EA048425B1 - Фармацевтический состав для дозирующего аэрозольного ингалятора - Google Patents

Description

Область изобретения

Настоящее изобретение, в общем, относится к фармацевтической композиции, содержащей средство LABA, смесь по меньшей мере двух неорганических кислот, пропеллент и сорастворитель; кроме того, изобретение относится к применению таких фармацевтических композиций для лечения и предупреждения респираторных заболеваний.

Уровень техники изобретения

Дозирующие аэрозольные ингаляторы (pMDI) являются хорошо известными устройствами для доставки фармацевтических продуктов в дыхательные пути посредством ингаляции. Устройство pMDI, как правило, имеет содержащий лекарственное средство контейнер (или емкость, как упоминается в настоящем описании) и дозирующее устройство, имеющее мундштук. На емкости обычно закреплена система отмеряющего клапана. В зависимости от активных ингредиентов и от дополнительных компонентов, таких как эксципиенты, кислоты и прочие, конечный состав pMDI может иметь форму раствора или суспензии. Как известно в данной области, обычно считается, что раствор лишен осадка или частиц, в то время как суспензия, как правило, относится к составу, имеющему некоторый нерастворенный материал или преципитат. В устройствах pMDI может использоваться пропеллент для впрыскивания капель, содержащих фармацевтические продукты, в дыхательные пути в качестве аэрозоля.

Бромид гликопиррония (также известный как гликопирролат), относящийся к антагонистам мускариновых рецепторов длительного действия (LAMA), является особенно эффективным бронходилятатором при лечении респираторных заболеваний при комбинировании со средствами LABA и кортикостероидами.

Аэрозольные ингаляционные композиции, пригодные для устройства pMDI, содержащего формотерол в комбинации с бромидом гликопиррония, описаны в литературе.

В WO 2011/076842 описана фармацевтическая композиция, содержащая бромид гликопиррония, растворенный в пропелленте HFA и сорастворителе, содержащем некоторое количество 1 M хлористоводородной кислоты (HCl), где состав демонстрирует хороший профиль стабильности.

В WO 2011/076843 описана стабилизированная фармацевтическая композиция, содержащая формотерол, бромид гликопиррония, растворенный в пропелленте HFA и сорастворителе, где состав содержит некоторое количество 1 M HCl, находящееся в диапазоне 0,1-0,3 мкг/мкл.

В WO 2015/101576 описано устройство pMDI, в частности, пригодное для применения с раствором формотерола, беклометазона дипропионата и бромида гликопиррония, содержащимся в покрытой FEP емкости. Как описано в указанном документе, состав, содержащийся в покрытой FEP емкости, имеет повышенную стабильность и сниженное количество продуктов деградации, в основном №(3-бром)-[2гидрокси-5 - [ 1 -гидрокси-2-[1 -(4-метоксифенил)пропан-2-иламино] этил] фенил] формамида.

Химическая стабильность активных фармацевтических ингредиентов (API), содержащихся в фармацевтических композициях, является особенно желаемой для получения составов, пригодных для продажи и для обеспечения доставки постоянной дозы активных ингредиентов на срабатывание.

Хотя в вышеупомянутом документе уровня техники описаны технические детали эффективных составов и устройств, все еще существует потребность в поиске альтернативного состава аэрозоля, содержащего средство LABA, в частности в комбинации со средством LAMA и кортикостероидом, который является стабильным на протяжении более длительного срока годности продукта, с возможностью использовать коммерчески доступные емкости, изготовленные из алюминия или нержавеющей стали.

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что включение смеси неорганических кислот в состав, содержащий средство LABA, необязательно в комбинации со средством LAMA и/или кортикостероидами, по существу предотвращает деградацию указанных активных ингредиентов, таким образом сохраняя состав стабильным на протяжении более длительного периода времени и обеспечивая улучшение профиля стабильности состава при достижении подходящих условий, даже когда состав содержится в алюминиевом контейнере.

Преимущественно указанные аэрозольные составы, содержащие смесь неорганических кислот, как описано в настоящем документе, когда они составлены в пропелленте в присутствии сорастворителя, могут использоваться в устройстве pMDI, в частности, для лечения респираторных заболеваний, таких как астма и/или COPD с превосходными характеристиками распыления.

Сущность изобретения

В одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей средство LABA, сорастворитель, пропеллент и смесь по меньшей мере двух неорганических кислот, предпочтительно HCl и H₃PO₄.

В частности, изобретение относится к такому составу, также содержащему средство LAMA и кортикостероидное средство.

В следующем аспекте изобретение относится к применению указанной фармацевтической композиции, содержащей средство LABA, сорастворитель, пропеллент и смесь по меньшей мере двух неорганических кислот, в качестве лекарственного средства.

- 1 048425

В следующем аспекте изобретение дополнительно относится к применению фармацевтической композиции, содержащей средство LABA, сорастворитель, пропеллент и смесь по меньшей мере двух неорганических кислот, для лечения и/или профилактики респираторных нарушений, в частности астмы и COPD.

Подробное описание изобретения

Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют те же значения, которые обычно подразумевает специалист в данной области.

Молярное соотношение между формотеролом, или его солью, или сольватом указанной соли и кислотой вычисляют с учетом числа моль формотерола, или его соли, или сольвата указанной соли в составе и количества моль выбранной кислоты в составе.

Если нет иных указаний, термин LABA или средство LABA включает в своем значении бета-2 агонист длительного действия, как известно в данной области, такой как формотерола фумарат, арформотерол или фенотерол.

Если не предусматривается иное, термин формотерола фумарат или FF относится к ^Д)-(±)формотерола фумарату или его дигидрату.

Если нет иных указаний, термин LAMA или средство LAMA включает антагонист мускариновых рецепторов длительного действия, как известно в данной области, такой как гликопирроний, метскополамин, ипратропий.

Бромид гликопиррония, химически определяемый как бромид 3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния, имеет два хиральных центра, соответствующих четырем потенциальным различным стереоизомерам с конфигурациями: (3R,2'R)-, (3S,2'R)-, (3R,2'S)- и (3S,2'S)-. Для применения настоящего изобретения на практике может использоваться бромид гликопиррония, в форме любого из этих чистых энантиомеров или диастереомеров или любой их комбинации.

Если нет иных указаний термин бромид гликопиррония относится к рацемической смеси бромида (3S,2'R),(3R,2'S)-3-[(циклопентилгuдроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпuрролuдиния, известной как гликопирролат (наименование USAN).

Термин % мас./мас. означает процент по массе компонента относительно общей массы состава.

Термин % мас./об. означает процент по массе компонента относительно общего объема состава.

Что касается термина кажущееся значение pH, как указано в настоящем описании, следует отметить, что вычисление pH обычно является характерным для водной жидкости, например, где вода является преобладающим компонентом. В относительно апротонных растворителях (таких как пропелленты, используемые в рамках настоящего изобретения, например система HFA или HFO) протоны являются негидратированными, и их коэффициенты активности могут отличаться от коэффициентов активности в водном растворе. Хотя применимо уравнение Нерста (описывающее потенциал электрохимической ячейки как функцию концентраций ионов, принимающих участие в реакции) в отношении электромагнитного поля (EMF) и pH-метрическая система стеклянного электрода генерирует переменный милливольтный выход в зависимости от концентрации протонов и полярности носителя, данные pH-метра отражают кажущееся значение pH в соответствии с настоящим изобретением. В связи с этим кажущееся значение pH в соответствии с изобретением может быть измерено способами, известными в данной области, например, как указано в Correlation between Apparent pH and Acid or Base Concentration in ASTM Medium, Orest Popovych, Analytical Chemistry, 1964, 36, 4, 878-882; Analytical Standard Test Method (ASTM) D6423-19, Standard Test Method for Determination of pH of Denatured Fuel Ethanol and Ethanol Fuel Blends.

Как упоминалось выше, настоящее изобретение неожиданно продемонстрировало, что включение смеси неорганических кислот в состав, содержащий средство LABA, необязательно в комбинации со средством LAMA и/или кортикостероидом, стабилизирует полученный таким образом состав, даже когда он содержится в алюминиевой емкости, а также возможно позволяет использовать синергический эффект между выбранными кислотами, как подробно описано в настоящем документе.

В соответствии с одним вариантом осуществления состав по изобретению характеризуется тем, что он содержит смесь двух или более монопротонных или полипротонных кислот, предпочтительно неорганических кислот, причем указанная смесь содержит по меньшей мере хлористоводородную кислоту (HCl) и/или фосфорную кислоту (H₃PO₄).

В одном особенно предпочтительном варианте осуществления состав по изобретению содержит смесь HCl и H₃PO₄. В этом отношении, было неожиданно обнаружено, что состав, пригодный для введения pMDI и содержащий по меньшей мере средство LABA, и необязательно средство LAMA и/или кортикостероид, является особенно стабильным, когда используют комбинацию HCl и H3PO4 в определенных молярных соотношениях. Из данных, полученных в экспериментальной части настоящего описания ниже, очевидно, что использование этих двух кислот повышает стабильность синергичным образом относительно H3PO4 отдельно. Этот эффект обеспечивает не только повышение стабильности, но также наделяет полученный таким образом состав степенью стабильности в алюминиевой емкости, сравнимой со степенью стабильности, достигаемой с использованием HCl отдельно с использованием технологии FEP.

- 2 048425

Таким образом, в одном аспекте состав по изобретению содержит смесь двух неорганических кислот, предпочтительно HCl и H3PO₄ в молярном соотношении, выражаемом в количестве моль HCl/H3PO₄, составляющем приблизительно от 0,0018 до 0,0030, предпочтительно приблизительно от 0,0020 до 0,0030. Более предпочтительно молярное соотношение HCl/H₃PO₄ составляет приблизительно от 0,0022 до 0,0028, еще более предпочтительно молярное соотношение HCl/H₃PO₄ составляет приблизительно от 0,0023 до 0,0027.

Преимущественно предпочтительное молярное соотношение может быть установлено путем надлежащего дозирования кислот, используемого в различных концентрациях, например, выраженных в качестве молярности или % мас./мас.

В одном предпочтительном варианте осуществления концентрация HCl составляет 1 M, т.е. в фармацевтический состав добавляют определенное количество водного раствора, содержащего 1 M HCl. В другом предпочтительном варианте осуществления H₃PO₄ добавляют в концентрации 85% мас./мас., т.е. в фармацевтический состав добавляют определенное количество H₃PO₄ (85% по массе в воде в расчете на общую массу Н₃РО₄и воды).

В соответствии с изобретением количество 1 M HCl, содержащейся в фармацевтическом составе, находится в диапазоне приблизительно от 0,019 до 0,021% мас./мас. (в расчете на общую массу состава) и количество H₃PO₄, 85% мас./мас., находится в диапазоне приблизительно от 0,001 до 0,002% мас./мас. (в расчете на общую массу состава).

Предпочтительно количество HCl находится в диапазоне приблизительно от 0,019 до 0,021% мас./мас. (в расчете на общую массу состава) и количество H₃PO₄, 85% мас./мас. составляет 0,001% мас./мас. (в расчете на общую массу состава). Более предпочтительно количество HCl составляет 0,019% мас./мас. (в расчете на общую массу состава) и количество H₃PO₄, 85% мас./мас. составляет 0,001% мас./мас. (в расчете на общую массу состава).

Как показано в экспериментальной части, табл. 2, добавление смеси HCl и H₃PO₄ к составу, содержащему формотерола фумарат, бромид гликопиррония и BDP, содержащемуся в алюминиевой емкости, повышает стабильность состава в отношении % остаточных активных ингредиентов, в частности формотерола фумарата, относительно соответствующих составов, содержащих одну кислоту. Как может быть понятно, указанная комбинация неорганических кислот в действительности способна стабилизировать не только формотерола фумарат, но также и другие активные ингредиенты, содержащиеся в составе, такие как бромид гликопиррония и беклометазона дипропионата, до такой степени, которая сравнима со стабильностью, достигаемой с использованием технологии FEP.

Настоящее изобретение обеспечивает несколько преимуществ над уровнем техники, таких как повышение стабильности состава с течением времени, хороший срок хранения, хорошая воспроизводимость конечного состава, сохранение оптимальных химических условий в емкостях, хорошо доступных из коммерческих источников, и стабильная доставка и эффективность лечения, в частности, при составлении в качестве раствора для устройства pMDI.

Более того, предпочтительная комбинация выбранных кислот также может позволить избежать использования покрытой FEP емкости, таким образом обеспечивая более простой процесс производства и конечную систему устройства. Как известно из уровня техники и как указано далее, состав, содержащий формотерол и бромид гликопиррония, содержащийся в покрытой FEP емкости, в действительности обладает повышенной стабильностью, не достижимой, когда тот же состав содержится, например, в алюминиевой емкости.

Теперь авторы изобретения обнаружили, что комбинация неорганических кислот, в частности комбинация HCl и H3PO4, неожиданно способна обеспечивать степень стабилизации состава в соответствии с настоящим изобретением, когда он содержится в алюминиевой емкости, которая сравнима со степенью стабилизации, достигаемой при использовании технологии FEP уровня техники, как можно видеть в табл. 2 и 3.

В соответствии с изобретением настоящий состав может представлять собой раствор, суспензию или систему, содержащие раствор и суспензию.

В предпочтительном варианте осуществления состав по изобретению представляет собой раствор. Предпочтительно один или несколько (более предпочтительно все) фармацевтически активных компонентов состава, например LABA, LAMA и/или кортикостероида, полностью и равномерно растворены в пропелленте и сорастворителе.

Еще более предпочтительно состав по изобретению содержит средство LABA, смесь по меньшей мере двух неорганических кислот, предпочтительно HCl и H3PO4, и/или кортикостероид.

В одном варианте осуществления средство LABA состава согласно изобретению выбрано из группы, состоящей из фенотерола, формотерола фумарата, формотерола фумарата дигидрата, арформотерола, кармотерола (TA-2005), индакатерола, милветерола, бамбутерола, кленбутерола, вилантерола, олодатерола, абедитерола, тербуталина, сальметерола, диастереомерных смесей и их фармацевтически приемлемой соли или их гидрата.

В одном варианте осуществления LABA представляет собой формотерола фумарат, предпочтительно формотерола фумарата дигидрат.

- 3 048425

В другом варианте осуществления состав по настоящему изобретению содержит сальбутамол, или ^-сальбутамол (левальбутерол), или их фармацевтически приемлемую соль или их гидрат.

Предпочтительно количество LABA в соответствии с настоящим изобретением составляет 0,0005-0,04% мас./мас., более предпочтительно 0,001-0,03% мас./мас., еще более предпочтительно 0,005-0,02% мас./мас.

В одном варианте осуществления средство LAMA состава согласно изобретению выбрано из группы, состоящей из гликопиррония, ипратропия, окситропия, троспия, тиотропия, аклидиния и умеклидиния с любым их фармацевтическим противоионом.

Предпочтительным средством LAMA является бромид гликопиррония.

В одном варианте осуществления средство LAMA, предпочтительно бромид гликопиррония, присутствует в составе по изобретению в количестве в диапазоне от 0,005 до 0,14% мас./мас., предпочтительно от 0,010 до 0,13% мас./мас., более предпочтительно от 0,010 до 0,045% мас./мас., где % мас./мас. означает количество компонента по массе, выраженное в качестве процента относительно общей массы композиции.

В одном варианте осуществления кортикостероидный компонент состава согласно изобретению выбран из группы, состоящей из будезонида, беклометазона, например, в качестве сложного эфира моноили дипропионата, флунизолида, флукатизона, например, в качестве сложного эфира пропионата или фуроата, циклесонида, мометазона, например, в качестве сложного эфира фуроата, мометазона дезонида, рофлепонида, гидрокортизона, преднизона, преднизолона, метилпреднизолона, нафлокорта, дефлазакорта, галопредона ацетата, флуоцинолона ацетонида, флуоционида, клокортолона, типредана, предникарбата, алклометазона дипропионата, галометазона, римексолона, депродона пропионата, триамцинолона, бетаметазона, флудрокортизона, дезоксикортикостерона, рофлепонида, этипреднола диклоацетата.

Особенно предпочтительными являются беклометазона дипропионат (BDP) и будезонид.

В еще более предпочтительном варианте осуществления кортикостероидным компонентом является беклометазона дипропионат (BDP).

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения количество кортикостероидного компонента, предпочтительно BDP, составляет 0,01-0,7% мас./мас., более предпочтительно 0,05-0,5% мас./мас., еще более предпочтительно 0,08-0,35% мас./мас.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу, предпочтительно раствору, пригодному для введения через pMDI, включающему средство LABA, средство LAMA, кортикостероид и смесь по меньшей мере двух неорганических кислот.

В следующем предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу, предпочтительно раствору, пригодному для введения через pMDI, содержащему средство LABA, средство LAMA, кортикостероид и смесь HCl и H₃PO₄.

В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу, предпочтительно раствору, пригодному для введения через pMDI, содержащему средство LABA, средство LAMA, кортикостероид и смесь HCl и H₃PO₄ в молярном соотношении HCl/H₃PO₄, составляющем приблизительно от 0,0018 до 0,0030, предпочтительно приблизительно от 0,0020 до 0,0030, более предпочтительно приблизительно от 0,0022 до 0,0028, еще более предпочтительно приблизительно от 0,0023 до 0,0027.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу, предпочтительно раствору, пригодному для введения через pMDI, содержащему формотерола фумарат, бромид гликопиррония, BDP и смесь по меньшей мере двух неорганических кислот.

В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу, предпочтительно раствору, содержащему: гликопирроний, формотерол, BDP и смесь HCl и H3PO4.

В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу, предпочтительно раствору, содержащему: формотерола фумарат, бромид гликопиррония, BDP и смесь HCl и H₃PO₄ в молярном соотношении HCl/H₃PO₄, составляющем приблизительно от 0,0018 до 0,0030, предпочтительно приблизительно от 0,0020 до 0,0030, более предпочтительно приблизительно от 0,0022 до 0,0028, еще более предпочтительно приблизительно от 0,0023 до 0,0027.

Как указано выше, состав по изобретению является особенно пригодным для введения в качестве раствора pMDI. В этом отношении настоящий состав также содержит пропеллент и предпочтительно, сорастворитель, как описано в настоящем документе ниже.

Пропеллент состава по изобретению выбран из гидрофторалкана (HFA) и гидрофторолефинов (HFO) и их смеси.

В одном варианте осуществления пропеллент на основе гидрофторалкана выбран из группы, состоящей из HFA134a (1,1,1,2-тетрафторэтан), HFA 227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан, HFA152a (1,1-дифторэтан) и их смесей.

В одном варианте осуществления пропеллент HFO состав согласно изобретению выбран из группы, состоящей из: 1,3,3,3-тетрафторпропена (HFO-1234ze) и 2,3,3,3-тетрафторпропена (HFO-1234yf).

- 4 048425

Предпочтительно пропеллент представляет собой пропеллент HFA, более предпочтительно HFA134a.

В не менее предпочтительном варианте осуществления пропеллентом является HFA152a.

HFA или HFO могут присутствовать в составе в количестве в диапазоне от 75 до 95% мас./мас., предпочтительно от 85 до 90% мас./мас. в расчете на общую массу состава.

Как указано выше, в одном варианте осуществления состав, содержащий смесь неорганических кислот согласно изобретению, может необязательно дополнительно содержать дополнительные компоненты, такие как эксципиенты, добавки и низколетучие компоненты. Добавление указанных компонентов в подходящем случае можно калибровать для модулирования, например, физикохимических свойств состава. В этом отношении и также в соответствии с описанными выше предпочтительными вариантами осуществления изобретение относится к составу, как подробно описано выше, также содержащему пропеллент HFA или HFO, сорастворитель и необязательно низколетучий компонент.

Предпочтительно указанный сорастворитель представляет собой полярное соединение, способное повышать растворимость компонентов в составе. Предпочтительными сорастворителями являются алифатические спирты, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и т.п., предпочтительно этанол, более предпочтительно безводный этанол.

Когда он присутствует, указанный сорастворитель используют в количестве, составляющем от 5 до 20% мас./мас., более предпочтительно от 10 до 15% мас./мас. в расчете на общую массу состава.

Когда он присутствует, низколетучий компонент представляет собой соединение, характеризующееся наличием давления пара при 25°C ниже 0,1 кПа, предпочтительно ниже 0,05 кПа. Предпочтительные низколетучие компоненты выбраны из группы, состоящей из: гликолей, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, глицерина или его сложных эфиров, аскорбилпальмитата и изопропилмиристата, где изопропилмиристат и глицерин являются особенно предпочтительными.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу, предпочтительно раствору, пригодному для введения через pMDI, содержащему, состоящему из или состоящему по существу из: средства LABA, средства LAMA и/или кортикостероида, смеси по меньшей мере двух неорганических кислот, пропеллента и алифатического спирта, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно этанола, более предпочтительно безводного этанола.

В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу, предпочтительно раствору, пригодному для введения через pMDI, содержащему, состоящему из или состоящему по существу из средства LABA, средства LAMA и/или кортикостероида, смеси HCl и H₃PO₄, пропеллента HFA и алифатического спирта, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно этанола, более предпочтительно безводного этанола.

В следующем предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу, предпочтительно раствору, пригодному для введения через pMDI, содержащему, состоящему из или состоящему по существу из бромида гликопиррония, формотерола фумарата, BDP, смеси по меньшей мере двух неорганических кислот, пропеллента HFA и этанола, более предпочтительно безводного этанола.

В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу, предпочтительно раствору, пригодному для введения через pMDI, содержащему, состоящему из или состоящему по существу из бромида гликопиррония, формотерола фумарата, BDP, смеси HCl и H3PO4, пропеллента HFA, предпочтительно HFA 134a или HFA 152a, и этанола, более предпочтительно безводного этанола.

В следующем предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу, предпочтительно раствору, пригодному для введения через pMDI, содержащему, состоящему из или состоящему по существу из бромида гликопиррония, формотерола фумарата, BDP, смеси HCl и H3PO4 в молярном соотношении HCl/H₃PO₄, составляющем приблизительно от 0,0018 до 0,0030, более предпочтительно приблизительно от 0,0020 до 0,0030, более предпочтительно приблизительно от 0,0022 до 0,0028, еще более предпочтительно приблизительно от 0,0023 до 0,0027, пропеллента HFA, выбранного из HFA 134a и HFA 152a, и этанола.

В следующем предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу, предпочтительно раствору, пригодному для введения через pMDI, содержащему, состоящему из или состоящему по существу из бромида гликопиррония, формотерола фумарата, BDP, смеси HCl и H3PO4 в молярном соотношении HCl и H3PO4, составляющем приблизительно от 0,0022 до 0,0028, предпочтительно приблизительно от 0,023 до 0,027, пропеллента HFA, выбранного из HFA 134a и HFA 152a, и этанола.

В следующем предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу, предпочтительно раствору, пригодному для введения через pMDI, содержащему, состоящему из или состоящему по существу из: бромида гликопиррония, формотерола фумарата, BDP, количества 1 M HCl в диапазоне приблизительно от 0,019 до 0,021% мас./мас. (в расчете на общую массу состава), количества H₃PO₄, 85% мас./мас., в диапазоне приблизительно от 0,001 до 0,002% мас./мас. (в расчете на

- 5 048425 общую массу состава), предпочтительно 0,001% мас./мас. (в расчете на общую массу состава), пропеллента HFA, выбранного из HFA 134a и HFA 152a, и этанола.

В некоторых вариантах осуществления состав свободен от других эксципиентов, отличных от эксципиентов, прямо определенных выше. Например, состав может быть свободен от эксципиентов, отличных от сорастворителя, пропеллента и двух неорганических кислот (например, HCl и H₃PO₄). Предпочтительно состав по существу свободен от других кислот, более предпочтительно по существу свободен от других кислот или оснований, отличных от кислот или оснований, определенных выше (например, HCl и H₃PO₄).

Что касается емкости или контейнера, часть или весь контейнер устройства pMDI, пригодного для вмещения состава по изобретению, могут быть изготовлены из металла, например алюминия, или сплавов металлов, нержавеющей стали или анодированного алюминия, фтор-пассивированного алюминия и т.п. Альтернативно, контейнер может представлять собой пластмассовую емкость или покрытую пластмассой стеклянную бутылку.

Металлические контейнеры могут иметь часть или всю внутреннюю поверхность, покрытые инертным органическим покрытием.

Покрытие обычно наносят на внутреннюю поверхность емкости, таким образом обеспечивая внутренний слой, выступающий в качестве поверхности контакта между внутренней поверхностью емкости и составом, содержащимся в ней.

В этом отношении, подходящая покрытая емкость по изобретению может иметь часть или всю ее внутреннюю поверхность, покрытые инертным органическим или неорганическим покрытием, например, таким как полимер фторированный этилен-пропилен (FEP), полимер полиэфирсульфон (PES), полимер фторированный этилен-пропилен-полиэфирсульфон (FEP-PES) и т.п., в соответствии с уровнем техники. Однако преимуществом настоящего изобретения является то, что такие покрытия могут не быть необходимыми для достижения подходящей стабильности, т.е. очень высокая стабильность может быть достигнута даже в не покрытых FEP емкостях (например, стандартные алюминиевые емкости).

В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к описанному выше составу, содержащемуся в контейнере pMDI, изготовленном из алюминиям или нержавеющей стали. Таким образом, в одном аспекте изобретение относится к контейнеру pMDI, изготовленному из алюминия или нержавеющей стали, заполненному составом по изобретению, как подробно описано выше. Предпочтительными являются алюминиевые емкости.

На емкости контейнера устройства pMDI, как правило, закреплен отмеряющий клапан для доставки терапевтически эффективной дозы активных ингредиентов. Система отмеряющего клапана содержит по меньшей мере одно уплотнительное кольцо, изготовленное из надлежащего эластомерного материала, выбранного из: EPDM (полимер из этилен-пропилен-диенового мономера), бутиловых или галогенбутиловых каучуков, такиз как хлорбутиловый или бромбутиловый каучуки (необязательно, галогенированные сополимеры изотубителена с изопреном), TPE (термопластический эластомер), циклоолефинового сополимера (COC) или их комбинации.

Подходящие клапаны для настоящего изобретения доступны в продаже, например, от производителей, хорошо известных в данной области, таких как Bespak, Aptar-Valois и V.A.R.I.

Отмеряющий клапан согласно изобретению, как правило, способен доставлять объем в диапазоне от 25 до 150 мкл, предпочтительно в диапазоне от 50 до 100 мкл, и более предпочтительно от 50 до 70 мкл на срабатывание; наиболее предпочтительными являются 50, 63 и 100 мкл на срабатывание.

Эффективность устройства pMDI зависит от дозы, депонируемой в соответствующей области легких. На депонирование влияет аэродинамическое распределение размера частиц состава, которое может быть характеризовано in vitro посредством нескольких параметров.

Могут быть определены следующие параметры частиц, выпускаемых pMDI под давлением:

i) массовый срединный аэродинамический диаметр (MMAD) представляет собой диаметр, вокруг которого массовые аэродинамические диаметры выпускаемых частиц распределены равномерно;

ii) доставляемую дозу вычисляют из совокупного депонирования в ACI, деленного на количество срабатываний на эксперимент;

iii) вдыхаемую дозу (доза тонких частиц = FPD) получают из депонирования со ступени 3 (S3) на фильтр (AF) ACI, соответствующего частицам с диаметром <4,7 мкм, деленного на количество срабатывания на эксперимент;

iv) вдыхаемая фракция (фракция тонких частиц = FPF), которая представляет собой процентное соотношение между вдыхаемой дозой и доставляемой дозой;

v) дозу экстратонкого измельчения получают из депонирования со ступени 6 (S6) на фильтр, соответствующего частицам диаметра <1,1 мкм, деленного на количество срабатываний на эксперимент.

В соответствии со следующим аспектом изобретения предусматривается способ заполнения аэрозольного ингалятора фармацевтической композицией по изобретению. Для получения крупномасштабных партий для коммерческого производства заполненных контейнеров могут использоваться общепринятые способы и установки для производства нерасфасованной продукции, хорошо известные специалистам в области производства фармацевтических аэрозолей.

- 6 048425

В качестве общего примера указанная методология может включать стадии:

а) получение раствора, содержащего формотерола фумарат, BDP, бромид гликопиррония и этанол;

b) заполнение контейнера указанным раствором;

c) добавление количества HCl и H3PO₄, приводящего к молярному соотношению HCl/H3PO₄, составляющему приблизительно от 0,0018 до 0,0030;

d) укупоривание клапаном и газирование пропеллентом HFA.

Упакованные составы по изобретению являются стабильными в течение более длительных периодов времени при хранении в нормальных условиях температуры и влажности.

Стабильность оценивают путем измерения содержания остаточного активного ингредиента.

В следующем аспекте изобретение относится к описанному выше составу для применения в качестве лекарственного средства. Таким образом, изобретение относится к применению состава, как описано в настоящем документе, для получения лекарственного средства.

Предпочтительно состав по изобретению предназначен для профилактических целей или для симптоматического облегчения широкого диапазона респираторных нарушений, таких как астма всех типов и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD).

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к составу, как описано в настоящем документе, для лечения и/или профилактики респираторных нарушений, предпочтительно для лечения и/или профилактики астмы или COPD.

Другие респираторные нарушения, при которых применение фармацевтических композиций по изобретению может быть полезным, представляют собой нарушения, характеризующиеся обструкцией периферических дыхательных путей в результате воспаления и наличия слизи, такие как хронический обструктивный бронхиолит, хронический бронхит, эмфизема, острое повреждение легких (ALI), кистозный фиброз, ринит и взрослый или острый респираторный дистресс-синдром (ARDS).

Как также будет понятно, подразумевается, что все описанные в настоящем документе варианты осуществления включены в объем настоящего изобретения, также в любой возможной комбинации со всеми другими предпочтительными вариантами осуществления, как описано в настоящем документе выше и ниже.

Изобретение далее описано с помощью следующих неограничивающих примеров.

Экспериментальная часть

Пример 1.

Проводили исследование для изучения химической стабильности состава, предназначенного для введения через pMDI, содержащего формотерола фумарата дигидрат (FF), бромид гликопиррония (GB) и беклометазона дипропионат (BDP). Указанный состав представлял собой раствор, содержавшийся в алюминиевой емкости, на которой закреплен клапан Bespak, имеющий отмеряемый объем 63 мкл.

К составу добавляли разный тип и количество кислот, либо отдельно, либо в смеси, таким образом, получая составы 1-4, как указано в табл. 1 и 2.

Таблица 1

Компонент	Состав 1, % мас./мас.	Состав 2, % мас./мас.	Состав 3, % мас./мас.	Состав 4, % мас./мас.
FF	0,008	0,008	0,008	0,008
BDP	0,136	0,136	0,136	0,136
GB	0,034	0,034	0,034	0,034
1 M HCl	0,019	0,021	0	0
H3PO4 (85% мас./мас.)	0,001	0,001	0,001	0,002
Безводный этанол	12	12	12	12
HFA 134a	87,8	87,8	87,8	87,8

Составы 1-4 помещали в камеры для определения стабильности при 40°C, 75% R.H. в перевернутом положении на 1 месяц (1 M), а затем проверяли в анализе API и соответствующих продуктов деградации. % Остаточные количества API приведены в табл. 2.

Таблица 2

Соста в	1 M HCl % мас./мас.	85% мас./мас. H3PO4, % мас./мас.	Молярное соотношение НС1/НзРО4	FF%	GB%	BDP%
1	0,019	0,001	0,0025	97,0	99,6	99,8
2	0,021	0,001	0,0028	96,1	100,8	100,9
3	0	0,001		85,0	95,5	99,2
4	0	0,002		86,0	98,3	99,9

Как можно видеть из табл. 2, когда смесь HCl и H3PO4 добавляют в соответствии с составами 1-2, достигают значительного повышения химической стабильности формотерола (FF), бромида гликопиррония (GB) и беклометазона дипропионата (BDP). Следует отметить, что FF% может достигать

- 7 048425 величин даже выше 95%. В действительности, составы 1 и 2 демонстрируют значительно увеличенную стабильность с точки зрения остаточных количеств FF%, GB% и BDP%, например, по сравнению со стабильностью составов 3 и 4, где H₃PO₄ присутствует отдельно и где %FF фактически ниже 90%.

Пример 2.

Тот же анализ, что и в примере 1, проводили с использованием соответствующего состава, но в присутствии только HCl, и в алюминиевой покрытой FEP емкости с закрепленным клапаном Bespak, имевшим отмеряемый объем 63 мкл.

Полученный таким образом состав (состав с FEP) помещали в камеры для определения стабильности при 40°C, 75% R.H. в перевернутом положении на 1 месяц (1 M), а затем проверяли в анализе API и соответствующих продуктов деградации. % остаточные количества API и соответствующие тотальные продукты деградации приведены в табл. 3.

Таблица 3

	1 M HCl % мас./мас.	85% мас./мас. H3PO4, % мас./мас.	FF%	GB%	BDP%
Состав с FEP	0,019	0,0	97,4	100,2	101,4

Как очевидно из сравнения приведенных выше табл. 2 и 3, смесь неорганических кислот согласно изобретению обеспечивает стабилизацию с точки зрения остаточного количества % API, в частности, в отношении формотерола, сравнимую с высокой степенью стабилизации, достигаемой с использованием технологии FEP. В обоих случаях, в действительности, FF% может даже превышать 95%, таким образом отражая значительную степень стабильности.

Claims (21)

1. Фармацевтическая композиция, содержащая бета-2-агонист длительного действия (LABA), антагонист мускариновых рецепторов длительного действия (LAMA), кортикостероид, сорастворитель, пропеллент и смесь HCl и Н₃РО₄, где молярное соотношение HCl/H₃PO₄ составляет от 0,0018 до 0,0030, где средство LABA выбрано из группы, состоящей из фенотерола, формотерола фумарата, формотерола фумарата дигидрата, арформотерола, кармотерола (ТА-2005), индакатерола, милветерола, бамбутерола, кленбутерола, вилантерола, олодатерола, абедитерола, тербуталина, сальметерола, их диастеромерных смесей и их фармацевтически приемлемых солей или их гидратов;

средство LAMA выбрано из группы, состоящей из гликопиррония, ипратропия, окситропия, троспия, тиотропия, аклидиния и умеклидиния с любым их фармацевтическим противоионом; и кортикостероид выбран из группы, состоящей из будезонида, беклометазона, например, в качестве сложного эфира моно- или дипропионата, флунизолида, флукатизона, например, в качестве сложного эфира пропионата или фуроата, циклесонида, мометазона, например, в качестве сложного эфира фуроата, мометазона дезонида, рофлепонида, гидрокортизона, преднизона, преднизолона, метилпреднизолона, нафлокорта, дефлазакорта, галопредона ацетата, флуоцинолона ацетонида, флуоционида, клокортолона, типредана, предникарбата, алклометазона дипропионата, галометазона, римексолона, депродона пропионата, триамцинолона, бетаметазона, флудрокортизона, дезоксикортикостерона, рофлепонида, этипреднола диклоацетата.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где средство LABA представляет собой формотерола фумарата дигидрат.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где молярное соотношение НС1/Н₃РО₄ составляет от 0,0020 до 0,0030.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, где молярное соотношение НС1/Н₃РО₄ составляет от 0,0022 до 0,0028.

5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, где молярное соотношение НС1/Н₃РО₄ составляет от 0,0023 до 0,0027.

6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, где количество 1 М HCl находится в диапазоне от 0,019 до 0,021% мас./мас. (в расчете на общую массу состава) и количество Н₃РО₄ 85% мас./мас., находится в диапазоне от 0,001 до 0,002% мас./мас. (в расчете на общую массу состава).

7. Фармацевтическая композиция по п.6, где количество HCl находится в диапазоне от 0,019 до 0,021% мас./мас. (в расчете на общую массу состава) и количество Н₃РО₄, 85% мас./мас. составляет 0,001% мас./мас. (в расчете на общую массу состава).

8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, где средство LAMA представляет собой бромид гликопиррония.

9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, где кортикостероидом является будезонид или беклометазона дипропионат (BDP).

10. Фармацевтическая композиция по п.9, где кортикостероидом является беклометазона дипропионат (BDP).

- 8 048425

11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-10, где композиция представляет собой раствор.

12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-11, где сорастворитель представляет собой алифатический спирт, имеющий от 1 до 4 атомов углерода.

13. Фармацевтическая композиция по п.12, где сорастворителем является этанол.

14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-13, где пропеллент выбран из гидрофторалканов (HFA) и гидрофторолефинов (HFO) и их смеси.

15. Фармацевтическая композиция по п.14, где пропеллент выбран из HFA134a, HFA152a и их смесей.

16. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-15, где композиция содержится в контейнере, изготовленном из алюминия, нержавеющей стали, анодированного алюминия и фтор-пассивированного алюминия.

17. Контейнер для устройства pMDI, содержащий фармацевтическую композицию по любому из пп.1-16.

18. Контейнер по п.17, изготовленный из алюминия.

19. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-16 в качестве лекарственного средства.

20. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-16 для лечения и/или профилактики респираторных нарушений.

21. Применение по п.19 или 20 для лечения и/или профилактики астмы или хронического обструктивного заболевания легких (COPD).