EP0347927A2 - Verwendung von 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on (Ebselen) zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Malaria - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft Arzneimittel zur Therapie von durch Malariaerreger ausgelöste Krankheiten, die 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on enthalten, die Verwendung von 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on zur Herstellung solcher Arzneimittel bzw. die Verwendung von 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on (Ebselen) zur Therapie von durch Malariaerreger bedingte Krankheiten.

Description

• Die Erfindung betrifft ein neues Arzneimittel zur Thera­pie von durch Malaria bedingte Erkrankungen, die 2-­Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on enthalten, die Verwendung von 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on (Ebselen) zur herstellung von Arzneimitteln zur Behand­lung von durch Malariaerreger bedingte Erkrankungen bzw. die Verwendung von 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on (Ebselen) zur Therapie van durch Malariaerreger bedingte Erkrankungen.
• 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on ist eine bekannte Substanz, die zur Behandlung etwa von rheumatischen Er­ rankungen (DE-PS 30 27073, USP 4,352,799) oder von durch oxidativen Streß bedingte Erkrankungen (DE-PS 36 16923) eingesetzt werden kann. Ebselen kann beispielsweise nach dem Verfahren von R. Weber, M Renson, Bulletin de la Soc. Chin. de France 1976 (7/8), S. 1124 - 1126, durch Reaktion von 2-Methylseleno-N-phenyl-benzamid mit Phos­phorpentachlorid und anschließender Hydrolyse hergestellt werden.
• Malaria (Wechselfieber, Sumpffieber, Paludismus) kommt vorwiegend in Ländern mit tropischem Klima vor, ist prak­tisch jedoch auf der ganzen Welt zwischen dem 60. nördli­chen und dem 40. südlichen Breitengrad anzutreffen. Vor allem in Afrika treten noch zahlreiche Fälle von Malaria­erkrankungen auf (1962 - 1988 ständig etwa 200 Millionen Malariakranke mit 1,5 - 2,5 Millionen Todesfällen pro Jahr).
Malaria
• (E.G. Nauck, Handbuch der Tropenkrankheiten, 1967, S. 140 - 186; G. Covell et al., WHO Monograph Series No. 27, 1955; G. Ehrhart, H. Ruschig, Arzneimittel Band V, 2. Auflage 1973, S. 165 - 210 und dort angegebene, weiter­führende Literatur. Eine neuere Übersicht zur Chemothera­pie der Malaria geben A.K. und M. Saxena in Drug research Vol. 30, p. 222-267 (1986), ed. by E. Jacker.)
• Die Erreger der Malaria sind Plasmodien, die durch den Stich der Anopheles-Mücke übertragen werden. Beim Stich der Mücke gelangen Sporozoiten (Sichelkeime) in das Blut des Menschen. Die Sporozoiten wandern über das Gefäß­system in die Leber und bilden Schizonten, in der sich eine große Anzahl kleinerer Teilungsformen (Merozoiten) entwickeln. Diese befallen im peripheren Blut erstmals die Erythrozyten und entwickeln sich im Blutkörper wieder zu Schizonten und später zu Merozoiten, die dann abermals die roten Bkutkörperchen befallen. Es kommt immer dann zu Fieberanfällen, wenn die roten Blutkörperchen zerfallen und die Merozoiten frei werden. Nach mehreren Merozoiten-­Generationen entstehen aus den Merozoiten weibliche (Ma­krogameten) und männliche (Mikrogametocyten) Geschlechts­formen, die beim Blutsaugen der Anopheles-Mücke in deren Blutkreislauf gelangen und über mehrere Zwischenstufen wieder infektiöse Sporozoiten bilden.
• Die klassischen Malariamittel werden nach ihrer Wirkungs­art eingeteilt:
• a) schizocontide Mittel, die die entsprechenden For­men der Blutphase vernichten,
• b) gametocide Mittel, von denen die Geschlechts­formen im Blut des Menschen beein­flußt werden,
• c) gewebe-schizocontide Mittel, die die Erreger in der Gewebephase abtöten,
• d) sporontocide Mittel, die die geschlechtlichen Generationen in der Mücke beeinflus­sen.
• Generell haben diese Mittel den Nachteil, nur auf eine bestimmte Lebensform der Parasiten einzuwirken, so daß, bedingt durch die bei den Plasmodien im Laufe der Jahre aufgetretenen, z.T. sehr starken Arzneimittelresistenzen, die Präparate oft kombiniert werden müssen. Besonders die sogenannten kreuzresistenten Stämme bestimmter Plasmo­dienarten tragen erheblich zur Problematik der Malaria­bekämpfung bei. Zudem sind alle bekannten Malariamittel mehr oder weniger stark mit Nebenwirkungen behaftet, die eine hohe Dosierung oder länger andauernde Verabreichung der Medikamente nicht gestatten.
Plasmodium berghei, Plasmodium falciparum
• In-vitro-Untersuchungen über die Verwendung von Ebselen bei mit Plasmodium berghei infizierten Erythrozyten zeig­ten die überraschende Fähigkeit des Ebselens, den Einbau und die Aufnahme von Nukleosiden in solche Erythrozyten zu hemmen. Eine Hemmung tritt bereits ab einer Konzen­tration von 3,16 µmol/l Ebselen auf, wobei eine maximale Hemmung von 80 % nach einer Inkubationszeit von zwei Stunden mit einer Konzentration von 31,6 µmol/l Ebselen erreicht wird. Durch diese Hemmung der Protein- bzw. DNA/RNA-Synthese wird die Lebensdauer und Lebensfähigkeit der infizierten Erythrozyten stark herabgesetzt.
• Mit Plasmodium falciparum infizierte Erythrozyten (Para­sitengehalt = 2 %) wurden in verschiedenen Entwicklungs­stufen (Ringbildung, Throphozoiten- und Schizonten­stadium, erneute Ringbildung) mit unterschiedlichen Kon­zentrationen an Ebselen versetzt. Uberraschenderweise wurde nun gefunden, daß das Ebselen in der Lage ist, die Entwicklung dieser Malariaparasiten in allen Entwick­lungsstufen zu verhindern, einschließlich des Einfallens der Merozoiten in die Erythrozyten. Das gilt gleicherma­ßen für Chloroquin-resistente und Chloroquin-nicht-resi­stente Stämme.
  Eine vollständige Verhinderung des Wachstums wird dabei bereits bei einer Konzentration um 40 µmol/l Ebselen innerhalb von 24 Stunden erreicht.
• Die Ergebnisse zeigen deutlich die Wirksamkeit des Ebselens bei der Bekämpfung von durch Plasmodien ausge­löste Krankheiten. Zur therapeutischen Verwendung bei Erkrankungen, die durch Malaria-Parasiten ausgelöst wer­den, wird Ebselen in geeigneter pharmazeutischer Zuberei­tung, oral oder parenteral in Dosierungen von 10 bis 2000 mg pro Tag, vorzugsweise 30 bis 300 mg pro Tag, in einer Dosis oder mehreren Teildosen, vorzugsweise in 2 bis 3 Teildosen pro Tag, verabreicht.
• Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeuti­sche Präparate, welche als Wirkstoff Ebselen enthalten. Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen wie oralen oder reaktalen sowie parenteralen Verabreichung, welche den pharmazeutischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem üblichen, pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial ent­halten. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zu­bereitung des Wirkstoffs in Form von Einzeldosen vor, die auf die gewünschte Verabreichungsform abgestimmt sind, z.B.
  Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Granulate, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen. Die Dosierung der Substanz liegt ublicherweise zwischen 10 und 2000 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen 30 und 300 mg pro Tag, und kann in einer Dosis oder mehreren Teildosen, vorzugsweise in 2 bis 3 Teildosen pro Tag, verabreicht werden. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1

• Tabletten
  Ebselen	30 mg
  Lactose	150 mg
  kristalline Cellulose	50 mg
  Calciumcarboxymethylcellulose	7 mg
  Magnesiumstearat	3 mg

• Die aufgeführten Stoffe werden nach üblichem Verfahren gemischt und gepreßt; die Preßlinge können gegebenenfalls mit einem üblichen Filmüberzug versehen werden.
Beispiel 2

• Tabletten
  Ebselen	90 mg
  kristalline Cellulose	150 mg
  CutinaR HR	15 mg
  Hydroxypropylmethylcellulosephthalat	20 mg

• Herstellung analog Beispiel 1.
Beispiel 3

• Kapseln
  Ebselen	30 mg
  Lactose	102 mg
  kristalline Cellulose	56 mg
  kolloidales Siliciumdioxid	2 mg

• Die aufgeführten Stoffe werden nach üblichem Verfahren gemischt, granuliert und in Hartgelatinekapseln abge­füllt.
Beispiel 4

• Kapseln
  Ebselen	50 mg
  Talkum	5 mg
  Aerosil 200	10 mg

• Herstellung analog Beispiel 3.

Claims (1)

1. Verwendung von 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on (Ebselen) zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von durch Malariaerreger bedingte Krankheiten.