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EP0546932B1 - Procédé de régulation de lyophilisation - Google Patents

Procédé de régulation de lyophilisation Download PDF

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EP0546932B1
EP0546932B1 EP92403332A EP92403332A EP0546932B1 EP 0546932 B1 EP0546932 B1 EP 0546932B1 EP 92403332 A EP92403332 A EP 92403332A EP 92403332 A EP92403332 A EP 92403332A EP 0546932 B1 EP0546932 B1 EP 0546932B1
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EP
European Patent Office
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trap
shelves
temperature
water
flow
Prior art date
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EP92403332A
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German (de)
English (en)
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EP0546932A1 (fr
Inventor
Guy Beurel
Serge Beurel
Gilles Beurel
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Original Assignee
Individual
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Publication date
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Classifications

    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F26—DRYING
    • F26B—DRYING SOLID MATERIALS OR OBJECTS BY REMOVING LIQUID THEREFROM
    • F26B5/00—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat
    • F26B5/04—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum
    • F26B5/06—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum the process involving freezing

Definitions

  • the present invention relates to a new regulation method applied to lyophilization.
  • Lyophilization very generally and schematically, is a sublimation drying process at very low temperature and very low pressure.
  • Freeze-dryers are devices comprising a chamber in which the products to be treated are arranged, and next to it a set of vacuum and cold generating devices and pumps for circulation of heat transfer fluids.
  • the chamber has an organ, called a trap; it is a surface element intended to receive the water coming from the products. It is brought to very low temperature by circulation of a refrigerating fluid.
  • each shelf is a tray through which pass conduits inside which circulates a coolant so that all the shelves are at the same temperature.
  • freeze-drying consists in establishing and maintaining, in the enclosure subjected to a predetermined pressure, between the trap and the shelves a difference in temperatures: there is an exchange of heat between the hot and cold sources which results in a transfer of water particles to the cold source.
  • the frozen water evaporates without going through the state intermediate liquid: it is sublimation, and is deposited on the coldest surface in the form of crystals.
  • the treatment consists of placing the products on the shelves, lowering the temperature of the shelves at a controlled speed in order to freeze them, then cooling the trap, then creating a vacuum in the chamber.
  • the temperature difference between the shelves and the trap, for a given pressure, is sufficient, the sublimation of the water contained in the products begins.
  • the shelves are then reheated to bring them to a temperature slightly lower than the eutectic point of the product, that is to say generally around -18 ° C. (this temperature varies according to the nature of the product and can therefore be quite different depending on the case).
  • the temperature of the product is substantially constant. As soon as this is completed, that is to say when all the frozen water contained in the product has been transferred to the trap, the temperatures of the shelves and of the product rise.
  • the end of the sublimation is measured by the evolution of the temperature of the shelves and controlled by time: throughout the duration of the sublimation the temperature of the shelves is kept constant by supply of energy: the shelves are heated to approximately -20 ° C. This supply of energy is consumed by the transfer of water and when the product is empty of water this energy raises its temperature.
  • the shelves While maintaining the temperature of the trap at approximately -50 ° C, the shelves are heated to the temperature of approximately +30 ° C while the vacuum is pushed up to approximately a few Pascals (approximately 10-2 millibar). Under this rise in temperature combined with the drop in pressure, the bonds of the water particles are broken and the bound water evaporates and is transferred to the trap.
  • a major difficulty in drying by lyophilization is the duration of the treatment which is several hours.
  • the invention aims to resolve these drawbacks.
  • the subject of the invention is a method for regulating a lyophilization installation comprising two contiguous enclosures communicating with each other, one provided with shelves intended to carry a product to be lyophilized, the other containing a trap. intended to receive the water contained in the product, and a set of pipes for circulation of the heat transfer fluids to cool the trap and to maintain the temperature of the shelves, the process being characterized in that continuously measuring the evaporative flow c ' is to say the flow of evaporated water transferred to the trap and we act on the temperature of shelves in order to get as close as possible to a predetermined optimal flow.
  • the values of the heat fluxes of the shelves are compared, on the one hand to that of the trap, on the other hand in order to refine the measurements.
  • this process makes it possible to know at all times the real flow rate of the water received by the trap and therefore the speed of sublimation.
  • the device also includes a vacuum pump not shown in the diagram.
  • the products are first placed on the shelves at a temperature of around 20 ° C. Their rapid freezing is carried out with the primary circuit.
  • the supply of shelves with primary fluid is cut off and they are supplied with secondary fluid; the trap is supplied with primary fluid and a vacuum is created and communication between the speakers is opened.
  • the inlet 15 and outlet 16 temperatures of the trap and the flow 17 of the fluid passing through it are measured continuously, on the other hand, the inlet and outlet temperatures 18 and 19 of the secondary fluid passing through the shelves. as well as its flow 20.

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  • Engineering & Computer Science (AREA)
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Description

  • La présente invention concerne un nouveau procédé de régulation appliqué à la lyophilisation.
  • La lyophilisation, d'une manière très générale et schématique, est un procédé de séchage par sublimation à très basse température et très faible pression.
  • Les lyophilisateurs sont des appareils comportant une chambre dans laquelle sont disposés les produits à traiter, et à côté un ensemble d'appareils générateurs de vide, et de froid et des pompes de circulation des fluides caloporteurs. La chambre comporte un organe, appelé piège; c'est un élément de surface destiné à recevoir l'eau provenant des produits. Il est porté à très basse température par circulation d'un fluide frigorifique.
  • Les produits sont posés sur des étagères régulièrement réparties dans tout le volume de la chambre, et chaque étagère est un plateau dans lequel passent des conduites à l'intérieur desquelles circule un fluide de refroidissement de sorte que toutes les étagères soient à la même température.
  • Le principe de la lyophilisation consiste à établir et maintenir, dans l'enceinte soumise à une pression prédéterminée, entre le piège et les étagères une différence de températures : il se produit un échange de chaleur entre les sources chaudes et froides qui se traduit par un transfert des particules d'eau sur la source froide.
  • Lorsque les températures sont très basses, très inférieures au point de solidification (entre environ - 20°C et - 50°C), et à très faible pression (quelques pascals), l'eau gelée s'évapore sans passer par l'état liquide intermédiaire : c'est la sublimation, et se dépose sur la surface la plus froide sous forme de cristaux.
  • Le choix des pressions et températures est déterminé de telle sorte que l'on se trouve toujours sous le point de changement d'état de l'eau: le transfert se réalise par différence des tensions de vapeur.
  • Le traitement consiste à placer les produits sur les étagères, à baisser à vitesse contrôlée la température des étagères afin de les congeler puis à refroidir le piège en faisant ensuite le vide dans la chambre. Lorsque l'écart de température entre les étagères et le piège, pour une pression donnée, est suffisant la sublimation de l'eau contenue dans les produits commence.
  • En outre et de manière connue il est nécessaire d'entretenir dans la chambre un débit de fuite d'air, réglable.
  • Les courbes représentées en annexe montrent l'évolution des températures et de la pression dans la chambre en fonction du temps, dans le cas d'un exemple de lyophilisation réalisé sur des produits pharmaceutiques:
    • la première étape est celle de la congélation des produits (a) et refroidissement du piège (d) : afin d'assurer une bonne et complète congélation, c'est à dire dans toute la profondeur du produit on refroidit les étagères (b) à la température d'environ -45°C; la vitesse de ce refroidissement est contrôlée afin d'éviter l'apparition de tensions sur les parois des cellules de matières organiques vivantes, entre d'un côté l'eau et de l'autre la glace, tensions qui déchirent et détruisent lesdites cellules.
  • On réchauffe ensuite les étagères pour les porter à une température légèrement inférieure au point eutectique du produit, soit généralement à environ -18°C (cette température varie en fonction de la nature du produit et peut donc être assez différente selon les cas).
  • Lorsque les étagères atteignent leur températures la plus basse on refroidit le piège.
  • Pendant le chauffage des étagères on met en marche la pompe à vide (c).
    • la seconde étape, c'est à dire la sublimation, commence pratiquement dès le début de la mise sous vide.
  • Pendant toute la durée de la sublimation, la température du produit est sensiblement constante. Dès que celle-ci est achevée, c'est à dire lorsque toute l'eau gelée contenue dans le produit a été transférée sur le piège, les températures des étagères et du produit montent.
  • En pratique la fin de la sublimation est mesurée par l'évolution de la température des étagères et contrôlée par le temps: pendant toute la durée de la sublimation la température des étagères est maintenue constante par apport d'énergie: on chauffe les étagères à environ -20 °C. Cet apport d'énergie est consommé par le transfert de l'eau et lorsque le produit est vide d'eau cette énergie élève sa température.
  • En réalité il reste une petite quantité d'eau, que l'on appelle "l'eau liée". Ce sont des particules d'eau qui restent comme accrochées aux éléments solides par des ponts ou champs électriques.
    • cette "eau liée" est éliminée dans la troisième phase dite de désorption.
  • Pendant que l'on maintient la température du piège à environ -50 °C, les étagères sont chauffées jusqu'à la température d'environ +30 °C pendant que le vide est poussé jusqu'à environ quelques Pascals (environ 10-2 millibar). Sous cette élévation de température conjuguée à la baisse de pression les liaisons des particules d'eau sont brisées et l'eau liée s'évapore et est transférée sur le piège.
  • Une difficulté importante de la dessiccation par lyophilisation est la durée du traitement qui est de plusieurs heures. On essaie donc de trouver des écarts de températures, c'est à dire des différences de tensions de vapeur entre le piège et le produit optimales pour une pression déterminée régnant dans la chambre et une température du piège fixée de manière à réduire le plus possible le temps de traitement.
  • Il est très difficile de déterminer ces conditions optimales car elles dépendent en grande partie du produit que l'on traite. Lorsqu'il s'agit de produits pharmaceutiques, leur coût est tel que l'on ne peut pas réaliser des études sur des échantillons. Jusqu'à présent on pallie cet inconvénient en réalisant des relevés de mesures statistiques qui sont reproductibles. Il est en effet indispensable de pouvoir reproduire le même traitement à plusieurs lots successifs d'un même produit, de manière à obtenir exactement le même produit final.
  • La durée du traitement peut être réduite en accélérant la sublimation par augmentation des différences de températures entre le piège et les étagères. Cependant on se heurte à deux problèmes majeurs:
    • il est plus facile et moins coûteux d'augmenter la température des étagères que d'abaisser celle du piège déjà très basse, mais on est limité par la température de fusion : au dessus de cette température seuil l'eau sublimée se liquéfie et il n'y a plus de transfert vers le piège.
    • la sublimation est plus rapide au début du traitement car elle commence toujours par l'eau qui se trouve en surface puis elle descend progressivement dans la profondeur et le temps de parcours de l'eau contenue dans les couches inférieures jusqu'à la surface allonge la durée du transfert. La durée du traitement dépend donc de la hauteur du produit contenu dans les récipients, et également de la surface d'échange supérieure.
  • Lorsque la distance que la vapeur doit parcourir à travers le produit devient importante la sublimation se ralentit et on l'accélère en augmentant la température des étagères avec le risque exposé précédemment de se situer au delà de la température de fusion.
  • En outre lorsque la sublimation est trop rapide il peut se produire une dégradation du produit par érosion de la matière: les particules s'échappent trop rapidement et brisent les cellules constituant le produit. Et les produits défectueux doivent être éliminés.
  • Cette perte est d'autant plus coûteuse que les produits sont chers.
  • En pratique la seule solution retenue jusqu'à maintenant est de conserver entre les étagères et le produit une différence de températures constante jusqu'à la fin de l'étape de sublimation (caractérisée par une augmentation de la température du produit). Mais cette solution ne permet pas de maîtriser réellement la vitesse de la sublimation, et elle ne permet pas de changer la nature du produit ou simplement la forme des récipients, c'est a dire la surface d'échange.
  • Le document US-A-3.487.554 décrit une installation de lyophilisation de ce type.
  • L'invention a pour objectif de résoudre ces inconvénients.
  • L'invention a pour objet un procédé de régularisation d'une installation de lyophilisation comportant deux enceintes contigües communiquant l'une avec l'autre, l'une munie d'étagères destinées à porter un produit à lyophiliser, l'autre contenant un piège destiné a recevoir l'eau contenue dans le produit, et un ensemble de conduites de circulation des fluides caloporteurs pour refroidir le piège et pour maintenir la température des étagères, le procédé étant carctérisé en ce qu'en continu on mesure le flux évaporatoire c'est a dire le débit d'eau évaporée transférée sur le piège et on agit sur la température des étagères afin de se rapprocher le plus possible d'un flux optimal prédéterminé.
  • Des modes particuliers de réalisation de l'invention sont encore remarquables par les caractéristiques suivantes:
    • on établit en continu le bilan thermique des étagères vers le piège en mesurant:
      • . la différence de températures du fluide caloporteur entre l'entrée et la sortie des étagères,
      • . le débit du fluide circulant dans les étagères,
      • . le débit de fuite d'air et la température de l'air entrant dans l'enceinte où se trouve le produit,
    en convertissant ces données en quantités d'énergie par unité de temps, et en tenant compte de l'apport thermique des pompes de circulation du fluide caloporteur, puis on convertit ce bilan énergétique en poids d'eau ce qui donne la quantité d'eau transférée par unité de temps, soit le taux instantané de sublimation ou flux évaporatoire.
  • En variante le flux évaporatoire est mesuré à partir du bilan thermique calculé en continu sur le piège en mesurant:
    • . la différence de températures du fluide caloporteur entre l'entrée et la sortie du piège,
    • . le débit du fluide circulant dans le piège,
    en convertissant ces données en quantités d'énergie par unité de temps, et en déduisant l'apport thermique des pompes de circulation du fluide caloporteur du piège, la valeur en eau du lyophilisateur et la valeur en eau de l'air entrant dans la chambre par l'orifice de fuite.
  • Selon l'invention encore on compare les valeurs des flux thermiques des étagères, d'une part à celui du piège, d'autre part afin d'affiner les mesures.
  • Comme on le voit ce procédé permet de connaître à tout moment le débit réel de l'eau reçue par le piège et donc la rapidité de la sublimation.
  • Ce procédé apporte de nombreux et très importants avantages:
    • il permet d'indiquer dans quelle mesure il est possible d'augmenter la température des étagères par rapport au taux de sublimation maximal théorique, donné par le seuil de température de fusion .
    • il permet de déterminer le débit optimal, pour un produit prédéterminé, au delà duquel des dégradations par érosion apparaissent;
    • il permet de maîtriser les paramètres de fonctionnement et alors d'assurer la reproductibilité des cycles de traitement;
    • il est applicable sur tous les lyophilisateurs, quelle que soit leur taille, aux constantes près des appareils (valeur en eau de l'appareil, débit d'air), et en rapportant le taux de sublimation par unité de surface;
    • en outre il permet de connaître avec une meilleure précision le début et la fin de l'étape de sublimation.
  • L'invention sera mieux comprise à l'aide de l'exemple de réalisation suivant accompagné d'un schéma d'une installation illustrée au dessin sur lequel :
    • la figure 1 représente les courbes de fonctionnement;
    • la figure 2 est le schéma selon l'invention.
  • Sur ce schéma l'installation comporte
    • une première enceinte 1 dans laquelle les produits sont disposés. Cette enceinte comporte une pluralité d'étagères métalliques 2 traversées par des conduites de circulation de fluides caloporteurs;
    • la première enceinte 1 communique avec une seconde 3 dans laquelle se trouve le piège 4. Celui-ci est essentiellement constitué d'au moins un élément de surface 5 de grande taille, métallique, traversé aussi par des conduites de circulation de fluides caloporteurs. La communication entre les deux enceintes se fait par une conduite 6 dont l'ouverture est contrôlée par une vanne 7.
  • Deux circuits de circulation de fluide caloporteur sont prévus:
    • un premier circuit 8 de production de froid qui alimente en parallèle et indépendamment le piège 4, et les étagères 2; il comporte une pompe de circulation 9 et une ou plusieurs (deux dans le schéma) unités 10 de production de froid disposées en parallèle, ce qui permet d'adapter la production de froid à la demande et surtout d'intervenir immédiatement en cas de panne d'une unité; ce circuit permet d'obtenir des température de -50 °C à -70 °C.
    • un deuxième circuit 11 de production de froid et de chaleur qui alimente, également en parallèle et indépendamment, les étagères et le piège. Il comporte une pompe de circulation 12 et un échangeur de chaleur 13 pour la production de froid et un réchauffeur 14; ce circuit permet d'obtenir des températures allant de -30°C à +40°C.
  • Le dispositif comporte en outre une pompe à vide non représentée sur le schéma.
  • L'installation fonctionne de la manière suivante:
    • I - La congélation
  • Les produits sont préalablement posés sur les étagères à température de 20°C environ. Leur congélation rapide est réalisée avec le circuit primaire.
  • En fin de congélation on coupe l'alimentation des étagères en fluide primaire et on les alimente avec le fluide secondaire; on alimente le piège en fluide primaire et on fait le vide et on ouvre la communication entre les enceintes.
    • II - La sublimation
  • On mesure en continu, d'une part les températures d'entrée 15 et sortie 16 du piège et le débit 17 du fluide qui le traverse, d'autre part les températures 18 d'entrée et 19 de sortie du fluide secondaire traversant les étagères ainsi que son débit 20.
  • Ces données introduites en continu dans un calculateur donne le flux évaporatoire et permettent à l'opérateur d'agir sur les températures par comparaison à un flux optimal prédéterminé.
    • III - Désorption
  • En fin de sublimation on inverse le fonctionnement du circuit secondaire qui réchauffe rapidement les étagères et les porte à la température d'environ 30°C.

Claims (3)

  1. Procédé de régularisation d'une installation de lyophilisation comportant deux enceintes contigües communiquant l'une avec l'autre, l'une (1) munie d'étagères (2) destinées à porter un produit à lyophiliser, l'autre (3) contenant un piège (4) destiné à recevoir l'eau contenue dans le produit, et un ensemble de conduites (8, 11) de circulation des fluides caloporteurs pour refroidir le piège (4) et pour maintenir la température des étagères (2), le procédé étant caractérisé en ce qu'en continu on mesure le flux évaporatoire c'est a dire le débit d'eau évaporée transférée sur le piège (4) et on agit sur la température des étagères (2) afin de se rapprocher le plus possible d'un flux optimal prédéterminé.
  2. Procédé de régulation selon la revendication 1 caractérisé par le fait qu'on établit en continu le bilan thermique des étagères vers le piège en mesurant:
    . la différence de températures du fluide caloporteur entre l'entrée et la sortie des étagères,
    . le débit du fluide circulant dans les étagères,
    . le débit de fuite d'air et la température de l'air entrant dans l'enceinte où se trouvent les produits,
    en convertissant ces données en quantités d'énergie par unité de temps, et en tenant compte de l'apport thermique des pompes de circulation du fluide caloporteur, puis on convertit ce bilan énergétique en poids d'eau ce qui donne la quantité d'eau transférée par unité de temps, soit le taux instantané de sublimation ou flux évaporatoire.
  3. Procédé de régulation selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le flux évaporatoire est mesuré a partir du bilan thermique calculé en continu sur le piège en mesurant:
    . la différence de températures du fluide caloporteur entre l'entrée et la sortie du piège,
    . le débit du fluide circulant dans le piège,
    en convertissant ces données en quantités d'énergie par unité de temps, et en déduisant l'apport thermique des pompes de circulation du fluide caloporteur du piège, la valeur en eau du lyophilisateur et la valeur en eau de l'air entrant dans la chambre par l'orifice de fuite.
EP92403332A 1991-12-12 1992-12-09 Procédé de régulation de lyophilisation Expired - Lifetime EP0546932B1 (fr)

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FR919115462A FR2685065B1 (fr) 1991-12-12 1991-12-12 Procede de regulation de lyophilisation.
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Publications (2)

Publication Number Publication Date
EP0546932A1 EP0546932A1 (fr) 1993-06-16
EP0546932B1 true EP0546932B1 (fr) 1995-09-27

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JP (1) JPH06180181A (fr)
CA (1) CA2085071A1 (fr)
FR (1) FR2685065B1 (fr)

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