EA048425B1

EA048425B1 - PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR A METERED-DOSAGE AEROSOL INHALER

Info

Publication number: EA048425B1
Application number: EA202391065
Authority: EA
Inventors: Энрико ДЗАМБЕЛЛИ; Сауро Бонелли; Диего Копелли; АЛЬБЕРИ Массимильяно ДАЛЬИ; Франческа Усберти
Original assignee: КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Priority date: 2020-10-09
Filing date: 2021-10-08
Publication date: 2024-11-27

Description

Область изобретенияField of invention

Настоящее изобретение, в общем, относится к фармацевтической композиции, содержащей средство LABA, смесь по меньшей мере двух неорганических кислот, пропеллент и сорастворитель; кроме того, изобретение относится к применению таких фармацевтических композиций для лечения и предупреждения респираторных заболеваний.The present invention generally relates to a pharmaceutical composition comprising a LABA agent, a mixture of at least two inorganic acids, a propellant and a co-solvent; further, the invention relates to the use of such pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of respiratory diseases.

Уровень техники изобретенияState of the art of the invention

Дозирующие аэрозольные ингаляторы (pMDI) являются хорошо известными устройствами для доставки фармацевтических продуктов в дыхательные пути посредством ингаляции. Устройство pMDI, как правило, имеет содержащий лекарственное средство контейнер (или емкость, как упоминается в настоящем описании) и дозирующее устройство, имеющее мундштук. На емкости обычно закреплена система отмеряющего клапана. В зависимости от активных ингредиентов и от дополнительных компонентов, таких как эксципиенты, кислоты и прочие, конечный состав pMDI может иметь форму раствора или суспензии. Как известно в данной области, обычно считается, что раствор лишен осадка или частиц, в то время как суспензия, как правило, относится к составу, имеющему некоторый нерастворенный материал или преципитат. В устройствах pMDI может использоваться пропеллент для впрыскивания капель, содержащих фармацевтические продукты, в дыхательные пути в качестве аэрозоля.Metered dose inhalers (pMDIs) are well-known devices for delivering pharmaceutical products to the respiratory tract via inhalation. A pMDI device typically has a drug-containing container (or receptacle, as referred to herein) and a metering device having a mouthpiece. A metering valve system is typically attached to the receptacle. Depending on the active ingredients and additional components such as excipients, acids, etc., the final pMDI formulation may be in the form of a solution or a suspension. As is known in the art, a solution is generally considered to be free of sediment or particles, while a suspension generally refers to a formulation having some undissolved material or precipitate. pMDI devices may use a propellant to inject droplets containing pharmaceutical products into the respiratory tract as an aerosol.

Бромид гликопиррония (также известный как гликопирролат), относящийся к антагонистам мускариновых рецепторов длительного действия (LAMA), является особенно эффективным бронходилятатором при лечении респираторных заболеваний при комбинировании со средствами LABA и кортикостероидами.Glycopyrronium bromide (also known as glycopyrrolate), a long-acting muscarinic antagonist (LAMA), is a particularly effective bronchodilator in the treatment of respiratory diseases when combined with LABA agents and corticosteroids.

Аэрозольные ингаляционные композиции, пригодные для устройства pMDI, содержащего формотерол в комбинации с бромидом гликопиррония, описаны в литературе.Aerosol inhalation compositions suitable for a pMDI device containing formoterol in combination with glycopyrronium bromide have been described in the literature.

В WO 2011/076842 описана фармацевтическая композиция, содержащая бромид гликопиррония, растворенный в пропелленте HFA и сорастворителе, содержащем некоторое количество 1 M хлористоводородной кислоты (HCl), где состав демонстрирует хороший профиль стабильности.WO 2011/076842 describes a pharmaceutical composition comprising glycopyrronium bromide dissolved in an HFA propellant and a co-solvent containing a quantity of 1 M hydrochloric acid (HCl), wherein the composition exhibits a good stability profile.

В WO 2011/076843 описана стабилизированная фармацевтическая композиция, содержащая формотерол, бромид гликопиррония, растворенный в пропелленте HFA и сорастворителе, где состав содержит некоторое количество 1 M HCl, находящееся в диапазоне 0,1-0,3 мкг/мкл.WO 2011/076843 describes a stabilised pharmaceutical composition comprising formoterol, glycopyrronium bromide dissolved in an HFA propellant and a co-solvent, wherein the composition contains an amount of 1 M HCl in the range of 0.1-0.3 μg/μl.

В WO 2015/101576 описано устройство pMDI, в частности, пригодное для применения с раствором формотерола, беклометазона дипропионата и бромида гликопиррония, содержащимся в покрытой FEP емкости. Как описано в указанном документе, состав, содержащийся в покрытой FEP емкости, имеет повышенную стабильность и сниженное количество продуктов деградации, в основном №(3-бром)-[2гидрокси-5 - [ 1 -гидрокси-2-[1 -(4-метоксифенил)пропан-2-иламино] этил] фенил] формамида.WO 2015/101576 describes a pMDI device, in particular suitable for use with a solution of formoterol, beclomethasone dipropionate and glycopyrronium bromide contained in a FEP-coated container. As described in said document, the composition contained in the FEP-coated container has increased stability and a reduced amount of degradation products, mainly N-(3-bromo)-[2hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-ylamino]ethyl]phenyl]formamide.

Химическая стабильность активных фармацевтических ингредиентов (API), содержащихся в фармацевтических композициях, является особенно желаемой для получения составов, пригодных для продажи и для обеспечения доставки постоянной дозы активных ингредиентов на срабатывание.Chemical stability of active pharmaceutical ingredients (APIs) contained in pharmaceutical compositions is particularly desirable for obtaining marketable formulations and for ensuring delivery of a consistent dose of active ingredients at action.

Хотя в вышеупомянутом документе уровня техники описаны технические детали эффективных составов и устройств, все еще существует потребность в поиске альтернативного состава аэрозоля, содержащего средство LABA, в частности в комбинации со средством LAMA и кортикостероидом, который является стабильным на протяжении более длительного срока годности продукта, с возможностью использовать коммерчески доступные емкости, изготовленные из алюминия или нержавеющей стали.Although the above-mentioned prior art document describes technical details of effective formulations and devices, there is still a need to find an alternative aerosol formulation containing a LABA agent, in particular in combination with a LAMA agent and a corticosteroid, which is stable over a longer shelf life of the product, with the possibility of using commercially available containers made of aluminum or stainless steel.

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что включение смеси неорганических кислот в состав, содержащий средство LABA, необязательно в комбинации со средством LAMA и/или кортикостероидами, по существу предотвращает деградацию указанных активных ингредиентов, таким образом сохраняя состав стабильным на протяжении более длительного периода времени и обеспечивая улучшение профиля стабильности состава при достижении подходящих условий, даже когда состав содержится в алюминиевом контейнере.The inventors have unexpectedly found that the inclusion of a mixture of inorganic acids in a formulation containing a LABA agent, optionally in combination with a LAMA agent and/or corticosteroids, substantially prevents the degradation of said active ingredients, thus keeping the formulation stable over a longer period of time and providing an improved stability profile of the formulation when suitable conditions are achieved, even when the formulation is contained in an aluminum container.

Преимущественно указанные аэрозольные составы, содержащие смесь неорганических кислот, как описано в настоящем документе, когда они составлены в пропелленте в присутствии сорастворителя, могут использоваться в устройстве pMDI, в частности, для лечения респираторных заболеваний, таких как астма и/или COPD с превосходными характеристиками распыления.Advantageously, said aerosol formulations containing a mixture of inorganic acids as described herein, when formulated in a propellant in the presence of a co-solvent, can be used in a pMDI device, in particular for the treatment of respiratory diseases such as asthma and/or COPD with excellent nebulization characteristics.

Сущность изобретенияThe essence of the invention

В одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей средство LABA, сорастворитель, пропеллент и смесь по меньшей мере двух неорганических кислот, предпочтительно HCl и H₃PO₄.In one aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a LABA agent, a co-solvent, a propellant and a mixture of at least two inorganic acids, preferably HCl and H ₃ PO ₄ .

В частности, изобретение относится к такому составу, также содержащему средство LAMA и кортикостероидное средство.In particular, the invention relates to such a composition, also containing a LAMA agent and a corticosteroid agent.

В следующем аспекте изобретение относится к применению указанной фармацевтической композиции, содержащей средство LABA, сорастворитель, пропеллент и смесь по меньшей мере двух неорганических кислот, в качестве лекарственного средства.In a further aspect, the invention relates to the use of said pharmaceutical composition comprising a LABA agent, a co-solvent, a propellant and a mixture of at least two inorganic acids, as a medicinal product.

- 1 048425- 1 048425

В следующем аспекте изобретение дополнительно относится к применению фармацевтической композиции, содержащей средство LABA, сорастворитель, пропеллент и смесь по меньшей мере двух неорганических кислот, для лечения и/или профилактики респираторных нарушений, в частности астмы и COPD.In a further aspect, the invention further relates to the use of a pharmaceutical composition comprising a LABA agent, a co-solvent, a propellant and a mixture of at least two inorganic acids, for the treatment and/or prevention of respiratory disorders, in particular asthma and COPD.

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют те же значения, которые обычно подразумевает специалист в данной области.Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used herein have the same meanings as commonly understood by one of ordinary skill in the art.

Молярное соотношение между формотеролом, или его солью, или сольватом указанной соли и кислотой вычисляют с учетом числа моль формотерола, или его соли, или сольвата указанной соли в составе и количества моль выбранной кислоты в составе.The molar ratio between formoterol, or its salt, or solvate of said salt, and the acid is calculated taking into account the number of moles of formoterol, or its salt, or solvate of said salt in the composition and the number of moles of the selected acid in the composition.

Если нет иных указаний, термин LABA или средство LABA включает в своем значении бета-2 агонист длительного действия, как известно в данной области, такой как формотерола фумарат, арформотерол или фенотерол.Unless otherwise specified, the term LABA or LABA agent includes within its meaning a long-acting beta-2 agonist as known in the art, such as formoterol fumarate, arformoterol, or fenoterol.

Если не предусматривается иное, термин формотерола фумарат или FF относится к ^Д)-(±)формотерола фумарату или его дигидрату.Unless otherwise specified, the term formoterol fumarate or FF refers to (±)formoterol fumarate or its dihydrate.

Если нет иных указаний, термин LAMA или средство LAMA включает антагонист мускариновых рецепторов длительного действия, как известно в данной области, такой как гликопирроний, метскополамин, ипратропий.Unless otherwise indicated, the term LAMA or LAMA agent includes a long-acting muscarinic receptor antagonist as known in the art, such as glycopyrronium, methscopolamine, ipratropium.

Бромид гликопиррония, химически определяемый как бромид 3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния, имеет два хиральных центра, соответствующих четырем потенциальным различным стереоизомерам с конфигурациями: (3R,2'R)-, (3S,2'R)-, (3R,2'S)- и (3S,2'S)-. Для применения настоящего изобретения на практике может использоваться бромид гликопиррония, в форме любого из этих чистых энантиомеров или диастереомеров или любой их комбинации.Glycopyrronium bromide, chemically defined as 3-[(cyclopentylhydroxyphenylacetyl)oxy]-1,1-dimethylpyrrolidinium bromide, has two chiral centers corresponding to four potential different stereoisomers with configurations: (3R,2'R)-, (3S,2'R)-, (3R,2'S)-, and (3S,2'S)-. Glycopyrronium bromide in the form of any of these pure enantiomers or diastereomers or any combination thereof can be used to practice the present invention.

Если нет иных указаний термин бромид гликопиррония относится к рацемической смеси бромида (3S,2'R),(3R,2'S)-3-[(циклопентилгuдроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпuрролuдиния, известной как гликопирролат (наименование USAN).Unless otherwise specified, the term glycopyrronium bromide refers to the racemic mixture of (3S,2'R),(3R,2'S)-3-[(cyclopentylhydroxyphenylacetyl)oxy]-1,1-dimethylpyrrolidinium bromide, known as glycopyrrolate (USAN name).

Термин % мас./мас. означает процент по массе компонента относительно общей массы состава.The term % w/w means the percentage by weight of a component relative to the total weight of the composition.

Термин % мас./об. означает процент по массе компонента относительно общего объема состава.The term % w/v means the percentage by weight of a component relative to the total volume of the composition.

Что касается термина кажущееся значение pH, как указано в настоящем описании, следует отметить, что вычисление pH обычно является характерным для водной жидкости, например, где вода является преобладающим компонентом. В относительно апротонных растворителях (таких как пропелленты, используемые в рамках настоящего изобретения, например система HFA или HFO) протоны являются негидратированными, и их коэффициенты активности могут отличаться от коэффициентов активности в водном растворе. Хотя применимо уравнение Нерста (описывающее потенциал электрохимической ячейки как функцию концентраций ионов, принимающих участие в реакции) в отношении электромагнитного поля (EMF) и pH-метрическая система стеклянного электрода генерирует переменный милливольтный выход в зависимости от концентрации протонов и полярности носителя, данные pH-метра отражают кажущееся значение pH в соответствии с настоящим изобретением. В связи с этим кажущееся значение pH в соответствии с изобретением может быть измерено способами, известными в данной области, например, как указано в Correlation between Apparent pH and Acid or Base Concentration in ASTM Medium, Orest Popovych, Analytical Chemistry, 1964, 36, 4, 878-882; Analytical Standard Test Method (ASTM) D6423-19, Standard Test Method for Determination of pH of Denatured Fuel Ethanol and Ethanol Fuel Blends.With respect to the term apparent pH as defined in the present description, it should be noted that the pH calculation is typically specific to an aqueous liquid, for example, where water is the predominant component. In relatively aprotic solvents (such as the propellants used in the present invention, such as the HFA or HFO system), the protons are unhydrated and their activity coefficients may differ from the activity coefficients in an aqueous solution. Although the Nerst equation (describing the potential of an electrochemical cell as a function of the concentrations of ions participating in a reaction) is applicable to the electromagnetic field (EMF) and the pH-metric glass electrode system generates a variable millivolt output depending on the proton concentration and the polarity of the carrier, the pH-meter data reflects the apparent pH value in accordance with the present invention. In this regard, the apparent pH value according to the invention can be measured by methods known in the art, for example as indicated in Correlation between Apparent pH and Acid or Base Concentration in ASTM Medium, Orest Popovych, Analytical Chemistry, 1964, 36, 4, 878-882; Analytical Standard Test Method (ASTM) D6423-19, Standard Test Method for Determination of pH of Denatured Fuel Ethanol and Ethanol Fuel Blends.

Как упоминалось выше, настоящее изобретение неожиданно продемонстрировало, что включение смеси неорганических кислот в состав, содержащий средство LABA, необязательно в комбинации со средством LAMA и/или кортикостероидом, стабилизирует полученный таким образом состав, даже когда он содержится в алюминиевой емкости, а также возможно позволяет использовать синергический эффект между выбранными кислотами, как подробно описано в настоящем документе.As mentioned above, the present invention has unexpectedly demonstrated that the inclusion of a mixture of inorganic acids in a formulation containing a LABA agent, optionally in combination with a LAMA agent and/or a corticosteroid, stabilizes the resulting formulation, even when contained in an aluminum container, and also possibly allows for the exploitation of a synergistic effect between the selected acids, as described in detail herein.

В соответствии с одним вариантом осуществления состав по изобретению характеризуется тем, что он содержит смесь двух или более монопротонных или полипротонных кислот, предпочтительно неорганических кислот, причем указанная смесь содержит по меньшей мере хлористоводородную кислоту (HCl) и/или фосфорную кислоту (H₃PO₄).According to one embodiment, the composition of the invention is characterized in that it contains a mixture of two or more monoprotic or polyprotic acids, preferably inorganic acids, said mixture containing at least hydrochloric acid (HCl) and/or phosphoric acid (H ₃ PO ₄ ).

В одном особенно предпочтительном варианте осуществления состав по изобретению содержит смесь HCl и H₃PO₄. В этом отношении, было неожиданно обнаружено, что состав, пригодный для введения pMDI и содержащий по меньшей мере средство LABA, и необязательно средство LAMA и/или кортикостероид, является особенно стабильным, когда используют комбинацию HCl и H3PO4 в определенных молярных соотношениях. Из данных, полученных в экспериментальной части настоящего описания ниже, очевидно, что использование этих двух кислот повышает стабильность синергичным образом относительно H3PO4 отдельно. Этот эффект обеспечивает не только повышение стабильности, но также наделяет полученный таким образом состав степенью стабильности в алюминиевой емкости, сравнимой со степенью стабильности, достигаемой с использованием HCl отдельно с использованием технологии FEP.In one particularly preferred embodiment, the formulation according to the invention comprises a mixture of HCl and _H3PO4 . In this regard, it has been surprisingly found that a formulation suitable for administration of _a pMDI and comprising at least a LABA agent and optionally a LAMA agent and/or a corticosteroid is particularly stable when using a combination of HCl and H3PO4 in certain molar ratios. From the data obtained in the experimental part of the present description below, it is evident that the use of these two acids increases the stability in a synergistic manner relative to H3PO4 alone. This effect provides not only an increase in stability, but also provides the formulation thus obtained with a degree of stability in an aluminum container comparable to the degree of stability achieved using HCl alone using the FEP technology.

- 2 048425- 2 048425

Таким образом, в одном аспекте состав по изобретению содержит смесь двух неорганических кислот, предпочтительно HCl и H3PO₄ в молярном соотношении, выражаемом в количестве моль HCl/H3PO₄, составляющем приблизительно от 0,0018 до 0,0030, предпочтительно приблизительно от 0,0020 до 0,0030. Более предпочтительно молярное соотношение HCl/H₃PO₄ составляет приблизительно от 0,0022 до 0,0028, еще более предпочтительно молярное соотношение HCl/H₃PO₄ составляет приблизительно от 0,0023 до 0,0027.Thus, in one aspect, the composition of the invention comprises a mixture of two inorganic acids, preferably HCl and H3PO ₄ in a molar ratio, expressed in moles of HCl/H3PO ₄ , of about 0.0018 to 0.0030, preferably about 0.0020 to 0.0030. More preferably, the molar ratio of HCl/H ₃ PO ₄ is about 0.0022 to 0.0028, even more preferably, the molar ratio of HCl/H ₃ PO ₄ is about 0.0023 to 0.0027.

Преимущественно предпочтительное молярное соотношение может быть установлено путем надлежащего дозирования кислот, используемого в различных концентрациях, например, выраженных в качестве молярности или % мас./мас.Advantageously, the preferred molar ratio can be established by proper dosing of the acids used in different concentrations, for example expressed as molarity or % w/w.

В одном предпочтительном варианте осуществления концентрация HCl составляет 1 M, т.е. в фармацевтический состав добавляют определенное количество водного раствора, содержащего 1 M HCl. В другом предпочтительном варианте осуществления H₃PO₄ добавляют в концентрации 85% мас./мас., т.е. в фармацевтический состав добавляют определенное количество H₃PO₄ (85% по массе в воде в расчете на общую массу Н₃РО₄и воды).In one preferred embodiment, the concentration of HCl is 1 M, i.e. a certain amount of an aqueous solution containing 1 M HCl is added to the pharmaceutical composition. In another preferred embodiment, H ₃ PO ₄ is added at a concentration of 85% w/w, i.e. a certain amount of H ₃ PO ₄ (85% by weight in water based on the total weight of H ₃ PO ₄ and water) is added to the pharmaceutical composition.

В соответствии с изобретением количество 1 M HCl, содержащейся в фармацевтическом составе, находится в диапазоне приблизительно от 0,019 до 0,021% мас./мас. (в расчете на общую массу состава) и количество H₃PO₄, 85% мас./мас., находится в диапазоне приблизительно от 0,001 до 0,002% мас./мас. (в расчете на общую массу состава).According to the invention, the amount of 1 M HCl contained in the pharmaceutical composition is in the range of about 0.019 to 0.021% w/w (based on the total weight of the composition) and the amount of H ₃ PO ₄ , 85% w/w, is in the range of about 0.001 to 0.002% w/w (based on the total weight of the composition).

Предпочтительно количество HCl находится в диапазоне приблизительно от 0,019 до 0,021% мас./мас. (в расчете на общую массу состава) и количество H₃PO₄, 85% мас./мас. составляет 0,001% мас./мас. (в расчете на общую массу состава). Более предпочтительно количество HCl составляет 0,019% мас./мас. (в расчете на общую массу состава) и количество H₃PO₄, 85% мас./мас. составляет 0,001% мас./мас. (в расчете на общую массу состава).Preferably, the amount of HCl is in the range of about 0.019 to 0.021% w/w (based on the total weight of the composition) and the amount _of _H3PO4 , 85% w/w is 0.001% w/w (based on the total weight of the composition). More preferably, the amount of HCl is 0.019% w/w (based on the total weight of the composition) and the amount _of _H3PO4 , 85% w/w is 0.001% w/w (based on the total weight of the composition).

Как показано в экспериментальной части, табл. 2, добавление смеси HCl и H₃PO₄ к составу, содержащему формотерола фумарат, бромид гликопиррония и BDP, содержащемуся в алюминиевой емкости, повышает стабильность состава в отношении % остаточных активных ингредиентов, в частности формотерола фумарата, относительно соответствующих составов, содержащих одну кислоту. Как может быть понятно, указанная комбинация неорганических кислот в действительности способна стабилизировать не только формотерола фумарат, но также и другие активные ингредиенты, содержащиеся в составе, такие как бромид гликопиррония и беклометазона дипропионата, до такой степени, которая сравнима со стабильностью, достигаемой с использованием технологии FEP.As shown in the experimental part, Table ₂ , the addition of a mixture of HCl and _H3PO4 to a formulation containing formoterol fumarate, glycopyrronium bromide and BDP contained in an aluminum container increases the stability of the formulation in terms of % of residual active ingredients, in particular formoterol fumarate, relative to the corresponding formulations containing a single acid. As can be understood, the said combination of inorganic acids is in fact able to stabilize not only formoterol fumarate but also other active ingredients contained in the formulation, such as glycopyrronium bromide and beclomethasone dipropionate, to a degree comparable to the stability achieved using the FEP technology.

Настоящее изобретение обеспечивает несколько преимуществ над уровнем техники, таких как повышение стабильности состава с течением времени, хороший срок хранения, хорошая воспроизводимость конечного состава, сохранение оптимальных химических условий в емкостях, хорошо доступных из коммерческих источников, и стабильная доставка и эффективность лечения, в частности, при составлении в качестве раствора для устройства pMDI.The present invention provides several advantages over the prior art, such as improved formulation stability over time, good shelf life, good reproducibility of the final formulation, maintenance of optimal chemical conditions in containers readily available from commercial sources, and stable delivery and treatment efficacy, particularly when formulated as a solution for a pMDI device.

Более того, предпочтительная комбинация выбранных кислот также может позволить избежать использования покрытой FEP емкости, таким образом обеспечивая более простой процесс производства и конечную систему устройства. Как известно из уровня техники и как указано далее, состав, содержащий формотерол и бромид гликопиррония, содержащийся в покрытой FEP емкости, в действительности обладает повышенной стабильностью, не достижимой, когда тот же состав содержится, например, в алюминиевой емкости.Moreover, the preferred combination of selected acids may also make it possible to avoid using a FEP-coated container, thus providing a simpler manufacturing process and final device system. As is known in the art and as indicated below, a composition containing formoterol and glycopyrronium bromide contained in a FEP-coated container actually has an increased stability that is not achievable when the same composition is contained, for example, in an aluminum container.

Теперь авторы изобретения обнаружили, что комбинация неорганических кислот, в частности комбинация HCl и H3PO4, неожиданно способна обеспечивать степень стабилизации состава в соответствии с настоящим изобретением, когда он содержится в алюминиевой емкости, которая сравнима со степенью стабилизации, достигаемой при использовании технологии FEP уровня техники, как можно видеть в табл. 2 и 3.The inventors have now discovered that a combination of inorganic acids, in particular a combination of HCl and H3PO4, is surprisingly capable of providing a degree of stabilization of the composition of the present invention when contained in an aluminum container that is comparable to the degree of stabilization achieved using prior art FEP technology, as can be seen in Tables 2 and 3.

В соответствии с изобретением настоящий состав может представлять собой раствор, суспензию или систему, содержащие раствор и суспензию.According to the invention, the present composition may be a solution, a suspension or a system containing a solution and a suspension.

В предпочтительном варианте осуществления состав по изобретению представляет собой раствор. Предпочтительно один или несколько (более предпочтительно все) фармацевтически активных компонентов состава, например LABA, LAMA и/или кортикостероида, полностью и равномерно растворены в пропелленте и сорастворителе.In a preferred embodiment, the composition of the invention is a solution. Preferably, one or more (more preferably all) of the pharmaceutically active components of the composition, such as a LABA, LAMA and/or a corticosteroid, are completely and uniformly dissolved in the propellant and the co-solvent.

Еще более предпочтительно состав по изобретению содержит средство LABA, смесь по меньшей мере двух неорганических кислот, предпочтительно HCl и H3PO4, и/или кортикостероид.Even more preferably, the composition of the invention comprises a LABA agent, a mixture of at least two inorganic acids, preferably HCl and H3PO4, and/or a corticosteroid.

В одном варианте осуществления средство LABA состава согласно изобретению выбрано из группы, состоящей из фенотерола, формотерола фумарата, формотерола фумарата дигидрата, арформотерола, кармотерола (TA-2005), индакатерола, милветерола, бамбутерола, кленбутерола, вилантерола, олодатерола, абедитерола, тербуталина, сальметерола, диастереомерных смесей и их фармацевтически приемлемой соли или их гидрата.In one embodiment, the LABA agent of the composition of the invention is selected from the group consisting of fenoterol, formoterol fumarate, formoterol fumarate dihydrate, arformoterol, carmoterol (TA-2005), indacaterol, milveterol, bambuterol, clenbuterol, vilanterol, olodaterol, abediterol, terbutaline, salmeterol, diastereomeric mixtures and a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.

В одном варианте осуществления LABA представляет собой формотерола фумарат, предпочтительно формотерола фумарата дигидрат.In one embodiment, the LABA is formoterol fumarate, preferably formoterol fumarate dihydrate.

- 3 048425- 3 048425

В другом варианте осуществления состав по настоящему изобретению содержит сальбутамол, или ^-сальбутамол (левальбутерол), или их фармацевтически приемлемую соль или их гидрат.In another embodiment, the composition of the present invention comprises salbutamol or β-salbutamol (levalbuterol), or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.

Предпочтительно количество LABA в соответствии с настоящим изобретением составляет 0,0005-0,04% мас./мас., более предпочтительно 0,001-0,03% мас./мас., еще более предпочтительно 0,005-0,02% мас./мас.Preferably, the amount of LABA according to the present invention is 0.0005-0.04% w/w, more preferably 0.001-0.03% w/w, even more preferably 0.005-0.02% w/w.

В одном варианте осуществления средство LAMA состава согласно изобретению выбрано из группы, состоящей из гликопиррония, ипратропия, окситропия, троспия, тиотропия, аклидиния и умеклидиния с любым их фармацевтическим противоионом.In one embodiment, the LAMA agent of the composition of the invention is selected from the group consisting of glycopyrronium, ipratropium, oxitropium, trospium, tiotropium, aclidinium and umeclidinium with any pharmaceutical counterion thereof.

Предпочтительным средством LAMA является бромид гликопиррония.The preferred LAMA agent is glycopyrronium bromide.

В одном варианте осуществления средство LAMA, предпочтительно бромид гликопиррония, присутствует в составе по изобретению в количестве в диапазоне от 0,005 до 0,14% мас./мас., предпочтительно от 0,010 до 0,13% мас./мас., более предпочтительно от 0,010 до 0,045% мас./мас., где % мас./мас. означает количество компонента по массе, выраженное в качестве процента относительно общей массы композиции.In one embodiment, the LAMA agent, preferably glycopyrronium bromide, is present in the composition of the invention in an amount in the range of 0.005 to 0.14% w/w, preferably 0.010 to 0.13% w/w, more preferably 0.010 to 0.045% w/w, where % w/w means the amount of the component by weight, expressed as a percentage relative to the total weight of the composition.

В одном варианте осуществления кортикостероидный компонент состава согласно изобретению выбран из группы, состоящей из будезонида, беклометазона, например, в качестве сложного эфира моноили дипропионата, флунизолида, флукатизона, например, в качестве сложного эфира пропионата или фуроата, циклесонида, мометазона, например, в качестве сложного эфира фуроата, мометазона дезонида, рофлепонида, гидрокортизона, преднизона, преднизолона, метилпреднизолона, нафлокорта, дефлазакорта, галопредона ацетата, флуоцинолона ацетонида, флуоционида, клокортолона, типредана, предникарбата, алклометазона дипропионата, галометазона, римексолона, депродона пропионата, триамцинолона, бетаметазона, флудрокортизона, дезоксикортикостерона, рофлепонида, этипреднола диклоацетата.In one embodiment, the corticosteroid component of the formulation according to the invention is selected from the group consisting of budesonide, beclomethasone, e.g. as the mono- or dipropionate ester, flunisolide, flucathizone, e.g. as the propionate or furoate ester, ciclesonide, mometasone, e.g. as the furoate ester, mometasone desonide, rofleponide, hydrocortisone, prednisone, prednisolone, methylprednisolone, naflocort, deflazacort, halopredone acetate, fluocinolone acetonide, fluocinide, clocortolone, tipredane, prednicarbate, alclomethasone dipropionate, halomethasone, rimexolone, deprodone propionate, triamcinolone, betamethasone, fludrocortisone, deoxycorticosterone, rofleponide, etiprednol dicloacetate.

Особенно предпочтительными являются беклометазона дипропионат (BDP) и будезонид.Particularly preferred are beclomethasone dipropionate (BDP) and budesonide.

В еще более предпочтительном варианте осуществления кортикостероидным компонентом является беклометазона дипропионат (BDP).In an even more preferred embodiment, the corticosteroid component is beclomethasone dipropionate (BDP).

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения количество кортикостероидного компонента, предпочтительно BDP, составляет 0,01-0,7% мас./мас., более предпочтительно 0,05-0,5% мас./мас., еще более предпочтительно 0,08-0,35% мас./мас.According to another embodiment of the present invention, the amount of the corticosteroid component, preferably BDP, is 0.01-0.7% w/w, more preferably 0.05-0.5% w/w, even more preferably 0.08-0.35% w/w.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу, предпочтительно раствору, пригодному для введения через pMDI, включающему средство LABA, средство LAMA, кортикостероид и смесь по меньшей мере двух неорганических кислот.In one embodiment, the present invention relates to a composition, preferably a solution, suitable for administration via a pMDI, comprising a LABA agent, a LAMA agent, a corticosteroid, and a mixture of at least two inorganic acids.

В следующем предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу, предпочтительно раствору, пригодному для введения через pMDI, содержащему средство LABA, средство LAMA, кортикостероид и смесь HCl и H₃PO₄.In a further preferred embodiment, the present invention relates to a composition, preferably a solution, suitable for administration via _a pMDI, comprising a LABA agent, a LAMA agent, a corticosteroid and a mixture of HCl and _H3PO4 .

В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу, предпочтительно раствору, пригодному для введения через pMDI, содержащему средство LABA, средство LAMA, кортикостероид и смесь HCl и H₃PO₄ в молярном соотношении HCl/H₃PO₄, составляющем приблизительно от 0,0018 до 0,0030, предпочтительно приблизительно от 0,0020 до 0,0030, более предпочтительно приблизительно от 0,0022 до 0,0028, еще более предпочтительно приблизительно от 0,0023 до 0,0027.In an even more preferred embodiment, the present invention relates to a formulation, preferably a solution, suitable for administration via a pMDI, comprising a LABA agent, a LAMA agent, _a corticosteroid and a mixture of HCl and _H3PO4 in a molar ratio _of HCl/ _H3PO4 of from about 0.0018 to 0.0030, preferably from about 0.0020 to 0.0030, more preferably from about 0.0022 to 0.0028, even more preferably from about 0.0023 to 0.0027.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу, предпочтительно раствору, пригодному для введения через pMDI, содержащему формотерола фумарат, бромид гликопиррония, BDP и смесь по меньшей мере двух неорганических кислот.In a particularly preferred embodiment, the present invention relates to a composition, preferably a solution, suitable for administration via a pMDI, comprising formoterol fumarate, glycopyrronium bromide, BDP and a mixture of at least two inorganic acids.

В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу, предпочтительно раствору, содержащему: гликопирроний, формотерол, BDP и смесь HCl и H3PO4.In an even more preferred embodiment, the present invention relates to a composition, preferably a solution, comprising: glycopyrronium, formoterol, BDP and a mixture of HCl and H3PO4.

В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу, предпочтительно раствору, содержащему: формотерола фумарат, бромид гликопиррония, BDP и смесь HCl и H₃PO₄ в молярном соотношении HCl/H₃PO₄, составляющем приблизительно от 0,0018 до 0,0030, предпочтительно приблизительно от 0,0020 до 0,0030, более предпочтительно приблизительно от 0,0022 до 0,0028, еще более предпочтительно приблизительно от 0,0023 до 0,0027.In an even more preferred embodiment _, the present invention relates to a composition, preferably a solution, comprising: formoterol fumarate, glycopyrronium bromide, BDP and a mixture of HCl and _H3PO4 in a molar ratio _of HCl/ _H3PO4 of from about 0.0018 to 0.0030, preferably from about 0.0020 to 0.0030, more preferably from about 0.0022 to 0.0028, even more preferably from about 0.0023 to 0.0027.

Как указано выше, состав по изобретению является особенно пригодным для введения в качестве раствора pMDI. В этом отношении настоящий состав также содержит пропеллент и предпочтительно, сорастворитель, как описано в настоящем документе ниже.As indicated above, the formulation of the invention is particularly suitable for administration as a pMDI solution. In this regard, the present formulation also comprises a propellant and, preferably, a co-solvent, as described herein below.

Пропеллент состава по изобретению выбран из гидрофторалкана (HFA) и гидрофторолефинов (HFO) и их смеси.The propellant of the composition according to the invention is selected from hydrofluoroalkane (HFA) and hydrofluoroolefins (HFO) and mixtures thereof.

В одном варианте осуществления пропеллент на основе гидрофторалкана выбран из группы, состоящей из HFA134a (1,1,1,2-тетрафторэтан), HFA 227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан, HFA152a (1,1-дифторэтан) и их смесей.In one embodiment, the hydrofluoroalkane propellant is selected from the group consisting of HFA134a (1,1,1,2-tetrafluoroethane), HFA 227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane), HFA152a (1,1-difluoroethane), and mixtures thereof.

В одном варианте осуществления пропеллент HFO состав согласно изобретению выбран из группы, состоящей из: 1,3,3,3-тетрафторпропена (HFO-1234ze) и 2,3,3,3-тетрафторпропена (HFO-1234yf).In one embodiment, the HFO propellant composition of the invention is selected from the group consisting of: 1,3,3,3-tetrafluoropropene (HFO-1234ze) and 2,3,3,3-tetrafluoropropene (HFO-1234yf).

- 4 048425- 4 048425

Предпочтительно пропеллент представляет собой пропеллент HFA, более предпочтительно HFA134a.Preferably, the propellant is an HFA propellant, more preferably HFA134a.

В не менее предпочтительном варианте осуществления пропеллентом является HFA152a.In an equally preferred embodiment, the propellant is HFA152a.

HFA или HFO могут присутствовать в составе в количестве в диапазоне от 75 до 95% мас./мас., предпочтительно от 85 до 90% мас./мас. в расчете на общую массу состава.The HFA or HFO may be present in the composition in an amount in the range of 75 to 95% w/w, preferably 85 to 90% w/w, based on the total weight of the composition.

Как указано выше, в одном варианте осуществления состав, содержащий смесь неорганических кислот согласно изобретению, может необязательно дополнительно содержать дополнительные компоненты, такие как эксципиенты, добавки и низколетучие компоненты. Добавление указанных компонентов в подходящем случае можно калибровать для модулирования, например, физикохимических свойств состава. В этом отношении и также в соответствии с описанными выше предпочтительными вариантами осуществления изобретение относится к составу, как подробно описано выше, также содержащему пропеллент HFA или HFO, сорастворитель и необязательно низколетучий компонент.As indicated above, in one embodiment, the formulation comprising the inorganic acid mixture according to the invention may optionally further comprise further components, such as excipients, additives and low-volatility components. The addition of said components may suitably be calibrated to modulate, for example, the physicochemical properties of the formulation. In this regard, and also in accordance with the preferred embodiments described above, the invention relates to a formulation as described in detail above, also comprising an HFA or HFO propellant, a co-solvent and, optionally, a low-volatility component.

Предпочтительно указанный сорастворитель представляет собой полярное соединение, способное повышать растворимость компонентов в составе. Предпочтительными сорастворителями являются алифатические спирты, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и т.п., предпочтительно этанол, более предпочтительно безводный этанол.Preferably, said co-solvent is a polar compound capable of increasing the solubility of the components in the composition. Preferred co-solvents are aliphatic alcohols having 1 to 4 carbon atoms, such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, etc., preferably ethanol, more preferably anhydrous ethanol.

Когда он присутствует, указанный сорастворитель используют в количестве, составляющем от 5 до 20% мас./мас., более предпочтительно от 10 до 15% мас./мас. в расчете на общую массу состава.When present, said co-solvent is used in an amount of from 5 to 20% w/w, more preferably from 10 to 15% w/w, based on the total weight of the composition.

Когда он присутствует, низколетучий компонент представляет собой соединение, характеризующееся наличием давления пара при 25°C ниже 0,1 кПа, предпочтительно ниже 0,05 кПа. Предпочтительные низколетучие компоненты выбраны из группы, состоящей из: гликолей, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, глицерина или его сложных эфиров, аскорбилпальмитата и изопропилмиристата, где изопропилмиристат и глицерин являются особенно предпочтительными.When present, the low volatility component is a compound characterized by having a vapor pressure at 25°C below 0.1 kPa, preferably below 0.05 kPa. Preferred low volatility components are selected from the group consisting of: glycols, propylene glycol, polyethylene glycol, glycerol or its esters, ascorbyl palmitate and isopropyl myristate, where isopropyl myristate and glycerol are particularly preferred.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу, предпочтительно раствору, пригодному для введения через pMDI, содержащему, состоящему из или состоящему по существу из: средства LABA, средства LAMA и/или кортикостероида, смеси по меньшей мере двух неорганических кислот, пропеллента и алифатического спирта, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно этанола, более предпочтительно безводного этанола.In a preferred embodiment, the present invention relates to a composition, preferably a solution, suitable for administration via a pMDI, comprising, consisting of, or consisting essentially of: a LABA agent, a LAMA agent and/or a corticosteroid, a mixture of at least two inorganic acids, a propellant, and an aliphatic alcohol having from 1 to 4 carbon atoms, preferably ethanol, more preferably anhydrous ethanol.

В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу, предпочтительно раствору, пригодному для введения через pMDI, содержащему, состоящему из или состоящему по существу из средства LABA, средства LAMA и/или кортикостероида, смеси HCl и H₃PO₄, пропеллента HFA и алифатического спирта, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно этанола, более предпочтительно безводного этанола.In an even more preferred embodiment, the present invention relates to a composition, preferably a solution, suitable for administration via a pMDI, comprising, consisting of, or consisting essentially of a LABA agent, a LAMA agent and/or a corticosteroid, a mixture of _HCl and _H3PO4 , an HFA propellant, and an aliphatic alcohol having from 1 to 4 carbon atoms, preferably ethanol, more preferably anhydrous ethanol.

В следующем предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу, предпочтительно раствору, пригодному для введения через pMDI, содержащему, состоящему из или состоящему по существу из бромида гликопиррония, формотерола фумарата, BDP, смеси по меньшей мере двух неорганических кислот, пропеллента HFA и этанола, более предпочтительно безводного этанола.In a further preferred embodiment, the present invention relates to a composition, preferably a solution, suitable for administration via a pMDI, comprising, consisting of, or consisting essentially of glycopyrronium bromide, formoterol fumarate, BDP, a mixture of at least two inorganic acids, an HFA propellant, and ethanol, more preferably anhydrous ethanol.

В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу, предпочтительно раствору, пригодному для введения через pMDI, содержащему, состоящему из или состоящему по существу из бромида гликопиррония, формотерола фумарата, BDP, смеси HCl и H3PO4, пропеллента HFA, предпочтительно HFA 134a или HFA 152a, и этанола, более предпочтительно безводного этанола.In an even more preferred embodiment, the present invention relates to a formulation, preferably a solution, suitable for administration via a pMDI, comprising, consisting of, or consisting essentially of glycopyrronium bromide, formoterol fumarate, BDP, a mixture of HCl and H3PO4, an HFA propellant, preferably HFA 134a or HFA 152a, and ethanol, more preferably anhydrous ethanol.

В следующем предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу, предпочтительно раствору, пригодному для введения через pMDI, содержащему, состоящему из или состоящему по существу из бромида гликопиррония, формотерола фумарата, BDP, смеси HCl и H3PO4 в молярном соотношении HCl/H₃PO₄, составляющем приблизительно от 0,0018 до 0,0030, более предпочтительно приблизительно от 0,0020 до 0,0030, более предпочтительно приблизительно от 0,0022 до 0,0028, еще более предпочтительно приблизительно от 0,0023 до 0,0027, пропеллента HFA, выбранного из HFA 134a и HFA 152a, и этанола.In a further preferred embodiment, the present invention relates to a formulation, preferably a solution, suitable for administration via a pMDI, comprising, consisting of, or consisting essentially of glycopyrronium bromide, formoterol fumarate, BDP, a mixture of HCl and H3PO4 in a molar ratio of _HCl / _H3PO4 of from about 0.0018 to 0.0030, more preferably from about 0.0020 to 0.0030, more preferably from about 0.0022 to 0.0028, even more preferably from about 0.0023 to 0.0027, an HFA propellant selected from HFA 134a and HFA 152a, and ethanol.

В следующем предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу, предпочтительно раствору, пригодному для введения через pMDI, содержащему, состоящему из или состоящему по существу из бромида гликопиррония, формотерола фумарата, BDP, смеси HCl и H3PO4 в молярном соотношении HCl и H3PO4, составляющем приблизительно от 0,0022 до 0,0028, предпочтительно приблизительно от 0,023 до 0,027, пропеллента HFA, выбранного из HFA 134a и HFA 152a, и этанола.In a further preferred embodiment, the present invention relates to a composition, preferably a solution, suitable for administration via a pMDI, comprising, consisting of, or consisting essentially of glycopyrronium bromide, formoterol fumarate, BDP, a mixture of HCl and H3PO4 in a molar ratio of HCl to H3PO4 of about 0.0022 to 0.0028, preferably about 0.023 to 0.027, an HFA propellant selected from HFA 134a and HFA 152a, and ethanol.

В следующем предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к составу, предпочтительно раствору, пригодному для введения через pMDI, содержащему, состоящему из или состоящему по существу из: бромида гликопиррония, формотерола фумарата, BDP, количества 1 M HCl в диапазоне приблизительно от 0,019 до 0,021% мас./мас. (в расчете на общую массу состава), количества H₃PO₄, 85% мас./мас., в диапазоне приблизительно от 0,001 до 0,002% мас./мас. (в расчете наIn a further preferred embodiment, the present invention relates to a formulation, preferably a solution, suitable for administration via a pMDI comprising, consisting of, or consisting essentially of: glycopyrronium bromide, formoterol fumarate, BDP, an amount of 1 M HCl in the range of about 0.019 to 0.021% w/w (based on the total weight of the formulation), an amount of H ₃ PO ₄ , 85% w/w, in the range of about 0.001 to 0.002% w/w (based on

- 5 048425 общую массу состава), предпочтительно 0,001% мас./мас. (в расчете на общую массу состава), пропеллента HFA, выбранного из HFA 134a и HFA 152a, и этанола.- 5 048425 total weight of the composition), preferably 0.001% w/w (based on the total weight of the composition), of an HFA propellant selected from HFA 134a and HFA 152a, and ethanol.

В некоторых вариантах осуществления состав свободен от других эксципиентов, отличных от эксципиентов, прямо определенных выше. Например, состав может быть свободен от эксципиентов, отличных от сорастворителя, пропеллента и двух неорганических кислот (например, HCl и H₃PO₄). Предпочтительно состав по существу свободен от других кислот, более предпочтительно по существу свободен от других кислот или оснований, отличных от кислот или оснований, определенных выше (например, HCl и H₃PO₄).In some embodiments, the formulation is free of other excipients other than the excipients expressly defined above. For example, the formulation may be free of excipients other than a co-solvent, a propellant, and two inorganic acids (e.g., HCl and _H3PO4 ). Preferably, the formulation is substantially free of other acids, more preferably substantially free _of other acids or bases other than the _acids or bases defined above (e.g., HCl and _H3PO4 ).

Что касается емкости или контейнера, часть или весь контейнер устройства pMDI, пригодного для вмещения состава по изобретению, могут быть изготовлены из металла, например алюминия, или сплавов металлов, нержавеющей стали или анодированного алюминия, фтор-пассивированного алюминия и т.п. Альтернативно, контейнер может представлять собой пластмассовую емкость или покрытую пластмассой стеклянную бутылку.With respect to the container or receptacle, part or all of the container of the pMDI device suitable for containing the composition of the invention may be made of metal, such as aluminum or metal alloys, stainless steel or anodized aluminum, fluoro-passivated aluminum, etc. Alternatively, the container may be a plastic container or a plastic-coated glass bottle.

Металлические контейнеры могут иметь часть или всю внутреннюю поверхность, покрытые инертным органическим покрытием.Metal containers may have part or all of their interior surface coated with an inert organic coating.

Покрытие обычно наносят на внутреннюю поверхность емкости, таким образом обеспечивая внутренний слой, выступающий в качестве поверхности контакта между внутренней поверхностью емкости и составом, содержащимся в ней.The coating is typically applied to the inner surface of the container, thereby providing an inner layer that acts as a contact surface between the inner surface of the container and the composition contained therein.

В этом отношении, подходящая покрытая емкость по изобретению может иметь часть или всю ее внутреннюю поверхность, покрытые инертным органическим или неорганическим покрытием, например, таким как полимер фторированный этилен-пропилен (FEP), полимер полиэфирсульфон (PES), полимер фторированный этилен-пропилен-полиэфирсульфон (FEP-PES) и т.п., в соответствии с уровнем техники. Однако преимуществом настоящего изобретения является то, что такие покрытия могут не быть необходимыми для достижения подходящей стабильности, т.е. очень высокая стабильность может быть достигнута даже в не покрытых FEP емкостях (например, стандартные алюминиевые емкости).In this regard, a suitable coated container according to the invention may have part or all of its inner surface coated with an inert organic or inorganic coating, such as, for example, a fluorinated ethylene propylene polymer (FEP), a polyethersulfone polymer (PES), a fluorinated ethylene propylene polyethersulfone polymer (FEP-PES), etc., according to the state of the art. However, an advantage of the present invention is that such coatings may not be necessary to achieve suitable stability, i.e. very high stability can be achieved even in non-FEP coated containers (e.g. standard aluminum containers).

В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к описанному выше составу, содержащемуся в контейнере pMDI, изготовленном из алюминиям или нержавеющей стали. Таким образом, в одном аспекте изобретение относится к контейнеру pMDI, изготовленному из алюминия или нержавеющей стали, заполненному составом по изобретению, как подробно описано выше. Предпочтительными являются алюминиевые емкости.In a preferred embodiment, the invention relates to the above-described composition contained in a pMDI container made of aluminum or stainless steel. Thus, in one aspect, the invention relates to a pMDI container made of aluminum or stainless steel filled with the composition of the invention, as described in detail above. Aluminum containers are preferred.

На емкости контейнера устройства pMDI, как правило, закреплен отмеряющий клапан для доставки терапевтически эффективной дозы активных ингредиентов. Система отмеряющего клапана содержит по меньшей мере одно уплотнительное кольцо, изготовленное из надлежащего эластомерного материала, выбранного из: EPDM (полимер из этилен-пропилен-диенового мономера), бутиловых или галогенбутиловых каучуков, такиз как хлорбутиловый или бромбутиловый каучуки (необязательно, галогенированные сополимеры изотубителена с изопреном), TPE (термопластический эластомер), циклоолефинового сополимера (COC) или их комбинации.A metering valve is typically attached to the container of the pMDI device to deliver a therapeutically effective dose of active ingredients. The metering valve system comprises at least one sealing ring made of a suitable elastomer material selected from: EPDM (ethylene propylene diene monomer polymer), butyl or halobutyl rubbers, such as chlorobutyl or bromobutyl rubbers (optionally, halogenated isotubatelene-isoprene copolymers), TPE (thermoplastic elastomer), cycloolefin copolymer (COC) or a combination thereof.

Подходящие клапаны для настоящего изобретения доступны в продаже, например, от производителей, хорошо известных в данной области, таких как Bespak, Aptar-Valois и V.A.R.I.Suitable valves for the present invention are commercially available, for example, from manufacturers well known in the art such as Bespak, Aptar-Valois and V.A.R.I.

Отмеряющий клапан согласно изобретению, как правило, способен доставлять объем в диапазоне от 25 до 150 мкл, предпочтительно в диапазоне от 50 до 100 мкл, и более предпочтительно от 50 до 70 мкл на срабатывание; наиболее предпочтительными являются 50, 63 и 100 мкл на срабатывание.The metering valve according to the invention is typically capable of delivering a volume in the range of 25 to 150 µl, preferably in the range of 50 to 100 µl, and more preferably 50 to 70 µl per actuation; most preferred are 50, 63 and 100 µl per actuation.

Эффективность устройства pMDI зависит от дозы, депонируемой в соответствующей области легких. На депонирование влияет аэродинамическое распределение размера частиц состава, которое может быть характеризовано in vitro посредством нескольких параметров.The efficacy of a pMDI device depends on the dose deposited in the appropriate lung region. Deposition is influenced by the aerodynamic particle size distribution of the formulation, which can be characterized in vitro by several parameters.

Могут быть определены следующие параметры частиц, выпускаемых pMDI под давлением:The following parameters of particles emitted by pMDI under pressure can be determined:

i) массовый срединный аэродинамический диаметр (MMAD) представляет собой диаметр, вокруг которого массовые аэродинамические диаметры выпускаемых частиц распределены равномерно;(i) the mass median aerodynamic diameter (MMAD) is the diameter around which the mass aerodynamic diameters of the emitted particles are uniformly distributed;

ii) доставляемую дозу вычисляют из совокупного депонирования в ACI, деленного на количество срабатываний на эксперимент;ii) the delivered dose is calculated from the cumulative deposition in the ACI divided by the number of events per experiment;

iii) вдыхаемую дозу (доза тонких частиц = FPD) получают из депонирования со ступени 3 (S3) на фильтр (AF) ACI, соответствующего частицам с диаметром <4,7 мкм, деленного на количество срабатывания на эксперимент;iii) the inhalable dose (fine particle dose = FPD) is obtained from the deposition from stage 3 (S3) onto the filter (AF) of the ACI corresponding to particles with a diameter <4.7 µm, divided by the number of actuations per experiment;

iv) вдыхаемая фракция (фракция тонких частиц = FPF), которая представляет собой процентное соотношение между вдыхаемой дозой и доставляемой дозой;iv) the respirable fraction (fine particle fraction = FPF), which is the percentage ratio between the inhaled dose and the delivered dose;

v) дозу экстратонкого измельчения получают из депонирования со ступени 6 (S6) на фильтр, соответствующего частицам диаметра <1,1 мкм, деленного на количество срабатываний на эксперимент.v) the extrafine grinding dose is obtained from the deposition from stage 6 (S6) onto the filter corresponding to particles of diameter <1.1 µm, divided by the number of operations per experiment.

В соответствии со следующим аспектом изобретения предусматривается способ заполнения аэрозольного ингалятора фармацевтической композицией по изобретению. Для получения крупномасштабных партий для коммерческого производства заполненных контейнеров могут использоваться общепринятые способы и установки для производства нерасфасованной продукции, хорошо известные специалистам в области производства фармацевтических аэрозолей.According to a further aspect of the invention, a method for filling an aerosol inhaler with a pharmaceutical composition according to the invention is provided. Conventional methods and apparatus for the production of bulk products, well known to those skilled in the art of pharmaceutical aerosol production, can be used to obtain large-scale batches for commercial production of filled containers.

- 6 048425- 6 048425

В качестве общего примера указанная методология может включать стадии:As a general example, the methodology may include the following stages:

а) получение раствора, содержащего формотерола фумарат, BDP, бромид гликопиррония и этанол;a) obtaining a solution containing formoterol fumarate, BDP, glycopyrronium bromide and ethanol;

b) заполнение контейнера указанным раствором;b) filling the container with the specified solution;

c) добавление количества HCl и H3PO₄, приводящего к молярному соотношению HCl/H3PO₄, составляющему приблизительно от 0,0018 до 0,0030;c) adding an amount of HCl and H3PO ₄ resulting in a molar ratio of HCl/H3PO ₄ of approximately 0.0018 to 0.0030;

d) укупоривание клапаном и газирование пропеллентом HFA.d) sealing with a valve and gassing with HFA propellant.

Упакованные составы по изобретению являются стабильными в течение более длительных периодов времени при хранении в нормальных условиях температуры и влажности.The packaged compositions of the invention are stable for longer periods of time when stored under normal temperature and humidity conditions.

Стабильность оценивают путем измерения содержания остаточного активного ингредиента.Stability is assessed by measuring the residual active ingredient content.

В следующем аспекте изобретение относится к описанному выше составу для применения в качестве лекарственного средства. Таким образом, изобретение относится к применению состава, как описано в настоящем документе, для получения лекарственного средства.In a further aspect, the invention relates to the above-described composition for use as a medicine. Thus, the invention relates to the use of a composition as described herein for the preparation of a medicine.

Предпочтительно состав по изобретению предназначен для профилактических целей или для симптоматического облегчения широкого диапазона респираторных нарушений, таких как астма всех типов и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD).Preferably, the composition of the invention is intended for prophylactic purposes or for symptomatic relief of a wide range of respiratory disorders, such as asthma of all types and chronic obstructive pulmonary disease (COPD).

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к составу, как описано в настоящем документе, для лечения и/или профилактики респираторных нарушений, предпочтительно для лечения и/или профилактики астмы или COPD.In one preferred embodiment, the invention relates to a composition as described herein for the treatment and/or prevention of respiratory disorders, preferably for the treatment and/or prevention of asthma or COPD.

Другие респираторные нарушения, при которых применение фармацевтических композиций по изобретению может быть полезным, представляют собой нарушения, характеризующиеся обструкцией периферических дыхательных путей в результате воспаления и наличия слизи, такие как хронический обструктивный бронхиолит, хронический бронхит, эмфизема, острое повреждение легких (ALI), кистозный фиброз, ринит и взрослый или острый респираторный дистресс-синдром (ARDS).Other respiratory disorders in which the use of the pharmaceutical compositions of the invention may be useful are disorders characterized by obstruction of the peripheral airways as a result of inflammation and the presence of mucus, such as chronic obstructive bronchiolitis, chronic bronchitis, emphysema, acute lung injury (ALI), cystic fibrosis, rhinitis and adult or acute respiratory distress syndrome (ARDS).

Как также будет понятно, подразумевается, что все описанные в настоящем документе варианты осуществления включены в объем настоящего изобретения, также в любой возможной комбинации со всеми другими предпочтительными вариантами осуществления, как описано в настоящем документе выше и ниже.As will also be understood, it is intended that all embodiments described herein are included within the scope of the present invention, also in any possible combination with all other preferred embodiments as described herein above and below.

Изобретение далее описано с помощью следующих неограничивающих примеров.The invention is further described by means of the following non-limiting examples.

Экспериментальная частьExperimental part

Пример 1.Example 1.

Проводили исследование для изучения химической стабильности состава, предназначенного для введения через pMDI, содержащего формотерола фумарата дигидрат (FF), бромид гликопиррония (GB) и беклометазона дипропионат (BDP). Указанный состав представлял собой раствор, содержавшийся в алюминиевой емкости, на которой закреплен клапан Bespak, имеющий отмеряемый объем 63 мкл.A study was conducted to investigate the chemical stability of a formulation intended for administration via a pMDI containing formoterol fumarate dihydrate (FF), glycopyrronium bromide (GB) and beclomethasone dipropionate (BDP). The formulation was a solution contained in an aluminum canister fitted with a Bespak valve having a measured volume of 63 µL.

К составу добавляли разный тип и количество кислот, либо отдельно, либо в смеси, таким образом, получая составы 1-4, как указано в табл. 1 и 2.Different types and amounts of acids were added to the composition, either separately or in mixtures, thus obtaining compositions 1-4, as indicated in Tables 1 and 2.

Таблица 1Table 1

Компонент Component Состав 1, % мас./мас. Composition 1, % w/w. Состав 2, % мас./мас. Composition 2, % w/w. Состав 3, % мас./мас. Composition 3, % w/w. Состав 4, % мас./мас. Composition 4, % w/w. FF FF 0,008 0,008 0,008 0,008 0,008 0,008 0,008 0,008 BDP BDP 0,136 0,136 0,136 0,136 0,136 0,136 0,136 0,136 GB GB 0,034 0,034 0,034 0,034 0,034 0,034 0,034 0,034 1 M HCl 1 M HCl 0,019 0,019 0,021 0,021 0 0 0 0 H₃PO₄(85% мас./мас.) H ₃ PO ₄ (85% w/w) 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,002 0,002 Безводный этанол Anhydrous ethanol 12 12 12 12 12 12 12 12 HFA 134a HFA 134a 87,8 87.8 87,8 87.8 87,8 87.8 87,8 87.8

Составы 1-4 помещали в камеры для определения стабильности при 40°C, 75% R.H. в перевернутом положении на 1 месяц (1 M), а затем проверяли в анализе API и соответствующих продуктов деградации. % Остаточные количества API приведены в табл. 2.Formulations 1-4 were placed in stability chambers at 40°C, 75% R.H. in an inverted position for 1 month (1 M) and then tested for API and corresponding degradation products. The API % residues are given in Table 2.

Таблица 2Table 2

Соста в Compound 1 M HCl % мас./мас. 1 M HCl % w/w 85% мас./мас. H3PO4, % мас./мас. 85% w/w H3PO4, % w/w Молярное соотношение НС1/НзРО4 Molar ratio НС1/НзРО4 FF% FF% GB% GB% BDP% BDP% 1 1 0,019 0,019 0,001 0,001 0,0025 0,0025 97,0 97,0 99,6 99.6 99,8 99.8 2 2 0,021 0,021 0,001 0,001 0,0028 0,0028 96,1 96.1 100,8 100.8 100,9 100.9 3 3 0 0 0,001 0,001 85,0 85,0 95,5 95.5 99,2 99.2 4 4 0 0 0,002 0,002 86,0 86,0 98,3 98.3 99,9 99.9

Как можно видеть из табл. 2, когда смесь HCl и H3PO4 добавляют в соответствии с составами 1-2, достигают значительного повышения химической стабильности формотерола (FF), бромида гликопиррония (GB) и беклометазона дипропионата (BDP). Следует отметить, что FF% может достигатьAs can be seen from Table 2, when the mixture of HCl and H3PO4 is added according to the formulations 1-2, a significant increase in the chemical stability of formoterol (FF), glycopyrronium bromide (GB) and beclomethasone dipropionate (BDP) is achieved. It should be noted that FF% can reach

- 7 048425 величин даже выше 95%. В действительности, составы 1 и 2 демонстрируют значительно увеличенную стабильность с точки зрения остаточных количеств FF%, GB% и BDP%, например, по сравнению со стабильностью составов 3 и 4, где H₃PO₄ присутствует отдельно и где %FF фактически ниже 90%.- 7 048425 values are even higher than 95%. In fact, formulations 1 and 2 show significantly increased stability in terms of residual amounts of FF%, GB% and BDP%, for example, compared to the stability of formulations 3 and 4, where H ₃ PO ₄ is present alone and where the %FF is actually below 90%.

Пример 2.Example 2.

Тот же анализ, что и в примере 1, проводили с использованием соответствующего состава, но в присутствии только HCl, и в алюминиевой покрытой FEP емкости с закрепленным клапаном Bespak, имевшим отмеряемый объем 63 мкл.The same analysis as in Example 1 was carried out using the corresponding composition, but in the presence of HCl only, and in an FEP-coated aluminum container with a Bespak valve attached, having a measured volume of 63 µl.

Полученный таким образом состав (состав с FEP) помещали в камеры для определения стабильности при 40°C, 75% R.H. в перевернутом положении на 1 месяц (1 M), а затем проверяли в анализе API и соответствующих продуктов деградации. % остаточные количества API и соответствующие тотальные продукты деградации приведены в табл. 3.The formulation thus obtained (FEP formulation) was placed in stability chambers at 40°C, 75% R.H. in an inverted position for 1 month (1 M) and then tested for API and corresponding degradation products. The % residual API and corresponding total degradation products are given in Table 3.

Таблица 3Table 3

1 M HCl % мас./мас. 1 M HCl % w/w 85% мас./мас. H₃PO₄, % мас./мас. 85% w/w H ₃ PO ₄ , % w/w FF% FF% GB% GB% BDP% BDP% Состав с FEP Composition with FEP 0,019 0,019 0,0 0,0 97,4 97.4 100,2 100.2 101,4 101.4

Как очевидно из сравнения приведенных выше табл. 2 и 3, смесь неорганических кислот согласно изобретению обеспечивает стабилизацию с точки зрения остаточного количества % API, в частности, в отношении формотерола, сравнимую с высокой степенью стабилизации, достигаемой с использованием технологии FEP. В обоих случаях, в действительности, FF% может даже превышать 95%, таким образом отражая значительную степень стабильности.As is evident from the comparison of Tables 2 and 3 above, the inorganic acid mixture according to the invention provides a stabilisation in terms of residual % API, in particular with respect to formoterol, comparable to the high degree of stabilisation achieved using the FEP technology. In both cases, in fact, the FF% may even exceed 95%, thus reflecting a significant degree of stability.

Claims

1. A pharmaceutical composition comprising a long-acting beta-2 agonist (LABA), a long _- acting muscarinic receptor antagonist (LAMA), a corticosteroid, a co-solvent, a propellant and a mixture of HCl and _H3PO4 , wherein the molar ratio of HCl _/ _H3PO4 is from 0.0018 to 0.0030, wherein the LABA agent is selected from the group consisting of fenoterol, formoterol fumarate, formoterol fumarate dihydrate, arformoterol, carmoterol (TA-2005), indacaterol, milveterol, bambuterol, clenbuterol, vilanterol, olodaterol, abediterol, terbutaline, salmeterol, their diastereomeric mixtures and their pharmaceutically acceptable salts or their hydrates;

the LAMA agent is selected from the group consisting of glycopyrronium, ipratropium, oxitropium, trospium, tiotropium, aclidinium and umeclidinium with any pharmaceutical counterion thereof; and the corticosteroid is selected from the group consisting of budesonide, beclomethasone, for example as a mono- or dipropionate ester, flunisolide, flucathisone, for example as a propionate or furoate ester, ciclesonide, mometasone, for example as a furoate ester, mometasone desonide, rofleponide, hydrocortisone, prednisone, prednisolone, methylprednisolone, naflocort, deflazacort, halopredone acetate, fluocinolone acetonide, fluocinide, clocortolone, tipredane, prednicarbate, alclomethasone dipropionate, halomethasone, rimexolone, deprodone propionate, triamcinolone, betamethasone, fludrocortisone, deoxycorticosterone, rofleponide, etiprednol dicloacetate.

2. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the LABA agent is formoterol fumarate dihydrate.

3. The pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, wherein the molar ratio _{of HCl/H3PO4} _is from 0.0020 to 0.0030.

4. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, wherein the molar ratio _of HCl/ _H3PO4 is from 0.0022 to 0.0028.

5. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 4, wherein the molar ratio _of HCl/ _H3PO4 is from 0.0023 to 0.0027.

6. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 5, wherein the amount of 1 M HCl is in the range from 0.019 to 0.021% w/w (based on the total weight of the composition) and the amount of H ₃ PO ₄ 85% w/w is in the range from 0.001 to 0.002% w/w (based on the total weight of the composition).

7. The pharmaceutical composition according to claim 6, wherein the amount of HCl is in the range from 0.019 to 0.021% w/w (based on the total weight of the composition) and the amount _of _H3PO4 , 85% w/w is 0.001% w/w (based on the total weight of the composition).

8. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 7, wherein the LAMA agent is glycopyrronium bromide.

9. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 8, wherein the corticosteroid is budesonide or beclomethasone dipropionate (BDP).

10. The pharmaceutical composition according to claim 9, wherein the corticosteroid is beclomethasone dipropionate (BDP).

- 8 048425

11. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 10, wherein the composition is a solution.

12. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 11, wherein the co-solvent is an aliphatic alcohol having from 1 to 4 carbon atoms.

13. The pharmaceutical composition according to claim 12, wherein the co-solvent is ethanol.

14. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 13, wherein the propellant is selected from hydrofluoroalkanes (HFA) and hydrofluoroolefins (HFO) and mixtures thereof.

15. The pharmaceutical composition according to claim 14, wherein the propellant is selected from HFA134a, HFA152a and mixtures thereof.

16. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 15, wherein the composition is contained in a container made of aluminum, stainless steel, anodized aluminum and fluoro-passivated aluminum.

17. A container for a pMDI device containing a pharmaceutical composition according to any one of claims 1-16.

18. A container according to item 17, made of aluminum.

19. Use of a pharmaceutical composition according to any of paragraphs 1-16 as a medicinal product.

20. Use of a pharmaceutical composition according to any of claims 1-16 for the treatment and/or prevention of respiratory disorders.

21. Use according to claim 19 or 20 for the treatment and/or prevention of asthma or chronic obstructive pulmonary disease (COPD).