ CONR3 1 1R3 1 2 oder SO2-R3 1 1; und
R3 1 1 H, Ci-4-Alkyl, C1-4-Haloalkyl, C3-6-Cycloalkyl oder C6-10-Aryl; R31 2 H, C1-4-Alkyl, C1-4-Haloalkyl, C3-6-Cycloalkyl oder C6-i0-Aryl; und R3 2 H, Ct-4-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-AIKyI)2, Oxo oder einem nichtaromatischen C3- 10-Heterocyclus, der ein oder zwei Stickstoffatome enthalten kann und der gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituiert sein kann; bedeutet
oder R3 C6-10-Aryl, das mit einem C5.10-Heteroaryl enthaltend ein, zwei oder drei Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff substituiert sein kann, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C6-10-Aryl, C1-4-Alkyl, C3_6-Cyclolalkyl, CN, C1-4-Haloalkyl, CONH2, CONH-C1-4-Alkyl, CON(C1-4-Alkyl)2, COOH,
COO-C1-4-Alkyl, COH, CO-C1-4-Alkyl, OH, O-C1-4-Alkyl, Halogen, SH, S-C1-4-Alkyl, NH2, NH-C1-4-Alkyl und N(C1_4-Alkyl)2 substituiert sein kann;
oder R3 C6-10-Aryl, das mit einem einem nichtaromatischen C3-10-Heterocyclus, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann, substituiert sein kann, wobei der C3.io-Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe C1-4-Alkyl und Oxo substituiert sein kann;
oder R3 Benzimdazolyl, das gegebenenfalls mit einem Rest oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, C1-4-Haloalkyl und C3-6-Cycloalkyl substituiert sein kann; und R4 C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Haloalkyl, OR4.1, NR4.1R4.2, CN oder Halogen;
R4.1 H, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder C1-4-Haloalkyl; R4.2 H, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder C1-4-Haloalkyl; und R5 C1-4-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-4-Haloalkyl, COR5 1, CONHR5 \ CON(R5 \
SO2- C1-4-Alkyl, SO2-C1-4-Haloalkyl, SO2-Aryl oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R52, SO2-Ci_4-Alkyl-R5 2 und C1-4-Alkyl-R52, der gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2.4-Alkinyl, CN, C1-4-Haloalkyl, CONH2,
CONH-C1-4-Alkyl, CON(C1-4-Alkyl)2, COOH, COO-C1-4-Alkyl, COH, CO-C1-4-Alkyl, O- C1-4-Cycloalkyl, O-C1-4-Haloalkyl, O- C1-4-Alkyl, Halogen, SO2-C1-4-Alkyl, SO2-NH2, SO2-NH-C1-4-Alkyl, SO2-N(C1-4-Alkyl)2, NO2, NH2, NH-C1-4-Alkyl und N( C1-4-Alkyl)2 substituiert sein kann; wobei
R5 1 C1-6-Alkyl, C5.10-Heteroaryl-C1-6-alkylen oder C6-10- Aryl-C1-6-alkylen und
R52 C6.10-Aryl oder ein C5-i0-Heteroaryl; und R6 H, C1-6-AIkYl oder C1-6-Haloalkyl bedeuten;
R7 H,Ci.6-Alkyl oder C-,.6-Haloalkyl;
oder R6 und R7 bilden gemeinsam einen 3-6 gliedrigen Carbocyclus;
bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate, sowie deuterierte Formen davon. .
Bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 , worin R1, R2, R4, R5, R6, R7 sowie A, B1, B2, X und n die oben genannten Bedeutungen haben und worin
R3 C1-6-AIkVl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, OH, CN, CONH2, CONH-C1-6-Alkyl, CON(C1-6-Alkyl)2, COOH, COO-C1-6-AIkYl, COH, CO-C1-6-Alkyl, CO-C6-1 o-Ary I, OH,
0-C1-6-AIkYl, O-C1-6-Haloalkyl, Halogen, SH, S-C1-6-Alkyl, S-C1-6-Haloalkyl, SO2-Ci.β-Alkanol; SO2-C1-6-AIkYl, SO2-C1-6-Haloalkyl, SO2-NH2, SO2-NH-C1-6-AIkYl, SO2-N(C1-B-AIkYl)2, NO2, NH2, NH-Cm-Alkyl und N(C1-6-Alkyl)2 substituiert sein kann,
oder R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-8-Cycloalkyl, einem mit Cτ-3-Alkylen überbrückten C3-8-Cycloalkyl, C5-8-Cycloalkenyl, C1-6-Alkyl, und C1-6-Alkanol, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C6.io-Aryl, C3-8-CyClOaIkYl, einem C5-io-Heteroaryl und einem C3-10-Heterocyclus substituiert sein kann, der wiederum gegebenfalls mit einem oder mehreren Resten aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2,6-Alkinyl, C1-6-Haloalkyl, CN, CONH2, CONH-C1-6-Alkyl, CON(C1-6-Alkyl)2, COOH, COO-C1 -6-Alkyl, COH, CO-C1-6-AIkYl, CO-C6-io-Aryl, OH, O-C1-6-Alkyl, O-C1-6-Haloalkyl, Halogen, SH, S-C1-6-Alkyl, S-C1-6-Haloalkyl, S02-C1-6-Alkano!, SO2-Cv6-AIRyI, SO2-C1-6-Haloalkyl, SO2-NH2, SO2-NH-C1-6-Alkyl, SO2-N(C1-6-Alkyl)2, NO2, NH2, N H -C ^6- Al ky I, N(C1-6-AIRyI)2, C5-i0-Heteroaryl und einem C3_10-Heterocyclus substituiert sein kann, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus Oxo-, Hydroxyl-, Halogen- oder C1-6-Alkyl und C1-6-Haloalkyl substituiert sein kann;
oder R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C6-io-Aryl, C5-1o-Heteroaryl und einem C3-10-Heterocyclus, der mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C6-io-Aryl, Ci-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-AIRinyl, C^6-HaIOaIRyI, CONH2, CONH-C1-6-AIRyI, CON(C1-6-AIRyI)2, COOH,
COO-C1-6-AIRyI, COH, CO-CL6-AIRyI, CO-C6-1 o-Aryl, OH, 0-C1-6-AlRyI, 0-C1-6-HaIOaIRyI, Halogen, SH, S-C1-6-AIRyI, S-C1-6-Haloalkyl, SO2-C1-6-Alkyl, SO2-C1-6-Alkanol, SO2-C1-6-Haloalkyl, SO2-NH2, SO2-NH-C1-6-Alkyl, SO2-N(C1-6-Alkyl)2, NO2, NH2, NH-C1-6-Alkyl, N(C1-6-Alkyl)2 und N-(SO2-C1-4- Alkyl)(R34) substituiert sein kann;
oder R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C6.io-Aryl-C1-6- alkylen, C5-1o-Heteroaryl-C1-6-alRylen, C3.7-Cycloalkyl, C6-10-Aryl, C5-10-Heteroaryl und einem Cs-io-Heterocyclus, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten aus der Gruppe bestehend aus B, Halogen, OH, C1-6-Alkyl und Oxo substituiert sein kann, wobei B eine Verbindung der Formel 2 ist
wobei
Z1 H, OH, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkanol, O(C1-6-Alkyl), C6.10-Aryl, O-C6.10-Aryl, NH2, NH(C1-6-Alkyl), N(C1-6-AIRyI)2 oder C3-7-CycloalRyl und
Z2 OH, NH2, NH(C1-6-AIRyI), N(C1-6-AIRyI)2, O(C1-6-Alkyl), mono- oder bicyclisches C3-7-Cycloalkyl, mono- oder bicyclischer C5-i0-Heteroaryl, mono- oder bicyclischer C3,10-Heterocyclus oder C6-10-Aryl sind; bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Soivate oder Hydrate, sowie deuterierte Formen davon.
Bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 , worin R3 und R4 die vorstehend genannten Bedeutungen haben und worin
A CH2, CD2, C=NH, CHMe, CMe2, 1 ,1 '-Cyclopropylen oder 1 ,1'-Cyclobutyliden;
B1 Phenyl;
B2 Phenyl;
X O oder NR5; wobei R5 Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, CONHCH2-Phenyl, CH2CF3 oder Benzyl, welches gegebenenfalls mit F substituiert sein kann, bedeutet; und wobei
n 0 oder 1 ;
R1 H;
R2 H
bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Soivate oder Hydrate, sowie deuterierte Formen davon.
Bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1, worin R1, R2, R5, R6, R7 sowie A, B1, B2, X und n die oben genannten Bedeutungen haben und worin
worin R3 C1-6-Alkyl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, OH, CN, CONH2, CONH-C1-6-Alkyl, CON(C1-6-AIRyI)2, COOH, COO-Ci -6-Alkyl, COH, CO-C1-6-Alkyl, CO-C6-10-Ary I, OH, O-C1-6-Alkyl, SO2-C1-6-Alkanol; SO2-C1-6-Alkyl, SO2-C1-6-HaIOaIkYl, SO2-NH2, SO2-NH-C1-6-AIkYl, SO2-N(C1-6-AIkYl)2, NO2, NH2, NH-C1-6-Alkyl und N(C1-6-Aikyl)2 substituiert sein kann,
oder R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-8-CyClOaIkYl, einem mit C1- 3-Alkylen überbrückten C3-8-Cycloalkyl und C1-6-Alkyl, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cβ-io-Aryl, C3-8-CyClOaIkYl, einem C5-10-Heteroaryl und einem C3-10-Heterocyclus substituiert sein kann, der wiederum gegebenfalls mit einem oder mehreren Resten aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Haloalkyl, CN, CONH2, CONH-C1-6-Alkyl, CON(C1-6-Alkyl)2, COOH, COO-Ci-β-Alkyl, COH, CO-C1-6-Alkyl, CO-C6-10-Aryl, OH, O-C1-e-Alkyl, 0-d.e-Haloalkyl, Halogen, SH, S-C1-6-AIkYl, S-d_6-Haloalkyl, SO2-C1-6-Alkanol, SO2-Cv6-AIkYl, SO2-C1-6-HaIOaIkYl, SO2-NH2, SO2-NH-C1-6-AIkYl, SO2-N(C1-6-Alkyl)2, NO2, NH2, NH-C1-6-Alkyl, N(C1-6-Alkyl)2, C5-10-Heteroaryl und einem C3-10-Heterocyclus substituiert sein kann, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus Oxo-, Hydroxyl-, Halogen- oder C1-6-Alkyl und C1-6-Haloalkyl substituiert sein kann;
oder R3 ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus C6-10-Aryl, einem C3-8-Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus N, O. S und einem C5- 10-Heteroaryl mit 1 bis 2 Heteroatomen ausgewählt aus N, O. S, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C6.10-Aryl, C1-6-Alkyl, C1-6-Haloalkyl, CONH2, CONH-C1-6-Alkyl, CON(C1-6-Alkyl)2, COOH, COO-C1-6-Alkyl, COH, CO-C1-6-Alkyl, CO-C6-10-Aryl, OH,
O-C1-6-Alkyl, 0-C1-6-Haloalkyl, Halogen, SO2-C1-6-Alkyl, SOrC1-6-Alkanol, SO2-C1 -6-Haloalkyl, SO2-NH2, SO2-NH-C1-6-Alkyl, SO2-N(C1-6-Alkyl)2, NO2, NH2, NH-C1-6-AIkYl, N(C1-6-Alkyl)2 und N-(SO2-C1-4-Alkyl)(R34), wobei R34 ein ist, substituiert sein kann;
oder R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C6-io-Aryl- C1-6-alkylen, C5_10-Heteroaryl-d_6-alkylen, C3_7-Cycloalkyl, C6.10-Aryl, C3-8- Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus N, O. S, und ein C5-10- Heteroaryl mit 1 bis 2 Heteroatomen ausgewählt aus N, O. S, welcher jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten der Gruppe bestehend aus B, Halogen, OH, Ci_6-Alkyl, Oxo substituiert sein kann, wobei B eine Verbindung der Formel 2 ist
worin
Z1 H, OH, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkanol oder O(C1-6-Alkyl) und Z2 OH, NH2, NH(CL6-AIkYl), N(C1^6-AIkYl)2, O(C1-6-Alkyl), mono- oder bicyclisches C3_7-Cycloalkyl, mono- oder bicyclischer C5_10-Heteroaryl, mono- oder bicyclischer C3_10-Heterocyclus oder C6-io-Aryl ist ;
und worin R4 H, F oder Cl;
bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate, sowie deuterierte Formen davon.
Bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1, worin
A CO, C=NH, C1 6-Alkylen oder C3_8-Cycloalkylen,
B1 Phenyl oder Pyridinyl;
B2 Phenyl oder Pyridinyl;
X O oder NR5;
n O, 1 , 2 oder 3; R1 H, Methyl, Ethyl oder Propyl;
R2 H, Methyl, Ethyl oder Propyl;
R3 H, OH, C1-6-Haloalkyl oder C6.i0-Aryl oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem C5-10-Heteroaryl und einem C3.10-Cycloalkyl, der ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthalten kann und der gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituiert sein kann;
oder R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopentyl, Cyclohexyl,
Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C6-10- Aryl und einem C5-1o-Heterocyclus substituiert sein kann, der gegebenfalls wiederum mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe aus C1-6-Alkyl, C1-6-Haloalkyl, CN, OH, O-C1-6-Alkyl, O-C1-6-Haloalkyl, Halogen,
S-C1-6-Alkyl, S-C1-6-Haloalkyl, NO2, NH2, NH-C1-6-Alkyl und N(C1-6-Alkyl)2 substituiert sein kann;
oder R3 Phenyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C6-10-Aryl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Haloalkyl,
CONH2, CONH-C1-4-Alkyl, CON(C1-4-Alkyl)2, COOH, COO-Ci -4-Aikyl, COH, CO-C1-4-Alkyl, CO-C6-1 o-Aryl, OH, O-C1-4-Alky], O-C1-4-Haloalkyl, Halogen, SH, S-C1-4-Alkyl, S-C1-4-Haloalkyl, SO2-C1-4-AIkYl, SO2-C1-4-Haloalkyl, SO2-NH2, SO2-NH-C1-4-Alkyl, SO2-N(C1-4-Alkyl)2, NO2, NO2, NH2, NH-C1-4-Alkyl und N(C1-4-Alkyl)2 substituiert sein kann;
oder R3 Phenyl, das gegebenenfalls mit C1-4-AIkYl substituiert sein kann, welches gegebenenfalls wiederum mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus COOR33, NR33R34, NHCOR33, NHCOOR33, p-Fluorphenyl und einem Heterocyclus, der ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe
Sauerstoff und Stickstoff enthalten kann und der gegebenenfalls mit einer Oxogruppe substituiert sein kann, substituiert sein kann; wobei
R33 H oder d-4-Alkyl; R34 H, C1-4-Alkyl, C6-i0-Aryl-C1-6-alkylen oder C5--urHeteroaryl-C1_6- alkylen bedeuten;
oder R3 Phenyl, das mit NR3 1R3 2 substituiert sein kann; wobei
R3 1 Hr C1-4-Alkyl, COR3 1 \ COOR3 1 1, CONR3 1 1R3 1 2 oder SO2-R3 1 1; und
R3 1 1 H, C1-4-Alkyl oder C6.10-Aryl; R3 1 2 H1 C1-4-Alkyl oder C6.10-Aryl;
R32 H, C1-4-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NH2, NH(C1^-Alkyl), N(C1^-Alkyl)2, Oxo oder einem C3-10-Heterocyclus, der ein oder zwei Stickstoffatome enthalten kann und der gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituiert sein kann, substituiert sein kann;
oder R3 Phenyl, welches mit einem C5.i0-Heteroaryl, das ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann, substituiert sein kann, wobei das C5.i0-Heteroaryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C6.io-Aryl, Ci_4-Alkyl, d.4-Haloalkyl, C3-6-Cycloalkyl, CN, CONH2, CONH-C1-4-Alkyl, CON(C1-4-Alkyl)2, COOH, COO-C1-4-Alkyl, COH, CO-C1-4-Alkyl, OH, O-C1-4-Alkyl, Halogen, NH2 und N(C1-4-A^yI)2 substituiert sein kann;
oder R3 Phenyl, welches mit einem C5-10-Heteroaryl, das ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann, substituiert sein kann, wobei das C5-i0-Heteroaryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe aus Ci-4-Alkyl und Oxo substituiert sein kann;
oder R3 Benzimdazolyl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, CF3, CH2CF3, Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl substituiert sein kann; und R4 C1-4-Alkyl, C1-4-Haloalkyl oder Halogen; und
R5 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-AIRyI, C3-6-Cycloalkyl,
COR5 1, CONHR5 1, C6-io-Aryl, S02-C6-io-Aryl-C1-6-alkylen, SO2-C6-10-Aryl oder CeMo-Aryl-C1-6-alkylen und C5_10-Heteroaryl-Ci.6-alkylen, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe aus C1-4-Alkyl, C2_4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, CN, C1-4-Haloalkyl, CONH2, CONH-C1-4-Alkyl, CON(C1-4-Alkyl)2, COOH, COO-C1.4-Alkyl, COH, CO-C1-4-Alkyl, OH, O-C1-4-Alkyl, Halogen, SO2-Ci -4-Alkyl, SO2-NH2, SO2-NH-C1-4-Alkyl, SO2-N(C1-4-Alkyl)2, NO2, NH2, NH-Ci.4-Alkyl und N(C1-4-Alkyl)2 substituiert sein kann; und
R5 1 C1-4-Alkyl oder C6-10- Aryl-C1-6-alkylen;
bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate, sowie deuterierte Formen davon.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel 1a,
worin A, X, n, R1, R2, R3 und R4 die vorstehend genannte Bedeutung haben, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate, sowie deuterierte Formen davon.
Besonders bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 oder 1a, worin R1, R2, R3 , R4 sowie A, B1, B2 und n die oben genannten Bedeutungen haben und worin O;
bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate, sowie deuterierte Formen davon.
Besonders bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 oder 1a, worin R1, R2, R3 , R4, R5 sowie A, B1, B2 und n die oben genannten Bedeutungen haben und worin
NR 50.;
bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate, sowie deuterierte Formen davon.
Besonders bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 oder 1a, worin R1, R2, R3 , R4, R6 und R7 sowie A, B1 , B2 und n die oben genannten Bedeutungen haben und worin
bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate, sowie deuterierte Formen davon.
Besonders bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 oder 1a, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 sowie A, B1, B2 und X die oben genannten Bedeutungen haben und wohn n 0, 1 , oder 2, bevorzugt 0 oder 1 , besonders bevorzugt 0
bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate, sowie deuterierte Formen davon.
Besonders bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 oder 1a, worin
A CH2, CHMe, CMe2, C=NH, 1 ,1'-Cyclopropylen, 1 ,1'-Cyclobutyliden;
B1 Phenyl;
B2 Phenyl;
X O oder NR5;
n 0, 1 oder 2;
R1 H, Methyl oder Ethyl;
R2 H, Methyl oder Ethyl;
R3 H, Cyclopropyl, Cyclobutyl, N-Methyl-piperidinyl, Pyridinyl, Phenyl oder 4-Phenyl- cyclohexanyl oder R3 Phenyl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CF3, CONH2, CONHMe, CONMe2, COOH, COOMe, COOEt, COH, COMe, OH, OMe, OEt, F, Cl,
Br, SH, SO2Me, SONH2, SONMe2, NO2, NH2, NHMe und NMe2 substituiert sein kann; oder R3 Phenyl, welches mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Ethyl substituiert ist, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus COOH, COOMe, NH2, NMe2, NHCOMe, NHCOO-ferf-Butyl, NMe(Benzyl), p-Fluorphenyl, Pyrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrolidin-2onyl, Imidazolyl und Triazolyl substituiert sein kann; oder
R3 Phenyl, das mit NR3 1R3 2 substituiert ist, wobei
R3 1 H, Methyl, COH, COMe, COOMe, CONH2, CONMe2, SO2Me,
SO2CF3 oder SO2-Phenyl, und wobei R32 H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, und Ethyl, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NH2, NHMe, NMe2,
N-Piperidinyl, N-Morpholinyl und N-Methyl-piperazinyl substituiert sein kann, wobei das N-Piperidinyl, N-Morpholinyl und das N-Methyl-piperazinyl gegebenenfalls mit einem weiteren Oxo substituiert sein kann bedeutet; oder
R3 Phenyl, das mit einem C5.10-Heteroaryl, welches ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann, substituiert ist, wobei das C5-10-Heteroaryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, CF3, CN, CONH2, CONMe2, CONEt2,
COOH, COOMe1 COOEt, COH, COMe, OH, OMe, OEt, F, Cl, Br, NH2, NMe2, NEt2 und NPr2 substituiert sein kann; oder
R3 Phenyl, das mit einem C3-10-Heterocyclus, der ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff enthalten kann, substituiert ist, wobei der C3.10-Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe C1-4-Alkyl und Oxo substituiert sein kann; oder R3 Benzimdazolyl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Propyl, CF3, CH2CF3, Cyclopropyl und Cyclohexyl substituiert sein kann;
und worin
R4 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CF3, CH2CF3, F, Cl, oder Br;
R5 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, CF3, CH2CF3, COR5 1, CONHR5 1, Phenyl, Phenylsulfonyl und Benzyl, wobei Benzyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CF3, CN, CONH2, CONMe2, CONEt2, COOH, COOMe, COOEt, COH, COMe, OH, OMe, OEt, F, Cl, Br, SO2Me, SONH2, SONMe2, NO2, NH2, NMe2, NEt2 und NPr2 substituiert sein kann;
R5 1 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Benzyl;
bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate, sowie deuterierte Formen davon.
Besonders bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 oder 1a, worin
A CH2, CHMe, CMe2, CO, C=NH, 1 ,1'-Cyclopropylen, 1 ,1'-Cyclobutyliden;
B1 Phenyl;
B2 Phenyl;
X O oder NR5;
n O oder 1 ; R1 H, Methyl oder Ethyl, bevorzugt H;
R2 H, Methyl oder Ethyl, bevorzugt H;
R3 H, OH, Cyclopropyl, Cyclobutyl, N-Methyl-piperidinyl, Pyridinyl, Phenyl oder 4-
Phenyl-cyclohexanyl oder
R3 Phenyl, das mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, OH, F und CONH2 substituiert ist;
oder R3 Phenyl, das mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Ethyl substituiert ist, der gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus COOH, COOMe, NH2, NMe2, NHCOMe, NHCOO-terf-
Butyl, NMe(Benzyl), p-Flourphenyl, Pyrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrolidin- 2onyl, Imidazolyl und Triazolyl substituiert sein kann;
oder R3 Phenyl, das mit NR3 1R3 Substituiert ist; wobei
R3 1 H, Methyl, SO2Me, SO2CF3 oder SO2-Phenyl;
R32 H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Ethyl, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe aus NH2, NHMe, NMe2, Oxo,
N-Piperidinyl, N-Morpholinyl und N-Methyl-piperazinyl substituiert sein kann; oder
R3 Phenyl, das mit einem C5.i0-Heteroaryl substituiert sein kann, das ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann und das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, CF3, CN, CONH2, CONMe2, CONEt2, COOH, COOMe, COOEt, COH, COMe, OH, OMe, OEt, F, Cl, Br, SO2Me, SONH2, SONMe2, NO2, NH2, NMe2, NEt2 und NPr2 substituiert sein kann, oder
R3 Phenyl, das mit einem Ca.io-Heterocyclus substituiert ist.der ein oder zwei
Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff enthalten kann und der gegebenenfallsmit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Ci_4-Alkyl und Oxo substituiert sein kann.
oder
Benzimdazolyl, das gegebenenfalls mit Methyl substituiert sein kann;
und wobei R4 F oder Cl;
und
R5 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Cyclopropyl,
COMe, CONHR5 1, Phenyl, Phenylsulfonyl und Benzyl, der gegebenenfalls mit F substituiert sein kann; worin
R5 1 Butyl oder Benzyl bedeuten,
bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate, sowie deuterierte Formen davon.
Besonders bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 oder 1a, worin
A CH2, CHMe, CMe2, 1 , 1 '-Cyclopropylen, 1 , 1 '-Cyclobutyliden;
B1 Phenyl;
B2 Phenyl; X O oder NR5;
n O odeM ;
R1 H;
R2 H;
R3 H, 4-Phenyl-cyclohexanyl oder
R3 Phenyl, welches gegebenenfalls mit NR3 1R3 2 substituiert sein kann; worin
R3 1 H, Methyl, SO2Me, SO2CF3, oder SO2-Phenyϊ, und
R3 2 H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Ethyl, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NH2, NHMe, NMe2, Oxo, N-Piperidinyl, N-Morpholinyl und N-Methyl-piperazinyl substituiert sein kann, bedeutet, oder R3 Phenyt, das mit einem C5-i0-Heteroaryl, das ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann, substituiert ist, wobei das C5.10-Heteroaryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Methyl,
Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, CF3, CN, CONH2, CONMe2, CONEt2, COOH, COOMe, COOEt, COH, COMe, OH, OMe, OEt, F, Cl, Br, SO2Me, SONH2, SONMe2, NO2, NH2, NMe2, NEt2 und NPr2 substituiert sein kann, oder
R3 Phenyl, das mit einem C3.10-Heterocyclus, der ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff enthalten kann, wobei der C3-i0-Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe C1-4-Alkyl und Oxo substituiert sein kann, und wobei
R4 H, F oder Cl;
R5 Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl CH2CF3 oder Benzyl, wobei das Benzyl gegebenenfalls mit F substituiert sein kann;
bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate, sowie deuterierte Formen davon.
Ebenfalls besonders bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 oder 1a, worin
A ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CH2, CHMe, CMe2, CO, C=NH und
B1 Phenyl;
B2 Phenyl;
X O oder NR5;
n O odeM;
R1 H;
R2 H;
R 13 H, OH, 4-Phenyl-cyclohexyl oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
und R4 H, F oder Cl; und R5 Methyl oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate, sowie deuterierte Formen davon.
Ebenfalls besonders bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 oder 1a, worin
CH2, CD2, C=NH, CHMe, CMe2, 1 ,1'-Cyclopropylen, 1 ,1'-Cyclobutyliden;
B1 Phenyl;
B2 Phenyl; X O oder NR5; wobei
R5 Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, CONHCH2-Phenyl, CH2CF3 oder Benzyl, gegebenenfalls substituiert mit F;
n O odeM ;
R1 H;
R2 H;
worin R3 C1-β-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, OH, CN, CONH2, CONH-C1-6-Alkyl, CON(C1-6-AIKyI)2, COOH, COO-d_6-Alkyl, COH, CO-C1-6-AIRyI,
COAryl, OH, O-C1-6-Alkyl, O-C1-6-Haloalkyl, Halogen, SH, S-C1-6-Alkyl, S-C1-6-Haloalkyl, Sθ2-Ci-β-Alkanol; SO2-C1-6-Alkyl, SO2-C1-6-Haloalkyl, SO2-NH2, SO2-NH-C1-6-Alkyl, SO2-N(C1-6-Alkyl)2, NO2, NH2, NH-C1-6-Alkyl und N(C1-6-Alkyl)2,
oder R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-8-Cycloalkyl, einem mit d.3-Alkylen überbrückten C3-8-Cycloalkyl, C5-8-Cycloalkenyl und C1-6-Alkyl, Cτ-6-Alkanol, der jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ce-io-Aryl, C3-8-Cycloalkyl, C5-10-Heteroaryl und C3-10-Heterocyclus substituiert sein kann, der gegebenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2.e-Alkinyl, C1-6-Haloalkyl, CN, CONH2, CONH-C1-6-Alkyl, CON(C1-6-Alkyl)2, COOH, COO-C1-β-Alkyl, COH, CO-C1-6-Alkyl, CO-C6-10-Ary I1 OH, O-C1-6-Alkyl, O-C1-6-Haloalkyl, Halogen, SH, S-Ci-β-Alkyl, S-C1-6-Haloalkyl, SO2-C1-6-Alkanol, SO2-C1-6-Alkyl, SO2-d^-Haloalkyl, SO2-NH2, SO2-NH-C1-6-Alkyl, SO2-N(C1-6-Alkyl)2, NO2, NH2, NH-Ci-6-Alkyl, N(C1-6-AIKyI)2, C5.10-Heteroaryl und einem C3_10-Heterocyclus substituiert sein kann, der gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus Oxo-, Hydroxyl-, Halogenoder d_6-Alkyl und C1-6-Haloalkyl substituiert sein kann; oder R3 ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus C6.10-Aryl, C5.10-Heteroaryl und einem C3_10-Heterocyclus, der jeweils mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C6.i0-Aryl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Haloalkyl, CONH2, CONH-C1-β-Alkyl, CON(CL6-AIKyI)2, COOH, COO-C1-6-Alkyl, COH, CO-C1-6-Alkyl, CO-C6-I o-Ary I, OH, O-C1-6-Alkyl, O-Ci-6-Haloalkyl, Halogen, SH, S-C1-6-Alkyl, S-C1-6-Haloalkyl, SO2-C1-6-AIKyI1 SO2-C1-β-Alkanol, SO2-C1-6-Haloalkyl, SO2-NH2, SO2-NH-C1-6-Alkyl, SO2-N(C1_6-Alkyl)2, NO2, NH2, NH-C1-6-Alkyl, N(C1-6-Alkyl)2 und N-(SO2-C1-4-Alkyl)(R34) substituiert sein kann,
wobei R34 ein C6-10-Aryl, C6-io-Aryl-C1-6-alkylen oder ein C5-10-Heteroaryl-C1-6-alkylen ist;
oder R3 ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyi, C6-10-Aryl- C1-6-alkylen, Cs-io-Heteroaryl-C1-6-alkylen, C3.7-Cycloalkyl, C6.i0-Aryl, C5.10-Heteroaryl und einem C3_i0-Heterocyclus , welcher jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten der Gruppe bestehend aus B, Halogen, OH, C1-6-Alkyl, Oxo substituiert sein kann, wobei B eine Verbindung der Formel 2 ist
wobei Z1 H, OH1 Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkanol, O(C1-β-Alkyl), C6-10-Aryl, O- Cβ.io-Aryl, NH2, NH(C1-6-Alkyl), N(C1-6-Alkyl)2 oder C3-7-Cycloalkyl; und Z2 OH, NH2, N(C1-6-Alkyl)2, O(C1-6-Alkyl), C6-io-Aryl; mono- oder bicyclisches C3-7-Cycloalkyl, mono- oder bicyclischer aromatischer oder nicht aromatischer C3-10-Heterocyclus bedeuten,
und wobei
R4 H, F oder Cl; bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate, sowie deuterierte Formen davon.
Besonders bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel 1 oder 1a , worin
A CH2, CD2, C=NH, CHMe, CMe2, 1 ,1'-Cyclopropylen, 1 ,1'-Cyclobutyliden;
B1 Phenyl;
B2 Phenyl;
X O oder NR5; wobei
R5 Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, CONHCH2-Phenyl, CH2CF3 oder Benzyl, gegebenenfalls substituiert mit F;
n O odeM ;
R1 H;
R2 H; und worin R3 C1-6-AIkVl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, OH, CN, CONH2, CONH-C1-6-Alkyl,
CON(C1-6-A!kyl)2, COOH, COO-C1-β-Alkyl, COH, CO-C1-6-Alkyl, Phenyl, CO-Phenyl, OH, O-d_6-Alkyl, SO2-C1-6-AIkBnOl; SO2-C1 -6-Alkyl, SO2-C1-6-Haloalkyl, SO2-NH2, Sθ2-NH-Ci_6-Alkyl, SO2-N(C1-6-Alkyl)2, NO2, NH2, NH-C1-6-Alkyl und N(C1-6-Alkyl)2, substituiert sein kann;
oder R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-8-Cycloalkyl, einem mit
C^-Alkylen überbrückten C3,8-Cycloalkyl und C1-6-Alkyl, der jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl oder einem anderen aromatischen oder nicht aromatischen C3_8-Ring, vorzugsweise einem C5-7-Ring, stärker bevorzugt einem C5-6-Ring, der jeweils gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus N, O. S enthalten kann, substituiert sein kann, wobei jeder dieser Reste gegebenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-AIkVl, C1-β-Haloalkyl, CN, CONH2, CONH-C1-6-AIkVl, CON(Ci.6-Alkyl)2, COOH, COO-C1-6-Alkyl, COH, CO-C1-6-Alkyl, Phenyl, CO-Phenyl, OH, O-C1-6-Alkyl, O-Cβ-Haloalkyl, Halogen, SH, S-Cm-Alkyl, S-C1-6-Haloalkyl, SO2-C1-6-Alkanol, SO2-C1-6-Alkyl, NH-C1-6-AIKyI und N(C-ι.6-Alkyl)2, einem aromatischen oder nicht aromatischen C3-8-Ring, vorzugsweise einem C5_7-Ring, stärker bevorzugt einem C5-6-Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus N, O. S enthält substituiert sein kann,, wobei dieser aromatische oder nicht aromatische C3-8-Ring gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus Oxo-, Hydroxyl-, Halogen- oder C1-6-AIkVl und substituiert sein kann;
oder R3 ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Phenyl und einem anderen aromatischen oder nicht aromatischen C3-8-Ring, vorzugsweise einem C5-7-Ring, stärker bevorzugt einem C5_6-Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus N, O. S enthalten kann und der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Haloalkyl, CONH2, CONH-C1-6-Alkyl, CON(C1-6-Alkyl)2, COOH, COO-C1-β-Alkyl, COH, CO-C1 -6-Alkyl, CO- Phenyi, OH, O-C1-6-Alkyl, 0-C1-6-Haloalkyl, Halogen, SO2-C1-6-AIkYl1 SO2-C1-6-Alkanol , SO2-CL6-HaIOaIkYl, SO2-NH2, SO2-NH-C1-6-AIkYl, SO2-N(C1-6-AIkYl)2, NO2, NH2, NH-C1-6-Alkyl, N(C1-6-Alkyl)2 und N-(SO2-C1-4-Alkyl)(R34) substituiert sein kann,
wobei R34 ein bedeutet;
oder R3 oder ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus C1-6-AIkYl, C^o-Heteroaryl-C1-6-alkylen, C6-10-Aryi-C1-6-alkylen, C3-7-Cycloalkyl, Phenyl und einem aromatischen oder nicht aromatischen C3-8-Ring, vorzugsweise einem C5-7-Ring, stärker bevorzugt einem C5-6-Ring, der 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus N, O. und S enthalten kann, wobei jeder dieser Reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten aus der Gruppe bestehend aus B, Halogen, OH, C1-6-AIkYl, Oxo substituiert sein kann und wobei B eine Verbindung der Formel 2 ist
wobei Z1 H, OH, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkanol oder O(C1-6-Alkyl) und Z2 OH, NH2, NH(CL6-AIkYl), N(C1-6-Alkyl)2, O(C1-6-Alkyl), mono- oder bicyclisches C3.7-Cycloalkyl, mono- oder bicyclischer aromatischer oder nicht aromatischer C3_
10-Heterocyclus oder Phenyl ist;
und R4 H, F oder Cl;
bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate, sowie deuterierte Formen davon.
Ebenfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen der der obigen Formel 1 oder 1a , worin
A CH2, CD2, C=NH, CHMe, CMe2, 1 ,1'-Cyclopropylen, 1 ,1'-Cyclobutyliden;
B1 Phenyl;
B2 Phenyl;
X O oder NR5; wobei
R5 Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, CONHCH2-Phenyl, CH2CF3 oder Benzyl, gegebenenfalls substituiert mit F; n 0 oder 1 ;
R1 H;
R2 H;
worin R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
und wobei R4 H, F oder Cl;
bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssaize, Solvate oder Hydrate, sowie deuterierte Formen davon. VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN
Soweit nicht anders angegeben, sind alle Substituenten voneinander unabhängig. Sollten an einer Gruppe z. B. mehrere Ci.6-Alkylgruppen als Substituenten sein, so könnte, im Fall von drei Substituenten CV6-Alkyl unabhängig voneinander einmal Methyl, einmal n-Propyl und einmal terf-Butyl bedeuten.
Im Rahmen dieser Anmeldung können bei der Definition von möglichen Substituenten, diese auch in Form einer Strukturformel dargestellt werden. Dabei wird ein Stern (*) in der Strukturformel des Substituenten als der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls verstanden. Weiterhin wird das auf den Verknüpfungspunkt folgende Atom des Substituenten als das Atom mit der Positionsnummer 1 verstanden. So werden zum Beispiel die Reste N-Piperidinyl (I)1 4-Piperidinyl (II), 2-ToIyI (III), 3-ToIyI (IV) und 4-ToIyI (V) wie folgt dargestellt:
Unter dem Begriff "C1-6-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden und unter dem Begriff "C1-4-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt sind Aikylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, A7-Propyl, /sσ-Propyl, n- Butyl, /so-Butyl, sec-Butyl, tert-Buty\, n-Pentyl, /so-Pentyl, neo-Pentyl oder Hexyl. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, t-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und /so-Propyl, Butyl umfasst /so-Butyl, sec-Butyl und te/t-Butyl etc. Unter dem Begriff "C1-6-Alkylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden und unter dem Begriff "CLs-Alkylen" verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt sind Alkylengruppen mit 1 bis 3
Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methylen, Ethylen, Propylen, 1- Methylethylen, Butylen, 1-Methylpropylen, 1 , 1-Dimethylethylen, 1 , 2-Dimethylethyien, Pentylen, 1 , 1-Dimethylpropyien, 2, 2, -Dimethylpropylen, 1 , 2-Dimethylpropylen, 1 , 3- Dimethylpropylen oder Hexylen. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propylen, Butylen, Pentylen und Hexylen alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste gleicher Kohlenstoffanzahl. So umfasst beispielsweise Propyl auch 1 -Methylethylen und Butylen umfasst 1-Methylpropylen, 1 , 1-Dimethylethylen, 1 , 2- Dimethylethylen.
Sollte die Kohlenstoffkette mit einem Rest substituiert sein, der gemeinsam mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen der Alkylenkette einen carbocyclischen Ring mit 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bildet, so sind damit folgende Beispiele der Ringe umfasst:
Unter dem Begriff "C2-6-Alkenyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C2-4-Alkenyl" verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen. Bevorzugt sind Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethenyl oder Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, oder Hexenyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propenyl, Butenyl, Pentenyl und Hexenyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propenyl 1 -Propenyl und 2-Propenyl, Butenyl umfasst 1-, 2- und 3-Butenyl, 1- Methyl- 1 -propenyl, 1-Methyl-2-propenyl etc.. Unter dem Begriff "C2-6-Alkinyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C2-4-Alkinyl" verzweigte und unverzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen. Bevorzugt sind Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, oder Hexinyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propinyl, Butinyl, Pentinyl und Hexinyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propinyl 1 -Propinyl und 2- Propinyl, Butinyl umfasst 1-, 2- und 3-Butinyl, 1-Methyl-1 -propinyl, 1 -Methyl-2-propinyl etc..
Unter dem Begriff "C2.6-Alkinylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkinylengruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden und unter dem Begriff "C2.4-Alkinylen" verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt sind Alkinylengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethinylen, Propinylen, 1-Methylethinylen, Butinylen, 1-Methylpropinylen, 1 , 1- Dimethylethinyien, 1 , 2-Dimethylethinylen, Pentinylen, 1 , 1-Dimethylpropinylen, 2, 2, - Dimethylpropinylen, 1 , 2-Dimethylpropinylen, 1 , 3-Dimethylpropinylen oder Hexinylen. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propinylen, Butinylen, Pentinylen und Hexinylen alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste gleicher Kohlenstoffanzahl. So umfasst beispielsweise Propinyl auch 1 -Methylethinylen und Butinylen umfasst 1-Methylpropinylen, 1 , 1-Dimethylethinylen, 1 , 2-Dimethylethinylen.
Unter dem Begriff "Aryl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden aromatische Ringsysteme mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Phenyl oder Naphthyl, bevorzugter Arylrest ist Phenyl. Soweit nicht anders beschreiben, können die Aromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, terf-Butyi, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod. Unter dem Begriff "Aryl-alkylen" oder "C6-io-Aryl-alkylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden, die mit einem aromatischen Ringsystem mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind. Beispielsweise werden hierfür genannt: Benzyl, 1- oder 2-Phenylethyl oder 1- oder 2-Naphthylethyl. Soweit nicht anders beschreiben, können die Aromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, tert-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Unter dem Begriff "Heteroaryl-alkylen" oder "C5.10-Heteroaryl-alkylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden - obwohl auch bereits unter "Aryl-alkylen umfasst - verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden, die mit einem Heteroaryl substituiert sind.
Ein solches Heteroaryl umfasst fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten oder 5-10 gliedrige, bicyclische Heteroarylringe, die ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthalten können und so viele konjugierte Doppelbindungen enthalten, dass ein aromatisches Systeme gebildet wird. Als Beispiele für fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten oder für bicyclische Heteroarylringe, werden genannt:
Soweit nicht anders beschreiben, können diese Heteroaryle substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, te/t-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Für die Heteroaryl-alkylene werden die folgenden Beispiele genannt:
Unter dem Begriff "Ci 6-Haloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind Unter dem Begriff "C1 4-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind Bevorzugt sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome Beispielsweise werden hierfür genannt CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3
Unter dem Begriff "C3 8-Cycloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cychsche Alkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden Unter dem Begriff "C3 6-Cycloalkyl" werden entsprechend cychsche Alkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden Beispielsweise werden hierfür genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylgruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, ferf-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod
Unter dem Begriff "C5 8-Cycloalkenyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkenylgruppen mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden Beispielsweise werden hierfür genannt Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder Cyclohepentyl Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkenylgruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, te/t-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Unter dem Begriff "Heterocyclus" werden fünf-, sechs- oder siebengliedrige, gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Ringe verstanden, die ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten können, dabei kann der Ring über ein Kohlenstoffatom oder falls vorhanden über ein Stickstoffatom mit dem Molekül verknüpft sein. Obwohl unter dem Begriff "Heterocyclus" umfasst, definiert der Begriff "nichtaromatische Heterocyclen" fünf-, sechs- oder siebengliedrige ungesättigte Ringe. Als Beispiele werden genannt:
Obwohl unter dem Begriff "Heterocyclus" umfasst, definiert der Begriff "aromatische Heterocyclen" fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten oder 5-10 gliedrige, bicyclische Heteroarylringe die ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthalten können und so viele konjugierte Doppelbindungen enthalten, dass ein aromatisches gebildet Systeme wird. Als Beispiele für fünf- oder sechsgliedrige aromatische Heterocyclen, werden genannt:
Soweit nicht anders erwähnt, kann ein Heterocyclus mit einer Ketogruppe versehen sein. Als Beispiel hierfür werden genannt.
Unter dem Begriff "bicyclische Ringe" werden acht-, neun- oder zehngliedrige, bicyclische Ringe verstanden, die gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten können. Der Ring kann dabei über ein Kohlenstoffatom des Rings oder falls vorhanden über ein Stickstoffatom des Rings mit dem Molekül verknüpft sein. Beispielhaft werden genannt,
Obwohl unter dem Begriff "bicyciische Ringe" umfasst, definiert der Begriff "kondensierte bicyclische Ringe", bicyclische Ringe, in denen die die Ringe trennende Brücke eine direkte Einfachbindung bedeutet. Als Beispiel für einen kondensierten, bicyclischen Ring werden genannt:
Obwohl unter dem Begriff "bicyclische Ringe" umfasst, definiert der Begriff "kondensierte, bicyclische Heteroringe", bicyclische 5-10 gliedrige Heteroringe die ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten und in denen die die Ringe trennende Brücke eine direkte Einfachbindung bedeutet. Beispielhaft werden genannt Pyrrolizin, Indol, Indolizin, Isoindol, Indazol, Purin, Chinolin, Isochinolin, Benzimidazol, Benzofuran, Benzopyran, Benzothiazol, Benzothiazol, Benzoisothiazol, Pyridopyrimidin, Pteridin, Pyrimidopyrimidin,
Obwohl unter dem Begriff "bicyclische Ringe" umfasst, definiert der Begriff "bicyclische Heterocyclen", acht-, neun- oder zehngliedrige, bicyclische Ringe, die ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten können. Als Beispiele für "bicyclische Heterocycien" werden genannt:
"Halogen" steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor, Chlor und Brom als bevorzugte Halogene.
Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B. Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zinkoder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u.a. vorliegen.
Wie vorstehend genannt, können die Verbindungen der Formel 1 in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch und pharmakologisch verträglichen Salze überführt werden. Diese Salze können einerseits als physiologisch und pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel 1 mit anorganischen oder organischen Säuren vorliegen. Andererseits kann die Verbindung der Formel 1 im Falle von R gleich Wasserstoff durch Umsetzung mit anorganischen Basen auch in physiologisch und pharmakologisch verträgliche Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallkationen als Gegenion überführt werden. Zur Darstellung der Säureadditionssalze kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bemsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden. Zur Darstellung der Alkali- und Erdalkalimetallsalze der Verbindung der Formel 1 in der R Wasserstoff bedeutet, kommen vorzugsweise die Alkali- und Erdalkalihydroxide und -hydride in Betracht, wobei die Hydroxide und Hydride der Alkalimetalle, besonders des Natriums und Kaliums bevorzugt, Natrium- und Kaliumhydroxid besonders bevorzugt sind.
Gegebenenfalls können die Verbindungen der allgemeinen Formel (1 ) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze mit einer anorganischen oder organischen Säure, überführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Bernsteinsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure,
Milchsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Weinsäure oder Zitronensäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Salze sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, Jodid, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, und Hydro-p-toluolsulfonat, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate, Furoate, bevorzugt Chlorid, Bromid, Jodid, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat. Hydro-p-toluolsulfonat und Hydromethansulfonat. Gegenstand der Erfindung sind die jeweiligen Verbindungen gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren - wie beispielsweise Säureadditionssalze mit Halogenwasserstoffsäuren - beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure - oder organische Säuren - wie beispielsweise Oxal-, Fumar-, Diglycol- oder Methansulfonsäure
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gegebenenfalls als Racemate vorliegen, sie können aber auch als reine Enantiomere, d.h. in (R)- oder (S)-Form gewonnen werden. Bevorzugt sind Verbindungen die als Racemate bzw. als (S)-Form vorliegen.
Gegenstand der Erfindung sind die jeweiligen Verbindungen gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren - wie beispielsweise Säureadditionssalze mit Halogenwasserstoffsäuren - beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure - oder organische Säuren - wie beispielsweise Oxal-, Fumar-, Diglycol- oder Methansulfonsäure
Die nachstehenden Tabellen der Beispiele A und B fassen erfindungsgemäß dargestellte Verbindungen der Formel 1 zusammen.
BEISPIELE A
R1 R4
1. H H H Me CH2
# R1 R4
R1
R1 R4
R1 R2 R3 R4 R5
33. H H H H Me CH2
R1 R4
R1 R4
i H H H CONHCH2Ph CH2
j H H H CONHCH2Ph CH2
# R1 R4
BEISPIELE B
R1 R4
R1 R4
43. H H H H CH2
# R1 R4
# R1 R4
62. H H H CH2 R1 R4
BEISPIELEC
R1 R4
BEISPIELE D
Weitere erfindungsgemäße Beispiele sind die folgenden:
Beispiel 101
Beispiel 102
Beispiel 103
Im folgenden ist das allgemeine Synthese-Schema 1 dargestellt, nach dem die erfindungsgemäßen Verbindungen nach Formel 1 (Coumaranone bzw. Indolinone) hergestellt werden können. Anstelle der im Schema 1 verwendeten Allyloxycarbonyl- Schutzgruppe für den Schutz der Aminofunktion können alternativ auch andere Schutzgruppen, vorzugsweise die tertiär-Butyioxycarbonyl-Schutzgruppe (BOC- Schutzgruppe) verwendet werden.
Synthese-Schema 1
1 Kopplung der tBu-O-Schutzgruppe an die substituierte Benzoesäure
tBuOH lntermediat A lntermediat B
2 Kopplung der Allyloxycarbonyl-Schutzgruppe an lntermediat B
lntermediat B
Chlorameisensaure- lntermediat C allylester
3 Abspaltung der tBu-O-Schutzgruppe
lntermediat C lntermediat D
4 Kopplung des Intermediats D mit Coumaranon bzw Indohnon
1 + Tπethylamin lntermediat D lntermediat E + TBTU
2 + Me3O+ BF4
+ Diisopropylethylamin 5. Kopplung des lntermediats E mit einem R3-substituierten Amin
lntermediat F
6. Abspaltung der Allyloxycarbonyl-Schutzgruppe vom lntermediat F
+ Palladium H-
lntermediat F
Endprodukt
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin sämtliche Zwischenprodukte des Verfahrens nach Schema 1 , insbesondere die Zwischenprodukte nach den Formeln i, ii oder iii
wobei X, A, R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben und wobei PG (=protective group) Wasserstoff oder eine geeignete Schutzgruppe ist, vorzugsweise die Allyloxycarbonyl-Schutzgruppe oder die tertiär-Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe.
Im folgenden sind beispielhafte Synthesen zur Darstellung von Verbindungen der Formel 1 nach dem obigen Synthese-Schema 1 gezeigt.
BEISPIEL 40
1. 3-([4-(1-AMINO-CYCLOPROPYL)-PHENYL]-^-(I -METHYL-1 H-IMIDAZ0L-4-YL)- PHENYLAMINO]-METHYLENJ-SH-BENZOFURAN^-ON (ENDPRODUKT)
1.1 4-(1-AMIN0-CYCL0PR0PYL)-BENZ0ESÄURE TERT-BUTYL ESTER (INTERMEDIAT B)
50 ml einer 2 m Lithiumisopylat-Lösung in THF wurden unter Argon-Atmosphäre vorgelegt und 13,4 g wasserfreies Lthiumiodid dazu gegeben. Nach 15 min tropfte man 45 ml einer 1 M Methyltitanisopropoxid-Lösung in THF dazu. Danach versetzte man die Mischung mit
8.1 g 4-Cyanobenzoesäure-tert.butylester und rührte 10 min. Danach gab man innerhalb von 60 min 47,3 ml einer 15% igen Diethylzink-Lösung in Hexan hinzu und rührte bei RT 12 h. Nach Hydrolyse mit 20 ml Wasser wurde weitere 30 min gerührt, abfiltriert und 3x mit je 100 ml Ether gewaschen. Nach Extraktion der organischen Phase mit Wasser wurde mit Kieselgel eingeengt und die Substanz mit Dichlormethan/Methanol 98:2 bei 20 ml/min über Kieselgel 70 chromatographiert. Rückstand: 3 g Öl.
1.2 4-(1 -ALLYLOXYCARBONYLAMINO-CYCLOPROPYL)-BENZOESAURE TERT- BUTYL ESTER (INTERMEDIAT C)
3 g 4-(1-Amino-cyclopropyl)-benzoesäure-tert.butylester wurden in 30 ml Dichlormethan und 1 ,8 ml Pyridin vorgelegt. Die Lösung wurde auf 00C abgekühlt und beo 0-5cC tropfenweisen mit 1 ,2 ml Chlorameisensäureallylester (in 5 ml Dichlormethan gelöst) versetzt. Man ließ 30 min bei 00C und 2 h bei RT nachreagieren. Die Lösung wurde mit Kieselgel versetzt und bis zum Rückstand eingeengt. Dieser wurde mit Dichlormethan über Kieselgel 70 chromatographiert. Ausbeute: 1 ,46 g Öl.
1.3 4-(1 -ALLYLOXYCARBONYLAMINO-CYCLOPROPYL)-BENZOESAURE
Eine Lösung von 1 ,46 g 4-(1-Allyloxycarbonylamino-cyclopropyl)-benzoesäure- tert.butylester in 10 ml Acetonitril wurden mit 1 g Montmorillonit versetzt und 3 h unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde nochmals Montmorillonit zugegeben und 4 h gekocht. Die Suspension wurde heiß filtriert, das anorganische Material 3x mit heißem Acetonitril ausgerührt und abfiltriert, die Acetonitrillösungen vereinigt und eingeengt. Rückstand: 0,8 g Kristalle.
1.4 (1 -(4-[HYDROXY^-OXO-BENZOFURAN-S-YLIDENE)-METHYL]-PHENYL)- CYCLOPROPYL)-CARBAMINSAURE ALLYL ESTER (INTERMEDIAT D)
0,8 g 4-(1-Allyloxycarbonylamιno-cyclopropyl)-benzoesaure und 0,585 ml Tπethylamin wurden in 10 ml wasserfreiem DMF gelost und mit 1 ,16 g TBTU versetzt, 15 min bei RT rühren gelassen, anschließend mit 0,4 g Coumaranon versetzt und weitere 10 min rühren gelassen Unter Eisbadkuhlung wurden portionsweise 0,42 g NaH als (60%ιge Suspension in Weißol) zugegeben, 2 h bei RT gerührt und nach Beendigung der Reaktion mit Wasser auf ca 150 ml Gesamtvolumen verdünnt Man säuerte mit 2 N Essigsaure an Die Kristalle wurden abgesaugt und mit Wasser gewaschen Ausbeute 1 ,1 g Feststoff vom Schmelzpunkt 125-1260C
1 5 (1-{4-[METHOXY-(2-OXO-BENZOFURAN-3-YLIDEN)-METHYL]-PHENYL}- CYCLOPROPYL)-CARBAMINSAURE ALLYL ESTER (INTERMEDIAT E)
1 g (1-{4-[Hydroxy-(2-oxo-benzofuran-3-ylιden)-methyl]-pheny!}-cyc!opropyl)- carbaminsaure-allylester, 0,78 g Tπmethyloxonium-tetrafluoroborat (Meerwein-Salz) und 1 ml Diisopropyl-ethylamin (Hunig-Base) wurden in 20 ml Dichlormethan 2 h unter Ruckfluss gekocht, erneut mit 1ml Hunig-Base und 0,5 g Meerweinsalz versetzt und nochmals 2 h unter Ruckfluss erhitzt Nach dem Abkühlen extrahierte man 3x mit Wasser, trocknete die organische Phase über MgSO4 und engte bis zum Ruckstand ein Ausbeute 1 ,05 g roh
1.6 (1 -(4-[[4-(1 -METHYL-I H-IMIDAZOL^- YL)-PHENYLAMIN0]-(2-0X0- BENZOFURAN-S-YLIDENE)-METHYL]-PHENYL)-CYCLOPROPYL)-CARBAMINSAURE ALLYL ESTER (INTERMEDIAT F)
1 ,05 g (1-{4-[Methoxy-(2-oxo-benzofuran-3-yliden)-methyl]-phenyl}-cyclopropyl)- carbaminsäure-allylester und 0,47 g 4-(4-Amino-phenyl)-1-methyl-imidazol in 3 ml DMPU wurden im Mikrowellenreaktor bei 1800C zur Reaktion gebracht. Nach dem Abkühlen wurde mit Essigsäureethylester auf 150 ml verdünnt, 2x mit Wasser extrahiert, die organische Phase über MgSO4 getrocknet und mit Kieselgel bis zum Rückstand eingeengt. Die Substanz wurde mit Dichlormethan/Methanol 97:3 über Kieselgel 70 mit einer Flussgeschwindigkeit von 30 ml/min chromatographiert. Rückstand: 0,6 g gelbes öl.
1.7 3-{[4-(1 -AMINO-CYCLOPROPYL)-PHENYL]-^-(I -METHYL-1 H-IMIDAZOL-4-YL)- PHENYLAMINO]-METHYLEN}-3H-BENZOFURAN-2-ON (ENDPRODUKT)
0,58 g (1-{4-[[4-(1-Methyl-1 H-imidazol-4-yl)-phenylamino]-(2-oxo-benzofuran-3-yliden)- methylj-phenylj-cyclopropyO-carbaminsäure-allylester wurden in 20 ml Dichiormethan gelöst. Mit Argon wurde die Lösung von Sauerstoff befreit. Anschließend gab man bei RT 0,52 ml Diethylamin und 0,058 g Tetrakis-triphenylphosphin-palladium(O) hinzu. Bei RT wurde 2 h gerührt, die Suspension mit Kieselgel eingeengt und mit Dichlormethan / Methanol 97:3 über Kieselgel 70 mit einer Flussgeschwindigkeit von 30 ml/min chromato- graphiert. Die sauberen Fraktionen wurden vereinigt, bis zum Rückstand eingeengt, in Dichlormethan gelöst, filtriert und mit Diisopropylether versetzt. Das Dichlormethan wurde abdestilliert, die entstehenden Kristalle wurden abgesaugt und mit Diisopropylether gewaschen. Ausbeute: 0,26 g gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 190-191 °C als Base. Rr Wert: 0,51 (Dichlormethan/Methanol 9:1).
Analog zu Synthese-Schema 1 bzw. zu Bsp. 40 wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel Salzform Schmelzpunkt (0C)
60 x HCl > 250
61 x HCl 185-187
64 x HCl 261-262
65 x HCl 210-211
67 x HCl 254-255
74 x HCl 290-291
75 x HCl 285-286
77 x HCl 275-276
78 x HCl 214-216
37k x HCl 263-265
37m x HCl > 270
68 x HCl 286-287 Zers.
97 x HC! 234-235
102 Base 196-197
In Schema 2 ist das Herstellungsverfahren zur Synthese der Verbindung nach Bsp. 47 dargestellt. Analog dieses Herstellungsverfahrens nach Schema 2 lassen sich auch die meisten erfindungsgemäßen Verbindungen nach Formel 1 (Coumaranone bzw. Indolinone) herstellen, insbesondere die auf den folgenden Seiten genannten erfindungsgemäßen Verbindungen.
käuflich erhältlich
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind sämtliche Zwischenprodukte des Verfahrens nach Schema 2, insbesondere die Zwischenprodukte nach den Formeln II, III, IV oder V
worin G NO2 oder NH2 bedeutet und worin X und R3 die oben genannten Bedeutungen haben.
Im folgenden sind beispielhaft Synthesen einiger Beispiel-Verbindungen beschrieben, die im wesentlichen analog zum obigen Synthese Schema 2 verlaufen.
BEISPIEL 36
2. 3-{(4-AMINOMETHYL-PHENYL)-[4-(1 -METH YL-1H-IMIDAZOL-4- YL)- PHENYLAMINO]-METHYLEN}-1-METHYL-1 ,3-DIHYDRO-INDOL-2-ON
Ausgehend von 4-Cyano-benzoesäure verlief die Synthese analog Beispiel 40. Lediglich die letzte Stufe unterschied sich wie folgt. 6,15 g 3-{(4-Cyano-phenyl)-[4-(1-methyl-1 H- imidazol-4-yl)-phenylamino]-nnethylen}-1-methyl-1 ,3-dihydro-indol-2-on wurden in je 200 ml methanolischem Ammoniak und Tetrahydrofuran gelöst und mit 5 g Raney-Nickel bei RT und einem Druck von 50 psi hydriert. Nach etwa 10 h wurde der Katalysator abgesaugt und das Filtrat erneut über ein Glasfilter filtriert, eingeengt und der kristalline Rückstand mit Diisopropylether abgesaugt. Die Kristalle wurden in 400 ml Methanol suspendiert, mit 10%iger ethanolischer Salzsäure auf pH 1 gestellt und auf Siedetemperatur erhitzt. Man filtrierte ab, engte das Filtrat bis auf ca. 100 ml Restvolumen ein und versetzte mit 300 ml Ethanol. Nach erneutem Einengen auf ca. 100 ml Restvolumen kristallisierte die Substanz aus. Nach dem Abkühlen wurde sie abgesuagt und mit eiskaltem Ethanol gewaschen. Ausbeute: 6,15 gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt > 3000C. RrWert = 0,32 (Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 85:15:1).
Analog wurden hergestellt:
Beispiel Salzform Schmelzpunk
1 Base
2 x TFA 0,38 (CH2CI2/CH3OH/NH3 9:1 :0,1)
3 x TFA 0,5 (CH2CI2/CH3OH/NH3 4:1 :0,1)
4 Base 0,34 (CH2CI2/CH3OH/NH3 9:1 :0,1)
5 x TFA 0,25 (CHzCIa/CHaOH/NHa 4:1:0,1)
6 Base 0,27 (CH2CI2/CH3OH/NH3 9:1 :0,1)
7 Base 0,54 (CH2CI2/CH3OH/NH3 4:1 :0,1)
8 Base 0,33 (CH2CI2/CH3OH/NH3 9:1 :0,1)
9 Base 0,21 (CH2CI2/CH3OH/NH3 9:1 :0,1)
10 x HCl 294 Zers.
1 1 Base 0,27 (CH2CI2/CH3OH/NH3 9:1 :0,1 )
12 x HCl 272
13 x HCl > 250
15 x HCl 278
16 x HCl 214-215 Zers
17 x HCl > 245 Zers.
18 Base 225 Zers.
19 x HCl 295-296
20 x HCl 265-267
21 x HCl 274-275 22 x HCl 259-260 Zers.
23 X HCl 281 Zers.
24 x HCl 245-246 Zers.
26 x HCl > 260 Zers.
27 Base 230-232
28 Base 153-155
29 Base 168-171
30 Base 233-238
31 Base 194-197
32 x HCl 210-212
33 Base 157-159
34 Base 229
35 Base 228
36 Base 214-217
37a Base 204-206
37b Base 214-216
37c Base 186-188
37d Base 227-229
37e Base 263-265
37f Base 198-200
37g x HCl 255-256
37h x HCl 284
37i x HCl 251-252
37j x HCl 226-227
37I Base 172-173
37n x HCl 195-198
37o x HCl 297-298
39 x HCl > 290
41 Base 167-169
42 Base 201-203
43 x HCl 95-97 Zers.
44 Base 222-224
45 Base 208-210
46 Base 186-188 47 x HCl 274
48 x HCl 186-188
49 Base 171-173
50 Base 164-166
51 Base 177-179
52 x HCl 232-233
53 x HCl > 285
54 x HCl 245-247
55 Base 149-151
57 Base 161-164
58 Base 168-172
59 Base 153-156
62 x HCl 285-286
63 x HCl 289-290
66 Base 215-217
69 Base 204-205
70 x HCl 285-286
71 x HCl > 290
72 x HCl 289
73 Base 163-166
76 x HCl 288
79 Base 182-184
80 Base 135-137
81 x HCl 294-295
82 x HCl 254-255
83 x HCl > 275
84 x HCl 215-220
85 Base 135-137
86 x HCl 207
87 x HCl 253-254
88 x HCl > 290
89 x HCl > 270
90 x HCl 85-88 (amorph?) 91 x HCl 283-284
92 x TFA amorph
93 Base 161-162
94 x HCl 271-272
95 x HCl 188
96 x HCl 268-269
98 x HCl 241 Zersetzung
99 x HCl 196
100 - 140
101 x HCl 253-254
103 x TFA amorph
Beispiel # m+H Rf-Wert Retentionszeit [mini
104 0,5
105 380
106 0,5
107 0,4 108 0,5
109 0,2
110 0,4
111 0,5
112 0,3 113 352
114 0,3
115 0,6
116 0,4
117 0,4 118 0,2
119 0,3
120 0,3
121 0,3
122 1,7 123 0,6 124 539 125 0,2
METHODE FÜR DIE DÜNNSCHICHTCHROMATOGRAPHIE ZUR BESTIMMUNG DER RF-WERTE:
Als Festphase wurde Kieselgel 60 F254 (Hersteller: Firma Merck) und als Flüssigphase - soweit nicht anders angegeben - eine 9 : 1 : 0,1 - Mischung von Dichlormethan: Methanol: Ammoniak eingesetzt.
Methode Chromolith:
HPLC-MS-1 Waters ZMD, Alliance 2690/2695 HPLC, Waters 2700 Autosampier, Waters 996/2996 Diodenarraydetektor
Als mobile Phase wurde eingesetzt: A: Wasser mit 0.10% TFA B: Acetonitril mit 0.10% TFA
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0.00 95 5 2.00
0.10 95 5 2.00
2.10 2 98 2.00
3.00 2 98 2.00
3.25 95 5 2.00
Als stationäre Phase diente eine Säule Merck Chromolith™ SpeedROD RP-18e, 4.6 mm x 50 mm (Säulentemperatur: konstant bei 250C). Die Diodenarraydetektion erfolgte im Wellenlängenbereich 210-400 nm.
Beispiel 14
3. 4-[[4-(1-METHYL-1 H-IMIDAZOL-4-YL)-PHENYLAMINO]-(2-OXO-1-PHENYL-1 ,2- DIHYDRO-INDOL-3- YLIDEN)-METHYL]-BENZAMIDIN
Ausgehend von 4-Cyano-benzoesäure verlief die Synthese analog Beispiel 40. Lediglich die letzte Stufe unterschied sich wie folgt. 0,6 g 3-{(4-Cyano-phenyl)-[4-(1-methyl-1H- imidazol-4-yl)-phenylamino]-methylen}-1-phenyl-1 ,3-dihydro-indol-2-on wurden in 20 ml Dichlormethan und 30 ml 40%iger ethanolischer Salzsäure gelöst und im Kühlschrank 12 h aufbewahrt. Die Lösung wurde bis zum Rückstand eingeengt, mit 50 ml 6 N ethanolischer Ammoniaklösung versetzt und 3 h unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde mit Kieselgel eingeengt und chromatographisch mit Dichlormethan/Methanol 8:2 über Kieselgel 70 (Flussrate 20 ml/min) gereinigt. Die sauberen Fraktionen wurden eingeengt und die Kristalle mit Aceton abgesaugt und gewaschen. Ausbeute: 0,2 g gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 241 °C (Zers.). Analog wurde Beispiel 25 hergestellt (Schmelzpunkt 230-2320C als Hydrochlorid), ebenso Beispiel 38 (Schmelzpunkt > 275°C unter Zers. als Hydrochlorid).
BEISPIEL 56
4. 3-{[4-(1 -AMINO-1 -METHYL-ETHYL)-PHENYL]-[4-(1 -METHYL- 1 H-I M I DAZO L-4- YL)-PHENYLAMINO]-METHYLEN}-3H-BENZOFURAN-2-ON
4.1 1-[4-(4,4-DIMETHYL-4,5-DIHYDRO-OXAZOL-2-YL)-PHENYL]-1 -METHYL- ETHYLAMIN
130 g wasserfreies Cer(lll)-chlohd wurden in 1 I THF suspendiert und 1 h gerührt, unter gutem mechanischen Rühren auf -6O0C abgekühlt und tropfenweise mit 330 ml einer 1 ,5 M Methyllithium-Lösung in THF/Cumol versetzt, wobei die Innentemperatur nicht -5O0C überstieg. Die gelbe Suspension wurde 30 min nachgerührt und bei -500C mit einer Lösung von 34,4 g 2-(4-Cyanophenyl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydro-oxazol in 50 ml THF versetzt. Nach weiteren 12 h bei -55°C wurde tropfenweise 330 ml konz. Ammoniaklösung hinzugegeben, wobei ein violetter Niederschlag ausfiel. Man ließ auf RT erwärmen, filtirerte und wusch den Rückstand mit 1 I THF. Die organische Phase wurde eingeengt. Der gelbe ölige Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Dichlormethan/Methanol 9:1 , Kieselgel 70, Flussgeschwindigkeit 50 ml/min). Die sauberen Fraktionen ergaben 33,3 g gelbes Öl mit dem RrWert 0,20 (Dichlormethan/Methanol 7:3). 4.2 (1 -[4-(4,4-DIMETHYLAS-DIHYDRO-OXAZOL^-YL)-PHENYL]-I-METHYL- ETHYL}-CARBAMINSÄURE TERT-BUTYL ESTER
Zu einer Lösung von 0,8 g 1-[4-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-phenyl]-1-methyl- ethylamin in 15 ml Dioxan gab man eine Lösung von 0,4 g Natriumcarbonat in 4 ml Wasser. Anschließend wurde innerhalb von 10 min eine Lösung von 0,83 g Boc-anhydrid in Dioxan zugetropft. Die gelbe Lösung wurde 12 h bei RT gerührt. Das Dioxan wurde abdestilliert und der wässrige Rückstand 2x mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und bis zum Rückstand eingeengt. Nach Kristallisation erhielt man 0,87 g weiß-gelbes Produkt.
4.3 4-(1-TERT-BUTOXYCARBONYLAMINO-1 -METHYL-ETHYL)-BENZOESAURE
Eine Lösung von 0,83 g {1-[4-(4,4-Dimethyl-4,5~dihydro-oxazol-2-yl)-phenyl]-1-methyl- ethyl}-carbaminsäure-tert-butylester und 3,1 ml Methyliodid in 2 ml DMF wurden im Druckröhrchen 12 h bei 600C gerührt und nach dem Abkühlen bis zum Rückstand eingeengt. Das Öl wurde mit 15 ml 1 M NaOH 3h bei RT gerührt. Die Suspension wurde mit Ether ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit 1 M HCl auf pH 2 angesäuert und der ausgefallene Niederschlag in Ether aufgenommen. Nach erneutem 2-maligem Ausschütteln der wässrigen Phase mit Ether wurden die organischen Phasen vereinigt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat bis zum Rückstand eingeengt. Ausbeute: 0,4 g Kristalle vom RrWert 0,41 (Dichlormethan/Methanol 9:1 ).
Analog der oben beschriebenen Synthese von Beispiel 40 wurde fortgefahren bis zur Abspaltung der Boc-Schutzgruppe. 4.4 3-([4-(1-AMINO-I-METHYL-ETHYL)-PHENYL]-K-(I-METHYL-I H-IMIDAZOL^- YL)-PHENYLAMINO]-METHYLEN}-3H-BENZOFURAN-2-ON
2,5 g (1-Methyl-1-{4-[[4-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)-phenylamino]-(2-oxo-benzofuran-3- yliden)-methyl]-phenyl}ethyl)-carbaminsäure-tert-butylester (N-Boc-Derivat von Beispiel 56) wurden in 50 ml Dioxan gelöst und mit 50 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Die Lösung wurde 1 h bei RT gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml Methanol gelöst und mit weiteren 150 ml Isopropanol bis fast zum Rückstand eingeengt und kristallisiert. Nach Verdünnen mit Aceton wurde abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Ausbeute: 1 ,9 g gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt >280°C als Hydrochlorid. RrWert: 0,18 (Dichlormethan/Methanol 8:2).
Die oben genannten Bausteine zur Synthese sind in der Literatur bekannt, kommerziell erhältlich oder wurden wie folgt dargestellt:
BAUSTEIN 1
26,3 g 2-Brom-phenylessigsäure wurden in 200 ml Dichlormethan gelöst und mit 15 ml Oxalylchlorid und einem Tropfen DMF versetzt. Nach 1 h bei RT wurde die Lösung eingeengt und das Säurechlorid direkt weiterverwendet. Das Säurechlorid wurde in 40 ml Dichlormethan gelöst und zu einer Lösung von 9 g Cyclobutylamin und 27 ml Diisopropylethylamin in Dichlormethan bei 15-2O0C zugetropft. Nach 12 h bei RT wurde das Dichlormethan abdestilliert, der Rückstand in 600 ml Essigester gelöst und 2x mit 4 N HCl, 2x mit 4 N NaOH und 3x mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und bis zum kristallinen Rückstand eingeengt. Nach Zugabe von Diisopropylether saugte man ab und erhielt 24,1 g 2-Brom-phenylessigsäure- cyclobutylamid vom Schmelzpunkt 159-1610C. RrWert: 0,67 (Dichlormethan/Methanol 9:1 ).
400 ml Toluol wurden mit Argon entgast und danach 13,4 g 2-Brom-phenylessigsäure- cyclobutylamid, 9,7 g gepulvertes K2CO3, 0,9 g Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) und 1 ,2 g Tri-o-tolylphosphin hinzugegeben. Nach 72 Rühren bei 100°C und Abkühlen wurde mit Diethylether auf 2 I verdünnt, vom Unlöslichen abfiltriert und bis zum Rückstand eingeengt. Nach Kristallisieren in Diisopropylether wurde abgesaugt und das Filtrat mit Kieselgel bis zum Rückstand eingeengt. Die Reinigung erfolgte durch Chromatographie über Kieselgel 60 (Laufmittel Dichlormethan). Ausbeute: 3,75 g Öl vom RrWert: 0,18 (Dichlormethan).
BAUSTEIN 2
100 g p-Nitro-phenacylbromid und 400 ml Formamid wurden 2 h bei 175°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit 20 ml Ammoniak alkalisch gestellt, in 800 ml Wasser verrührt und der Niederschlag abgesaugt. Die Kristalle wurden in Methanol umkristallisiert und abgesaugt. Ausbeute: 46,5 g vom Schmelzpunkt 217-219°C.
45 g 1 H-4-(4-Nitro-phenyl)-imidazol wurden in 300 ml DMSO vorgelegt und unter Eiskühlung 30 g Kalium-tert.butylat portionsweise zugegeben. Das Gemisch wurde auf RT erwärmt und 1 h nachgerührt. Anschließend wurden 16,5 ml Methyliodidzwischen 20-250C zugetropft und weitere 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch auf 300 g Eis gegossen, verrührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und gründlich mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 39,8 g.
22 g 1-Methyl-4-(4-nitro-phenyl)-imidazol wurden in 1 ,6 I Methanol gelöst und mit 4 g Pd/C (10 %) vesetzt. Die Mischung wurde bei 50 psi und RT ca. 5 h hydriert. Danach wurde ein weiteres Gramm Katalysator zugegeben und 18 hydriert, danach mit weiteren 2 g Katalysatorzugabe weitere 12 h. Schließlich wurde der Katalysator abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Man nahm den Rückstand in Toluol und etwas Methanol auf, engte etwas ein bis ein dunkelgrauer Niederschlag entstand. Dieser wurde abgesaugt, in
Methanol aufgenommen, mit 4 g Aktivkohle versetzt und abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 100 ml Toluol versetzt, einrotiert und kristallisiert. Ausbeute: 22 g vom RrWert: 0,34 (Dichlormethan/Methanol 9:1 ). BAUSTEIN 3
100 g 3-Nitroanilin wurden in 400 ml Pyridin gelöst und unter leichter Eiskühlung 57 ml Methansulfonsäurechlorid zugetropft. Nach 12 h bei RT wurde das rote Reaktionsgemisch auf 1 ,2 I Eis gegossen, verrührt, abgesaugt, der feststoff mit viel Wasser aufgeschlämmt, gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 148 g Feststoff vom Schmelzpunkt 165-1660C. Rr Wert. 0,65 (Dichlormethan/Methanol 9:1).
50 g 3-Methansulfonylamino-nitrobenzol wurden in 200 ml DMF vorgelegt, 31 g Kalium- tert.butylat hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 1 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von 28,5 g 2-Chlor-N,N-dimethylacetamid wurde das Gemisch 12 h bei 6O0C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde Wasser hinzugegeben und 5x mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat bis zum Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde aus Diisopropylether kristallisiert. Ausbeute: 31 ,5 g.
31 ,5 g 2-(N-Methansulfonyl-N-(3-Nitrophenyl)-amino)-N,N-dimethylacetamid wurden mit 3 g Pd/C bei RT und 50 psi in ammoniakalischem Methanol 24 h hydriert. Anschließend wurde der Katalysator warm abgesaugt und mehrmals mit Essigester gewaschen. Das Filtrat wurde bis zum Rückstand eingeengt. Ausbeute: 20 g Feststoff vom Schmelzpunkt 143-1440C.
Baustein 4:
9,25 g (47 mmol) 4-Aminophenylpyrazolhydrochlorid werden in 150 ml Methanol vorgelegt, mit 1 ,00 g Nishimura Katalysator bei Raumtemperatur und einem Druck von 50 psi hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingedampft. Der
Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert, die Enantiomere durch chromatographische
Trennung erhalten.
Ausbeute: 1 ,89 g (20%) eis Verbindung NMR: LH201668
MP: 175°-177° C
Baustein 5:
4,00 g (15 mmol) Baustein 3 werden in 60 ml Eisessig vorgelegt, mit 0,600 g Nishimura Katalysator bei Raumtemperatur und einem Druck von 50 psi hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Wasser gelost, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird lyophylisiert. Ausbeute: 4,90 g (84%) NMR: LH201565
Baustein 6:
2-Methyl-2-(4-nitro-phenyl)-[1 ,3]dioxolan:
33,03 g (200 mmol) 4-Nitroacetophenon, 12,30 ml (220 mmol) Ethylenglycol und 1 ,00 g (5 mmol) p-Toluolsulfonsäure werden in 250 ml Toluol vorgelegt, dann 16 Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluss gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Diisopropylether ausgerührt und abgesaugt. Ausbeute: 34,45 g (82%)
4-(2-Methyl-[1 ,3]dioxolan-2-yl)-cyclohexylamin:
8,37 g (40 mmol) 2-Methyl-2-(4-nitro-phenyl)-[1 ,3]dioxolan werden in 160 ml Methanol vorgelegt, mit 1 ,00 g Nishimura Katalysator bei Raumtemperatur und einem Druck von 50 psi hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Cyclohexan gelöst, Unlösliches abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 7,00 g (94%), cis/trans Verhältnis 77:23 NMR: LG201616
[4-(2-Methyl-[1 ,3]dioxolan-2-yl)-cyclohexyl]-carbamic acid 9H-fluoren-9-ylmethyl ester:
Eine Lösung aus 12,72 g (120 mmol) Natriumcarbonat in 120 ml Wasser wird vorgelegt und mit einer Lösung aus 7,00 g (38 mmol) 4-(2-Methyl-[1 ,3]dioxolan-2-yl)-cyc!ohexylamin (cis/trans Gemisch) in 50 g Dioxan versetzt. Nach Abkühlen auf 0° C wird innerhalb 0,2 Stunden eine Lösung aus 10,09 g (39 mmol) Fmoc-chlorid in 100 g Dioxan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden gerührt, wobei die Kühlung entfernt wird.
Anschließend wird auf Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 13,10 g (85%) cis/trans Verhältnis 4:1 NMR: LH201618
(4-Acetyl-cyclohexyl)-carbamic acid 9H-fluoren-9-ylmethyl ester: 13,10 g (32 mmol) [4-(2-Methyl-[1 ,3]dioxolan-2-yl)-cyclohexyl]-carbamic acid 9H-fluoren-9- ylmethyl ester {cis/trans Gemisch) und 1 ,30 g p-Toluolsulfonsäure werden in 25 ml Wasser und 500 ml Aceton 16 Stunden unter Rückfluss gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Diisopropylether ausgerührt und abgesaugt. Ausbeute: 7,77 g (89%) eis Verbindung NMR: LH201628
[4-(2-Bromo-acetyl)-cyclohexyl]-carbamic aeid 9H-fluoren-9-ylmethyl ester:
7,77 g (21 mmol) (4-Acetyl-cyclohexyl)-carbamic aeid 9H-fluoren-9-ylmethyl ester (eis Verbindung) werden bei Raumtemperatur in 100 ml Methanol gelöst und mit 1 ,09 ml (21 mmol) Brom versetzt. Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, abgekühlt und die ausgefallenen Kristalle abgesaugt. Ausbeute: 6,35 g (50%) NMR: LG201641
[4-(2-Methyl-thiazol-4-yl)-cyclohexyl]-carbamic aeid 9H-fluoren-9-ylmethyl ester:
4,00 g (7 mmol) [4-(2-Bromo-acetyl)-cyclohexyl]-carbamic aeid 9H-f)uoren-9-ylmethyl ester (eis Verbindung) und 0,700 g (9 mmol) Thioacetamid werden in 50 ml Acetonitril 72
Stunden unter Rückfluss gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand chromatographisch gereinigt. Entsprechende Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit Diisopropylether ausgerührt und abgesaugt.
Ausbeute: 1 ,10 g (39%) eis Verbindung
NMR: LH201648 MP: 140°-141 ° C
4-(2-Methy(-thiazol-4-yl)-cyclohexylamin (Baustein 6): 1 ,10 g (2mmol) [4-(2-Methyl-thiazol-4-yl)-cyclohexyl]-carbamic acid 9H-fluoren-9-ylmethyl ester (eis Verbindung) und 15 ml Diethylamin werden in 30 ml Tetrahydrofuran 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit Tetrahydrofuran versetzt und wieder eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 0,13 g (36%)
INDIKATIONSGEBIETE
Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der Formel 1 durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als PDE4-Inhibitor bevorzugt zur Anwendung gelangen können. Beispielhaft genannt seinen Atemwegs- oder gastrointestinalen Erkrankungen oder Beschwerden, entzündliche Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Krebserkrankungen, sowie Erkrankungen des periph ren oder zentralen Nervensystems.
Hierbei bevorzugt genannt sei die Vorbeugung und Behandlung von Atemwegs- oder Lungenerkrankungen, welche mit einer erhöhten Schleimproduktion, Entzündungen und/oder obstruktiven Erkrankungen der Atemwege einher gehen. Beispielhaft hierfür seinen genannt, akute, allergische oder chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis (COPD), Husten, Lungenemphysem, allergische oder nicht-allergische Rhinitis oder Sinusitis, chronische Rhinitis oder Sinusitis, Asthma, Alveolitis, fibrosierende Alveolitis, idiopathische Lungenfibrose, Colitis ulcerosa, Farmers' Krankheit, hyperreaktive Atemwege, infektiöse Bronchitis oder Pneumonitis, pediatrisches Asthma, Bronchiectasien, Lungenfibrose, ARDS (akutes Atemnotsyndrom des Erwachsenen), Bronchialödem, Lungenödem, Bronchitis, Pneumonie oder interstitielle Pneumonie ausgelöst durch verschiedene Ursachen wie Aspiration, Inhalation von toxischen Gasen oder Bronchitis, Pneumonie oder interstitielle Pneumonie ausgelöst durch Herzinsuffizienz, Bestrahlung, Chemotherapie zystische Fibrose oder Mukoviszidose, alpha"! -Antitrypsin-Mangel.
Ebenfalls bevorzugt genannt sei die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes. Beispielhaft hierfür seinen genannt, akute oder chronische entzündliche Veränderungen bei Gallenblasenentzündung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, entzündliche Pseudopolypen, juvenile Polypen, Colitis cystica profunda, Pneumatosis cystoides intestinales, Erkrankungen der Gallengänge und Gallenblase, z.B. Gallensteine und Konglomerate, zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen der Gelenke wie rheumatoide Arthritis oder entzündliche Erkrankungen der Haut und der Augen.
Ebenfalls bevorzugt genannt sei die Behandlung von Krebserkrankungen. Beispielhaft hierfür seinen genannt alle Formen von akuten und chronischen Leukämien wie, akute lymphatische und akute myeloische Leukämie, chronisch lymphatische und chronisch myeloische Leukämie, sowie Knochentumoren wie das Osteosarkom und sowie alle Arten von Gliomen wie Oligodendrogliom und Glioblastom.
Des Weiteren bevorzugt genannt sei die Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems. Beispielhaft hierfür seien genannt
Depression, bipolare oder manische Depression, akute und chronische Angstzustände, Schizophrenie, Alzheimer'sche Erkrankung, Parkinson'sche Erkrankung, akute und chronische Multiple Sklerose oder akute und chronische Schmerzzustände sowie Verletzungen des Gehirns hervorgerufen durch Schlaganfall, Hypoxie oder Schädel-Hirn-Trauma.
Besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung entzündlicher oder obstruktiver Erkrankungen der oberen und unteren Atmungsorgane einschließlich der Lunge wie beispielsweise allergische Rhinitis, chronische Rhinitis, Bronchiectasis, zystische Fibrose, idiopathische Lungenfibrose, fibrosierende Alveolitis, COPD, chronische Bronchitis, chronischer Sinusitis, Asthma, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, insbesondere COPD, chronische Bronchitis und Asthma. Am meisten bevorzugt ist die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Erkrankungen wie COPD, chronische Bronchitis, chronischer Sinusitis, Asthma, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, insbesondere COPD, chronische Bronchitis und Asthma.
Ebenfalls bevorzugt ist die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 zur Behandlung von Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems wie Depression, bipolare oder manische Depression, akute und chronische Angstzustände, Schizophrenie, Alzheimer'sche Erkrankung, Parkinson'sche Erkrankung, akute und chronische Multiple Sklerose oder akute und chronische Schmerzzustände sowie Verletzungen des Gehirns hervorgerufen durch Schlaganfall, Hypoxie oder Schädel-Hirn-Trauma.
Ein herausragender Aspekt der vorliegenden Erfindung ist das reduzierte Profil an Nebenwirkungen. Darunter wird im Rahmen der Erfindung verstanden, eine Dosis einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreichen zu können, ohne beim Patienten Erbrechen, bevorzugt Übelkeit, besonders bevorzugt Unwohlsein auszulösen. Höchst bevorzugt ist die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Substanzmengen, ohne Emesis oder Nausea auszulösen, in jedem Stadium des Krankheitsverlaufs.
KOMBINATIONEN
Die Verbindungen der Formel 1 können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen der Formel 1 zur Anwendung gelangen. Gegebenenfalls können die Verbindungen der Formel 1 auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen eingesetzt werden. Bevorzugt gelangen hierbei solche Wirkstoffe zur Anwendung, die beispielsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroiden, weitere PDE4-Inhibitoren, LTD4- Antagonisten, EGFR-Hemmern, Dopamin-Agonisten, H 1 -Antihistaminika, PAF- Antagonisten und PI3-Kinase Inhibitoren oder zwei- oder dreifach Kombinationen davon, wie beispielsweise Kombinationen von
• Betamimetika mit Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern oder LTD4- Antagonisten, • Anticholinergika mit Betamimetika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR- Hemmern oder LTD4-Antagonisten,
• Corticosteroiden mit PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmem oder LTD4-Antagonisten
• PDE4-inhibitoren mit EGFR-Hemmern oder LTD4-Antagonisten • EGFR-Hemmern mit LTD4-Antagonisten
• MRP4-Inhibitoren.
Auch die Kombinationen dreier Wirkstoffe je einer der o.g. Verbindυngsklassen ist Bestandteil der Erfindung.
Als Betamimetika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Albuterol, Bambuterol, Bitolterol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Arformoterol, Zinterol, Hexoprenaline, Ibuterol, Isoetharine, Isoprenaline, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrine, Metaproterenol, Orciprenaline, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmeterol, Salmefamol, Soterenol, Sulphonterol, Tiaramide, Terbutaline, Tolubuterol, CHF-1035, HOKU-81 , KUL-1248, 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3- hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}-butyl)-benzyl-sulfonamid, 5-[2-(5,6-Diethyl- indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-quinolin-2-on, 4-Hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2- phenylethoxy)propyl]sulphonyl}ethyl]-amino}ethyl]-2(3H)-benzothiazolon, 1-(2-Fluoro-4- hydroxyphenyl)-2-[4-(1 -benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, 1 -[3-(4- Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2- butylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N- dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4- benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5- hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2- propylamino]ethanol, 1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4- methoxyphenyl)-1 ,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}ethanol, 5-Hydroxy-8-(1 - hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-on, 1 -(4-Amino-3-chloro-5- trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylamino)ethanol, 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-methoxy- phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 6-Hydroxy-8-{1- hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäure)-1 ,1- dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-2-(2,4,6- trimethylphenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 6- Hydroxy-8-{1 -hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1 , 1 -dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-1 ,1dimethyl- ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 8-{2-[2-(4-Ethyl-phenyl)-1 ,1-dimethyl- ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 8-{2-[2-(4-Ethoxy- phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 4-(4-{2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-8-yl)-ethylamino]- 2-methyl-propyl}-phenoxy)-buttersäure, 8-{2-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl- ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on und 1-(4-Ethoxy- carbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(tert.-butylamino)ethanol, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate.
Bevorzugt sind die Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bambuterol, Bitolterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenaline, Ibuterol, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Salmeterol, Sulphonterol, Terbutaline, Tolubuterol, 3-(4- {6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}-butyl)- benzenesulfoneamide, 5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-1 -hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1 H- quinolin-2-on , 4-hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulphonyl}ethyl]-amino}ethyl]- 2(3H)-benzothiazolone, 1-(2-fluoro-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2- butylamino]ethanol, 1-[3-(4-methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1- benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4- benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1- [2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2- propylamino]ethanol, 1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n- butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4- benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-1 ,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl-2- butylamino}ethanol, 5-hydroxy-8-(1 -hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1 ,4-benzoxazin-3- (4H)-on, 1 -(4-amino-3-chloro-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylamino)ethanol, 6- Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-pheny])-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 6-Hydroxy-8-{1 -hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 6-Hydroxy-8-{1 -hydroxy-2-[2- (4-phenoxy-essigsäure)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 8-{2- [1 ,1 -Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl- ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 6-Hydroxy-8-{1 -hydroxy-2-[2-(4-isopropyl- phenyl)-1 ,1dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 8-{2-[2-(4-Ethyl- phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 8-{2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 4-(4-{2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H- benzo[1 ,4]oxazin-8-yl)-ethylamino]-2-methyl-propyl}-phenoxy)-buttersäure, 8-{2-[2-(3,4- Difluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin- 3-on und 1-(4-ethoxycarbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(tert.-butylamino)ethanol, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate.
Besonders bevorzugte Betamimetika sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fenoterol, Formoterol, Salmeterol, 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl- phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}-butyl)-benzenesulfoneamid, 5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2- ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1 H-quinolin-2-on, 1-[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4- hydroxyphenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy- 3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-2-methyl-2- propylaminojethanol, 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4- methoxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1 -[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4- benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 6-Hydroxy-8- {1-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin- 3-on, 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)-1 ,1-dimethyl- ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 6-Hydroxy-8-{1 -hydroxy-2-[2-(4-phenoxy- essigsäure)-1 , 1 -dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 8-{2-[1 , 1 -Dimethyl- 2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3- on, 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-1 ,1dimethyl- ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 8-{2-[2-(4-Ethyl-phenyl)-1 ,1-dimethyl- ethylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 8-{2-[2-(4-Ethoxy- phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 4-(4-{2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-8-yl)-ethylamino]- 2-methyl-propyl}-phenoxy)-buttersäure, 8-{2-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-1 , 1 -dimethyl- ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on und 1-[2H-5-Hydroxy- 3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-1 ,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl-2- butylamino}ethanol, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate.
Von diesen Betamimetika sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt Formoterol, Salmeterol, 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]- hexyloxy}-butyl)-benzenesulfoneamide, 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)- 1 ,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2- (4-phenoxy-essigsäureethylester)-1 , 1 -dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3- on, 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäure)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]-1- hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,
6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-1 ,1dimethyl- ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 8-{2-[2-(4-Ethyl-phenyl)-1 ,1-dimethyl- ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 8-{2-[2-(4-Ethoxy- phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, 4-(4-{2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-8-yl)-ethylamino]- 2-methyl-propyl}-phenoxy)-buttersäure, 8-{2-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl- ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on und 5-[2-(5,6-Diethyl- indan-2-y!amino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1 H-quinolin-2-on, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden. Von den vorstehend genannten Säureadditionssalzen sind die Salze der Chlorwasserstoffsäure, der Methansulfonsäure, der Benzoesäure und der Essigsäure erfindungsgemäß besonders bevorzugt. Als Anticholinergika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumsalzen, Oxitropiumsalzen, Flutropiumsalzen, Ipratropiumsalzen, Glycopyrroniumsalzen, Trospiumsalzen 2,2- Diphenylpropionsäuretropenolester-methobromid, 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester- methobromid, 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-methobromid, 2-Fluor-2,2- Diphenylessigsäuretropenolester-methobromid, 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäure- tropenolester-Methobromid, 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid, 4,4'- Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid, 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester- Methobromid, 3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid, 3,3'-Difluorbenzilsäure- scopinester-Methobromid, 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid, 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid, 9-Hydroxy-fluoren-9- carbonsäurescopinester -Methobromid, 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester Methobromid, 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäuretropenolester Methobromid, 9-Methyl- fluoren-9-carbonsäurescopinester Methobromid, Benzilsäurecyclopropyltropinester-
Methobromid, 2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester -Methobromid, 9-Hydroxy- xanthen-θ-carbonsäurecyclopropyltropinesterMethobromid, 9-Methyl-fluoren-9- carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäure- cyclopropyltropinester -Methobromid, 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyl- tropinester -Methobromid, 4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester -
Methobromid, 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid, 9-Hydroxy- xanthen-9-carbonsäurescopinester Methobromid, 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäure- tropenolester -Methobromid, 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester -Methobromid, 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester Methobromid, 9-Difluormethyl-xanthen-9- carbonsäuretropenolester -Methobromid. 9-Hydroxymethyl-xanthen-9-carbonsäure- scopinester -Methobromid, gegebenenfalls in Form ihrer Solvate oder Hydrate.
In den vorstehend genannten Salzen stellen die Kationen Tiotropium, Oxitropium, Fiutropium, Ipratropium, Glycopyrronium und Trospium die pharmakologisch aktiven Bestandteile dar. Als Anionen können die vorstehend genannten Salze bevorzugt enthalten Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat, wobei Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat als Gegenionen bevorzugt sind. Von allen Salzen sind die Chloride, Bromide, lodid und Methansulfonat besonders bevorzugt.
Von besonderer Bedeutung ist das Tiotropiumbromid. Im Falle des Tiotropiumbromids enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen dieses bevorzugt in Form des kristallinen Tiotropiumbromid Monohydrats, welches aus der WO 02/30928 bekannt ist. Wird das Tiotropiumbromid in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen in wasserfreier Form eingesetzt, so gelangt bevorzugt das wasserfreie kristalline Tiotropiumbromid zur Anwendung, welches aus der WO 03/000265 bekannt ist.
Als Corticosteroide gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Prednisolon, Prednison, Butixocortpropionat, Flunisolid, Beclomethason, Triamcinolon, Budesonid, Fluticason, Mometason, Ciclesonid, Rofleponid, Dexamethason, Betamethason, Deflazacort.RPR- 106541 , NS-126, 6,9-Difluoro-17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11 -hydroxy-16-methyl-3-oxo- androsta-1 ,4-dien-17-carbothionsäure (S)-fluoromethylester und 6,9-Difluoro-11-hydroxy- 16-methyl-3-oxo-17-propionyloxy-androsta-1 ,4-dien-17-carbothionsäure (S)-(2-oxo- tetrahydro-furan-3S-yl)ester, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Besonders bevorzugt ist das Steroid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Flunisolid, Beclomethason, Triamcinolon, Budesonid, Fluticason, Mometason, Ciclesonid, Rofleponid, Dexamethason, NS-126, 6,9-Difluoro-17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-hydroxy- 16-methyl-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17-carbothionsäure (S)-fluoromethylester und 6,9- Difiuoro-11 -hydroxy-16-methyl-3-oxo-17-propionyloxy-androsta-1 ,4-dien-17- carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)ester, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Besonders bevorzugt ist das Steroid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Budesonid, Fluticason, Mometason, Ciclesonid und 6,9-Difluoro-17-[(2- furanylcarbonyl)oxy]-11 -hydroxy-16-methy!-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17-carbothionsäure (S)-fluoromethylester, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Jede Bezugnahme auf Steroide schließt eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende Salze oder Derivate, Hydrate oder Solvate mit ein. Beispiele möglicher Salze und Derivate der Steroide können sein: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Als weitere PDE4-Inhibitoren gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), Tofimilast, Pumafentrin, Lirimilast, Arofyllin, Atizoram, D- 4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-
168787, T-440, T-2585, V-11294A, CI-1018, CDC-801 , CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370,N-(3,5-Dichloro-1-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluoromethoxy-3-cyclopropylmethoxy- benzamid, (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-Ethoxy-1 , 2,3,4,4a, 10b-hexahydro-8-methoxy-2-methyl- benzo[s][1 ,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid, (R)-(+)-1-(4-Bromobenzyl)-4-[(3- cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon, 3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1 -(4- N'-[N-2-cyano-S-methyl-isothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon, cis[4-Cyano-4-(3-cyclo- pentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1 -carbonsäure], 2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3- cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-on, cis[4-Cyano-4-(3- cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol], (R)-(+)-Ethyl[4-(3- cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat, (S)-(-)-Ethyl[4-(3- cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat, 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7- ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin und 9-Cyclopentyl-5,6- dihydro-7-ethyl-3-(tert-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Besonders bevorzugt ist der PDE4-Inhibitor ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), Arofyllin, Atizoram, AW D-12-281 (GW-842470), T-440, T-2585, PD-168787, V-1 1294A, CI-1018, CDC-801 , D-22888, YM-58997, Z-15370, N-(3,5-Dichloro-1-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluoromethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamid, Cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1 -carbonsäure], 2- Carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1- on, Cis[4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol], 9- Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3J4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin und 9-Cyc!opentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(tert-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3- ajpyridin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Besonders bevorzugt ist der PDE4-Inhibitor ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), Arofyllin.AWD- 12-281 (GW-842470), 2-Carbomethoxy-4- cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-on, Cis[4-cyano-4- (3-cycIopropyimethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol], Atizoram, Z-15370, 9- Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin und 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(tert-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3- a]pyridin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren zu deren Bildung die o.g. PDE4-inhibitoren gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-to!uolsuifonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden.
Als LTD4-Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001 , MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L- 733321 , 1-(((R)-(3-(2-(6,7-Difluoro-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2- hydroxy-2- propyl)phenyl)thio)methylcyclopropan-essigsäure, 1 -(((1 (R)-3(3-(2-(2,3-Dichloro- thieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)- propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure und [2-[[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)-5- benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Bevorzugt ist der LTD4-Antagonist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001 , MEN-91507 (LM- 1507), VUF-5078, VUF-K-8707 und L-733321 , gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Besonders bevorzugt ist der LTD4-Antagonist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001 und MEN-91507 (LM- 1507) gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakoligisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren zu deren Bildung die LTD4-Antagonisten gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden. Unter Salzen oder Derivaten zu deren Bildung die LTD4-antagonisten gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise verstanden : Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalisalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate. Als EGFR-Hemmer gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4- (morphoIin^-yO-i-oxo^-buten-i-yöaminoJ-y-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor- 4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimethylamino^i-oxo^-buten-i-y^aminoJ-Z-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(I- Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1- oxo-2-buten-1 -yOaminoJ-T-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)- (tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2- methoxymethyl-6-oxo-moφholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy- ethyO-N-methyl-aminoJ-i-oxo^-buten-i-yljamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)- amino^i-oxo^-buten-i-yllamino^-cyclopropyimethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl- ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)- N-methyl-aminol-i-oxo^-buten-i-ylJamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(I- Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1- yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimethylamino)-1-oxo-2-buteπ-1-yl]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- ((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2- methoxy-ethyO-N-methyl-aminol-i-oxo^-buten-i-ylJamino^-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]- 6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4- yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4- hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin, 4-{[3-Chlor-4-(3- fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl-ethyl)amino]methyl}-furan-2- yl)chinazolin, 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 - oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4- (morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1- yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4- (5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(S)-(tetrahydrofuran-2- yl)rnethoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)- piperidin-1-yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(tert.- butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyOaminol-θ-^rans^-amino-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yl- oxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1- [(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- ChloM-fluor-phenyOaminol-β-Ctetrahydropyran^-yloxyJ^-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor- 4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]-cyclohexan-1- yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4- yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2- acetylamino-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)aminoj-6-(tetrahydropyran-4- yloxy)-7-(2-methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- {1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyOaminoJ-e-O-aminocarbonylmethyl-piperidin^-yloxy^-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}- cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N- [(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl-amino}- cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4- ethansulfonylamino-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-pheπyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7- (2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino- cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazoiin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(tert.- butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6- (tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis- 4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fiuor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl-piperazin-1- yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1- [(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3- Ethinyl-phenyOaminoJ-θ^i-acetyl-piperidin^-yloxyJ-Z-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N- methyl-amino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6- (piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy- acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1- [(morpholιn-4-yl)carbonyl]-pιpeπdιn-4-yloxy}-7-methoxy-chιnazolιn, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amιno]-6-{1-[(cιs-2,6-clιnnethyl-morpholιn-4-yl)carbonyl]-pipeπdιn-4-yloxy}-7- methoxy-chinazohn, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amιno]-6-{1-[(2-methyl-morpholιn-4- yl)carbonyl]-pιperιdιn-4-yloxy}-7-πnethoxy-chιnazolιn, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amιno]-6- {1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bιcyclo[2 2 1]hept-5-yl)carbonyl]-pιpeπdιn-4-yloxy}-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fiuor-phenyl)amιno]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl- amιno)carbonyl]-pιpeπdιn-4-yloxy}-7-methoxy-chιnazolιn, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amιno]-6-(1-ethyl-pιpeπdιn-4-yloxy)-7-methoxy-ch(nazolιn, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyOaminoJ-β-li-^-methoxyethyOcarbonyll-pipeπdin^-yloxyJ^-methoxy-chinazolin, A- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amιno]-6-{1-[(3-methoxypropyl-amιno)-carbonyl]-pιpeπdιn-4- yloxy}-7-methoxy-chιnazolιn, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amιno]-6-[cιs-4-(N-methansulfonyl- N-methyl-aminoJ-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amιno]-6-[cιs-4-(N-acetyl-N-methyl-amιno)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fiuor-phenyi)amιno]-6-(trans-4-methylamιno-cyclohexan-1-yloxy)- 7-methoxy-chιnazolιn, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amιno]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N- methyl-amιno)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chιnazolιn, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyOaminoJ-θ-^rans^-dimethylannino-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-f)uor-phenyl)amιno]-6-(trans-4-{N-[(morphol)n-4-yl)carbony)]-N-methyl-amιno}- cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chιnazol/n, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amιno]-6-[2-(2,2- dιmethyl-6-oxo-morpholιn-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chιnazolιn, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amιno]-6-(1-methansulfonyl-pιpeπdιn-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amιno]-6-(1-cyano-pιperιdιn-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF und Mab ICR-62, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch vertraglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate
Bevorzugte EGFR-Hemmer sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-[(3-Chlor- 4-fluorphenyl)amιno]-6-{[4-(morpholιn-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amιno}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolm, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amιno]-6-{[4-(N,N-dιethy)amιno)- 1 -oxo-2-buten-1 -yl]amιno}-7-cyclopropylmethoxy-chιnazolιn, 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)amιno]-6-{[4-(N,N-dιmethylamιno)-1-oxo-2-buten-1-yl]amιno}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amιno]-6-{[4-(morpholιn-4-yl)- 1 -oxo-2-buten-1 -yl]amιno}-7-cyclopentyloxy-chιnazolιn, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amιno]- 6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholιn-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amιno}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy3- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-pheny])amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin- 4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten- 1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimethylaminoj-i-oxo^-buten-i-yljamino^-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl- ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)- N-ethyl-aminol-i-oxo^-buten-i-ylJamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(I- Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1- yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N- (tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- 1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]- 6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopentyloxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fiuorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)- (tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy- ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6- [(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin, 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor- benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl-ethyl)amino]methyl}-furan-2- yl)chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1- oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4- (morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1- yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4- (5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(S)-(tetrahydrofuran-2- yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)- piperidin-1-yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(tert.- butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyOaminol-θ-Ctrans^-methansulfonylamino-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yl- oxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ch(or-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1- [(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor- 4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]-cyclohexan-1- yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4- yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2- acetylamino-ethoxy)-chinazo!in, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4- yloxy)-7-(2-methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- {1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(1-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N-methyl- amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- (cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-nnethy[-annino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N- methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- pheny^aminoJ-e^trans^-ethansulfonylamino-cyclohexan-i-yloxy^Z-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-pipericlin-4-yloxy)-7-ethoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fiuor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2- methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)- piperidin-4-yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- (cis-4-acetylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yioxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1- yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl- piperazin-1 -yOcarbonylJ-N-methyl-aminoJ-cyclohexan-i -yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1- yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1- yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1- [(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3- Ethinyl-phenyOaminol-θ-CI-acetyl-piperidin^-yloxy^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N- methyl-aminoj-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6- (piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy- acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1 -
[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyi]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methyl-morpholin-4- yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- {1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy- chinazolin, 4-t(3-Chlor-4-fluor-phenyl)aminσ]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl- amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, A- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]-piperidin-4- yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl- N-methyl-aminoJ-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N- methyl-aminoj-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}- cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2- dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, und Cetuximab, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Besonders bevorzugt gelangen im Rahmen der vorliegenden Erfindung diejenigen EGFR- Hemmer zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 4-[(3-Chlor- 4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)- 1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]- 6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)- (tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- ({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4- yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1- yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]- chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(R)-(I- Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 3-Cyano-4-[(3-chlor- 4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy- chinolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2- buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4- (morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyi)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)- ρiperidin-1-yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4- amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- (trans-4-methansulfonyiamino-cydohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1- yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4- y!)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyc!ohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2- methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)- piperidin-4-yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6- (tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazo!in, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis- 4-{N-[(pipeπdin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]- cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2- oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(1 -methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3- Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl- amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)- cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4- methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino- cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4- {N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-nnethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)- (tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1- methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]- 6-(1 -cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, und 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]- 6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind als EGFR-Hemmer diejenigen Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy- ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3- Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2- yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4- yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4- methansulfonylamino-cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyi)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N- methansulfonyl-N-methyl-aminoJ-cyclohexan-i-yloxyj^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyi)amino]-6-(trans-4-methylamino-cydohexan-1-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N- methyl-amino)-cyclohexan-1 -yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}- cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2- dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-f luor-phenyl)amino]-6-(1 -methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin und 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren zu deren Bildung die EGFR-Hemmer gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden.
Als Dopamin-Agonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Bromocriptin, Cabergolin, Alpha- Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergurid und Viozan. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten Dopamin-Agonisten schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze und gegebenenfalls deren Hydrate ein. Unter den physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, die von den vorstehend genannten Dopamin-Agonisten gebildet werden können, werden beispielsweise pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure sind.
Als H1-Antihistaminika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin,
Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Desloratidin und Meclozin. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten H 1 -Antihistaminika schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze ein.
Als PAF-Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3(4- morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno-[3,2-f]-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepin, 6-(2- Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-8-[(4-morpholinyl)carbonyl]-4H,7H-cyclo-penta- [4,5]thieno-[3,2-f][1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepin.
Als MRP4-Inhibitoren gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Λ/-Acetyl-dinitrophenyl-Cysteine, cGMP, Cholate, Diclofenac, Dehydroepiandrosterone 3-glucuronide, Dehydroepiandrosterone 3- sulphate, Dilazep, Dinitrophenyl-S-glutathione, Estradiol 17-ß-glucuronide, Estradiol 3,17- disulphate, Estradiol 3-glucuronide, Estradiol 3-sulphate, Estrone 3-sulphate, Flurbiprofen, Folate, N5-formyl-tetrahydrofoiate, Glycocholate, Glycolithocholic acid sulphate, Ibuprofen, Indomethacin, Indoprofen, Ketoprofen, Lithocholic acid sulphate, Methotrexate, MK571 ((E)-3-[[[3-[2-(7-Chloro-2-quinolinyl)ethenyl]phenyl]-[[3-dimethylamino)-3- oxopropyl]thio]methyl]thio]-propanoic acid), α-Naphthyl-ß-D-glucuronide, Nitrobenzyl mercaptopurine riboside, Probeneeid, PSC833, Sildenafil, Sulfinpyrazone, Taurochenodeoxycholate, Taurocholate, Taurodeoxycholate, Taurolithocholate, Taurolithocholic acid sulphate, Topotecan, Trequinsin und Zaprinast, Dipyridamol, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und ihrer pharmakologisch verträglichen Säure- Additionssalze und Hydrate.
Vorzugsweise bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung von MRP4-Inhibitoren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Atemwegserkrankungen enthaltend die erfindungsgemäßen PDE4B-Inhibitoren und MRP4-Inhibitoren, wobei die MRP4-Inhibitoren vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus /V-Acetyl-dinitrophenyl-Cysteine, Dehydroepiandrosterone 3- sulphate, Dilazep, Dinitrophenyl-S-glutathione, Estradiol 3,17-disulphate, Flurbiprofen, Glycocholate, Glycolithocholic acid sulphate, Ibuprofen, Indomethacin, Indoprofen, Lithocholic acid sulphate, MK571 , PSC833, Sildenafil, Taurochenodeoxycholate, Taurocholate, Taurolithocholate, Taurolithocholic acid sulphate, Trequinsin und Zaprinast, Dipyridamol, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und ihrer pharmakologisch verträglichen Säure- Additionssafze und Hydrate.
Stärker bevorzugt bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung von MRP4-Inhibitoren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Atemwegserkrankungen enthaltend die erfindungsgemäßen PDE4B-Inhibitoren und MRP4-Inhibitoren, wobei die MRP4-Inhibitoren vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
Dehydroepiandrosterone 3-sulphate, Estradiol 3,17-disulphate, Flurbiprofen, Indomethacin, Indoprofen, MK571 , Taurocholate, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und ihrer pharmakologisch verträglichen Säure- Additionssalze und Hydrate. Die Trennung von Enantiomeren aus den Racematen kann durch bekannte Verfahren nach dem Stand der Technik durchgeführt werden (z.B. durch Chromatographie an chiralen Phasen etc.).
Mit Säure-Additionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren sind z.B. Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochloriden, Hydrobromiden, Hydroiodiden, Hydrosulphaten, Hydrophosphaten, Hydromethanesulphonaten, Hydronitraten, Hydromaleaten, Hydroacetaten, Hydrobenzoaten, Hydrocitraten, Hydrofumaraten, Hydrotartraten, Hydrooxalaten, Hydrosuccinaten, Hydrobenzoaten and Hydro-p-toluenesulphoπaten, vorzugsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrosulphate, Hydrophosphate, Hydrofumarate and Hydromethanesulphonate gemeint.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Zubereitungen, die Dreifachkombinationen von den erfindungsgemäßen PDE4B-Inhibitoren, von MRP4- Inhibitoren und einer weiteren aktiven Substanz wie z.B. einem Anticholinergikum, einem Steroid, einem LTD4-Antagonist oder einem Betamimetikum enthalten, sowie deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.
DARREICHUNGSFORMEN
Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder Inhalationspulver oder -aerosole. Hierbei soll der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) jeweils im Bereich von 0, 1 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0, 5 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den unten angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen.
Die orale Gabe kann in Form einer Tablette, als Pulver, als Pulver in einer Kapsel (z.B. Hartgelatinekapsel), als Lösung oder Suspension erfolgen. Im Fall einer inhalativen Gabe kann die Wirkstoffkombination als Pulver, als wässrige oder wässrig-ethanolische Lösung oder mittels einer Treibgasformulierung erfolgen.
Bevorzugt sind deshalb pharmazeutische Formulierungen gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen der Formel 1 gemäß der obigen bevorzugten Ausführungsformen.
Besonders bevorzugt ist es, wenn die Verbindungen der Formel 1 oral verabreicht werden, besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie
Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein Geschmack verbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuss- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt. Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mit verwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Ebenfalls bevorzugt ist es, wenn die Verbindungen der Formel 1 inhalativ verabreicht werden, besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Hierzu müssen die Verbindungen der Formel 1 in inhalierbaren Darreichungsformen bereitgestellt werden. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht, die gegebenenfalls im Gemisch mit gebräuchlichen physiologisch verträglichen Hilfsstoffen vorliegen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhalationslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfasst. Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.
Inhalationspulver: Sind die Verbindungen der Formel 1 im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur
Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt.
Treibgashaltige Inhalationsaerosole: Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgashaltigen Inhalationsaerosole können 1 im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Die zur Herstellung der Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie bevorzugt fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind fluorierte Alkanderivate ausgewählt aus TG134a (1 , 1 , 1 , 2-Tetrafluorethan), TG227 (1 , 1 , 1, 2, 3, 3, 3-Heptafluorpropan) und Mischungen derselben. Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Co-Solventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (Surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.
Treibgasfreie Inhalationslösungen: Die erfindungsgemäße Verwendung von Verbindungen der Formel 1 erfolgt bevorzugt zur Herstellung von treibgasfreien Inhalationslösungen und Inhalationssuspensionen. Als Lösungsmittel kommen hierzu wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Die Lösungen oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH-Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts verwendet.
Den im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgasfreien Inhalationslösungen können Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden. Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester. Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den)
Wirkstoff(en) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien. Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine. Konservierungs- Stoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration. Für die oben beschriebenen Behandlungsformen werden gebrauchsfertige Packungen eines Medikaments zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, beinhaltend eine beigelegte Beschreibung, welche beispielsweise die Worte Atemwegserkrankung, COPD oder Asthma enthält, eine der vorangehend beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere Kombinationspartner ausgewählt aus der oben beschriebenen Gruppe, bereitgestellt.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Verbindungen der Formel 1 ,
worin
A CO, C=NH, Ci_6-Alkylen oder C3-8-Cycloalkylen,
B1 Phenyl oder ein aromatischer oder nicht aromatischer Ring, der gegebenenfalls ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH, O-C1-6-Alkyl, 0-C1. 6-Haloalkyl, Halogen, C1-6 -alkyl und C1-6-Haloalkyl substituiert sein kann;
B2 Phenyl oder ein Heteroaryl, der ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann;
X O, S, NR5 oder CR6R7;
n 0, 1 , 2 oder 3;
R1 H, C1-6-Alkyl, C1-6-Halolalkyl, COR1 \ COOR1 1 CH2COOR1 1;
R1 1 H oder C1-6-Alkyl;
R2 H, C1-6-Alkyl oder C1-6-HaIoIaIk^; oder R1 und R2 bilden gemeinsam mit dem Stickstoff einen nichtaromatischen
Heterocyclus, der ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff enthalten kann;
oder R2 , N, A und B1 bilden gemeinsam eine bicyclische Gruppe der Formel (i)
worin
A CO, C=NH oder C1 -3-Alkyl m 1 , 2 oder 3 bedeuten, und
R3 H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, C1-6-Haloalkyl, ein C6-io-Aryl, ein C5_i0-Heteroaryl und einem C3--ι0-Heterocyclus, wobei der C3-I0- Heterocyclus und das C5-1o-Heteroaryl ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten können, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C6-10-Aryl, gegebenenfalls überbrücktes C3-8-Cycloalkyl und C1-6-Haloalkyl substituiert sein kann, der gegebenenfalls mit einem Rest aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C1-6-Haloalkyl, OH, Halogen und C6-10-Aryl substituiert sein kann; oder R3 C1-6-Alkyl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, OH, CN, CONH2, CONH-C1-6-Alkyl, CON(C1^-AIkYl)2, COOH, COO-C1-6-Alkyl, COH, CO-C1-6-Alkyl, CO-Cβ-io-Aryl, OH, 0-C1-6-Alkyl, O-C1-6-Haloalkyl, Halogen, SH, S-C1-6-Alkyl, S-C1-6-Haloalkyl, SO2-C1-6-Alkanol; SO2-C1-6-Alkyl, SO2-C1-6-HaIOaIkYl, SO2-NH2, SO2-NH-C1-6-Alkyl,
SO2-N(C1-6-Alkyl)2, NO2, NH2, NH-C1-6-Alkyl und N(C1-6-Alkyl)2substituiert sein kann, oder R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-8-CyClOaIRyI,
C5.8-Cycloalkenyl,C1-6-Alkyl und C1-6-Alkanol, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C6-i0-Aryl,
C^s-Cycloalkyl, einem C5-1o-Heteroaryl und einem C3-10-Heterocyclus substituiert sein kann, der gegebenfalls mit einem oder mehreren Resten aus der Gruppe bestehend aus C1-6-AIKyI, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Haloalkyl, CN, CONH2, CONH-Cβ-Alkyl, CON(C1-6-Alkyl)2, COOH, COO-C1-6-Alkyl, COH, CO-C1-6-Alkyl, COAryl, OH, O-C1-6-Alkyl, O-C1-6-Haloalkyl, Halogen, SH, S-C1-6-Alkyl, S-C1-6-Haloalkyl, SCVC1-6-Alkanol, SO2-d_6-Alkyl, SO2-C1-6-Haloalkyl, SO2-NH2, SO2-NH-Ci.6-Alkyl, SO2-N(C1-6-Alkyl)2, NO2, NH2, NH-C1-6-Alkyl, N(C1-6-Alkyl)2, einem C5.10-Heteroaryl und einem C3-10-Heterocyclus substituiert sein kann, wobei das C5.10-Heteroaryl und der C3-i0-Heterocyclus gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus Oxo-, Hydroxyl-, Halogen, C1-6-Alkyl und Ci.6-Haloalkyl substituiert sein kann;
oder R3 ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus C6-io-Aryl, einem einem C6-i0-Heteroaryl und einem C3-10-Heterocyclus, der mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Ci_6-Alkyl, C2_6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Haloalkyl, CONH2, CONH-C1-6-Alkyl, CON(C1-6-Alkyl)2, COOH, COO-C1 -6-Alkyl, COH, CO-C1-6-Alkyl, CO-C6-10-Aryl, OH,
O-Ci_6-Alkyl, O-C1-6-Haloalkyl, Halogen, SH, S-C1-6-Alkyl, S-C1-6-Haloalkyl, SO2-C1-β-Alkyl, SO2-C1-6-Alkanol, SO2-C1-6-Haloalkyl, SO2-NH2, SO2-NH-C1-6-Alkyl, SO2-N(CL6-AIKyI)2, NO2, NH2, NH-C1-6-Alkyl, N(d_6-Alkyl)2 und N-(SO2-C1-4- Alkyl)(R34) substituiert sein kann;
oder R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C6-10-Aryl- C1-6-alkylen, C^o-Heteroaryl-C1-6-alkylen, C3-7-Cycloalkyl, C6_i0-Aryl, einem C5-10- Heteroaryl und einem C3-10-Heterocyclus, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten der Gruppe bestehend aus B, Halogen, OH, C1-6-Alkyl und Oxo substituiert sein kann, wobei B eine Verbindung der Formel 2 ist
in der Z1 H, OH, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkanol, O(C1-6-Alkyl), C6-10-Aryl, 0-C6_ 10-Aryl, NH2, NH(C1-6-Alkyl), N(C1-6-Alkyl)2, oder C3-7-Cycloalkyl; und Z2 OH, NH2, NH(C1-6 lkyl), N(C1-6-Alkyl)2, O(C1-6-Alkyl), mono- oder bicyclisches C3-7-Cycloalkyl, mono- oder bicyclischer Cs-io-Heterocyclus, mono- oder bicyclisches C5-10-Heteroaryl oder C6-io-Aryl bedeuten;
oder R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C6-10-Aryl und einem C5-10-Heteroaryl, der gegebenenfalls mit Ci_6-Alkyl substituiert sein kann, welches gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus COOR33, NR33R34, NHCOR33, NHCOOR33, Phenyl substituiert sein kann, wobei Phenyl gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, CN, C1-6-Haloalkyl, CONH2, CONH-C1-6-Alkyl, CONCC1-6-AlkyOa, COOH, COO-C1-6-Alkyl, COH, CO-C1-6-Alkyl, OH, O-C1-6-Alkyl, 0-C1-6-Haloalkyl, Halogen, SH, S-C1-6-Alkyl, S-C1-6-Haloalkyl, SO2-C1 _6-Alkyl, SO2-C1-6-Haloalkyl, SO2-NH2, SO2-NH-C1-6-Alkyl, SO2-N(C1-6-Alkyl)2, NO2, NH2, NH-Ci_6-Alkyl und NCd^AlkyO^ einem C3-i0-Heterocyclus und einem C5-I0-
Heteroaryl substituiert sein kann, wobei der C3-i0-Heterocyclus und der C5-10- Heteroaryl gegebenenfalls mit einer Oxogruppe oder einer Methylgruppe substituiert sein können; wobei R3 3 H oder C1-6-Alkyl;
R34 H, Ci-6-Alkyl oder C7.n-Aralkyl, C5.10-Heteroaryl-C1-6-alkylen; bedeuten, oder R3 ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus C6-10-Aryl und einem C5-10-Heteroaryl , das gegebenenfalls mit NR3 1R3 2 substituiert sein kann; wobei
R3 1 H, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-6-Haloalkyl, COR3 1 \ COOR3 1 1,
CONR3 1 1R3 1 2 oder SO2-R3 1 1; und
R3 1 1 H, Cβ-Alkyl, C1-6-Haloalkyl, C3-6-Cycloalkyl oder C6- 10-Aryl;und
R3 1 2 H, C1-6-Alkyl, C1-6-Haloalkyl, C3-6-Cycloalkyl oder C6-10-Aryl; und R32 H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl und C1-6-Haloalkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NH2, NH(C1-6-Alkyl), N(C1-6-Alkyl)2, Oxo und einem nichtaromatischen C3.10-Heterocyclus, der ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann, substituiert sein kann, wobei der nichtaromatische C3.i0-Heterocyclus gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl substituiert sein kann, bedeuten;
oder R3 ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus C6-10-Aryl und einem C5-10-Heteroaryl, der mit einem C3-10-Heterocyclus substituiert ist, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C6-10-Aryl, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, CN, C1-6-Haloalkyl, CONH2, CONH-C1-6-Alkyl, CON(C1-6-Alkyl)2, COOH, COO-C1-6-Alkyl, COH, CO- C1-6-Alkyl, Oxo, OH, O-C1-6-Alkyl, Halogen, SH, S-C1-6-Alkyl, NH2, NH- v1-6-Alkyl und N(C1-6-Alkyl)2 substituiert sein kann;
oder R3 Benzimdazolyl, welches gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C1-6-Haloalkyl und C3-6-Cyc\oa\ky\ substituiert sein kann; und
R4 d_6-Alkyl, C1-6-Cycloalkyl, C1-6-Haloalkyl, OR4 1, NR4 1R4 2, CN oder Halogen; wobei R4.1 H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl oder C1-6-Haloalkyl; R4.2 H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl oder C1-6-Haloalkyl bedeuten; und
R5 C1-6-Aikyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-6-Haloalkyl, COR5.1 CONHR5.1 CON(R5.1)2,
SO2-C1_6-Alkyl, SO2- C1-6-Haloalkyl, SO2-Aryl oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R5.2, SO2- C1-6-Alkyl- R5.2 und d_6-Alkyl- R5.2, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, CN, C1-6-Haloalkyl, CONH2,
CONH-C1-6-Alkyl, CON(C1-6-Alky!)2, COOH, COO-C1-6-Alkyl, COH, CO-C1-6-Alkyl, O-C3_6-Cycloalkyl, O- C1-6-Haloalkyl, O-C1-6-Alkyl, Halogen, SO2- C1-6-Alkyl, SO2-NH2, SO2-NH-C1-6-Alkyl, SO2-N( C1-6-Alkyl)2, NO2, NH2, NH-C1-6-Alkyl und N(d_6-Alkyl)2 substituiert sein kann; worin
R5 1 C1-6-Alkyl, C5-1o-Heteroaryl-C1-6-alkylen oder C6-10- Aryl-C1-6-alkylen und
R5 2 C6.10-Aryl oder ein C5-10-Heteroaryl; und R6 H,Ci-6-Alkyl oder C1-6-Haloalkyl bedeuten;
R7 H,Ci_6-Alkyl oder C1-6-Haloalkyl;
oder R6 und R7 bilden gemeinsam einen 3-6 gliedrigen Carbocyclus;
bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate, sowie deuterierte Formen davon. .
2. Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1 , worin
A CO, C=NH, C-e-Alkylen oder Cs-e-Cycloalkylen,
B1 Phenyl oder ein aromatischer oder nicht aromatischer Ring, der gegebenenfalls ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH, O-C1-6-Alkyl, 0-C1. 6-Haloalkyl, Halogen, C1-6 -alkyl und C1-6-Haloalkyl substituiert sein kann; B2 Phenyl oder Pyridinyl;
X O, S, NR5 oder CR6R7;
n O1 1 , 2 oder 3;
R1 H, Ci_4-Alkyl oder C1-4-Halolalkyl;
R2 H, C1-4-Alkyl oder C1-4-Halolalkyl; oder R1 und R2 bilden gemeinsam mit dem Stickstoff einen nichtaromatischen Heterocyclus, der ein oder zwei Stickstoffatome enthalten kann;
R3 H, OH, C1-6-Haloalkyl oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C6-IO- Aryl, ein C5-10-Heteroaryl und ein C3.10-Heterocyclus, der gegebenenfalls mit einer Methylgruppe, Oxo oder OH substituiert sein kann;
oder R3 C1-6-Alkyl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, OH, CN, CONH2, CONH-CLβ-Alkyl, CON(Ci.6-Alkyl)2, COOH, COO-C1 -6-Alkyl, COH, CO-C1-6-Alkyl, COAryl, OH,
O-Ci-β-Alkyl, O-C1-6-Haloalkyl, Halogen, SH, S-C1-6-Alkyl, S-C1-6-Haloalkyl, SO2-C1-6-Alkanol; SO2-C1-6-Alkyl, SO2-C1-6-Haloalkyl, SO2-NH2, SOrNH-C1-6-Alkyl, SO2-NCC1-6-Alkyl^, NO2, NH2, NH-C1-6-Alkyl und N^-e-Alkyl^ substituiert sein kann; oder R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-8-Cycloalkyl, einem mit Ci- 3-Alkylen überbrückten C3-8-Cycloalkyl, C5.8-Cycloalkenyl, C1-6-Alkyl und d.6-Alkanol, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C6-io-Aryl ,C3-8-Cycloalkyl, C5_10-Heteroaryl und einem C3.10-Heterocyclus substituiert sein kann, welcher gegebenfalls mit einem oder mehreren Resten aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C1-6-Haloalkyl, CN, OH, O-C1-6-Alkyl, O-C1-6-Haloalkyl, Halogen, S-C1-6-Alkyl, S-CLβ-Haloalkyl, NO2, NH2, NH-Ci.6-Alkyl, N(C1-6-Alkyl)2, einem C5.10-Heteroaryl und einem C3.10-Heterocyclus substituiert sein kann, wobei der C5-10-Heteroaryl und der C3.10-Heterocyclus gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus Oxo, Hydroxyl, Halogen, C1-6-A!kyl und C-^-Haloalkyl substituiert sein können; oder R3 ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C6.10-Aryl- C1-6-alkylen, C3-7-Cycloalkyl, C6-io-Aryl, C5.10-Heteroaryl und einem C3.10-Heterocyclus, welcher mit einem oder mehreren Resten der Gruppe bestehend aus B, Halogen, OH, C1-6-Alky!, Oxo substituiert ist, wobei B eine Verbindung der Formel 2 ist worin
Z1 H, OH, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkanol, 0(C1^-AIKyI), Cβ-10-Aryl, 0-C6-io-Aryl, NH2, NH(C1-6-Alkyl), N(C1-6-Alkyl)2 oder C3.7-Cycloalkyl; und Z2 OH, NH2, NH(C1_6-Alkyl), N(C1-6-Alkyl)2, O(C1-6-Alkyl), mono- oder bicyclisches C3-7-CyClOa I ky I, einen mono- oder bicyclischen Ca^o-Heterocyclus, ein mono- oder bicyclisches C5.10-Heteroaryl oder C6-io-Aryl bedeutet;
oder R3 Phenyl, das mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C6-10-Aryl, C2-6-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, C1-6-Haloalkyl, CONH2, CONH-C1-6-Alkyl, CON(C1-6-AIkYl)2, COOH, COO-C1-6-Alkyl, COH, CO-C1-6-Alkyl, COAryl, OH, O-C1-6-Alkyl, O-C1-4-Haloalkyl, Halogen, SH, S-C1-6-Alkyl, S-C1-4-HaIOaIkYl, SO2-C1-6-Alkyl, SO2-C1-4-Haloalkyl, SO2-NH2, SO2-NH-C1-6-Alkyl, SO2-N(Cv6-AIkYl)2, NO2, NO2, NH2, NH-C1-6-Alkyl und N(C1-6-Alkyl)2 substituiert ist ;
oder R3 Phenyl, welches mit C1-4-Alkyl substituiert ist, das gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus COOR33, NR33R34, NHCOR3 3, NHCOOR33 und Phenyl substituiert sein kann, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, f-Butyl, F, Cl, Br, CN, OH, und einem Heterocyclus, der ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff enthalten kann, substituiert sein kann, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit einer Oxogruppe oder einer Methylgruppe substituiert sein kann; wobei
R33 H oder C1-6-Alkyl;
R34 H1 C1-6-Alkyl oder C6.10-Aryl-C1-6-alkylen, C5_10-Heteroaryl-C1-6- alkylen; bedeuten, oder R3 Phenyl, substituiert mit NR3 1R32; wobei
R3 1 H1 CL4-AIkYl1 C1-4-HaIOaIkYl1 COR3 1 1, COOR3 1 1, CONR3 1 1R3 1 2 oder SO2-R3 1 1; und
R3 1 1 H1 C1-4-Alkyl, C1-4-Haloalkyl, C1-6-Cycloalkyl oder C6.10-Aryl; R3 1 2 H1 C1-4-AIkYl, C1-4-Haloalkyl, C3-6-Cycloalkyl oder C6-10-Aryl; und R32 H, C1-4-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NH2, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-AIkYl)2, Oxo oder einem nichtaromatischen C3. 10-Heterocyclus, der ein oder zwei Stickstoffatome enthalten kann und der gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituiert sein kann ;
oder R3 C6-1o-Aryl, das mit einem C5-10-Heteroaryl enthaltend ein, zwei oder drei
Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff substituiert sein kann, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C6-io-Aryl, C1-4-Alkyl, C3-6-CyCIoIaIkYl1
CN, CM-Haloalkyl, CONH2, CONH-C1-4-Alkyl, CON(C1-4-Alkyl)2l COOH,
COO-Ci-4-Alkyl, COH, CO-C1-4-Alkyl, OH, O-C1-4-Alkyl, Halogen, SH, S-d^-Alkyl, NH2, NH-Ci-4-Alkyl und N (C1-4-Alkyl)2 substituiert sein kann;
oder R3 C6.10-Aryl, das mit einem einem nichtaromatischen der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann, substituiert sein kann, wobei der C3-10-Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe C1-4-Alkyl und Oxo substituiert sein kann;
oder R3 Benzimdazolyl, das gegebenenfalls mit einem Rest oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, C1-4-Haloalkyl und C3-6-CyClOaIkYl substituiert sein kann; und R4 C1-4-AIkYl, Cs-e-Cycloalkyl, C1-4-Haloalkyl, OR4.1, NR4 1R4.2, CN oder Halogen;
R4.1 H, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder C1-4-Haloalkyl; R4.2 H, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder C1-4-Haloalkyl; und
R5 C1-4-Alkyl, Ca-s-Cycloalkyl, C1-4-Haloalkyl, COR5 1, CONHR5 1, CON(R5 1)2,
802-C^^AIkyl, SO2-C1-4-HaIOaIkYl, SO2-Aryl oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R52, SO2-d.4-Alkyl-R5 2 und C1-4-Alkyl-R5 2, der gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, CN, C1-4-Haloalkyl, CONH2, CONH-C1-4-Alkyl, CON(C1-4-Alkyl)2, COOH, COO-C1-4-Alkyl, COH, CO-C1-4-Alkyl,
O-C1-4-Cycloalkyl, O-C1-4-Haloalkyl, O-C1-4-Alkyl, Halogen, SO2-C1-4-Alkyl, SO2-NH2, SO2-NH-C1-4-Alkyl, SO2-N(Ci-4-Alkyl)2, NO2, NH2, NH-Ci-4-Alkyl und N(Ci-4-Alkyl)2 substituiert sein kann; wobei R5 1 C1-6-AIkYl, C5_1crHeteroaryl-C1-6-alkylen oder C6-10- Aryl-C-|.6-alkylen und
R5 2 C6-10-Aryl oder ein C5-1o-Heteroaryl; und
R6 H,C1-6-Alkyl oder C1-6-Haloalkyl bedeuten;
R7 H,C1-6-Aikyl oder C1-6-Haloalkyl;
oder R6 und R7 bilden gemeinsam einen 3-6 gliedrigen Carbocyclus;
bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate, sowie deuterierte Formen davon. .
3. Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1 oder 2, worin
R3 C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, OH, CN, CONH2, CONH-C1-6-Alkyl, CON(C1-6-Alkyl)2, COOH, COO-C1-6-AIkYl, COH, CO-C1-6-Alkyl, COAryl, OH, O-C1-6-Alkyl, O-C1-6-Haloalkyl, Halogen, SH, S-C1-6-Alkyl, S-C1-6-Haloalkyl, SO2-C1-6-Alkanol; SO2-C1-6-Alkyl, SOrCvg-Haloalkyl, SO2-NH2, SO2-NH-C1^-AIkYl, SO2-N(C1-6-Alkyl)2, NO2, NH2, NH-C1-6-Alkyl und N(C1-6-Alkyl)2 substituiert sein kann,
oder R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3„8-Cycloalkyl, einem mit d- 3-Alkylen überbrückten C3-8-Cycloalkyl, C5_8-Cycloalkenyl, C1-6-Alkyl, und C1-6-Alkanol, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C6-io-Aryl, C3_8-Cycloalkyl, einem C5.10-Heteroaryl und einem C3-10-Heterocycius substituiert sein kann, der wiederum gegebenfalls mit einem oder mehreren Resten aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, C1-6-Haloalkyl, CN, CONH2, CONH-C1-6-Alkyl,
CON(Ci.6-Alkyl)2, COOH, COO-C1-6-Alkyl, COH, CO-C1 -6-Alkyl, CO-C6-10-Aryl, OH, O-C1-6-Alkyl, O-C1-6-Haloalkyl, Halogen, SH, S-C1-6-Alkyl, S-C1-6-Haloalkyl, SO2-C1-6-Alkanol, SO2-C1-6-Alkyl, SO2-C1-6-Haloalkyl, SO2-NH2, SO2-NH-C1-6-Alkyl, SO2-N(C1-6-Alkyl)2, NO2, NH2, NH-C1-6-Alkyl, N(C1-6-Alkyl)2, C5.10-Heteroaryl und einem C3-10-Heterocyclus substituiert sein kann, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus Oxo-, Hydroxyl-, Halogen- oder C1-6-Alkyl und d_6-Haloalkyl substituiert sein kann;
oder R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C6-1Q-Aryl, C5.10-Heteroaryl und einem C3_10-Heterocyclus, der mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C6.10-Aryl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, C1-6-Haloalkyl, CONH2, CONH-C1-6-Alkyl, CON(C1-6-AIk^)2, COOH, COO-C1-6-Alkyl, COH, CO-C1-6-Alkyl, CO-C6-10-Aryl, OH, O-C1-6-Alkyl, O-C1-6-Haloalkyl, Halogen, SH, S-Ci.6-Alkyi, S-C1-6-Haloalkyl, SO2-C1-6-Alkyl, SO2-d,6-Alkanol, SO2-C1-6-Haloalkyl, SO2-NH2, SO2-NH-d_6-Alkyl,
SO2-N(C1-6-Alkyl)2, NO2, NH2, NH-C1-6-Alkyl, N(C1-6-Alkyl)2 und N-(SO2-C1-4- Alkyl)(R34) substituiert sein kann;
oder R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C6-io-Aryl-C1-6- alkylen, C3.7-Cycloalkyl, C6-10-Aryl, C5-1o-Heteroaryl und einem C3-10-Heterocyclus, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten aus der Gruppe bestehend aus B, Halogen, OH, C1-6-Alkyl und Oxo substituiert sein kann, wobei B eine Verbindung der Formel 2 ist wobei
Z1 H, OH, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkanol, 0(C1-B-AIRyI), C6-10-Aryl, O-C6_10-Aryl, NH2, NH(C1-6-Alkyl), N(C1-6-Alkyl)2 oder C3-7-Cycloalkyl und Z2 OH, NH2, NH(C1-6-Alkyl), N(C1-6-Alkyl)2, 0(C1-6-AIRyI), mono- oder bicyclisches
C3_7-Cycloalkyl, mono- oder bicyclischer C5.i0-Heteroaryl, mono- oder bicyclischer C3.10-Heterocyclus oder C6.10-Aryl sind;
bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate, sowie deuterierte Formen davon.
4. Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 3, worin
A CH2, CD2, C=NH, CHMe, CMe2, 1 ,1'-Cyclopropylen oder 1 ,1 '-Cyclobutyliden;
B1 Phenyl;
B2 Phenyl;
X O oder NR5; wobei
R5 Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, CONHCH2-Phenyl, CH2CF3 oder Benzyi, welches gegebenenfalls mit F substituiert sein kann, bedeutet; und wobei
n O oder 1 ;
R1 H; H
bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate, sowie deuterierte Formen davon.
5. Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 3 oder 4,
worin R3 C1-6-Alkyl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, OH, CN, CONH2, CONH-C1-6-Alkyl,
CON(C1-S-AIkVl)2, COOH, COO-C1-6-Alkyl, COH, CO-C1-6-Alkyl, CO-C6-10-Aryl, OH, O-Ci_6-Alkyl, SO2-C1-6-Alkanol; SO^C1-6-Alkyl, SO2-C1-6-Haloalkyl, SO2-NH2, SO2-NH-C1-6-Alkyl, SO2-N(C1-6-Alkyl)2, NO2, NH2, NH-C1-6-AIkVl und N(C1-6-Alkyl)2 substituiert sein kann,
oder R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-8-Cycloalkyl, einem mit C^-Alkylen überbrückten C3-8-Cycloalkyl und C1-6-Alkyl, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C6-io-Aryl, C3-8-CyClOaIKyI, einem C5.10-Heteroaryl und einem C3-1o-Heterocyclus substituiert sein kann, der wiederum gegebenfalls mit einem oder mehreren
Resten aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Haloalkyl, CN, CONH2, CONH-CLe-Aikyl, CON(C1-6-Alkyl)2, COOH, COO-C1-6-Alkyl, COH, CO-C1-6-Alkyl, CO-C6-10-Aryl, OH, O-C1-6-Alkyl, O-C1-6-Haloalkyl, Halogen, SH, S-C1-6-Alkyl, S-C1-6-Haloalkyl, SO2-C1-6-Alkanol, SO2-C1-6-Alkyl, SO2-C1-6-Haloalkyl, SO2-NH2, SO2-NH-C1-6-Alkyl, SO2-NCCLe-AlkyOz, NO2, NH2, NH-C1-6-Alkyl, NCC1-6-Alkyl^, C5.10-Heteroaryl und einem C3-10-Heterocyclus substituiert sein kann, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus Oxo-, Hydroxyl-, Halogen- oder Ci.6-Alkyl und C1-6-HaIOaIkVl substituiert sein kann;
oder R3 ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus C6-1o-Aryl, einem C3-8- Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus N, O. S und einem Cs-10- Heteroaryl mit 1 bis 2 Heteroatomen ausgewählt aus N, O. S, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ce.io-Aryl, C1-6-AIkYl, C1-6-Haloalkyl, CONH2, CONH-C1-6-Alkyl, CON(C1-6-AIRyI)2, COOH, COO-d-s-Alkyl, COH, CO-Cm-Alkyl, CO-C6-i0-Aryl, OH, O-C1-6-Alkyl, O-C1-6-Haloalkyl, Halogen, SO2-C1-6-Alkyl, S02-C1-6-Alkanol, SO2-C1-6-HaIOaIkYl, SO2-NH2, SO2-NH-Ci-β-Alkyl, SO2-N(C1-6-Alkyl)2, NO2, NH2, NH-C1-6-Alkyl, N(C1^-AIkYl)2 und N- (SO2-Ci_4-Alkyl)(R34), wobei R34 ein C5-10-Heteroaryl-C1-6-alkylen ist, substituiert sein kann;
oder R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C6-10-Aryl-C1-6- alkylen, C5.10-Heteroaryl-C1-6-alkylen, C3_7-Cycloalkyl, C6.10-Aryl, Cs-s-Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus N, O. S, und ein C5.10-Heteroaryl mit 1 bis 2
Heteroatomen ausgewählt aus N, O. S, welcher jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten der Gruppe bestehend aus B, Halogen, OH, C1-6-Alkyl, Oxo substituiert sein kann, wobei B eine Verbindung der Formel 2 ist
wohn
Z1 H, OH, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkanol oder O(C1-6-Alkyl) und Z2 OH, NH2, NH(C1-6-AIkYl), N(C1-6-Alkyl)2, O(C1-6-Alkyl), mono- oder bicyclisches C3_7-Cycloalkyl, mono- oder bicyclischer C5-i0-Heteroaryl, mono- oder bicyclischer C3-10-HeIeTOCyClUs oder C6-10-Aryl ist ;
und worin R4 H, F oder Cl;
bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate, sowie deuterierte Formen davon.
6. Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin A CO, C=NH, Ci-4-Alkylen oder C3-6-Cycloalkylen, C1-6-Alkylen oder C3-8-Cycloalkylen,
B1 Phenyl oder Pyridinyl;
B2 Phenyl oder Pyridinyl;
X O oder NR5;
n 0, 1 , 2 oder 3;
R1 H, Methyl, Ethyl oder Propyl;
R2 H, Methyl, Ethyl oder Propyl;
R3 H, OH, oder C6-io-Aryl oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem C5_i0-Heteroaryl und einem C3-i0-Cycloalkyl, der ein, zwei oder drei Stickstoff atome enthalten kann und der gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituiert sein kann;
oder R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopentyl, Cyclohexyl,
Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C6-10- Aryl und einem C5-10-Heterocyclus substituiert sein kann, der gegebenfalls wiederum mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe aus C1-6-Alkyl, C1-6-Haloalkyl, CN, OH, O-C1-6-Alkyl, O-C1-6-Haloalkyl, Halogen, S-C1-6-Alkyl, S-C1-6-Haloalkyl, NO2, NH2, NH-C1-6-Alkyl und N(C1-6-Alkyl)2 substituiert sein kann;
oder R3 Phenyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C6.10-Aryl, C2.4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Haloalkyl, CONH2, CONH-Ci-4-Alkyl, CON(C1-4-Alkyl)2, COOH, COO-C1-4-Alkyl, COH, CO-C1-4-Alkyl, CO-C6-10-Aryl, OH, O-Ci.4-Alkyl, O-C1-4-Haloalkyl, Halogen, SH, S-C1-4-Alkyl, S-C1-4-Haloalkyl, SO2-C1-4-Alkyl, SO2-C1-4-Haloalkyl, SO2-NH2, SO2-NH-CM-Alkyl, SO2-N(Ci-4-AIRyI)2, NO2, NO2, NH2, NH-C1-4-Alkyl und N(Ci_4-Alkyl)2 substituiert sein kann;
oder R3 Phenyl, das gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl substituiert sein kann, welches gegebenenfalls wiederum mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus COOR33, NR33R34, NHCOR33, NHCOOR33, p-Fluorphenyl und einem Heterocyclus, der ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff enthalten kann und der gegebenenfalls mit einer Oxogruppe substituiert sein kann, substituiert sein kann; wobei
R3 3 H oder d-4-Alkyl;
R34 H, alkylen bedeuten;
oder R3 Phenyl, das mit NR3 1R32 substituiert sein kann; wobei
R3 1 H, C1-4-Alkyl, COR3 1 \ COOR3 1 \ CONR3 1 1R3 1 2 oder SO2-R3 1 1; und
R3 1 1 H, C1-4-Alkyl oder C6-10-Aryϊ, R3 1 2 H, C1-4-Alkyl oder C6-10-Aryl;
R32 H, C-M-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NH2, N(C1-4-AIk^)2, Oxo oder einem C3-10-Heterocyclus, der ein oder zwei Stickstoffatome enthalten kann und der gegebenenfalls mit einer
Methylgruppe substituiert sein kann, substituiert sein kann;
oder R3 Phenyl, welches mit einem C5.i0-Heteroaryl, das ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann, substituiert sein kann, wobei das C5-10-Heteroaryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ce-10-Aryl, C1-4-Alkyl, Ci_4-Haloalkyl, C3_6-Cycloalkyl, CN, CONH2, CONH-C1-4-Alkyl, CON(Ci-4-Alkyl)2, COOH, C00-Ci_4-Alkyl, COH, CO-CM-Alkyl, OH, O-C1-4-Alkyl, Halogen, NH2 und N(C1_4-Alkyl)2 substituiert sein kann; oder R3 Phenyl, welches mit einem C5.i0-Heteroaryl, das ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann, substituiert sein kann, wobei das C5-10-Heteroaryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe aus C1-4-Alkyl und Oxo substituiert sein kann;
oder R3 Benzimdazolyl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, CF3, CH2CF3, Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl substituiert sein kann; und
R4 C1-4-Alkyl, C-,_4-Haloalkyl oder Halogen; und
R5 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, COR5 1, CONHR5 \ Cβ-10-Aryl, S02-Cβ.1o-Aryl-C1.β-alkylen, SO2-C6-10-Aryl oder
C6-io-Aryl-C1-6-alkylen und Cs-io-Heteroaryl-C1-6-alkylen, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe aus C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, CN, C1-4-Haloalkyl, CONH2, CONH-C1-4-Alkyl, CON(C1-4-AIRyI)2, COOH, COO-C1-4-Alkyl, COH, CO-C1 -4-Alkyl, OH, O-C1-4-Alkyl, Halogen, SO2-NH2, SO2-NH-Ci-4-Alkyl, SO2-N(C1-4-Alkyl)2, NO2,
NH2, NH-C1-4-Alkyl und N(C1-4-Alkyl)2 substituiert sein kann; und
R5 1 C1-4-Alkyl oder C6-io- Aryl-C1-6-alkylen;
bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate, sowie deuterierte Formen davon.
7. Verbindungen der Formel 1a,
worin A, X, n, R1, R2, R3 und R4 die in den Ansprüchen 1 bis 3 genannte Bedeutung haben, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate, sowie deuterierte Formen davon.
8. Verbindungen der Formel 1 oder 1a nach einem der Ansprüche 1 bis 7 worin
X O;
bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate, sowie deuterierte Formen davon.
9. Verbindungen der Formel 1 oder 1a nach einem der Ansprüche 1 bis 7 worin
X NR5;
bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate, sowie deuterierte Formen davon.
10. Verbindungen der Formel 1 oder 1a nach einem der Ansprüche 1 bis 7 worin
X CR6R7; bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate, sowie deuterierte Formen davon.
11. Verbindungen der Formel 1 oder 1a nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin
A CH2, CHMe, CMe2, C=NH, 1 ,1'-Cyclopropylen, 1 ,1'-Cyclobutyliden;
B1 Phenyl;
B2 Phenyl;
X O oder NR5;
n 0, 1 oder 2;
R1 H, Methyl oder Ethyl;
R2 H, Methyl oder Ethyl;
R3 H, Cyclopropyl, Cyclobutyl, N-Methyl-piperidinyl, Pyridinyl, Phenyl oder 4-Phenyl- cyclohexan oder R3 Phenyl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CF3, CONH2, CONHMe, CONMe2, COOH, COOMe, COOEt, COH, COMe, OH, OMe, OEt, F, Cl, Br, SH, SO2Me, SONH2, SONMe2, NO2, NH2, NHMe und NMe2 substituiert sein kann; oder
R3 Phenyl, welches mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Ethyl substituiert ist, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus COOH, COOMe, NH2, NMe2, NHCOMe, NHCOO-terf-Butyl, NMe(Benzyl), p-Fluorphenyl, Pyrolidinyl, Pipβridinyl, Morpholinyl, Pyrolidin-2onyl, Imidazolyl und Triazolyl substituiert sein kann; oder
R3 Phenyl, das mit NR3 1R3 Substituiert ist, wobei
R3 1 H, Methyl, COH, COMe, COOMe, CONH2, CONMe2, SO2Me,
SO2CF3 oder SO2-Phenyl, und wobei R3 2 H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, und Ethyl, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NH2, NHMe, NMe2, N-Piperidinyl, N-Morpholinyl und N-Methyl-piperazinyl substituiert sein kann, wobei das N-Piperidinyl, N-Morpholinyl und das N-Methyl-piperazinyl gegebenenfalls mit einem weiteren Oxo substituiert sein kann bedeutet; oder R3 Phenyl, das mit einem C5.10-Heteroaryl, welches ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann, substituiert ist, wobei das C5.10-Heteroaryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, CF3, CN, CONH2, CONMe2, CONEt2, COOH, COOMe, COOEt, COH, COMe, OH, OMe, OEt, F, Cl, Br, NH2, NMe2, NEt2 und NPr2 substituiert sein kann; oder
R3 Phenyl, das mit einem C3-i0-Heterocyclus, der ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff enthalten kann, substituiert ist, wobei der C3_10-Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe C1-4-Alkyl und Oxo substituiert sein kann;
oder R3 Benzimdazolyl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Propyl, CF3, CH2CF3, Cyclopropyl und Cyclohexyl substituiert sein kann; und worin
R4 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CF3, CH2CF3, F, Cl, oder Br;
R5 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, CF3, CH2CF3, COR5 1, CONHR5 1, Phenyl, Phenylsulfonyl und Benzyl, wobei Benzyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CF3, CN, CONH2, CONMe2, CONEt2, COOH, COOMe, COOEt, COH, COMe, OH, OMe, OEt, F, Cl, Br, SO2Me, SONH2, SONMe2, NO2, NH2, NMe2, NEt2 und NPr2 substituiert sein kann;
R5 1 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Benzyl;
bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate, sowie deuterierte Formen davon.
12. Verbindungen der Formel 1 oder 1a nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder 11, worin
A CH2, CHMe, CMe2, 1 ,1'-Cyclopropylen, 1 ,1'-Cyclobutyliden;
B1 Phenyl;
B2 Phenyl;
X O oder NR5;
n O oder 1 ;
R1 H;
R2 H; H, 4-Phenyl-cyclohexanyl oder
R Phenyl, welches gegebenenfalls mit NR R 2 substituiert sein kann; worin R3 1 H, Methyl, SO2Me, SO2CF3, oder SO2-Phenyl; und
R32 H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Ethyl, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NH2, NHMe, NMe2, Oxo, N-Piperidinyl, N-Morpholinyl und N-Methyl-piperazinyl substituiert sein kann, bedeutet, oder R3 Phenyl, das mit einem C5-i0-Heteroaryl, das ein, zwei oder drei Heteraatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann, substituiert ist, wobei das C5-i0-Heteroaryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, CF3, CN, CONH2, CONMe2, CONEt2, COOH, COOMe, COOEt, COH, COMe, OH, OMe, OEt, F, Cl, Br, SO2Me, SONH2, SONMe2, NO2, NH2, NMe2, NEt2 und NPr2 substituiert sein kann, oder
R3 Phenyl, das mit einem C3.i0-Heterocyclus, der ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff enthalten kann, wobei der C3_10-Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe d-4-Alkyl und Oxo substituiert sein kann, und wobei R4 H, F oder Cl;
R5 Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl CH2CF3 oder Benzyl, wobei das Benzyl gegebenenfalls mit F substituiert sein kann;
bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate, sowie deuterierte Formen davon.
13. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 als Arzneimittel.
14. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die sich durch Inhibition des PDE4-Enzyms behandeln lassen.
15. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Atemwegs- oder gastrointestinalen Beschwerden oder Erkrankungen, wie auch entzündliche Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Krebserkrankungen, sowie von Erkrankungen des periph ren oder zentralen Nervensystems.
16. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Atemwegs- oder Lungenerkrankungen, die mit einer erhöhten Schleimproduktion, Entzündungen und / oder obstruktiven Erkrankungen der Atemwege einher gehen.
17. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikament zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Erkrankungen wie COPD, chronischer Sinusitis, Asthma, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa,
18. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes.
19. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems wie Depression, bipolare oder manische Depression, akute und chronische Angstzustände, Schizophrenie, Alzheimer'sche Erkrankung, Parkinson'sche Erkrankung, akute und chronische Multiple Sklerose oder akute und chronische Schmerzzustände sowie Verletzungen des Gehirns hervorgerufen durch Schlaganfall, Hypoxie oder Schädel-Hirn-Trauma.
20. Pharmazeutische Formulierungen gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der Formel 1 oder 1a nach einem der Ansprüche 1 bis 12.
21. Inhalativ applizierbare pharmazeutische Formulierung, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung der Formel 1 oder 1a gemäß einem Ansprüche 1 bis 12.
22. Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der Formel 1 oder 1a gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 als weiteren Wirkstoff einen oder mehrere Verbindungen enthalten, die ausgewählt sind aus den Klassen der Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroiden, weitere PDE4-Inhibitoren, LTD4-Antagonisten, EGFR- Hemmern, Dopamin-Agonisten, H1-Antihistaminika, PAF-Antagonisten und PI3-Kinase Inhibitoren oder zwei- oder dreifach Kombinationen davon.
23. Zwischenprodukte des Verfahrens nach Schema 1 nach den Formeln i, ii oder iii
wobei X, A, R2 und R3 die in den Ansprüchen 1 bis 12 definierten Bedeutungen haben und wobei PG Wasserstoff oder eine geeignete Schutzgruppe ist.
24. Zwischenprodukte nach Anspruch 23, worin PG die Allyloxycarbonyl-Schutzgruppe oder die tertiär-Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe ist und worin X entweder O oder NR5 ist, worin R5 die in Anspruch 1 definierte Bedeutung hat.
25. Zwischenprodukte des Verfahrens nach Schema 2 nach den Formeln I, II, III, IV oder V
worin G NO2 oder NH2 bedeutet und worin X und R3 die in den Ansprüchen 1 bis 12 definierten Bedeutungen haben.
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