EA041180B1 - SALICYLIC ACID AND PEPTIDE CONJUGATE - Google Patents
SALICYLIC ACID AND PEPTIDE CONJUGATE Download PDFInfo
- Publication number
- EA041180B1 EA041180B1 EA201991699 EA041180B1 EA 041180 B1 EA041180 B1 EA 041180B1 EA 201991699 EA201991699 EA 201991699 EA 041180 B1 EA041180 B1 EA 041180B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- present
- hair
- compound
- composition
- salicylic acid
- Prior art date
Links
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 85
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 title claims description 42
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 41
- 239000000863 peptide conjugate Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 81
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 54
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 35
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 claims description 26
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 17
- -1 mask Substances 0.000 claims description 15
- 241000186427 Cutibacterium acnes Species 0.000 claims description 14
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 14
- 229940055019 propionibacterium acne Drugs 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 11
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 10
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 7
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 7
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000008266 hair spray Substances 0.000 claims description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 6
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 claims description 5
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000002304 perfume Substances 0.000 claims description 5
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 claims description 5
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 5
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 4
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 4
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 claims description 4
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 claims description 4
- VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N tetratriacontaethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 claims description 3
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000458 allantoin Drugs 0.000 claims description 3
- SNPLKNRPJHDVJA-UHFFFAOYSA-N dl-panthenol Chemical compound OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCCO SNPLKNRPJHDVJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 14
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 14
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 8
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 8
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 7
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 6
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 6
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 6
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 6
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 5
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 5
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 101001033249 Homo sapiens Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 3
- 102100039065 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 3
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroxyethyl)oxolane-3,4-diol Polymers OCC(O)C1OCC(O)C1O JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000218645 Cedrus Species 0.000 description 2
- SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N D-panthenol Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCCO SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 2
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 2
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 2
- 229920000289 Polyquaternium Polymers 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000178231 Rosmarinus officinalis Species 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010805 cDNA synthesis kit Methods 0.000 description 2
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 2
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940065115 grapefruit extract Drugs 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 210000000642 hair follicle dermal papilla cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940101267 panthenol Drugs 0.000 description 2
- 235000020957 pantothenol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011619 pantothenol Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N sorbitan Polymers OCC(O)C1OCC(O)[C@@H]1O JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N 0.000 description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 2
- FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-$l^{1}-selanylpropanoate Chemical compound [Se]C[C@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(1-tritylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(N=C1)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N 0.000 description 1
- REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](COC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- LZOLWEQBVPVDPR-VLIAUNLRSA-N (2s,3r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H]([C@H](OC(C)(C)C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 LZOLWEQBVPVDPR-VLIAUNLRSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADYPAIMSIZRJLN-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanol;2,3-dihydroxypropyl octadecanoate Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ADYPAIMSIZRJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000019737 Animal fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N D-Selenocysteine Natural products [Se]C[C@@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000001840 Dandruff Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000144217 Limnanthes alba Species 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 235000019493 Macadamia oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040829 Skin discolouration Diseases 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N [2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4R,8R)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical group CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N 0.000 description 1
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 238000000246 agarose gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940079894 benzophenone-9 Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- QDCHWIWENYCPIL-UHFFFAOYSA-L disodium;4-hydroxy-5-(2-hydroxy-4-methoxy-5-sulfonatobenzoyl)-2-methoxybenzenesulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C(OC)=CC(O)=C1C(=O)C1=CC(S([O-])(=O)=O)=C(OC)C=C1O QDCHWIWENYCPIL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- FOYKKGHVWRFIBD-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 FOYKKGHVWRFIBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000010005 growth-factor like effect Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical class C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000010469 macadamia oil Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CMWYAOXYQATXSI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;piperidine Chemical compound CN(C)C=O.C1CCNCC1 CMWYAOXYQATXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012758 nuclear staining Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 229940058287 salicylic acid derivative anticestodals Drugs 0.000 description 1
- 150000003872 salicylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940071089 sarcosinate Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N selenocysteine Natural products [SeH]CC(N)C(O)=O ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016491 selenocysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229940055619 selenocysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000037307 sensitive skin Effects 0.000 description 1
- 230000037370 skin discoloration Effects 0.000 description 1
- 230000037394 skin elasticity Effects 0.000 description 1
- 230000037067 skin hydration Effects 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940104261 taurate Drugs 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Description
Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs
Настоящее изобретение относится к соединению, имеющему структуру, в которой салициловая кислота связана с пептидом ковалентной связью, и к его применению.The present invention relates to a compound having a structure in which salicylic acid is linked to a peptide by a covalent bond and to its use.
Уровень техникиState of the art
Салициловая кислота - соединение, имеющее химическую формулу C7H6O3, которая соответствует O-оксибензойной кислоте. Поскольку салициловая кислота обладает различными физиологическими активностями, такими как противобактериальная, противовоспалительная или антиоксидантная активность, а также жаропонижающая или анальгетическая активность, ее широко используют в продуктах питания, лекарственных средствах, косметике и т.д. Например, салициловая кислота применяется в качестве отшелушивающего средства, средства для ухода за волосами, средства от перхоти или средства для ухода за кожей в косметических композициях, а производные салициловой кислоты применяются в качестве консервантов, поглотителей УФ-излучения, ароматизаторов, растворителей и т.д. в косметической продукции (публикация патента Республики Кореи 10-2009-0004980). Кроме того, салициловая кислота и ее производные оказывают биологическое воздействие на кожу и, в частности, применяются для уменьшения основных клинических симптомов старения кожи, таких как мелкие и глубокие морщины, разрушение кожных тканей, изменение цвета кожи, а также потеря плотности и натяжения кожи (публикация патента Республики Кореи 10-2000-0017297).Salicylic acid is a compound having the chemical formula C7H6O3, which corresponds to O-hydroxybenzoic acid. Since salicylic acid has various physiological activities such as antibacterial, anti-inflammatory, or antioxidant activity, and antipyretic or analgesic activity, it is widely used in foods, drugs, cosmetics, and so on. For example, salicylic acid is used as an exfoliating agent, hair care agent, anti-dandruff agent or skin care agent in cosmetic compositions, and salicylic acid derivatives are used as preservatives, UV absorbers, fragrances, solvents, etc. . in cosmetic products (Republic of Korea Patent Publication 10-2009-0004980). In addition, salicylic acid and its derivatives have a biological effect on the skin and, in particular, are used to reduce the main clinical symptoms of skin aging, such as fine and deep wrinkles, destruction of skin tissues, skin discoloration, and loss of skin density and tension ( Republic of Korea Patent Publication 10-2000-0017297).
Впрочем, применение салициловой кислоты и ее производных может вызывать покалывание, зуд и ощущение стянутости, которые вызывают значительный дискомфорт после нанесения на кожу, и в результате пользователи с чувствительной кожей часто страдают от повреждения при использовании таких соединений. Кроме того, поскольку салициловая кислота обладает очень низкой растворимостью в воде, для ее растворения необходимо добавлять различные органические растворители, что может сделать композиции, содержащие салициловую кислоту, менее удобными.However, the use of salicylic acid and its derivatives can cause tingling, itching and tightness, which cause considerable discomfort after application to the skin, and as a result, users with sensitive skin often suffer damage when using such compounds. In addition, since salicylic acid has a very low solubility in water, various organic solvents must be added to dissolve it, which can make compositions containing salicylic acid less convenient.
Таким образом, существует потребность в разработке нового соединения, которое может уменьшить недостатки салициловой кислоты, в частности низкую растворимость в воде, а также может повысить физиологическую эффективность салициловой кислоты.Thus, there is a need to develop a new compound that can reduce the disadvantages of salicylic acid, in particular low water solubility, and can also improve the physiological effectiveness of salicylic acid.
Описание вариантов осуществления Техническая задачаDescription of Embodiments Technical Problem
Для устранения существующих недостатков салициловой кислоты цель настоящего изобретения состоит в предоставлении вещества, обладающего превосходными свойствами, такими как растворимость в воде, обладающего эквивалентной или более высокой физиологической активностью, чем у природной формы салициловой кислоты.To overcome the existing disadvantages of salicylic acid, the object of the present invention is to provide a substance having excellent properties, such as water solubility, having an equivalent or higher physiological activity than the natural form of salicylic acid.
Решение задачиThe solution of the problem
Для достижения вышеуказанной цели в настоящем изобретении предложено соединение, имеющее структуру, в которой салициловая кислота связана с пептидом ковалентной связью.To achieve the above object, the present invention provides a compound having a structure in which salicylic acid is linked to a peptide by a covalent bond.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения пептид может состоять из последовательностей 2-30 аминокислот, последовательностей 5-20 аминокислот, последовательностей 8-15 аминокислот или последовательностей 10-12 аминокислот, но не ограничен этим.According to one embodiment of the present invention, the peptide may consist of, but is not limited to, 2-30 amino acid sequences, 5-20 amino acid sequences, 8-15 amino acid sequences, or 10-12 amino acid sequences.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения пептид может быть водорастворимым пептидом, но не ограничен этим. Согласно варианту осуществления настоящего изобретения в водорастворимом пептиде доля аминокислот, имеющих гидрофильные боковые цепи, может достигать 50% или больше, 60% или больше, 70% или больше, 80% или больше, 90% или больше или 100%. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения в водорастворимом пептиде количество аминокислот, имеющих гидрофобные боковые цепи, может составлять пять или меньше, четыре или меньше, три или меньше, две или меньше или одну, или ни однойAccording to another embodiment of the present invention, the peptide may be a water-soluble peptide, but is not limited to this. According to an embodiment of the present invention, in the water-soluble peptide, the proportion of amino acids having hydrophilic side chains can reach 50% or more, 60% or more, 70% or more, 80% or more, 90% or more, or 100%. According to another embodiment of the present invention, in a water-soluble peptide, the number of amino acids having hydrophobic side chains may be five or less, four or less, three or less, two or less, or one or none.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения пептид может быть пептидом, состоящим из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1 - SEQ ID NO: 4, но не ограничен этим.According to another embodiment of the present invention, the peptide may be a peptide consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 - SEQ ID NO: 4, but is not limited to this.
Кроме того, в настоящем изобретении предложена противобактериальная, противовоспалительная или антиоксидантная фармацевтическая композиция, включающая любое из соединений, описанных выше.In addition, the present invention provides an antibacterial, anti-inflammatory or antioxidant pharmaceutical composition comprising any of the compounds described above.
Кроме того, в настоящем изобретении предложена противобактериальная, противовоспалительная или антиоксидантная косметическая композиция, включающая любое из соединений, описанных выше.In addition, the present invention provides an antibacterial, anti-inflammatory or antioxidant cosmetic composition comprising any of the compounds described above.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения косметическая композиция может содержать такой состав, как смягчающее средство, питательный тоник, питательный крем, массажный крем, эссенцию, крем для кожи вокруг глаз, очищающий крем, очищающую пену, очищающую воду, маску для лица, спрей, порошок, тоник для волос, крем для волос, лосьон для волос, шампунь для волос, ополаскиватель для волос, кондиционер для волос, спрей для волос, аэрозоль для волос, помаду, золь-гель, эмульсию, масло, воск или аэрозоль, но не ограниченный этим.According to one embodiment of the present invention, the cosmetic composition may contain a composition such as emollient, nourishing toner, nourishing cream, massage cream, essence, eye cream, cleansing cream, cleansing foam, cleansing water, face mask, spray, powder , hair tonic, hair cream, hair lotion, hair shampoo, hair rinse, hair conditioner, hair spray, hair spray, pomade, sol-gel, emulsion, oil, wax or spray, but not limited this.
Полезные эффекты изобретенияUseful effects of the invention
Соединение, имеющее структуру, в которой салициловая кислота связана с пептидом ковалентной связью, согласно настоящему изобретению обладает превосходной физиологической активностью, такой как противобактериальная, противовоспалительная или антиоксидантная активность, а также превосход- 1 041180 ными свойствами, такими как растворимость в воде, и, таким образом, соединение может с пользой применяться в различных областях производства продуктов питания, лекарственных средств, косметики и т.д.The compound having a structure in which salicylic acid is covalently bonded to a peptide according to the present invention has excellent physiological activity such as antibacterial, anti-inflammatory or antioxidant activity, as well as excellent properties such as water solubility, and thus Thus, the compound can be usefully applied in various fields of food, medicine, cosmetics, and so on.
Краткое описание чертежейBrief description of the drawings
На фиг. 1 представлено изображение, на котором показана растворимость соединений согласно настоящему изобретению и салициловой кислоты в воде.In FIG. 1 is an image showing the solubility of the compounds of the present invention and salicylic acid in water.
На фиг. 2A представлены изображения иммуноокрашивания, на которых показана морфология и количество кератиноцитов после обработки соединениями согласно настоящему изобретению и салициловой кислотой соответственно.In FIG. 2A are immunostaining images showing the morphology and number of keratinocytes after treatment with compounds of the present invention and salicylic acid, respectively.
Фиг. 2B является графиком, на котором показано относительное количество кератиноцитов в соответствии с используемыми при обработке концентрациями соединений.Fig. 2B is a graph showing the relative number of keratinocytes according to the compound concentrations used in the treatment.
На фиг. 3A и 3B представлены изображения и графики, на которых показана противобактериальная активность против Propionibacterium acnes после обработки соединениями согласно настоящему изобретению и салициловой кислотой соответственно.In FIG. 3A and 3B are images and graphs showing antibacterial activity against Propionibacterium acnes after treatment with the compounds of the present invention and salicylic acid, respectively.
На фиг. 4A и 4B представлены результаты сортировки клеток с активированной флуоресценцией (FACS) и график, на котором показаны относительные уровни внутриклеточных активных форм кислорода (АФК), соответственно демонстрирующие действие соединений согласно настоящему изобретению и салициловой кислоты на человеческие клетки дермальной папиллы волосяного фолликула (HHDPC).In FIG. 4A and 4B are the results of fluorescence activated cell sorting (FACS) and a graph showing the relative levels of intracellular reactive oxygen species (ROS), respectively, demonstrating the effect of the compounds of the present invention and salicylic acid on human hair follicle dermal papilla cells (HHDPC).
На фиг. 5A и 5B представлены результаты FACS и график, на котором показаны относительные уровни внутриклеточных АФК, соответственно демонстрирующие действие соединений согласно настоящему изобретению и салициловой кислоты на фибробласты NIH3T3.In FIG. 5A and 5B are FACS results and a graph showing relative levels of intracellular ROS respectively showing the effect of the compounds of the present invention and salicylic acid on NIH3T3 fibroblasts.
На фиг. 6A и 6B представлены результаты FACS и график, на котором показаны относительные уровни внутриклеточных АФК, соответственно демонстрирующие действие соединений согласно настоящему изобретению и салициловой кислоты на кератиноциты HaCaT.In FIG. 6A and 6B are FACS results and a graph showing relative levels of intracellular ROS respectively showing the effect of the compounds of the present invention and salicylic acid on HaCaT keratinocytes.
На фиг. 7A и 7B представлены результаты иммуногистохимического окрашивания и ОТ-ПЦР, демонстрирующие действие соединений согласно настоящему изобретению и салициловой кислоты на экспрессию внеклеточного матрикса в кератиноцитах HaCaT соответственно.In FIG. 7A and 7B are immunohistochemical staining and RT-PCR results showing the effect of the compounds of the present invention and salicylic acid on extracellular matrix expression in HaCaT keratinocytes, respectively.
На фиг. 8 показано изображение электрофореза, демонстрирующее действие соединений согласно настоящему изобретению и салициловой кислоты на вызванную Propionibacterium acnes экспрессию воспалительных цитокинов в кератиноцитах HaCaT.In FIG. 8 is an electrophoresis image showing the effect of the compounds of the present invention and salicylic acid on Propionibacterium acnes-induced expression of inflammatory cytokines in HaCaT keratinocytes.
Лучший вариант осуществления изобретенияThe best embodiment of the invention
Для достижения вышеуказанных целей в настоящем изобретении предложено соединение, имеющее структуру, в которой салициловая кислота связана с пептидом ковалентной связью.To achieve the above objects, the present invention provides a compound having a structure in which salicylic acid is linked to a peptide by a covalent bond.
Салициловая кислота может быть 2-гидроксибензойная кислотой, имеющей химическую формулу C7H6O3, и может иметь химическую структуру, представленную следующей формулой.Salicylic acid may be 2-hydroxybenzoic acid having the chemical formula C 7 H 6 O 3 and may have the chemical structure represented by the following formula.
оO
В настоящем описании термин пептид означает линейную молекулу, образованную аминокислотными остатками, которые связаны друг с другом пептидной связью. Пептид может быть получен в соответствии со стандартным методом биологического или химического синтеза, известным в данной области, в частности методами твердофазного синтеза (Merrifield, J. Amer. Chem. Soc. 85:2149-54(1963); Stewart, et al., Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd. ed., Pierce Chem. Co., Rockford, 111 (1984)).In the present description, the term peptide means a linear molecule formed by amino acid residues that are linked to each other by a peptide bond. The peptide can be prepared according to standard biological or chemical synthesis methods known in the art, in particular solid phase synthesis methods (Merrifield, J. Amer. Chem. Soc. 85:2149-54(1963); Stewart, et al., Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd ed., Pierce Chem. Co., Rockford, 111 (1984)).
Пептид может повышать растворимость салициловой кислоты, и в этом отношении пептид может быть водорастворимым пептидом, но не ограничивается этим. В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения пептид может состоять из последовательностей из 2-30 аминокислот, последовательностей из 5-20 аминокислот, последовательностей из 8-15 аминокислот или последовательностей из 10-12 аминокислот. В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения в пептиде доля аминокислот, имеющих гидрофильные боковые цепи, может достигать 50% или больше, 60% или больше, 70% или больше, 80% или больше, 90% или больше или 100%. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения в пептиде доля аминокислот, имеющих гидрофобные боковые цепи, может составлять не больше 50%, 40% или меньше, 30% или меньше, 20% или меньше, 10% или меньше или 0%. При использовании в настоящем описании аминокислоты, имеющие гидрофильные боковые цепи представляют собой аргинин (Arg), гистидин (His), лизин (Lys), аспарагиновую кислоту (Asp), глутаминовую кислоту (Glu), серин (Ser), треонин (Thr), аспарагин (Asn), глутамин (Gln), цистеин (Cys), селеноцистеин (Sec), глицин (Gly) и пролин (Pro), и аминокислоты, имеющие гидрофобные боковые цепи представляют собой аланин (Ala), валин (Val), изолейцин (Ile), лейцин (Leu), метионин (Met), фенилаланин (Phe), тирозин (Tyr) и триптофан (Trp), но не ограничиваются этим. В дополнение к вышеуказанным аминокислотам, которые существуют в природе, могут использоваться их варианты и т.д., без ограничения. В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения в пептиде количество аминокислот, имеющих гидрофобные боковые цепи, может составлять пять или меньше,The peptide may increase the solubility of salicylic acid, and in this regard, the peptide may be a water-soluble peptide, but is not limited to this. In accordance with one embodiment of the present invention, a peptide may consist of 2-30 amino acid sequences, 5-20 amino acid sequences, 8-15 amino acid sequences, or 10-12 amino acid sequences. According to an embodiment of the present invention, the proportion of amino acids having hydrophilic side chains in the peptide can be 50% or more, 60% or more, 70% or more, 80% or more, 90% or more, or 100%. In accordance with another embodiment of the present invention, the proportion of amino acids having hydrophobic side chains in the peptide may be no more than 50%, 40% or less, 30% or less, 20% or less, 10% or less, or 0%. As used herein, amino acids having hydrophilic side chains are arginine (Arg), histidine (His), lysine (Lys), aspartic acid (Asp), glutamic acid (Glu), serine (Ser), threonine (Thr), asparagine (Asn), glutamine (Gln), cysteine (Cys), selenocysteine (Sec), glycine (Gly) and proline (Pro), and amino acids having hydrophobic side chains are alanine (Ala), valine (Val), isoleucine (Ile), but not limited to leucine (Leu), methionine (Met), phenylalanine (Phe), tyrosine (Tyr), and tryptophan (Trp). In addition to the above amino acids that exist in nature, variants thereof, etc., can be used without limitation. According to an embodiment of the present invention, the number of amino acids having hydrophobic side chains in a peptide may be five or less,
- 2 041180 четыре или меньше, три или меньше, две или меньше или одну или они могут отсутствовать. Согласно варианту осуществления настоящего изобретения пептид может быть пептидом, состоящим из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1 - SEQ ID NO: 4, но не ограничен этим.- 2 041180 four or less, three or less, two or less, or one or none. According to an embodiment of the present invention, the peptide may be a peptide consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 - SEQ ID NO: 4, but is not limited to this.
Согласно варианту осуществления настоящего изобретения соединение согласно настоящему изобретению может обладать превосходной растворимостью в воде (см. фиг. 1B), a также может обладать способностью стимулировать рост кератиноцитов (см. фиг. 2A и 2B). Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединение согласно настоящему изобретению может обладать противобактериальной активностью против Propionibacterium acnes (см. фиг. 3A и 3B), а также антиоксидантной активностью в отношении различных клеточных линий (см. фиг. 4A-6B). Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединение согласно настоящему изобретению может увеличивать экспрессию внеклеточного матрикса, секретируемого из клеток (см. фиг. 7A и 7B), и может обладать ингибирующей активностью в отношении вызванной Propionibacterium acnes экспрессии воспалительных цитокинов (см. фиг. 8).According to an embodiment of the present invention, the compound of the present invention may have excellent water solubility (see FIG. 1B) and may also have the ability to stimulate the growth of keratinocytes (see FIGS. 2A and 2B). According to another embodiment of the present invention, the compound of the present invention may have antibacterial activity against Propionibacterium acnes (see FIGS. 3A and 3B) as well as antioxidant activity against various cell lines (see FIGS. 4A-6B). According to another embodiment of the present invention, the compound of the present invention may increase the expression of extracellular matrix secreted from cells (see FIGS. 7A and 7B) and may have an inhibitory activity on Propionibacterium acnes-induced expression of inflammatory cytokines (see FIG. 8).
Соединение согласно настоящему изобретению само по себе может быть очень стабильным, однако его стабильность может быть дополнительно улучшена при модификации какой-либо аминокислоты, входящей в состав пептида, связанного с соединением. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения N-конец пептида может быть связан с защитной группой, выбранной из группы, состоящей из ацетильной группы, флуоренилметоксикарбонильной группы, формильной группы, пальмитоильной группы, миристильной группы, стеарильной группы и полиэтиленгликоля (ПЭГ), что дополнительно повышает стабильность. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения пептид может быть связан с защитной группой, выбранной из группы, состоящей из ацетильной группы, флуоренилметоксикарбонильной группы, формильной группы, пальмитоильной группы, миристильной группы, стеарильной группы и полиэтиленгликоля (ПЭГ), что дополнительно повышает стабильность.The compound of the present invention may itself be very stable, but its stability can be further improved by modifying any amino acid constituting the peptide associated with the compound. According to one embodiment of the present invention, the N-terminus of the peptide may be linked to a protecting group selected from the group consisting of an acetyl group, a fluorenylmethoxycarbonyl group, a formyl group, a palmitoyl group, a myristine group, a stearyl group, and polyethylene glycol (PEG), which further enhances stability. . According to another embodiment of the present invention, the peptide may be linked to a protecting group selected from the group consisting of an acetyl group, a fluorenylmethoxycarbonyl group, a formyl group, a palmitoyl group, a myristyl group, a stearyl group, and polyethylene glycol (PEG), which further improves stability.
Вышеописанная аминокислотная модификация может обеспечивать значительное повышение стабильности соединения согласно настоящему изобретению. При использовании в настоящем документе термин стабильность включает значение стабильности in vitro, такой как стабильность при хранении (например, стабильность при хранении при комнатной температуре), а также стабильность in vivo. Кроме того, вышеописанная защитная группа может служить для защиты соединения согласно настоящему изобретению от воздействия протеаз in vivo и in vitro.The above amino acid modification can provide a significant increase in the stability of the compounds according to the present invention. As used herein, the term stability includes the meaning of in vitro stability, such as storage stability (eg, storage stability at room temperature), as well as in vivo stability. In addition, the protecting group described above can serve to protect the compound of the present invention from the effects of proteases in vivo and in vitro.
Кроме того, в настоящем описании предложена противобактериальная, противовоспалительная или антиоксидантная композиция, включающая соединение в качестве действующего вещества. Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения в настоящем изобретении предложена композиция для улучшения состояния кожи, при этом композиция включает соединение в качестве действующего вещества. В настоящем описании композиция может быть в форме фармацевтической композиции, продукта диетического питания или косметической композиции, но не ограничена этим. Кроме того, в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения улучшение состояния кожи соединением согласно настоящему изобретению может включать уменьшение морщин, улучшение эластичности кожи, предотвращение старения кожи, улучшение увлажнения кожи, восстановление повреждений или регенерацию кожи, но не ограничено этим.In addition, the present description provides an antibacterial, anti-inflammatory, or antioxidant composition comprising a compound as an active ingredient. According to another aspect of the present invention, the present invention provides a composition for improving skin condition, the composition comprising a compound as an active ingredient. In the present description, the composition may be in the form of a pharmaceutical composition, a dietary food product or a cosmetic composition, but is not limited to this. In addition, according to an embodiment of the present invention, improving the condition of the skin with the compound of the present invention may include, but is not limited to, reducing wrinkles, improving skin elasticity, preventing skin aging, improving skin hydration, repairing damage or regenerating skin.
Поскольку композиция согласно настоящему изобретению включает вышеописанное соединение согласно настоящему изобретению в качестве действующего вещества, описания, общие для них, пропущены, чтобы избежать излишней сложности настоящего описания.Since the composition according to the present invention includes the above-described compound according to the present invention as an active ingredient, descriptions common to them are omitted in order to avoid unnecessary complexity of the present description.
Согласно варианту осуществления настоящего изобретения композиция согласно настоящему изобретению является фармацевтической композицией, включающей (а) фармацевтически эффективное количество вышеописанного соединения согласно настоящему изобретению и (b) фармацевтически приемлемый носитель.According to an embodiment of the present invention, the composition of the present invention is a pharmaceutical composition comprising (a) a pharmaceutically effective amount of a compound of the present invention described above, and (b) a pharmaceutically acceptable carrier.
В настоящем описании термин фармацевтически эффективное количество означает количество, которое является достаточным для обеспечения вышеописанной эффективности или активности соединения согласно настоящему изобретению.In the present description, the term pharmaceutically effective amount means an amount that is sufficient to provide the above-described efficacy or activity of the compounds according to the present invention.
Фармацевтически приемлемый носитель, входящий в состав фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, может включать лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмал, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинат, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп, метилцеллюлозу, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния, минеральное масло и т.д., которые обычно используются при изготовлении лекарственных форм, но не ограничен этим. Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению в дополнение к вышеуказанным ингредиентам может дополнительно включать смазывающее вещество, смачивающее вещество, подсластитель, ароматизатор, эмульгатор, суспендирующее вещество, консервант и т.д. Подходящий фармацевтически приемлемый носитель и состав подробно описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995).A pharmaceutically acceptable carrier in the pharmaceutical composition of the present invention may include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, gum arabic, calcium phosphate, alginate, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup, methylcellulose, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, mineral oil, etc., which are commonly used in the manufacture of dosage forms, but are not limited to this. The pharmaceutical composition of the present invention may further include a lubricant, a wetting agent, a sweetener, a flavoring agent, an emulsifier, a suspending agent, a preservative, and the like, in addition to the above ingredients. A suitable pharmaceutically acceptable carrier and formulation is detailed in Remington's Pharmaceutical Sciences ( 19th ed., 1995).
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть изготовлена в виде стандартной лекарственной формы или включена в многодозовый контейнер с использованием фарма- 3 041180 цевтически приемлемого носителя и/или вспомогательного вещества в соответствии со способом, который может быть легко осуществлен специалистами в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение. В этом отношении композиция может быть в форме раствора, суспензии или эмульсии в масляной или водной среде или в форме экстракта, порошка, гранул, таблетки, капсулы или геля (например, гидрогеля) и может дополнительно включать диспергирующее вещество или стабилизатор.The pharmaceutical composition of the present invention may be formulated into a unit dosage form or incorporated into a multi-dose container using a pharmaceutically acceptable carrier and/or excipient in accordance with a method that can be easily carried out by those skilled in the art, to which applies to the present invention. In this regard, the composition may be in the form of a solution, suspension or emulsion in an oily or aqueous medium, or in the form of an extract, powder, granule, tablet, capsule or gel (eg hydrogel) and may further include a dispersant or stabilizer.
Фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению могут вводить перорально или парентерально во время клинического введения и могут использовать в форме обычного фармацевтического препарата. То есть фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению могут вводить в различных формах для перорального и парентерального введения во время практического клинического введения. Композиция может быть изготовлена с использованием обычно используемого разбавителя или вспомогательного вещества, такого как наполнитель, основа, связующее вещество, смачивающее вещество, разрыхлитель, поверхностно-активное вещество и т.д. Твердые лекарственные формы для перорального введения могут включать таблетку, пилюлю, порошок, гранулы, капсулу и т.д., при этом такие твердые лекарственные формы могут быть изготовлены путем смешивания растительного экстракта или ферментированного продукта растительного происхождения по меньшей мере с одним вспомогательным веществом, например крахмалом, карбонатом кальция, сахарозой, лактозой, желатином и т.д. В дополнение к вспомогательному веществу также можно использовать смазывающее вещество, такое как стеарат магния, тальк и т.д. Жидкие лекарственные формы для перорального введения могут включать суспензию, жидкую лекарственную форму для внутреннего применения, эмульсию, сироп и т.д. В дополнение к стандартно используемому разбавителю, такому как вода и вазелиновое масло, также могут быть включены различные вспомогательные вещества, например, смачивающее вещество, подсластитель, ароматическое вещество, консервант и т.д. Лекарственные формы для парентерального введения могут включать стерильный водный раствор, неводный растворитель, суспензию, эмульсию, лиофилизированную форму и суппозиторий. Неводный растворитель или суспензия могут включать пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, такое как оливковое масло, сложный эфир для инъекций, такой как этилолеат, и т.д. В качестве основы для суппозитория может использоваться витепсол, макрогол, tween 61, масло какао, лауриновое масло, глицерин, желатин и т.д.The pharmaceutical composition of the present invention may be administered orally or parenterally during clinical administration, and may be used in the form of a conventional pharmaceutical formulation. That is, the pharmaceutical composition according to the present invention can be administered in various forms for oral and parenteral administration during practical clinical administration. The composition can be made using a commonly used diluent or adjuvant such as filler, base, binder, wetting agent, disintegrant, surfactant, etc. Solid dosage forms for oral administration may include a tablet, pill, powder, granule, capsule, etc., and such solid dosage forms can be made by mixing a plant extract or a fermented plant product with at least one excipient, for example starch, calcium carbonate, sucrose, lactose, gelatin, etc. In addition to the auxiliary agent, a lubricant such as magnesium stearate, talc, etc. can also be used. Liquid dosage forms for oral administration may include suspension, liquid oral dosage form, emulsion, syrup, and the like. In addition to the commonly used diluent such as water and liquid paraffin, various adjuvants such as wetting agent, sweetener, flavoring agent, preservative, etc. may also be included. Dosage forms for parenteral administration may include a sterile aqueous solution, a non-aqueous solvent, a suspension, an emulsion, a lyophilized form, and a suppository. The non-aqueous solvent or suspension may include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, an injectable ester such as ethyl oleate, and the like. Witepsol, macrogol, tween 61, cocoa butter, lauric oil, glycerin, gelatin, etc. can be used as the basis for the suppository.
Единичные дозированные формы могут содержать, например, 1, 2, 3 или 4 однократные дозы или половину, одну треть или одну четверть однократной дозы. Однократная доза содержит количество активного лекарства, вводимое разово, и обычно соответствует полной, половине, трети или четверти суточной дозы.Unit dosage forms may contain, for example, 1, 2, 3 or 4 single doses or one half, one third or one quarter of a single dose. A single dose contains the amount of active drug administered at one time and usually corresponds to a full, half, third or quarter of the daily dose.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть изготовлена в виде единичной лекарственной формы или включена в многодозовый контейнер при использовании фармацевтически приемлемого носителя и/или вспомогательного вещества согласно методу, который может быть легко выполнен специалистами в данной области, к которой относится настоящее изобретение. В этом отношении лекарственная форма может быть в форме раствора, суспензии или эмульсии в масляной или водной среде или в форме экстракта, порошка, гранул, таблетки, капсулы или геля (например, гидрогеля) и может дополнительно включать диспергирующее вещество или стабилизатор.The pharmaceutical composition of the present invention may be formulated into a unit dosage form or incorporated into a multi-dose container using a pharmaceutically acceptable carrier and/or excipient in a manner that can be readily performed by those skilled in the art to which the present invention pertains. In this respect, the dosage form may be in the form of a solution, suspension or emulsion in an oily or aqueous medium, or in the form of an extract, powder, granule, tablet, capsule or gel (eg hydrogel) and may further include a dispersant or stabilizer.
Согласно варианту осуществления настоящего изобретения композиция согласно настоящему изобретению может быть косметической композицией, включающей (a) косметически эффективное количество вышеописанного соединения согласно настоящему изобретению и (b) косметически приемлемый носитель.According to an embodiment of the present invention, the composition of the present invention may be a cosmetic composition comprising (a) a cosmetically effective amount of a compound of the present invention described above, and (b) a cosmetically acceptable carrier.
В настоящем описании термин косметически эффективное количество означает количество, которое является достаточным для обеспечения вышеописанной улучшающей кожу эффективности соединения согласно настоящему изобретению.In the present description, the term cosmetically effective amount means an amount that is sufficient to provide the above-described skin-improving efficacy of the compound according to the present invention.
Косметическая композиция согласно настоящему изобретению может быть изготовлена в виде любого состава, стандартного в данной области и, например, изготовлена в виде раствора, суспензии, эмульсии, пасты, геля, крема, лосьона, порошка, мыла, очищающего средства, содержащего поверхностно-активное вещество, масла, порошковой основы, эмульсионной основы, восковой основы, спрея и т.д., но не ограничена этим. В частности, косметическая композиция может быть изготовлена в виде различных составов, таких как смягчающее средство, питательный тоник, питательный крем, массажный крем, эссенция, крем для кожи вокруг глаз, очищающий крем, очищающая пена, очищающая вода, маска для лица, спрей, порошок, тоник для волос, крем для волос, лосьон для волос, шампунь для волос, ополаскиватель для волос, кондиционер для волос, спрей для волос, аэрозоль для волос, помада, раствор, такой как гель, золь-гель, эмульсия, масло, воск или аэрозоль и т.д., но не ограничена этим.The cosmetic composition according to the present invention may be formulated as any formulation standard in the art and, for example, formulated as a solution, suspension, emulsion, paste, gel, cream, lotion, powder, soap, cleanser containing a surfactant. , oil, powder base, emulsion base, wax base, spray, etc., but not limited to this. In particular, the cosmetic composition can be formulated into various formulations such as emollient, nourishing toner, nourishing cream, massage cream, essence, eye cream, cleansing cream, cleansing foam, cleansing water, face mask, spray, powder, hair tonic, hair cream, hair lotion, hair shampoo, hair rinse, hair conditioner, hair spray, hair spray, pomade, solution such as gel, sol gel, emulsion, oil, wax or aerosol, etc., but not limited to this.
В случае, когда композиция согласно настоящему изобретению является пастой, кремом или гелем, в качестве компонента-носителя может использоваться жидкий животный жир, растительное масло, воск, парафин, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоль, силикон, бентонит, диоксид кремния, тальк, оксид цинка и т.д.When the composition according to the present invention is a paste, cream or gel, liquid animal fat, vegetable oil, wax, paraffin, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicone, bentonite, silicon dioxide, talc can be used as a carrier component. , zinc oxide, etc.
В случае, когда композиция согласно настоящему изобретению является порошком или спреем, в качестве компонента-носителя может использоваться лактоза, тальк, диоксид кремния, гидроксид алю- 4 041180 миния, силикат кальция или порошок полиамида. В частности, когда композиция согласно настоящему изобретению является спреем, она может дополнительно включать пропеллент, такой как хлорфторуглеводород, пропан/бутан или диметиловый эфир, но не ограничена этим.When the composition according to the present invention is a powder or spray, lactose, talc, silicon dioxide, aluminum hydroxide, calcium silicate or polyamide powder can be used as the carrier component. In particular, when the composition according to the present invention is a spray, it may further include a propellant such as chlorofluorocarbon, propane/butane or dimethyl ether, but is not limited to this.
В случае, когда композиция согласно настоящему изобретению является раствором или эмульсией, в качестве компонента-носителя может использоваться растворитель, солюбилизатор или эмульгатор. Например, может использоваться вода, этанол, изопропанол, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутилгликолевое масло, жирный сложный эфир глицерина или сложный эфир жирной кислоты и полиэтиленгликоля или сорбитана, но не ограничивается этим.When the composition according to the present invention is a solution or an emulsion, a solvent, solubilizer or emulsifier may be used as the carrier component. For example, water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butyl glycol oil, glycerol fatty ester or fatty acid ester of polyethylene glycol or sorbitan can be used, but is not limited to this.
В случае, когда композиция согласно настоящему изобретению является суспензией, в качестве компонента-носителя может использоваться жидкий разбавитель, такой как вода, этанол или пропиленгликоль; суспендирующее вещество, такое как этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилированный сложный эфир сорбита и полиоксиэтилированный сложный эфир сорбитана; микрокристаллическая целлюлоза; метагидроксид алюминия; бентонит; агар; трагакант и т.д., но не ограничивается этим.In the case where the composition according to the present invention is a suspension, a liquid diluent such as water, ethanol or propylene glycol can be used as the carrier component; a suspending agent such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylated sorbitan ester, and polyoxyethylated sorbitan ester; microcrystalline cellulose; aluminum metahydroxide; bentonite; agar; tragacanth, etc., but not limited to this.
В случае, когда композиция согласно настоящему изобретению является очищающим средством, содержащим поверхностно-активное вещество, в качестве компонента-носителя может использоваться сульфат алифатического спирта, сульфат эфира алифатического спирта, моноэфир сульфосукциновой кислоты, изетионат, производные имидазолиния, метилтаурат, саркозинат, сульфат эфира амида жирной кислоты, алкиламидобетаин, алифатический спирт, глицерид жирной кислоты, диэтаноламид жирной кислоты, растительное масло, производные ланолина, этоксилированный сложный эфир глицерина и жирной кислоты и т.д., но не ограничивается этим.When the composition according to the present invention is a surfactant-containing cleanser, aliphatic alcohol sulfate, aliphatic alcohol ester sulfate, sulfosuccinic acid monoester, isethionate, imidazolinium derivatives, methyl taurate, sarcosinate, amide ester sulfate can be used as the carrier component. fatty acid, alkylamidobetaine, aliphatic alcohol, fatty acid glyceride, fatty acid diethanolamide, vegetable oil, lanolin derivatives, ethoxylated fatty acid ester of glycerol, etc., but not limited to.
В случае, когда композиция согласно настоящему изобретению является шампунем для волос, соединение согласно настоящему изобретению может быть смешано с основными компонентами шампуня, такими как загуститель, поверхностно-активное вещество, регулятор вязкости, увлажняющее средство, регулятор pH, консервант, эфирное масло и т.д. В качестве загустителя может использоваться CDE. В качестве поверхностно-активного вещества может использоваться LES, который является анионным поверхностно-активным веществом и кокобетаином, который является амфотерным поверхностноактивным веществом. В качестве регулятора вязкости может использоваться поликватерниум. В качестве увлажняющего средства может использоваться глицерин. В качестве регулятора pH могут использоваться лимонная кислота или гидроксид натрия. В качестве консерванта может использоваться экстракт грейпфрута. Кроме того, могут быть добавлены эфирные масла (например, кедровое, мятное, розмариновое и т.д.), аминокислоты шелка, пантенол и витамин E. Согласно варианту осуществления настоящего изобретения, когда соединение согласно настоящему изобретению принимается за 100 частей по весу, могут быть смешаны 5-10 частей по весу CDE; 30-40 частей по весу LES; 10-20 частей по весу кокобетаина; 0,1-0,2 части по весу поликватерниума; 5-10 частей по весу глицерина; 0,1-1,01 части по весу экстракта грейпфрута; 0,5-1 части по весу аминокислот шелка; 0,5-1 части по весу пантенола; 0,5-2 части по весу витамина E и 0,01-0,1 части по весу по меньшей мере одного из кедрового, мятного и розмаринового эфирного масла, но не ограничивается этим.In the case where the composition of the present invention is a hair shampoo, the compound of the present invention may be mixed with basic shampoo components such as thickener, surfactant, viscosity regulator, moisturizer, pH regulator, preservative, essential oil, etc. d. CDE may be used as a thickener. As the surfactant, LES, which is an anionic surfactant, and cocobetaine, which is an amphoteric surfactant, can be used. Polyquaternium can be used as a viscosity regulator. Glycerin can be used as a moisturizer. Citric acid or sodium hydroxide can be used as a pH adjuster. Grapefruit extract can be used as a preservative. In addition, essential oils (for example, cedar, peppermint, rosemary, etc.), silk amino acids, panthenol, and vitamin E may be added. According to an embodiment of the present invention, when the compound of the present invention is taken as 100 parts by weight, be mixed 5-10 parts by weight CDE; 30-40 parts by weight LES; 10-20 parts by weight of cocobetaine; 0.1-0.2 parts by weight of polyquaternium; 5-10 parts by weight of glycerin; 0.1-1.01 parts by weight of grapefruit extract; 0.5-1 parts by weight of silk amino acids; 0.5-1 parts by weight of panthenol; 0.5-2 parts by weight of vitamin E; and 0.01-0.1 parts by weight of at least one of, but not limited to, cedar, peppermint, and rosemary essential oils.
Компоненты, входящие в состав косметической композиции согласно настоящему изобретению, могут включать компоненты, обычно используемые в косметических композициях, в дополнение к соединению согласно настоящему изобретению в качестве действующего вещества и компонента-носителя и могут включать, например, обычные добавки, такие как антиоксидант, стабилизатор, солюбилизатор, витамин, пигмент и ароматизатор, но не ограничиваются этим.Ingredients of the cosmetic composition of the present invention may include those commonly used in cosmetic compositions in addition to the compound of the present invention as active ingredient and carrier component, and may include, for example, conventional additives such as antioxidant, stabilizer , solubilizer, vitamin, pigment and flavor, but are not limited to.
Далее настоящее изобретение будет подробно описано со ссылкой на примеры.Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples.
Впрочем, эти примеры представлены исключительно в иллюстративных целях, и содержание настоящего описания не должно ограничиваться следующими примерами.However, these examples are presented for illustrative purposes only, and the content of the present description should not be limited to the following examples.
ПримерыExamples
Пример 1. Синтез соединений согласно настоящему изобретению.Example 1 Synthesis of compounds according to the present invention.
1-1. Синтез пептидов.1-1. Synthesis of peptides.
1-1-1. Синтез пептида SEQ ID NO: 1.1-1-1. Peptide Synthesis SEQ ID NO: 1.
700 мг хлортритилхлоридной смолы (смола CTL, Nova biochem [0064] номер по кат. 01-64-0021) добавляли в реактор и к ней добавляли 10 мл метиленхлорида (MX) с последующим перемешиванием в течение 3 мин. Раствор удаляли, добавляли 10 мл диметилформамида (ДМФА) и перемешивали в течение 3 мин для удаления растворителя. В реактор добавляли 10 мл раствора дихлорметана и к нему добавляли 200 ммоль Fmoc-His(Trt)-OH (Bachem, Swiss) и 400 ммоль диизопропилэтиламина (DIEA), перемешивали до полного растворения и оставляли реагировать при перемешивании в течение 1 ч. После реакции выполняли промывку и метанол и DIEA (2:1) растворяли в дихлорметане (ДХМ) и оставляли реагировать в течение 10 мин с последующей промывкой избыточным количеством ДХМ/ДМФА (1:1). Раствор удаляли, добавляли 10 мл ДМФА и перемешивали в течение 3 мин. Затем растворитель снова удаляли. В реактор добавляли 10 мл раствора для снятия защиты (20% пиперидина/ДМФА) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем раствор удаляли. Добавляли эквивалентное количество раствора для снятия защиты и оставляли реагировать в течение 10 мин. Затем раствор удаляли и промывали два раза ДМФА, один раз MX, один раз ДМФА по 3 мин. В результате получали смолу700 mg of chlorotrityl chloride resin (CTL resin, Nova biochem [0064] cat number 01-64-0021) was added to the reactor, and 10 ml of methylene chloride (MX) was added thereto, followed by stirring for 3 minutes. The solution was removed, 10 ml dimethylformamide (DMF) was added and stirred for 3 minutes to remove the solvent. 10 ml of dichloromethane solution was added to the reactor, and 200 mmol of Fmoc-His(Trt)-OH (Bachem, Swiss) and 400 mmol of diisopropylethylamine (DIEA) were added thereto, stirred until complete dissolution, and left to react with stirring for 1 h. After the reaction a wash was performed and methanol and DIEA (2:1) were dissolved in dichloromethane (DCM) and allowed to react for 10 min followed by a wash with excess DCM/DMF (1:1). The solution was removed, 10 ml of DMF was added and stirred for 3 minutes. The solvent was then removed again. 10 ml of deprotection solution (20% piperidine/DMF) was added to the reactor and stirred at room temperature for 10 minutes. Then the solution was removed. An equivalent amount of deprotection solution was added and allowed to react for 10 minutes. Then the solution was removed and washed twice with DMF, once with MX, once with DMF for 3 min. The result is a resin
- 5 041180- 5 041180
His(Trt)-CTL.His(Trt)-CTL.
мл раствора ДМФА добавляли в новый реактор и добавляли 200 ммоль Fmoc-Thr(tBu)-OH (Bachem, Swiss), 200 ммоль HoBt и 200 ммоль Bop и перемешивали до полного растворения. В реактор добавляли 400 ммоль DIEA в двух порциях и перемешивали в течение по меньшей мере 5 мин до полного растворения твердой фазы. Смешанный раствор, в котором были растворены аминокислоты, добавляли в реактор, содержащий смолу без защитных групп, и оставляли реагировать при комнатной температуре в течение 1 ч при перемешивании. Реакционный раствор удаляли и проводили перемешивание с раствором ДМФА три раза по 5 мин с последующим удалением. Небольшое количество реакционной смолы отбирали и проверяли ее реакционную способность с помощью теста Кайзера (нингидринового теста). Реакцию снятия защиты проводили два раза при использовании раствора для снятия защиты так же, как описано выше с получением смолы Thr(tBu)-His(Trt)-CTL. Надлежащую промывку проводили с помощью ДМФА и MX, после чего проводили тест Кайзера. Затем проводили следующий тест на присоединение аминокислот так же, как указано выше.ml of DMF solution was added to the new reactor and 200 mmol Fmoc-Thr(tBu)-OH (Bachem, Swiss), 200 mmol HoBt and 200 mmol Bop were added and stirred until complete dissolution. 400 mmol DIEA was added to the reactor in two portions and stirred for at least 5 minutes until complete dissolution of the solid phase. The mixed solution in which the amino acids were dissolved was added to the reactor containing the unprotected resin, and left to react at room temperature for 1 hour with stirring. The reaction solution was removed, and the DMF solution was stirred three times for 5 minutes, followed by removal. A small amount of the reaction resin was taken and its reactivity was tested by the Kaiser test (ninhydrin test). The deprotection reaction was carried out twice using the deprotection solution as described above to give the Thr(tBu)-His(Trt)-CTL resin. Proper washing was performed with DMF and MX followed by a Kaiser test. The next amino acid addition test was then carried out in the same manner as above.
В соответствии с выбранной аминокислотной последовательностью Fmoc-Trp, Fmoc-Gly, Fmoc(Gly), Fmoc-Lys(Boc), Fmoc-Lys(Boc), Fmoc-Ser(tBu), Fmoc-Lys(Boc) и Fmoc-Tyr(tBu) последовательно подвергали реакции в таком порядке. Fmoc-защитную группу подвергали реакции с раствором для снятия защиты два раза по 10 мин, а затем тщательно промывали и удаляли. Добавляли уксусный ангидрид и DIEA, HoBt и проводили ацетилирование в течение 1 ч, после чего полученную пептидильную смолу промывали ДМФА, MX и метанолом, по три раза каждым, и газообразный азот медленно пропускали над смолой для ее сушки. Затем смолу полностью сушили в вакууме в присутствии P2O5. Добавляли 30 мл раствора для снятия [95% трифторуксусной кислоты, 2,5% дистиллированной воды и 2,5% тиоанизола], а затем проводили реакцию при комнатной температуре в течение 2 ч с периодическим перемешиванием. Смолу отфильтровывали и промывали небольшим количеством раствора ТФУ, после чего фильтрат объединяли с маточным раствором. После перегонки при пониженном давлении с двукратным уменьшением общего объема инициировали осаждение при использовании 50 мл холодного эфира и образовавшийся осадок собирали центрифугированием с последующей промывкой два раза холодным эфиром. После удаления маточного раствора полученный продукт в достаточной степени сушили в атмосфере азота, синтезировав 1,15 г неочищенного пептида Ac-YKSKKGGWTH (SEQ ID NO: 1) (выход 89,5%). Его молекулярная масса составляла 1233,3 (теоретическое значение: 1233,4) согласно измерению с помощью анализатора молекулярной массы.According to the selected amino acid sequence Fmoc-Trp, Fmoc-Gly, Fmoc(Gly), Fmoc-Lys(Boc), Fmoc-Lys(Boc), Fmoc-Ser(tBu), Fmoc-Lys(Boc) and Fmoc-Tyr (tBu) were reacted sequentially in that order. The Fmoc protecting group was reacted with the deprotection solution twice for 10 minutes and then washed thoroughly and removed. Acetic anhydride and DIEA, HoBt were added and acetylated for 1 hour, after which the resulting peptidyl resin was washed with DMF, MX and methanol three times each, and nitrogen gas was slowly passed over the resin to dry it. The resin was then dried completely under vacuum in the presence of P 2 O 5 . 30 ml of a stripping solution [95% trifluoroacetic acid, 2.5% distilled water and 2.5% thioanisole] was added, followed by reaction at room temperature for 2 hours with occasional stirring. The resin was filtered off and washed with a small amount of TFA solution, after which the filtrate was combined with the mother liquor. After distillation under reduced pressure to halve the total volume, precipitation was initiated using 50 ml of cold ether, and the resulting precipitate was collected by centrifugation, followed by washing twice with cold ether. After removal of the mother liquor, the resulting product was dried sufficiently under nitrogen to obtain 1.15 g of the crude peptide Ac-YKSKKGGWTH (SEQ ID NO: 1) (89.5% yield). Its molecular weight was 1233.3 (theoretical value: 1233.4) as measured by a molecular weight analyzer.
1-1-2. Синтез пептидов SEQ ID NO: 2 - SEQ ID NO: 4.1-1-2. Synthesis of peptides SEQ ID NO: 2 - SEQ ID NO: 4.
Пептид SEQ ID NO: 2 (Tyr-Ile-Ser-Lys-Lys-His-Ala-Gly-Lys-Asn-Trp-Phe: YISKKHAGKNWF), пептид SEQ ID NO: 3 (Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln: KLKKTETQ) и пептид SEQ ID NO: 4 (Glu-Leu-Ile-Glu-His-Gly-Gly-Gly-Arg-Pro-Ala-Asp: ELIEHGGGRPAD) синтезировали так же, как в Примере 1-1-1.Peptide SEQ ID NO: 2 (Tyr-Ile-Ser-Lys-Lys-His-Ala-Gly-Lys-Asn-Trp-Phe: YISKKHAGKNWF), peptide SEQ ID NO: 3 (Lys-Leu-Lys-Lys-Thr -Glu-Thr-Gln: KLKKTETQ) and peptide SEQ ID NO: 4 (Glu-Leu-Ile-Glu-His-Gly-Gly-Gly-Arg-Pro-Ala-Asp: ELIEHGGGRPAD) were synthesized in the same way as in Example 1-1-1.
Таблица 1Table 1
SEQ ID NO Аминокислотная Аналитическое значение (анализатор последовательность молекулярной массы)SEQ ID NO Amino Acid Analytical Value (molecular weight sequence analyzer)
1-2. Синтез соединений согласно настоящему изобретению.1-2. Synthesis of compounds according to the present invention.
В реактор для синтеза пептидов добавляли пептидильную смолу (1 ммоль), 10 мл 1-метил-2-пирролидона (NMP, 270 мг (2,0 экв.) 1-гидроксибензотриазола (HOBt) и 759 мг (2,0 экв.) гексафторфосфата N,N,N',N'-тетраметил-O-(1H-бензотриазол-1-ил)урония или гексафторфосфата O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония, затем добавляли 277 мг (2,0 экв.) салициловой кислоты и позволяли прореагировать в течение 30 мин. Добавляли 388 мг (3 экв.) Ν,Ν-диизопропилэтиламина (DIEA) и позволяли прореагировать при комнатной температуре в течение от 24 до 72 ч, после чего проводили фильтрование с получением прореагировавшей пептидильной смолы. Полученную смолу подвергали реакции с раствором для отщепления при комнатной температуре в течение 2 ч для удаления смолы и защитной группы. Перекристаллизацию проводили с использованием 10 мл (10 ммоль) диэтилового эфира с получением гибридного пептида.Peptidyl resin (1 mmol), 10 ml 1-methyl-2-pyrrolidone (NMP, 270 mg (2.0 eq.) 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) and 759 mg (2.0 eq.) N,N,N',N'-tetramethyl-O-(1H-benzotriazol-1-yl)uronium hexafluorophosphate or O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate, then 277 mg (2.0 eq.) of salicylic acid was added and allowed to react for 30 minutes 388 mg (3 eq.) of Ν,N-diisopropylethylamine (DIEA) was added and allowed to react at room temperature for 24 to 72 h, followed by filtration to obtain a reacted peptidyl resin.The resulting resin was reacted with a cleavage solution at room temperature for 2 hours to remove the resin and the protecting group.Recrystallization was performed using 10 ml (10 mmol) of diethyl ether to obtain a hybrid peptide.
Экспериментальный пример 1. Анализ растворимости соединений согласно настоящему изобретению.Experimental Example 1 Solubility analysis of the compounds of the present invention.
Соединение салициловой кислоты-пептида 1 (соединение 1), соединение салициловой кислотыпептида 2 (соединение 2), соединение салициловой кислоты-пептида 3 (соединение 3) и соединение салициловой кислоты-пептида 4 (соединение 4), полученное в Примере 1-2 и салициловую кислоту растворяли в дистиллированной воде в концентрации 10 мг/мл соответственно.Salicylic acid-peptide compound 1 (Compound 1), Salicylic acid-peptide compound 2 (Compound 2), Salicylic acid-peptide compound 3 (Compound 3), and Salicylic acid-peptide compound 4 (Compound 4) obtained in Example 1-2 and salicylic the acid was dissolved in distilled water at a concentration of 10 mg/ml, respectively.
В результате подтверждали, что салициловая кислота в таком виде почти не растворялась в воде, тогда как все соединения 1-4 согласно настоящему изобретению полностью растворялись в воде (фиг. 1).As a result, it was confirmed that salicylic acid as such was almost insoluble in water, while all compounds 1-4 of the present invention were completely soluble in water (FIG. 1).
- 6 041180- 6 041180
Экспериментальный пример 2. Воздействие соединений согласно настоящему изобретению на рост кератиноцитов.Experimental Example 2 Effect of the compounds of the present invention on the growth of keratinocytes.
Для исследования подобной фактору роста эффективности и ингибирующей эффективности соединений, синтезированных в Примере 1-2, проводили колориметрический тест с сульфородамином B (SRB Sigma) при использовании клеточной линии кератиноцитов HaCaT (Korean Cell Line Bank) в соответствии с методом Rizzino, et al. (Cancer Res. 48:4266 (1988)).To study the growth factor-like potency and inhibitory potency of the compounds synthesized in Example 1-2, a colorimetric assay with sulforhodamine B (SRB Sigma) was performed using the HaCaT keratinocyte cell line (Korean Cell Line Bank) according to the method of Rizzino, et al. (Cancer Res. 48:4266 (1988)).
Клеточную линию кератиноцитов HaCaT сеяли в 96-луночный планшет при плотности 3000 клеток/лунку и затем культивировали в модифицированной по Дульбекко среде Игла (DMEM, Gibco, USA), содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS, Sigma), в течение 24 ч при 37°C и 5% CO2. Культивируемую линию клеток отделяли от дна культурального планшета при использовании 1% раствора трипсина и с помощью центрифугирования собирали только осадок клеток. Осадок клеток суспендировали в DMEM без FBS, а затем культивировали в течение 24 ч при 37°C и 5% CO2. Через 24 ч среду заменяли той же средой, из которой полностью удаляли сыворотку. Для стандартизации подготавливали чистый образец, в котором клеточный осадок стерильно растворяли в 10% ДМСО. Каждое соединение 1-4 (50 мкМ) согласно настоящему изобретению, салициловую кислоту (50 мкМ) и EGF (100 нМ) в качестве положительного контроля обрабатывали. Инкубирование проводили в таких же условиях, как указано выше, в течение 72 ч. После завершения инкубирования каждый культуральный супернатант удаляли и клетки фиксировали этанолом и три раза промывали фосфатно-солевым буферным раствором (PBS). После удаления промывочного раствора клетки обрабатывали колориметрическим раствором SRB, а затем в достаточной степени промывали 1% уксусной кислотой. Клетки наблюдали под микроскопом для исследования живых клеток. Поглощение в УФ-области при 560 нм измеряли для определения жизнеспособности клеток.The HaCaT keratinocyte cell line was seeded in a 96-well plate at a density of 3000 cells/well and then cultured in Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM, Gibco, USA) containing 10% fetal bovine serum (FBS, Sigma) for 24 h at 37°C and 5% CO 2 . The cultured cell line was separated from the bottom of the culture plate using 1% trypsin solution and only the cell pellet was collected by centrifugation. The cell pellet was suspended in DMEM without FBS and then cultured for 24 h at 37°C and 5% CO2. After 24 h, the medium was replaced with the same medium, from which the serum was completely removed. For standardization, a clean sample was prepared, in which the cell pellet was sterilely dissolved in 10% DMSO. Each compound 1-4 (50 μM) according to the present invention, salicylic acid (50 μM) and EGF (100 nM) as a positive control were treated. Incubation was carried out under the same conditions as above for 72 hours. After completion of the incubation, each culture supernatant was removed and the cells were fixed with ethanol and washed three times with phosphate buffered saline (PBS). After removing the wash solution, the cells were treated with SRB colorimetric solution and then washed sufficiently with 1% acetic acid. Cells were observed under a microscope to examine living cells. UV absorbance at 560 nm was measured to determine cell viability.
Через 72 ч после обработки кератиноцитов соединением согласно настоящему изобретению, как указано выше, изменения в морфологии клеток наблюдали под микроскопом. В результате было подтверждено, что соединения согласно настоящему изобретению изменяли рост и морфологию кератиноцитов (фиг. 2A). Кроме того, салициловая кислота, используемая в качестве положительного контроля, ингибировала рост кератиноцитов из-за токсического действия, тогда как соединения согласно настоящему изобретению значительно усиливали рост кератиноцитов (фиг. 2B).72 hours after the treatment of keratinocytes with the compound of the present invention as indicated above, changes in cell morphology were observed under a microscope. As a result, it was confirmed that the compounds of the present invention changed the growth and morphology of keratinocytes (FIG. 2A). In addition, salicylic acid, used as a positive control, inhibited the growth of keratinocytes due to toxic effects, while the compounds of the present invention significantly increased the growth of keratinocytes (Fig. 2B).
Экспериментальный пример 3. Противобактериальное действие соединений согласно настоящему изобретению.Experimental Example 3 Antibacterial activity of the compounds according to the present invention.
Противобактериальное действие соединений, синтезированных в Примере 1-2, исследовали при использовании Propionibacterium acnes. С этой целью, Propionibacterium acnes сначала культивировали на чашке с агаром. Бумажные диски пропитывали 200 мМ каждого из соединений 1-4, синтезированных в Примере 1-2, и салициловой кислотой, после чего бумажный диск, пропитанный образцом, помещали на чашку с агаром, на которой культивировали Propionibacterium acnes, и инкубировали. Через 3 дня размер чистой зоны без микробного роста измеряли для определения противобактериального действия каждого соединения.The antibacterial effect of the compounds synthesized in Example 1-2 was investigated using Propionibacterium acnes. To this end, Propionibacterium acnes was first cultured on an agar plate. Paper disks were impregnated with 200 mM of each of the compounds 1-4 synthesized in Example 1-2 and salicylic acid, after which the paper disk impregnated with the sample was placed on an agar plate on which Propionibacterium acnes was cultured and incubated. After 3 days, the size of the clear zone without microbial growth was measured to determine the antibacterial activity of each compound.
В результате было подтверждено, что соединения согласно настоящему изобретению не уменьшали противобактериальное действие салициловой кислоты, используемой в качестве положительного контроля, и, в частности, соединение 1 и соединение 3 показали заметно более сильное противобактериальное действие на Propionibacterium acnes по сравнению с салициловой кислотой (фиг. 3A и 3B).As a result, it was confirmed that the compounds of the present invention did not reduce the antibacterial effect of salicylic acid used as a positive control, and in particular, compound 1 and compound 3 showed a markedly stronger antibacterial effect on Propionibacterium acnes compared to salicylic acid (Fig. 3A and 3B).
Экспериментальный пример 4. Антиоксидантное действие соединений согласно настоящему изобретению.Experimental Example 4 Antioxidant activity of the compounds according to the present invention.
Антиоксидантное действие соединений согласно настоящему изобретению исследовали при использовании человеческой клетки дермальной папиллы волосяного фолликула (HHDPC), фибробласта NIH3T3 и кератиноцита HaCaT. С этой целью три вида клеточных линий культивировали в 96-луночном планшете так же, как в Экспериментальном примере 2, соответственно, а затем обрабатывали по 50 мкМ каждого соединения 1 и соединения 3 согласно настоящему изобретению и салициловой кислотой за 1 ч до обработки УФ-излучением. Клетку HHDPC, фибробласт NIH3T3 и кератиноцит HaCaT облучали 50 мДж УФ-В, 5 Дж УФ-А и 16 мДж УФ-В соответственно и обрабатывали DCFH-DA. Клетки инкубировали в течение 30 мин, а затем собирали. Клетки диспергировали в PBS, а затем измеряли значения FL1 с помощью FACS и использовали для исследования изменений содержания внутриклеточных активных форм кислорода.The antioxidant activity of the compounds of the present invention was studied using human hair follicle dermal papilla cell (HHDPC), NIH3T3 fibroblast and HaCaT keratinocyte. To this end, three kinds of cell lines were cultured in a 96-well plate in the same manner as in Experimental Example 2, respectively, and then treated with 50 μM each of Compound 1 and Compound 3 of the present invention and salicylic acid 1 hour before UV treatment. . HHDPC cell, NIH3T3 fibroblast and HaCaT keratinocyte were irradiated with 50 mJ UV-B, 5 J UV-A and 16 mJ UV-B, respectively, and treated with DCFH-DA. Cells were incubated for 30 min and then harvested. Cells were dispersed in PBS, and then FL1 values were measured using FACS and used to study changes in the content of intracellular reactive oxygen species.
В результате было подтверждено, что соединения согласно настоящему изобретению не уменьшали антиоксидантное действие салициловой кислоты, используемой в качестве положительного контроля, и, в частности, уровни внутриклеточных активных форм кислорода, образующихся при обработке УФ-излучением, были такими же или намного ниже, чем для салициловой кислоты (фиг. 4A-6B).As a result, it was confirmed that the compounds of the present invention did not reduce the antioxidant effect of salicylic acid used as a positive control, and in particular, the levels of intracellular reactive oxygen species generated during UV treatment were the same or much lower than for salicylic acid (FIGS. 4A-6B).
Экспериментальный пример 5. Действие соединений согласно настоящему изобретению на экспрессию внеклеточного матрикса.Experimental Example 5 Effect of Compounds of the Present Invention on Extracellular Matrix Expression.
Действие соединений согласно настоящему изобретению на экспрессию внеклеточного матрикса исследовали с использованием фибробласта NIH3T3. С этой целью фибробласт NIH3T3 сеяли в 6-луночный планшет при плотности 300000 клеток/лунку и затем инкубировали в культуральной средеThe effect of the compounds of the present invention on extracellular matrix expression was studied using the NIH3T3 fibroblast. For this purpose, the NIH3T3 fibroblast was seeded into a 6-well plate at a density of 300,000 cells/well and then incubated in the culture medium
- 7 041180- 7 041180
DMEM (Gibco, USA), содержащей 10% FBS, в течение 24 ч при 37°C и 5% CO2. Культивируемую линию клеток отделяли от дна культурального планшета при использовании 1% раствора трипсина и осадок клеток собирали с помощью центрифугирования. Осадок клеток суспендировали в DMEM без FBS, а затем культивировали в течение 24 ч при 37°C и 5% CO2. Через 24 ч среду заменяли той же средой, из которой полностью удаляли сыворотку. Для стандартизации подготавливали чистый образец, в котором осадок клеток стерильно растворяли в 10% ДМСО. Каждое из соединения 1 и соединения 3 согласно настоящему изобретению и салициловую кислоту в качестве положительного контроля обрабатывали в концентрации 50 мкМ. Инкубирование проводили в таких же условиях, как указано выше, в течение 72 ч. Затем для изучения экспрессии коллагена, эластина и фибронектина с помощью иммуноцитоокрашивания клетки фиксировали 4% параформальдегидом, пермеабилизировали 0,5% Triton X-100 и блокировали 3% BSA. Клетки обрабатывали первичными антителами против соответствующего коллагена, эластина и фибронектина в 1:100 и инкубировали при 4°C в течение ночи. Клетки обрабатывали вторичными антителами в соотношении 1:500 и проводили реакцию при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем проводили окрашивание ядер и изготавливали препараты при использовании DAPI с последующим наблюдением под флуоресцентным микроскопом.DMEM (Gibco, USA) containing 10% FBS for 24 h at 37°C and 5% CO 2 . The cultured cell line was separated from the bottom of the culture plate using 1% trypsin solution, and the cell pellet was collected by centrifugation. The cell pellet was suspended in DMEM without FBS and then cultured for 24 h at 37°C and 5% CO2. After 24 h, the medium was replaced with the same medium, from which the serum was completely removed. For standardization, a clean sample was prepared, in which the cell pellet was sterilely dissolved in 10% DMSO. Compound 1 and Compound 3 of the present invention and salicylic acid as a positive control were each treated at a concentration of 50 μM. Incubation was carried out under the same conditions as above for 72 h. Then, to study the expression of collagen, elastin, and fibronectin using immunocytostaining, the cells were fixed with 4% paraformaldehyde, permeabilized with 0.5% Triton X-100, and blocked with 3% BSA. Cells were treated with primary antibodies against the respective collagen, elastin and fibronectin at 1:100 and incubated at 4°C overnight. Cells were treated with secondary antibodies at a ratio of 1:500 and reacted at room temperature for 2 h, followed by nuclear staining and preparation using DAPI followed by observation under a fluorescent microscope.
В это же время РНК выделяли из клеток, обработанных так же, как и в описанном выше эксперименте, а затем синтезировали кДНК при использовании набора для синтеза кДНК (Intron, Korea). Премикс для ПЦР (Intron, Korea) и праймеры для коллагена, эластина и фибронектина в приведенной табл. 2 использовали для проведения ПЦР. После этого уровни мРНК коллагена, эластина и фибронектина определяли с помощью электрофореза в 5% агарозном геле.At the same time, RNA was isolated from cells treated in the same way as in the experiment described above, and then cDNA was synthesized using a cDNA synthesis kit (Intron, Korea). Premix for PCR (Intron, Korea) and primers for collagen, elastin and fibronectin in the above table. 2 was used for PCR. Thereafter, mRNA levels of collagen, elastin, and fibronectin were determined by 5% agarose gel electrophoresis.
Таблица 2table 2
В результате было подтверждено, что соединения 1 и соединения 3 согласно настоящему изобретению заметно повышали уровни экспрессии белка и мРНК коллагена, эластина и фибронектина, которые составляют внеклеточный матрикс, по сравнению с салициловой кислотой, используемой в качестве положительного контроля (фиг. 7A и 7B).As a result, it was confirmed that Compounds 1 and Compounds 3 of the present invention markedly increased the protein and mRNA expression levels of collagen, elastin and fibronectin, which constitute the extracellular matrix, compared with salicylic acid used as a positive control (Fig. 7A and 7B) .
Экспериментальный пример 6. Противовоспалительное действие соединений согласно настоящему изобретению.Experimental Example 6 Anti-inflammatory effect of the compounds of the present invention.
Противовоспалительное действие соединений согласно настоящему изобретению исследовали при использовании Propionibacterium acnes. С этой целью кератиноцит сеяли в 6-луночный планшет при плотности 300000 клеток/лунку, а затем инкубировали в культуральной среде DMEM (Gibco, USA), содержащей 10% FBS, в течение 24 ч при 37°C и 5% CO2. После замены среды новой средой клетки обрабатывали 50 мкг/мл Propionibacterium acnes, а затем обработанные Propionibacterium acnes обрабатывали по 50 мкМ каждого соединения 1 и соединения 3 согласно настоящему изобретению и салициловой кислоты, используемой в качестве положительного контроля, с последующим инкубированием в течение 24 ч при таких же условиях, как описано выше. РНК выделяли из клеток и синтезировали кДНК при использовании набора для синтеза кДНК (Intron, Korea). Премикс для ПЦР (Intron, Korea) и праймеры для каждого из ФНО-a, IL-6, IL-1B и ЦОГ-2 в табл. 3 использовали для проведения ПЦР. Уровни мРНК ФНО-a, IL-6, IL-1B и ЦОГ-2 определяли с помощью электрофореза в 5% агарозном геле.The anti-inflammatory effect of the compounds of the present invention was studied using Propionibacterium acnes. For this purpose, the keratinocyte was seeded in a 6-well plate at a density of 300,000 cells/well, and then incubated in a DMEM culture medium (Gibco, USA) containing 10% FBS for 24 h at 37°C and 5% CO2. After medium replacement with new medium, cells were treated with 50 μg/ml Propionibacterium acnes, and then treated with Propionibacterium acnes were treated with 50 μM each of compound 1 and compound 3 of the present invention and salicylic acid used as a positive control, followed by incubation for 24 hours at the same conditions as described above. RNA was isolated from cells and cDNA was synthesized using a cDNA synthesis kit (Intron, Korea). PCR premix (Intron, Korea) and primers for each of TNF-a, IL-6, IL-1B and COX-2 in Table. 3 was used for PCR. TNF-a, IL-6, IL-1B, and COX-2 mRNA levels were determined by electrophoresis in 5% agarose gel.
Таблица 3Table 3
В результате было подтверждено, что соединение 1 и соединение 3 согласно настоящему изобретению заметно снижали экспрессию различных воспалительных цитокинов, индуцированных Propionibacterium acnes, тогда как салициловая кислота, используемая в качестве положительного контроля, почти не ингибировала экспрессию воспалительных цитокинов (фиг. 8)As a result, it was confirmed that Compound 1 and Compound 3 of the present invention significantly reduced the expression of various inflammatory cytokines induced by Propionibacterium acnes, while salicylic acid, used as a positive control, almost did not inhibit the expression of inflammatory cytokines (Fig. 8)
- 8 041180- 8 041180
Пример изготовления композиции 1. Смягчающее средство.Composition Example 1. Emollient.
Смягчающее средство, включающее соединение согласно настоящему изобретению, полученное вAn emollient comprising a compound of the present invention obtained in
Примере 1-2, и имеющее следующий состав, изготавливали согласно общему методу изготовления тоника.Example 1-2, and having the following composition, was made according to the general method for the manufacture of tonic.
Пример изготовления композиции 2. Питательный крем.Composition example 2. Nourishing cream.
Питательный крем, включающий соединение согласно настоящему изобретению, полученное в Примере 1-2, и имеющий следующий состав, изготавливали согласно общему методу изготовления пита тельного крема.A nourishing cream comprising the compound of the present invention obtained in Example 1-2 and having the following composition was prepared according to the general method for preparing a nourishing cream.
Таблица 5Table 5
Компоненты Состав (% по весу)Components Composition (% by weight)
Соединение настоящего изобретения2,5Compound of the present invention2.5
Масло пенника лугового3Meadowfoam Oil3
Цетеариловый спирт1,5Cetearyl alcohol1.5
Стеариновая кислота1,5Stearic acid1.5
Глицерилстеарат1,5Glyceryl stearate 1.5
Вазелиновое масло10Vaseline oil10
Воск2Wax2
Полисорбат 600,6Polysorbate 600.6
Сорбитана сесквиолеат2,5Sorbitan sesquioleate2.5
Сквалан3Squalane3
1,З-Бутиленгликоль31,3-Butylene glycol3
Глицерин5Glycerin5
Триэтаноламин0,5Triethanolamine0.5
Токоферилацетат0,5Tocopheryl acetate0.5
Консервант, пигмент Требуемое количествоPreservative, pigment Amount required
Отдушка Требуемое количествоPerfume Amount Required
Очищенная вода Остаточное количествоPurified water Residual amount
Всего100Total100
Пример изготовления композиции 3. Питательный тоник.Example of making composition 3. Nourishing tonic.
Питательный тоник, включающий соединение согласно настоящему изобретению, полученное в Примере 1-2, и имеющий следующий состав, изготавливали согласно общему методу изготовления тоника.A nutritional tonic comprising the compound of the present invention obtained in Example 1-2 and having the following composition was prepared according to the general tonic manufacturing method.
Таблица 6Table 6
Компоненты Состав (% по весу)Components Composition (% by weight)
Соединение настоящего изобретения 2,5Compound of the present invention 2.5
1,З-Бутиленгликоль 41,3-Butylene glycol 4
- 9 041180- 9 041180
Глицерин Цетеариловый спирт Глицерилстеарат Триэтаноламин Токоферилацетат Вазелиновое масло Сквалан Масло макадамии Полисорбат 60 Сорбитана сесквиолеат Карбоксивиниловый полимер Консервант, пигмент Отдушка Очищенная вода ВсегоGlycerin Cetearyl Alcohol Glyceryl Stearate Triethanolamine Tocopheryl Acetate Vaseline Oil Squalane Macadamia Oil Polysorbate 60 Sorbitane Sesquioleate Carboxyvinyl Polymer Preservative, Pigment Fragrance Purified Water Total
Пример изготовления композиции 4. Эссенция.An example of the manufacture of composition 4. Essence.
Эссенцию, включающую соединение согласноAn essence comprising a compound according to
0,80.8
0, 130.13
0,30.3
1,51.5
0,50.5
Требуемое количествоRequired quantity
Требуемое количествоRequired quantity
Остаточное количествоResidual amount
100 настоящему изобретению, полученное в100 of the present invention obtained in
Примере 1-2, и имеющую следующий состав, изготавливали согласно общему методу изготовления эссенции.Example 1-2, and having the following composition, was made according to the general method for the manufacture of essence.
Всего 100Total 100
Пример изготовления композиции 5. Сыворотка для волос.An example of the manufacture of composition 5. Serum for hair.
Сыворотку для волос, включающую соединение согласно настоящему изобретению, полученное в Примере 1-2, и имеющую следующий состав, изготавливали согласно общему методу изготовления сыворотки для волос.A hair serum comprising the compound of the present invention obtained in Example 1-2 and having the following composition was prepared according to the general hair serum manufacturing method.
--
Claims (8)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA041180B1 true EA041180B1 (en) | 2022-09-22 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2021011507A (en) | Finasteride-peptide conjugate | |
| JP2021080273A (en) | Conjugate of minoxidil and peptide | |
| KR102160566B1 (en) | Conjugate of minoxidil and peptide | |
| EP3613438A2 (en) | Conjugate of isotretinoin and peptide | |
| US10874709B2 (en) | Conjugate of salicylic acid and peptide | |
| EA041180B1 (en) | SALICYLIC ACID AND PEPTIDE CONJUGATE | |
| KR102016658B1 (en) | Conjugate of salicylic acid and peptide | |
| OA19296A (en) | Conjugate of salicylic acid and peptide. | |
| KR20180125419A (en) | Conjugate of isotretinoin and peptide | |
| EA041637B1 (en) | ISOTRETINOIN CONJUGATE WITH PEPTIDE | |
| OA19189A (en) | Conjugate of Minoxidil and Peptide. |