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EP1150958A1 - Substituierte pyrazolcarbonsauren zur bekämpfung von anämien - Google Patents

Substituierte pyrazolcarbonsauren zur bekämpfung von anämien

Info

Publication number
EP1150958A1
EP1150958A1 EP00910605A EP00910605A EP1150958A1 EP 1150958 A1 EP1150958 A1 EP 1150958A1 EP 00910605 A EP00910605 A EP 00910605A EP 00910605 A EP00910605 A EP 00910605A EP 1150958 A1 EP1150958 A1 EP 1150958A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
anemia
general formula
carboxylic acids
substituted
trifluoromethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP00910605A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jürgen Stoltefuss
Gabriele Bräunlich
Berthold Hinzen
Thomas Krämer
Josef Pernerstorfer
Thomas STÜDEMANN
Ulrich Nielsch
Martin Bechem
Emanuel Lohrmann
Christoph Gerdes
Michael Sperzel
Klemens Lustig
Lorenz Mayr
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of EP1150958A1 publication Critical patent/EP1150958A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to substituted pyrazole carboxylic acids, processes for their preparation and their use as medicaments, in particular for combating and preventing anemia.
  • EPO Erythropoietin
  • the EPO levels in the blood are usually low, but if the O 2 content in the blood drops, there is an increase in EPO synthesis and therefore an increase in EPO levels in the blood. As a result, the hematopoiesis is stimulated and the hematocrit increases. This leads to an increase in the O 2 transport capacity in the blood. If the number of erythrocytes is sufficient to transport enough O 2 , the EPO blood concentration drops again.
  • a lack of oxygen supply can have a number of causes, e.g. severe blood loss, longer stays at high altitudes, but also
  • Rh EPO recombinant human (rh) EPO stimulates erythropoiesis and has therefore been used in the treatment of severe anemias. Rh EPO is also used to increase the body's own blood cells in order to reduce the need for foreign blood transfusions.
  • rh EPO Convulsions and cerebral or myocardial infarction due to thrombosis. Furthermore, rh EPO is not available orally and must therefore be administered ip, iv or subcutaneously, which limits its use to the therapy of severe anemia.
  • pyrazoles are described in publication WO 97/19039.
  • the pyrazole derivatives are synthesized on the solid phase. After cleavage, pyrazole phenyl carboxamides are obtained.
  • the present invention relates to substituted pyrazole carboxylic acids of the general formula (I)
  • A, D, E and G are the same or different and stand for hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxy or for (C, -C 6 ) -alkyl or for (C j -C 6 ) -alkoxy,
  • R ' represents hydrogen or (C, -C 6 ) alkyl
  • R 2 is naphthyl or a 5- to 6-membered aromatic, optionally benzocondensed heterocycle with up to 3 heteroatoms from the S series,
  • N and / or O which are optionally up to 3 times the same or different, are substituted by halogen, (C, -C 6 ) -alkyl, (C r C 6 ) -alkoxy, trifluoromethoxy or trifluoromethyl, or by phenyl is in the 4-position for ring attachment by halogen, (C, - C 6 ) -alkyl, (C r C 6 ) -alkoxy, trifluoromethoxy, trifluoromethyl, nitro, phenyl or dimethylamino or in 2-position for ring attachment by Halogen or in the 2,4-position, 3,4-position or 2,5-position for ring attachment must be substituted by halogen,
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates to both the enantiomers and the diastereomers and their respective mixtures.
  • the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • Salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
  • Salts which can be mentioned are salts with customary bases, such as, for example, alkali metal salts (for example sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium or magnesium salts) or ammonium salts derived from ammonia or organic Amines such as diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine, dibenzylamine, N-methylmo holin, dihydroabietylamine, 1-ephenamine or methylpiperidine.
  • alkali metal salts for example sodium or potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example calcium or magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic Amines such as diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine, dibenzylamine, N-methylmo holin, dihydroabietylamine, 1-ephenamine or methylpiperidine.
  • (C r C 6 ) alkyl represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
  • (C r C 6 ) alkoxy represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
  • a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, O and / or N is, for example, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl or imidazolyl.
  • Pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, furyl and thienyl are preferred.
  • a 5- to 6-membered aromatic benzocondensed heterocycle with up to 3 heteroatoms from the S, O and / or N series represents, for example, benzothiophene, quinoline, indole or benzofuran. Benzothiophene and quinoline are preferred.
  • A, D, E and G are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or trifluoromethyl, R 1 represents hydrogen or methyl,
  • R 2 represents optionally benzo-condensed furyl, thienyl or pyridyl, which may be up to 2 times identical or different due to fluorine, chlorine,
  • Methyl, methoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy are substituted, or represents phenyl which is in the 4-position for ring attachment by fluorine, chlorine, methyl, methoxy, trifluoromethoxy, nitro, phenyl, dimethylamino or trifluoromethyl or in the 2-position for ring attachment
  • Fluorine or chlorine or in the 3-position for ring attachment must be substituted by fluorine, chlorine or trifluoromethyl or in the 2,4-, 3,4- or 2,5-position for ring attachment by fluorine or chlorine,
  • A, D, E and G stand for hydrogen
  • R 1 represents methyl
  • R 2 stands for thienyl or pyridyl, or stands for phenyl which must be substituted in the 4-position for ring attachment by fluorine, chlorine, methyl, methoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy,
  • R 3 represents a (C, -C 4 ) alkyl radical
  • R 1 has the meaning given above
  • R 2 has the meaning given above
  • R 4 represents a (C r C 4 ) alkyl chain
  • R 2 and R 4 have the meaning given above
  • R 2 and R 4 have the meaning given above
  • Inert organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for processes [A] and [B].
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1, 2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1, 2-dichloroethylene or trichlorethylene, hydrocarbon such as benzene, xylene, toluene, hexane or cyclohexane, dimethylformamide, acetonitrile or alcohol , 2-propanol, tetrahydrofuran or DMSO. It is also possible to use mixtures of the solvents. Tetrahydrofuran, ethanol and DMSO are particularly preferred.
  • customary acidic and basic catalysts preferably acidic catalysts (e.g. para-toluenesulfonic acid), are suitable for the reaction of the aldehyde with acetophenone described under [B].
  • acidic catalysts e.g. para-toluenesulfonic acid
  • the aforementioned reactions generally take place in a temperature range from -78 ° C. to the reflux temperature, preferably from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the aforementioned reactions can be carried out under normal, elevated or reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • the saponification of the carboxylic acid esters is carried out by customary methods by treating the esters in inert solvents with customary bases or acids, and in the case of basic saponification, the salts which initially arise can be converted into the free carboxylic acids by treatment with acid.
  • the usual inorganic bases are suitable as bases for the saponification. These preferably include alkali hydroxides or alkaline earth hydroxides such as sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, or alkali carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate. Sodium hydroxide or lithium hydroxide are particularly preferably used.
  • Suitable solvents for the saponification are water or the organic solvents customary for saponification. These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol or butanol, or ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, or dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. Alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol are particularly preferably used.
  • the saponification is generally carried out in a temperature range from 0 ° C. to + 100 ° C., preferably from 0 ° C. to + 80 ° C.
  • the saponification is generally carried out at normal pressure. But it is also possible to work under negative pressure or overpressure (e.g. from 0.5 to 5 bar).
  • the base or the acid is generally used in an amount of 1 to 3 mol, preferably 1 to 2 mol, based on 1 mol of the ester.
  • Molar amounts of the reactants are particularly preferably used.
  • the compounds of the general formulas (II) and (VII) are known per se or can be prepared by customary methods [cf. Erne, D. et al., Helv. Chim. Acta 62: 994-1006 (1979); Hasegawa, E. et al. J. Org. Chem. 56 (1991), 1631-1635; Watanabe, Kenichi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 55 (1988) 3208-3211].
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention have an unforeseeable, valuable spectrum of pharmacological activity and are therefore suitable for the treatment and prophylaxis of diseases. They can preferably be used in pharmaceuticals for the treatment and prophylaxis of anemia, such as, for example, premature anemia, anemia in chronic renal failure, anemia after chemotherapy and anemia in HIV patients, and thus also for the treatment of severe anemia. Even with completely intact endogenous EPO production, additional stimulation of erythropoiesis can be induced by the administration of the compounds according to the invention, which can be used in particular in autologous blood donors.
  • the application is preferably oral, transdermal or parenteral. Oral application is very particularly preferred, in which there is a further advantage over the therapy of anemias with rh-EPO known from the prior art.
  • the compounds according to the invention act in particular as erythropoietin
  • Erythropoietin sensitizers are compounds which are capable of influencing the effect of the EPO present in the body so efficiently that erythropoiesis is increased, in particular that the oxygen supply is improved. Surprisingly, they are orally active, which significantly improves and at the same time simplifies the therapeutic use with the exclusion or reduction of the known side effects.
  • the present invention thus also relates to the use of EPO
  • Sensitizers for the stimulation of erythropoiesis in particular for the prophylaxis and / or treatment of anemia, preferably severe anemia such as premature anemia, anemia in the case of chronic renal failure, anemia after chemotherapy or anemia in HIV patients.
  • EPO sensitizers are also used in the case of completely intact endogenous EPO production. Additional stimulation of erythropoiesis into consideration, which can be used in particular in autologous blood donors.
  • the compounds according to the invention thus enable efficient stimulation of erythropoiesis and consequently prophylaxis or therapy of anemia which intervenes before the stage in which the conventional treatment methods with EPO are used. This is because the compounds according to the invention allow an effective influence on the body's own EPO, whereby the direct administration of EPO with the associated disadvantages can be avoided.
  • the present invention therefore furthermore relates to medicaments and pharmaceutical compositions which comprise at least one compound of the general
  • anemia such as e.g. Premature anemia, anemia with chronic renal failure, anemia after chemotherapy or anemia in HIV patients.
  • CD34-positive cells from this cell fraction were analyzed using a commercial purification process (CD34 multisort kit from Miyltenyi) isolated.
  • CD34 positive cells (6000-10000 cells / ml) were in stem cell medium (0.9% methyl cellulose, 30% calf serum, 1% albumin (bovine), 100 ⁇ M 2-mercaptoethanol and 2 mM L-glutamine) from StemCell Technologies Inc. resuspended. 10 mU / ml human erythropoietin, 10 ng / ml human IL-3 and 0-10 ⁇ M test substance were added. 500 ⁇ l / well (24-well plates) were cultivated for 14 days at 37 ° C. in 5% CO 2 , 95% air.
  • Cultures were diluted with 20 ml 0.9% w / v ⁇ aCl solution, centrifuged for 15 min at 600xg and resuspended in 200 ⁇ l 0.9% w / v ⁇ aCl.
  • 50 ⁇ l of the cell suspension were pipetted into 10 ⁇ l benzidine staining solution (20 ⁇ g benzidine in 500 ⁇ l DMSO, 30 ⁇ l H 2 O 2 and 60 ⁇ l conc. Acetic acid). The number of blue cells was counted microscopically.
  • mice Normal mice are treated with test substances over several days. The
  • Preferred solvents are Solutol / DMSO / sucrose NaCl solution or glycofurol.
  • approx. 70 ⁇ l of blood are collected several times by puncturing the retroorbital vein plexus taken with a hematocrit capillary. The samples are centrifuged and the hematocrit determined by manual reading. The primary parameter is the hematocrit increase compared to the baseline value of the treated animals compared to the change in the hematocrit in the placebo control (double standardized value).
  • the new active compounds can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents.
  • the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, i.e. in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. in the case of the use of water as a diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally, transdermally or parenterally, in particular perlingually or intravenously.
  • Type of its formulation and the time or interval at which the sales submission takes place In some cases it may be sufficient to make do with less than the above-mentioned minimum quantity, while in other cases the above-mentioned upper limit must be exceeded. In the case of application of larger quantities, it may be advisable to distribute them in several single doses over the day.

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Abstract

Es werden Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrazolcarbonsäuren der allgemeinen Formel (I) beschrieben. Der Schlüsselschritt ist die Cyclisierung mit Hydrazinen und die nachfolfgende Verseifung. Die substituierten Pyrazolcarbonsäuren werden verwendet als Arzneimittel, insbesondere als Medikamente zur Behandlung und Prophylaxe von Anämien.

Description

SUBSTITUIERTE PYRAZOLCARBONSÄUREN ZUR BEKÄMPFUNG VON
ANÄMIEN
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Pyrazolcarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Be- kämpfung und Prophylaxe von Anämien.
Erythropoetin (EPO) ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von ungefähr 34 000 Da. Über 90 % der EPO-Synthese finden in der Niere statt, und das dort produzierte EPO wird ins Blut sezerniert. Die primäre physiologische Funktion von EPO ist die Regulation der Erythropoese im Knochenmark. Dort stimuliert EPO die
Proliferation und Reifung der erythroiden Vorläuferzellen.
Die EPO-Spiegel im Blut sind normalerweise niedrig, sinkt aber der O2-Gehalt des Blutes ab, dann kommt es zu einem Anstieg der EPO-Synthese und dadurch auch zu einem Anstieg der EPO-Spiegel im Blut. Dies hat zur Folge, daß die Hämatopoese stimuliert wird und daß der Hämatokrit steigt. Hierdurch kommt es zu einer Steigerung der O2-Transportkapazität im Blut. Wenn die Erythrozytenzahl ausreicht, um genügend O2 zu transportieren, dann fällt die EPO-Blutkonzentration wieder ab. Eine mangelnde Sauerstoffversorgung (Hypoxie) kann eine Reihe von Ursachen haben, z.B. starker Blutverlust, längerer Aufenthalt in großen Höhen, aber auch
Niereninsuffizienz oder Knochenmarksuppression.
Es ist bekannt, daß rekombinantes humanes (rh) EPO die Erythropoese stimuliert und somit in der Therapie von schweren Anämien Anwendung gefunden hat. Weiterhin wird rh EPO zur Vermehrung der körpereigenen Blutzellen eingesetzt, um die Notwendigkeit von Fremdbluttransfusionen zu vermindern.
Jedoch sind starke Nebenwirkungen, die bei der Gabe von rh EPO auftreten, bekannt. Dazu gehören die Entstehung und Verstärkung des Bluthochdrucks, Verur- sachung einer Encephalopathie-ähnlichen Symptomatik bis hin zu tonisch-klonischen
Krämpfen und cerebralem oder myocardialem Infarkt durch Thrombosen. Ferner ist rh EPO nicht oral verfügbar und muß daher i.p., i.v. oder subcutan appliziert werden, wodurch die Anwendung auf die Therapie schwerer Anämie begrenzt ist.
Substituierte Pyrazole sind in der Publikation WO 97/19039 beschrieben. Die Synthese der Pyrazol-Derivate erfolgt an der festen Phase. Nach Abspaltung erhält man Pyrazolphenyl-Carbonsäureamide.
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Pyrazolcarbonsäuren der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C,-C6)-Alkyl oder für (Cj-C6)-Alkoxy stehen,
R' für Wasserstoff oder für (C,-C6)-Alkyl steht,
R2 für Naphthyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S,
N und/oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3 -fach gleich oder verschieden durch Halogen, (C,-C6)-Alkyl, (CrC6)-Alkoxy, Trifluormethoxy oder Tri- fluormethyl substituiert sind, oder für Phenyl steht, das in 4-Position zur Ringanknüpfung durch Halogen, (C,- C6)-Alkyl, (CrC6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Nitro, Phenyl oder Dimethylamino oder aber in 2-Position zur Ringanknüpfung durch Halogen oder aber in 2,4-Position, 3,4-Position oder 2,5-Position zur Ringanknüpfung durch Halogen substituiert sein muß,
und ihre Tautomeren sowie die jeweiligen Salze.
Im Fall, daß R1 für Wasserstoff steht, erhält man Tautomere der Formeln
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren als auch die Diastereomeren und deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfmdungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfmdungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon- säuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom- wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Als Salze können Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmo holin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl- piperidin.
(CrC6)-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Iso- propyl, tert.Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(CrC6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Besonders bevorzugt ist ein gerad- kettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thienyl.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer benzokondensierter Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Benzothiophen, Chinolin, Indol oder Benzofuran. Bevorzugt sind Benzothiophen und Chinolin.
Bevorzugt sind erfmdungsgemäßeVerbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen, R1 für Wasserstoff oder für Methyl steht,
R2 für gegebenenfalls benzokondensiertes Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor,
Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sind, oder für Phenyl steht, das in der 4-Position zur Ringanknüpfung durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethoxy, Nitro, Phenyl, Dimethylamino oder Trifluormethyl oder aber in 2-Position zur Ringanknüpfung durch Fluor oder Chlor oder aber in 3-Position zur Ringanknüpfung durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl oder aber in 2,4-, 3,4- oder 2,5-Position zur Ringanknüpfung durch Fluor oder Chlor substituiert sein muß,
und deren Salze und deren Tautomere.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R1 für Methyl steht,
R2 für Thienyl oder Pyridyl steht, oder für Phenyl steht, das in 4-Position zur Ringanknüpfung durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein muß,
und deren Salze. Ganz besonders bevorzugt sind die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen:
und deren Salze. Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, die dadurch gekennzeichnet sind, daß
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
in welcher
A, D, E, G, und R die oben angegebene Bedeutung haben
und
R3 für einen (C,-C4)- Alkylrest steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
H,N^ R1
(III)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat
in inerten Lösemitteln umgesetzt werden und die erhaltenen Ester der allgemeinen Formel (IV) in welcher
A, D, E, G, R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
durch geeignete Trennmethoden abgetrennt und zu Carbonsäuren der allgemeinen Formel (I) verseift werden,
wobei im Fall, daß R1 für H steht, vor der Trennung und Verseifung durch N- Alkylierung isomere Gemische mit R1 ≠ H hergestellt werden, die anschließend durch geeignete Trennmethoden in Verbindungen der Formel (I) mit R1 für (C,-C6)-Alkyl getrennt und danach verseift werden,
oder
[B] im Fall, daß R1 für Methyl steht, Aldehyde der Formel (V)
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Acetophenonen der allgemeinen Formel (VI) in welcher
R4 für eine (CrC4)-Alkylkette steht,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators umgesetzt werden
und die entstehenden Verbindungen der Formel (VII)
in welcher
R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Methylhydrazin zu Verbindungen der Formel (VIII)
in welcher
R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt werden aus denen durch Hydrolyse wie oben beschrieben die Verbindungen der Formel (I) mit R1 = Methyl erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispiel- haft erläutert werden:
[A]
[B]
Als Lösemittel für die Verfahren [A] und [B] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu ge- hören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1 ,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclo- hexan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, 2-Pro- panol, Tetrahydrofuran oder DMSO. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Ethanol und DMSO.
Für die unter [B] beschriebene Umsetzung des Aldehyds mit Acetophenon kommen die üblichen sauren und basischen Katalysatoren, vorzugsweise saure Katalysatoren (z.B. para-Toluolsulfonsäure), in Betracht.
Die zuvor genannten Reaktionen erfolgen im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zu Rückflußtemperatur, bevorzugt von 0°C bis zum Siedepunkt des benutzten Lösemittels.
Die zuvor genannten Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verseifung der Carbonsäureester erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester in inerten Lösemitteln mit üblichen Basen oder Säuren behandelt, wobei im Fall der basischen Verseifung die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden können.
Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid eingesetzt. Als Lösemittel eignen sich für die Verseifung Wasser oder die für eine Verseifung üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Besonders bevorzugt werden Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol verwendet.
Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt ist Wasser/Ethanol.
Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +80°C durchgeführt.
Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z.B. von 0,5 bis 5 bar).
Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base oder die Säure im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 2 mol bezogen auf 1 mol des Esters eingesetzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reaktanden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (VII) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar [vgl. Erne, D. et al., Helv. Chim. Acta 62(1979), 994-1006; Hasegawa, E. et al. J. Org. Chem. 56 (1991), 1631-1635; Watanabe, Ken- ichi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 55 (1988) 3208-3211].
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (IV), (V), (VI) und (VIII) sind bekannt oder teilweise neu und können dann wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher zur Be- handlung und Prophylaxe von Erkrankungen geeignet. Sie können bevorzugt in Arzneimitteln eingesetzt werden zur Behandlung und Prophylaxe von Anämien, wie beispielsweise bei Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach einer Chemotherapie und der Anämie bei HIV-Patienten, somit auch zur Behandlung von schweren Anämien. Auch bei völlig intakter endogener EPO-Produktion kann durch die Gabe der erfindungsgemäßen Verbindungen eine zusätzliche Stimulation der Erythropoese induziert werden, was insbesondere bei Eigenblutspendern ausgenutzt werden kann.
Für die Applikation der erfindungsmäßen und erfindungsgemäß verwendeten Ver- bindungen kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht. Vorzugsweise erfolgt die Applikation oral, transdermal oder parenteral. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation, worin ein weiterer Vorteil gegenüber der aus dem Stand der Technik bekannten Therapie von Anämien mit rh-EPO liegt.
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen wirken insbesondere als Erythropoetin-
Sensitizer.
Als Erythropoetin-Sensitizer werden Verbindungen bezeichnet, die in der Lage sind, die Wirkung des im Körper vorhandenen EPO so effizient zu beeinflussen, daß die Erythropoese gesteigert wird, insbesondere daß die Sauerstoff ersorgung verbessert wird. Sie sind überaschenderweise oral wirksam, wodurch die therapeutische Anwendung unter Ausschluß oder Reduktion der bekannten Nebenwirkungen wesentlich verbessert und gleichzeitig vereinfacht wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch die Verwendung von EPO-
Sensitizern zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, vorzugsweise schweren Anämien wie beispielsweise Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach Chemotherapie oder auch Anämie bei HIV-Patienten. Daneben kommt auch die Gabe von EPO-Sensitizern bei völlig intakter endogener EPO-Produktion zur zu- sätzlichen Stimulation der Erythropoese in Betracht, was insbesondere bei Eigenblutspendern ausgenutzt werden kann.
Besonders bevorzugt ist die orale Applikation dieser sogenannten EPO-Sensitizer für die zuvor genannten Zwecke.
Somit ermöglichen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine effiziente Stimulation der Erythropoese und folglich eine Prophylaxe bzw. Therapie von Anämien, die noch vor dem Stadium eingreift, in welchem die herkömmlichen Behandlungsmethoden mit EPO einsetzen. Denn die erfindungsgemäßen Verbindungen erlauben eine wirksame Beeinflussung des körpereigenen EPO, woduch die direkte Gabe von EPO mit den damit verbundenen Nachteilen vermieden werden kann.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind also Arzneimittel und pharma- zeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen
Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zu Zwecken der Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, wie z.B. Frühgeborenenanämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffi- zienz, Anämien nach einer Chemotherapie oder Anämien bei HIV-Patienten.
Testbeschreibung (in vitro)
Zeilproliferation von humanen erythroiden Vorläuferzellen 20 ml Heparin-Blut wurden mit 20 ml PBS verdünnt und für 20 min (220xg) zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, die Zellen wurden in 30 ml PBS resuspendiert und auf 17 ml Ficoll Paque (d = l,077g/ml, Pharmacia) in einem 50 ml Röhrchen pipettiert. Die Proben wurden für 20 min bei 800xg zentrifugiert. Die mononukleären Zellen an der Grenzschicht wurden in ein neues Zentrifugenröhrchen überführt, mit dem 3 -fächern Volumen mit PBS verdünnt und für 5 min bei 300xg zentrifugiert. Die CD34-positiven Zellen aus dieser Zellfraktion wurden mittels eines kommerziellen Aufreinigungsverfahrens (CD34 Multisort Kit von Miyltenyi) isoliert. CD34-positive Zellen (6000-10000 Zellen/ml) wurden in Stammzellmedium (0,9 % Methylzellulose, 30 % Kälberserum, 1 % Albumin (Rind), 100 μM 2-Mer- captoethanol und 2 mM L-Glutamin) von StemCell Technologies Inc. resuspendiert. lO mU/ml humanes Erythropoietin, lO ng/ml humanes IL-3 und 0-10 μM Testsubstanz wurden zugesetzt. 500 μl/Nertiefung (24- Wellplatten) wurden für 14 Tage bei 37°C in 5 % CO2, 95 % Luft kultiviert.
Kulturen wurden mit 20 ml 0,9 %w/v ΝaCl-Lösung verdünnt, für 15 min bei 600xg zentrifugiert und in 200μl 0,9 %w/v ΝaCl resuspendiert. Zur Bestimmung der Zahl der erythroiden Zellen, wurden 50 μl der Zellsuspension zu 10 μl Benzidin-Färbe- lösung (20 μg Benzidin in 500 μl DMSO, 30 μl H2O2 und 60 μl konz. Essigsäure) pipettiert. Die Zahl der blauen Zellen wurde mikroskopisch ausgezählt.
Die folgenden Verbindungen wurden nach dieser Methode getestet:
Testbeschreibung Hämatokrit-Maus
Normale Mäuse werden mit Testsubstanzen über mehrere Tage behandelt. Die
Applikation erfolgt intraperitoneal, subkutan oder per os. Bevorzugte Lösungsmittel sind Solutol/DMSO/Sacharose NaCl-Lösung oder Glycofurol.
Vom Tag 0 (vor der ersten Applikation) bis zu ca. 3 Tagen nach der letzten Applikation werden mehrfach ca. 70 μl Blut durch Punktion des retroorbitalen Venen- plexus mit einer Hämatokritkapillare entnommen. Die Proben werden zentrifugiert und der Hämatokrit durch manuelle Ablesung bestimmt. Primärer Parameter ist der Hämatokritanstieg gegenüber dem Ausgangswert der behandelten Tiere im Vergleich zur Veränderung des Hämatokrit in der Placebo-Kontrolle (zweifach normierter Wert).
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der
Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Ver- abreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu ver- teilen.
Ausgangsverbindungen
Beispiel I
a) 1 -(4-Methoxycarbonylphenyl)-3-(4-trifluormethylphenyl)-propandion- 1 ,3
In eine Suspension von 2,13 g (53,2 mmol) Natriumhydrid (60 %) in 140 ml THF werden unter Argonatmosphäre 10,3 g (53,2 mmol) Dimethylterephthalat gegeben. Es wird 30 Minuten gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 10 g
(53,2 mmol) Trifluormethylacetophenon in 30 ml THF versetzt, wobei die Temperatur durch leichte Kühlung unter 30°C gehalten wird. Es wird 30 Min. nachgerührt, mit 700 mg 18-Krone-6 versetzt und dann 2 Stdn. zum Rückfluß erhitzt. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, unter Kühlen mit 10%iger Salzsäure tropfenweise leicht sauer gestellt und unter Zusatz eines Filtrierhilfsmittels abgesaugt und mit THF gewaschen. Es wird eingeengt, mit Ethanol versetzt und wieder eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
b) 3 -(4-Methoxycarbonylphenyl)-5 -(4-trifluorme thylphenyl)-pyrazol
1,05g (3mmol) der Verbindung von Beispiel Ia werden in 5 ml Ethanol suspendiert und zum Sieden erwärmt. In diese Suspension werden 0,15 ml (3 mmol) Hydrazin- hydrat gegeben. Es wird 2 Stdn. bei Siedetemperatur gerührt, dabei löst sich alles, dann fallt das Produkt aus. Es wird abgekühlt, abgesaugt, mit 4 ml Ethanol ge- waschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 790 mg rohes Tautomerengemisch der Pyrazolderivate vom Schmelzpunkt: 224-228°C.
Gemisch aus 3-(4-Methoxycarbonylphenyl)-5-(4-trifluormethylphenyl)pyrazol und 5 -(4-Methoxycarbonylpheny l)-3 -(4-trif uormethylpheny l)-pyrazol
c) 3-(4-Methoxycarbonylphenyl)- 1 -methyl-5-(4-trifluormethylphenyl)-pyrazol
346 mg (1 mmol) des Produktes aus Beispiel Ib werden zu einer Suspension von 44 mg (1,1 mmol) Natriumhydrid (60 %) in 5 ml THF unter Argon gegeben und mit
0,08 ml Methyliodid versetzt. Es wird 2 Stdn. bei 55-60°C gerührt, abgekühlt, in Essigester/Wasser aufgenommen und getrennt. Die Essigesterphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 360 mg Isomerengemisch, welches durch Säulenchromatographie mit Dichlormethan getrennt wird. Das gewünschte Isomer wird mit Ethanol angerieben, abgesaugt und getrocknet. Man erhält 140 mg
(38,9 % d. Th.) farblose Kristalle vom Schmp. 139-140°C.
Beispiel II
a) l-(4-Trifluormethylphenyl)-3-(4-methoxycarbonylphenyl)-propen-on-3
1,78 g (10 mmol) 4-Methoxycarbonylacetophenon werden mit 1,74 g (10 mmol) 4-
Trifluormethylbenzaldehyd in 20 ml Toluol unter Zugabe einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure 40 Stdn. am Wasserabscheider gekocht. Es wird abgekühlt, das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und mit Toluol gewaschen. Man erhält 1 ,9 g (56,8 %) einer farblosen Substanz vom Schmelzpunkt 174-175°C.
b) 3-(4-Methoxycarbonylphenyl)- 1 -methyl-5-(4-trifluormethylphenyl)-pyrazol
334 mg (1 mmol) der Verbindung Ila werden in 4 ml DMSO suspendiert und mit 0,12 ml (2 mmol) Essigsäure versetzt. Dann werden 0,11 ml (2 mmol) Methylhydrazin gelöst in 1 ml DMSO zugetropft. Es wird 26 Stdn. bei 110°C Bad- temperatur gerührt, abgekühlt und mit Wasser versetzt. Das ausgefallene Rohprodukt wird in Essigester gelöst, mit Wasser geschüttelt, getrocknet und eingeengt. Zur Reinigung wird eine Säulenchromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan als Lösemittel durchgeführt. Man erhält 260 mg (72,2 % d. Th.) farblose Kristalle vom Schmp.: 140-141°C. Zur Hydrolyse dieser Verbindung siehe Beispiel 1.
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
3-(4-Hydroxycarbonylphenyl)-l-methyl-5-(4-trifluormethylphenyl)-pyrazol
1,8 g (5 mmol) der Verbindung Ic werden in 25 ml Ethanol suspendiert und mit 10 ml Wasser und 20 ml IN Natronlauge versetzt. Es wird 2 Stdn. unter Rückfluß erhitzt, es entsteht eine Lösung. Es wird abgekühlt, das Ethanol wird abdestilliert, es wird mit Wasser verdünnt, einmal mit Essigester und zweimal mit Ether ausge- schüttelt. Die wäßrige Phase wird am Rotationsverdampfer kurz vom Ether befreit und unter Rühren tropfenweise mit konzentrierter HC1 sauer gestellt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,6 g (92 % d. Th.) farblose Substanz vom Schmp.: 226-227°C.
Analog den oben angegebenen Vorschriften der Beispiele Ila und Ilb erhält man folgende Verbindungen:
HPLC-Methode [AI: HPLC: Eluent: aq. 0.05% TFA (A), 0,05 % TFA in Acetonitril (B); Symmetry C18; Temp. 40°C; Gradient: t = 0 min: 10 % A, 90 %B, Fluß: 0,5 ml/min; t = 4 min: 90 %A, 10 %B, Fluß: 0,5 ml; t = 6 min/min: 90 % A, 10 % B, Fluß: 0,5 ml/min; t = 6,1 min: 10 % A, 90 % B, Fluß: 1,0 ml/min; t = 7,5 min: 10 % A, 90 % B, Fluß: 0,5 ml/min.
HPLC-Methode [B]: HPLC: Eluent: aq. 0,05 % TFA (A), 0,05 % TFA in Acetonitril (B); LiChrosper 100 RP-18; Temp. 40°C; Fluß = 2,5 ml/min; Gradient: t = 0 min: 90 % A, 10 % B; t = 5 min: 10 % A, 90 % B; t = 7 min: 10 % A, 90 % B; t = 7,05 min: 90 % A, 10 % B; t = 8 min: 90 % A, 10 % B.

Claims

Patentansprüche
1. Substituierte Pyrazolcarbonsäuren der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C,-C6)- Alkyl oder für (C,-C6)-Alkoxy stehen,
R! für Wasserstoff oder für (C,-C6)-Alkyl steht,
R2 für Naphthyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, (C,-C6)-Alkyl, (C,-C6)- Alkoxy, Trifluormethoxy oder Trifluormethyl substituiert sind, oder für Phenyl steht, das in 4-Position zur Ringanknüpfung durch Halogen, (C,-C6)-Alkyl, (C,-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Trifluor- methyl, Nitro, Phenyl oder Dimethylamino oder aber in 2-Position zur
Ringanknüpfung durch Halogen oder aber in 3 -Position zur Ringanknüpfung durch Halogen oder Trifluormethyl oder aber in 2,4- Position, 3,4-Position oder 2,5-Position zur Ringanknüpfung durch Halogen substituiert sein muß,
und ihre Tautomeren sowie die jeweiligen Salze.
2. Substituierte Pyrazolcarbonsäuren der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R1 für Wasserstoff oder für Methyl steht,
R2 für gegebenenfalls benzokondensiertes Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert sind, oder für Phenyl steht, das in der 4-Position zur Ringanknüpfung durch
Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethoxy, Nitro, Phenyl, Dimethylamino oder Trifluormethyl oder aber in 2-Position zur Ringanknüpfung durch Fluor oder Chlor oder aber in 3 -Position zur Ringanknüpfung substituiert sein muß,
und deren Salze und deren Tautomere.
3. Substituierte Pyrazolcarbonsäuren der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R1 für Methyl steht, R2 für Thienyl oder Pyridyl steht, oder für Phenyl steht, das in 4-Position zur Ringanknüpfung durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein muß,
und deren Salze.
4. Substituierte Pyrazolcarbonsäuren der allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 3 mit folgenden Strukturen:
und deren Salze.
5. Substituierte Pyrazolcarbonsäuren der allgemeinen Formel (I) gemäß An- sprächen 1 bis 4 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
6. Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyrazolcarbonsäuren gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
in welcher
A, D, E, G, und R2 die oben angegebene Bedeutung haben
und
R3 für einen (C]-C4)-Alkylrest steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) H.N^ ^R1
~N'
(III)
H
in welcher
R' die oben angegebene Bedeutung hat
in inerten Lösemitteln umgesetzt werden und die erhaltenen Ester der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
A, D, E, G, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
durch geeignete Trennmethoden abgetrennt und zu Carbonsäuren der allge- meinen Formel (I) verseift werden,
wobei im Fall, daß R1 für H steht, vor der Trennung und Verseifung durch N- Alkylierung isomere Gemische mit R1 ≠ H hergestellt werden, die anschließend durch geeignete Trennmethoden in Verbindungen der Formel (I) mit R1 für (C,-C6)-Alkyl getrennt und danach verseift werden,
oder
[B] im Fall, daß R1 für Methyl steht, Aldehyde der Formel (V)
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Acetophenonen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
R4 für eine (C,-C4)-Alkylkette steht,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators umgesetzt werden,
und die entstehenden Verbindungen der Formel (VII)
in welcher
R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Methylhydrazin zu Verbindungen der Formel (VIII)
in welcher
R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt werden,
aus denen durch Hydrolyse wie oben beschrieben die Verbindungen der Formel (I) mit R1 = Methyl erhalten werden.
7. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine substituierte Pyrazolcarbonsäure gemäß Ansprüchen 1 bis 4 sowie pharmakologisch unbedenkliche Hilfs- und Trägerstoffe.
8. Arzneimittel gemäß Anspruch 7 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
9. Arzneimittel gemäß Anspruch 8 zur Behandlung von Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach einer Chemotherapie und der Anämie bei HIV-Patienten.
10. Arzneimittel nach Anspruch 7 zur Stimulation der Erythropoese von Eigenblutspendern.
11. Verwendung von substituierten Pyrazolcarbonsäuren gemäß Anprüchen 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Prophylaxe von Anämien.
12. Verwendung von Erythropoetin-Sensitizern zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
13. Verwendung nach Anspruch 12 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Frühgeborenen-Anämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie und Anämien bei HIV-Patienten.
14. Verwendung von Erythropoetin-Sensitizern zur Herstellung von Arznei- mittein oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Stimulation der
Erythropoese von Eigenblutspendern.
15. Verwendung nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Erythropoetin-Sensitizer peroral appliziert werden.
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