EA048380B1 - Гемостатическое средство - Google Patents
Гемостатическое средство Download PDFInfo
- Publication number
- EA048380B1 EA048380B1 EA202490255 EA048380B1 EA 048380 B1 EA048380 B1 EA 048380B1 EA 202490255 EA202490255 EA 202490255 EA 048380 B1 EA048380 B1 EA 048380B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- acid
- hemostatic agent
- glutaric dialdehyde
- protic solvent
- thrombus
- Prior art date
Links
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 title claims description 32
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 title claims description 32
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 20
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 claims description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229960000587 glutaral Drugs 0.000 description 40
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 28
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 21
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 16
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 13
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 11
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 9
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 8
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 8
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 8
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 7
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 6
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 6
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 6
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 3
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 2
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 229940001501 fibrinolysin Drugs 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Chemical class 0.000 description 1
- 240000006829 Ficus sundaica Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010297 mechanical methods and process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012567 medical material Substances 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- -1 trehalose aldehyde Chemical class 0.000 description 1
Description
Изобретение относится к медицинским средствам, а именно к гемостатическим составам, использующимся для остановки кровотечений.
Известны механические способы остановки кровотечений у людей и животных: лигатуры, зажимы, жгуты, турникеты, давящие повязки и другие. Данными приемами не всегда удается остановить кровотечение, поэтому приходится пользоваться различными медицинскими изделиями (гемостатическим препаратами) на основе химических соединений.
В составе гемостатических препаратов используются различные компоненты.
Известны гемостатические композиции, состав которых основан, в частности, на хитозане и/или его производных, целлюлозе, желатине или других соединениях. Основная задача гемостатических препаратов - обеспечить связывание белков крови с образованием сгустка крови. В качестве носителя (растворителя) компонентов гемостатических средств используется вода или смесь воды с другими компонентами, в том числе с глицерином. Известно, что глутаровый диальдегид (диальдегид глутаровой кислоты) обладает способностью переводить любые белки в нерастворимое гелеобразное состояние (студни). Глутаровый диальдегид сшивает (сополимеризует) молекулы белков друг с другом, образуя в местах сшивания основания Шиффа.
Обычно глутаровый диальдегид используется в качестве одного из компонентов гемостатических препаратов как сшиватель активных компонентов.
Например, известен гемостатический препарат (патент RU 2370270, опубл. 20.10.2009, МПК: A61K 31/722, A61K 38/39, А61Р 17/00), а именно композиция для лечения ран, включающая сшитый бычий коллаген и хитозан, отличающаяся тем, что в качестве коллагена содержит 2%-ный раствор ацетата коллагена, а в качестве хитозана содержит 2%-ный раствор ацетата хитозана медицинского назначения молекулярной массы 100-700 kDa и степени дезацетилирования свыше 95%, предварительно смешанных в соотношении 1:3 и сшитых раствором глутарового диальдегида в конечной концентрации 0,2%, содержащая Твин-80 в конечной концентрации 0,02%.
Известен также двухкомпонентный клей для живых тканей, которая позволяет пользователю контролировать не только время адгезии, но и скорость реакции гелеобразования (заявка JP2008054858A, опубл. 13.03.2008, МПК: A61L 24/00). Известное средство содержит основной агент, содержащий генетически модифицированный альбумин, и сшивающий агент, содержащий трегалозоальдегид и глутаровый диальдегид в определенных соотношениях. Использование указанных альдегидов обеспечивает сшивание белка альбумина и позволяет ускорить процесс формирования сгустка (геля).
Из заявки US 20090011043 (опубл. 08.01.2009, МПК: A61K 35/14, А61Р 7/00) известен способ изготовления тканевого герметика, включающий: обеспечение концентрированной цельной крови и смешивание концентрированной цельной крови с эффективным количеством экзогенного белкового сшивающего агента для сшивания концентрированной цельной крови в композицию для герметизации тканей. При этом в качестве сшивающего агента используется глутаровый диальдегид в соотношении кровьсшивающий агент от 1:1 до 10:1.
В патенте RU 2370270 (опубл. 20.10.2009, МПК: A61K 31/722, A61K 38/39, А61Р 17/00) раскрыта композиция для лечения ран, включающая сшитый бычий коллаген и хитозан, отличающаяся тем, что в качестве коллагена композиция содержит 2% раствор ацетата коллагена, а в качестве хитозана содержит 2% раствор ацетата хитозана медицинского назначения молекулярной массы 100-700 kDa и степени дезацетилирования свыше 95%, сшитые раствором глутарового диальдегида в конечной концентрации 0,2%, а также содержит Твин-80 в конечной концентрации 0,02%.
Известен медицинский материал (патент RU 2249467, опубл. 10.04.2005, МПК: A61L 15/16, A61F 13/20) на основе природных полисахаридов, содержащий интерполимерный полиэлектролитный комплекс катионного или амфотерного линейного полисахарида с анионным линейным полисахаридом, химически сшитый полифункциональными альдегидами или эпоксисоединениями. При этом для сшивки используется в том числе глутаровый диальдегид, а ДМСО может быть использовано в качестве пластификатора в количестве до 10 мас.%.
Однако во всех известных технических решениях в качестве основных компонентов композиции используются сложные белки, которые могут связываться и образовывать сами по себе сгустки (гель), но уже с меньшей активностью реагировать непосредственно с белками крови, что в свою очередь может влиять на повышение времени для остановки кровотечения. Скорость образования устойчивого тромба важна при оказании помощи при остановке кровотечения при оперативном вмешательстве или ранении. Также известные средства требуют введения дополнительных компонентов для антисептического действия при обработке ран.
Технической задачей изобретения являлась разработка состава гемостатического средства на основе глутарового диальдегида, которое будет включать простые и известные компоненты, при этом обеспечивать высокую скорость образования сгустка, позволяющего остановить кровотечение, и обладать антисептическими свойствами.
Техническим результатом является образование устойчивого плотного сгустка (геля, тромба) за короткое время (не более 5 мин) после добавления препарата (нанесения препарата на рану), что, соответственно, будет обеспечивать возможность быстрой остановки кровотечений, одновременно с наличием
- 1 048380 антисептических (бактерицидных) свойств гемостатического средства при использовании простых и доступных компонентов.
Технический результат обеспечивается в результате использования гемостатического средства, включающего следующие компоненты:
глутаровый диальдегид от 7% до 25%;
кислота от 0,1% до 5%;
или протонный растворитель от 8% до 45%;
или смесь кислоты и протонного растворителя от 8,1 до 50% вода остальное.
Возможны варианты развития:
дополнительно включает глицерин;
глицерин в количестве до 72%;
протонный растворитель выбран из группы, включающей этиловый или метиловый спирт, бутанол;
кислота выбрана из группы, включающей акриловую или муравьиную, или полиакриловую, или соляную кислоты.
Достижение технического результата обеспечивается в результате взаимодействия компонентов гемостатического средства с белками крови путем связывания белков крови глутаровым диальдегидом, при этом протонный растворитель и/или кислота выступает в качестве катализатора этой реакции, путем активации атома азота в белках крови, диссоциированным протоном. Вода используется в качестве носителя для компонентов композиции, обеспечивающего нанесение гемостатического средства.
Как указано выше, глутаровой диальдегид обладает способностью переводить любые белки в нерастворимое гелеобразное состояние (студни) - сшивает (сополимеризует) молекулы белков друг с другом, образуя в местах сшивания основания Шиффа. Основным механизмом сшивки белков с использованием глутарового диальдегида является образование оснований Шиффа при нуклеофильной атаке аминогрупп в белках. В кровеносных сосудах глутаровый диальдегид в реакцию сополимеризации вовлекает все без исключения белки плазмы, все белки наружных мембран клеток крови и структурные белки наружных мембран стенки сосуда, при этом образуется гель, вызывающий полную окклюзию (закупорку) сосуда, и сам сгусток химически прочно связан со стенкой сосуда, т.е. он неподвижен и в то же время нерастворим.
Иммобилизованные глутаровым диальдегидом белки в сосуде не подвергаются атаке фибринолизина и других ферментов, так как они при сшивке меняют свою конформацию и теряют ввиду этого субстратную специфичность для ферментов.
Протонный растворитель и/или кислота в результате диссоциации дают свободный протон, который активирует азот в составе белков, что увеличивает скорости реакций нуклиофильного присоединения с карбонильной группой глутарового диальдегида.
Протонный растворитель может быть выбран из группы, включающей этиловый или метиловый спирт, бутанол и другие. Кислота может быть выбрана из группы, включающей: полиакриловую, акриловую, муравьиную, уксусную, соляную и другие кислоты.
Наиболее предпочтительно протонный растворитель представляет собой метиловый или этиловый спирт, т.к. эти растворители дополнительно обладают антисептическими (антибактериальными) свойствами. В качестве кислот предпочтительно использовать акриловую или муравьиную кислоту.
Так, например, этанол - химическое вещество с формулой С2Н5ОН, широко используемое в качестве растворителя, обладающее антисептическими свойствами, не токсичен.
Таким образом, реакции белков в крови и в клетках организма с глутаровым диальдегидом ускоряются, а протонный растворитель выступает в роли источника протонов, которые активируют азот в белках, за счет этого начинает протекать реакция между атомами азота в белках и карбонильной группой альдегида.
Использование этих компонентов в указанных количественных диапазонах обеспечивает образование устойчивого сгустка за короткое время и обеспечивает остановку кровотечения. Сгустки (гели/тромбы), которые обеспечивают остановку кровотечения должны быть плотными (не рыхлыми), стабильным к фибринолизину.
Уменьшение содержания глутарового диальдегида не будет обеспечивать эффективность связывания белков крови и будет снижать скорость образования сгустка (тромба), который останавливает кровотечение.
Увеличение содержания глутарового диальдегида будет приводить к повышению степени связывания белков и может приводить к рискам излишнего тромбообразования.
Снижение количества протонного растворителя и/или кислоты будет приводить к снижению эффективности активности глутарового диальдегида и, соответственно, скорости протекания реакции глутарового диальдегида с белками крови. Увеличение количества протонного растворителя и/или кислоты будет приводить к снижению скорости образования тромба.
Использование водного раствора также позволяет наносить средство на влажную поверхность, не
- 2 048380 обязательно сухую. В то время как некоторые известные гемостатические препараты могут наноситься только на сухую поверхность, что усложняет использование известных гемостатических средств в медицинской практике.
Дополнительно препарат может включать глицерин в количестве до 72 мас.%. Глицерин и вода также являются буферными компонентами, придающими составу те или иные физические свойства с сохранением технического результата. Использование глицерина в составе гемостатического средства позволяет дополнительно обеспечить загущение самой композиции и обеспечить легкость нанесения на рану. Составы с использованием глицерина также характеризуются низкой температурой замерзания, что позволяет использовать гемостатическое средство при низких температурах. Глицерин обеспечивает в том числе загущение самого препарата и обеспечивает легкость его нанесения.
Гемостатическое средство является аутостерильным, так как глутаровый диальдегид является сильным бактерицидом, обладает стерилизующими и дезинфицирующими свойствами.
Содержание компонентов может быть выбрано как в единицах объема (об.%), так и в единицах массы (мас.%) в связи с тем, что значения плотностей всех компонентов очень близки и при приготовлении гемостатического средства значения массы или объема компонентов могут отличаться на уровне погрешностей измерения.
Описание фигур.
На фиг. 1 представлено фото чашки Петри со свиным альбумином и начало образования тромба (геля) после добавления гемостатического средства, где 1 - чашка Петри со свиным альбумином.
На фиг. 2 представлено фото чашки Петри со свиным альбумином и предметного стекла с образовавшимся тромбом (гелем), где 1 - чашка Петри со свиным альбумином, 2 - тромб (гель), образовавшийся в результате использования гемостатического средства.
На фиг. 3 представлено фото тромба (геля) с бороздой от следообразующего предмета, где 2 - тромб (гель), образовавшийся в результате использования гемостатического средства, 3 - борозда от следообразующего предмета.
Гемостатическое средство, которое включает следующие компоненты: глутаровый диальдегид, этанол, соляная кислота и воду, при этом содержание глутарового диальдегида составляет от 7 до 25%, содержание протонного растворителя составляет от 8 до 45%, кислота от 0,1 до 5% обеспечивающая pH=33,5 глутаровому диальдегиду, вода - остальное.
Ниже представлены примеры реализации, иллюстрирующие изобретение, но не ограничивающие его.
Для оценки эффективности работы разработанного гемостатического средства для сравнения также проводили исследования эффективности отдельных компонентов состава.
Пример 1.
Для оценки формирования тромба гемостатическое средство вводили в модель крови, а именно свиной альбумин. На фиг. 1 представлено фото с чашкой Петри, наполненной свиным альбумином после добавления гемостатического средства, и начало образования геля. Использовалось гемостатическое средство состава: глутаровый диальдегид 15 об.%, этанол 12 об.%, соляная кислота 3 об.% (обеспечивающие pH глутарового альдегида 3.0), вода 70 об.% (состав 9 из табл. 1). Свиной альбумин был взят в избытке по отношению к гемостатическому средству. После образования тромба он был вытащен и помещен на предметное стекло. Время образования тромба составило 6 с. На фиг. 2 представлено фото чашки Петри 1 с моделью крови и образовавшийся тромб 2.
Плотность (жесткость) образовавшегося тромба оценивали путем надавливания на тромб твердым предметом. В результате на поверхности тромба образовалась борозда (след) от предмета, что говорит о высокой плотности образующегося геля (тромба), которая обеспечивает сохранение формы и не позволяет растекаться в отличие от более жидких фактур. На фиг. 3 представлено фото тромба после надавливания и отмечено место образования борозды (следа).
Аналогично проводились испытания для различных составов гемостатического средства с использованием различных растворителей. В табл. 1 представлены составы и результаты их исследований.
Таблица 1
| № | Состав (компонент, об.%) | Время образования плотного сгустка (тромба) |
| 1 | Глицерин - 100 | Не образуется |
| 2 | Аммиак - 100 | Не образуется |
| 3 | Вода - 100 | Не образуется |
- 3 048380
| 4 | Глутаровый диальдегид - 50 Вода - 50 | 20 минут |
| 5 | Глутаровый диальдегид - 25 Вода - 50 Глицерин - 25 | 20 минут |
| 6 | Глутаровый диальдегид - 25 Вода - 30 этанол - 45 | 120 секунд |
| 7 | Глутаровый диальдегид - 7 Вода - 79 этанол - 14 | 120 секунд |
| 8 | Глутаровый диальдегид - 10 Вода - 45 Этанол - 45 | 40 секунд |
| 9 | Глутаровый диальдегид - 15 Вода - 70 этанол - 12 соляная кислота - 3 | 6 секунд |
| 10 | Глутаровый диальдегид - 20 Вода - 65 этанол - 14,9 муравьиная кислота -0,1 | 15 секунд |
| И | Глутаровый диальдегид - 8 Вода - 49 Полиакриловая кислота - 3 Глицерин - 40 | 15 секунд |
| 12 | Глутаровый диальдегид - 8 Вода - 47 Муравьиная кислота - 5 Глицерин - 40 | 20 секунд |
| 13 | Глутаровый диальдегид - 8 Вода - 51 Акриловая кислота - 1 Глицерин - 40 | 22 секунд |
| 14 | Глутаровый диальдегид - 8 Вода - 44 метанол - 8 соляная кислота -0,1 Глицерин - 39,9 | 30 секунд |
| 15 | Глутаровый диальдегид - 8 Вода - 48 соляная кислота - 0,01 Глицерин - 43,99 | 8 минут |
| 16 | Глутаровый диальдегид - 8 Вода - 46 метанол - 2 Глицерин - 44 | 15 минут |
Как видно из представленной таблицы (1), наименьшее время образования тромба соответствует, в частности, составу 9.
Составы с глицерином в качестве дополнительного компонента соответствуют требованию по скорости образования сгустка, при этом дополнительно характеризуются низкой температурой замерзания. Так, например, гемостатическое средство из примера 9 не замерзает при температуре -20°C. Также этот состав характеризуется сочетанием достаточно высокой скорости образования сгустка при небольшом количестве глутарового диальдегида, растворителя и кислоты, которые при такой концентрации оказывают минимальное отрицательное воздействие на организм.
Использование других полярных протонных растворителей и/или кислоты обеспечивает также высокие скорости образования тромба (до 2 мин).
Как видно из представленных примеров исключение из состава полярного протонного растворителя и/или кислоты приводит к значительному увеличению скорости образования тромба (до 20 мин), что подтверждает влияние состава гемостатического средства на достижение технического результата.
Пример 2.
Гемостатическое средство 10 из табл. 1 использовалось на различных модельных жидкостях (кровь, плазма крови, сыворотка крови). В табл. 2 представлены результаты сравнения эффективности использования данного гемостатического средства по сравнению с отдельными компонентами.
- 4 048380
Таблица 2
| Состав | Время образования плотного сгустка (тромба) | ||
| Кровь | Сыворотка крови | Плазма крови | |
| Глутаровый диальдегид 100 масс.% | 15-20 минут | 12-15 минут | 20-30 минут |
| Аммиак 100 масс.% | Не образуется | Не образуется | Не образуется |
| Глицерин 100 масс.% | Не образуется | Не образуется | Не образуется |
| Состав № 9 | 10-20 секунд | 15-16 секунд | 60-180 секунд |
Из табл. 2 видно, что скорость образования устойчивого геля (тромба) при использовании гемостатического средства велика по сравнению с глутаровым диальдегидом, который сам по себе обладает свойствами связывания белков.
Во всех примерах реализации время фиксировалось при образовании плотного сгустка (тромба).
Представленные примеры реализации подтверждают достижение технического результата для гемостатического средства, который включает от 7 до 25% глутарового диальдегида, от 8 до 45% протонного растворителя, от 0,1 до 5% кислоты, остальное - носитель (вода), а именно образование устойчивого плотного тромба за короткое время после добавления препарата (нанесения препарата на рану), что, соответственно, будет обеспечивать возможность быстрой остановки кровотечений, одновременно с наличием бактерицидных свойств гемостатического средства при использовании простых и доступных компонентов.
Claims (3)
1. Гемостатическое средство, включающее следующие компоненты:
глутаровый диальдегид от 7 до 25%;
кислота от 0,1 до 5%; или протонный растворитель от 8 до 45%; или смесь кислоты и протонного растворителя от 8,1 до 50%;
вода - остальное, при этом содержание кислоты в смеси кислоты и протонного растворителя составляет от 0,1 до 5%, содержание протонного растворителя в смеси кислоты и протонного растворителя составляет от 8 до 45%, протонный растворитель выбран из группы, включающей этиловый или метиловый спирт, бутанол, кислота выбрана из группы, включающей акриловую, или муравьиную, или полиакриловую, или соляную кислоты.
2. Гемостатическое средство по п.1, которое дополнительно включает глицерин.
3. Гемостатическое средство по п.2, которое включает глицерин в количестве до 72%.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA048380B1 true EA048380B1 (ru) | 2024-11-26 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103957948B (zh) | 止血组合物 | |
| KR102102002B1 (ko) | 지혈 조성물 | |
| JP4769578B2 (ja) | 止血用材料 | |
| CN112023109B (zh) | 一种可粘附自修复止血膜及其制备方法 | |
| KR102029926B1 (ko) | 풀루란을 이용한 하이드로젤 지혈제 및 그 제조방법 | |
| CN105641735B (zh) | 一种抗菌性多糖止血棉基纱布的制备方法 | |
| AU2005221699A1 (en) | Compositions of alpha and beta chitosan and methods of preparing them | |
| US9681992B2 (en) | Wound care device | |
| US11484623B2 (en) | Dry pad comprising thrombin and pectin | |
| EP3801654A1 (en) | Natural polymer-based tissue adhesive with healing-promoting properties | |
| JP2008523129A (ja) | 二次元及び三次元ポリマー支持体の調製法 | |
| CN111991611B (zh) | 一种可粘附自修复止血海绵及其制备方法 | |
| EA048380B1 (ru) | Гемостатическое средство | |
| CN116726237A (zh) | 一种粘附性可吸收淀粉止血微球及其制备方法 | |
| EA046536B1 (ru) | Гемостатическое средство | |
| JPH0566148B2 (ru) | ||
| CN107349464A (zh) | 一种新型医用止血凝胶敷料的制备方法 | |
| US10835635B2 (en) | Natural polymer based tissue adhesive with healing promoting properties | |
| JP2006043204A (ja) | 創傷治癒促進材 | |
| CN110075345A (zh) | 适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的双组分自粘性胃黏膜保护胶及其应用 | |
| RU2743425C1 (ru) | Гемостатическое средство на основе хитозанового аэрогеля | |
| CN115068666A (zh) | 一种防粘连的止血水凝胶及其制备方法和应用 | |
| JPH056598B2 (ru) |