[go: up one dir, main page]

EA037507B1 - Пиперидиновые модуляторы рецепторов cxcr7 - Google Patents

Пиперидиновые модуляторы рецепторов cxcr7 Download PDF

Info

Publication number
EA037507B1
EA037507B1 EA201990388A EA201990388A EA037507B1 EA 037507 B1 EA037507 B1 EA 037507B1 EA 201990388 A EA201990388 A EA 201990388A EA 201990388 A EA201990388 A EA 201990388A EA 037507 B1 EA037507 B1 EA 037507B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
piperidine
amino
difluorophenyl
carboxylic acid
isoxazole
Prior art date
Application number
EA201990388A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201990388A1 (ru
Inventor
Хамед Айссауи
Филипп Герри
Франсуа Леамбр
Жюльен Потье
Летиция Пузоль
Сильвия Рихард-Бильдштайн
Шугуан Юань
Original Assignee
Идорсия Фармасьютиклз Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Идорсия Фармасьютиклз Лтд filed Critical Идорсия Фармасьютиклз Лтд
Publication of EA201990388A1 publication Critical patent/EA201990388A1/ru
Publication of EA037507B1 publication Critical patent/EA037507B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к пиперидиновым производным формулы (I)где Ar1, Ar2, RAr1, R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в описании, к их получению, к их фармацевтически приемлемым солям и к их применению в качестве фармацевтических препаратов, к фармацевтическим композициям, которые содержат одно или несколько соединений формулы (I), и в особенности к их применению в качестве модуляторов рецепторов CXCR7.

Description

Настоящее изобретение относится к новым пиперидиновым производным формулы (I), которые являются пригодными в качестве лекарственных средств, которые являются модуляторами CXCL11/CXCL12 рецептора CXCR7, и к связанным с ними аспектам, включая способы получения соединений формулы (I), фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько соединений формулы (I), и к применению соединений формулы (I) в качестве модуляторов CXCL11/CXCL12 рецептора CXCR7. Изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их применению в качестве лекарственных средств в комбинации с одним или несколькими терапевтическими средствами и/или радиотерапией и/или целевой терапией для лечении злокачественных новообразований (особенно опухолей головного мозга, в том числе злокачественных глиом, мультиформных глиобластом; нейробластом; рака поджелудочной железы, в том числе аденокарциномы поджелудочной железы/протоковой аденокарциномы поджелудочной железы; рака желудочно-кишечного тракта, в том числе карциномы толстой кишки, гепатоцеллюлярной карциномы; саркомы Капоши; лейкозов, в том числе Т-клеточного лейкоза взрослых; лимфом; рака легкого; рака молочной железы; рабдомиосарком; рака предстательной железы; плоскоклеточного рака пищевода; плоскоклеточной карциномы полости рта; рака эндометрия; карциномы щитовидной железы, в том числе папиллярной карциномы щитовидной железы; метастатических раков; легочных метастаз; рака кожи, в том числе меланомы и метастатической меланомы; рака мочевого пузыря; множественных миелом; остеосарком; раковых образований головы и шеи и рака почки, в том числе светлоклеточного рака почки, метастатического светлоклеточного рака почки).
Рецепторы хемокинов представляют собой группу рецепторов сопряженных с G-белком (GPCR), которые связывают пептидные хемокиновые лиганды с высокой аффинностью. Основная функция хемокиновых рецепторов заключается в том, чтобы направлять миграцию лейкоцитов в лимфоидные органы и ткани в состоянии покоя и во время воспаления, а также была признана роль определенных хемокиновых рецепторов в отношении негематопоэтических клеток и их клеток-предшественников.
CXCR7 (также известный под названием ACKR3, также известный под названием RDC1, также известный под названием CMKOR1, также известный под названием GPR159) содержит два известных хемокиновых лиганда: CXCL12 (также известный под названием стромальный клеточный фактор 1, SDF1; также известный под названием фактор роста пре-В-клеток, PBSF) и CXCL11 (также известный под названием 1-ТАС, также известный под названием INF-Y-индуцибельная Т-клетка, хемоаттрактант).
Стромальный хемоаттрактант CXCL12 участвует в иммунологическом контроле и регулировании воспалительных ответов. CXCL12 секретируется стромальными клетками костного мозга, эндотелиальными клетками, клетками сердца, скелетных мышц, печени, мозга, почек, паренхимы и играет существенную роль в пролиферации стволовых клеток, выживании и хоминге гематопоэтических клетокпредшественников в костный мозг (Rankin S.M. et al.; Chemokine and adult bone marrow stem cells; Immunol let. 2012, 145(1-2):47-54). CXCL12 также рекрутирует полученные из костного мозга клеткипредшественники в места образования сосудистой сети. Кроме того, он играет важную роль в канцерогенезе. CXCL12 способствует привлечению эндотелиальных клеток-предшественников и супрессорных клеток миелоидного происхождения к местам локализации опухоли, а также к другим клеткам костного мозга. Кроме того, CXCL12 регулирует ангиогенез/васкулогенез, связанный с прогрессированием опухоли, и играет ключевую роль в посеве циркулирующих опухолевых клеток в метастатические участки. Помимо хемотактических функций, CXCL12, как было указано, регулирует пролиферацию, подвижность и выживание опухолевых клеток (Kryczek I. et al.; CXCL12 and vascular endothelial growth factor synergistically induce neoangiogenesis in human ovarian cancers; Cancer Res. 2005, 65(2):465-72; Teicher B.A. et al.; CXCL12 (SDF-1)/CXCR4 pathway in cancer; Clin Can Res. 2010, 16(11):2927-31; Domanska U.M. et al.; A review on CXCR4/CXCL12 axis in oncology: no place to hide; European J of cancer. 2013, 49(1):219-30).
В дополнение к CXCR7, CXCL12 связывает и активирует CXCR4 (также известный под названием фузин, также известный под названием лейкоцитарный рецептор с семью трансмембранными доменами; LESTR, также известный под названием D2S201E, также известный под названием 7-сегментный трансмембранный рецептор, также известный под названием НМ89, также известный под названием липополисахарид-ассоциированный белок 3; lap3, также известный под названием LPS-ассоциированный белок 3), тогда как CXCL11 связывает и активирует CXCR3 (также известный под названием GPR9, также известный под названием CD 183).
Таким образом, взаимодействие CXCR7 и его лигандов CXCL12 и CXCL11 (далее именуемое осью CXCR7) участвует в направлении рецептор-несущих клеток в определенные места в организме, в частности в места воспаления, иммунного повреждения и иммунной дисфункции, а также связано с повреждением тканей индукцией апоптоза, ростом клеток и ангиостазом. CXCR7 и его лиганды активируются и экспрессируются на высоком уровне в различных патологических ситуациях, включая рак, аутоиммунные нарушения, воспаление, инфекцию, отторжение трансплантата, фиброз и нейродегенерацию.
Злокачественные новообразования входят в число основных причин смерти во всем мире. Опухоли состоят из аномально пролиферирующих злокачественных раковых клеток, а также из функционально поддерживающего микроокружения. Это микроокружение опухоли состоит из сложного набора клеток, компонентов внеклеточного матрикса и сигнальных молекул и обусловлено измененной связью между стромальными и опухолевыми клетками. Увеличиваясь в размере, опухоли вызывают выработку разно- 1 037507 образных факторов, которые могут помочь опухоли расти, такие как ангиогенные факторы (способствующие врастанию кровеносных сосудов) или которые могут помочь избежать атаки иммунного ответа хозяина. CXCL12 является таким ангиогенным и иммуномодулирующим фактором, продуцируемым в опухолях.
Модуляторы CXCR7 в соответствии с данным изобретением могут быть полезны отдельно или в комбинации при злокачественных новообразованиях, где экспрессия CXCL11/CXCL12 рецептора CXCR7 коррелирует с прогрессированием заболевания при злокачественных новообразованиях (в частности, при раке поджелудочной железы, аденокарциноме поджелудочной железы, раке молочной железы, гормонорезистентном раке предстательной железы, почечно-клеточном раке, раке шейки матки, внутриэпителиальной неоплазии шейки матки, папиллярной карциноме щитовидной железы, раке мочевого пузыря, саркоме Юинга, раке толстой кишки, злокачественных новообразованиях толстой кишки, раке легкого, аденокарциноме легкого, немелкоклеточном раке легкого, менингиомах, лимфоме MALTтипа, плоскоклеточной карциноме кожи, нейроэндокринных опухолях, раке носоглотки, мультиформной глиобластоме, астроцитомах, глиомах, гепатоцеллюлярной карциноме, эстроген-рецепторположительном раке молочной железы, остеосаркоме, раке желчного пузыря, опухолях почек и почечноклеточном раке). CXCR7 также экспрессируется при лейкемиях, аденокарциномах, метастазах в мозг, множественных миеломах, раковых образованиях головы и шеи, первичной меланоме кожи, меланоме, метастатической меланоме, рабдомиосаркоме, аденоме гипофиза, плоскоклеточной карциноме полости рта, опухолях ротовой полости, лимфоплазмоцитарной лимфоме, Т-клеточном лейкозе взрослых, опухолях головного мозга, плоскоклеточном раке пищевода, раке пищевода, карциноме яичника, лимфоме, вирус-индуцированных опухолях, оториноларингологическом новообразовании, лимфоме Беркитта, раке Ходжкина, раке щитовидной железы, плоскоклеточном раке шейки матки, раке эндометрия, нейробластоме, раке желудочно-кишечного тракта, лимфопролиферативном заболевании, остром миелоидном лейкозе, остром лимфолейкозе, раке желудочно-кишечного тракта, опухолях оболочки нерва и хориокарциноме, злокачественной мезотелиоме плевры, неврилемноме, менингиоме, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме, лейкоплакии полости рта, саркоме Капоши и альвеолярной рабдомиосаркоме (для ознакомления см. Sun et al.; CXCL12/CXCR4/CXCR7 Chemokine Axis and Cancer Progression; Cancer Metastasis Rev. 2010, 29(4), 709-722).
Данные модуляторы CXCR7 могут быть полезны, по отдельности или в комбинации, при заболеваниях, где было доказано, что модуляция CXCR7 с использованием миРНК, РНК-шпильки, микроРНК, сверхэкспрессии, CXCR7-нокаутных животных, агонистов CXCR7, антагонистов CXCR7, антител или нанотел изменяет рост опухоли в экспериментальных моделях заболеваний в качестве отдельно взятых средств или в сочетании с цитотоксическим лечением, в том числе, среди прочего, гепатоцеллюлярной карциномы (Xue Т.С. et al.; Down-regulation of CXCR7 inhibits the growth and lung metastasis of human hepatocellular carcinoma cells with highly metastatic potential; Exp Ther Med. 2012, 3(1): 117-123; Zheng et al.; Chemokine receptor CXCR7 regulates the invasion, angiogenesis and tumor growth of human hepatocellular carcinoma cells; Journal of Experimental and Clinical Cancer Research. 2010, 11;29:31), саркомы Капоши (Raggo С. et al.; Novel cellular genes essential for transformation of endothelial cells by Kaposi's sarcomaassociated herpesvirus; Cancer Res. 2005, 65(12):5084-95), T-клеточного лейкоза (Jin Z. et al.; CXCR7 is inducible by HTLV-1 Tax and promotes growth and survival of HTLV-1-infected T cells; Int J Cancer. 2009, 125(9):2229-35), лимфомы (Burns J.M. et al.; A novel chemokine receptor for SDF-1 and I-TAC involved in cell survival, cell adhesion, and tumor development; J Exp Med. 2006, 203(9):2201-13), карциномы легкого, рака молочной железы (Miao Z. et al.; CXCR7 (RDC1) CXCR7 (RDC1) promotes breast and lung tumor growth in vivo and is expressed on tumor-associated vasculature. PNAS. 2007, 104(40): 15735-40), рабдомиосаркомы (Grymula K. et al.; Overlapping and distinct role of CXCR7-SDF-1/ITAC and CXCR4-SDF-1 axes in regulating metastatic behavior of human rhabdomyosarcomas; Int J cancer. 2010, 127(11):2554-68), рака предстательной железы (Wang J. et al.; The role of CXCR7/RDC1 as a chemokine receptor for CXCL12/SDF-1 in prostate cancer; J biol Chem. 2008, 283(7):4283-94), рака поджелудочной железы (Shakir M. et al.; The chemokine receptors CXCR4/CXCR7 and their primary heterodimeric ligands CXCL12 and CXCL12/high mobility group box 1 in pancreatic cancer growth and development: finding flow; Pancreas. 2015, 44(4):528-34), плоскоклеточного рака пищевода (Zhou S.M. et al.; miR-100 suppresses the proliferation and tumor growth of esophageal squamous cancer cells via targeting CXCR7; Oncol Rep. 2016, 35(6):3453-9), рака эндометрия (Long P. et al.; Inhibition of CXCR4 and CXCR7 for reduction of cell proliferation and invasion in human endometrial cancer; Tumour biol. 2016, 37(6):7473-80), папиллярной карциномы щитовидной железы (Zhang H. et al.; The chemokine receptor CXCR7 is a critical regulator for the tumorigenesis and development of papillary thyroid carcinoma by inducing angiogenesis in vitro and in vivo; Tumour biol. 2016, 37(2):2415-23), плоскоклеточной карциномы полости рта (Chen N. et al.; CXCL12-CXCR4/CXCR7 axis contributes to cell motilities of oral squamous cell carcinoma; Tumour biol. 2016, 37(1):567-75), легочных метастаз (GoguetSurmenian et al.; CXCR7-mediated progression of osteosarcoma in the lungs.; Br J Cancer. 2013, 109(6):157985), меланомы (McConnell A.T. et al.; The prognostic significance and impact of the CXCR4/CXCR7/CXCL12 axis in primary cutaneous melanoma; Br J Dermatol. 2016, doi: 10.1111/bjd.14720), рака мочевого пузыря (Liu L. et al.; Decreased expression of miR-430 promotes the development of bladder cancer via the upregula- 2 037507 tion of CXCR7; Mol Med Rep. 2013, 8(1): 140-6), плазмоцитомы (Azab A.K. et al.; CXCR7-dependent angiogenic mononuclear cell trafficking regulates tumor progression in multiple myeloma; Blood. 2014, 124(12): 1905-14), остеосаркомы (Zhang Y. et al.; Knockdown of CXCR7 inhibits proliferation and invasion of osteosarcoma cells through inhibition of the PI3K/Akt and β-arrestin pathways; Oncol Rep. 2014, 32(3):965-72), рака толстой кишки (Wang H.X. et al.; Role of CXC chemokine receptor type 7 in carcinogenesis and lymph node metastasis of colon cancer; Mol Clin Oncol. 2015, 3(6):1229-1232), астроцитомы 4 степени (Walters M.J. et al.; Inhibition of CXCR7 extends survival following irradiation of brain tumours in mice and rats; Br J Cancer. 2014, 110(5): 1179-88), раковых образований головы и шеи (Maussang D. et al.; Llama-derived single variable domains (nanobodies) directed against chemokine receptor CXCR7 reduce head and neck cancer cell growth in vivo; J biol Chem. 2013, 288(41):29562-72), нейробластомы (Liberman J. et al.; Involvement of the CXCR7/CXCR4/CXCL12 axis in the malignant progression of human neuroblastoma; Plos One. 2012, 7(8):e43665) и глиобластомы (Liu Y.; Targeting chemokine receptor CXCR7 inhibits glioma cell proliferation and mobility; Anticancer Res. 2015, 35(1):53-64; Walters M.J. et al.; Inhibition of CXCR7 extends survival following irradiation of brain tumours in mice and rats; Br J Cancer. 2014, 110(5): 1179-88; Ebsworth K. et al.; The effect of the CXCR7 inhibitor CCX662 on survival in the ENU rat model of glioblastoma; J Clin Oncol. 2012, 30(15) e13580); для того, чтобы преобразовать опухолеассоциированные кровеносные сосуды (Miao Z. et al.; CXCR7 (RDC1) promotes breast and lung tumor growth in vivo and is expressed on tumorassociated vasculature. PNAS. 2007, 104(40): 15735-40); уменьшить посев опухолевых клеток (Grymula K. et al.; Overlapping and distinct role of CXCR7-SDF-1/ItAc and CXCR4-SDF-1 axes in regulating metastatic behavior of human rhabdomyosarcomas; Int J cancer. 2010, 127(11):2554-68); регулирувать миграцию лейкоцитов(Berahovich R.D. et al.; Endothelial expression of CXCR7 and the regulation of systemic CXCL12 levels; Immunology. 2014, 141(1):111-22); уменьшить клинические показатели ревматоидного артрита у мышей с коллаген-индуцированным артритом(Watanabe K. et al.; Pathogenic role of CXCR7 in rheumatoid arthritis; Arthritis Rheum. 2010, 62(11):3211-20); уменьшить клиническую тяжесть экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита, влияющего на инфильтрацию лейкоцитов и хемотаксис микроглии(Cruz-Orengo L. et al.; CXCR7 antagonism prevents axonal injury during experimental autoimmune encephalomyelitis as revealed by in vivo axial diffusivity; J Neuroinflammation. 2011, 6; 8:170; Bao J. et al.; CXCR7 suppression modulates microglial chemotaxis to ameliorate experimentally-induced autoimmune encephalomyelitis; Biochem Biophys Res Commun. 2016 Jan 1; 469(1): 1-7); снизить активность заболевания экспериментальным аутоиммунным невритом(Brunn A. et al.; Differential effects of CXCR4-CXCL12- and CXCR7-CXCL12-mediated immune reactions on murine P0106-125-induced experimental autoimmune neuritis; Neuropathol Appl Neurobiol. 2013, 39(7):772-87); способствовать ремиелинизации на купризонной модели, способствуя созреванию олигодендроглиальной клетки(Williams J.L. et al.; Targeting CXCR7/ACKR3 as a therapeutic strategy to promote remyelination in the adult central nervous system; J Exp Med. 2014, 5; 211(5):791-9; Gottle P. et al.; Activation of CXCR7 receptor promotes oligodendroglial cell maturation; Ann Neurol. 2010, 68(6):915-24); аттенуировать вызванную гипоксией хроническую легочную гипертензию (Sartina E et al.; Antagonism of CXCR7 attenuates chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension; Pediatr Res. 2012, 71(6):682-8); вызывать анксиолитическое поведение (Ikeda Y. et al.; Modulation of circadian glucocorticoid oscillation via adrenal opioid-CXCR7 signaling alters emotional behaviour; Cell. 2013, 5; 155(6): 1323-36); запустить ангиокринную реакцию, чтобы инициировать регенерацию печени и устранить фиброз, чтобы способствовать заживлению альвеолярного отростка и уменьшить фиброз легких(Сао Z. et al.; Targeting of the pulmonary capillary vascular niche promotes lung alveolar repair and ameliorates fibrosis; Nat Med. 2016; 22(2): 154-62); ограничить атеросклероз, уменьшая миграцию макрофагов(Zhao D. et al.; Pioglitazone Suppresses CXCR7 Expression To Inhibit Human Macrophage Chemotaxis through Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ; Biochemistry. 2015, 17; 54(45):6806-14; Ma W. et al.; Atorvastatin inhibits CXCR7 induction to reduce macrophage migration. Biochem Pharmacol. 2014, 1; 89(1):99-108); и улучшить благоприятные эффекты лечения на основе мезенхимальных стволовых клеток для лечения почечной ишемии/реперфузионного повреждения (Liu H. et al.; The role of SDF-1-CXCR4/CXCR7 axis in the therapeutic effects of hypoxia-preconditioned mesenchymal stem cells for renal ischemia/reperfusion injury; Plos One. 2012, 7(4):e34608).
Кроме того, было предположено, что CXCR7 участвует в миграции стволовых клеток сердца (Chen D. et al.; Crosstalk между SDF-1/CXCR4 and SDF-1/CXCR7 in cardiac stem cell migration; Sci Rep. 2015, 5:16813), хронической васкулопатии аллотрансплантата (Thomas M.N. et al.; SDF-1/CXCR4/CXCR7 is pivotal for vascular smooth muscle cell proliferation and chronic allograft vasculopathy; Transpl Int. 2015, 28(12): 1426-35), воспалительных заболеваниях кишечника (Werner L. et al.; Involvement of CXCR4/CXCR7/CXCL12 Interactions in Inflammatory bowel disease; Theranostics. 2013, 3(1):40-6), хроническом риносинусите (Patadia M. et al.; Evaluation of the presence of B-cell attractant chemokines in chronic rhinosinusitis; Am J Rhinol Allergy. 2010, 24(1): 11-6), заболеваниях сосудов легких человека (Rafii S. et al.; Platelet-derived SDF-1 primes the pulmonary capillary vascular niche to drive lung alveolar regeneration; Nat Cell Biol. 2015, 17(2): 123-36) и развитии тяжелой преэклампсии (Lu J. et al.; CXCR4, CXCR7, and CXCL12 are associated with trophoblastic cells apoptosis and linked to pathophysiology of severe preeclamp
- 3 037507 sia.; Exp Mol Pathol. 2016, 100(1): 184-91). В дополнение к вышеупомянутым заболеваниям модуляторы CXCR7 могут быть полезны при лечении отторжения почечного аллотрансплантата, системной красной волчанки, остеоартрита, заболеваний сосудов легких, острой почечной недостаточности, ишемии, хронического отторжения аллотрансплантата, острого коронарного синдрома, поврежденной центральной нервной системы; гиперлипидемии, трансплантации кроветворных стволовых клеток, ишемии головного мозга, гипертензии, легочной гипертензии, Шига-токсин-связанного гемолитико-уремического синдрома, ВИЧ/СПИД; острого повреждения легких, астмы, цирроза, стресс-опосредованных расстройств, пролиферативной диабетической ретинопатии, вирусного энцефалита Западного Нила, повреждения сосудов и фиброза легких.
Механистически, недавние исследования предоставили все больше доказательств того, что активация пути CXCL12 является потенциальным механизмом устойчивости опухоли как к традиционной терапии, так и к биологическим агентам посредством множества дополнительных действий: (i) путем прямого стимулирования выживания раковых клеток, инвазии и фенотипа стволовых клеток рака и/или опухоль-инициирующих клеток; (ii) путем рекрутинга дистальной стромы (то есть клеток, происходящих из миелоидного костного мозга) для облегчения иммуносупрессии, рецидива опухоли и метастазирования; и (iii) путем прямого или паракринного стимулирования ангиогенеза (Duda DG et al. CXCL12 (SDFlalpha)-CXCR4/CXCR7 pathway inhibition: an emerging sensitizer for anticancer therapies?; Clin Cancer Res; 2011, 17(8); 2074-80) недавно обсуждались доклинические и клинические данные, которые подтверждают потенциальное использование анти-CXCL12 агентов, в том числе модуляторы CXCR7, в качестве сенсибилизаторов к доступным в настоящее время методам лечения рака. Кроме того, усиление экспрессии CXCR7 на эндотелии, видимо, является критическим для воспалительной инфильтрации при аутоиммунных заболеваниях. CXCL12 и CXCL11 являются ключевыми лигандами в иммуновоспалительной реакции: (i) воздействуя на миграцию клеток, на адгезию клеток и выживание клеток (Kumar R. et al.; CXCR7 mediated Gia independent activation of ERK and Akt promotes cell survival and chemotaxis in T cells; Cell Immunol. 2012, 272(2):230-41); (ii) путем управления дифференциацией и поляризацией клетки, то есть макрофагами (Ma W. et al.; Atorvastatin inhibits CXCR7 induction to reduce macrophage migration. Biochem Pharmacol. 2014, 1; 89(1):99-108), CD4+T cells/Zohar Y et al.; CXCL11-dependent induction of FOXP3negative regulatory T cells suppresses autoimmune encephalomyelitis; J Clin Invest. 2014, 124(5):2009-22), олигодендроцитами-предшественниками (Gottle P. et al.; Activation of CXCR7 receptor promotes oligodendroglial cell maturation; Ann Neurol. 2010, 68(6):915-24); (iii) участвуя в процессах хоминга (Lewellis S.W. et al.; Precise SDF1-mediated cell guidance is achieved through ligand clearance and microRNA-mediated decay. J Cell Biol. 2013, 4; 200(3):337-55). Следовательно, таргетинг CXCR7 и, таким образом, регулирование содержания его лигандов будет играть решающую роль в патогенезе широкого спектра аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Sanchez-Martin et al. (Sanchez-Martin et al.; CXCR7 impact on CXCL12 biology and disease; Trends Mol Med. 2013, 19(1): 12-22) недавно обсуждали нарушение регуляции CXCR7 при заболевании и подчеркивали тот факт, что этот рецептор является привлекательной терапевтической мишенью для лечения аутоиммунных заболеваний и воспаления.
Таким образом, данные антагонисты CXCR7 могут быть полезны отдельно или в комбинации с одним или несколькими терапевтическими средствами и/или химиотерапией, и/или радиотерапией, и/или иммунотерапией; в частности, в сочетании с химиотерапией, радиотерапией, ингибиторами EGFR, ингибиторами ароматазы, иммунотерапией, такой как, в частности, блокада PD1 и/или PDL1 и/или блокада CTLA4, или другими целевыми терапиями; для предупреждения/профилактики или лечения раковых заболеваний, таких как карциномы; аденокарциномы; нейроэндокринные опухоли; рак кожи, в том числе меланома и метастатическая меланома; рак легких, в том числе немелкоклеточный рак легких; метастатический рак; легочные метастазы; рак мочевого пузыря, включая онкомаркер рака мочевого пузыря; рак уротелия; рак почки, в том числе почечно-клеточный рак; метастатический почечно-клеточный рак, метастатический светлоклеточный рак почки; рак желудочно-кишечного тракта, в том числе карцинома толстой кишки, колоректальная аденома, колоректальная аденокарцинома, колоректальный рак, метастатический колоректальный рак, семейный аденоматозный полипоз (FAP), рак пищевода, плоскоклеточный рак полости рта; рак желудка, рак желчного пузыря, холангиокарцинома, гепатоцеллюлярная карцинома; рак поджелудочной железы, в частности аденокарцинома поджелудочной железы или протоковая (адено)карцинома поджелудочной железы; рак эндометрия; рак яичников; рак шейки матки; нейробластома; рак предстательной железы, в том числе кастрационнорезистентный рак предстательной железы; опухоли головного мозга, в том числе метастазы в головной мозг, злокачественные глиомы, мультиформная глиобластома, медуллобластома, менингиомы; рак молочной железы, в том числе трижды негативный рак молочной железы; опухоли полости рта; опухоли носоглотки; торакальный рак; раковые образования головы и шеи; лейкемии, в том числе острый миелоидный лейкоз, острая миелоидная карцинома щитовидной железы, Т-клеточный лейкоз взрослых; тиреоидная карцинома, в том числе папиллярная карцинома щитовидной железы; хориокарцинома; саркома Юинга; остеосаркома; рабдомиосаркома; саркома Капоши; лимфомы, в том числе лимфома Беркитта, лимфома Ходжкина, лимфома MALT-типа; первичная интраокулярная В-клеточная лимфома, множественные миеломы и вирус-индуцированные опухоли; и заболеваний, включающих в себя опосредованные CXCR7 и/или CXCL12 и/или CXCL11 ме- 4 037507 тастазы, хемотаксис, клеточную адгезию, трансэндотелиальную миграцию, пролиферацию клеток и/или выживание.
В частности, из литературы известна потенциальная роль CXCR7 в опухолях головного мозга, злокачественной глиоме и мультиформной глиобластоме. Модуляторы пути CXCL12, включающие в себя модуляторы CXCR7, были упомянуты в качестве потенциальных терапевтических средств для лечения рака головного мозга в сочетании с химиопрепаратами или радиотерапией. Например, Hattermann et al. (Hattermann et al.; The chemokine receptor CXCR7 is highly expressed in human glioma cells and mediates antiapoptotic effects; Cancer research 2010, 70 (8):3299-3308) указывают, что CXCL12 стимуляция предотвращает апоптоз, вызванный камптотецином и темозоломидом, и что антагонист CXCR7 снижает антиапоптотический эффект CXCL12. Авторы пришли к выводу, что CXCR7 является функциональным рецептором для CXCL12 при астроцитомах/глиобластомах и опосредует устойчивость к апоптозу, вызванному лекарственными средствами. Кроме того, Hattermann et al. (Hattermann et al.; CXCL12 mediates apoptosis resistance in rat C6 glioma cells; Oncol Rep. 2012, 27: 1348-1352) указывают, что CXCL12 подавляет антипролиферативный эффект темозоломида. Авторы также указывают, что этот эффект может быть почти полностью устранен специфическим антагонистом CXCR7, что указывает на то, что антиапоптотический эффект CXCL12 в основном опосредуется через CXCR7. Ebsworth et al. (Ebsworth et al.; Neuro Oncol (2013) 15 (suppl 3):iii37-iii61. ET-023) указывают, что антагонист CXCR7 значительно продлевает выживаемость при введении в сочетании с радиационной терапией на модели глиобластомы у крыс. Это наблюдение подтверждается другими исследованиями (e.g. Ebsworth K. et al.; The effect of the CXCR7 inhibitor CCX662 on survival in the ENU rat model of glioblastoma; J Clin Oncol. 2012, 30(15) el3580; Walters M.J. et al.; Inhibition of CXCR7 extends survival following irradiation of brain tumours in mice and rats; Br J Cancer. 2014, 110(5):1179-88), описывающими, что ингибирование CXCR7 in vivo в сочетании с радиотерапией приводит к значительному увеличению времени выживания в другой модели глиобластомы у крыс. Кроме того, Liu S.C. et al. (Liu S.C. et al.; Neuro-Oncology 2014; 16(l):21-28) указывают, что ингибирование CXCL12 после облучения ингибирует рецидив опухоли при аутохтонных опухолях головного мозга у крыс. Liu S.C. et al. (Liu S.C. et al.; Blockade of SDF-1 after irradiation inhibits tumor recurrences of autochthonous brain tumors in rats; Neuro Oncol. 2013, 16(1):21-8) также указывают, что ингибирование CXCL12 в модели метастазов в головной мозг после облучения приводит к заметному ингибированию роста опухоли и продлению продолжительности жизни по сравнению с одним только облучением. Calatozzolo C. et al. (Calatozzolo C. et al.; Expression of the new CXCL12 receptor, CXCR7, in gliomas; Cancer Biol Ther. 2011, 11(2), 1-12) описывают в экспериментах in vitro, что антагонисты CXCR7 показали полное ингибирование пролиферации глиомы.
В частности, роль CXCR7 в опухолях поджелудочной железы была описана в литературе. Shakir et al. (Shakir M. et al.; The chemokine receptors CXCR4/CXCR7 and their primary heterodimeric ligands CXCL12 and CXCL12/high mobility group box 1 in pancreatic cancer growth and development: finding flow; Pancreas. 2015, 44(4):528-34) обнаружили, что CXCR4 и CXCR7 при взаимодействии с CXCL12 активируют нижестоящие протеинкиназы, которые провоцируют более агрессивное поведение. Более того, экспрессия CXCR7 и СХС112 коррелирует с гистологическими показателями опухолей (Liu Z. et al.; Expression of stromal cell-derived factor 1 and CXCR7 ligand receptor system in pancreatic adenocarcinoma. World J Surg Oncol. 2014, 12:348). Эти результаты были подтверждены Heinrich E.L. et al. (Heinrich E.L. et al.; Chemokine CXCL12 activates dual CXCR4 and CXCR7-mediated signaling pathways in pancreatic cancer cells; J Transl Med. 2012, 10:68). Следовательно, модуляторы CXCR7 могут быть полезны при лечении рака поджелудочной железы.
Модуляторы CXCR7 также могут быть полезны при лечении папиллярной карциномы щитовидной железы. Liu Z. et al. (Liu Z. et al.; The involvement of CXCR7 in modulating the progression of papillary thyroid carcinoma; J Surg Res. 2014, 191(2):379-88) описали, что содержание информационной РНК и белка CXCR7 было заметно повышено при папиллярной карциноме щитовидной железы и коррелировало с прогрессированием опухоли. CXCR7 может регулировать пролиферацию, клеточный цикл, апоптоз, инвазию и экспрессию регуляторных белков клеточного цикла, участвующих в фазовом переходе S-G2. Нокдаун CXCR7 в клетках папиллярной карциномы щитовидной железы подавлял пролиферацию и инвазию клеток, вызывал остановку S-фазы и способствовал апоптозу. Zhang H. et al. также продемонстрировали, что CXCR7 влияет на рост клеток папиллярной карциномы щитовидной железы и участвует в онкогенезе папиллярной карциномы щитовидной железы, вероятно, посредством регуляции ангиогенеза проангиогенным VEGF или IL-8 (Zhang H. et al.; The chemokine receptor CXCR7 is a critical regulator for the tumorigenesis and development of papillary thyroid carcinoma by inducing angiogenesis in vitro and in vivo; Tumor Biol. 2016, 37(2):2415-23). Экспрессия и функция оси CXCR7 при раке щитовидной железы была подтверждена Zhu X. et al. (by Zhu X. et al.; Expression and function of CXCL12/CXCR4/CXCR7 in thyroid cancer; Int J Oncol. 2016, 48(6):2321-9).
Модуляторы CXCR7 также могут быть полезны при лечении рака легких: Использовав комбинации гиперэкспрессии и РНК-интерференции, Miao Z. et al. (Miao Z. et al.; CXCR7 (RDC1) promotes breast and lung tumor growth in vivo and is expressed on tumor-associated vasculature. PNAS. 2007, 104(40): 15735-40) установили, что CXCR7 способствует росту опухолей, образованных из клеток рака молочной железы и
- 5 037507 легких, и увеличивает экспериментальные метастазы в легких. Iwakiri S. et al. (Iwakiri S. et al.; Higher expression of chemokine receptor CXCR7 is linked to early and metastatic recurrence in pathological stage I nonsmall cell lung cancer; Cancer. 2009, 115(11):2580-93) обнаружили, что более высокая экспрессия
CXCR7 связана с ранним и метастатическим рецидивом в патологической стадии I немелкоклеточного рака легкого.
Модуляторы CXCR7 также могут быть полезны при лечении гепатоцеллюлярной карциномы: согласно полученным данным, экспрессия CXCR7 увеличивается в тканях гепатоцеллюлярной карциномы. Нокдаун экспрессии CXCR7 значительно ингибировал инвазию клеток гепатоцеллюлярной карциномы, адгезию и ангиогенез. Кроме того, подавление экспрессии CXCR7 приводит к снижению роста опухоли в ксенотрансплантатной модели гепатоцеллюлярной карциномы (Zheng K. et al.; Chemokine receptor CXCR7 regulates the invasion, angiogenesis and tumor growth of human hepatocellular carcinoma cells; J Exp Clin Cancer Res. 2010, 29:31). Monnier J. et al. также обнаружили, что в когорте из 408 гепатоцеллюлярных карцином человека, CXCR7 был значительно выше в опухолях по сравнению с нормальными контрольными образцами печени (Monnier J. et al.; CXCR7 is up-regulated in human and murine hepatocellular carcinoma and is specifically expressed by endothelial cells; Eur J Cancer. 2012, 48(1): 138-48). Иммуногистохимическое окрашивание на срезах гепатоцеллюлярной карциномы человека подтвердило, что экспрессия CXCR7 была значительно выше в раковых тканях. Используя РНК-интерференцию CXCR7 в клеточной линии гепатоцеллюлярной карциномы, Xue Т.С. et al. обнаружили, что снижение регуляции CXCR7 уменьшало рост опухолей и количество метастазов в легких у голых мышей. Кроме того, матричный мультитканевый блок показал, что ГЦК с высокой экспрессией CXCR7 были склонны к метастазированию в легкие. Снижение регуляции CXCR7 ингибирует рост и метастазирование в легкие клеток гепатоцеллюлярной карциномы человека с высоким метастатическим потенциалом (Xue T.C. et al.; Downregulation of CXCR7 inhibits the growth and lung metastasis of human hepatocellular carcinoma cells with highly metastatic potential; Exp Ther Med. 2012, 3(1):117-123).
Модуляторы CXCR7 также могут быть полезны при лечении метастатического рака толстой кишки: Guillemot et al. (Guillemot et al.; CXCR7 receptors facilitate the progression of colon carcinoma within lung not within liver; Br J Cancer. 2012, 107(12): 1944-9) обнаружили, что после инъекции клеток колоректального рака у мышей, получавших антагонисты CXCR7, наблюдалось значительное уменьшение метастазов в легких. Wang H.X. et al. изучили экспрессию CXCR7 в образце рака толстой кишки и обнаружили, что содержание CXCR7 было значительно выше в опухолях толстой кишки по сравнению с таковыми в нормальной ткани толстой кишки. Кроме того, в метастатических опухолях лимфатических узлов толстой кишки наблюдалась значительно более высокая экспрессия CXCR7 по сравнению с неметастатическими опухолями (Wang H.X. et al.; Role of CXC chemokine receptor type 7 in carcinogenesis and lymph node metastasis of colon cancer; Mol Clin Oncol. 2015, 3(6):1229-1232).
Модуляторы CXCR7 также могут быть полезны при лечении раковых образований головы и шеи: Нанотело, направленное против CXCR7, уменьшало рост раковых образований головы и шеи in vivo (Maussang D. et al.; Llama-derived single variable domains (nanobodies) directed against chemokine receptor CXCR7 reduce head and neck cancer cell growth in vivo; J biol Chem. 2013, 288(41):29562-72). Кроме того, те же авторы проанализировали широкий спектр биопсий опухолей и выявили высокую экспрессию CXCR7 при раковых образованиях головы и шеи.
Также отмечается, что CXCR7 экспрессируется в метастазах в головной мозг (Salmaggi et al.; CXCL12, CXCR4 and CXCR7 expression in brain metastases. Cancer Biol Ther.2009, 8:17, 1-7). Авторы пришли к выводу, что путь CXCL12/CXCR4/CXCR7 может быть интересным объектом для дальнейших исследований, изучающих роль этих молекул в инвазии и пролиферации метастатических клеток.
Более того, влияние CXCR7 на воспалительные демиелинизирующие заболевания известно из литературы. CXCR7 экспрессируется в различных областях мозга взрослой мыши, и его экспрессия повышается в мышиной модели рассеянного склероза (Banisadr G. et al.; Pattern of CXCR7 Gene Expression in Mouse Brain Under Normal and Inflammatory Conditions; J Neuroimmune Pharmacol. 2016 Mar; 11(1):26-35). Измененные паттерны экспрессии CXCL12 на гематоэнцефалическом барьере (ГЭБ) причастны к рассеянному склерозу и коррелируют с серьезностью заболевания (McCandless Е.Е. et al.; Pathological expression of CXCL12 at the blood-brain barrier correlates with severity of multiple sclerosis; Am J Pathol. 2008, 172(3):799-808). Было доказано, что антагонизм CXCR7 эффективен при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите у мышей. Эти недавние исследования убедительно указывают на то, что CXCR7 является болезнь-модифицирующей молекулой при рассеянном склерозе при помощи дополнительных механизмов: (i) путем облегчения проникновения лейкоцитов в периваскулярное пространство посредством перераспределения CXCL12 на ГЭБ (Cruz-Orengo L. et al.; CXCR7 antagonism prevents axonal injury during experimental autoimmune encephalomyelitis as revealed by in vivo axial diffusivity; J Neuroinflammation. 2011, 6; 8:170; Cruz-Orengo L. et al.; CXCR7 influences leukocyte entry into the CNS parenchyma by controlling abluminal CXCL12 abundance during autoimmunity; J Exp Med. 2011, 14; 208(2):327-39) и регуляции CXCR4-опосредованной активации интегринов (Hartmann T.N. et al.; A crosstalk между intracellular CXCR7 and CXCR4 involved in rapid CXCL12-triggered integrin activation but not in chemokine-triggered motility of human T lymphocytes and CD34+ cells; J Leukoc Biol. 2008; 84(4): 1130-40) (ii) путем прямого
- 6 037507 воздействия на хемотаксис микроглии (Bao J. et al.; CXCR7 suppression modulates microglial chemotaxis to ameliorate experimentally-induced autoimmune encephalomyelitis; Biochem Biophys Res Commun. 2016 Jan 1; 469(1): 1-7) (iii) путем стимулирования ремиелинизации посредством увеличения содержания CXCL12, усиливающего созревание CXCR4-опосредованных олигодендроцитов клеток-предшественников (Williams J.L. et al.; Targeting CXCR7/ACKR3 as a therapeutic strategy to promote remyelination in the adult central nervous system; J Exp Med. 2014, 5; 211(5):791-9; Gottle P. et al.; Activation of CXCR7 receptor promotes oligodendroglial cell maturation; Ann Neurol. 2010, 68(6):915-24). Таким образом, антагонизм CXCR7 может терапевтически предотвращать воспаление и активизировать восстановление миелина в демиелинизированной ЦНС взрослых.
Более того, было доказано, что антагонизм CXCR7 эффективен на мышиной модели синдрома Гийена-Барре. Более того, Brunn et al. (Brunn A. et al.; Differential effects of CXCR4-CXCL12- and CXCR7CXCL12-mediated immune reactions on murine P0106-125-induced experimental autoimmune neuritis; Neuropathol Appl Neurobiol. 2013, 39(7):772-87) указывают, что антагонизация CXCR7 снижает распространение заболевания до 75% и существенно снижает активность заболевания на мышиной модели экспериментального аутоиммунного неврита. Авторы приходят к выводу, что CXCR7/CXCL12-взаимодействие является привратником для патогенных клеток.
В частности, потенциальная роль CXCR7 при ревматоидном артрите известна из литературы. Отмечается, что CXCR7 экспрессируется на эндотелиальных клетках синовиальной мембраны. Кроме того, повышенное содержание мРНК CXCL12 и CXCL11 были обнаружены в синовиальной ткани пациентов с ревматоидным артритом (Ueno et al.; The production of CXCR3-agonistic chemokines by synovial fibroblasts from patients with rheumatoid arthritis; Rheumatol Int. 2005, 25(5):361-7). Было показано, что CXCL12 играет центральную роль в накоплении CD4+Т-клеток и моноцитов в синовиальной мембране (Nanki T. et al.; Stromal cell-derived factor-1-CXC chemokine receptor 4 interactions play a central role in CD4+ T cell accumulation in rheumatoid arthritis synovium; J Immunol. 2000, 165(11):6590-8; Blades M.C. et al.; Stromal cellderived factor 1 (CXCL12) induces monocyte migration into human synovium transplanted onto SCID Mice; Arnthrnitis Rheum. 2002 Mar; 46(3):824-36). Кроме того, CXCL12 участвует в процессе ревматоидного артрита через его проангиогенные функции и его действие на рекрутирование и дифференциацию остеокластов. Следовательно, модуляторы пути CXCL12, в том числе модуляторы CXCR7, были предложены в качестве потенциальных терапевтических средств для лечения ревматоидного артрита. Villalvilla et al. (Villalvilla A. et al.; SDF-1 signaling: a promising target in rheumatic diseases; Expert Opin Ther Targets. 2014, 18(9): 1077-87) недавно обсуждали доклинические и клинические данные, которые подтверждают потенциальное использование анти-CXCL12 средств в лечении ревматоидного артрита. Watanabe et al. (Watanabe K. et al.; Pathogenic role of CXCR7 in rheumatoid arthritis; Arthritis Rheum. 2010, 62(11):3211-20) указывают, что ингибитор CXCR7 профилактически и терапевтически уменьшает клинические признаки заболевания и ангиогенез на мышиной модели с коллаген-индуцированным артритом.
В частности, CXCR7 участвует в нескольких воспалительных заболеваниях. Например, CXCL12 и CXCL11 участвуют в хронических воспалительных процессах в легких (Petty J.M. et al.; Pulmonary stromal-derived factor-1 expression and effect on neutrophil recruitment during acute lung injury; J Immunol. 2007, 178(12):8148-57; Porter J.C. et al.; Polarized localization of epithelial CXCL11 in chronic obstructive pulmonary disease and mechanisms of T cell egression; J Immunol. 2008, 180(3): 1866-77). CXCL12 оказался активированным в легких на моделях людей и животных (Phillips R.J. et al.; Circulating fibrocytes traffic to the lungs in response to CXCL12 and mediate fibrosis; J Clin Invest. 2004, 114(3):438-46). Было доказано, что анти-CXCL12 агенты аттенуируют воспаление легких и гиперреактивность дыхательных путей в моделях астмы (Gasparik V. et al.; Prodrugs of a CXC Chemokine-12 (CXCL12) Neutraligand Prevent Inflammatory Reactions in an Asthma Model in Vivo; ACS Med Chem Lett. 2012 Jan 12; 3(1): 10-4; Lukacs N.W. et al.; AMD3100, a CXCR4 antagonist, attenuates allergic lung inflammation and airway hyperreactivity; Am J Pathol. 2002, 160(4):1353-60). Petty et al. (Petty J.M. et al.; Pulmonary stromal-derived factor-1 expression and effect on neutrophil recruitment during acute lung injury. J Immunol. 2007, 178(12):8148-57)указывают, что блокада CXCL12 аттенуируют позднюю нейтрофилию при остром повреждении легких у мышей. Cao et al. (Cao Z. et al.; Targeting of the pulmonary capillary vascular niche promotes lung alveolar repair and ameliorates fibrosis; Nat Med. 2016; 22(2):154-62) указывают, что модулятор CXCR7 после повреждения легких способствует заживлению альвеолярного отростка и уменьшает фиброз в мышиной модели фиброза легких.
Также отмечается, что CXCL12 и CXCL11 активируются при воспалительных заболеваниях кишечника(Koelink P.J. et al.; Targeting chemokine receptors in chronic inflammatory diseases: an extensive review; Pharmacol Ther. 2012, 133(1): 1-18). Было обнаружено, что CXCR7 активирован на Т-клетках периферической крови при воспалительных заболеваниях кишечника(Wemer L. et al.; Reciprocal regulation of CXCR4 and CXCR7 in intestinal mucosal homeostasis and inflammatory bowel disease; J Leukoc Biol. 2011, 90(3):583-90). Автор предполагает, что повышенная экспрессия CXCR7 в периферической крови пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника может способствовать усилению притока Т-клеток в места воспаления слизистой оболочки(Wemer L. et al.; Involvement of CXCR4/CXCR7/CXCL12 Interactions in Inflammatory bowel disease; Theranostics. 2013, 3(1):40-6). В мышиной модели воспалительного заболевания кишечника модуляторы пути CXCL12 могут снижать инфильтрацию Т-клеток и уменьшать
- 7 037507 повреждение тканей (Mikami S. et al.; Blockade of CXCL12/CXCR4 axis ameliorates murine experimental colitis; J Pharmacol Exp Ther. 2008, 327(2):383-92; Xia X.M. et al.; CXCR4 antagonist AMD3100 modulates claudin expression and intestinal barrier function in experimental colitis; PLoS One. 2011, 6(11):e27282),
Повышенное содержание CXCL12 и CXCL11 было также обнаружено в пораженной псориазом коже(Chen S.C. et al.; Expression of chemokine receptor CXCR3 by lymphocytes and plasmacytoid dendritic cells in human psoriatic lesions; Arch Dermatol Res. 2010, 302(2): 113-23; Zgraggen S. et al.; An important role of the SDF-1/CXCR4 axis in chronic skin inflammation; PLoS One. 2014, 9(4):e93665). Zgraggen et al. указывают, что блокада CXCL12 улучшила течение хронического воспаления кожи в двух разных моделях псориазоподобного воспаления кожи.
Ряд других аутоиммунных расстройств, таких как системная красная волчанка (SLE), демонстрируют измененную экспрессию CXCR7/CXCR4, коррелированную с нарушением стимулированной CXCL12 миграции клеток SLE В (Biajoux V. et al.; Expression of CXCL12 receptors in В cells from Mexican Mestizos patients with systemic Lupus erythematosus; J Transl Med. 2012, 18; 10:251). Кроме того, CXCL12 был значительно активирован в нефритных почках на множественных мышиных моделях волчанки. Wang et al. (Wang A. et al.; CXCR4/CXCL12 hyperexpression plays a pivotal role in the pathogenesis of lupus; J Immunol. 2009, 182(7):4448-58) указывают, что воздействие на ось CXCL12 является хорошей терапевтической мишенью при волчанке, так как антагонист CXCR4 значительно облегчает заболевание, увеличивая выживаемость и уменьшая нефрит и лимфопролиферацию.
Модуляторы CXCR7 также могут быть полезны при лечении фиброза: Сао Z. et al. (Сао Z. et al.; Targeting of the pulmonary capillary vascular niche promotes lung alveolar repair and ameliorates fibrosis. Nat Med. 2016, 22(2): 154-62) продемонстрировали, что введение модулятора CXCR7 после повреждения легких способствует заживлению альвеолярного отростка и уменьшает фиброз. Была также описана роль CXCR7 в фиброзе печени (Ding B.S. et al.; Divergent angiocrine signals from vascular niche balance liver regeneration and fibrosis; Nature. 2014, 505(7481):97-102).
Биологические свойства модуляторов CXCR7 также включают, но не ограничиваются ими, любые физиологические функции и/или клеточные функции, связанные и/или контролируемые его лигандами CXCL11, CXCL12, ВАМ22 и родственными им пептидами. Следовательно, деплеция CXCL12 повышает чувствительность раковых клеток к химиотерапии in vivo, а лечение CXCL12 блокирует метастазирование рака толстой кишки (Duda et al.; CXCL12 (SDF1alpha)-CXCR4/CXCR7 pathway inhibition: an emerging sensitizer for anticancer therapies?; Clin. Cancer Res. 2011 17(8) 2074-2080; Naumann et al.; CXCR7 function as a scavenger for CXCL12 and CXCL11; Plos One. 2010, 5(2) e9175). CXCR7 также является рецептором CXCL11 (также известный под названием 11 член подсемейства b малых индуцируемых цитокинов; scyb11, также известный под названием интерферон-гамма-индуцируемый белок 9; ip9, также известный под названием 9b член подсемейства b малых индуцируемых цитокинов; scyb9b) и, следовательно, модуляторы активности CXCR7 могут также использоваться в показаниях с CXCL11-ассоциированной патологией (Rupertus K. et al.; Interaction of the chemokines I-TAC (CXCL11) and SDF-1 (CXCL12) in the regulation of tumor angiogenesis of colorectal cancer; Clin Exp Metastasis. 2014, 31(4):447-59; Zohar Y. et al.; CXCL11-dependent induction of FOXP3-negative regulatory T cells suppresses autoimmune encephalomyelitis; J Clin Invest. 2014, 124(5):2009-22; Antonelli A. et al.; Increase of interferon-γ inducible CXCL9 and CXCL11 serum levels in patients with active Graves' disease and modulation by methimazole therapy; Thyroid. 2013, 23(11): 1461-9). CXCR7 функционирует также в качестве рецептора опиоидного пептида ВАМ22 и его родственных пептидов (пептид Е, пептиды ВАМ12, ВАМ14, ВАМ18) и, следовательно, модуляторы активности CXCR7, возможно, также могут использоваться в показаниях с патологиями, связанными с опиоидными пептидами (Ikeda et al.; Modulation of circadian glucocorticoid oscillation via adrenal opioidCXCR7 signaling alters emotional behaviour; Cell. 2013, 155, 1323-1336). Также было доказано, что CXCR7 функционирует как фагоцитарный рецептор для СХС111 и CXCL12. Таким образом, было доказано, что таргетинг CXCR7 изменяет локальную концентрацию CXCl11 и CXCL12, что приводит к нарушению регулирования градиентов концентрации CXCl11 и CXCL12.
Отдельные изоксазольные соединения, которые являются блокаторами белка SMYD, известны из WO2016/040515, где в соединениях из WO2016/040515 изоксазольное кольцо замещено некоторыми (цикло-)алкильными заместителями вместо настоящего фенильного заместителя Ar2; и пиперидиновая часть не содержит карбоксамидный заместитель R1-CO-. Некоторые пиррольные соединения известны как антибактериальные средства из WO2006/087543, WO2005/026149 и J. Med. Chem 2014, 57(14), 60606082. Циклические диамины в качестве ингибиторов фактора Ха известны из WO 2005/032490. В WO 2004/050024 раскрыты пирролидиновые соединения в качестве модуляторов хемокиновых рецепторов.
Настоящее изобретение обеспечивает новые транс-3,4-дизамещенные пиперидиновые производные формулы (I), которые являются модуляторами CXCR7 рецептора, то есть они действуют в качестве антагонистов CXCR7 рецептора, и пригодны для предотвращения или лечения заболеваний, которые реагируют на активацию CXCL12 рецепторов и/или CXCL11 рецепторов, особенно злокачественных новообразований. Для предотвращения или лечения злокачественных новообразований соединения формулы (I) можно также применять в комбинации с одним или несколькими химиотерапевтическими средствами и/или лучевой терапией и/или целевой терапией.
- 8 037507
1) Первый аспект изобретения относится к новым пиперидиновым производным формулы (I) о
R2
Формула (I), где два заместителя пиперидинового кольца R1-CO- и -NH-CO-Ar1-Ar2 находятся в относительной транс-конфигурации (то есть относительная конфигурация двух хиральных атомов углерода в положении 3 и 4 пиперидинового кольца представляет собой (3R*,4R*));
Ar1 представляет собой 5-членную гетероариленовую группу (особенно оксазолдиил, изоксазолдиил, оксадиазолдиил или триазолдиил), где -NH-CO-группа и Ar2 присоединены в мета-положении к кольцевым атомам Ar1; где указанный 5-членный гетероарилен является незамещенным, или монозамещен RAr1; где RAr1 представляет собой метил, метокси, фтор, хлор, трифторметил или трифторметокси (особенно указанный 5-членный гетероарилен является незамещенным);
Ar2 представляет собой фенил (предпочтительно) или 6-членный гетероарил, выбранный из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила; где указанный фенил или 6-членный гетероарил независимо моно-, ди- или тризамещен, где заместители независимо выбраны из фтора, хлора, метила, циано, метокси, или (С1)фторалкила;
[в особенности один или два из указанных заместителей независимо выбраны(ы) из фтора, хлора и метила, и оставшийся(еся), если присутствует(ют), представляет(ют) собой фтор; особенно Ar2 представляет собой фенил, который моно-, ди- или тризамещен, где заместители независимо представляют собой фтор или хлор; в особенности Ar2 представляет собой фенил, который моно-, ди- или тризамещен фтором];
R1 представляет собой RN1RN2N-, где
RN1 представляет собой водород;
(C1-6)αлкил (особенно метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, 1,2,2-триметилпропил);
(C1-6)алкил, который монозамещен гидрокси;
(C1-3)алкокси (особенно метокси, этокси);
2-гидроксиэтокси;
-CO-NH2;
-SO2-(C1-3)алкилом (особенно метансульфонилом);
циано;
(C1-3)фторалкокси (особенно трифторметокси);
-NRN3RN4, где RN3 и RN4 независимо представляют собой водород или (С1-4^лкил (особенно -NRN3RN4 представляет собой диметиламино);
(особенно такая группа RN1, являясь монозамещеным (C1-6)aлкилом, представляет собой 2гидроксиэтил, 2-гидрокси-1-метилэтил, 2-гидрокси-1,1-диметилэтил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 2этоксиэтил, 2-этокси-1-метилэтил, 2-метокси-1,1-диметилэтил, 3-метокси-1,1-диметилпропил, 2-(2гидроксиэтокси)этил, карбамоил-метил, 2-метансульфонил-1,1-диметилэтил, 1-циано-1-метилэтил, 2диметиламиноэтил, 2-трифторметоксиэтил);
(С2-6)алкинил (особенно 1-метил-проп-2-инил);
(С2-5)фторалкил (особенно 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2-фтор-1-метилэтил, 2-фтор-1,1диметилэтил, 2,2-дифтор-1-метилэтил, 3,3,3-трифтор-1,1-диметилпропил);
(C1-4)алкокси (особенно метокси);
2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил;
группу -L1-Cy1; где
L1 представляет собой прямую связь, -(С1-3)алкилен- или -(С3-5)циклоалкилен- и
Су1 представляет собой (С3-6)циклоалкил; где указанный (С3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где указанный (С3-6) циклоалкил независимо является незамещенным; или монозамещен фтором, метилом, гидрокси, -СО-(С1-4)алкокси, или циано; или дизамещен фтором, или тризамещен метилом и двумя атомами фтора;
(особенно такая группа -L1-Cy1 представляет собой циклопропил, циклопентил, 1метилциклопропил, 1-метилциклобутил, 1-циклопропилциклопропан-1-ил, 1-циклобутилэтил, 3-метилтетрагидрофуран-3-ил, тетрагидрофуран-3-ил-метил, тетрагидрофуран-2-ил-метил, 1-тетрагидрофуран-2ил-этил, оксетан-3-ил-метил, 3,3-дифтор-1-метилциклобутил, 1-(этоксикарбонил)циклопропил, или 1цианоциклобутил);
группу -L2-Ar3, где
L2 представляет собой прямую связь; -(С1-4)алкилен-; *-(С3-5)циклоалкилен-(С0-2)алкилен-, где указанный (С3-5)циклоалкилен необязательно содержит один кольцевой атом кислорода, где звездочка обо- 9 037507 значает связь, к которой присоединен Ar3; *-(С1-2)алкилен-(С3-5)циклоалкилен-, где указанный (С3-5)циклоалкилен необязательно содержит один кольцевой атом кислорода, где звездочка обозначает связь, к которой присоединен Ar3; или -(С1-3)алкилен-, который монозамещен гидрокси, трифторметилом, или -СО-(С1-4)алкокси; и
Ar3 представляет собой фенил, или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота и серы; где указанный фенил или 5- или 6членный гетероарил независимо является незамещенным или моно- или дизамещенным; где заместители независимо выбраны из (С1-4)алкила, (С1-4)алкокси, галогена, гидрокси, (С1-3)фторалкила, или (С1-3)фторалкокси; где, в случае, когда Ar3 представляет собой 6-членный гетероарил, который представляет собой пиридил или пиримидинил, такой пиридил или пиримидинил может дополнительно присутствовать в виде соответствующего N-оксида (для исключения неопределенности, следует понимать, что термин 6-членный гетероарил включает группы 1-оксипиридинил и 1-оксипиримидинил);
(особенно такая группа -L2-Ar3 представляет собой фенил, бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 2-(2хлорфенил)этил, 2-(4-фторфенил)этил, 2-(2-метилфенил)этил, 2-(3-метилфенил)этил, 2-(4метилфенил)этил, 2-(2-метоксифенил)этил, 2-фенилпропил, 2-гидрокси-1-фенилэтил, 2-гидрокси-2фенилэтил, 2-фенилциклопропил; или 1-(3-бромфенил)этил, 1-фенилциклопропил, 1-фенилциклобутил, 2-фенилциклобутил, 1-(3-хлорфенил)циклопропил, 1-(4-фторфенил)циклопропил, 1-(3-фторфенил)циклопропил, 1-(2-фторфенил)циклопропил, 1-(2-метилфенил)циклопропил, 1-(2-гидроксифенил)циклопропил, 1-(2-метоксифенил)этил, 2-метил-2-(2-хлорфенил)пропил, 1-(4хлорфенил)циклопропилметил, 3-(3-хлорфенил)оксетан-3-ил, 3-(4-фторфенил)оксетан-3-ил, 3(фенил)оксетан-3-ил-метил, 3-(бензил)оксетан-3-ил, 1-(2-метоксифенил)циклопропил, 1-(3метоксифенил)циклопропил, 1-(2-трифторметилфенил)циклопропил, 2-этокси-2-оксо-1-фенилэтил; или
4,5-диметилтиазол-2-ил, 1Н-имидазол-4-ил-метил, тиазол-2-ил-метил, 4-метилтиазол-5-ил-метил, 4метилтиазол-2-ил-метил, 5-метилтиазол-2-ил-метил, 2-метилтиазол-4-ил-метил, оксазол-5-ил-метил, 1(2Н-пиразол-3 -ил)этил, (1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)метил, 1 -([1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил, 1 -(изоксазол-3 ил)этил, 3 -метилизоксазол-5-ил-метил, 5 -метилизоксазол-3 -ил-метил, 1 -(1Н-[1,2,4]триазол-3 -ил)этил, (1,5 -диметил-1Н-пиразол-3 -ил)метил, (2,5 -диметил-2Н-пиразол-3 -ил)метил, (3 -этил-( [1,2,4] оксадиазол-5 ил)метил, 1-(5 -метил( [1,3,4] оксадиазол-2-ил)этил, 1 -метил-1-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)этил, 1 -метил-1 (5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил, или 1-(4-метилтиазол-2-ил)циклобутил; или пиридин-3-ил, пиридин-2-ил-метил, пиридин-3-ил-метил, пиридин-4-ил-метил, пиримидин-2-илметил, пиримидин-4-ил-метил, пиразин-2-ил-метил, 1-(пиридин-2-ил)этил, 1-(пиридин-3-ил)этил, 2(пиридин-2-ил)этил, 1-метил-1-(пиридин-2-ил)этил, 1-(пиразин-2-ил)этил, 1-(пиримидин-4-ил)этил, 1-(5фторпиримидин-2-ил)этил, 1-(3-фторпиридин-2-ил)этил, 1-(5-фторпиридин-2-ил)этил, 1-(6-метилпиридин-2-ил)этил, 2-гидрокси-1-(пиридин-2-ил)этил, 1-(1-оксипиридин-2-ил)этил, 1-(пиридин-2ил)циклопропил, 1-(пиридин-4-ил)циклопропил, 1-(пиразин-2-ил)циклопропил, 1-(пиридазин-3ил)циклопропил, 1-(пиримидин-2-ил)циклопропил, 1-(5-фторпиридин-2-ил)циклопропил, 1-(3,5дифторпиридин-2-ил)этил, 2,2,2-трифтор-1-(пиридин-2-ил)этил, 1-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)циклопропил; или (6-метилпиридин-2-ил)метил, 1-(пиримидин-2-ил)этил, 1-метил-1-(пиримидин-2-ил)этил, 1(пиримидин-4-ил)циклопропил, 2-(пиримидин-2-ил)циклобутил, 2-(пиримидин-2-ил)циклопентил, 1-(1оксипиримидин-2-ил)циклопропил, 1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклопропил, [ 1 -(пиридин-2-ил)циклопропил]метил, 1-(пиридин-2-ил)циклобутил, 1-(1-оксипиридин-2-ил)циклопропил, 2-метил-2-(пиридин-2ил)пропил, 2-метил-2-(3-метилпиридин-2-ил)пропил);
и RN2 независимо представляет собой водород, (С1-4)алкил (особенно метил, этил, изопропил) или (С2-3)фторалкил (особенно 2-фторэтил);
или RN1 и RN2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное кольцо, выбранное из следующих:
азетидинил, пирролидинил или пиперидинил; каждый независимо незамещен;
или монозамещен фтором, метилом или гидрокси;
или дизамещен фтором;
или монозамещен Ar4, где Ar4 представляет собой фенил, или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота и серы (особенно пиридинил); где указанный фенил или 5- или 6-членный гетероарил независимо (особенно) незамещен, или моно-, или дизамещен; где заместители независимо выбраны из (С1-4)алкила, (С1-4)алкокси, галогена, (С1-3)фторалкила, или (С1-3)фторалкокси; или морфолинил;
(особенно такая циклическая группа RN1RN2N- представляет собой азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, морфолин-4-ил, 3-фторазетидин-1-ил, 3,3-дифторазетидин-1-ил, 3-гидроксипирролидин-1-ил, 3-фенилпирролидин-1-ил, 3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил);
R2 представляет собой водород;
(С1-6)алкил (особенно этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, 2,2-диметилпропил, 3-метилбутил,
- 10 037507
3,3 -диметилбутил);
(С2-6)алкил, который монозамещен (С1-3)алкокси (особенно метокси), или гидрокси (особенно 2гидроксиэтил, 2-метоксиэтил, 2-гидрокси-1-метилпропил);
(С3-5)алкенил (особенно аллил);
цианометил;
(С2-3)фторалкил (особенно 3-фторпропил);
(С3-8)циклоалкил-(С0-3)алкил; где (С3-8)циклоалкил является незамещенным или моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбраны из (С1-3)алкила (особенно метила), фтора, гидрокси, гидрокси(С1-3)алкила (особенно гидроксиметила), (С1-3)алкокси (особенно метокси) или (С1-3)фторалкила (особенно дифторметила);
(особенно циклобутил, 2-метилциклобутил, 2,2-диметилциклобутил, 3,3-диметилциклобутил, циклопентил, циклогексил, спиро[2.4]гепт-4-ил, спиро[3.3]гепт-2-ил, бицикло[2.2.1]гепт-2-ил, 2-метилциклопентил, 2-(гидроксиметил)циклопентил, 3,3-диметилциклопентил, 2-этилциклопентил, 3,3диметилциклогексил, 2-фторциклогексил, 4-фторциклогексил, 4,4-дифторциклогексил, 2-гидроксициклогексил, 2-метоксициклогексил, 3-метоксициклогексил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, 1-циклопропилэтил, (1-метилциклопропил)метил, (1-метилциклобутил)метил, 2циклопропилэтил; или (1-фторциклопропил)метил, спиро[2.3]гекс-5-ил, бицикло[3.1.0]гекс-3-ил, 3,3дифторциклобутил, (2,2-дифторциклопропил)метил, (3,3-дифторциклобутил)метил, (1-дифторметилциклопропил)метил);
тиетан-3-ил;
(С3-8)циклоалкенил-(С1-3)алкил (особенно циклопентен-1-ил-метил); или
Аг5-СН2-, где Ar5 представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота и серы (особенно пирролил), где фенил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным или моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбраны из (С1-4)алкила, (С1-4)алкокси, галогена, (С1-3)фторалкила или (С1-3)фторалкокси; [особенно такая группа Аг5-СН2- представляет собой бензил, где фенильное кольцо указанного бензила является незамещенным, или моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбраны из (С1-4)алкила, (С1-4)алкокси, галогена, (С1-3)фторалкила, или (С1-3)фторалкокси; в особенности бензил, где фенильное кольцо указанного бензила является незамещенным, или монозамещено галогеном (особенно бензил, 2-хлорбензил, 2-фторбензил, 4-фторбензил)]; и
R3 представляет собой водород или метил (особенно водород).
Соединения формулы (I) содержат по меньшей мере два стереогенных центра, которые находятся в положении 3 и 4 пиперидинового фрагмента. Следует понимать, что два заместителя пиперидинового кольца R1-CO- и -NH-CO-Ar1-Ar2 находятся в относительной транс-конфигурации (то есть относительная конфигурация указанных двух хиральных атомов углерода в положении 3 и 4 пиперидинового кольца представляет собой (3R*,4R*)). Таким образом, соединение формулы (I) представляет собой либо соединение формулы (IR), либо соединение формулы (IS), или любую их смесь
Соответственно относительная конфигурация стереоизомеров обозначена следующим образом:
например, [2-(2-хлорфенил)этил]амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты обозначает
[2-(2-хлорфенил)этил]амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты,
[2-(2-хлорфенил)этил]амид (3S,4S)-1 -циклогексил-4-{ [5 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты или любую смесь этих двух энантиомеров, включая рацемат.
Кроме того, соединения формул (I), (IR) и (IS) могут содержать один или несколько дополнительных стереогенных или асимметричных центров, таких как один или несколько дополнительных асимметричных атомов углерода. Таким образом, соединения формул (I), (IR) и (IS) могут присутствовать в виде смесей стереоизомеров или предпочтительно в виде чистых стереоизомеров. Смеси стереоизомеров могут быть разделены способом, известным специалисту в данной области.
В случае, когда конкретное соединение (или общая структура) обозначено как (R)- или (S)энантиомер/как имеющее абсолютную (R)- или ^-конфигурацию, такое обозначение следует понимать как относящееся к соответствующему соединению (или общей структуре) в обогащенной, особенно по сути чистой, энантиомерной форме. Аналогично, в случае, когда конкретный асимметричный центр в
- 11 037507 соединении обозначен как находящийся в (R)- или ^-конфигурации или как имеющий определенную относительную конфигурацию, такое обозначение следует понимать как относящееся к соединению, которое находится в обогащенной, особенно по сути чистой, форме относительно соответствующей конфигурации указанного асимметричного центра. По аналогии, цис- или транс-обозначения (или (R*, R*) обозначения) следует понимать как относящиеся к соответствующему стереоизомеру соответствующей относительной конфигурации в обогащенной форме, особенно в по сути чистой форме.
Термин обогащенный, когда он используется в контексте стереоизомеров, следует понимать в контексте настоящего изобретения для обозначения того, что соответствующий стереоизомер присутствует в соотношении по меньшей мере 70:30, особенно по меньшей мере 90:10 (то есть с чистотой по меньшей мере 70 мас.%, особенно по меньшей мере 90 мас.%) в отношении соответствующего другого стереоизомера/совокупности соответствующих других стереоизомеров.
Термин по сути чистый, когда он используется в контексте стереоизомеров, следует понимать в контексте настоящего изобретения для обозначения того, что соответствующий стереоизомер присутствует с чистотой по меньшей мере 95 мас.%, особенно по меньшей мере 99 мас.% относительно соответствующего другого стереоизомера/совокупности соответствующих других стереоизомеров.
В некоторых случаях соединения формулы (I) могут содержать таутомерные формы. Такие таутомерные формы включены в объем настоящего изобретения. Например, если настоящие соединения содержат гетероароматические ароматические кольца, содержащие незамещенные кольцевые атомы азота, имеющие свободную валентность, такие как имидазол-2,4-диил или [1,2,4]триазол-3,5-диил, такие кольца могут присутствовать в таутомерных формах. Например, группа имидазол-2,4-диил представляет собой таутомерные формы 1H-имидазол-2,4-диил и 3Н-имидазол-2,4-диил и группа [1,2,4]триазол-3,5-диил представляет собой таутомерные формы 1Н-[1,2,4]триазол-3,5-диил, 2H-[1,2,4]триазол-3,5-диил и 4H[ 1,2,4]триазол-3,5-диил.
Настоящее изобретение также включает меченные изотопами, особенно 2Н(дейтерий)меченные, соединения формулы (I), которые идентичны соединениям формулы (I), за исключением того, что один или несколько атомов каждый заменен атомом, имеющим одно и то же число атом, но атомная масса отличается от атомной массы, обычно встречающейся в природе. Изотопно-меченные, особенно 2Н(дейтерий)меченные соединения формулы (I) и их соли включены в объем настоящего изобретения. Замещение водорода более тяжелым изотопом 2Н(дейтерий) может привести к большей метаболической стабильности, которая приводит, например, к увеличенному периоду полувыведения in vivo или к сниженным дозировкам, или может привести к снижению ингибирования ферментов цитохрома Р450, что приводит, например, к улучшенному профилю безопасности. В одном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) не мечены изотопами или они мечены только одним или несколькими атомами дейтерия. В подварианте осуществления соединения формулы (I) вообще не являются изотопномеченными. Изотопно-меченные соединения формулы (I) могут быть получены по аналогии со способами, описанными ниже, но с использованием соответствующего изотопного варьирования подходящих реагентов или исходных веществ.
Дейтерированные группы обозначены следующим образом: например, группа (1,1,2,2,2-d5-этил) обозначает остаток \ D-γ--(-D D о
В данной патентной заявке связь, нарисованная пунктирной линией, показывает точку присоединения нарисованного радикала. Например, радикал нарисованный ниже,
Q представляет собой изоксазол-3,5-диильную группу.
В тех случаях, когда форма множественного числа используется для соединений, солей, фармацевтических композиций, заболеваний и тому подобного, это подразумевает также одно соединение, соль или тому подобное.
Любая ссылка на соединения формулы (I) должна пониматься как ссылка также на соли (и особенно фармацевтически приемлемые соли) таких соединений, если это необходимо и целесообразно.
Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют желаемую биологическую активность целевого соединения и проявляют минимальные нежелательные токсикологические эффекты. Такие соли включают соли присоединения неорганических или органических кислот и/или оснований в зависимости от присутствия основных и/или кислотных групп в рассматриваемом соединении. Для справки см., например, Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use., P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008 и Pharmaceutical Salts and Co-crystals, Johan Wouters и Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012.
Определения, приведенные в настоящей заявке, предназначены для единообразного применения к
- 12 037507 соединениям формулы (I), как определено в любом из вариантов 1)-19) и 27), и mutatis mutandis по всему описанию и формуле изобретения, если четко не указанно иначе в отношении того, что дается более широкое или более узкое определение. Следует понимать, что определение или предпочтительное определение термина определяет и может заменить соответствующий термин независимо от (и в сочетании с ним) любого определения или предпочтительного определения любого или всех других терминов, определенных в данном документе. Если явно не определено иначе в соответствующем варианте осуществления или формуле изобретения, группы, определенные в данном документе, являются незамещенными.
Термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор или хлор, особенно фтор.
Термин алкил, используемый отдельно или в комбинации, относится к насыщенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от одного до шести (особенно от одного до четырех) атомов углерода. Термин (Сх-у)алкил (где х и у каждый является целым числом), относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода. Например, (C1-6)алкильная группа содержит от одного до шести атомов углерода. Примерами алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 2,2диметилпропил, 3-метилбутил и 1,1,2-триметилпропил. Особыми примерами (C1-6)алкильных групп, используемых для R2, являются этил, изопропил, 2,2-диметилпропил, 3-метилбутил и 3,3-диметилбутил. Особыми примерами (C1-6)алкильных групп, используемых для RN1, являются метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил и 1,1,2-триметилпропил. Особыми примерами (С1-4)алкильных групп, используемых для RN2, являются метил, этил, и изопропил, особенно метил. Особыми примерами (С1-4)алкильных групп, которые являются заместителями Ar1, Ar3 или Ar4, являются метил и этил, особенно метил.
Примерами (С1-6)алкила, который монозамещен (С1-3)алкокси или гидрокси, используемого для R2, являются 2-гидроксиэтил, 2-гидрокси-пропил, 2-гидрокси-1-метилпропил и 2-метоксиэтил.
Термин -(Сх-y)алкилен-, используемый отдельно или в комбинации, относится к двухвалентно связанной алкильной группе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода. Предпочтительно точки присоединения любой двухвалентно связанной алкильной группы находятся в 1,1диильном или 1,2-диильном расположении. В случае, когда (С0-у)алкиленовая группа используется в сочетании с другим заместителем, термин означает, что любой из указанных заместителей непосредственно присоединен к остальной части молекулы (то есть (С0)алкильная группа представляет собой прямую связь, связывающую указанный заместитель с остальной частью молекулы), или присоединен через (С1у)алкиленовую группу к остальной части молекулы. Примерами -(С1-4)алкилена- являются -(С1-3)алкиленовые группы метилен, этилен, этан-1,1-диил, пропан-1,2-диил, и пропан-2,2-диил, а также -(С4)алкиленовая группа 2-метилпропан-1,2-диил. В случае, когда линкерная группа представляет собой -(С0)алкиленовую группу, такая группа относится к прямой связи.
Примерами-(С1-3)алкилена-, который монозамещен гидрокси или трифторметилом, который используется для L2, являются 1-трифторметил-этан-1,1-диил, 2-гидроксиэтан-1,2-диил и 2-гидроксиэтан1,1-диил.
Термин алкинил, используемый отдельно или в комбинации, относится к углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от одного до шести (особенно от одного до четырех) атомов углерода, где указанная углеводородная группа содержит по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Термин (Сх-у)алкинил (где х и у каждый является целым числом), относится к алкинильной группе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода. Например, (С2-6)алкинильная группа содержит от двух до шести атомов углерода. Примером алкинильной группы является 1метилпроп-2-инил.
Термин алкенил, используемый отдельно или в комбинации, относится к углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от одного до шести (особенно от одного до четырех) атомов углерода, где указанная углеводородная группа содержит по меньшей мере одну углеродуглеродную двойную связь. Термин (Сх-у)алкенил (где х и у каждый является целым числом) относится к алкенильной группе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода. Например, (С2-6) алкенильная группа содержит от двух до шести атомов углерода. Примером алкенильной группы является аллил.
Термин алкокси, используемый отдельно или в комбинации, относится к алкил-О-группе, где алкильная группа является такой, как определено выше. Термин (Сх-y)алкокси (где х и у каждый является целым числом) относится к алкоксигруппе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода.
Например, (С1-4)алкоксигруппа означает группу формулы (С1-4)алкил-О-, где термин (С1-4)алкил имеет ранее указанное значение. Примерами алкоксигрупп являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Предпочтительным примером является метокси.
Термин фторалкил относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей от одного до пяти атомов углерода, в которой один или несколько (особенно 1, 2 или 3; и, возможно, все) атомов водорода заменены на фтор. Термин (Сх-y)фторалкил (где х и у каждый представляет собой целое число) относится к фторалкильной группе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода.
- 13 037507
Например, (С1-3)фторалкильная группа содержит от одного до трех атомов углерода, где от одного до семи атомов водорода заменены на фтор. Типичные примеры фторалкильных групп включают (С1)фторалкильные группы дифторметил и трифторметил, а также (С2-5)фторалкильные группы 2фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2-дифторпропил, 3,3,3-трифторпропил, 2-фтор-1метилэтил, 2-фтор-1,1-диметилэтил, 2,2-дифтор-1-метилэтил, и 3,3,3-трифтор-1,1-диметилпропил.
Термин (Сх-y)фторалкилен, используемый отдельно или в комбинации, относится к двухвалентно связанной фторалкильной группе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода. Предпочтительно точки присоединения любой двухвалентно связанной фторалкильной группы находятся в 1,1-диильном расположении. Примером является 2,2,2-трифторэтан-1,1-диил.
Термин фторалкокси относится к алкоксигруппе, как определено выше, содержащей от одного до трех атомов углерода, в которой один или несколько (и, возможно, все) атомов водорода заменены на фтор. Термин (Сх-y)фторалкокси (где х и у каждый является целым числом) относится к фторалкоксигруппе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода. Например, (С13)фторалкоксигруппа содержит от одного до трех атомов углерода, где от одного до семи атомов водорода заменены на фтор. Типичные примеры фторалкоксигрупп включают трифторметокси, дифторметокси, 2-фторэтокси, 2,2-дифторэтокси и 2,2,2-трифторэтокси. Предпочтительным примером является трифторметокси.
Термин циано относится к группе -CN.
Термин циклоалкил, используемый отдельно или в комбинации, относится к насыщенному моноили бициклическому карбоциклическому кольцу, содержащему от трех до восьми атомов углерода, где термин бициклический циклоалкил включает конденсированные, мостиковые и спиробициклические циклоалкильные группы. Термин (Сх-у) циклоалкил (где х и у, каждый, представляет собой целое число) относится к циклоалкильной группе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода. Например, (С3-8)циклоалкильная группа содержит от трех до восьми атомов углерода. Примерами циклоалкильных групп являются моноциклические циклоалкильные группы циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил; а также бициклические циклоалкильные группы, такие как спиро[2.4]гепт-4-ил, спиро[3.3]гепт-2-ил, бицикло[2.2.1]гепт-2-ил, спиро[2.3]гекс-5-ил, и бицикло[3.1.0]гекс-3-ил. Предпочтительными являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термин -(Сх-y)циклоaлкилен-, используемый отдельно или в комбинации, относится к двухвалентно связанной циклоалкильной группе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода. Предпочтительно точки присоединения любой двухвалентно связанной циклоалкильной группы находятся в 1,1-диильном или 1,2-диильном расположении. Примерами являются циклопропан-1,1-диил, циклопропан-1,2-диил, циклобутан-1,1-диил и циклопентан-1,3-диил; предпочтительными являются циклопропан-1,1-диил и циклобутан-1,1-диил.
Термин (Сх-у) циклоалкил, где указанный (Сх-у) циклоалкил, необязательно, содержит один кольцевой атом кислорода относится к (Сх-у) циклоалкильной группе, содержащей от х до у атомов углерода, особенно моноциклической (С3-6)циклоалкильной группе, как определено выше. Кроме того, один кольцевой атом углерода указанного ((Сх-у) циклоалкила может быть заменен на атом кислорода. Такие группы являются незамещенными или замещенными, как четко определено. Примерами являются, в частности, (С3-6) циклоалкильные группы циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил; а также оксетанил, тетрагидрофуранил и тетрагидропиранил. Предпочтительным (Сх-у)циклоалкиленом, где указанный (Сх-у)циклоалкилен, необязательно, содержит один кольцевой атом кислорода является оксетан-3,3диил.
Термин (С3-8)циклоалкил-(С0-3)алкил относится к (С3-8)циклоалкильной группе, как определено выше (т.е. такая группа может необязательно содержать кольцевой атом кислорода, как определено явным образом), причем эта группа связана с остальной частью молекулы через (С0-3)алкиленовую группу, как определено выше. Часть (С3-8)циклоалкильной группы (С3-8)циклоалкил-(С0-3)алкила является незамещенной или замещенной, как четко определено. Часть (С0-3)алкиленовой группы (С3-8)циклоалкил-(С0-3)алкила является незамещенной или замещена, как четко определено.
Термин циклоалкенил, используемый отдельно или в комбинации, относится к неароматическому, ненасыщенному (т.е. содержащему по меньшей мере одно кольцо углерод-углерод двойную связь) моно- или бициклическому карбоциклическому кольцу, содержащему от трех до восьми атомов углерода, где термин бициклический циклоалкенил включает конденсированные, мостиковые и спиробициклические циклоалкенильные группы. Термин (СX-У)циклоαлкенил (где х и у, каждый, представляет собой целое число), относится к циклоалкенильной группе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода. Например, (С3-8)циклоалкенильная группа содержит от трех до восьми атомов углерода. Примерами циклоалкенильных групп являются циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил; особенно циклопентен-1-ил.
Термин арил, используемый отдельно или в комбинации, означает фенил или нафтил, предпочтительно фенил. Аналогично, ариленовая группа представляет собой арильную группу, как определено выше, которая имеет две точки присоединения к соответствующим остаткам молекулы. Вышеупомяну- 14 037507 тые арил/арильные группы являются незамещенными или замещенными, как четко определено.
Для заместителя Ar2, представляющего фенил, где указанный фенил моно-, ди- или тризамещен, где заместители независимо выбраны из фтора, хлора, метила, циано, метокси, или (СДфторалкила особыми группами являются те, где один или два из указанных заместителей независимо выбраны из фтора, хлора и метила, и оставшиеся, если присутствуют, представляют собой фтор. Особенно Ar2 представляет собой фенил, который моно-, ди- или тризамещен, где заместители представляют собой независимо фтор или хлор; в особенности Ar2 представляет собой фенил, который моно-, ди- или тризамещен фтором, или фенил, который моно-, ди- или тризамещен, где один заместитель представляет собой хлор и оставшиеся заместители, если они присутствуют, представляют собой фтор. Примерами Ar2 являются 2-фторфенил, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,4,6-трифторфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2,4дихлорфенил, 2,3,4-трифторфенил, 2,4-диметилфенил, 2-метилфенил, 3,4-диметилфенил, 2,3дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 4-циано-фенил, 4-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 2трифторметилфенил, и 2-фтор-4-метоксифенил. Предпочтительными примерами являются 2,4дифторфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,3,4-трифторфенил и 2,4-диметилфенил (особенно 2,4-дифторфенил).
Для заместителя Ar3, представляющего фенил, фенил является незамещенным или замещенным, как четко определено. Примерами являются фенил, 2-хлорфенил, 4-фторфенил, 2-метилфенил, 3метилфенил, 4-метилфенил, и 2-метоксифенил; а также 3-бромфенил, 3-хлорфенил, 4-фторфенил, 3фторфенил, 2-фторфенил, 2-гидроксифенил, 2-метоксифенил, 4-хлорфенил, 3-метоксифенил и 2трифторметилфенил.
Термин арил-(Сх-у)алкил относится к арильной группе, как определено выше, которая присоединена к остальной части молекулы через (Сх-у)алкиленовую группу, как определено выше. Часть арильной группы арил-(Сх-у)алкила является незамещенной или замещенной, как четко определено. Часть (Сх-y)алкиленовой группы арил-(Сх-у)алкила является незамещенной или замещенной, как четко определено.
Термин арил-(Сх-у)циклоалкил относится к арильной группе, как определено выше, которая присоединена к остальной части молекулы через (Сх-у)циклоалкиленовую группу, как определено выше. Часть арильной группы арил-(Сх-у)циклоалкила является незамещенной или замещенной, как четко определено. Часть (Сх-у)циклоалкиленовой группы арил-(Сх-у)циклоалкила является незамещенной или замещена, как четко определено.
Термин гетероарил, используемый отдельно или в комбинации, означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимум четырех гетероатомов (в частности, от одного до максимум трех гетероатомов), каждый из которых независимо выбран из кислорода, азот и серы. Примерами таких гетероарильных групп являются фуранил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, пирролопиридинил, пиразолопиридинил, пиразолопиримидинил, пирролопиразинил, имидазопиридинил, имидазопиридазинил, и имидазотиазолил. Аналогично, гетероариленовая группа представляет собой гетероарильную группу, как определено выше, которая имеет две точки присоединения к соответствующим остаткам молекулы. Вышеупомянутые гетероарильные/гетероариленовые группы являются незамещенными или замещенными, как четко определено.
Для группы Ar1, представляющей 5-членный гетероарилен, термин означает 5-членную гетероариленовую группу, как определено выше (где указанный 5-членный гетероарилен, в частности, содержит от одного до максимум трех гетероатомов); которая присоединена к остальной части молекулы, как четко определено. Термин мета-положение в контексте гетероариленовой группы, такой как Ar1 означает, что соответствующие заместители присоединены в относительном 1,3-расположении. Примерами Ar1, представляющего 5-членный гетероарилен, являются особенно 5-членные гетероариленовые группы, содержащие от одного до максимум трех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы (особенно 5-членный гетероарилен, содержащий от одного до максимум трех гетероатомов, каждый независимо выбранный из кислорода и азота; или 5-членный гетероарилен, содержащий один кольцевой атом серы и от одного до максимум двух кольцевых атомов азота); в особенности оксазолдиил, изоксазолдиил, оксадиазолдиил или триазолдиил; или тиадиазолдиил, или изотиазолдиил; в особенности оксазол-2,5-диил, оксазол-2,4-диил, изоксазол-3,5-диил, [1,3,4]оксадиазол-2,5-диил, [1,2,4]оксадиазол-3,5-диил, или 1Н-[1,2,3]триазол-1,4-диил; или [1,3,4]тиадиазол-2,5-диил, или изотиазол-3,5-диил. Предпочтительными примерами Ar1, представляющего 5-членную гетероариленовую группу, являются оксазол-2,5-диил, где заместитель Ar2 присоединен к атому углерода в положении 5; оксазол-2,4-диил, где заместитель Ar2 присоединен к атому углерода в положении 4; изоксазол-3,5-диил, где заместитель Ar2 присоединен к атому углерода в положении 5; изоксазол-3,5-диил, где заместитель Ar2 присоединен к атому углерода в положении 3; [1,3,4]оксадиазол-2,5-диил; [1,2,4]оксадиазол-3,5-диил, где
- 15 037507 заместитель Ar2 присоединен к атому углерода в положении 5; 1Н-[1,2,3]триазол-1,4-диил, где заместитель Ar2 присоединен к атому азота в положении 1; [1,3,4]тиадиазол-2,5-диил и изотиазол-3,5-диил, где заместитель Ar2 присоединен к атому углерода в положении 5.
Для заместителя Ar2, представляющего собой 6-членный гетероарил, где указанный 6-членный гетероарил независимо моно-, ди- или тризамещен, где два из указанных заместителей независимо выбраны из фтора, хлора, метила, циано, метокси, или (С1)фторалкила; и оставшийся заместитель, если он присутствуют, представляет собой фтор, примерами являются в особенности пиридинильные группы, которые моно- или дизамещены фтором. Примером является 5-фторпиридин-2-ил.
Для заместителя Ar3, представляющего собой 5- или 6-членный гетероарил, термин означает 5- или 6-членные гетероарильные группы, как указано выше. Примерами Ar3, представляющего собой 6членный гетероарил, являются пиримидинил, пиридинил, пиридазинил, и пиразинил. Для исключения неопределенности, термин 6-членный гетероарил, используемый для заместителя Ar3, в дополнение включает группы 1-оксипиридинил, и 1-оксипиримидинил. Особыми примерами являются пиразин-2-ил, пиридазин-3-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил; а также N-оксиды 1-оксипиримидин-2-ил и 1-оксипиридин-2-ил. 6-Членные гетероарильные группы, используемые для заместителя Ar3, являются предпочтительно незамещенными; или указанные группы являются замещенными как четко определено (особенно моно- или дизамещенными, где заместители независимо выбраны из фтора или метила). Примерами Ar3, представляющего собой 5-членный гетероарил, являются оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, оксадиазолил, и триазолил; в особенности оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-5-ил, тиазол-4-ил, имидазол-4-ил, 2Нпиразол-3-ил, 1Н-пиразол-3-ил, 2Н-пиразол-3-ил, 1Н-пиразол-4-ил, [1,2,4]оксадиазол-3-ил, [1,2,4]оксадиазол-5-ил, [1,3,4]оксадиазол-2-ил и 1Н-[1,2,4]триазол-3-ил. 5-Членные гетероарильные группы, используемые для заместителя Ar3, являются незамещенными; или указанные группы являются замещенными, как четко определено (особенно моно- или дизамещенными, где заместители независимо выбраны из метила или этила).
Примером Ar4, представляющего собой 5- или 6-членный гетероарил, является пиридинил.
Примером Аг5-СН2-, где Ar5 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, является (1-метилпиррол-3-ил)метил.
Термин гетероарил(Сх-у)алкил относится к гетероарильной группе, как указано выше, которая присоединена к остальной части молекулы через (Сх-у)алкиленовую группу, как указано выше, часть гетероарильной группы гетероарил(Сх-у)алкила является незамещенной или замещенной, как четко определено. Часть (Сх-у)алкиленовой группы гетероарил(Сх-у)алкила является незамещенной или замещенной, как четко определено.
Термин гетероарил(Сх-у)циклоалкил относится к гетероарильной группе, как указано выше, которая присоединена к остальной части молекулы через (Сх-у)циклоалкиленовую группу, как указано выше. Часть гетероарильной группы гетероарил(Сх-у)циклоалкила является незамещенной или замещенной, как четко определено. Часть (Сх-у)циклоалкиленовой группы гетероарил(Сх-у)циклоалкила является незамещенной или замещенной, как четко определено.
Дополнительные варианты осуществления изобретения представлены ниже.
2) Дополнительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) в соответствии с вариантом осуществления 1), которые также являются соединениями формулы (IR), где два заместителя пиперидинового кольца R1-CO- и -NH-CO-Ar1-Ar2 находятся в относительной транс-конфигурации, где абсолютная конфигурация двух хиральных атомов углерода в положении 3 и 4 пиперидинового кольца представляет собой (3R,4R):
HN
AR}
N
R2
Формула (Ir).
3) Дополнительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) в соответствии с вариантом осуществления 1), которые также являются соединениями формулы (IS), где два заместителя пиперидинового кольца R1-CO- и -NH-CO-Ar1-Ar2 находятся в относительной транс-конфигурации, где абсолютная конфигурация двух хиральных атомов углерода в положении 3 и 4 пиперидинового кольца представляет собой (3S,4S):
- 16 037507
R2
Формула (Is).
4) Дополнительный вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-3), где R3 представляет собой водород.
5) Дополнительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-4), где Ar1 представляет собой 5-членную гетероариленовую группу (особенно оксазолдиил, изоксазолдиил, оксадиазолдиил или триазолдиил); где -NH-CO-группа и Ar2 присоединены в мета-положении к кольцевым атомам Ar1; где указанный 5-членный гетероарилен является незамещенным.
6) Дополнительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-4), где Ar1 представляет собой 5-членную гетероариленовую группу, выбранную из оксазолдиила, изоксазолдиила, оксадиазолдиила, или триазолдиила, где -NH-COгруппа и Ar2 присоединены в мета-положении к кольцевым атомам Ar1; где указанный 5-членный гетероарилен является незамещенным, или монозамещен RAr1; где RAr1 представляет собой метил, метокси, фтор, хлор, трифторметил или трифторметокси (особенно указанный 5-членный гетероарилен является незамещенным).
7) Дополнительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-4), где Ar1 представляет собой 5-членную гетероариленовую группу, выбранную из следующих: оксазол-2,5-диил, оксазол-2,4-диил, изоксазол-3,5-диил, [1,3,4]оксадиазол-2,5-диил, [1,2,4]оксадиазол-3,5-диил, 1Н-[1,2,3]триазол-1,4-диил; где указанный 5-членный гетероарилен является незамещенным [особенно Ar1 представляет собой 5-членную гетероариленовую группу, выбранную из следующих: оксазол-2,5-диил, где заместитель Ar2 присоединен к атому углерода в положении 5; оксазол-2,4-диил, где заместитель Ar2 присоединен к атому углерода в положении 4; изоксазол-3,5-диил, где заместитель Ar2 присоединен к атому углерода в положении 5; изоксазол-3,5-диил, где заместитель Ar2 присоединен к атому углерода в положении 3; [1,3,4]оксадиазол-2,5-диил; [1,2,4]оксадиазол-3,5-диил, где заместитель Ar2 присоединен к атому углерода в положении 5; 1Н[1,2,3]триазол-1,4-диил, где заместитель Ar2 присоединен к атому азота в положении 1].
8) Дополнительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-4), где Ar2 представляет собой (предпочтительно) незамещенный изоксазол-3,5-диил, где заместитель Ar2 присоединен к атому углерода в положении 5.
9) Дополнительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-8), где Ar2 представляет собой фенил, который моно-, ди- или тризамещен; где один или два из указанных заместителей независимо выбраны(ы) из фтора, хлора и метила, и оставшийся(еся), если присутствует(ют), представляет(ют) собой фтор (особенно 2,4дифторфенил).
В подварианте осуществления изобретения Ar2 представляет собой фенил, который моно-, ди- или тризамещен, где заместители независимо представляют собой фтор или хлор; в особенности Ar2 представляет собой фенил, который моно-, ди- или тризамещен фтором (особенно 2,4-дифторфенил).
10) Дополнительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-8), где Ar2 представляет собой 2-фторфенил, 4-фторфенил, 2,4дифторфенил, 2,4,6-трифторфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,3,4трифторфенил, 2,4-диметилфенил, 2-метилфенил, 3,4-диметилфенил, 2,3-дифторфенил, 3,4дифторфенил, 4-циано-фенил, 4-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 2-трифторметилфенил, или 2-фтор-4-метоксифенил. В подварианте осуществления, Ar2 представляет собой 2-фторфенил, 4фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,4,6-трифторфенил, 4-хлор-2-фторфенил, или 2-хлор-4-фторфенил (особенно Ar2 представляет собой 2,4-дифторфенил).
11) Дополнительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-10), где R1 представляет собой RN1RN2N-, где
RN1 представляет собой (C1-6)αлкил (особенно метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, 1,2,2-триметилпропил);
(C1-6)алкил, который монозамещен гидрокси;
(C1-3)алкокси (особенно метокси, этокси);
2-гидроксиэтокси;
- CO-NH2;
- SO2-(C1-3)алкилом (особенно метансульфонилом);
циано;
(C1-3)фторалкокси (особенно трифторметокси);
- NRN3RN4, где RN3 и RN4 независимо представляют собой водород или (C1-4)алкил (особенно
- 17 037507
-NRN3RN4 представляет собой диметиламино);
(особенно такая группа RN1, являясь монозамещенным (C1-6)алкилом, представляет собой 2гидроксиэтил, 2-гидрокси-1-метилэтил, 2-гидрокси-1,1-диметилэтил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 2этоксиэтил, 2-этокси-1-метилэтил, 2-метокси-1,1-диметилэтил, 3-метокси-1,1-диметилпропил, 2-(2гидроксиэтокси)этил, карбамоил-метил, 2-метансульфонил-1,1-диметилэтил, 1-циано-1-метилэтил, 2диметиламиноэтил, 2-трифторметоксиэтил);
(С2.б)алкинил (особенно 1-метил-проп-2-инил);
(С2-5)фторалкил (особенно 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2-фтор-1-метилэтил, 2-фтор-1,1диметилэтил, 2,2-дифтор-1-метилэтил, 3,3,3-трифтор-1,1-диметилпропил);
2-(2-оксопирролидин-1 -ил)этил;
группу -L1-Cy1; где
L1 представляет собой прямую связь, -(С1-3)алкилен- или -(С3-5)циклоалкилен- и
Су1 представляет собой (С3-6)циклоалкил, где указанный (С3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где указанный (С3-6)циклоалкил независимо является незамещенным, или монозамещен фтором, метилом, гидрокси, -СО-(С1-4)алкокси или циано; или дизамещен фтором, или тризамещен метилом и двумя атомами фтора;
(особенно такая группа -L1-Cy1 представляет собой циклопропил, циклопентил, 1метилциклопропил, 1-метилциклобутил, 1-циклопропилциклопропан-1-ил, 1-циклобутилэтил, 3-метилтетрагидрофуран-3-ил, тетрагидрофуран-3-ил-метил, тетрагидрофуран-2-ил-метил, 1-тетрагидрофуран-2ил-этил, оксетан-3-ил-метил, 3,3-дифтор-1-метилциклобутил, 1-(этоксикарбонил)циклопропил или 1цианоциклобутил);
группу -L2-Ar3, где
L2 представляет собой -(Cl-4)алкилен-; -(С3-5)циклоалкилен-, где указанный (С3-5)циклоалкилен необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; *-(С3-5)циклоалкилен-(С1-2)алкилен-, где указанный (С3-5)циклоалкилен необязательно содержит один кольцевой атом кислорода, где звездочка обозначает связь, к которой присоединен Ar3; *-(С1-2)алкилен-(С3-5)циклоалкилен-, где указанный (С35)циклоалкилен необязательно содержит один кольцевой атом кислорода, где звездочка обозначает связь, к которой присоединен Ar3; или -(С1-3)алкилен-, который монозамещен гидрокси или трифторметилом; и
Ar3 представляет собой фенил, или 5-членный гетероарил, содержащий один атом кислорода и один или два атома азота, или 6-членный гетероарил, содержащий один или два атома азота; где указанный фенил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным или моно- или дизамещенным; где заместители независимо выбраны из (C1-4)алкила, (C1-4)алкокси, галогена, (C1-3)фторалкила, или (C1-3)фторалкокси; где, в случае, когда Ar3 представляет собой 6-членный гетероарил, который представляет собой пиридил или пиримидинил, такой пиридил или пиримидинил может дополнительно присутствовать в виде соответствующего N-оксида;
(особенно такая группа -L2-Ar3 представляет собой бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 2-(2хлорфенил)этил, 2-(4-фторфенил)этил, 2-(2-метилфенил)этил, 2-(3-метилфенил)этил, 2-(4метилфенил)этил, 2-(2-метоксифенил)этил, 2-фенилпропил, 2-гидрокси-1-фенилэтил, 2-гидрокси-2фенилэтил, 2-фенилциклопропил; или 1-(3-бромфенил)этил, 1-фенилциклопропил, 1-фенилциклобутил, 2-фенилциклобутил, 1-(3-хлорфенил)циклопропил, 1-(4-фторфенил)циклопропил, 1-(3-фторфенил)циклопропил, 1-(2-фторфенил)циклопропил, 1-(2-метилфенил)циклопропил, 1-(2-гидроксифенил)циклопропил, 1-(2-метоксифенил)этил, 2-метил-2-(2-хлорфенил)пропил, 1-(4-хлорфенил)циклопропилметил, 3-(3хлорфенил)оксетан-3-ил, 3-(4-фторфенил)оксетан-3-ил, 3-(фенил)оксетан-3-ил-метил, 3-(бензил)оксетан3-ил, 1-(2-метоксифенил)циклопропил, 1-(3-метоксифенил)циклопропил, 1-(2-трифторметилфенил)циклопропил; или оксазол-5-ил-метил, 1-([1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил, 1-(изоксазол-3-ил)этил, 3-метилизоксазол-5-илметил, 5 -метилизоксазол-3 -ил-метил, (3 -этил-([1,2,4]оксадиазол-5-ил)метил, 1-(5-метил([1,3,4]оксадиазол-2-ил)этил, 1 -метил-1-(5 -метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)этил;
пиридин-2-ил-метил, пиридин-3-ил-метил, пиридин-4-ил-метил, пиримидин-2-ил-метил, пиримидин-4-ил-метил, пиразин-2-ил-метил, 1-(пиридин-2-ил)этил, 1-(пиридин-3-ил)этил, 2-(пиридин-2-ил)этил, 1-метил-1-(пиридин-2-ил)этил, 1-(пиразин-2-ил)этил, 1-(пиримидин-4-ил)этил, 1-(5-фторпиримидин-2ил)этил, 1-(3-фторпиридин-2-ил)этил, 1-(5-фторпиридин-2-ил)этил, 1-(6-метилпиридин-2-ил)этил, 2гидрокси-1-(пиридин-2-ил)этил, 1-(1-оксипиридин-2-ил)этил, 1-(пиридин-2-ил)циклопропил, 1-(пиридин4-ил)циклопропил, 1-(пиразин-2-ил)циклопропил, 1-(пиридазин-3-ил)циклопропил, 1-(пиримидин-2ил)циклопропил, 1-(5-фторпиридин-2-ил)циклопропил, 1-(3,5-дифторпиридин-2-ил)этил, 2,2,2-трифтор1-(пиридин-2-ил)этил, 1-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)циклопропил; или (6-метилпиридин-2-ил)метил, 1(пиримидин-2-ил)этил, 1-метил-1-(пиримидин-2-ил)этил, 1-(пиримидин-4-ил)циклопропил, 2(пиримидин-2-ил)циклобутил, 2-(пиримидин-2-ил)циклопентил, 1-(1-оксипиримидин-2-ил)циклопропил, 1-(3-фторпиридин-2-ил)циклопропил, [1-(пиридин-2-ил)циклопропил]метил, 1-(пиридин-2ил)циклобутил, 1-(1-оксипиридин-2-ил)циклопропил, 2-метил-2-(пиридин-2-ил)пропил, 2-метил-2-(3метилпиридин-2-ил)пропил);
и RN2 независимо представляет собой водород или (C1-4)алкил (особенно метил, этил, изопропил).
- 18 037507
12) Дополнительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-10), где R1 представляет собой RN1RN2N-, где
RN1 представляет собой (С3-6)циклоалкил, где указанный (С3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где указанный (С3-6)циклоалкил независимо является незамещенным, или монозамещен фтором, метилом, или гидрокси, или дизамещен фтором, или тризамещен метилом и двумя атомами фтора (особенно циклопропил, циклопентил, 1-метилциклопропил, 1-метилциклобутил, 3 -метил-тетраги.дрофуран-3 -ил, 3,3-дифтор-1 -метилциклобутил);
(С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкилен-, где указанный (С3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода (особенно 1-циклобутилэтил, тетрагидрофуран-3-ил-метил, тетрагидрофуран2-ил-метил, 1-тетрагидрофуран-2-ил-этил, оксетан-3-ил-метил);
(С3-6)циклоалкил-(С3-5)циклоалкилен-(особенно 1 -циклопропилциклопропан-1 -ил);
фенил(С1-4)алкилен-, где указанный фенил является незамещенным или моно- или дизамещенным; где заместители независимо выбраны из (С1-4)алкила, (С1-4)алкокси, галогена, (С1-3)фторалкила, или (Ci. 3)фторалкокси; (особенно такая группа представляет собой бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 2-(2хлорфенил)этил, 2-(4-фторфенил)этил, 2-(2-метилфенил)этил, 2-(3-метилфенил)этил, 2-(4метилфенил)этил, 2-(2-метоксифенил)этил, 2-фенилпропил или 1-(3-бромфенил)этил, 1-(2 метоксифенил)этил, 2-метил-2-(2-хлорфенил)пропил);
фенил(С1-3)алкилен-, где указанный -(С1-3)алкилен- монозамещен гидрокси (особенно 2-гидрокси-2фенилэтил, 2-гидрокси-1-фенилэтил);
фенил(С3-5)циклоалкилен-, где указанный (С3-5)циклоалкилен необязательно содержит один кольцевой атом кислорода, и где указанный фенил является незамещенным или моно- или дизамещенным; где заместители независимо выбраны из (С1-4)алкила, (С1-4)алкокси, галогена, гидрокси, (С1-3)фторалкила, или (С1-3)фторалкокси; (особенно 2-фенилциклопропил, 1-фенилциклопропил, 1-фенилциклобутил, 2фенилциклобутил, нил)циклопропил, нил)циклопропил,
1-(3-хлорфенил)циклопропил, 1-(2-фторфенил)циклопропил, 3-(3-хлорфенил)оксетан-3-ил,
1-(4-фторфенил)циклопропил, 1-(3-фторфе1-(2-метилфенил)циклопропил, 1-(2-гидроксифе3-(4-фторфенил)оксетан-3-ил, 1-(2-метокси фенил)циклопропил, 1 -(3 -метоксифенил)циклопропил, 1 -(2-трифторметилфенил)циклопропил);
фенил(С3-5)циклоалкилен-(С1-2)алкилен-, где указанный (С3-5)циклоалкилен необязательно содержит один кольцевой атом кислорода и где указанный фенил является незамещенным, или монозамещен галогеном (особенно 1-(4-хлорфенил)циклопропилметил, 3-(фенил)оксетан-3-ил-метил);
фенил(С1-2)алкилен-(С3-5)циклоалкилен-, где указанный (С3-5)циклоалкилен необязательно содержит один кольцевой атом кислорода (особенно 3-(бензил)оксетан-3-ил);
5-членный гетероарил(С1-3)алкилен-, где указанный 5-членный гетероарил содержит один атом кислорода и один или два атома азота; и где указанный 5-членный гетероарил является незамещенным, или моно- или дизамещенным; где заместители независимо выбраны из (С1-4)алкила, (С1-4)алкокси, галогена, (С1-3)фторалкила, или (С1-3)фторалкокси; (особенно оксазол-5-ил-метил, 1-([1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил, 1-(изоксазол-3-ил)этил, 3-метилизоксазол-5-ил-метил, 5-метилизоксазол-3-ил-метил, (3-этил-([1,2,4] оксадиазол-5-ил)метил, 1-(5-метил([1,3,4]оксадиазол-2-ил)этил, 1 -метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 ил)этил);
6-членный гетероарил(С1-4)алкилен-, где указанный 6-членный гетероарил содержит один или два атома азота и где указанный 6-членный гетероарил является незамещенным или моно- или дизамещенным; где заместители независимо выбраны из (С1-4)алкила, (С1-4)алкокси, галогена, (С1-3)фторалкила, или (Сьз)фторалкокси; где, в случае, когда Ar3 представляет собой пиридил или пиримидинил, такой пиридил или пиримидинил может дополнительно присутствовать в виде соответствующего N-оксида; (особенно пиридин-2-ил-метил, пиридин-3-ил-метил, пиридин-4-ил-метил, пиримидин-2-ил-метил, пиримидин-4-ил-метил, пиразин-2-ил-метил, 1-(пиридин-2-ил)этил, 1-(пиридин-3-ил)этил, 2-(пиридин-2-ил)этил, 1-метил-1-(пиридин-2-ил)этил, 1-(пиразин-2-ил)этил, 1-(пиримидин-4-ил)этил, 1-(5-фторпиримидин-2ил)этил, 1-(3-фторпиридин-2-ил)этил, 1-(5-фторпиридин-2-ил)этил, 1-(6-метилпиридин-2-ил)этил, 1-(3,5дифторпиридин-2-ил)этил, (6-метилпиридин-2-ил)метил, 1-(пиримидин-2-ил)этил, 1-метил-1-(пиримидин-2-ил)этил, 2-метил-2-(пиридин-2-ил)пропил, 2-метил-2-(3-метилпиридин-2-ил)пропил);
6-членный гетероарил(С1-3)алкилен-, где указанный -(С1-3)алкилен- монозамещен гидрокси или трифторметилом; где указанный 6-членный гетероарил содержит один или два атома азота; (особенно 2гидрокси-1 -(пиридин-2-ил)этил, 2,2,2-трифтор-1 -(пиридин-2-ил)этил);
6-членный гетероарил(С3-5)циклоалкилен-, где указанный 6-членный гетероарил содержит один или два атома азота и где указанный 6-членный гетероарил является незамещенным или моно- или дизамещенным; где заместители независимо выбраны из (С1-4)алкила, (С1-4)алкокси, галогена, (С1-3)фторалкила или (С1-3)фторалкокси; где, в случае, когда Ar3 представляет собой пиридил или пиримидинил, такой пиридил или пиримидинил может дополнительно присутствовать в виде соответствующего N-оксида (особенно 1-(пиридин-2-ил)циклопропил, 1-(пиридин-4-ил)циклопропил, 1-(пиразин-2-ил)циклопропил, 1(пиридазин-3 -ил)циклопропил, 1 -(пиримидин-2-ил)циклопропил, 1-(5-фторпиридин-2 -ил)циклопропил, 1 -(4,6-диметилпиримидин-2-ил)циклопропил, 1 -(пиримидин-4-ил)циклопропил, 2-(пиримидин-2ил)циклобутил, 2-(пиримидин-2-ил)циклопентил, 1-(1-оксипиримидин-2-ил)циклопропил, 1-(3- 19 037507 фторпиридин-2-ил)циклопропил, 1 -(пиридин-2 -ил)циклобутил, 1-(1 -оксипиридин-2 -ил)циклопропил);
6-членный гетероарил(С3-5)циклоалкилен-(С1-2)алкилен-, где указанный 6-членный гетероарил содержит один или два атома азота и где указанный 6-членный гетероарил является незамещенным; (особенно [ 1 -(пиридин-2-ил)циклопропил] метил);
и RN2 независимо представляет собой водород (предпочтительно) или (C1-4)алкил (особенно метил, этил, изопропил);
или RN1 представляет собой (C1-3)алкил (особенно метил, этил) и RN2 представляет собой водород или метил.
13) Дополнительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-10), где R1 представляет собой RN1RN2N-, где RN1 представляет собой (С3-6)циклоалкuл-(Cl-3)алкuлен-, где указанный (С3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода (особенно 1-циклобутилэтил, тетрагидрофуран-3-ил-метил, тетрагидрофуран2-ил-метил, 1-тетрагидрофуран-2-ил-этил, оксетан-3-ил-метил);
фенил(С1-4)алкилен-, где указанный фенил является незамещенным или моно- или дизамещенным; где заместители независимо выбраны из (С1-4)алкила, (Cl-4)алкокси, галогена, (С1-3)фторалкила, или (C1-3)фторалкокси; (особенно такая группа представляет собой бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 2-(2-хлорфенил)этил, 2-(4фторфенил)этил, 2-(2-метилфенил)этил, 2-(3-метилфенил)этил, 2-(4-метилфенил)этил, 2-(2метоксифенил)этил, 2-фенилпропил; или 1-(3-бромфенил)этил, 1-(2-метоксифенил)этил, 2-метил-2-(2хлорфенил)пропил);
фенил(С3-5)циклоалкилен-, где указанный (С3-5)циклоалкилен необязательно содержит один кольцевой атом кислорода, и где указанный фенил является незамещенным или моно- или дизамещенным; где заместители независимо выбраны из (Cl-4)алкuла, (Cl-4)алкокси, галогена, гидрокси, (Cl-4)фторалкuла, или (С1-3)фторалкокси; (особенно 2-фенилциклопропил, 1-фенилциклопропил, 1-фенилциклобутил, 2фенилциклобутил, 1-(3-хлорфенил)циклопропил, 1-(4-фторфенил)циклопропил, 1-(3-фторфенил)циклопропил, 1-(2-фторфенил)циклопропил, 1-(2-метилфенил)циклопропил, 1-(2-гидроксифенил)циклопропил, 3-(3-хлорфенил)оксетан-3-ил, 3-(4-фторфенил)оксетан-3-ил, 1-(2-метоксифенил)циклопропил, 1-(3-метоксифенил)циклопропил, 1-(2-трифторметилфенил)циклопропил);
6-членный гетероарил(С1-4)алкилен-, где указанный 6-членный гетероарил содержит один или два атома азота и где указанный 6-членный гетероарил является незамещенным или моно- или дизамещенным; где заместители независимо выбраны из (Cl-4)алкила, (Cl-4)алкокси, галогена, (Cl-3)фторалкuла, или (Cl-3)фторалкокси; где, в случае, когда Ar3 представляет собой пиридил или пиримидинил, такой пиридил или пиримидинил может дополнительно присутствовать в виде соответствующего N-оксида; (особенно пиридин-2-ил-метил, пиридин-3-ил-метил, пиридин-4-ил-метил, пиримидин-2-ил-метил, пиримидин-4-ил-метил, пиразин-2-ил-метил, 1-(пиридин-2-ил)этил, 1-(пиридин-3-ил)этил, 2-(пиридин-2-ил)этил, 1-метил-1-(пиридин-2-ил)этил, 1-(пиразин-2-ил)этил, 1-(пиримидин-4-ил)этил, 1-(5-фторпиримидин-2ил)этил, 1-(3-фторпиридин-2-ил)этил, 1-(5-фторпиридин-2-ил)этил, 1-(6-метилпиридин-2-ил)этил, 1-(3,5дифторпиридин-2-ил)этил, (6-метилпиридин-2-ил)метил, 1-(пиримидин-2-ил)этил, 1-метил-1(пиримидин-2-ил)этил, 2-метил-2-(пиридин-2-ил)пропил, 2-метил-2-(3-метилпиридин-2-ил)пропил);
6-членный гетероарил(С3-5)циклоалкилен-, где указанный 6-членный гетероарил содержит один или два атома азота и где указанный 6-членный гетероарил является незамещенным или моно или дизамещенным; где заместители независимо выбраны из (Cl-4)алкила, (Cl-4)алкокси, галогена, (C.'ι-3,(|)торалкила. или (С1-3)фторалкокси; где, в случае, когда Аг3 представляет собой пиридил или пиримидинил, такой пиридил или пиримидинил может дополнительно присутствовать в виде соответствующего N-оксида (особенно 1-(пиридин-2-ил)циклопропил, 1-(пиридин-4-ил)циклопропил, 1-(пиразин-2-ил)циклопропил, 1 -(пиридазин-3 -ил)циклопропил, 1 -(пиримидин-2 -ил)циклопропил, 1-(5 -фторпиридин-2-ил)циклопропил, 1 -(4,6-диметилпиримидин-2-ил)циклопропил, 1 -(пиримидин-4-ил)циклопропил, 2-(пиримидин-2ил)циклобутил, 2-(пиримидин-2-ил)циклопентил, 1-(1-оксипиримидин-2-ил)циклопропил, 1-(3фторпиридин-2-ил)циклопропил, 1-(пиридин-2-ил)циклобутил, 1-(1-оксипиридин-2-ил)циклопропил);
и RN2 независимо представляет собой водород или (C1-4)алкил (особенно метил, этил, изопропил).
14) Дополнительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-10), где R1 представляет собой RN1RN2N-, где RN1 представляет собой
6-членный гетероарил(C1-4)алкилен-, где указанный 6-членный гетероарил содержит один или два атома азота; и где указанный 6-членный гетероарил является незамещенным или моно- или дизамещенным; где заместители независимо выбраны из (C1-4)алкила, (C1-4)алкокси, галогена, (C1-3)фторалкuла, или (C1-3)фторалкокси; где, в случае, когда Ar3 представляет собой пиридил или пиримидинил, такой пиридил или пиримидинил может дополнительно присутствовать в виде соответствующего N-оксида; (особенно пиридин-2-ил-метил, пиридин-3-ил-метил, пиридин-4-ил-метил, пиримидин-2-ил-метил, пиримидин-4-ил-метил, пиразин-2-ил-метил, 1-(пиридин-2-ил)этил, 1-(пиридин-3-ил)этил, 2-(пиридин-2-ил)этил, 1-метил-1-(пиридин-2-ил)этил, 1-(пиразин-2-ил)этил, 1-(пиримидин-4-ил)этил, 1-(5-фторпиримидин-2- 20 037507 ил)этил, 1-(3-фторпиридин-2-ил)этил, 1-(5-фторпиридин-2-ил)этил, 1-(6-метилпиридин-2-ил)этил, 1-(3,5дифторпиридин-2-ил)этил, (6-метилпиридин-2-ил)метил, 1-(пиримидин-2-ил)этил, 1-метил-1(пиримидин-2-ил)этил, 2-метил-2-(пиридин-2-ил)пропил, 2-метил-2-(3-метилпиридин-2-ил)пропил);
6-членный гетероарил(С3-5)циклоалкилен-, где указанный 6-членный гетероарил содержит один или два атома азота; и где указанный 6-членный гетероарил является незамещенным или моно- или дизамещенным; где заместители независимо выбраны из (C1-4)алкила, (С1-4)алкокси, галогена, (C1-3)фторалкила, или (C1-3)фторалкокси; где, в случае, когда Ar3 представляет собой пиридил или пиримидинил, такой пиридил или пиримидинил может дополнительно присутствовать в виде соответствующего N-оксида (особенно 1-(пиридин-2-ил)циклопропил, 1-(пиридин-4-ил)циклопропил, 1-(пиразин-2-ил)циклопропил, 1(пиридазин-3 -ил)циклопропил, 1 -(пиримидин-2-ил)циклопропил, 1-(5-фторпиридин-2 -ил)циклопропил, 1 -(4,6-диметилпиримидин-2-ил)циклопропил, 1 -(пиримидин-4-ил)циклопропил, 2-(пиримидин-2ил)циклобутил, 2-(пиримидин-2-ил)циклопентил, 1-(1-оксипиримидин-2-ил)циклопропил, 1-(3фторпиридин-2-ил)циклопропил, 1-(пиридин-2-ил)циклобутил, 1-(1-оксипиридин-2-ил)циклопропил);
и RN2 независимо представляет собой водород или метил.
15) Дополнительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-10), где R1 представляет собой RN1RN2N-, где RN1 представляет собой водород;
метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил или 1,2,2-триметилпропил;
2-гидроксиэтил, 2-гидрокси-1-метилэтил, 2-гидрокси-1,1-диметилэтил, 2-метоксиэтил, 3метоксипропил, 2-этоксиэтил, 2-этокси-1-метилэтил, 2-метокси-1,1-диметилэтил, 3-метокси-1,1диметилпропил, 2-(2-гидроксиэтокси)этил карбамоил-метил, 2-метансульфонил-1,1-диметилэтил, 1циано-1-метилэтил, 2-диметиламиноэтил или 2-трифторметоксиэтил;
1-метил-проп-2-инил;
2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2-фтор-1-метилэтил, 2-фтор-1,1-диметилэтил, 2,2-дифтор-1-метилэтил, или 3,3,3 -трифтор-1,1 -диметилпропил;
метокси;
2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил;
циклопропил, циклопентил, 1-метилциклопропил, 1-метилциклобутил, 1-циклопропилциклопропан-1-ил, 1-циклобутилэтил, 3-метил-тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидрофуран-3-ил-метил, тетрагидрофуран-2-ил-метил, 1-тетрагидрофуран-2-ил-этил, оксетан-3-ил-метил или 3,3-дифтор-1-метилциклобутил, 1-(этоксикарбонил)циклопропил или 1-цианоциклобутил;
фенил, бензил, 1-фенилэтил, 2-(2-хлорфенил)этил, 2-(4-фторфенил)этил, 2-(2-метилфенил)этил, 2(3-метилфенил)этил, 2-(4-метилфенил)этил, 2-(2-метоксифенил)этил, 2-фенилпропил, 2-гидрокси-1фенилэтил, 2-гидрокси-2-фенилэтил, или 2-фенилциклопропил, 1-(3-бромфенил)этил, 1-фенилциклопропил, 1-фенилциклобутил, 2-фенилциклобутил, 1-(3-хлорфенил)циклопропил, 1-(4-фторфенил)циклопропил, 1-(3-фторфенил)циклопропил, 1-(2-фторфенил)циклопропил, 1-(2метилфенил)циклопропил, 1-(2-гидроксифенил)циклопропил, 1-(2-метоксифенил)этил, 2-метил-2-(2хлорфенил)пропил, 1-(4-хлорфенил)циклопропилметил, 3-(3-хлорфенил)оксетан-3-ил, 3-(4фторфенил)оксетан-3-ил, 3-(фенил)оксетан-3-ил-метил, 3-(бензил)оксетан-3-ил, 1-(2-метоксифенил)циклопропил, 1-(3-метоксифенил)циклопропил, 1-(2-трифторметилфенил)циклопропил или 2этокси-2-оксо-1-фенилэтил;
4,5-диметилтиазол-2-ил, 1Н-имидазол-4-ил-метил, тиазол-2-ил-метил, 4-метилтиазол-5-ил-метил, 4метилтиазол-2-ил-метил, 5-метилтиазол-2-ил-метил, 2-метилтиазол-4-ил-метил, оксазол-5-ил-метил, 1(2Н-пиразол-3 -ил)этил, (1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)метил, 1 -([1,2,4]оксадиазол-3 -ил)этил, 1 -(изоксазол-3 ил)этил, 3 -метилизоксазол-5-ил-метил, 5 -метилизоксазол-3 -ил-метил, 1 -(1Н-[1,2,4]триазол-3 -ил)этил, (1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)метил, (2,5-диметил-2Н-пиразол-3-ил)метил, (3-этил-([1,2,4]оксадиазол-5ил)метил, 1-(5-метил([1,3,4]оксадиазол-2-ил)этил, 1-метил-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил или 1метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил; или пиридин-3-ил, пиридин-2-ил-метил, пиридин-3-ил-метил, пиридин-4-ил-метил, пиримидин-2-илметил, пиримидин-4-ил-метил, пиразин-2-ил-метил, 1-(пиридин-2-ил)этил, 1-(пиридин-3-ил)этил, 2(пиридин-2-ил)этил, 1-метил-1-(пиридин-2-ил)этил, 1-(пиразин-2-ил)этил, 1-(пиримидин-4-ил)этил, 1-(5фторпиримидин-2-ил)этил, 1-(3-фторпиридин-2-ил)этил, 1-(5-фторпиридин-2-ил)этил, 1-(6метилпиридин-2-ил)этил, 2-гидрокси-1-(пиридин-2-ил)этил, 1-(1-оксипиридин-2-ил)этил, 1-(пиридин-2ил)циклопропил, 1-(пиридин-4-ил)циклопропил, 1-(пиразин-2-ил)циклопропил, 1-(пиридазин-3ил)циклопропил, 1-(пиримидин-2-ил)циклопропил, 1-(5-фторпиридин-2-ил)циклопропил, 1-(3,5дифторпиридин-2-ил)этил, 2,2,2-трифтор-1-(пиридин-2-ил)этил или 1-(4,6-диметилпиримидин-2ил)циклопропил; или (6-метилпиридин-2-ил)метил, 1-(пиримидин-2-ил)этил, 1-метил-1-(пиримидин-2-ил)этил, 1(пиримидин-4-ил)циклопропил, 2-(пиримидин-2-ил)циклобутил, 2-(пиримидин-2-ил)циклопентил, 1-(1оксипиримидин-2-ил)циклопропил, 1-(3-фторпиридин-2-ил)циклопропил, [1-(пиридин-2-ил)циклопропил]метил, 1-(пиридин-2-ил)циклобутил, 1-(1-оксипиридин-2-ил)циклопропил, 2-метил-2-(пиридин-2- 21 037507 ил)пропил, или 2-метил-2-(3-метилпиридин-2-ил)пропил;
и RN2 независимо представляет собой водород, метил, этил, изопропил или 2-фторэтил;
или Rn1 и RN2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное кольцо, выбранное из азетидин-1-ила, пирролидин-1-ила, морфолин-4-ила, 3-фторазетидин-1-ила, 3,3дифторазетидин-1-ила, 3-гидроксипирролидин-1-ила, 3-фенил-пирролидин-1-ила, 3-(пиридин-2ил)пирролидин-1 -ила.
16) Дополнительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-15), где R2 представляет собой водород;
(C1-6)алкил (особенно этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, 2,2-диметилпропил, 3-метилбутил, 3,3-диметилбутил);
(С2-6)алкил, который монозамещен (C1-з)алкокси (особенно метокси) или гидрокси;
(особенно 2-гидроксиэтил, 2-метоксиэтил, 2-гидрокси-1-метилпропил);
(Сз-8)циклоалкил-(C1-з)алкил, где (С3-8)циклоалкил является незамещенным, или монозамещен, где заместитель представляет собой (C1-з)алкил (особенно метил), фтор или (C1-з)фторалкил (особенно дифторметил); или дизамещен фтором;
(особенно циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, 1-циклопропилэтил, (1метилциклопропил)метил, (1-метилциклобутил)метил, 2-циклопропилэтил, (1-фторциклопропил)метил, (2,2-дифторциклопропил)метил, (3,3-дифторциклобутил)метил, (1-дифторметилциклопропил)метил);
(С3-8)циклоалкил, где (С3-8)циклоалкил является незамещенным или моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбраны из (Cl-з)алкила (особенно метила), фтора, гидрокси, гидрокси(Cl-3)алкила (особенно гидроксиметила) или (Cl-з)алкокси (особенно метокси);
(особенно циклобутил, 2-метилциклобутил, 2,2-диметилциклобутил, 3,3-диметилциклобутил, циклопентил, циклогексил, спиро[2.4]гепт-4-ил, спиро[3.3]гепт-2-ил, бицикло[2.2.1]гепт-2-ил, 2метилциклопентил, 2-(гидроксиметил)циклопентил, 3,3-диметилциклопентил, 2-этилциклопентил, 3,3диметилциклогексил, 2-фторциклогексил, 4-фторциклогексил, 4,4-дифторциклогексил, 2гидроксициклогексил, 2-метоксициклогексил, 3-метоксициклогексил, спиро[2.3]гекс-5-ил, бицикло[3.1.0]гекс-3 -ил, 3,3 -дифторциклобутил);
(Сз-8)циклоалкенил-(Cl-з)алкил (особенно циклопентен-1-ил-метил); или бензил, где фенильное кольцо указанного бензила является незамещенным, или монозамещено галогеном (особенно бензил, 2-хлорбензил, 2-фторбензил, 4-фторбензил).
17) Дополнительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-15), где R2 представляет собой (Сз-8)циклоалкил-(С1-3)алкил, где (С3-8)циклоалкил является незамещенным; или монозамещен, где заместитель представляет собой (Cl-3)алкил (особенно метил), фтор, или (Cl-3)фторалкил (особенно дифторметил); или дизамещен фтором; (особенно циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, 1-циклопропилэтил, (1-метилциклопропил)метил, (1-метилциклобутил)метил, 2-циклопропилэтил, (1-фторциклопропил)метил, (2,2-дифторциклопропил)метил, (3,3-дифторциклобутил)метил, (1дифторметилциклопропил)метил); или (С3-8)циклоалкил, где (С3-8)циклоалкил является незамещенным или моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбраны из (Cl-3)алкила (особенно метила), или фтора; (особенно циклобутил, 2-метилциклобутил, 2,2-диметилциклобутил, 3,3-диметилциклобутил, циклопентил, циклогексил, спиро[2.4]гепт-4-ил, спиро[3.3]гепт-2-ил, бицикло[2.2.1]гепт-2-ил, 2-метилциклопентил, 3,3диметилциклопентил, 2-этилциклопентил, 3,3-диметилциклогексил, 2-фторциклогексил, 4фторциклогексил, 4,4-дифторциклогексил, спиро[2.3]гекс-5-ил, бицикло[3.1.0]гекс-3-ил, 3,3-дифторциклобутил).
18) Дополнительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-15), где R2 представляет собой незамещенный (С3-8)циклоалкил-(Cl-3)алкил (особенно циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, 1-циклопропилэтил, 2-циклопропилэтил); или незамещенный (С3-6)циклоалкил (особенно циклобутил, циклопентил, циклогексил); или (С3-8)циклоалкил, где (С3-8)циклоалкил дизамещен фтором (особенно 3,3-дифторциклобутил); или (С3-8)циклоалкил-(Cl-3)алкил; где (С3-8)циклоалкил монозамещен метилом, фтором, или (Cl)фторалкилом (особенно дифторметил); или дизамещен фтором (особенно (1-метилциклопропил)метил, (1-метилциклобутил)метил, (1-фторциклопропил)метил, (2,2-дифторциклопропил)метил, (3,3 -дифторциклобутил)метил, (1 -дифторметилциклопропил)метил).
19) Дополнительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-15), где R2 представляет собой водород;
этил, изопропил, 2,2-диметилпропил, 3-метилбутил, 3,3-диметилбутил;
изобутил, трет-бутил;
2-гидроксиэтил, 2-метоксиэтил, 2-гидрокси-1-метилпропил; аллил;
- 22 037507 циано-метил;
3-фторпропил;
циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, 1-циклопропилэтил, (1метилциклопропил)метил, (1 -метилциклобутил)метил, 2-циклопропилэтил;
(1-фторциклопропил)метил, (2,2-дифторциклопропил)метил, (3,3-дифторциклобутил)метил, (1дифторметилциклопропил)метил;
циклобутил, циклопентил, циклогексил;
2-метилциклобутил, 2,2-диметилциклобутил, 3,3-диметилциклобутил;
2-метилциклопентил, 2-(гидроксиметил)циклопентил, 3,3-диметилциклопентил, 2-этилциклопентил, 3,3-диметилциклогексил, 2-фторциклогексил, 4-фторциклогексил, 4,4-дифторциклогексил, 2гидроксициклогексил, 2-метоксициклогексил, 3-метоксициклогексил;
3,3-дифторциклобутил;
спиро[2.4]гепт-4-ил, спиро[3.3]гепт-2-ил, бицикло[2.2.1]гепт-2-ил;
спиро[2.3]гекс-5-ил, бицикло[3.1.0]гекс-3-ил;
тиетан-3-ил;
циклопентен-1-ил-метил или бензил, 2-хлорбензил, 2-фторбензил или 4-фторбензил.
20) Таким образом, изобретение в особенности относится к соединениям формулы (I), как указано в варианте осуществления 1), и к таким соединениям, которые дополнительно ограничены характеристиками любого из вариантов осуществления 2)-19), с учетом их соответствующих зависимостей; к их фармацевтически приемлемым солям; и к применению таких соединений в качестве лекарственных средств, особенно для предотвращения/профилактики или лечения нарушений, связанных с CXCR7 рецептором или его лигандом, как описано в данной заявке, отдельно, или как, например, в случае злокачественного новообразования (особенно в случае, злокачественной глиомы, в особенности мультиформной глиобластомы; рака поджелудочной железы, в особенности протоковой аденокарциномы поджелудочной железы; папиллярной карциномы щитовидной железы; легочных метастаз; меланомы; рака легких; метастатического рака; гепатоцеллюлярной карциномы; рака молочной железы; рака толстой кишки; рака головы и шеи), необязательно в комбинации с одним или несколькими терапевтическими средствами и/или лучевой терапией и/или целевой терапией. Таким образом, во избежание каких-либо сомнений, особенно возможны и предусмотрены следующие варианты, относящиеся к соединениям формулы (I), которые специально раскрыты в индивидуальной форме:
- 23 037507
1, 3 + 1, 4+1, 4+3 + 1, 5+1, 5+3 + 1, 5+4+1, 5+4+3 + 1, 7+1, 7+3 + 1, 7+4+1, 7+4+3 + 1, 8+1, 8+3 + 1, 8+4+1, 8+4+3 + 1, 9+1, 9+3 + 1, 9+4+1, 9+4+3 + 1, 9+5+1, 9+5+3 + 1, 9+5+4+1, 9+5+4+3 + 1, 9+7+1, 9+7+3 + 1, 9+7+4+1, 9+7+4+3 + 1, 9+8+1, 9+8+3 + 1, 9+8+4+1, 9+8+4+3 + 1, 10+1, 10+3 + 1, 10+4+1, 10+4+3 + 1, 10+5 + 1, 10+5+3 + 1, 10+5+4+1, 10+5+4+3 + 1, 10+7+1, 10+7+3 + 1, 10+7+4+1, 10+7+4+3 + 1, 10+8+1, 10+8+3 + 1, 10+8+4+1, 10+8+4+3 + 1, 11 + 1, 11+3 + 1, 11+4+1, 11+4+3 + 1, 11+5+1, 11+5+3 + 1, 11+5+4+1, 11+5+4+3 + 1, 11+7+1, 11+7+3 + 1, 11+7+4+1, 11+7+4+3 + 1, 11+8+1, 11+8+3 + 1, 11+8+4+1, 11+8+4+3 + 1, 11+9+1, 11+9+3 + 1, 11+9+4+1, 11+9+4+3 + 1, 11+9+5+1, 11+9+5+3 + 1, 11+9+5+4+1, 11+9+5+4+3 + 1, 11+9+7+1, 11+9+7+3 + 1, 11+9+7+4+1, 11+9+7+4+3 + 1, 11+9+8+1, 11+9+8+3 + 1, 11+9+8+4+1, 11+9+8+4+3 + 1, 11 + 10+1, 11 + 10+3 + 1, 11 + 10+4+1, 11 + 10+4+3 + 1, 11 + 10+5+1, 11 + 10+5+3 + 1, 11 + 10+5+4+1, 11 + 10+5+4+3 + 1, 11 + 10+7+1, 11 + 10+7+3 + 1, 11 + 10+7+4+1, 11 + 10+7+4+3 + 1, 11 + 10+8+1, 11 + 10+8+3 + 1, 11 + 10+8+4+1, 11 + 10+8+4+3 + 1, 12+1, 12+3 + 1, 12+4+1, 12+4+3 + 1, 12+5 + 1, 12+5+3 + 1, 12+5+4+1, 12+5+4+3 + 1, 12+7+1, 12+7+3 + 1, 12+7+4+1, 12+7+4+3 + 1, 12+8+1, 12+8+3 + 1, 12+8+4+1, 12+8+4+3 + 1, 12+9+1, 12+9+3 + 1, 12+9+4+1, 12+9+4+3 + 1, 12+9+5+1, 12+9+5+3 + 1, 12+9+5+4+1, 12+9+5+4+3 + 1, 12+9+7+1, 12+9+7+3 + 1, 12+9+7+4+1, 12+9+7+4+3 + 1, 12+9+8+1, 12+9+8+3 + 1, 12+9+8+4+1, 12+9+8+4+3 + 1, 12+10+1, 12+10+3 + 1, 12+10+4+1, 12+10+4+3 + 1, 12+10+5+1, 12+10+5+3 + 1, 12+10+5+4+1, 12+10+5+4+3 + 1, 12+10+7+1, 12+10+7+3 + 1, 12+10+7+4+1, 12+10+7+4+3 + 1, 12+10+8+1, 12+10+8+3 + 1, 12+10+8+4+1, 12+10+8+4+3 + 1, 13 + 1, 13+3 + 1, 13+4+1, 13+4+3 + 1, 13+5+1, 13+5+3 + 1, 13+5+4+1 13+5+4+3 + 1, 13+7+1, 13+7+3 + 1, 13+7+4+1, 13+7+4+3 + 1, 13+8+1, 13+8+3 + 1, 13+8+4+1, 13+8+4+3 + 1, 13+9+1, 13+9+3 + 1, 13+9+4+1, 13+9+4+3 + 1, 13+9+5+1, 13+9+5+3 + 1, 13+9+5+4+1, 13+9+5+4+3 + 1, 13+9+7+1, 13+9+7+3 + 1, 13+9+7+4+1, 13+9+7+4+3 + 1, 13+9+8+1, 13+9+8+3 + 1, 13+9+8+4+1, 13+9+8+4+3 + 1, 13 + 10+1, 13 + 10+3 + 1, 13 + 10+4+1, 13 + 10+4+3 + 1, 13 + 10+5+1, 13 + 10+5+3 + 1, 13 + 10+5+4+1, 13 + 10+5+4+3 + 1, 13 + 10+7+1, 13 + 10+7+3 + 1, 13 + 10+7+4+1, 13 + 10+7+4+3 + 1, 13 + 10+8+1, 13 + 10+8+3 + 1, 13 + 10+8+4+1, 13 + 10+8+4+3 + 1, 14+1, 14+3 + 1, 14+4+1 14+4+3 + 1, 14+5+1, 14+5+3 + 1, 14+5+4+1, 14+5+4+3 + 1, 14+7+1, 14+7+3 + 1, 14+7+4+1, 14+7+4+3 + 1, 14+8+1, 14+8+3 + 1, 14+8+4+1, 14+8+4+3 + 1, 14+9+1, 14+9+3 + 1, 14+9+4+1, 14+9+4+3 + 1, 14+9+5+1, 14+9+5+3 + 1, 14+9+5+4+1, 14+9+5+4+3 + 1, 14+9+7+1, 14+9+7+3 + 1, 14+9+7+4+1, 14+9+7+4+3 + 1, 14+9+8+1, 14+9+8+3 + 1, 14+9+8+4+1, 14+9+8+4+3 + 1, 14+10+1, 14+10+3 + 1, 14+10+4+1,
- 24 037507
14+10+4+3 + 1, 14+10+5+1, 14+10+5+3 + 1, 14+10+5+4+1, 14+10+5+4+3 + 1, 14+10+7+1, 14+10+7+3 + 1, 14+10+7+4+1, 14+10+7+4+3 + 1, 14+10+8+1, 14+10+8+3 + 1, 14+10+8+4+1, 14+10+8+4+3 + 1, 15+1, 15+3 + 1, 15+4+1, 15+4+3 + 1, 15+5+1, 15+5+3 + 1, 15+5+4+1, 15+5+4+3 + 1, 15+7+1, 15+7+3 + 1, 15+7+4+1, 15+7+4+3 + 1, 15+8+1, 15+8+3 + 1, 15+8+4+1, 15+8+4+3 + 1, 15+9+1, 15+9+3 + 1, 15+9+4+1, 15+9+4+3 + 1, 15+9+5+1, 15+9+5+3 + 1, 15+9+5+4+1, 15+9+5+4+3 + 1, 15+9+7+1, 15+9+7+3 + 1, 15+9+7+4+1, 15+9+7+4+3 + 1, 15+9+8+1, 15+9+8+3 + 1, 15+9+8+4+1, 15+9+8+4+3 + 1, 15+10+1, 15+10+3 + 1, 15+10+4+1, 15+10+4+3 + 1, 15+10+5+1, 15+10+5+3 + 1, 15+10+5+4+1, 15+10+5+4+3 + 1, 15+10+7+1, 15+10+7+3 + 1, 15+10+7+4+1, 15+10+7+4+3 + 1, 15+10+8+1, 15+10+8+3 + 1, 15+10+8+4+1, 15+10+8+4+3 + 1, 17+1, 17+3 + 1, 17+4+1, 17+4+3 + 1, 17+5+1, 17+5+3 + 1, 17+5+4+1, 17+5+4+3 + 1, 17+7+1, 17+7+3 + 1, 17+7+4+1, 17+7+4+3 + 1, 17+8+1, 17+8+3 + 1, 17+8+4+1, 17+8+4+3 + 1, 17+9+1, 17+9+3 + 1, 17+9+4+1, 17+9+4+3 + 1, 17+9+5+1, 17+9+5+3 + 1, 17+9+5+4+1, 17+9+5+4+3 + 1, 17+9+7+1, 17+9+7+3 + 1, 17+9+7+4+1, 17+9+7+4+3 + 1, 17+9+8+1, 17+9+8+3 + 1, 17+9+8+4+1, 17+9+8+4+3 + 1, 17+10+1, 17+10+3 + 1, 17+10+4+1, 17+10+4+3 + 1, 17+10+5+1, 17+10+5+3 + 1, 17+10+5+4+1, 17+10+5+4+3 + 1, 17+10+7+1, 17+10+7+3 + 1, 17+10+7+4+1, 17+10+7+4+3 + 1, 17+10+8+1, 17+10+8+3 + 1, 17+10+8+4+1, 17+10+8+4+3 + 1, 17+11 + 1, 17+11+3 + 1, 17+11+4+1, 17+11+4+3 + 1, 17+11+5+1, 17+11+5+3 + 1, 17+11+5+4+1, 17+11+5+4+3 + 1, 17+11+7+1, 17+11+7+3 + 1, 17+11+7+4+1, 17+11+7+4+3 + 1, 17+11+8+1, 17+11+8+3 + 1, 17+11+8+4+1, 17+11+8+4+3 + 1, 17+11+9+1, 17+11+9+3 + 1, 17+11+9+4+1, 17+11+9+4+3 + 1, 17+11+9+5+1, 17+11+9+5+3 + 1, 17+11+9+5+4+1, 17+11+9+5+4+3 + 1, 17+11+9+7+1, 17+11+9+7+3 + 1, 17+11+9+7+4+1, 17+11+9+7+4+3 + 1, 17+11+9+8+1, 17+11+9+8+3 + 1, 17+11+9+8+4+1, 17+11+9+8+4+3 + 1, 17+11 + 10+1 17+11 + 10+3 + 1, 17+11 + 10+4+1, 17+11 + 10+4+3 + 1, 17+11 + 10+5+1, 17+11 + 10+5+3 + 1, 17+11 + 10+5+4+1, 17+11 + 10+5+4+3 + 1, 17+11 + 10+7+1, 17+11 + 10+7+3 + 1, 17+11 + 10+7+4+1, 17+11 + 10+7+4+3 + 1, 17+11 + 10+8+1, 17+11 + 10+8+3 + 1, 17+11 + 10+8+4+1, 17+11 + 10+8+4+3 + 1, 17+12+1, 17+12+3 + 1, 17+12+4+1, 17+12+4+3 + 1, 17+12+5+1, 17+12+5+3 + 1, 17+12+5+4+1, 17+12+5+4+3 + 1, 17+12+7+1, 17+12+7+3 + 1, 17+12+7+4+1, 17+12+7+4+3 + 1, 17+12+8+1, 17+12+8+3 + 1, 17+12+8+4+1, 17+12+8+4+3 + 1, 17+12+9+1, 17+12+9+3 + 1, 17+12+9+4+1, 17+12+9+4+3 + 1, 17+12+9+5+1, 17+12+9+5+3 + 1, 17+12+9+5+4+1, 17+12+9+5+4+3 + 1, 17+12+9+7+1, 17+12+9+7+3 + 1,
- 25 037507
17+12+9+7+4+1, 17+12+9+7+4+3 + 1, 17+12+9+8+1, 17+12+9+8+3 + 1, 17+12+9+8+4+1, 17+12+9+8+4+3 + 1, 17+12+10+1, 17+12+10+3 + 1, 17+12+10+4+1 17+12+10+4+3 + 1, 17+12+10+5+1, 17+12+10+5+3 + 1, 17+12+10+5+4+1, 17+12+10+5+4+3 + 1, 17+12+10+7+1, 17+12+10+7+3 + 1, 17+12+10+7+4+1, 17+12+10+7+4+3 + 1, 17+12+10+8+1, 17+12+10+8+3 + 1, 17+12+10+8+4+1, 17+12+10+8+4+3 + 1, 17+13 + 1, 17+13+3 + 1, 17+13+4+1, 17+13+4+3 + 1, 17+13+5+1 17+13+5+3 + 1, 17+13+5+4+1, 17+13+5+4+3 + 1, 17+13+7+1, 17+13+7+3 + 1, 17+13+7+4+1, 17+13+7+4+3 + 1, 17+13+8+1, 17+13+8+3 + 1, 17+13+8+4+1, 17+13+8+4+3 + 1, 17+13+9+1, 17+13+9+3 + 1, 17+13+9+4+1, 17+13+9+4+3 + 1, 17+13+9+5+1, 17+13+9+5+3 + 1, 17+13+9+5+4+1, 17+13+9+5+4+3 + 1, 17+13+9+7+1, 17+13+9+7+3 + 1, 17+13+9+7+4+1, 17+13+9+7+4+3 + 1, 17+13+9+8+1, 17+13+9+8+3 + 1, 17+13+9+8+4+1, 17+13+9+8+4+3 + 1, 17+13 + 10+1 17+13 + 10+3 + 1, 17+13 + 10+4+1, 17+13 + 10+4+3 + 1, 17+13 + 10+5+1,
17+13 + 10+5+3 + 1, 17+13 + 10+5+4+1, 17+13 + 10+5+4+3 + 1, 17+13 + 10+7+1, 17+13 + 10+7+3 + 1, 17+13 + 10+7+4+1, 17+13 + 10+7+4+3 + 1, 17+13 + 10+8+1, 17+13 + 10+8+3 + 1, 17+13 + 10+8+4+1, 17+13 + 10+8+4+3 + 1, 17+14+1, 17+14+3 + 1, 17+14+4+1, 17+14+4+3 + 1, 17+14+5+1, 17+14+5+3 + 1, 17+14+5+4+1, 17+14+5+4+3 + 1, 17+14+7+1, 17+14+7+3 + 1, 17+14+7+4+1, 17+14+7+4+3 + 1, 17+14+8+1, 17+14+8+3 + 1, 17+14+8+4+1, 17+14+8+4+3 + 1, 17+14+9+1, 17+14+9+3 + 1, 17+14+9+4+1, 17+14+9+4+3 + 1, 17+14+9+5+1, 17+14+9+5+3 + 1, 17+14+9+5+4+1, 17+14+9+5+4+3 + 1, 17+14+9+7+1, 17+14+9+7+3 + 1, 17+14+9+7+4+1, 17+14+9+7+4+3 + 1, 17+14+9+8+1, 17+14+9+8+3 + 1, 17+14+9+8+4+1, 17+14+9+8+4+3 + 1, 17+14+10+1, 17+14+10+3 + 1, 17+14+10+4+1 17+14+10+4+3 + 1, 17+14+10+5+1, 17+14+10+5+3 + 1, 17+14+10+5+4+1, 17+14+10+5+4+3 + 1, 17+14+10+7+1, 17+14+10+7+3 + 1, 17+14+10+7+4+1, 17+14+10+7+4+3 + 1, 17+14+10+8+1, 17+14+10+8+3 + 1, 17+14+10+8+4+1, 17+14+10+8+4+3 + 1, 17+15+1, 17+15+3 + 1, 17+15+4+1, 17+15+4+3 + 1, 17+15+5+1 17+15+5+3 + 1, 17+15+5+4+1, 17+15+5+4+3 + 1, 17+15+7+1, 17+15+7+3 + 1, 17+15+7+4+1, 17+15+7+4+3 + 1, 17+15+8+1, 17+15+8+3 + 1, 17+15+8+4+1, 17+15+8+4+3 + 1, 17+15+9+1, 17+15+9+3 + 1, 17+15+9+4+1, 17+15+9+4+3 + 1, 17+15+9+5+1, 17+15+9+5+3 + 1, 17+15+9+5+4+1, 17+15+9+5+4+3 + 1, 17+15+9+7+1, 17+15+9+7+3 + 1, 17+15+9+7+4+1, 17+15+9+7+4+3 + 1,
17+15+9+8+1, 17+15+9+8+3 + 1, 17+15+9+8+4+1, 17+15+9+8+4+3 + 1, 17+15+10+1 17+15+10+3 + 1, 17+15+10+4+1, 17+15+10+4+3 + 1, 17+15+10+5+1,
- 26 037507
17+15+10+5+3 + 1, 17+15+10+5+4+1, 17+15+10+5+4+3 + 1, 17+15+10+7+1, 17+15+10+7+3 + 1, 17+15+10+7+4+1, 17+15+10+7+4+3 + 1, 17+15+10+8+1, 17+15+10+8+3 + 1, 17+15+10+8+4+1, 17+15+10+8+4+3 + 1, 18+1, 18+3 + 1, 18+4+1, 18+4+3 + 1, 18+5+1, 18+5+3 + 1, 18+5+4+1, 18+5+4+3 + 1, 18+7+1, 18+7+3 + 1, 18+7+4+1, 18+7+4+3 + 1, 18+8+1, 18+8+3 + 1, 18+8+4+1, 18+8+4+3 + 1, 18+9+1, 18+9+3 + 1, 18+9+4+1, 18+9+4+3 + 1, 18+9+5+1, 18+9+5+3 + 1, 18+9+5+4+1, 18+9+5+4+3 + 1, 18+9+7+1, 18+9+7+3 + 1, 18+9+7+4+1, 18+9+7+4+3 + 1, 18+9+8+1, 18+9+8+3 + 1, 18+9+8+4+1, 18+9+8+4+3 + 1, 18+10+1, 18+10+3 + 1, 18+10+4+1, 18+10+4+3 + 1, 18+10+5+1, 18+10+5+3 + 1, 18+10+5+4+1, 18+10+5+4+3 + 1, 18+10+7+1, 18+10+7+3 + 1, 18+10+7+4+1, 18+10+7+4+3 + 1, 18+10+8+1, 18+10+8+3 + 1, 18+10+8+4+1, 18+10+8+4+3 + 1, 18+11 + 1, 18+11+3 + 1, 18+11+4+1, 18+11+4+3 + 1, 18+11+5+1, 18+11+5+3 + 1, 18+11+5+4+1, 18+11+5+4+3 + 1, 18+11+7+1, 18+11+7+3 + 1, 18+11+7+4+1, 18+11+7+4+3 + 1, 18+11+8+1, 18+11+8+3 + 1, 18+11+8+4+1, 18+11+8+4+3 + 1, 18+11+9+1, 18+11+9+3 + 1, 18+11+9+4+1, 18+11+9+4+3 + 1, 18+11+9+5+1, 18+11+9+5+3 + 1, 18+11+9+5+4+1, 18+11+9+5+4+3 + 1, 18+11+9+7+1, 18+11+9+7+3 + 1, 18+11+9+7+4+1, 18+11+9+7+4+3 + 1, 18+11+9+8+1, 18+11+9+8+3 + 1, 18+11+9+8+4+1, 18+11+9+8+4+3 + 1, 18+11 + 10+1, 18+11 + 10+3 + 1, 18+11 + 10+4+1,
18+11 + 10+4+3 + 1, 18+11 + 10+5+1, 18+11 + 10+5+3 + 1, 18+11 + 10+5+4+1, 18+11 + 10+5+4+3 + 1, 18+11 + 10+7+1, 18+11 + 10+7+3 + 1, 18+11 + 10+7+4+1, 18+11 + 10+7+4+3 + 1, 18+11 + 10+8+1, 18+11 + 10+8+3 + 1, 18+11 + 10+8+4+1, 18+11 + 10+8+4+3 + 1, 18+12+1, 18+12+3 + 1, 18+12+4+1, 18+12+4+3 + 1, 18+12+5+1, 18+12+5+3 + 1, 18+12+5+4+1, 18+12+5+4+3 + 1, 18+12+7+1, 18+12+7+3 + 1, 18+12+7+4+1, 18+12+7+4+3 + 1, 18+12+8+1, 18+12+8+3 + 1, 18+12+8+4+1, 18+12+8+4+3 + 1, 18+12+9+1, 18+12+9+3 + 1, 18+12+9+4+1, 18+12+9+4+3 + 1, 18+12+9+5+1, 18+12+9+5+3 + 1, 18+12+9+5+4+1, 18+12+9+5+4+3 + 1, 18+12+9+7+1, 18+12+9+7+3 + 1, 18+12+9+7+4+1, 18+12+9+7+4+3 + 1,
18+12+9+8+1, 18+12+9+8+3 + 1, 18+12+9+8+4+1, 18+12+9+8+4+3 + 1, 18+12+10+1 18+12+10+3 + 1, 18+12+10+4+1, 18+12+10+4+3 + 1, 18+12+10+5+1, 18+12+10+5+3 + 1, 18+12+10+5+4+1, 18+12+10+5+4+3 + 1, 18+12+10+7+1, 18+12+10+7+3 + 1, 18+12+10+7+4+1, 18+12+10+7+4+3 + 1, 18+12+10+8+1, 18+12+10+8+3 + 1, 18+12+10+8+4+1, 18+12+10+8+4+3 + 1, 18+13 + 1, 18+13+3 + 1, 18+13+4+1, 18+13+4+3 + 1, 18+13+5+1, 18+13+5+3 + 1, 18+13+5+4+1, 18+13+5+4+3 + 1, 18+13+7+1, 18+13+7+3 + 1, 18+13+7+4+1, 18+13+7+4+3 + 1,
- 27 037507
18+13+8+1, 18+13+8+3 + 1, 18+13+8+4+1, 18+13+8+4+3 + 1, 18+13+9+1, 18+13+9+3 + 1, 18+13+9+4+1, 18+13+9+4+3 + 1, 18+13+9+5+1, 18+13+9+5+3 + 1, 18+13+9+5+4+1, 18+13+9+5+4+3 + 1, 18+13+9+7+1, 18+13+9+7+3 + 1, 18+13+9+7+4+1, 18+13+9+7+4+3 + 1, 18+13+9+8+1, 18+13+9+8+3 + 1, 18+13+9+8+4+1, 18+13+9+8+4+3 + 1, 18+13 + 10+1, 18+13 + 10+3 + 1, 18+13 + 10+4+1 18+13 + 10+4+3 + 1, 18+13 + 10+5+1, 18+13 + 10+5+3 + 1, 18+13 + 10+5+4+1, 18+13 + 10+5+4+3 + 1, 18+13 + 10+7+1, 18+13 + 10+7+3 + 1, 18+13 + 10+7+4+1, 18+13 + 10+7+4+3 + 1, 18+13 + 10+8+1, 18+13 + 10+8+3 + 1, 18+13 + 10+8+4+1,
18+13 + 10+8+4+3 + 1, 18+14+1, 18+14+3 + 1, 18+14+4+1, 18+14+4+3 + 1, 18+14+5+1, 18+14+5+3 + 1, 18+14+5+4+1, 18+14+5+4+3 + 1, 18+14+7+1, 18+14+7+3 + 1, 18+14+7+4+1, 18+14+7+4+3 + 1, 18+14+8+1, 18+14+8+3 + 1, 18+14+8+4+1, 18+14+8+4+3 + 1, 18+14+9+1, 18+14+9+3 + 1, 18+14+9+4+1, 18+14+9+4+3 + 1, 18+14+9+5+1, 18+14+9+5+3 + 1, 18+14+9+5+4+1, 18+14+9+5+4+3 + 1, 18+14+9+7+1, 18+14+9+7+3 + 1, 18+14+9+7+4+1, 18+14+9+7+4+3 + 1,
18+14+9+8+1, 18+14+9+8+3 + 1, 18+14+9+8+4+1, 18+14+9+8+4+3 + 1, 18+14+10+1 18+14+10+3 + 1, 18+14+10+4+1, 18+14+10+4+3 + 1, 18+14+10+5+1,
18+14+10+5+3 + 1, 18+14+10+5+4+1, 18+14+10+5+4+3 + 1, 18+14+10+7+1, 18+14+10+7+3 + 1, 18+14+10+7+4+1, 18+14+10+7+4+3 + 1, 18+14+10+8+1, 18+14+10+8+3 + 1, 18+14+10+8+4+1, 18+14+10+8+4+3 + 1, 18+15+1, 18+15+3 + 1, 18+15+4+1, 18+15+4+3 + 1, 18+15+5+1, 18+15+5+3 + 1, 18+15+5+4+1, 18+15+5+4+3 + 1, 18+15+7+1, 18+15+7+3 + 1, 18+15+7+4+1, 18+15+7+4+3 + 1, 18+15+8+1, 18+15+8+3 + 1, 18+15+8+4+1, 18+15+8+4+3 + 1, 18+15+9+1, 18+15+9+3 + 1, 18+15+9+4+1, 18+15+9+4+3 + 1, 18+15+9+5+1, 18+15+9+5+3 + 1, 18+15+9+5+4+1, 18+15+9+5+4+3 + 1, 18+15+9+7+1, 18+15+9+7+3 + 1, 18+15+9+7+4+1, 18+15+9+7+4+3 + 1, 18+15+9+8+1, 18+15+9+8+3 + 1, 18+15+9+8+4+1, 18+15+9+8+4+3 + 1, 18+15+10+1, 18+15+10+3 + 1, 18+15+10+4+1 18+15+10+4+3 + 1, 18+15+10+5+1, 18+15+10+5+3 + 1, 18+15+10+5+4+1, 18+15+10+5+4+3 + 1, 18+15+10+7+1, 18+15+10+7+3 + 1, 18+15+10+7+4+1, 18+15+10+7+4+3 + 1, 18+15+10+8+1, 18+15+10+8+3 + 1, 18+15+10+8+4+1, 18+15+10+8+4+3 + 1, 19+1, 19+3 + 1, 19+4+1, 19+4+3 + 1, 19+5+1, 19+5+3 + 1, 19+5+4+1, 19+5+4+3 + 1, 19+7+1, 19+7+3 + 1, 19+7+4+1, 19+7+4+3 + 1, 19+8+1, 19+8+3 + 1, 19+8+4+1, 19+8+4+3 + 1, 19+9+1, 19+9+3 + 1, 19+9+4+1, 19+9+4+3 + 1, 19+9+5+1, 19+9+5+3 + 1, 19+9+5+4+1, 19+9+5+4+3 + 1, 19+9+7+1, 19+9+7+3 + 1, 19+9+7+4+1, 19+9+7+4+3 + 1, 19+9+8+1, 19+9+8+3 + 1, 19+9+8+4+1,
- 28 037507
19+9+8+4+3 + 1, 19+10+1, 19+10+3 + 1, 19+10+4+1, 19+10+4+3 + 1, 19+10+5+1, 19+10+5+3 + 1, 19+10+5+4+1, 19+10+5+4+3 + 1, 19+10+7+1, 19+10+7+3 + 1, 19+10+7+4+1, 19+10+7+4+3 + 1, 19+10+8+1, 19+10+8+3 + 1, 19+10+8+4+1, 19+10+8+4+3 + 1, 19+11 + 1, 19+11+3 + 1, 19+11+4+1, 19+11+4+3 + 1, 19+11+5+1, 19+11+5+3 + 1, 19+11+5+4+1, 19+11+5+4+3 + 1, 19+11+7+1, 19+11+7+3 + 1, 19+11+7+4+1, 19+11+7+4+3 + 1, 19+11+8+1, 19+11+8+3 + 1, 19+11+8+4+1, 19+11+8+4+3 + 1, 19+11+9+1, 19+11+9+3 + 1, 19+11+9+4+1, 19+11+9+4+3 + 1, 19+11+9+5+1, 19+11+9+5+3 + 1, 19+11+9+5+4+1, 19+11+9+5+4+3 + 1, 19+11+9+7+1, 19+11+9+7+3 + 1, 19+11+9+7+4+1, 19+11+9+7+4+3 + 1, 19+11+9+8+1, 19+11+9+8+3 + 1, 19+11+9+8+4+1, 19+11+9+8+4+3 + 1, 19+11 + 10+1 19+11 + 10+3 + 1, 19+11 + 10+4+1, 19+11 + 10+4+3 + 1, 19+11 + 10+5+1,
19+11 + 10+5+3 + 1, 19+11 + 10+5+4+1, 19+11 + 10+5+4+3 + 1, 19+11 + 10+7+1, 19+11 + 10+7+3 + 1, 19+11 + 10+7+4+1, 19+11 + 10+7+4+3 + 1, 19+11 + 10+8+1, 19+11 + 10+8+3 + 1, 19+11 + 10+8+4+1, 19+11 + 10+8+4+3 + 1, 19+12+1, 19+12+3 + 1, 19+12+4+1, 19+12+4+3 + 1, 19+12+5+1, 19+12+5+3 + 1, 19+12+5+4+1, 19+12+5+4+3 + 1, 19+12+7+1, 19+12+7+3 + 1, 19+12+7+4+1, 19+12+7+4+3 + 1, 19+12+8+1, 19+12+8+3 + 1, 19+12+8+4+1, 19+12+8+4+3 + 1, 19+12+9+1, 19+12+9+3 + 1, 19+12+9+4+1, 19+12+9+4+3 + 1, 19+12+9+5+1, 19+12+9+5+3 + 1, 19+12+9+5+4+1, 19+12+9+5+4+3 + 1, 19+12+9+7+1, 19+12+9+7+3 + 1, 19+12+9+7+4+1, 19+12+9+7+4+3 + 1, 19+12+9+8+1, 19+12+9+8+3 + 1, 19+12+9+8+4+1, 19+12+9+8+4+3 + 1, 19+12+10+1, 19+12+10+3 + 1, 19+12+10+4+1 19+12+10+4+3 + 1, 19+12+10+5+1, 19+12+10+5+3 + 1, 19+12+10+5+4+1, 19+12+10+5+4+3 + 1, 19+12+10+7+1, 19+12+10+7+3 + 1, 19+12+10+7+4+1, 19+12+10+7+4+3 + 1, 19+12+10+8+1, 19+12+10+8+3 + 1, 19+12+10+8+4+1, 19+12+10+8+4+3 + 1, 19+13 + 1, 19+13+3 + 1, 19+13+4+1, 19+13+4+3 + 1, 19+13+5+1, 19+13+5+3 + 1, 19+13+5+4+1, 19+13+5+4+3 + 1, 19+13+7+1, 19+13+7+3 + 1, 19+13+7+4+1, 19+13+7+4+3 + 1, 19+13+8+1, 19+13+8+3 + 1, 19+13+8+4+1, 19+13+8+4+3 + 1, 19+13+9+1, 19+13+9+3 + 1, 19+13+9+4+1, 19+13+9+4+3 + 1, 19+13+9+5+1, 19+13+9+5+3 + 1, 19+13+9+5+4+1, 19+13+9+5+4+3 + 1, 19+13+9+7+1, 19+13+9+7+3 + 1, 19+13+9+7+4+1, 19+13+9+7+4+3 + 1,
19+13+9+8+1, 19+13+9+8+3 + 1, 19+13+9+8+4+1, 19+13+9+8+4+3 + 1, 19+13 + 10+1 19+13 + 10+3 + 1, 19+13 + 10+4+1, 19+13 + 10+4+3 + 1, 19+13 + 10+5+1,
19+13 + 10+5+3 + 1, 19+13 + 10+5+4+1, 19+13 + 10+5+4+3 + 1, 19+13 + 10+7+1, 19+13 + 10+7+3 + 1, 19+13 + 10+7+4+1, 19+13 + 10+7+4+3 + 1, 19+13 + 10+8+1,
- 29 037507
19+13 + 10+8+3 + 1, 19+13 + 10+8+4+1, 19+13 + 10+8+4+3 + 1, 19+14+1, 19+14+3 + 1, 19+14+4+1, 19+14+4+3 + 1, 19+14+5+1, 19+14+5+3 + 1, 19+14+5+4+1, 19+14+5+4+3 + 1, 19+14+7+1, 19+14+7+3 + 1, 19+14+7+4+1, 19+14+7+4+3 + 1, 19+14+8+1, 19+14+8+3 + 1, 19+14+8+4+1, 19+14+8+4+3 + 1, 19+14+9+1, 19+14+9+3 + 1, 19+14+9+4+1, 19+14+9+4+3 + 1, 19+14+9+5+1, 19+14+9+5+3 + 1, 19+14+9+5+4+1, 19+14+9+5+4+3 + 1, 19+14+9+7+1, 19+14+9+7+3 + 1, 19+14+9+7+4+1, 19+14+9+7+4+3 + 1, 19+14+9+8+1, 19+14+9+8+3 + 1, 19+14+9+8+4+1, 19+14+9+8+4+3 + 1, 19+14+10+1, 19+14+10+3 + 1, 19+14+10+4+1, 19+14+10+4+3 + 1, 19+14+10+5+1, 19+14+10+5+3 + 1, 19+14+10+5+4+1, 19+14+10+5+4+3 + 1, 19+14+10+7+1, 19+14+10+7+3 + 1, 19+14+10+7+4+1, 19+14+10+7+4+3 + 1, 19+14+10+8+1, 19+14+10+8+3 + 1, 19+14+10+8+4+1, 19+14+10+8+4+3 + 1, 19+15+1, 19+15+3 + 1, 19+15+4+1, 19+15+4+3 + 1, 19+15+5+1, 19+15+5+3 + 1, 19+15+5+4+1, 19+15+5+4+3 + 1, 19+15+7+1, 19+15+7+3 + 1, 19+15+7+4+1, 19+15+7+4+3 + 1, 19+15+8+1, 19+15+8+3 + 1, 19+15+8+4+1, 19+15+8+4+3 + 1, 19+15+9+1, 19+15+9+3 + 1, 19+15+9+4+1, 19+15+9+4+3 + 1, 19+15+9+5+1, 19+15+9+5+3 + 1, 19+15+9+5+4+1, 19+15+9+5+4+3 + 1, 19+15+9+7+1, 19+15+9+7+3 + 1, 19+15+9+7+4+1, 19+15+9+7+4+3 + 1,
19+15+9+8+1, 19+15+9+8+3 + 1, 19+15+9+8+4+1, 19+15+9+8+4+3 + 1, 19+15+10+1, 19+15+10+3 + 1, 19+15 + 10+4+1, 19+15+10+4+3 + 1, 19+15+10+5+1, 19+15+10+5+3 + 1, 19+15+10+5+4+1, 19+15+10+5+4+3 + 1, 19+15+10+7+1, 19+15+10+7+3 + 1, 19+15+10+7+4+1, 19+15+10+7+4+3 + 1, 19+15+10+8+1, 19+15+10+8+3 + 1, 19+15+10+8+4+1, 19+15+10+8+4+3 + 1.
В приведенном выше списке номера относятся к вариантам осуществления согласно их нумерации, предоставленной выше, тогда как + указывает зависимость от другого варианта осуществления. Разные индивидуальные варианты осуществления разделены запятыми. Другими словами, 18+14+8+1, например, относится к варианту осуществления 18), который зависит от варианта осуществления 14), который зависит от варианта осуществления 8), который зависит от варианта осуществления 1), то есть вариант осуществления 18+14+8+1 соответствует соединениям формулы (I) в соответствии с вариантом осуществления 1), дополнительно ограниченным всеми признаками вариантов осуществления 8), 14) и 18).
21) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям согласно варианту осуществления 1), которые выбраны из следующих соединений:
(1-метил-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил] амино }пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1 -метил-1 -пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1 -циклогексил-4- {[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1 -метил-1 -пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1 -циклогексил-4- {[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R*,4R*)-1 -циклогексил-4- {[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино } пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1 -циклогексил-4- {[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1 -циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
циклопентиламид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[(3R*,4R*)-1-циклогексил-3-(пирролидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]амид 5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты;
(2-гидроксиэтил)метиламид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(2-метоксиэтил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
изобутиламид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
изопропиламид (3R*,4R*)-1 -циклогексил-4- {[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пи- 30 037507 перидин-3-карбоновой кислоты;
метиламид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(2-фторэтил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
этиламид (3R*,4R*)-1 -циклогексил-4-{ [5 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-З-карбоновой кислоты;
циклопропилметиламид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
карбамоил-метиламид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(2-гидроксиэтил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[(3R*,4R*)-1-циклогексил-3-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]амид 5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбоновой кислоты;
изопропил-метиламид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(2-диметиламиноэтил)метиламид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(2-этоксиэтил)метиламид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(5-метилтиазол-2-ил-метил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(2-метоксиэтил)метиламид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(5-метилизоксазол-3-ил-метил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(2-диметиламиноэтил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
этилметиламид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(пиридин-2-ил-метил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(2,2-дифторэтил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(3-метоксипропил)метиламид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[(3R*,4R*)-1 -циклогексил-3 -(3 -гидроксипирролидин-1 -карбонил)пиперидин-4-ил]амид 5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбоновой кислоты;
(3 -метилизоксазол-5 -ил-метил)амид (3R*,4R*)-1 -циклогексил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[(3R*,4R*)-3-(азетидин-1-карбонил)-1-циклогексилпиперидин-4-ил]амид 5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты;
(2-метилтиазол-4-ил-метил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(пиримидин-2-ил-метил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(4-метилтиазол-5-ил-метил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(пиримидин-4-ил-метил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(оксазол-5-ил-метил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[(3R*,4R*)-1 -циклогексил-3 -(3 -фторазетидин-1 -карбонил)пиперидин-4-ил]амид 5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбоновой кислоты;
(пиразин-2-ил-метил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(2-трифторметоксиэтил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
метил-оксетан-3-ил-метиламид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1 -пиридин-2-ил-этил)амид (3R*,4R*)-1 -циклогексил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбо- 31 037507 нил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-метил-1Н-пиразол-3-ил-метил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1Н-имидазол-4-ил-метил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(тетрагидрофуран-2-ил-метил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил-метил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((1S,2R)-2-фенилциклопропил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4,6-mрифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((1R,2S)-2-фенилциклопропил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4,6-mрифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((1S,2R)-2-фенилциклопропил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4,6-mрифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((1R,2S)-2-фенилциклопропил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4,6-mрифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(3-этил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил-метил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(пиридин-3-ил-метил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
метилфенэтиламид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(пиридин-4-ил-метил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(тиазол-2-ил-метил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[(3R*,4R*)-1-циклогексил-3-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]aмид 5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбоновой кислоты;
(тетрагидрофуран-3-ил-метил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-ил-метил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-изопропил-амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(2-о-толилэтил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[2-(2-метоксифенил)этил]амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[2-(2-хлорфенил)этил]амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3-кaрбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[2-(4-фторфенил)этил]амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(2-фенилпропил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]αмино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((1R*,2S*)-2-фенилциклопропил)aмид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((1S*,2R*)-2-фенилциклопропил)aмид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(2-п-толилэтил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]aмино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-(пиримидин-4-ил)этил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
фениламид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(4,5-диметилтиазол-2-ил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(2-м-толилэтил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
пиридин-3-иламид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]aми- 32 037507 но}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(4-метилтиазол-2-ил-метил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(2,2,2-трифтор-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[(3R*,4R*)-1-циклогексил-3-(3-фенил-пирролидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]амид 5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-2-гидрокси-2-фенилэтил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((S)-2-гидрокси-2-фенилэтил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(2-пиридин-2-ил-этил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
метил(2-пиридин-2-ил-этил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-метилэтил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(2,2-дифтор-1-метилэтил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1 -циклобутилэтил)амид (3R*,4R*)-1 -циклогексил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(2-фтор-1,1-диметилэтил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-1,1-диметилпропил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(2-метансульфонил-1,1-диметилэтил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(2-фтор-1-метилэтил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(2-этокси-1-метилэтил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(3-метил-тетрагидрофуран-3-ил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[1-(5-метил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)этил]амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[ 1 -(3,5-дифторпиридин-2-ил)этил]амид (3R*,4R*)-1 -циклогексил-4-{ [5 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(3,3-дифтор-1-метилциклобутил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[(3R*,4R*)-1-циклогексил-3-(3-пиридин-2-ил-пирролидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]амид 5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбоновой кислоты;
((R)-1-пиразин-2-ил-этил)αмид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-циклобутилэтил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[(R)-1-(3-фторпиридин-2-ил)этил]αмид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((R)-1,2,2-mриметилпропил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[(R)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]αмид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]триαзол-4-карбонил]αмино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]триaзол-4-карбонил]aмино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-1-циклопентил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]mриазол-4-карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]mриαзол-4-кар- 33 037507 бонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]триαзол-4-карбонил]амино}-1-(2метилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]αмино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-1-(2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-1-циклопентил-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5-карбонил]αмино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[(3R*,4R*)-3-(αзетидин-1-карбонил)-1-циклогексилпиперидин-4-ил]амид 1-(2,4-дифторфенил)-1Н[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты;
[(3R*,4R*)-3-(αзетидин-1-карбонил)-1-циклогексилпиперидин-4-ил]амид 5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3 -карбоновой кислоты;
[(3R*,4R*)-3-(αзетидин-1-карбонил)-1-циклопентилпиперидин-4-ил]амид 5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3 -карбоновой кислоты;
[(3R*,4R*)-3-(αзетидин-1-карбонил)-1-циклопропилметилпиперидин-4-ил]амид 5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3 -карбоновой кислоты;
[(3R*,4R*)-3-(αзетидин-1-карбонил)-1-(2-метилциклопентил)пиперидин-4-ил]амид 5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3 -карбоновой кислоты;
(2-метокси-1,1-диметилэтил)амид (3R*,4R*)-1-циклопентил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(2-метокси-1,1-диметилэтил)амид (3R*,4R*)-1-циклоnропилметил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н[ 1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(2-метокси-1,1-диметилэтил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{ [5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(2-метокси-1,1-диметилэтил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(2-метокси-1,1-диметилэтил)амид (3R*,4R*)-1-циклопентил-4-{ [5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(2-метокси-1,1-диметилэтил)амид (3R,4R)-1-циклопропилметил-4-{ [5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(2-метокси-1,1-диметилэтил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(2-метокси-1,1-диметилэтил)амид (3R*,4R*)-1-(2-метилциклопентил)-4-{ [5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(2-метокси-1,1-диметилэтил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(2-метокси-1,1-диметилэтил)амид (3R*,4R*)-1-циклопентил-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)αмид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]триазол4-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)αмид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]триазол4-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)αмид (3R,4R)-1-циклопентил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]триазол4-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)αмид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]триазол4-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)αмид (3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н[ 1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)aмид (3R*,4R*)-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4карбонил] амино }-1 -(2-метилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((R)-1 -пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1 -циклогексил-4-{ [5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)aмид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)aмид (3R,4R)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3- 34 037507 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-mрифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-mрифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R*,4R*)-1-(2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R*,4R*)-1-циклопентил-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пирαзин-2-ил-этил)αмид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пирaзин-2-ил-этил)aмид (3R*,4R*)-1-циклопентил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиразин-2-ил-этил)aмид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиразин-2-ил-этил)αмид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиразин-2-ил-этил)αмид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиразин-2-ил-этил)αмид (3R*,4R*)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4,6-mрифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиразин-2-ил-этил)αмид (3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-mрифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((R)-1-пиразин-2-ил-этил)αмид (3R*,4R*)-1-(2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиразин-2-ил-этил)aмид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-циклобутилэтил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]триазол4-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-циклобутилэтил)амид (3R*,4R*)-1-циклопентил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]триазол4-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-циклобутилэтил)амид (3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н[ 1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((R)-1-циклобутилэтил)амид (3R*,4R*)-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1H-[1,2,3]триазол-4карбонил]амино}-1-(2-метилциклопентил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-циклобутилэтил)амид (3R*,4R*)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-циклобутилэтил)αмид (3R,4R)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4,6-трифтор-фенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-циклобутилэтил)αмид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-циклобутилэтил)αмид (3R*,4R*)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((R)-1-циклобутилэтил)амид (3R,4R)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-циклобутилэтил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-циклобутилэтил)αмид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-циклобутилэтил)αмид (3R*,4R*)-1-циклопентил-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[1-(5-фторпиридин-2-ил)циклопропил]амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н[ 1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[1-(5-фторпиридин-2-ил)циклопропил]амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[1-(5-фторпиридин-2-ил)циклопропил]амид (3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6трифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((1R*,2S*)-2-фенилциклопропил)αмид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н- 35 037507
[ 1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((1S*,2R*)-2-фенилциклопропил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н[ 1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((1R*,2S*)-2-фенилциклопропил)амид (3R*,4R*)-1-циклопентил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н[ 1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((1R*,2S*)-2-фенилциклопропил)амид (3R*,4R*)-1-циклопентил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н[ 1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((1S*,2R*)-2-фенилциклопропил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксазол5 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((1R*,2S*)-2-фенилциклопропил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксазол5 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((1S*,2R*)-2-фенилциклопропил)амид (3R*,4R*)-1-циклопентил-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксазол5 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((1R*,2S*)-2-фенилциклопропил)амид (3R*,4R*)-1-циклопентил-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксазол5 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-1-циклоnропилметил-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5-карбонил]амино}-1-(2-метилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(2-метокси-1,1-диметилэтил)амид (3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{ [3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(2-метокси-1,1-диметилэтил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4] оксадиазол-3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(2-метокси-1,1-диметилэтил)амид (3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)[1,2,4]оксадиазол-3 -карбонил]амино }пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1 -циклопропилметил-4-{ [3 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-5 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R*,4R*)-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5-карбонил]амино}-1(2-метилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R*,4R*)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)[1,2,4]оксадиазол-3 -карбонил]амино }пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((R)-1-пиразин-2-ил-этил)амид (3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксазол5 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((R)-1-пиразин-2-ил-этил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((R)-1-циклобутилэтил)амид (3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-циклобутилэтил)амид (3R*,4R*)-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5-карбонил]амино}-1-(2метилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[1-(5-фторпиридин-2-ил)циклопропил]амид (3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((1S*,2R*)-2-фенилциклопропил)амид (3R*,4R*)-1-циклоnропилметил-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((1R*,2S*)-2-фенилциклопропил)амид (3R*,4R*)-1-циклоnропилметил-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н[ 1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н[ 1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1 -пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1 -циклогексил-4-{ [ 1 -(2,4-дифторфенил)-1Н[ 1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R*,4R*)-1-циклопентил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н[ 1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н- 36 037507
[ 1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R*,4R*)-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4карбонил]амино}-1-(2-метилциклопентил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R*,4R*)-1-(2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1 -пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R*,4R*)-1-циклопентил-4-{ [3 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-5 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1 -пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R*,4R*)-1 -циклопропилметил-4-{ [3 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-5-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R*,4R*)-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5-карбонил]амино}-1-(2-метилциклопентил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4,6-mрифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4,6-mрифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиразин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1 -пиридазин-3 -ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1 -циклопропилметил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиразин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1 -пиридазин-3 -ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1 -циклопентил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(цианодиметилметил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[1-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)циклопропил]амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[1-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)циклопропил]амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((S)-1-пuридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((S)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[(R)-1-(6-метилпиридин-2-ил)этил]амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[(R)-1-(6-метилпиридин-2-ил)этил]амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[(S)-1-(6-метилпиридин-2-ил)этил]амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(6-метилпиридин-2-ил)этил]амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1- 37 037507 изопропилпиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]αмино}-1-этилпиперидин-3карбоновой кислоты;
метилфенэтиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]αмино}-1изопропилпиперидин-3 -карбоновой кислоты;
метилфенэтиламид (3R*,4R*)-4-{ [5 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}-1 -этилпиперидин-3-карбоновой кислоты;
метилфенэтиламид (3R*,4R*)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]αмино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
метилфенэтиламид (3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]αмино}-1изопропилпиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]αмино}-1этилпиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R*,4R*)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[(R)-1-(1-оксипиридин-2-ил)этил]αмид (3R*,4R*)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-1-(1-циклопропилэтил)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]aмино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3-карбонил]амино}-1-(2-гидроксиметилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]αмино}-1-(2-этилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3-карбонил]aмино}-1-(2-метилциклобутил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]aмино}-1-(2-метилциклобутил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3-карбонил]aмино}-1-(2,2-диметилциклобутил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3-карбонил]aмино}-1-(3,3-диметилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3-карбонил]aмино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
диметиламид (3S,4S)-1-циклопенmил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3-карбонил]aмино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]aмино}-1-(2,2-диметилnропил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-(3-метилбутил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}-1 -(3,3-диметилбутил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1-(2-метилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]αмино}-1-(2-метилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино }-1 -(3,3-диметилциклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3-карбонил]aмино}-1-спиро[3.3]гепт-2ил-пиперидин-3-карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3-карбонил]амино}-1-(4-фторциклогексил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-1-(4,4-дифторциклогексил)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-1-циклопентилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]ами- 38 037507 но}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]αмино}-1-(3,3-диметилциклобутил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1-(3-метоксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1-(2-метоксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1-(1-метилциклопропилметил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-(1-метилциклобутилметил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-1-циклопент-1-енил-метил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-1-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-1-циклобутилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-1-(2-циклоnропилэтил)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]αмино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3-карбонил]амино}-1-(2-фторциклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-1-( 1 -циклопропилэтил)-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]αмино}-1-спиро[2.4]геnm-4-илпиперидин-3-карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3-карбонил]aмино}-1-(2-гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3-карбонил]aмино}-1-(2-гидрокси-1метилпропил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
метилфенэтиламид (3R*,4R*)-4-{ [5 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}-1 -(2гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
метилфенэтиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]aмино}-1-(2-гидрокси1 -метилпропил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
метилфенэтиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-(2гидроксиэтил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-(2гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-(2гидрокси-1-метилпропил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1-(2-метоксиэтил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1 -этилпиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1-(1,1,2,2,2-d5-этил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
метилфенэтиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,6-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(4-фторфенил)изоксазол-3-карбонил]αмино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-[1,3,4]оксaдиaзол-2-карбонил]aмино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-[1,3,4]оксaдиaзол-2-карбонил]aмино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-[1,3,4]оксaдиaзол-2-карбонил]aмино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(2-хлор-4-фторфенил)изоксaзол-3-карбонил]амино}-1-циклогексил- 39 037507 пиперидин-3-карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(4-Хлор-2-фторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-циклогексилпиперидин-3-карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксαдиαзол-3-карбонил]αмино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1 -пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R*,4R*)-1 -циклогексил-4-{ [5 -(2-фторфенил)изоксазол-3 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-
[1,2,4]ок садиазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)оксазол-2карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-
[1,3,4]ок садиазол-2-карбонил]амино }пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R*,4R*)-1-циклопроnилметил-4-{[5-(2-фторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[5-(4-фторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4дифторфенил)оксазол-2-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1 -пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1 -циклопропилметил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)-
[1,3,4]ок садиазол-2-карбонил]амино }пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-
[1,3,4]ок садиазол-2-карбонил]амино }пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)оксaзол-2-карбонил]aмино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)оксaзол-2-карбонил]aмино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
диметиламид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[3-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксaдиaзол-5-карбонил]aмино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-метилциклопропил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(2-метокси-1,1 -диметилэтил)амид (3S,4S)-1 -циклогексил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(3 -метокси-1,1 -диметилпропил)амид (3S,4S)-1 -циклогексил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[1-(5-фторпиридин-2-ил)циклопропил]амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]aмино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-метилциклобутил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1 -циклобутилэтил)амид (3R,4R)-1 -циклогексил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-фенилэтил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]αмино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((S)-2-гидрокси-1-фенилэтил)aмид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
бензиламид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]aмино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-циклобутилэтил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3-карбо- 40 037507 нил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
трет-бутиламид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1 -метилциклобутил)амид (3R,4R)-1 -циклогексил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3карбоновой кислоты;
(1-метилциклопропил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(цианодиметилметил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((S)-2-гидрокси-1-фенилэтил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-2-гидрокси-1 -фенилэтил)амид (3R,4R)-1 -циклогексил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-фенилэтил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{ [5 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[1-(2Н-пиразол-3-ил)этил]амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-3-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиридин-4-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиридин-4-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-метил-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-метил-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[1-метил-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]амид (3S,4S)-1-циклопенmил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
бициклопропил-1-иламид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[ 1 -(тетрагидрофуран-2-ил)этил]амид (3S,4S)-1 -циклопентил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[1-(1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)этил]амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1 -метил-проп-2-инил)амид (3S,4S)-1 -циклопентил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-изоксазол-3-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[1-(2Н-пиразол-3-ил)этил]амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-3-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[ 1 -метил-1-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]амид (3 S,4 S)-1-циклоnропилметил-4-{ [5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (3S,4S)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
бициклопропил-1-иламид (3S,4S)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3- 41 037507 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[1-(тетрагидрофуран-2-ил)этил]амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[1-(1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)этил]амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-метил-проп-2-инил)амид (3S,4S)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-изоксазол-3-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}-3-метилпиперидин-3-карбоновой кислоты; и диметиламид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]αмино}-3метилпиперидин-3 -карбоновой кислоты.
22) В дополнение к соединениям варианта осуществления 21) дополнительные соединения в соответствии с вариантом осуществления 1) выбраны из следующих соединений:
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R*,4R*)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4-дихлорфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4-дихлорфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дихлорфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1 -циклопропилметил-4-{ [5-(2,3,4-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1 -циклопропилметил-4-{ [5-(2,3,4-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклобутил)амид (3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[1-(2-метоксифенил)циклопропил]амид (3R*,4R*)-1-циклопроπилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил] амино }-1 -(2-гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[1-(1-оксипиридин-2-ил)циклопропил]амид (3R*,4R*)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[1-(1-оксипиридин-2-ил)циклопропил]амид (3R*,4R*)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[ 1 -(1-оксипиридин-2-ил)циклопропил]амид (3S,4S)-1 -циклопентил-4-{ [5 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклобутил)амид (3R*,4R*)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопентилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-(1 -дифторметилциклопропилметил)-4-{ [5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1-(4-фторбензил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1-(2,2-диметилпропил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1 -изобутилпиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-бензил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклобутилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1 -изопропилпиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
этилметиламид (3R,4R)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
метил(2-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
метил(2-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол- 42 037507
-карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-(2,2-дифторциклопропилметил)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-(3 -фторпропил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R*,4R*)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-(1 -метилциклопропилметил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1 -пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3 S,4S)-1-циклопропилметил-4-{ [ 1 -(2,4-дифторфенил)-1Н[ 1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-аллил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1 -бицикло [3.1.0]гекс-3 -ил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино }-1 -пропилпиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)оксазол-2карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1 -(3,3-дифторциклобутилметил)-4-{ [5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1 -спиро [2.3]гекс-5 -ил-пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-(циклопропил-(d2-метил))-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[4-фтор-5-(4-фторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-4фторизоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-4фторизоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-4фторизоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[1-(1 -оксипиридин-2-ил)циклопропил]амид (3 S,4S)-1-циклопропилметил-4-{ [5 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-(1 -фторциклопропилметил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-фенилциклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[1-(3-фторпиридин-2-ил)циклопропил]амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-4-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
сложный этиловый эфир 1-[((3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты;
(1-фенилциклобутил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
бензил-(2-фторэтил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[ 1 -(3 -метоксифенил)циклопропил]амид (3S,4S)-1 -циклопропилметил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[1-(2-трифторметилфенил)циклопропил]амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[1-(2-фторфенил)циклопропил]амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[2-(2-хлорфенил)этил]амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[(3S,4S)-1-циклопропилметил-3-((R)-2-фенилαзетидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]амид 5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбоновой кислоты;
[(3S,4S)-1-циклопропилметил-3-((S)-2-фенилαзетидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]амид 5-(2,4- 43 037507 дифторфенил)изоксазол-3 -карбоновой кислоты;
[1-(3-хлорфенил)циклопропил]амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[1-(4-метилтиазол-2-ил)циклобутил]амид (3S,4S)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[1-(2-метоксифенил)этил]амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[1-(2-метоксифенил)циклопропил]амид (3S,4S)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[(R)-1-(3-бромфенил)этил]амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[1-(2-гидроксифенил)циклопропил]амид (3S,4S)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[1-(1-оксипиримидин-2-ил)циклопропил]амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[(3S,4S)-1 -циклопропилметил-3 -(2-пиримидин-2 -ил-пирролидин-1 -карбонил)пиперидин-4 -ил] амид 5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты;
[(3S,4S)-1-циклопропилметил-3-((R)-2-пиримидин-2-ил-азетидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]амид 5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты
[(3S,4S)-1-циклопропилметил-3-((S)-2-пиримидин-2-ил-азетидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]амид 5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[ 1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклопропил]амид (3S,4S)-1 -циклобутил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-метил-1-пиримидин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиримидин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((S)-1-пиримидин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(3 -бензилоксетан-3 -ил)амид (3R,4R)-1 -циклобутил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(3 -фенилоксетан-3 -ил-метил)амид (3R,4R)-1 -циклобутил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[(R)-1-(6-метилпиридин-2-ил)этил]амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил] амино }-1 -этилпиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-метил-1-пиримидин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино }-1 -этилпиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[3-(3-хлорфенил)оксетан-3-ил]амид (3S,4S)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[1-(3-фторпиридин-2-ил)этил]амид (3S,4S)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[(R)-1-(3-фторпиридин-2-ил)этил]амид (3S,4S)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(3-фторпиридин-2-ил)этил]амид (3S,4S)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R*,4R*)-1-трет-бутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R*,4R*)-1-трет-бутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты (энантиомер 1);
(1-метил-1-пиримидин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[4-фтор-5-(4-фторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1 -циклопропилметил-4-{ [1-(2,4-дифторфенил)-1Н[ 1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-диметилфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1 -циклопропилметил-4-{ [3 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-5-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)- 44 037507
[1,2,4]оксадиазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1 -циклопропилметил-4-{ [4-(2,4-дифторфенил)оксазол-2-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)оксазол-2-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
23) Другой вариант осуществления относится к предпочтительным соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1), которые выбраны из следующих соединений:
(1-метил-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
диметиламид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
метиламид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
метиламид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
этиламид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин3-карбоновой кислоты;
этиламид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин3-карбоновой кислоты;
(пиридин-2-ил-метил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(пиридин-2-ил-метил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((1R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((1S)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((1R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((1S)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
метилфенэтиламид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
метилфенэтиламид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(тиазол-2-ил-метил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(тиазол-2-ил-метил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(2-о-толилэтил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(2-о-толилэтил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[2-(2-метоксифенил)этил]амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[2-(2-метоксифенил)этил]амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[2-(2-хлорфенил)этил]амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[2-(2-хлорфенил)этил]амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((1R,2S)-2-фенилциклопропил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((1S,2R)-2-фенилциклопропил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3- 45 037507 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((1R,2S)-2-фенилциклопропил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((1S,2R)-2-фенилциклопропил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(2-п-толилэтил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(2-п-толилэтил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]αмино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(2-м-толилэтил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(2-м-толилэтил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]αмино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-2-гидрокси-2-фенилэтил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-2-гидрокси-2-фенилэтил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(2-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(2-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
метил(2-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
метил(2-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((^)-2-этокси-1-метилэтил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((1S)-2-этокси-1-метилэтил)aмид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((1R)-2-этокси-1-метилэтил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((1S)-2-этокси-1-метилэтил)aмид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиразин-2-ил-этил)aмид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиразин-2-ил-этил)aмид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-циклобутилэтил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-циклобутилэтил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[(R)-1-(3-фторпиридин-2-ил)этил]αмид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[(R)-1-(3-фторпиридин-2-ил)этил]aмид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[(R)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]aмид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[(R)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]aмид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-1-((1R,2R)-2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксaзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-1-((1S,2S)-2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-mрифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-1-((1R,2S)-2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-mрифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-1-((1S,2R)-2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-mрифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
диметиламид (3S,4S)-1-((1R,2R)-2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3- 46 037507 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
диметиламид (3S,4S)-1-((1S,2S)-2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
диметиламид (3S,4S)-1-((1R,2S)-2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
диметиламид (3S,4S)-1-((1S,2R)-2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(2-метокси-1,1-диметилэтил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6трифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]триазол4-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]триазол4-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1-циклопентил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]триазол4-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]триазол4-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксαзол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксαзол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1-(2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)αмид (3S,4S)-1-(2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((R)-1 -пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1 -циклогексил-4-{ [3 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-5 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1 -пиридин-2-ил-этил)амид (3 S,4S)-1-циклогексил-4-{ [3 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-5 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1 -пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1 -циклопентил-4-{ [3 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-5карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)αмид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((R)-1-пирαзин-2-ил-этил)αмид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пирaзин-2-ил-этил)aмид (3R,4R)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((R)-1-пирaзин-2-ил-этил)aмид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((R)-1 -циклобутилэтил)амид (3S,4S)-1 -циклопентил-4-{ [5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1 -циклобутилэтил)амид (3S,4S)-1 -циклопропилметил-4-{ [5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1 -пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1 -циклопропилметил-4-{ [3 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-5 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)aмид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)aмид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)aмид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)aмид (3R,4R)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)aмид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н[ 1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1 -пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1 -циклопентил-4-{ [ 1 -(2,4-дифторфенил)-1Н- 47 037507
[ 1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н[ 1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1-((1R,2R)-2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1-((1R,2S)-2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1-((1S,2R)-2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1-((1S,2S)-2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-((1R,2R)-2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-((1R,2S)-2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-((1S,2R)-2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-((1S,2S)-2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1 -пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1 -циклопропилметил-4-{ [3 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-5 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1 -пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1 -циклопропилметил-4-{ [3 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-5-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1 -циклопентил-4-{ [5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиразин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиразин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(цианодиметилметил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(цианодиметилметил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[1-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)циклопропил]амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[1-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)циклопропил]амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[(R)-1-(6-метилпиридин-2-ил)этил]амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол- 48 037507
-карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
метилфенэтиламид (3R,4R)-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино }-1 -изопропилпиперидин-3-карбоновой кислоты;
метилфенэтиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-изопропилпиперидин-3-карбоновой кислоты;
метилфенэтиламид (3R,4R)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
метилфенэтиламид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
метилфенэтиламид (3R,4R)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
метилфенэтиламид (3S,4S)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((1R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}-1 изопропилпиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((1S)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1изопропилпиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((1R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]αмино}-1изопропилпиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((1S)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1изопропилпиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((1R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((1S)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((1R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((1S)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((1R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((1S)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((1R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((1S)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-1 -((1R)-1-циклоnропилэтил)-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-1-((1S)-1-циклоnропилэтил)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3S,4S)-1-((1R)-1-циклоnропилэтил)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
диметиламид (3S,4S)-1-((1S)-1-циклоnропилэтил)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1-((1R,2R)-2-этилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]αмино}-1-((1R,2S)-2-этилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]aмино}-1-((1S,2R)-2-этилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3-карбонил]aмино}-1-((1S,2S)-2-этилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3-карбонил]амино}-1-((1R,2R)-2-этилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]αмино}-1-((1R,2S)-2-этилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]aмино}-1-((1S,2R)-2-этилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3-карбонил]aмино}-1-((1S,2S)-2-этилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3-карбонил]aмино}-1-((1R,2R)-2- 49 037507 метилциклобутил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]αмино}-1-((1S,2S)-2-метилциклобутил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]αмино}-1-((1R,2S)-2-метилциклобутил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1S,2R)-2-метилциклобутил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1R,2R)-2-метилциклобутил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1-((1S,2S)-2-метилциклобутил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1R,2S)-2-метилциклобутил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1S,2R)-2-метилциклобутил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]αмино}-(1R)-1-(2,2-диметилциклобутил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]aмино}-(1S)-1-(2,2-диметилциклобутил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]aмино}-(1R)-1-(2,2-диметилциклобутил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]aмино}-(1S)-1-(2,2-диметилциклобутил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1R,2R)-2-метилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1R,2S)-2-метилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1S,2R)-2-метилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1S,2S)-2-метилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3-кaрбонил]амино}-1-((1R,2R)-2-метилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1R,2S)-2-метилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1S,2R)-2-метилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1S,2S)-2-метилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино }-1-((1R)-3,3-диметилциклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1S)-3,3-диметилциклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1R)-3,3-диметилциклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1S)-3,3-диметилциклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
диметиламид (3S,4S)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-1-циклопентилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3S,4S)-1-циклопентилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}-1 -(1 -метилциклопро- 50 037507 пилметил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3S,4S)-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино }-1-(1 -метилциклопропилметил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-1-циклобутилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3S,4S)-1-циклобутилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-1-(2-циклопропилэтил)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]αмино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3S,4S)-1-(2-циклопропилэтил)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]αмино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-1 -((1R)-1-циклопропилэтил)-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-1-((1S)-1-циклопропилэтил)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
метилфенэтиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]αмино}-1-((1R,2R)-2гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
метилфенэтиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1R,2S)-2гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
метилфенэтиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1S,2R)-2гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
метилфенэтиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]αмино}-1-((1S,2S)-2гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
метилфенэтиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1R,2R)-2гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
метилфенэтиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]αмино}-1-((1R,2S)-2гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
метилфенэтиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3-карбонил]aмино}-1-((1S,2R)-2гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
метилфенэтиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1S,2S)-2гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
метилфенэтиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]αмино}-1-((1R,2R)-2гидрокси-1-метилпропил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
метилфенэтиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3-кaрбонил]aмино}-1-((1R,2S)-2гидрокси-1-метилпропил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
метилфенэтиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1S,2R)-2гидрокси-1-метилпропил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
метилфенэтиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1S,2S)-2гидрокси-1-метилпропил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
метилфенэтиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3-кaрбонил]aмино}-1-((1R,2R)-2гидрокси-1-метилпропил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
метилфенэтиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1R,2S)-2гидрокси-1-метилпропил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
метилфенэтиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-кaрбонил]амино}-1-((1S,2R)-2гидрокси-1-метилпропил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
метилфенэтиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1S,2S)-2гидрокси-1-метилпропил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((1R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]αмино}-1((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((1S)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((1R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]αмино}-1((1R,2S)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((1S)-1-пиридин-2-ил-этил)амuд (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1((1R,2S)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((1R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]αмино}-1((1 S,2R)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((1S)-1-пиридин-2-ил-этил)амuд (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1((1 S,2R)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((1R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]αмино}-1- 51 037507 ((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((1S)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((1R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]αмино}-1((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((1S)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((1R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]αмино}-1((1R,2S)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((1S)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1((1R,2S)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((1R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]αмино}-1((1 S,2R)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((1S)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1((1 S,2R)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((1R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]αмино}-1((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((1S)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1-(2-метоксиэтил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1 -этилпиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1-(1,1,2,2,2-d5-этил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-[1,3,4]оксαдиαзол-2-карбонил]αмино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4,6-mрифторфенил)изоксазол-3-карбонил]αмино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
диметиламид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)оксазол-2карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)оксазол-2карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1 -пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1 -циклогексил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)[1,3,4] оксадиазол-2 -карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6трифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(2-метокси-1,1-диметилэтил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((1R)-1-[1,2,4]оксaдиaзол-3-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((1S)-1-[1,2,4]оксαдиαзол-3-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((R)-1-фенилэтил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]αмино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((S)-2-гидрокси-1-фенилэтил)aмид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
бензиламид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[(1R)-1-(2Н-пиразол-3-ил)этил]амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[(1S)-1 -(2Н-пиразол-3 -ил)этил]амид (3S,4S)-1 -циклопропилметил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изокса- 52 037507 зол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-3-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклоnроnилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиридин-4-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклоnентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиридин-4-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклоnроnилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклоnентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклоnентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-метил-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклоnентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклоnроnилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1 -циклопропилметил-4-{ [5 (2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-метил-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклоnроnилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (3S,4S)-1-циклоnентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((1R)-1-изоксазол-3-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклоnентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((1S)-1-изоксазол-3-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклоnентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[(1R)-1-(2Н-пиразол-3-ил)этил]амид (3S,4S)-1-циклоnентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[(1S)-1-(2Н-пиразол-3-ил)этил]амид (3S,4S)-1-циклоnентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-3-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклоnентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты; и
[1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (3S,4S)-1-циклоnроnилметил-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты.
24) В дополнение к соединениям варианта осуществления 23), дополнительные предпочтительные соединения в соответствии с вариантом осуществления 1) выбраны из следующих соединений:
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1-циклоnроnилметил-4-{[5-(2,4-дихлорфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклоnроnилметил-4-{[5-(2,4-дихлорфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1 -циклопропилметил-4-{ [5-(2,3,4-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклоnроnилметил-4-{[5-(2,3,4-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклобутил)амид (3R,4R)-1-циклоnроnилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклобутил)амид (3S,4S)-1-циклоnроnилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[1-(2-метоксифенил)циклопропил]амид (3R,4R)-1-циклоnроnилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[1-(2-метоксифенил)циклопропил]амид (3S,4S)-1-циклоnроnилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3-карбонил]амино}-1-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1-((1R,2S)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1-((1S,2R)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]ами- 53 037507 ho}-1-((1R,2S) -2-гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1-((1 S,2R)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1-((1S,2S)-2 -гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[1-(1 -оксипиридин-2-ил)циклопропил]амид (3R,4R)-1-циклопропилметил-4-{ [5 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[1-(1 -оксипиридин-2-ил)циклопропил]амид (3 S,4S)-1-циклопропилметил-4-{ [5 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[1-(1 -оксипиридин-2-ил)циклопропил]амид (3S,4S)-1 -циклопентил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1 -цианоциклобутил)амид (3R,4R)-1 -циклопентил-4-{ [5 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1 -цианоциклобутил)амид (3 S,4S)-1-циклопентил-4-{ [5 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклоnентилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-(1 -дифторметилциклопропилметил)-4-{ [5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1 -(4-фторбензил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1-(2,2-диметилпропил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил] амино }-1 -изобутилпиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-бензил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1 -циклобутилметил-4-{ [5 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3-карбонил]амино}-1 -изопропилпиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
этилметиламид (3R,4R)-1-циклоnентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}nиперидин-3-карбоновой кислоты;
метил(2-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1-циклоnентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
метил(2-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1-циклоnроnилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-((1R)-2,2-дифторциклоnроnилметил)-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-((1S)-2,2-дифторциклоnроnилметил)-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1-(3 -фторпропил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3-карбонил]амино}-1-(1 -метилциклопропилметил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклоnроnилметил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-
[ 1,2,3]тр иазол-4-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-
[ 1,2,3]тр иазол-4-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1 -аллил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил] амино }-1 -пропилпиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)оксaзол-2- 54 037507 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1 -(3,3-дифторциклобутилметил)-4-{ [5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил] амино }-1 -спиро [2.3] гекс-5 -ил-пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-(циклопропил-(d2-метил))-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1-циклопропилметил-4-{[4-фтор-5-(4фторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3 S,4S)-1-циклопропилметил-4-{ [4-фтор-5-(4фторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-4фторизоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-4фторизоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[1-(1 -оксипиридин-2-ил)циклопропил]амид (3S,4S)-1 -циклопропилметил-4-{ [5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил] амино }-1-(1 -фторциклопропилметил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-фенилциклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[1-(3-фторпиридин-2-ил)циклопропил]амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-4-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
сложный этиловый эфир 1-[((3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты;
(1-фенилциклобутил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
бензил-(2-фторэтил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[ 1 -(3 -метоксифенил)циклопропил]амид (3S,4S)-1 -циклопропилметил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[1-(2-трифторметилфенил)циклопропил]амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[1-(2-фторфенил)циклопропил]амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[2-(2-хлорфенил)этил]амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[(3S,4S)-1-циклопропилметил-3-((R)-2-фенилαзетидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]амид 5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбоновой кислоты;
[(3S,4S)-1-циклопропилметил-3-((S)-2-фенилαзетидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]амид 5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбоновой кислоты;
[1-(3-хлорфенил)циклопропил]амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[1-(4-метилтиазол-2-ил)циклобутил]амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[(R)-1-(2-метоксифенил)этил]амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[(S)-1-(2-метоксифенил)этил]αмид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[1-(2-метоксифенил)циклопропил]амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[(R)-1-(3-бромфенил)этил]амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[1-(2-гидроксифенил)циклопропил]амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[1-(1-оксипиримидин-2-ил)циклопропил]амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[(3S,4S)-1-циклопропилметил-3-((R)-2-пиримидин-2-ил-пирролидин-1-карбонил)пиперидин-4ил]амид 5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты;
[(3 S,4S)-1 -циклопропилметил-3 -((S)-2-пиримидин-2-ил-пирролидин-1 -карбонил)пиперидин-4- 55 037507 ил]амид 5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты;
[(3 S,4S)-1 -циклопропилметил-3 -((R)-2-пиримидин-2-ил-азетидин-1 -карбонил)пиперидин-4-ил]амид
5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты;
[(3S,4S)-1-циклопропилметил-3-((S)-2-пиримидин-2-ил-азетидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]амид
5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиримидин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((S)-1-пиримидин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[ 1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклопропил]амид (3S,4S)-1 -циклобутил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-метил-1-пиримидин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиримидин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((S)-1-пиримидин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(3 -бензилоксетан-3 -ил)амид (3R,4R)-1 -циклобутил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(3 -фенилоксетан-3 -ил-метил)амид (3R,4R)-1 -циклобутил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[(R)-1-(6-метилпиридин-2-ил)этил]амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1 -этилпиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-метил-1-пиримидин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1 -этилпиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[3 -(3 -хлорфенил)оксетан-3 -ил]амид (3S,4S)-1 -циклобутил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[(R)-1-(3-фторпиридин-2-ил)этил]амид (3S,4S)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[(S)-1-(3-фторпиридин-2-ил)этил]амид (3S,4S)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-метил-1-пиримидин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[4-фтор-5-(4-фторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1 -циклопропилметил-4-{ [1-(2,4-дифторфенил)-1Н[ 1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1 -циклопропилметил-4-{ [5-(2,4-диметилфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1 -циклопропилметил-4-{ [3 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-5-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)[1,2,4]оксадиазол-3 -карбонил]амино }пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1 -циклопропилметил-4-{ [4-(2,4-дифторфенил)оксазол-2-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)оксазол-2-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
25) Другой вариант осуществления относится к особенно предпочтительным соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1), которые выбраны из следующих соединений:
(1-метил-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(2-метокси-1,1-диметилэтил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]триазол4-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]триазол4-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4,6-mрифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4,6-mрифторфенил)изоксазол-3- 56 037507 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-mрифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиразин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-циклобутилэтил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-циклобутилэтил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-5карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)aмид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н[ 1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиразин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиразин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[1-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)циклопропил]амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[1-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)циклопропил]амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-2-ил-этил)aмид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[(R)-1-(6-метилпиридин-2-ил)этил]амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1-(2-метоксиэтил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1 -этилпиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1-(1,1,2,2,2-d5-этил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)[1,3,4]оксадиазол-2-карбонил]амино }пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(2-метокси-1,1-диметилэтил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((1R)-1-[1,2,4]оксαдиαзол-3-ил-этил)αмид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((1S)-1-[1,2,4]оксaдиaзол-3-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((R)-1-фенилэтил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]αмино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((S)-2-гидрокси-1-фенилэтил)aмид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
бензиламид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[(1R)-1 -(2Н-пиразол-3 -ил)этил]амид (3S,4S)-1 -циклопропилметил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[(1S)-1-(2Н-пирαзол-3-ил)этил]αмид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((R)-1-пиридин-3-ил-этил)aмид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3- 57 037507 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиридин-4-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклоnентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиридин-4-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклоnроnилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклоnентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклоnентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-метил-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклоnентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклоnроnилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклоnроnилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-метил-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклоnроnилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксαдиαзол-3-ил)этил]амид(3S,4S)-1-циклоnентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((1R)-1-изоксазол-3-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклоnентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((1S)-1-изоксазол-3-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклоnентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[(1R)-1-(2Н-пиразол-3-ил)этил]амид (3S,4S)-1-циклоnентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[(1S)-1-(2Н-пирaзол-3-ил)этил]aмид (3S,4S)-1-циклоnентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(((R)-1-пиридин-3-ил-этил)амид 3S,4S)-1-циклоnентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты и
[1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (3S,4S)-1-циклоnроnилметил-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты.
26) В дополнение к соединениям варианта осуществления 25), еще особенно предпочтительные соединения в соответствии с вариантом осуществления 1) выбраны из следующих соединений:
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклоnроnилметил-4-{[5-(2,4-дихлорфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклоnроnилметил-4-{[5-(2,3,4-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[1-(1 -оксипиридин-2-ил)циклопропил]амид (3S,4S)-1 -циклопентил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклоnентилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-(1 -дифторметилциклопропилметил)-4-{ [5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3-карбонил]амино}-1-(4-фторбензил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1-(2,2-диметилпропил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1 -изобутилпиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1 -Бензил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1 -циклобутилметил-4-{ [5 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1 -изопропилпиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-((1R)-2,2-дифторциклопропилметил)-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-((1S)-2,2-дифторциклопропилметил)-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3-карбонил]ами- 58 037507 но}-1-(3 -фторпропил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-(1 -метилциклопропилметил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1 -пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3 S,4S)-1-циклопропилметил-4-{ [ 1 -(2,4-дифторфенил)-1Н[ 1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-аллил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1 -бицикло [3.1.0]гекс-3 -ил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1 -пропилпиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)оксазол-2карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1 -(3,3-дифторциклобутилметил)-4-{ [5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1 -спиро [2.3]гекс-5 -ил-пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-(циклопропил-(d2-метил))-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-4фторизоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[1-(1 -оксипиридин-2-ил)циклопропил]амид (3 S,4S)-1-циклопропилметил-4-{ [5 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-(1 -фторциклопропилметил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-фенилциклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[1-(3-фторпиридин-2-ил)циклопропил]амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1-пиримидин-4-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
сложный этиловый эфир 1-[((3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты;
(1-фенилциклобутил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
бензил-(2-фторэтил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[ 1 -(3 -метоксифенил)циклопропил]амид (3S,4S)-1 -циклопропилметил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[1-(2-трифторметилфенил)циклопропил]амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[1-(2-фторфенил)циклопропил]амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[2-(2-хлорфенил)этил]амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[(3 S,4S)-1 -циклопропилметил-3 -((R)-2-фенилaзетидин-1 -карбонил)пиперидин-4-ил]амид 5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбоновой кислоты;
[(3S,4S)-1-циклопропилметил-3-((S)-2-фенилaзетидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]амид 5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбоновой кислоты;
[1-(3-хлорфенил)циклопропил]амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[1-(4-метилтиазол-2-ил)циклобутил]амид (3S,4S)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[(R)-1-(2-метоксифенил)этил]амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[(S)-1-(2-метоксифенил)этил]амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[1-(2-метоксифенил)циклопропил]амид (3S,4S)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изок- 59 037507 сазол-3 -карбонил] амино} пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[(R)-1 -(3-бромфенил)этил]амид (3 S,4S)-1 -циклопропилметил-4- {[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[ 1 -(2-гидроксифенил)циклопропил]амид (3 S,4S)-1 -циклопропилметил-4- {[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино} пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[1-(1 -оксипиримидин-2-ил)циклопропил]амид (3 S,4S)-1 -циклопропилметил-4- {[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино} пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[(3 S,4S)-1 -циклопропилметил-3 -((R)-2-пиримидин-2-ил-пирролидин-1 -карбонил)пиперидин-4ил]амид 5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты;
[(3 S,4S)-1 -циклопропилметил-3 -((S)-2-пиримидин-2-ил-пирролидин-1 -карбонил)пиперидин-4ил]амид 5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты;
[(3 S,4S)-1 -циклопропилметил-3 -((R)-2-пиримидин-2-ил-азетидин-1 -карбонил)пиперидин-4-ил]амид 5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты;
[(3 S,4S)-1 -циклопропилметил-3 -((S)-2-пиримидин-2-ил-азетидин-1 -карбонил)пиперидин-4-ил]амид 5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты;
((R)-1 -пиримидин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1 -циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино} пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
((S)-1 -пиримидин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1 -циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино} пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[ 1 -(3-фторпиридин-2-ил)циклопропил]амид (3 S,4S)-1 -циклобутил-4- {[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино} пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1 -метил-1 -пиримидин-2-ил-этил)амид (3 S,4S)-1 -циклобутил-4- {[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((R)-1 -пиримидин-2-ил-этил)амид (3 S,4S)-1 -циклобутил-4- {[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
((S)-1 -пиримидин-2-ил-этил)амид (3 S,4S)-1 -циклобутил-4- {[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[(R)-1 -(6-метилпиридин-2-ил)этил]амид (3 S,4S)-4- {[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}-1 -этилпиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1 -метил-1 -пиримидин-2-ил-этил)амид (3 S,4S)-4- {[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}-1 -этилпиперидин-3 -карбоновой кислоты;
[3-(3-хлорфенил)оксетан-3-ил]амид (3S,4S)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[(R)-1 -(3-фторпиридин-2-ил)этил]амид (3 S,4S)-1 -циклобутил-4- {[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
[(S)-1 -(3 -фторпиридин-2-ил)этил] амид (3 S,4S)-1 -циклобутил-4- {[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1 -метил-1 -пиримидин-2-ил-этил)амид (3 S,4S)-1 -циклопропилметил-4- {[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино} пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3 S,4S)-1 -циклопропилметил-4- {[4-фтор-5-(4-фторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино} пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3 S,4S)-1 -циклопропилметил-4- {[ 1 -(2,4-дифторфенил)-1Н[1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3 S,4S)-1 -циклопропилметил-4- {[5-(2,4-диметилфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино} пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3 S,4S)-1 -циклопропилметил-4- {[3 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-5-карбонил] амино} пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
(1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3 S,4S)-1 -циклопропилметил-4- {[5-(2,4-дифторфенил)[1,2,4]оксадиазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3 S,4S)-1 -циклопропилметил-4- {[4-(2,4-дифторфенил)оксазол-2-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
(1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3 S,4S)-1 -циклопропилметил-4- {[5-(2,4-дифторфенил)оксазол-2-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
27) Дополнительный аспект изобретения относится к новым пиперидиновым производным формулы (II) о
R2
Формула (II),
- 60 037507 где два заместителя пиперидинового кольца R1-CO- и -NH-CO-Ar1-Ar2 находятся в относительной транс-конфигурации (то есть относительная конфигурация двух хиральных атомов углерода в положении 3 и 4 пиперидинового кольца представляет собой (3R*,4R*));
Ar1 представляет собой 5-членную гетероариленовую группу (особенно оксазолдиил, изоксазолдиил, оксадиазолдиил, или триазолдиил), где -NH-CO-группа и Ar2 присоединены в мета-положении к кольцевым атомам Ar1; где указанный 5-членный гетероарилен является незамещенным, или монозамещен RAr1; где RAr1 представляет собой метил, метокси, фтор, хлор, трифторметил, или трифторметокси (особенно указанный 5-членный гетероарилен является незамещенным);
Ar2 представляет собой фенил, который моно-, ди- или тризамещен, где заместители независимо представляют собой фтор или хлор (особенно Ar2 представляет собой фенил, который моно-, ди- или тризамещен фтором);
R5 представляет собой (C1-6)алкил;
R2 представляет собой водород;
(C1-6)алкил (особенно этил, изопропил, 2,2-диметилпропил, 3-метилбутил, 3,3-диметилбутил);
(С2-6)алкил, который монозамещен (C1-з)алкокси (особенно метокси) или гидрокси (особенно 2гидроксиэтил, 2-метоксиэтил, 2-гидрокси-1-метилпропил);
(С2-3)фторалкил;
(Сз-8)циклоалкил-(С0-3)алкил; где указанная (С3-8)циклоалкильная группа может необязательно содержать один кольцевой атом кислорода; где (С3-8)циклоалкил является незамещенным или моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбраны из (C1-3)алкила (особенно метила), фтора, гидрокси, гидрокси(С1-3)алкила (особенно гидроксиметила) или (C1-3)алкокси (особенно метокси);
(особенно циклобутил, 2-метилциклобутил, 2,2-диметилциклобутил, 3,3-диметилциклобутил, циклопентил, циклогексил, спиро[2.4]гепт-4-ил, спиро[3.3]гепт-2-ил, бицикло[2.2.1]гепт-2-ил, 2метилциклопентил, 2-(гидроксиметил)циклопентил, 3,3-диметилциклопентил, 2-этилциклопентил, 3,3диметилциклогексил, 2-фторциклогексил, 4-фторциклогексил, 4,4-дифторциклогексил, 2-гидроксициклогексил, 2-метоксициклогексил, 3-метоксициклогексил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, 1-циклопропилэтил, (1-метилциклопропил)метил, (1-метилциклобутил)метил, 2циклопропилэтил) или (С3-8)циклоалкенил-(C1-3)алкил (особенно циклопентен-1-ил-метил); и
R3 представляет собой водород или метил (особенно водород).
Соединения формулы (II) являются важными промежуточными соединениями, подходящими для получения соединений формулы (I), как описано на схеме реакции А ниже. Кроме того, такие соединения формулы (II) также могут действовать как антагонисты рецептора CXCR7 и, таким образом, могут быть пригодными для профилактики или лечения заболеваний, которые отвечают на активацию рецепторов CXCL12 и/или рецепторов CXCL11, особенно рака.
Подразумевается, что характеристики вариантов осуществления 2)-10) и 15)-19), особенно те, которые изложены в варианте осуществления 20), применяются mutatis mutandis также к соединениям формулы (II).
Соединения формулы (I) в соответствии с вариантами осуществления 1)-26) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например в форме фармацевтических композиций для энтерального (особенно такого как перорального) или парентерального введения (включая наружное применение или ингаляцию).
Производство фармацевтических композиций может быть осуществлено способом, который будет знаком любому специалисту в данной области (см., например, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, Pharmaceutical Manufacturing [published by Lippincott Williams & Wilkins]) путем введения описанных соединений формулы (I) или (II), или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими терапевтически ценными субстанциями, в галеновой форме введения вместе с подходящими, нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми материалами в виде твердого или жидкого носителя и, при желании, с обычными фармацевтическими адъювантами.
Настоящее изобретение также относится к способу профилактики или лечения заболевания или расстройства, упомянутых в данном документе, включающему введение субъекту фармацевтически активного количества соединения формулы (I), как определено в любом из вариантов осуществления 1)26).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения вводимое количество составляет от 1 до 1000 мг в сутки, в частности от 5 до 500 мг в сутки, более конкретно от 25 до 400 мг в сутки, особенно от 50 до 200 мг в день.
Всякий раз, когда слово между используется для описания числового диапазона, следует понимать, что конечные точки указанного диапазона явно включены в диапазон. Например: если описывается диапазон температур от 40 до 80°С, это означает, что конечные точки 40 и 80°С включены в диапазон; или если переменная определена как целое число от 1 до 4, это означает, что переменная является целым числом 1, 2, 3 или 4.
- 61 037507
Если только не используется в отношении температур, термин примерно, помещенный перед числовым значением X, относится в предлагаемом изобретении к интервалу, простирающемуся от X минус 10% от X до X плюс 10% от X, и предпочтительно к интервалу, простирающемуся от X минус 5% от X до X плюс 5% от X. В конкретном случае температур термин примерно, помещенный перед температурой Y, относится в предлагаемом изобретении к интервалу, простирающемуся от температуры Y минус 10°С до Y плюс 10°С и предпочтительно до интервала, простирающемуся от Y минус 5°С до Y плюс 5°С.
Во избежание каких-либо сомнений, если соединения описаны как полезные для профилактики или лечения определенных заболеваний, такие соединения также пригодны для использования при приготовлении лекарственного средства для профилактики или лечения указанных заболеваний.
Соединения формулы (I), как они определены в любом из вариантов осуществления 1)-26), полезны для предупреждения/профилактики или лечения расстройств, связанных с рецептором CXCR7 или его лигандами, которые особенно относятся к расстройствам, связанным с дисфункцией рецептора CXCR7, или дисфункцией передачи сигналов лигандов через CXCR7, или дисфункцией передачи сигналов лигандов CXCR7 (CXCL12 и CXCL11) через их другие рецепторы (CXCR4 и CXCR3).
Заболевания или расстройства, связанные с рецептором CXCR7 или его лигандами, главным образом выбраны из группы, состоящей из злокачественного новообразования (в частности, опухоли головного мозга, в том числе злокачественные глиомы, мультиформные глиобластомы; нейробластомы; рак поджелудочной железы, включая аденокарциному поджелудочной железы/аденокарциному протоков поджелудочной железы; рак желудочно-кишечного тракта, включая рак толстой кишки, гепатоцеллюлярную карциному; саркома Капоши; лейкемии, включая Т-клеточный лейкоз взрослых; лимфома; рак легких; рак молочной железы; рабдомиосаркома; рак предстательной железы; плоскоклеточный рак пищевода; плоскоклеточный рак полости рта; рак эндометрия; рак щитовидной железы, включая папиллярный рак щитовидной железы; метастатический рак; легочные метастазы; рак кожи, включая меланому и метастатическую меланому; рак мочевого пузыря; множественные миеломы; остеосаркома; раковые образования головы и шеи; и рак почек, включая светлоклеточный рак почки, метастатический светлоклеточный рак почки);
воспалительных заболеваний (в частности, хронические риносинуситы, астма, хроническая обструктивная болезнь легких, атеросклероз, миокардит и саркоидоз; особенно хронический риносинусит, астма и атеросклероз);
аутоиммунных расстройств (особенно (воспалительные) демиелинизирующие заболевания; рассеянный склероз (MS); синдром Гийена-Барре; ревматоидный артрит (RA); воспалительные заболевания кишечника (IBD, особенно включающие болезнь Крона и язвенный колит); системная красная волчанка (SLE); волчаночный нефрит; интерстициальный цистит, целиакия; аутоиммунный энцефаломиелит; остеоартрит; и диабет I типа; особенно аутоиммунные расстройства, которые имеют воспалительный компонент, такие как (воспалительные) демиелинизирующие заболевания, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, системная красная волчанка, волчаночный нефрит и аутоиммунный энцефаломиелит);
отторжения трансплантата (особенно отторжение почечного аллотрансплантата, отторжение сердечного аллотрансплантата и реакции трансплантат против хозяина, вызванные трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток); а также фиброзов (особенно фиброз печени, цирроз печени, фиброз легких, особенно идиопатический фиброз легких).
В частности, такие заболевания или расстройства, связанные с рецептором CXCR7 или его лигандами, представляют собой злокачественные новообразования, аутоиммунные расстройства (особенно аутоиммунные расстройства, которые имеют воспалительный компонент) и фиброз.
Кроме того, другими заболеваниями или расстройствами, связанными с рецептором CXCR7 или его лигандами, являются заболевания, связанные с метастазированием, опосредованным CXCR7 и/или CXCL12 и/или CXCL11, хемотаксисом, адгезией клеток, трансэндотелиальной миграцией, пролиферацией и/или выживанием клеток.
Кроме того, другими специфичными заболеваниями или расстройствами, связанными с рецептором CXCR7 или его лигандами, являются пролиферативная диабетическая ретинопатия; вирусный энцефалит Западного Нила; заболевания сосудов легких, острая почечная недостаточность, ишемия, в том числе церебральная ишемия, острый коронарный синдром, поврежденная центральная нервная система, гипертония, легочная гипертензия, Шига-токсин-ассоциированный гемолитический уремический синдром, преэклампсия, повреждение сосудов, ВИЧ/СПИД, ангиогенез, и дисфункции головного мозга и нейронов (такие как воспалительные компоненты болезни Альцгеймера), стресс-опосредованные расстройства (такие как тревожность, депрессия и посттравматическое стрессовое расстройство), и заболевания с участием опиоидных рецепторов. В дополнительном варианте осуществления таким дополнительным конкретным заболеванием или нарушением, связанным с рецептором CXCR7 или его лигандами, является, в частности, легочная гипертензия.
Термин злокачественное новообразование относится ко всем видам рака, таким как карциномы;
- 62 037507 аденокарциномы; лейкозы; саркомы; лимфомы; миеломы; метастатический рак; опухоли головного мозга; нейробластомы; рак поджелудочной железы; рак желудочно-кишечного тракта; рак легких; рак молочной железы; рак предстательной железы; рак эндометрия; рак кожи; рак мочевого пузыря; раковые образования головы и шеи; нейроэндокринные опухоли; рак яичников; рак шейки матки; опухоли полости рта; опухоли носоглотки; рак грудной клетки; и вирус-индуцированные опухоли.
В частности, этот термин относится к опухолям головного мозга, включая метастазы в мозг, злокачественные глиомы, мультиформную глиобластому, медуллобластому, менингиомы; нейробластоме; раку поджелудочной железы, включая аденокарциному поджелудочной железы/аденокарциному протоков поджелудочной железы; раку желудочно-кишечного тракта, включая рак толстой кишки, колоректальную аденому, колоректальную аденокарциному, метастатический колоректальный рак, семейный аденоматозный полипоз (FAP), рак желудка, рак желчного пузыря, холангиокарциному, гепатоцеллюлярную карциному; саркоме Капоши; лейкемии, включая острый миелоидный лейкоз, Т-клеточный лейкоз взрослых; лимфомам, включая лимфому Беркитта, лимфому Ходжкина, лимфому MALT-типа и первичную интраокулярную В-клеточную лимфому; раку легких, включая немелкоклеточный рак легких; раку молочной железы, включая трижды негативный рак молочной железы; рабдомиосаркоме; раку предстательной железы, включая кастрационно-резистентный рак предстательной железы; плоскоклеточному раку пищевода; плоскоклеточной карциноме (полости рта); раку эндометрия; раку щитовидной железы, включая папиллярный рак щитовидной железы; метастатическому раку; легочным метастазам; раку кожи, включая меланому и метастатическую меланому; раку мочевого пузыря, включая онкомаркер рака мочевого пузыря, уротелиальную карциному; множественным миеломам; остеосаркоме; раковым образованиям головы и шеи; и раку почки, включая почечно-клеточный рак, светлоклеточный рак почки, метастатический почечно-клеточный рак, метастатический светлоклеточный рак почки; а также нейроэндокринным опухолям; раку яичников; раку шейки матки; опухолям полости рта; опухолям носоглотки; раку грудной клетки; хориокарциноме; саркоме Юинга; и вирус-индуцированным опухолям.
Особенно термин рак относится к злокачественной глиоме, в особенности к мультиформной глиобластоме, нейробластоме; раку поджелудочной железы, в особенности аденокарциноме протоков поджелудочной железы; саркоме Капоши; Т-клеточному лейкозу взрослых, лимфоме; раку легких; раку молочной железы; рабдомиосаркоме; раку предстательной железы; плоскоклеточному раку пищевода; плоскоклеточной карциноме (полости рта); раку эндометрия; папиллярному раку щитовидной железы; метастатическому раку; легочным метастазам; меланоме; раку мочевого пузыря; множественным миеломам; остеосаркоме; раку желудочно-кишечного тракта, в особенности раку толстой кишки, гепатоцеллюлярной карциноме; раковым образованиям головы и шеи; и светлоклеточному раку почки. Предпочтительно термин рак относится к злокачественной глиоме, в особенности к мультиформной глиобластоме; раку поджелудочной железы, в особенности протоковой аденокарциноме поджелудочной железы; папиллярному раку щитовидной железы; гепатоцеллюлярной карциноме; раку легких; раку молочной железы; метастатическому раку; легочным метастазам; меланоме; раку толстой кишки и раковым образованиям головы и шеи.
Соединения формулы (I), как они определены в любом из вариантов осуществления 1)-26), в особенности могут быть полезны в качестве терапевтических средств для предупреждения/профилактики или лечения рака, как определено выше, который представляет собой метастатический рак/рак, который формирует метастазы.
Соединения формулы (I), как они определены в любом из вариантов осуществления 1)-26), особенно полезны в качестве терапевтических средств для предупреждения/профилактики или лечения рака. Их можно использовать в качестве отдельных терапевтических средств или в комбинации с одним или несколькими химиотерапевтическими средствами и/или радиационной терапией, и/или целевой терапией. В дополнительном варианте осуществления, когда соединение формулы (I) используют для предупреждения/профилактики или лечения рака в сочетании с одним или несколькими химиотерапевтическими средствами и/или радиационной терапией и/или целевой терапией, такой рак является в первую очередь злокачественной глиомой, в особенности мультиформной глиобластомой; раком поджелудочной железы, в особенности аденокарциномой протоков поджелудочной железы; папиллярным раком щитовидной железы; легочным метастазированием; меланомой; раком легких; метастатическим раком; гепатоцеллюлярной карциномой; раком молочной железы; колоректальным раком; или раковыми образованиями головы и шеи. Такое комбинированное лечение может проводиться одновременно, по отдельности или в течение определенного периода времени.
Изобретение, таким образом, также может относиться к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый материал-носитель и соединение формулы (I), как определено в любом из вариантов осуществления 1)-26); и одно или несколько химиотерапевтических цитотоксических средств. Таким образом, изобретение дополнительно может относиться к набору, содержащему фармацевтическую композицию, причем указанная композиция содержит фармацевтически приемлемый материал-носитель и соединение формулы (I), как определено в любом из вариантов осуществления 1)26); и инструкции о том, как использовать указанную фармацевтическую композицию для профилактики или лечения рака (особенно злокачественной глиомы, в частности мультиформной глиобластомы), в со- 63 037507 четании с химиотерапией и/или радиотерапией и/или целевой терапией.
Термины радиотерапия или радиационная терапия или радиационная онкология относятся к медицинскому применению ионизирующего излучения в профилактике (адъювантная терапия) и/или лечении рака; в том числе к внешней и внутренней радиационной терапии.
Термин целевая терапия относится к предупреждению/профилактике (адъювантная терапия) и/или лечению рака одним или несколькими антинеопластическими средствами, такими как малые молекулы или антитела, которые действуют на специфические типы раковых клеток или стромальных клеток. Некоторые виды целевой терапии блокируют действие определенных ферментов, белков или других молекул, участвующих в росте и распространении раковых клеток. Другие виды целевой терапии помогают иммунной системе уничтожать раковые клетки (иммунотерапия); или доставить токсические вещества непосредственно в раковые клетки и уничтожить их. Примером целевой терапии, которая особенно подходит для комбинирования с соединениями настоящего изобретения, является иммунотерапия, в частности иммунотерапия, нацеленная на 1 рецептор программируемой смерти клеток (рецептор PD-1) или его лиганд PD-L1 (Feig С et al, PNAS 2013).
При использовании в сочетании с соединениями формулы (I) термин целевая терапия, в частности, относится к таким средствам, как:
a) ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или блокирующие антитела (например, гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб, икотиниб, лапатиниб, панитумумаб, залутумумаб, нимотузумаб, матузумаб и цетуксимаб);
b) ингибиторы B-RAF (например, вемурафениб, сорафениб, дабрафениб, GDC-0879, PLX-4720, LGX818);
c) ингибиторы ароматазы (например, экземестан, летрозол, анастрозол, ворозол, форместан, фадрозол);
d) ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (например, анти-PD1-антитела, такие как пембролизумаб (ламбролизумаб, МК-3475), ниволумаб, пидилизумаб, AMP-514/MED10680; низкомолекулярные анти-PD1 агенты, такие как, например, соединения, описанью в WO2015/033299, WO2015/044900 и WO2015/034820; анти-PD1L-антитела, такие как BMS-936559, атезолизумаб (MPDL3280A), MEDI4736, авелумаб (MSB0010718C); анти-PDL2, такие как АМР224, анти-CTLA-4-антитела, такие как ипилимумаб, тремелимумаб);
e) методы вакцинации (например, вакцинация дендритными клетками, пептидная или белковая вакцинация (например, пептидом gp 100 или пептидом MAGE-A3);
f) повторное введение раковых клеток, полученных от самого пациента или аллогенных (чужих), генетически модифицированных таким образом, чтобы секретировать иммуномодулируещие факторы, такие как вакцина против опухолевых клеток, трансфектированная геном гранулоцитарно-моноцитарно колониестимулирующего фактора(GMCSF) (GVAX) или вакцина против опухолевых клеток, трансфектированная геном лиганда тирозинкиназы 3, связанной с Fms (Flt-3) (FVAX) или вакцина на основе опухоли GM-CSF, усиленная toll-подобным рецептором (TEGVAX);
g) адоптивная иммунотерапия на основе Т-клеток, включая Т-клетки, сконструированные химерным антигенным рецептором (CAR) (например, CTL019);
h) терапия на основе цитокинов или иммуноцитокинов (например, интерферон альфа, интерферон бета, интерферон гамма, интерлейкин 2, интерлейкин 15);
i) агонисты Toll-подобного рецептора (TLR) (например, ресиквимод, имиквимод, глюкопиранозил липид А, CpG-олигодезоксинуклеотиды);
j) аналоги талидомида (например, леналидомид, помалидомид);
k) ингибиторы индолеамин-2,3-диоксеназы (IDO) и/или триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO) (например, NLG919/индоксимод, 1МТ (1-метилтриптофан), INCB024360);
l) активаторы Т-клеточных костимуляторных рецепторов (например, анти-ген активации лимфоцитов-3 (LAG-3) антитела (например, BMS-986016), анти-Т-клеточный иммуноглобулин муцин-3 (TIM-3) антитела, анти-CD137/4-1ВВ антитела (например, BMS-663513/урелумаб), анти-клетка-киллер иммуноглобулиноподобные рецепторы (KIR), например лирилумаб (IPH2102/BMS-986015); анти-ОХ40 CD134 (рецептор суперсемейства фактора некроза опухолей, член 4), анти-ОХ40-лиганд/CD252, антиглюкокортикоид-индуцированный ген семейства TNFR (GITR) (такой как TRX518), анти-CD40 (член 5 суперсемейства рецепторов TNF) антитела (такие как СР-870,893); анти-CD40-лиганд антитела (такие как BG9588); анти-CD28 антитела);
m) молекулы, связывающие опухолевый специфический антиген, а также поверхностный маркер Тклеток, такой как биспецифичные антитела или фрагменты антител, белки-миметики антител, такие как сконструированные белки с анкириновым повтором (DARPINS), привлекающий Т-клетки биспецифический активатор (BITE, например AMG103, AMG330);
п) антитела или низкомолекулярные ингибиторы, нацеленные на колониестимулирующий рецептор фактора-1 (CSF-1R) (например, RG7155 или PLX3397).
При использовании в комбинации с соединениями формулы (I) предпочтительными являются ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, такие как перечисленные в п.d), и особенно те, которые
- 64 037507 нацелены на рецептор 1 запрограммированной смерти клеток (рецептор PD-1) или его лиганд PD-L1.
Термин химиотерапия относится к лечению рака одним или несколькими цитотоксическими антинеопластическими средствами (цитотоксическими химиотерапевтическими средствами). Химиотерапия часто используется в сочетании с другими методами лечения рака, такими как радиационная терапия или хирургическое вмешательство. Этот термин особенно относится к обычным химиотерапевтическим средствам, которые действуют, убивая клетки, которые быстро делятся, что является одним из основных свойств большинства раковых клеток. Химиотерапия может использовать одно лекарственное средство за один раз (однокомпонентная химиотерапия) или несколько лекарственных средств одновременно (комбинированная химиотерапия или полихимиотерапия). Химиотерапия с использованием лекарственных средств, которые преобразовываются в цитотоксическую активность только при воздействии света, называется фотохимиотерапией или фотодинамической терапией.
Используемый здесь термин цитотоксическое химиотерапевтическое средство или химиотерапевтическое средство относится к активному антинеопластическому средству, вызывающему апоптоз или гибель некротических клеток. При использовании в сочетании с соединениями формулы (I) этот термин, в частности, относится к обычным цитотоксическим химиотерапевтическим средствам, таким как:
a) алкилирующие агенты (например, мехлоретамин, хлорамбуцил, циклофосфамид, ифосфамид, стрептозоцин, кармустин, ломустин, мелфалан, бусульфан, дакарбазин, темозоломид, тиотепа или альтретамин; в частности темозоломид);
b) лекарственные средства на основе платины (например, цисплатин, карбоплатин или оксалиплатин);
c) антиметаболитные лекарственные средства (например, 5-фторурацил, капецитабин, 6меркаптопурин, метотрексат, гемцитабин, цитарабин, флударабин или пеметрексед);
d) противоопухолевые антибиотики (например, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, актиномицин-D, блеомицин, митомицин-С или митоксантрон);
e) ингибиторы митоза (например, паклитаксел, доцетаксел, иксабепилон, винбластин, винкристин, винорелбин, виндезин или эстрамустин) или
f) ингибиторы топоизомеразы (например, этопозид, тенипозид, топотекан, иринотекан, дифломотекан или эломотекан).
При использовании в комбинации с соединениями формулы (I) предпочтительными цитотоксическими химиотерапевтическими средствами являются вышеуказанные алкилирующие агенты (а именно мехлорэтамин, хлорамбуцил, циклофосфамид, ифосфамид, стрептозоцин, кармустин, ломустин, мелфалан, бусульфан, дакарбазин, 3-метил(триазен-1-ил)имидазол-4-карбоксамид (MTIC) и его пролекарства, такие как в особенности темозоломид, тиотепа, алтретамин; или фармацевтически приемлемые соли этих соединений, в частности темозоломид); и ингибиторы митоза (а именно паклитаксел, доцетаксел, иксабепилон, винбластин, винкристин, винорелбин, виндезин, эстрамустин; или фармацевтически приемлемые соли этих соединений; в частности паклитаксел). Наиболее предпочтительными цитотоксическими химиотерапевтическими средствами, применяемыми в комбинации с соединениями формулы (I), являются те, применение которых вошло в повседневную практику при лечении мультиформной глиобластомы, в частности темозоломид. В равной мере предпочтительной является радиотерапия.
Химиотерапия может проводиться с целью излечения или может быть направлена на продление жизни или временное облегчение симптомов.
a) Комбинированная химиотерапия - это использование лекарственных средств с другими методами противоопухолевой терапии, такими как радиационная терапия или хирургическое вмешательство.
b) Индукционная химиотерапия - это первоочередное лечение рака химиотерапевтическим препаратом. Этот тип химиотерапии используется для лечебных целей.
c) Консолидационная химиотерапия проводится после ремиссии с целью продления общего безрецидивного времени и улучшения общей выживаемости. Лекарственное средство, которое вводят, является тем же лекарственным средством, которое обеспечило ремиссию.
d) Интенсификационная химиотерапия идентична консолидационной химиотерапии, но используется лекарственное средство, отличное от индукционной химиотерапии.
e) Комбинированная химиотерапия предполагает одновременное лечение пациента несколькими различными лекарственными препаратами. Препараты различаются по своему механизму и побочным эффектам. Самым большим преимуществом является минимизация шансов развития резистентности к какому бы то ни было средству. Кроме того, лекарственные средства могут часто использоваться в более низких дозах, уменьшая токсичность.
f) Неоадъювантная химиотерапия проводится перед местным лечением, таким как хирургическое вмешательство, и предназначена для уменьшения первичной опухоли. Она также проводится при раке с высоким риском микрометастатического поражения.
g) Адъювантная химиотерапия назначается после местного лечения (радиотерапия или хирургическое вмешательство). Ее можно использовать, когда имеется мало свидетельств наличия рака, но существует риск рецидива. Она также полезна для уничтожения любых раковых клеток, которые распространи-
- 65 037507 лись на другие части тела. Эти микрометастазы можно лечить с помощью адъювантной химиотерапии и могут снизить частоту рецидивов, вызванных этими диссеминированными клетками.
h) Поддерживающая химиотерапия - это повторное лечение низкими дозами для продления ремиссии.
i) Резервная химиотерапия или паллиативная химиотерапия назначается без лечебных намерений, а просто для уменьшения опухолевой массы и увеличения продолжительности жизни. Для этих режимов обычно ожидается лучший профиль токсичности.
В сочетании с соединениями формулы (I) профилактические или лечебные формы химиотерапии (или mutatis mutandis: радиотерапия), такие как перечисленные в пунктах выше а)-e) и особенно g) и/или h), являются предпочтительными.
Одновременно, когда относится к типу применения, в настоящей заявке означает, что соответствующий тип применения состоит в применении двух или более активных ингредиентов и/или методов лечения приблизительно в одно и то же время; при этом подразумевается, что одновременное применение приведет к тому, что субъект подвергнется воздействию двух или более активных ингредиентов и/или методов лечения одновременно. При одновременном применении указанные два или более активных ингредиента можно применять в комбинации с фиксированными дозами или в эквивалентной комбинации с нефиксированными дозами (например, с использованием двух или более различных фармацевтических композиций, которые применяют одним и тем же путем введения приблизительно в одно время) или комбинацией нефиксированных доз с использованием двух или более различных путей применения; где указанное применение приводит к по существу одновременному воздействию на субъект двух или более активных ингредиентов и/или методов лечения.
Комбинация с фиксированной дозой, когда речь идет о типе введения, в настоящей заявке означает, что соответствующий тип введения состоит в применении одной фармацевтической композиции, содержащей два или более активных ингредиента.
Отдельно, когда речь идет о типе применения, в настоящей заявке означает, что соответствующий тип применения заключается в применении двух или более активных ингредиентов и/или методов лечения в разные моменты времени; при этом подразумевается, что отдельное применение приведет к фазе лечения (например, по меньшей мере 1 ч, в частности по меньшей мере 6 ч, особенно по меньшей мере 12 ч), когда субъект подвергается воздействию двух или более активных ингредиентов и/или методов лечения в одно и то же время; где такое раздельное применение может при определенных обстоятельствах также охватывать фазу лечения, когда в течение определенного периода времени (например, по меньшей мере 12 ч, в частности по меньшей мере одного дня) субъект подвергается воздействию только одного из двух или более активных ингредиентов и/или методов лечения. Таким образом, раздельное применение, в частности, относится к ситуациям, в которых назначается один активный ингредиент и/или лечение, например, один раз в день, а другой назначается, например, два раза в день, трижды в день, через день, когда вследствие такого типа применения субъект подвергается воздействию двух или более активных ингредиентов и/или методов лечения в одно и то же время в течение по существу всего периода лечения. Отдельное применение также относится к ситуациям, когда, по меньшей мере, один из активных ингредиентов и/или методов лечения назначается с периодичностью, значительно большей, чем ежедневное (например, один или два раза в день) применение (например, когда один активный ингредиент и/или метод лечения назначают, например, один раз или два раза в день, а другой назначают один раз в неделю). Например, при использовании в сочетании с (например, еженедельной или двухнедельной) радиотерапией, настоящие модуляторы CXCR7 могут быть использованы отдельно.
Под применением в течение определенного периода времени в настоящей заявке подразумевается последующее применение двух или более активных ингредиентов и/или методов лечения в разное время. Термин, в особенности, относится к способу применения, согласно которому полное применение одного из активных ингредиентов и/или методов лечения завершается до начала применения другого/других. Таким образом, можно применять один из активных ингредиентов и/или методов лечения в течение нескольких месяцев, прежде чем вводить другой активный ингредиент(ы) и/или метод(ы) лечения.
Применение в течение определенного периода времени также охватывает ситуации, в которых модуляторы CXCR7 формулы (I) или (II) будут использоваться в лечении, которое начинается после прекращения первоначального химиотерапевтического или радиотерапевтического лечения или целевой терапии (например, индукционной химиотерапии), где необязательно указанное лечение будет сочетаться с дополнительным/текущим химиотерапевтическим или радиотерапевтическим лечением или целевым терапевтическим лечением (например, в сочетании с консолидационной химиотерапией, интенсивной химиотерапией, адъювантной химиотерапией или поддерживающей химиотерапией; или их радиотерапевтическими эквивалентами); где такое дальнейшее/продолжающееся химиотерапевтическое или радиотерапевтическое лечение или целевая терапия должны проводиться одновременно или отдельно от лечения с использованием модулятора CXCR7.
Аутоиммунные расстройства могут быть определены как включающие (воспалительные) демиелинизирующие заболевания; рассеянный склероз (MS); синдром Гийена-Барре; ревматоидный артрит (RA); воспалительное заболевание кишечника (IBD, особенно включающее болезнь Крона и язвенный колит);
- 66 037507 системную красную волчанку (SLE); волчаночный нефрит; интерстициальный цистит; целиакию; аутоиммунный энцефаломиелит; остеоартрит и диабет I типа. Кроме того, аутоиммунные заболевания дополнительно включают такие расстройства, такие как псориаз; псориатический артрит; антифосфолипидный синдром; тиреоидит, такой как тиреоидит Хашимото; лимфоцитарный тиреоидит; миастения гравис; увеит; эписклерит; склерит; синдром Кавасаки; увеоретинит; задний увеит; увеит, связанный с болезнью Бехчета; увеоменингеальный синдром; аллергический энцефаломиелит; атопические заболевания, такие как ринит, конъюнктивит, дерматит; и постинфекционные аутоиммунные заболевания, включая острую ревматическую лихорадку и постинфекционный гломерулонефрит. В подварианте осуществления аутоиммунные расстройства, в частности, относятся к аутоиммунным расстройствам, которые имеют воспалительный компонент, где конкретными примерами являются (воспалительные) демиелинизирующие заболевания, рассеянный склероз (MS), синдром Гийена-Барре, ревматоидный артрит (RA), воспалительное заболевание кишечника (IBD, особенно включая болезнь Крона и язвенный колит), системная красная волчанка (SLE), волчаночный нефрит и аутоиммунный энцефаломиелит.
Воспалительные заболевания могут быть определены как включающие, в частности, хронический ринусит, а также астму, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), атеросклероз, миокардит, синдром сухого глаза, саркоидоз, воспалительные миопатии и острое повреждение легких.
Отторжение трансплантата может быть определено как отторжение трансплантированных органов, таких как почка, печень, сердце, легкое, поджелудочная железа, роговица и кожа; реакция трансплантант против хозяина, вызванная трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток; хроническое отторжение аллотрансплантата и хроническая васкулопатия аллотрансплантата.
Фиброз может быть определен как включающий, в частности, фиброз печени, цирроз печени, фиброз легких, идиопатический фиброз легких, почечный фиброз, фиброз эндомиокарда и артрофиброз.
Соединения формулы (I) в соответствии с вариантами осуществления 1)-31) также полезны в способе профилактики или лечения опухолей, включающем применение эффективного количества соединения формулы (I), где указанное эффективное количество приводит к изменению свойств опухоли, и где указанная модификация достигается путем модулирования пути рецептора CXCL11/CXCL12; где указанная профилактика или лечение необязательно может осуществляться в сочетании с обычным химиотерапевтическим или радиотерапевтическим лечением (в этом случае опухоль представляет собой, в частности, злокачественную глиому, в особенности мультиформную глиобластому). Такое комбинированное лечение может проводиться одновременно, отдельно и/или в течение определенного периода времени.
Соединения формулы (I) также полезны в методе модуляции иммунного ответа, включающем применение эффективного количества соединения формулы (I), где указанное эффективное количество модулирует воспалительное заболевание и где указанный ответ опосредуется CXCL11/CXCL12 рецепторным путем.
Получение соединений формулы (I).
Соединения формулы (I) могут быть получены методами, приведенными ниже, методами, приведенными в экспериментальной части ниже, или аналогичными методами. Оптимальные условия реакции могут варьироваться в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области путем обычных методик оптимизации. На схемах ниже общие группы Ar1, Ar2, R1, R2, R3, RAr1, RN1, RN2 имеют значения, определенные для соединений формулы (I). В некоторых случаях общие группы Ar1, Ar2, R1, R2, R3, RAr1, RN1, RN2 могут быть несовместимы со сборкой, показанной на схемах, или потребуют использования защитных групп (PG). Использование защитных групп хорошо известно в технике (см., например, Prtecting Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999, T.W. Greene, P.G.M. Wuts, WileyInterscience, 1999). Для целей данного обсуждения предполагается, что такие защитные группы имеют место по мере необходимости. В некоторых случаях конечный продукт может быть дополнительно модифицирован, например, путем манипуляции заместителями с получением нового конечного продукта. Эти манипуляции могут включать, но не ограничиваются ими, реакции восстановления, окисления, алкилирования, ацилирования и гидролиза, которые являются обычно известными специалистам в данной области. Полученные соединения также могут быть превращены в соли, особенно фармацевтически приемлемые соли, способом, известным per se.
Соединения формулы (I) настоящего изобретения можно получить в соответствии с общей последовательностью реакций, указанных ниже.
Соединения формулы (I) получают путем реакции кислоты структуры 1 (L1 ОН), или соли, такой как ее натриевая или литиевая соль, с амином структуры 2 в присутствии амид-сочетаемого реагента, такого как TBTU, HATU, COMU, EDC, DCC, Т3Р или РуВОР, и основания, такого как DIPEA или TEA в растворителе, таком как ДХМ, MeCN или ДМФА.
- 67 037507
Соединения структуры 1 можно получить с помощью одного из путей синтеза, описанных ниже.
Соединения структуры 1 можно получить с помощью методики, проиллюстрированной на схеме реакции А. Коммерчески доступный алкил (3R*,4R*)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-3карбоксилат А-1 (R5=алкил) N-алкилируют путем обработки альдегидом или кетоном в присутствии восстановительного реагента, такого как NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3, в растворителе, таком как ДХМ, МеОН, ТГФ; или в присутствии соли титана, такой как TiCl4 или тетраизопропил-ортотитанат, с получением третичного амина А-2. С промежуточного соединения А-2 снимают защитную группу Boc путем обработки кислотой, предпочтительно 4 М HCl в диоксане или ТФУ в ДХМ, с получением соответствующего амина А-3. Амин А-3 можно ацилировать путем реакции с кислотой А-4 в присутствии амидсочетаемого реагента, такого как TBTU, HATU, COMU, EDC, DCC, Т3Р или РуВОР, и основания, такого как DIPEA или TEA, в растворителе, таком как ДХМ, MeCN или ДМФА. Гидролиз сложного эфира А-5 путем обработки основания, такого как NaOH или LiOH, в растворителе, таком как метанол, этанол или смесь вода/ТГФ, при температуре между КТ и 60°С дает соответствующую кислоту структуры 1.
Схема реакции А.
Соединения формулы (I) можно в качестве альтернативы получить, как проиллюстрировано на схеме реакции В. Амидирование коммерчески доступного алкил (3R*,4R*)-4-амино-1-бензилпиперидин-3карбоксилата В-1 с помощью кислоты структуры А-4 (L1=OH) в присутствии амид-сочетаемого реагента, такого как TBTU, HATU, COMU, EDC, DCC, Т3Р или РуВОР, и основания, такого как DIPEA или TEA, в растворителе, таком как ДХМ, MeCN или ДМФА; или соответствующего ацилхлорида (L1=Cl) и основания, такого как DIPEA или TEA, в растворителе, таком как ДХМ, дает соответствующий амид В-2. Nбензил-защитную группц удаляют с помощью каталитического гидрирования в присутствии Pd на активированном угле в растворителе, таком как AcOEt, предпочтительно при атмосферном давлении водорода, в присутствии ди-трет-бутилдикарбоната с целью получения Boc-N-защищенное производное В-3. Гидролиз сложноэфирной группы В-3 путем обработки основанием, таким как NaOH или LiOH, в растворителе, таком как метанол, этанол или смесь вода/ТГФ, при температуре между КТ и 60°С дает соответствующую кислоту В-4. 3-Пиперидин карбоксамиды типа В-5 получают путем амидирования В-4 с помощью амина структуры 2 в присутствии амид-сочетаемого реагента, такого как TBTU, HATU, COMU, EDC, DCC, Т3Р или РуВОР, и основания, такого как DIPEA или TEA в растворителе, таком как ДХМ, MeCN или ДМФА. С карбамата В-5 снимают защитную группу Boc, как описано выше, с получением пиперидина В-6. N-алкилирование В-6 путем обработки альдегидом или кетоном в присутствии восстановительного реагента, такого как NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3, в растворителе, таком как ДХМ, МеОН, ТГФ, ДМФА; и в случае, когда R3a=алкил, в присутствии соли титана, такого как TiCl4 или тетраизопропил-ортотитанат, с получением соединения формулы (I). В качестве альтернативы соединения формулы (I) можно получить путем алкилирования промежуточного соединения В-6 с помощью алкилгалогенида или алкилсульфоната в присутствии основания, такого как DIPEA, TEA, или K2CO3, в растворителе, таком как ДМФА, MeCN или EtOH. В случае, когда R2 представляет собой (C1-6)алкил или (С3-8)циклоалкил, который монозамещен гидроксильной группой, соединения формулы (I) можно получить путем конденсации амина структуры В-6 и моно- или дизамещенного эпоксида в полярном апротонном растворителе, таком как MeCN, в присутствии трифторметансульфоната кальция при КТ или в воде при температуре между КТ и температурой нагревания с обратным холодильником.
- 68 037507
Схема реакции В.
Соединения формулы (I) можно в качестве альтернативы получить, как проиллюстрировано на схеме реакции С. Коммерчески доступный алкил (3R*,4R*)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-3карбоксилат А-1 (R=алкил) N-алкилируют путем обработки альдегидом или кетоном, как описано для В6 выше, с получением третичного амина А-2. N-замещенный алкил (3R*,4R*)-4-((третбутоксикарбонил)амино)пиперидин-3-карбоксилат А-2 можно гидролизировать до кислоты С-1 путем обработки основанием, таким как NaOH или LiOH, в растворителе, таком как метанол, этанол или смесь вода/ТГФ при температуре между КТ и 60°С. Пиперидинилкарбоксамид С-2 получают путем конденсации амина структуры 2 в присутствии амид-сочетаемого реагента, такого как TBTU, HATU, COMU, EDC, DCC, Т3Р или РуВОР, и основания, такого как DIPEA или TEA, в растворителе, таком как ДХМ, MeCN или ДМФА. С промежуточного соединения С-2 Снимают защитную группу Boc, как описано выше, с получением соответствующего амина С-3. Ацилирования 4-амино-3-карбоксамида С-3 можно достигнуть путем обработки in situ полученного амида 4-диметилалюминия, полученного в результате реакции соединения триалкилалюминия, такого как триметилалюминия, с С-3 в растворителе, таком как толуол, ДХМ или DCE, при температурах между КТ и температурой нагревания с обратным холодильником, с последующей конденсацией сложным эфиром или карбоновой кислотой А-4 (L1=О-алкил или ОН) с получением соединения формулы (I).
Схема реакции С.
Для синтеза [S,S] 3,4-дизамещенных пиперидинов можно использовать последовательность, показанную на схеме D, следуя методике, описанной S. Gellman et al. Eur. J. Org. Chem. 2003, 721. Энамин D-2 N-Boc-защищенного 4-кетопиперидина D-1 можно получить путем нагревания (S)-(-)-aметилбензиламином в толуоле в присутствии каталитического количества кислоты, такой как птолуолсульфоновая кислота, с помощью насадки Дина-Старка. Восстановление энамина D-2 с помощью восстанавливающего агента, такого как триизобутироксиборогидрид натрия, трифторацетоксиборогидрид натрия, или с помощью триацетоксиборогидрида натрия в толуоле, ТГФ или диоксана при температурах между -78°С и КТ дает в основном сложный цис-аминоэфир D-3. Эпимеризацию до сложного транс-аминоэфира D-4 можно осуществить путем обработки основанием, таким как этоксид натрия, метоксид натрия или трет-бутоксид калия, в растворителе, таком как EtOH, MeOH, t-BuOH в присутствии этилацетата, метилацетата или трет-бутилацетата при температуре между 0°С и температурой нагревания с обратным холодильником. Гидрогенолиз бензильной группы с помощью каталитического гидрирования в присутствии Pd на активированном угле или гидроксида Pd в растворителе, таком как AcOEt, EtOH или MeOH, предпочтительно при атмосферном давлении водорода, дает транс-амино сложный эфир D-5. Амидирование с помощью кислоты структуры А-4 (L1=OH) в присутствии амид-сочетаемого реагента, такого как TBTU, HATU, COMU, EDC, DCC, Т3Р или РуВОР, и основания, такого как DIPEA или TEA, в растворителе, таком как ДХМ, MeCN или ДМФА; или соответствующего ацилхлорида (L=Cl) и основания, такого как DIPEA или TEA, в растворителе, таком как ДХМ, дает соответствующий амид D-6. Сложный [S,S] Транс-амидоэфир D-6, который соответствует промежуточному соединению В-3 на схеме В, можно превратить в конечное соединение формулы (I) следуя последовательности: гидролиз сложного эфира, амидное образование, расщепление Вос-группы и N-алкилирование, как описано на схеме В. Такую же последовательность можно использовать для синтеза [R,R] 3,4-дизамещенных пипе- 69 037507 ридинов исходя из (R)-(+)-α-метилбензиламина в качестве хирального вспомогательного вещества.
Схема реакции D.
В качестве альтернативы [S,S] 3,4-дизамещенные пиперидины можно получить, как проиллюстрировано на схеме реакции Е, путем замены последовательности реакций, показанных на схеме D. В основном сложный цис-аминоэфир D-3 можно получить, как описано выше. Гидрогенолиз бензильной группаы, как описано выше, дает в основном сложный цис-аминоэфир Е-4. Амидирование с помощью кислоты структуры А-4 (L1=OH) или соответствующего ацилхлорида (L1=Cl), используя условия, описанные выше, дает соответствующий в основном сложный цис-амидоэфир Е-5. Эпимеризация до сложного транс-амидоэфира В-3 можно осуществить, используя условия, описанные выше. Сложный трансамидоэфир В-3 можно превратить в конечное соединение формулы (I), как описано на схеме В. Такую же последовательность можно использовать для синтеза [R,R] 3,4-дизамещенных пиперидинов исходя из (R)-(+)-α-метилбензиламина в качестве хирального вспомогательного вещества.
Схема реакции Е
Схема реакции F.
Соединения структуры 1 можно в качестве альтернативы получить из сложного транс-амидоэфира
В-3. С промежуточного соединения В-3 снимают защитную группу Boc, как описано выше, с получением соответствующего амина F-1, который N-алкилируют, как описано выше для А-2, с получением Nалкилпиперидина F-2. N-замещенный алкил (3R*,4R*)-4-амидо-пиперидин-3-карбоксилатный сложный эфир F-2 можно гидролизировать до кислоты 1 путем обработки основанием, как описано для С-1 выше.
Соединения формулы (I) можно в качестве альтернативы получить, как проиллюстрировано на схеме реакции G. Коммерчески доступный алкил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-3карбоксилат G-1 С-алкилируют в положении 3 путем обработки алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как ацетон, при температуре между 0°С и температурой нагревания с обратным холодильником с получением сложного кетоэфира G-2. Энамин G-3 можно получить, как описано выше. Восстановление энамина G-3, как описано выше, дает сложный транс-аминоэфир G-4. Гидрогенолиз бензильной группы, как описано выше, дает сложный транс
- 70 037507 аминоэфир G-5. Амидирование с помощью кислоты структуры А-4 (L1=OН); или соответствующего ацилхлорида (L1=Cl), как описано выше, дает соответствующий амид G-6, который можно превратить в конечное соединение формулы (I), следуя последовательности, описанной на схеме В. Сложный эфир G6 омыляют до кислоты G-7, которую конденсируют амином 2. С полученного в результате бис-амида G-8 можно снять защиту с получением пиперидина G-9, который в конце N-алкилируют с получением соединения формулы (I).
Схема реакции G.
В качестве альтернативы сложный транс-амидоэфир - промежуточное соединение В-3 можно получить путем нагревания сложного кетоэфира D-1 с помощью аммиака или ацетата аммония в МеОН при температуре между КТ и температурой нагревания с обратным холодильником. Восстановление энамина Н-1, как описано выше, дает амино сложный эфир Н-2 в виде цис/транс смеси. Амидирование Н-2 с помощью кислоты структуры А-4 (L1=OН); или соответствующего ацилхлорида (L1=Cl), как описано выше, дает соответствующий амид Н-3 в виде цис/транс смеси. Эпимеризация до сложного транс-амидоэфира В-3 можно осуществить путем обработки Н-3 основанием, как описано выше. Сложный трансамидоэфир В-3 можно превратить в конечное соединение формулы (I), следуя последовательности, как описано на схеме В.
Схема реакции Н
Схема реакции I.
В качестве альтернативы [S,S] 3,4-дизамещенные пиперидины можно получить, как проиллюстрировано на схеме реакции I. Сложный цис-аминоэфир Е-4 можно превратить в соответствующее цис-4бензилкарбаматное производное I-1 путем обработки N-(бензилоксикарбонилокси)сукцинимидом в ТГФ или ДХМ. Эпимеризация до сложного транс-амидоэфира I-2 можно осуществить, используя условия, описанные выше. I-2 можно превратить в промежуточное соединение I-6, следуя последовательности: гидролиз сложного эфира, образование амида, расщепление Вос-группы и N-алкилирование, как описано на схеме В. Бензилкарбаматную защитную группу удаляют с помощью каталитического гидрирования в присутствии Pd на активированном угле или гидроксида Pd в растворителе, таком как AcOEt, EtOH или МеОН, предпочтительно при атмосферном давлении водорода, с получением 4-транс-амино-3карбоксамида I-7. Амидирование I-7 с помощью кислоты структуры А-4 (L1=OН) или соответствующего ацилхлорида (L1=Cl), с использованием условий, описанных выше, дает конечное соединение формулы
- 71 037507 (I), как описано на схеме В. Такую же последовательность можно использовать для синтеза [R,R] 3,4дизамещенных пиперидинов исходя из (R)-(+)-α-метилбензиламина в виде хирального вспомогательного вещества.
Когда соединения формулы (I) получают в виде смесей энантиомеров, энантиомеры могут быть разделены с использованием методов, известных специалисту в данной области техники, например путем образования и разделения диастереомерных солей или ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы, как, например колонка Regis Whelk-O1 (R, R) (10 мкм), колонка Daicel ChiralCel OD-H (5-10 мкм) или Daicel ChiralPak IA (10 мкм), IA, IB, IC, IE, или IF (5 мкм) или AD-H (5 мкм) колонка. Типичными условиями хиральной ВЭЖХ являются изократическая смесь элюента A (EtOH, в присутствии или отсутствии амина, такого как триэтиламин или диэтиламин) и элюент В (гептан), при скорости потока от 0,8 до 150 мл/мин.
Следующие примеры приведены для иллюстрации изобретения. Эти примеры являются только как иллюстративные, и их никоим образом не следует истолковывать как ограничивающие.
Экспериментальная часть I. Химия.
Все температуры указаны в °С. Коммерчески доступные исходные вещества использовали в том виде, в котором они были получены, без дополнительной очистки. Если не указано иначе, все реакции проводили в высушенной в печи стеклянной посуде в атмосфере азота или аргона. Соединения очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле или препаративной ВЭЖХ. Соединения, раскрытые в описании изобретения, характеризуются данными ЖХ-МС (время удержания tR приведено в мин; молекулярная масса, полученная из масс-спектра, приведена в г/моль) с использованием условий, перечисленных ниже. В случаях, когда соединения настоящего изобретения образуются как смесь конформационных изомеров, особенно видимых в их спектрах ЖХ-МС, приводится время удержания наиболее преобладающего конформера.
ЯМР-спектроскопия.
Используют спектрометр Bruker Avance II, оснащенный магнитом 400 МГц (1Н) Ultrashield™ Magnet и измерительной головкой ВВО 5 мм, или измерительной головкой PAXTI 1 мм, или Bruker Avance III HD, оснащенный магнитом Ascend 500 МГц (1Н), с криозондом DCH. Химические сдвиги (δ) представлены в миллионых долях (м.д.) относительно протонных резонансов, полученных в результате неполного дейтерирования ЯМР-растворителя, например, для диметилсульфоксида δ(Н) 2,49 м.д., для хлороформа δ(Н) 7,24 м.д.. Сокращения s, d, t, q и m относятся к синглету, дублету, триплету, квартету, мультиплету и br - к широкий соответственно. Константы взаимодействия J приведены в Гц. В случае, когда спектры ЯМР измеряются с использованием 1-миллиметровых пробирок Microprobe® и 1миллиметровой измерительной головки PAXTI, соединения растворяют в недейтерированном ДМСО. Затем спектры измеряют двойным облучением для подавления пиков ДМСО и Н2О. В этом случае приводится только выбор репрезентативных пиков ЯМР соединения.
Контроль качества (КК), аналитическая ЖХ-МС.
Оборудование и условия.
Насос: Waters Acquity Binary, Solvent Manager, MC: Waters SQ Detector, DAD: Acquity UPLC PDA Detector, ELSD: Acquity UPLC ELSD. Колонки: Acquity UPLC CSH C18 1.7 мкм 2.1 x 50 мм или Acquity UPLC HSS Т3 С18 1.8 мкм 2.1 x 50 мм от Waters, термостатированные в Acquity UPLC Column Manager при 60°C. Элюенты: A1: H2O + 0.05% муравьиной кислоты; B1: AcCN + 0.045% муравьиной кислоты. Метод: градиент: 2% В 98% В в течение 2.0 мин. Поток: 1.0 мл/мин. Детектирование: УФ 214 нм и ELSD, и МС, tR представлено в мин.
Аналитическая ЖХ-МС.
Оборудование.
Бинарный градиентный насос Agilent G4220A или эквивалент с масс-спектрометрическим детектированием (одноквадрупольный масс-анализатор, Thermo Finnigan MSQPlus или эквивалент).
Условия.
Метод А (кислотные условия): колонка: Zorbax SB-aq (3.5 мкм, 4.6 x 50 мм); условия: MeCN [элюент А]; вода + 0.04% ТФУ [элюент В]; градиент: 95% В ^ 5% В в течение 1.5 мин (поток: 4.5 мл/мин). Детектирование: УФ/Вид. + МС.
Метод В (кислотные условия): колонка: Waters XBridge C18 (2.5 мкм, 4.6 x 30 мм); условия: MeCN [элюент А]; вода + 0.04% ТФУ [элюент В]; градиент: 95% В ^ 5% В в течение 1.5 мин (поток: 4.5 мл/мин). Детектирование: УФ/Вид. + МС.
Метод С (кислотные условия): колонка: Waters ВЕН С18 (2.5мкм, 3.0 x 50 мм); условия: MeCN [элюент А]; вода + 0.04% ТФУ [элюент В]; градиент: 95% В ^ 5% В в течение 1.5 мин (поток: 4.5 мл/мин). Детектирование: УФ/Вид. + МС.
Метод D (основные условия): колонка: Waters ВЕН С18 (2.5мкм, 3.0 x 50 мм); условия: MeCN [элюент А]; Н2О+0.05% NH4OH [элюент В]; градиент: 95%В ^ 5%В в течение 1.9 мин (поток 1.6 мл/мин). Детектирование: УФ/Вид. + МС.
- 72 037507
Препаративная ЖХ-МС.
Оборудование.
Бинарный градиентный насос Gilson 333/334 или эквивалент с масс-спектрометрическим детектированием (одноквадрупольный масс-анализатор, Thermo Finnigan MSQPlus или эквивалент).
Условия.
Метод Е (основные условия): колонка: Waters XBridge C18 (10 мкм, 30 x 75 мм); условия: MeCN [элюент А]; вода + 0.5% NH4OH (25% водн.) [элюент В]; градиент: 95% В ^ 5% В, в течение 6.5 мин (поток: 75 мл/мин). Детектирование: УФ/Вид. + МС.
Метод F (кислотные условия): колонка: Waters XBridge C18 (10 мкм, 30 х 75 мм); условия: MeCN [элюент А]; вода + 0.5% муравьиной кислоты [элюент В]; градиент: 95% В ^ 5% В, в течение 6.5 мин (поток: 75 мл/мин). Детектирование: УФ/Вид. + МС.
Хиральная аналитическая хроматография.
Оборудование.
ВЭЖХ: насос Dionex HPG-3200SD с УФ-детектором Dionex DAD-3000.
СКЖХ: снабжение СО2: Aurora Fusion A5 Evolution; насос: Agilent G4302A; УФ-детектор: Agilent G1315C.
Условия.
ВЭЖХ: колонки: ChiralPak AY-H, 5 мкм, 250x4.6 мм или Regis (R,R) Whelk-O1 250x4.6 мм, 5мкм; элюент: A: Hept, 0.05% DEA, В: Этанол, 0.05% DEA, поток 0.8-1.2 мл/мин.
СКЖХ: колонка: Regis (R,R) Whelk-O1, 4.6x250 мм, 5мкм; элюент: А: 60% СО2, В: 40% ДХМ/EtOH/DEA 50:50:0.1.
Хиральная препаративная хроматография.
Оборудование.
ВЭЖХ: насос 2 Varian SD1 с УФ-детектором Dionex DAD-3000.
СКЖХ: снабжение СО2: Maximator DLE15-GG-C; насосы: 2 SSI HF СР 300; УФ-детектор: Dionex DAD-3000.
Условия.
ВЭЖХ: колонки: ChiralPak IA, IB, IC, IE, или IF, 5 мкм, 20x250 мм, или Regis (R,R) Whelk-O1, 21.1x250 мм, 5мкм; элюент: подходящая смесь А (0-90% Hept) и В (10-100% EtOH, 0.1% DEA), поток: подходящий поток 16, 23 или 34 мл/мин.
СКЖХ: колонки: Regis (R,R) Whelk-Ol, 30x250 мм, 5мкм или ChiralPak IC, 30x250 мм, 5мкм; элюент: подходящая смесь А (60-70% СО2), и В (30-40% ДХМ/EtOH/DEA 50:50:0.1), поток 160 мл/мин.
Сокращения (используемые выше и ниже): водн. - водный, атм. - атмосфера, БСА - бычий сывороточный альбумин, Boc - бутилоксикарбонил, СЭ - структурный элемент, CDI - карбонил диимидазол,
COMU - гексафторфосфат 1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламино-морфолинокарбения,
д. - дни, dba - дибензилиденацетон,
DCC - дициклогексил карбодиимид, ДХМ - дихлорметан, DEA - диэтиламин,
DIPEA - диизопропилэтиламин, основание Хунига, этилдиизопропиламин,
DMAP 4 - диметиламинопиридин, ДМФА - диметилформамид, ДМСО - диметилсульфоксид, EDC - N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид, экв. - эквивалент(ы), Et - этил, EtOAc - этилацетат, EtOH - этанол, Прим. - пример(s), ч - час(ы),
HATU - гексафторфосфат 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония,
HBTU - гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония, Hept - гептан, HOBt - 1-гидроксибензотриазол,
- 73 037507
HOAT - 7-аза-1-гвдроксибензотриазол,
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография, ВВ - в высоком вакууме, Bu - изобутил, ‘Pr - изопропил, KOtBu - калия трет-бутоксид, ЖХ-МС - жидкостная хроматография - масс-спектрометрия, LiHMDS - бис-(триметилсилил)амид лития, лит. - литература, Me - метил, MeCN - ацетонитрил, МеОН - метанол, мл - миллилитр, МТВЕ - метил-трет-бутиловый эфир, мин - минута(ы), № - номер, NaOAc - ацетат натрия, NBS - N-бромсукцинимид, NMP - N-метилпирролидон, nPr - н-пропил, ОАс - ацетат, Ph - фенил, PPh3 - трифенилфосфин, POC13 - оксихлорид фосфора(V), преп. - препаративная, РуВОР - бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидино-фосфония-гексафторфосфат, рац - рацемический, КТ - комнатная температура, с - секунда(ы), насыщ. - насыщенный, Selectfluor® - 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан бис-(тетрафторборат), СКЖХ - сверхкритическая жидкостная хроматография, р-р - раствор, tBu - трет-бутил=третичный бутил, TBTU - 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,2,3,3-тетраметилурония тетрафторборат, TEA- триэтиламин, ТФУ - трифторуксусная кислота, ТГФ - тетрагидрофуран, ТСХ - тонкослойная хроматография, Т3Р - пропилфосфоновый ангидрид, tR - время удержания.
Получение сложных эфиров и карбоновых кислот структуры А-4, которые используются для синтеза структурных элементов 1.07-1.17 и примеров 3.001-3.022.
А-4.01: 5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3-карбоновая кислота.
А-4.01а: сложный этиловый эфир 5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение А-4.01а получают по аналогии с методикой, описанной в Eur. J. Org. Chem. 2006, 4852-4860, путем перемешивания раствора этилнитроацетата (1.36 мл, 12 ммоль), 2этинил-1,3,5-трифторбензола (312 мг, 2 ммоль) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (0.156 мл, 1.4 ммоль) в NMP (1.2 мл), при 65°С в течение ночи. Растворитель упаривают и продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки, ЖХ-МС метод A: tR=1.07 мин.
А-4.01: 5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3-карбоновая кислота.
К раствору сложного эфира А-4.01а (542 мг, 2 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляют LiOH.H2O (12 ммоль), растворенный в 10 мл воды. После перемешивания в течение 64 ч, добавляют 4 М раствор HCl (10 ммоль), а затем воду (1.5 мл). Осажденный продукт фильтруют, промывают водой (2x2.5 мл) и ДХМ (2x2.5 мл) и сушат в условиях ВВ. Указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка, ЖХ-МС метод A: tR=0.83 мин; [М+Н]+=407.05; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 14,3 (bs, 1H), 7.54 (t, J=9.3 Гц, 2H), 7.19 (s, 1H).
А-4.02: 5-(2-хлор-4-фторфенил)изоксазол-3-карбоновая кислота.
А-4.02а: сложный этиловый эфир 5-(2-хлор-4-фторфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой А-4.01а исходя из 2-хлор1-этинил-4-фторбензола; ЖХ-МС метод A: tR=1.15 мин.
- 74 037507
А-4.02: 5-(2-хлор-4-фторфенил)изоксазол-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой А-4.01Ь исходя из сложного эфира А-4.02а; ЖХ-МС метод A: tR=0.9 мин; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ: 8.00 (m, 1H), 7.73 (m,
1H), 7.45 (m, 1H), 7.14 (s, 1H).
А-4.03: 5-(4-хлор-2-фторфенил)изоксазол-3-карбоновая кислота.
А-4.03а: сложный этиловый эфир 5-(4-хлор-2-фторфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой А-4.01а исходя из 4-хлор1-этинил-2-фторбензола; ЖХ-МС метод A: tR=1.18 мин.
А-4.03: 5-(4-хлор-2-фторфенил)изоксазол-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой А-4.О1Ь исходя из сложного эфира А-4.03а; ЖХ-МС метод D: tR=0.93 мин; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ: 8.03 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.18-7.19 (m, 1H).
А-4.04: 5-(2,6-дифторфенил)изоксазол-3-карбоновая кислота.
А-4.04а: сложный этиловый эфир 5-(2,6-дифторфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой А-4.01а исходя из 2этинил-1,3-дифторбензола; ЖХ-МС метод A: tR=1.06 мин. А-4.04: 5-(2,6-дифторфенил)изоксазол-3карбоновая кислота Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой А-4.О1Ь исходя из сложного эфира А-4.04а; ЖХ-МС метод A: tR=0.84 мин; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ: 7.65 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 6.91 (s, 1H).
А-4.05: сложный этиловый эфир 3-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4] оксадиазол-5-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают по аналогии с методикой, описанной в ChemMedChem 2012, 7, 1020-1030. К раствору 2,4-дифторбензамидоксима (344 мг, 2 ммоль), растворенного в ТГФ (5 мл), добавляют этил 2-хлор-2-оксоацетат (0.279 мл, 2.5 ммоль), а затем DIPEA (0.437 мл, 2.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 75°С в течение 3 ч. Затем смесь гасят водой (25 мл) и экстрагируют EtOAc (25 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС метод С: tR=1.01 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 8.15 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 4.49 (q, J=7.1 Гц, 2H), 1.39 (t, J=7.2 Гц, 3 Н).
А-4.06: литиевая соль 5-(2,4-дифторфенил)оксазол-2-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают по аналогии с методикой, описанной в ChemMedChem 2012, 7, 1020-1030.
А-4.06а: этил 2-((2-(2,4-дифторфенил)-2-оксоэтил)амино)-2-оксоацетат.
К раствору гидрохлорида 2,4-дифторфенациламина (415 мг, 2 ммоль) в ДХМ (8 мл) и TEA (0.591 мл, 4.2 ммоль), охлажденного до 0°С, добавляют этилхлороксоацетат (0.226 мл, 2.02 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 1 ч 30 мин при 0°С и затем гасят водой (10 мл), экстрагируют дважды ДХМ (2 X 10 мл). Объединенные органические слои сушат над MgSO4, и растворитель упаривают с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. ЖХ-МС метод С: tR=0.82 мин; [М+Н]+=272.20.
А-4.О6Ь: сложный этиловый эфир 5-(2,4-дифторфенил)оксазол-2-карбоновой кислоты.
POCl3 (0.52 мл, 5.58 ммоль) добавляют по каплям к раствору А-4.06а (480 мг, 1.77 ммоль), растворенному в толуоле (5 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при 110°С. После охлаждения раствора до 0°С, его гасят путем добавления по каплям воды (2 мл) и затем нейтрализуют насыщ. водн. NaHCO3 и экстрагируют ДХМ (20 мл). Органический слой упаривают и продукт очищают с помощью преп. ЖХМС метода F. ЖХ-МС метод D: tR=1.01 мин; [М+Н]+=253.98.
А-4.06: литиевая соль 5-(2,4-дифторфенил)оксазол-2-карбоновой кислоты.
К раствору сложного эфира А-4.О6Ь (574 мг, 2.13 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют 1 М LiOH водн. Раствора (6.4 мл, мг, 6.4 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч, растворители упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого порошка, ЖХ-МС метод D: tR=0.65 мин; [М+Н]+=226.30.
А-4.07: литиевая соль 5-(2,4-дифторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-карбоновой кислоты.
А-4.07а: сложный этиловый эфир 5-(2,4-дифторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают по аналогии с методикой, описанной в ChemMedChem 2012, 7, 1020-1030.
К раствору гидразида 2,4-дифторбензойной кислоты (2.65 г, 15.4 ммоль) в 50 мл ДХМ добавляют TEA (9.67 мл, 69.4 ммоль). Смесь охлаждают до 0°С и добавляют этилхлороксоацетат (2.44 мл, 21.2 ммоль). Смесь перемешивают 2 ч при 0°С. Затем, добавляют толуол-4-сульфонилхлорид (4.40 г, 23.1 ммоль) и перемешивание продолжают в течение ночи при КТ. Добавляют насыщ. водн. NaHCO3 раствор (50 мл) и реакционную смесь экстрагируют дважды ДХМ (2x50 мл). Объединенные органические слои сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием градиента элюента гептан/AcOEt (9:1-4:1) с получением светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС метод A: tR=0.80 мин; [М+Н]+=255.13, [M+H+MeCN]+=296.10.
- 75 037507
А-4.07: литиевая соль 5-(2,4-дифторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-карбоновой кислоты.
К раствору сложного эфира А-4.07а (25.4 мг, 0.1 ммоль) в ТГФ (0.2 мл) добавляют гидрат LiOH (5 мг, 0.1 ммоль), растворенный в воде (0.2 мл). После перемешивания в течение 1 ч, растворители упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка, ЖХ-МС метод D: tR=0.41 мин; Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 8.07 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.34 (m, 1H).
А-4.08: 1-(2,4-дифторфенил)-1H-[1,2,3]триазол-4-карбоновая кислота.
А-4.08а: сложный этиловый эфир 1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты.
К раствору этил 2-диазо-3-оксопропаноата (который получен в соответствии с методикой, описанной в Journal of American Chemical Society, 2011, 133(4), 1044-1051) (1.6 г, 8.85 ммоль) в EtOH (3.15 мл) добавляют ледяную уксусную кислоту (1.27 мл, 22.1 ммоль), а затем 2,4-дифторанилин (1.22 г, 9.47 ммоль). После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь концентрируют и остаток разбавляют холодной водой (40 мл). Осадок фильтруют, промывают холодной водой (10 мл) и сушат в условиях ВВ с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества. ЖХ-МС метод A: tR=0.8 мин; [М+Н]+=254.12.
А-4.08: 1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновая кислота.
К раствору сложного эфира А-4.08а (1.93 г, 7.62 ммоль) в ТГФ (16 мл) добавляют гидрат LiOH (11.4 ммоль), растворенный в воде (16 мл). После перемешивания в течение 45 мин ТГФ упаривают и водн. остаток охлаждают до 0°С. Добавляют 1 М HCl раствор до достижения значения рН 2. Осажденный продукт фильтруют, промывают водой (15 мл), и сушат в условиях ВВ. Указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого порошка, ЖХ-МС метод А: tR=0.61 мин; [М+Н]+=225.96, [M+H+MeCN]+=267.10.
А-4.09: 5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновая кислота.
А-4.09а: сложный этиловый эфир 5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, которая аналогична описанной в WO 2012/168315. Этил 2-амино(гидроксиимино)ацетат (2.27 г, 16.7 ммоль), растворенный в 2,6диметилпиридине (5.88 мл, 50 ммоль) обрабатывают по каплям раствором 2,4-дифторбензоилхлорида (1.39 мл, 11.1 ммоль) в ДХМ (30 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Вежевую суспензию растворяют ДХМ (150 мл) и промывают водой (50 мл), затем 1 М HCl (50 мл) и соляным раствором (50 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель упаривают. Промежуточное соединение в виде белого порошка этил 2-(2,4-дифторбензамидо)-2-(гидроксиимино)ацетат затем нагревают 1 ч при 200°С в металлическом блоке DrySyn (от Asynt Ltd.). После охлаждения, указанное в заголовке соединение очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием градиента 2-20% EtOAc в н-гептане в качестве элюента. ЖХ-МС метод A: tR=0.85 мин; [М+Н]+=255.02.
А-4.09: 5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновая кислота.
К соединению А-4.09а (3.84 г, 14.1 ммоль), растворенному в ТГФ (25 мл) и воде (25 мл), добавляют LiOH.H2O (799 мг, 19 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 ч. ТГФ упаривают и водн. фазу разбавляют водой (50 мл), охлаждают до 0°С и подкисляют до значения рН 2-3 с помощью водн. 1 М HCl раствора. Осажденный продукт фильтруют, промывают водой (20 мл) и сушат в условиях ВВ. ЖХ-МС метод A: tR=0.57; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 8.27 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.41 (m, 1H).
А-4.10: 3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5-карбоновая кислота.
А-4.10а: сложный этиловый эфир 3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают по аналогии с получением, описанным в Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18 (2008), 4521-4524.
2,4-Дифторбензальдегид оксим (полученный в соответствии с методикой, описанной в Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20 (2010), 1272-1277) (4.25 г, 24.4 ммоль,) растворяют в ТГФ (50 мл). Затем добавляют пиридин (2.46 мл, 30.5 ммоль). Смесь нагревают до 60°С и добавляют N-хлорсукцинимид (3.58 г, 26.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 45 мин и затем добавляют TEA (4.11 мл, 29.2 ммоль) и этилпропиолат (2.72 мл, 26.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 60°С и затем концентрируют в условиях ВВ. Остаток вносят в ДХМ (100 мл) и разбавляют водн. 1 М HCl (100 мл). Отделенную органическую фазу промывают водой (100 мл). Органическую фазу сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель упаривают в условиях ВВ. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием смеси н-гептан/EtOAc 9/1 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС метод A: tR=0.92 мин.
А-4.10: 3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой А-4.09 исходя из структурного элемента А-4.10а. ЖХ-МС метод A: tR=0.68 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 14.48 (bs, 1H), 7.99-8.05 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.30 (m, 1H).
А-4.11: 4-фтор-5-(4-фторфенил)изоксазол-3-карбоновая кислота.
А-4.11а: сложный метиловый эфир 4-фтор-5-(4-фторфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
К раствору метил 5-(4-фторфенил)изоксазол-3-карбоксилата (246 мг, 1.11 ммоль) в тетраметиленсульфоне (4 мл, 41.6 ммоль) добавляют Selectfluor® (498 мг, 1.33 ммоль). Реакционную смесь перемеши- 76 037507 вают при 150°С в течение ночи. Добавляют ДХМ (20 мл) и воду (20 мл). После разделения слоев, водн.
фазу экстрагируют ДХМ (20 мл). Объединенные органические слои промывают водой (3 х 20 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием н-гептана до н-гептан/этилацетат (7:3) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС метод A: tR=1.01 мин.
А-4.11: 4-фтор-5-(4-фторфенил)изоксазол-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой А-4.09 исходя из структурного элемента А-4.11а. ЖХ-МС метод A: tR=0.79 мин.
А-4.12: 5-(2,4-дифторфенил)-4-фторизоксазол-3-карбоновая кислота.
А-4.12а: сложный этиловый эфир 5-(2,4-дифторфенил)-4-фторизоксазол-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой А-4.11 исходя из сложного этилового эфира 5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты. ЖХ-МС метод A: tR=1.01 мин.
А-4.12: 5-(2,4-дифторфенил)-4-фторизоксазол-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой А-4.09 исходя из структурного элемента А-4.12а. ЖХ-МС метод A: tR=0.76 мин.
А-4.13: 5-(2-трифторметилфенил)изоксазол-3-карбоновая кислота.
А-4.13а: сложный этиловый эфир 2,4-диоксо-4-(2-трифторметилфенил)масляной кислоты.
К раствору этоксида натрия (21% в EtOH) (2.16 мл, 5.79 ммоль) при КТ добавляют диэтилоксалат (0.929 мл, 6.84 ммоль) одной порцией. Раствор 2-(трифторметил)ацетофенон (0.797 мл, 5.26 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют по каплям к реакционной смеси. Коричневую реакционную смесь перемешивают 1 ч при КТ. Реакционную смесь медленно гасят путем добавления по каплям 1 М HCl (8 мл). ТГФ упаривают. Остаток распределяют между ДХМ (10 мл) и насыщ. NaHCO3 раствор (10 мл) и водн. фазу экстрагируют ДХМ (2х 10 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла; ЖХ-МС метод A: tR=1.00 мин. [М+Н]+=289.16.
А-4.13Ь: сложный этиловый эфир 5-(2-трифторметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
Гидрохлорид гидроксиламина (0.372 мл, 5.46 ммоль) добавляют к раствору сложного этилового эфира 2,4-диоксо-4-(2-трифторметилфенил)масляной кислоты (1500 мг, 5.2 ммоль) в EtOH (20 мл). Смесь нагревают до 70°С в течение ночи. К горячей смеси, добавляют по каплям воду (10 мл). После добавления, смеси дают охладиться до КТ. Добавляют ДХМ (10 мл) и насыщ. NaHCO3 раствор (10 мл) и води, фазу экстрагируют ДХМ (2х 10 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью ЖХ-МС метода Е. ЖХ-МС метод A: tR=1.01 мин. [М+Н]+=286.17.
А-4.13: 5-(2-трифторметилфенил)изоксазол-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой А-4.09 исходя из структурного элемента А-4.13Ь. ЖХ-МС метод A: tR=0.80 мин. [M+H+MeCN]+=299.13.
А-4.14: 5-(2,6-дифторфенил)изоксазол-3-карбоновая кислота.
А-4.14а: сложный этиловый эфир 4-(2,6-дифторфенил)-2,4-диоксо-масляной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой А-4.13а исходя из 1-(2,6дифторфенил)этан-1-она. ЖХ-МС метод A: tR=1.00 мин.
А-4.14Ь: сложный этиловый эфир 5-(2,6-дифторфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой А-4.13Ь исходя из структурного элемента А-4.14а. ЖХ-МС метод A: tR=0.97 мин. [М+Н]+=254.20.
А-4.14: 5-(2,6-дифторфенил)изоксазол-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой А-4.09 исходя из структурного элемента А-4.14Ь. ЖХ-МС метод A: tR=0.74 мин. [M+H+MeCN]+=267.14.
А-4.15: 5-(4-трифторметилфенил)изоксазол-3-карбоновая кислота.
А-4.15а: сложный этиловый эфир 2,4-диоксо-4-(4-трифторметилфенил)масляной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой А-4.13а исходя из 1-(4(трифторметил)фенил)этан-1-она. ЖХ-МС метод A: tR=1.05 мин. [М+Н]+=288.96.
А-4.15Ь: сложный этиловый эфир 5-(4-трифторметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой А-4.13Ь исходя из структурного элемента А-4.15а. ЖХ-МС метод A: tR=1.05 мин. [M+H+MeCN]+=327.06.
А-4.15: 5-(4-трифторметилфенил)изоксазол-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой А-4.09 исходя из структурного элемента А-4.15Ь. ЖХ-МС метод A: tR=0.85 мин.
А-4.16: 5-(3-трифторметилфенил)изоксазол-3-карбоновая кислота.
А-4.16а: сложный этиловый эфир 2,4-диоксо-4-(3-трифторметилфенил)масляной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой А-4.13а исходя из 1-(3(трифторметил)фенил)этан-1-она. ЖХ-МС метод A: tR=1.05 мин. [М+Н]+=289.17.
А-4.16Ь: сложный этиловый эфир 5-(3-трифторметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой А-4.13Ь исходя из структурного элемента А-4.16а. ЖХ-МС метод A: tR=1.05 мин. [М+Н]+=286.18.
- 77 037507
А-4.16: 5-(3-трифторметилфенил)изоксазол-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой А-4.09 исходя из структурного элемента А-4.16Ь. ЖХ-МС метод A: tR=0.85 мин.
А-4.17: 5-(2,3,4-трифторфенил)изоксазол-3-карбоновая кислота.
А-4.17а: сложный этиловый эфир 2,4-диоксо-4-(2,3,4-трифторфенил)масляной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой А-4.13а исходя из 1-(2,3,4трифторфенил)этан-1-он. ЖХ-МС метод A: tR=1.04 мин. [М+Н]+=275.17.
А-4.17Ь: сложный этиловый эфир 5-(2,3,4-трифторфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой А-4.13Ь исходя из структурного элемента А-4.17а. ЖХ-МС метод A: tR=1.02 мин.
А-4.17: 5-(2,3,4-трифторфенил)изоксазол-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой А-4.09 исходя из структурного элемента А-4.17Ь. ЖХ-МС метод A: tR=0.79 мин.
А-4.18: 5-(5-фторпиридин-2-ил)изоксазол-3-карбоновая кислота.
А-4.18а: сложный этиловый эфир 4-(5-фторпиридин-2-ил)-2,4-диоксомасляной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой А-4.13а исходя из 1-(5фторпиридин-2-ил)этан-1-она. ЖХ-МС метод A: tR=0.89 мин. [М+Н]+=240.25.
А-4.18Ь: сложный этиловый эфир 5-(5-фторпиридин-2-ил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой А-4.13Ь исходя из структурного элемента А-4.18а. ЖХ-МС метод A: tR=0.85 мин. [М+Н]+=237.28.
А-4.18: 5-(5-фторпиридин-2-ил)изоксазол-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой А-4.09 исходя из структурного элемента А-4.18Ь. ЖХ-МС метод A: tR=0.59 мин. [М+Н]+=209.37.
А-4.19: 4-(2,4-дифторфенил)оксазол-2-карбоновая кислота.
А-4.19а: сложный этиловый эфир 4-(2,4-дифторфенил)оксазол-2-карбоновой кислоты.
2-Ацетокси-2',4'-дифторацетофенон (200 мг, 0.934 ммоль) растворяют в п-ксилоле (10 мл). Добавляют этилоксамат (437 мг, 3.74 ммоль) и диэтилэфират трифторида бора (0.248 мл, 0.934 ммоль,). Реакционную смесь нагревают до 150°С в течение 20 ч.
Реакционную смесь разбавляют EtOAc (40 мл) и промывают насыщенным раствором NaHCCb (20 мл). После разделения слоев водн. слой экстрагируют EtOAc (2x20 мл). Объединенные органические слои сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью ЖХ-МС метода Е. ЖХ-МС метод A: tR=0.96 мин. [М+Н]+=254.11.
А-4.19: 4-(2,4-дифторфенил)оксазол-2-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой А-4.09 исходя из структурного элемента А-4.19Ь. ЖХ-МС метод A: tR=0.69 мин. [М+Н]+=226.23.
А-4.20: 1-(2,4,6-трифторфенил)-1H-[1,2,3]триазол-4-карбоновая кислота.
А-4.20а: сложный этиловый эфир 1-(2,4,6-трифторфенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой А-4.08а исходя из этил 2диазо-3-оксопропаноата и 2,4,6-трифторанилина. ЖХ-МС метод A: tR=0.84 мин. [M+H]+=272.29.
А-4.20: 1-(2,4,6-трифторфенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой А-4.08 исходя из структурного элемента А-4.20а. ЖХ-МС метод A: tR=0.65 мин. [М+Н]+=244.24.
А-4.21: 5-(2,4-дифторфенил)изотиазол-3-карбоновая кислота.
А-4.21а: 5-(2,4-дифторфенил)-3 -метилизотиазол.
Pd(PPh3)4 (892 мг, 0.77 ммоль) добавляют к дегазированному раствору 5-бром-3-метил-изотиазола (1446 мг, 7.72 ммоль), 2,4,дифторфенилбороновой кислоты (1462 мг, 9.26 ммоль) и K3PO4 (8355 мг, 748 ммоль) в диоксане (64 мл) и воде (10 мл).
Полученный в результате раствор перемешивают в течение 24 ч при 90°С в атмосфере аргона. Полученную в результате смесь разбавляют ДХМ (100 мл) и промывают Н2О (100 мл). Органический слой отделяют и водн. фазу экстрагируют дважды ДХМ (2x100 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Полученную в результате смесь концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента н-гептан - смесь н-гептан/EtOAc 85:15 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. ЖХ-МС метод A: tR=1.01 мин. [М+Н]+=212.19.
А-4.21Ь: 3-бромметил-5-(2,4-дифторфенил)изотиазол.
Смесь 5-(2,4-дифторфенил)-3-метилизотиазола (1042 мг, 4.93 ммоль), N-бромсукцинимида (966 мг, 5.43 ммоль) и бензоилпероксида (119 мг, 0.49 ммоль) в трифтортолуоле (40 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 30 ч. Добавляют еще NBS (500 мг, 2.8 ммоль), бензоилпероксид (80 мг, 0.33 ммоль) и смесь затем нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь разбавляют ДХМ (100 мл) и водой (100 мл). Органический слой отделяют и водн. слой экстрагируют ДХМ (100 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют, и очищают с помо- 78 037507 щью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси ДХМ/н-гептан 1:1 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде вязкого масла. ЖХ-МС метод A: tR=1.06 мин.
[М+Н]+=292.09.
А-4.21с: сложный этиловый эфир 5-(2,4-дифторфенил)изотиазол-3-карбоновой кислоты.
Суспензию 3-бромметил-5-(2,4-дифторфенил)изотиазола (1150 мг, 3.96 ммоль) в воде (10 мл) при нагревании с обратным холодильником обрабатывают небольшими порциями перманганата калия (860 мг, 5.39 ммоль) в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч. В течение этого времени пурпурная окраска превращается в бесцветную жидкость с черной суспензией, которую фильтруют через Whatmann GF/A и упаривают. Сырой продукт разбавляют ДХМ (25 мл) и насыщ. HCl 1н. (25 мл) водн. фазу экстрагируют трижды ДХМ (3x25 мл). Объединенные органические экстракты сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт содержит в основном исходное вещество. Остаток черного цвета разбавляют в этаноле (200 мл) и добавляют 4н. HCl в диоксане (25 мл). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Взвесь черного цвета превращается в чистый раствор и образуется соответствующий сложный эфир. Раствор концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента нгептан - смесь н-гептан/EtOAc 95:5 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. ЖХ-МС метод A: tR=1.06 мин. [М+Н]+=270.17.
А-4.21: 5-(2,4-дифторфенил)изотиазол-3-карбоновая кислота.
Раствор сложного этилового эфира 5-(2,4-дифторфенил)изотиазол-3-карбоновой кислоты (216 мг, 0.8 ммоль) в EtOH/1 N водн. NaOH (4 мл) перемешивают в течение 24 ч при КТ. Реакционную смесь промывают EtOAc (10 мл). Водн. фазу подкисляют 1н. HCl (5 мл) и затем экстрагируют пять раз с помощью ДХМ (5x10 мл). Объединенные экстракты сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. ЖХ-МС метод A: tR=0.84 мин. [М+Н]+=241.83.
Общий метод А для синтеза соединений формулы (I).
Структурные элементы.
Получение структурных элементов структуры 1.
о
R2
СЭ 1.01: рац-(3R*,4R*)-1-циклогексuл-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновая кислота.
1.01а: сложный метиловый эфир рац-(3R*,4R*)-4-трет-Бутоксикарбониламино-1-циклогексилпиперидин-3-карбоновой кислоты.
К раствору сложного метилового эфира рац-(3R*,4R*)-4-трет-бутоксикарбониламинопиперuдин-3карбоновой кислоты (3.0 г, 11.3 ммоль) в ДХМ (56.4 мл) при КТ добавляют циклогексанон (1.42 мл, 13.5 ммоль), а затем уксусную кислоту (0.966 мл, 16.9 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (3.39 г, 15.2 ммоль). После перемешивания в течение 5 ч, добавляют еще циклогексанон (0.23 мл, 2.3 ммоль), уксусную кислоту (0.17 мл, 2.8 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (590 мг, 2.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют ДХМ (200 мл) и обрабатывают водн. насыщ. NaHCO3 (250 мл). Органическую фазу сушат над MgSO4 и упаривают. Сырое указанное в заголовке соединение используют на следующей стадии без дополнительной очистки; ЖХ-МС метод D tR=1.09 мин; [М+Н]+=341.19.
1.01b: сложный метиловый эфир рац-(3R*,4R*)-4-амино-1-циклогексилпиперuдин-3-карбоновой кислоты.
Сложный метиловый эфир рац-(3R*,4R*)-4-трет-бутоксикарбониламино-1-циклогексилпиперидин3-карбоновой кислоты 1.01а (3.85 г, 11.3 ммоль) растворяют в МеОН (56.5 мл). 4 М раствор HCl в диоксане (56.5 мл, 226 ммоль) добавляют и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют, растворяют в ДХМ (250 мл) и обрабатывают водн. насыщ. NaHCO3 (200 мл). Органический слой отделяют и водн. фазу экстрагируют ДХМ (150 мл). Объединенные органические слои сушат над MgSO4 и упаривают.
Сырое указанное в заголовке соединение получают в виде желтого масла; ЖХ-МС метод D tR=0.79 мин; [М+Н]+=241.20.
1.01с: сложный метиловый эфир рац-(3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино]пиперидин-3-карбоновой кислоты
К раствору сложного метилового эфира рац-(3R*,4R*)-4-амино-1-циклогексилпиперидин-3карбоновой кислоты 1.01b (2.64 г, 10.4 ммоль) в ДМФА (56.7 мл) при КТ добавляют 5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3-карбоновую кислоту (2.42 г, 10.4 ммоль). Затем добавляют DIPEA (5.83 мл, 33.4 ммоль), а затем HATU (4.16 г, 10.9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи (17
- 79 037507
h). Реакционную смесь концентрируют, растворяют в ДХМ (300 мл) и обрабатывают водн. насыщ. NaHCO3 (225 мл). Органический слой сушат над MgSO4 и упаривают. Сырой остаток очищают с помощью преп. ЖХ-МС в основных условиях (метод Е). Указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка; ЖХ-МС метод D tR=1.15 мин; [М+Н]+=448.19.
1.01: рац-(3R*,4R*)-1-циклогексил-4-([5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино]пиперидин-3-карбоновая кислота.
Сложный метиловый эфир рац-(3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты 1.01с (2.24 г, 5 ммоль) растворяют в ТГФ (30.6 мл) при КТ. Затем добавляют водн. 1 М раствор NaOH (15 мл, 15 ммоль) и смесь перемешивают в течение 6.5 ч. Реакционную смесь подкисляют до приблизительно рН 3 с помощью 2 М раствора HCl (7.75 мл) и упаривают. Полученную в результате суспензию фильтруют, промывают дважды водой (2x4 мл) и сушат в условиях ВВ. Указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка; ЖХ-МС метод D tR=0.61 мин; [М+Н]+=433.89.
Получение структурных элементов структуры 1, используемых в качестве промежуточных соединений для получения примеров 1.001-1.199.
Следующие промежуточные соединения получают по аналогии с СЭ 1.01.
СЭ 1.02: рац-(3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1H-[1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновая кислота.
1.02с: сложный метиловый эфир рац-(3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н[1,2,3]триазол-4-карбонил]амино]пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01с исходя из структурного элемента 1.01b и структурного элемента А-4.08; ЖХ-МС метод D: tR=1.03 мин; [М+Н]+=448.15.
1.02: рац-(3R*,4R*)-1-циклогексил-4-([1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбонил]амино]пиперидин-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01 исходя из структурного элемента 1.02с; ЖХ-МС метод D: tR=0.54 мин; [М+Н]+=433.88.
СЭ 1.03: рац-(3R*,4R*)-1-циклопентил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1H-[1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновая кислота.
1.03а: сложный метиловый эфир рац-(3R*,4R*)-4-трет-бутоксикарбониламино-1-циклопентилпиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01а исходя из сложного метилового эфира рац-(3R*,4R*)-4-трет-бутоксикарбониламинопиперидин-3-карбоновой кислоты и циклопентанона; ЖХ-МС метод D: tR=1.0 мин; [М+Н]+=327.18.
1.03b: сложный метиловый эфир рац-(3R*,4R*)-4-Амино-1-циклопентилпиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01b исходя из структурного элемента 1.03а; ЖХ-МС метод D: tR=0.71 мин; [М+Н]+=227.18.
1.03с: сложный метиловый эфир рац-(3R*,4R*)-1-циклопентил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н[1,2,3]триазол-4-карбонил]амино]пиперидин-3-карбоновой кислоты:
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01с исходя из структурного элемента 1.03b и структурного элемента А-4.08; ЖХ-МС метод D: tR=0.95 мин; [М+Н]+=433.9.
1.03: рац-(3R*,4R*)-1-циклопентил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1H-[1,2,3]триазол-4-карбонил]амино]пиперидин-3-карбоновая кислота:
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01 исходя из структурного элемента 1.03с; ЖХ-МС метод D: tR=0.49 мин; [М+Н]+=420.07.
СЭ 1.04: рац-(3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновая кислота.
1.04а: сложный метиловый эфир рац-(3R*,4R*)-4-трет-бутоксикарбониламино-1-циклопропилметилпиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01а исходя из сложного метилового эфира рац-(3R*,4R*)-4-трет-бутоксикарбониламинопиперидин-3-карбоновой кислоты и циклопропанкарбальдегида; ЖХ-МС метод D: tR=0.94 мин; [М+Н]+=313.18.
1.04b: сложный метиловый эфир рац-(3R*,4R*)-4-амино-1-циклопропилметилпиперидин-3карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01b исходя из структурного элемента 1.04а; ЖХ-МС метод D: tR=0.64 мин; [М+Н]+=213.21.
1.04с: сложный метиловый эфир рац-(3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н[1,2,3]триазол-4-карбонил]амино]пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01с исходя из структурного элемента 1.04b и структурного элемента А-4.08; ЖХ-МС метод D: tR=0.89 мин; [М+Н]+=420.1.
- 80 037507
1.04: рац-(3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбонил]амино]пиперидин-3 -карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01 исходя из структурного элемента 1.04с; ЖХ-МС метод D: tR=0.48 мин; [М+Н]+=406.09.
СЭ 1.05: рац-(3R*,4R*)-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1H-[1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}-1-(2метилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновая кислота.
1.05а: сложный метиловый эфир рац-(3R*,4R*)-4-трет-бутоксикарбониламино-1-(2метилциклопентил)пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01а исходя из сложного метилового эфира pan,-(3R*,4R*)-4-трет-бутоксикарбониламинопиперидин-3-карбоновой кислоты и 2метил-циклопентанона; ЖХ-МС метод D: tR=1.16 мин; [М+Н]+=341.2.
1.05b: сложный метиловый эфир рац-(3R*,4R*)-4-амино-1-(2-метилциклопентил)пиперидин-3карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01b исходя из структурного элемента 1.05а; ЖХ-МС метод D: tR=0.83 мин; [М+Н]+=241.19.
1.05с: сложный метиловый эфир рац-(3R*,4R*)-1-(2-метилциклопентил)-4-{[1-(2,4-дифторфенил)1Н-[1,2,3]триазол-4-карбонил]амино]пиперидин-3-карбоновой кислоты:
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01с исходя из структурного элемента 1.05b и структурного элемента А-4.08; ЖХ-МС метод D: tR=1.08 мин; [М+Н]+=448.15.
1.05: рац-(3R*,4R*)-1-(2-метилциклопентил)-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбонил]амино]пиперидин-3 -карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01 исходя из структурного элемента 1.05с; ЖХ-МС метод D: tR=0.53 мин; [М+Н]+=433.82.
СЭ 1.06: рац-(3R*,4R*)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновая кислота.
1.06с: сложный метиловый эфир рац-(3R*,4R*)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино]пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01с исходя из структурного элемента 1.03b и структурного элемента А-4.01; ЖХ-МС метод D: tR=1.06 мин; [М+Н]+=452.13.
1.06: рац-(3R*,4R*)-1-циклопентил-4-([5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино]пиперидин-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01 исходя из структурного элемента 1.06с; ЖХ-МС метод D: tR=0.55 мин; [М+Н]+=438.1.
СЭ 1.07: рац-(3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновая кислота.
1.07с: сложный метиловый эфир рац-(3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино]пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01с исходя из структурного элемента 1.04b и структурного элемента А-4.01; ЖХ-МС метод D: tR=1.0 мин; [М+Н]+=438.11.
1.07: рац-(3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2А6-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино]пиперидин-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01 исходя из структурного элемента 1.07с; ЖХ-МС метод D: tR=0.53 мин; [М+Н]+=424.09.
СЭ 1.08: рац-(3R*,4R*)-1-(2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновая кислота.
1.08с: сложный метиловый эфир рац-(3R*,4R*)-1-(2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино]пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01с исходя из структурного элемента 1.05b и структурного элемента А-4.01; ЖХ-МС метод D: tR=1.09 мин; [М+Н]+=448.14.
1.08: рац-(3R*,4R*)-1-(2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино]пиперидин-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01 исходя из структурного элемента 1.08с; ЖХ-МС метод D: tR=0.53 мин; [М+Н]+=433.82.
СЭ 1.09: рац-(3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновая кислота.
1.09с: сложный метиловый эфир рац-(3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5карбонил] амино] пиперидин-3 -карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01с исходя из структурного элемента 1.01b и структурного элемента А-4.10; ЖХ-МС метод D: tR=1.11 мин; [М+Н]+=448.14.
1.09: рац-(3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5-карбонил]амино]пиnеридин-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01 исходя из структур- 81 037507 ного элемента 1.09с; ЖХ-МС метод D: tR=0.58 мин; [М+Н]+=433.88.
СЭ 1.10: рац-(3R*,4R*)-1-циклопентил-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновая кислота.
1.10с: сложный метиловый эфир рац-(3R*,4R*)-1-циклопентил-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксазол5-карбонил]-амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01с исходя из структурного элемента 1.03b и структурного элемента А-4.10; ЖХ-МС метод D: tR=1.03 мин; [М+Н]+=433.88.
1.10: рац-(3R*,4R*)-1-циклопентил-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5-карбонил]амино]пиперидин-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01 исходя из структурного элемента 1.10с; ЖХ-МС метод D: tR=0.54 мин; [М+Н]+=420.12.
СЭ 1.11: рац-(3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновая кислота.
1.11с: сложный метиловый эфир рац-(3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4,6-трифтор- фенил)изоксазол-3-карбонил]амино]пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01с исходя из структурного элемента 1.01b и структурного элемента А-4.01; ЖХ-МС метод D: tR=1.14 мин; [М+Н]+=465.9.
1.11: рац-(3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино]пиперидин-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01 исходя из структурного элемента 1.11с; ЖХ-МС метод D: tR=0.59 мин; [М+Н]+=452.1.
СЭ 1.12: рац-(3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновая кислота.
1.12с: сложный метиловый эфир рац-(3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[3-(2,4- дифторфенил)изоксазол-5-карбонил]амино]пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01с исходя из структурного элемента 1.04b и структурного элемента А-4.10; ЖХ-МС метод D: tR=0.98 мин; [М+Н]+=420.11.
1.12: рац-(3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5-карбонил]амино]пиперидин-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01 исходя из структурного элемента 1.12с; ЖХ-МС метод D: tR=0.52 мин; [М+Н]+=406.07.
СЭ 1.13: рац-(3R*,4R*)-1-(2-метилциклопентил)-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновая кислота.
1.13с: сложный метиловый эфир рац-(3R*,4R*)-1-(2-метилциклопентил)-4-{[3-(2,4- дифторфенил)изоксазол-5-карбонил]амино]пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01с исходя из структурного элемента 1.05b и структурного элемента А-4.10; ЖХ-МС метод D: tR=1.15 мин; [М+Н]+=448.14.
1.13: рац-(3R*,4R*)-1-(2-метилциклопентил)-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5-карбонил]ами- но]пиперидин-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01 исходя из структурного элемента 1.13с; ЖХ-МС метод D: tR=0.59 мин; [М+Н]+=433.87.
СЭ 1.14: рац-(3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновая кислота.
1.14с: сложный метиловый эфир рац-(3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4] оксадиазол-3-карбонил]амино]пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01с исходя из структурного элемента 1.01b и структурного элемента А-4.09; ЖХ-МС метод D: tR=1.07 мин; [М+Н]+=449.03.
1.14: рац-(3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-карбонил]ами- но]пиперидин-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01 исходя из структурного элемента 1.14с; ЖХ-МС метод D: tR=0.55 мин; [М+Н]+=435.1.
СЭ 1.15: рац-(3R*,4R*)-1 -циклопропилметил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновая кислота.
1.15с: сложный метиловый эфир рац-(3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)[1,2,4]оксадиазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01с исходя из структурного элемента 1.04b и структурного элемента А-4.09; ЖХ-МС метод D: tR=0.93 мин; [М+Н]+=421.1.
1.15: рац-(3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-карбо- нил]амино}пиперидин-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01 исходя из структурного элемента 1.15с; ЖХ-МС метод D: tR=0.49 мин; [М+Н]+=407.05.
СЭ 1.16: рац-(3R*,4R*)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-карбонил]ами- 82 037507 но}пиперидин-3-карбоновая кислота.
1.16с: сложный метиловый эфир рац-(3R*,4R*)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)[1,2,4]оксадиазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01с исходя из структурного элемента 1.03b и структурного элемента А-4.09; ЖХ-МС метод D: tR=0.99 мин; [М+Н]+=435.1.
1.16: рαц-(3R*,4R*)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксαдиазол-3-карбонил]-αми- но}пиперидин-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01 исходя из структурного элемента 1.16с; ЖХ-МС метод D: tR=0.51 мин; [М+Н]+=421.1.
СЭ 1.17: рац-(3R*,4R*)-1-(2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4] оксадиазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновая кислота.
1.17с: сложный метиловый эфир рац-(3R*,4R*)-1-(2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)[1,2,4]оксадиазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01с исходя из структурного элемента 1.05b и структурного элемента А-4.09; ЖХ-МС метод D: tR=1.12 мин; [М+Н]+=449.02.
1.17: рaц-(3R*,4R*)-1-(2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксaдиaзол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01 исходя из структурного элемента 1.17с; ЖХ-МС метод D: tR=0.56 мин; [М+Н]+=435.1.
СЭ 1.18: сложный метиловый эфир рац-(3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)[1,3,4] оксадиазол-2 -карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01с исходя из структурного элемента 1.01b и структурного элемента А-4.07; ЖХ-МС метод D: tR=1.05 мин; [М+Н]+=449.08.
СЭ 1.19: рац-(3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дихлорфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновая кислота.
1.19с: сложный метиловый эфир рац-(3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дихлорфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01с исходя из структурного элемента 1.04b и 5-(2,4-дихлорфенил)-1,2-оксазол-3-карбоновой кислоты; ЖХ-МС метод A: tR=0.75 мин; [М+Н]+=451.98.
1.19: рαц-(3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дихлорфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01 исходя из структурного элемента 1.19с; ЖХ-МС метод A: tR=0.70 мин; [М+Н]+=438.11.
СЭ 1.20: рац-(3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2-трифторметилфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновая кислота.
1.20с: сложный метиловый эфир рац-(3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2- трифторметилфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01с исходя из структурного элемента 1.04b и структурного элемента А-4.13; ЖХ-МС метод A: tR=0.73 мин; [М+Н]+=452.11.
1.20: рац-(3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2-трифторметилфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01 исходя из структурного элемента 1.20с; ЖХ-МС метод A: tR=0.67 мин; [М+Н]+=438.22.
СЭ 1.21: рац-(3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{ [5-(2,6-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновая кислота.
1.21с: сложный метиловый эфир рац-(3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,6-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01с исходя из структурного элемента 1.04b и структурного элемента А-4.14; ЖХ-МС метод A: tR=0.68 мин; [М+Н]+=420.11.
1.21: рац-(3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,6-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01 исходя из структурного элемента 1.21с; ЖХ-МС метод A: tR=0.62 мин; [М+Н]+=406.22.
СЭ 1.22: рац-(3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[5-(4-трифторметилфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновая кислота.
1.22с: сложный метиловый эфир рац-(3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[5-(4- трифторметилфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01с исходя из структурного элемента 1.04b и структурного элемента А-4.15; ЖХ-МС метод A: tR=0.75 мин; [М+Н]+=452.07.
- 83 037507
1.22: рац-(3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[5-(4-трифторметилфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01 исходя из структурного элемента 1.22с; ЖХ-МС метод A: tR=0.70 мин; [М+Н]+=438.25.
СЭ 1.23: рац-(3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[5-(3-трифторметилфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновая кислота.
1.23с: сложный метиловый эфир рац-(3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[5-(4-трифторметилфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01с исходя из структурного элемента 1.04b и структурного элемента А-4.16; ЖХ-МС метод A: tR=0.74 мин; [М+Н]+=452.09.
1.23: рац-(3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[5-(3-трифторметилфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01 исходя из структурного элемента 1.23с; ЖХ-МС метод A: tR=0.69 мин; [М+Н]+=438.25.
СЭ 1.24: рац-(3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,3,4-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновая кислота.
1.24с: сложный метиловый эфир рац-(3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,3,4- трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01с исходя из структурного элемента 1.04b и структурного элемента А-4.17; ЖХ-МС метод A: tR=0.72 мин; [М+Н]+=438.16.
1.24: рац-(3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,3,4-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]ами- но}пиперидин-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01 исходя из структурного элемента 1.24с; ЖХ-МС метод A: tR=0.66 мин; [М+Н]+=424.15.
СЭ 1.25: рац-(3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2-фтор-4-метоксифенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновая кислота.
1.25с: сложный метиловый эфир рац-(R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2-фтор-4- метоксифенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01с исходя из структурного элемента 1.04b и 5-(2-фтор-4-метоксифенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты; ЖХ-МС метод A: tR=0.69 мин; [М+Н]+=432.29.
1.25: рац-(3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2-фтор-4-метоксифенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01 исходя из структурного элемента 1.25с; ЖХ-МС метод A: tR=0.67 мин; [М+Н]+=418.07.
СЭ 1.26: рац-(3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[5-(5-фторпиридин-2-ил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновая кислота.
1.26с: сложный метиловый эфир рац-(3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[5-(5-фторпиридин-2ил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01с исходя из структурного элемента 1.04b и структурного элемента А-4.18; ЖХ-МС метод A: tR=0.59 мин; [М+Н]+=403.16.
1.26: рац-(3R*,4R*)-1-циклопропилметил-4-{[5-(5-фторпиридин-2-ил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 1.01 исходя из структурного элемента 1.26с; ЖХ-МС метод A: tR=0.54 мин; [М+Н]+=389.22.
Общие методики для получения примеров 1.001-1.199.
Метод А.
К раствору соответствующей карбоновой кислоты (СЭ 1.01-СЭ 1.26) (0.1 ммоль) в 1 мл ДМФА добавляют соответствующий амин (коммерчески доступный) (0.12-0.15 ммоль). Затем добавляют DIPEA (0.3 ммоль; 0.6 ммоль, если амин является гидрохлоридной солью), а затем HATU (0.105 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при КТ. Сырую смесь непосредственно очищают с помощью преп. ЖХ-МС, используя метод Е.
Метод В.
К раствору соответствующей карбоновой кислоты (СЭ 1.01-СЭ 1.26) (0.05 ммоль) в пиридине (1 мл) при КТ добавляют соответствующий коммерчески доступный амин ((0.1 ммоль). Затем добавляют POCl3 (0.1 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч. Добавляют воду (50 мкл) и полученный в результате раствор упаривают. Сырой остаток очищают с помощью преп. ЖХ-МС, используя метод Е.
Метод С.
К раствору соответствующей карбоновой кислоты (СЭ 1.01-СЭ 1.26) (0.07 ммоль) и коммерчески доступного амина (0.067 ммоль) в 2 мл ДХМ, добавляют TEA (0.29 ммоль) и Т3Р 50% в ДХМ (0.08 мл, 0.135 ммоль). Смесь перемешивают 24 ч при КТ и затем реакционную смесь промывают водн. насыщ. NaHCO3 и водой. Органический растворитель упаривают и остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ,
- 84 037507 используя метод Е.
Пример 1.001: (1-метил-1-пиридин-2-ил-этил)амид рац-(3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
К раствору рац-(3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты (43.3 мг, 0.1 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляют дигидрохлорид 2(2-пиридил)-2-пропиламина (41.8 мг, 0.2 ммоль). Затем добавляют DIPEA (0.055 мл, 0.32 ммоль) с последующим добавлением HATU (39.9 мг, 0.105 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при КТ. Сырую смесь непосредственно очищают с помощью преп. ЖХ-МС, используя метод Е. ЖХ-МС метод D: tR=1.07 мин; [М+Н]+=552.15.
Соединения Примеров 1.001а-1.199, перечисленных в табл. 1, приведенной ниже, получают с помощью применения одной из вышеуказанных общих методик А, В или С к структурным элементам СЭ1.01-СЭ-1.26 в сочетании с коммерчески доступными аминами структуры 2.
Энантиомерно чистые соединения получают с помощью использования одного из вышеуказанных методов хиральной препаративной хроматографии.
Таблица 1
Примеры 1.001-1.199
Пример № Название вещества КК ЖХ-МС
ίκ (мин) Обнаруженная масса [М+Н]+
1.001 (1 -метил-1 -пиридин-2-ил-этил)-амид pau-(3R*,4R*)-lциклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.65 552
1.001а (1-метил-1-пиридин-2-ил-этил)-амид (энантиомер 1) (ЗR*,4R*)-l-циκлoгeκcил-4-{[5-(2,4-диφτop-φeнил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.66 552.3
1.001b (1-метил-1-пиридин-2-ил-этил)-амид (энантиомер 2) (ЗR*,4R*)-l-циκлoгeκcил-4-{[5-(2,4-диφτop-φeнил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.66 552.2
1.002 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид pa4-(3R*,4R*)-lциклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.64 551
1.002а (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (энантиомер 1) (ЗR*,4R*)-l-циκлoгeκcил-4-{[5-(2,4-диφτop-φeнил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.64 551.2
1.002b (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (энантиомер 2) (ЗR*,4R*)-l-циκлoгeκcил-4-{[5-(2,4-диφτop-φeнил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.64 551
1.003 циклопентиламид pau-(3R*,4R*)-l-uHKnoreKCHn-4-{[5(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.71 501.1
1.004 [(3R*,4R*)-1 -циклогексил-3-(пирролидин-1 -карбонил)пиперидин-4-ил]-амид рац-5-(2,4-дифтор-фенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты 0.67 487.4
1.005 (2-гидрокси-этил)-метил-амид pau-(3R*,4R*)-lциклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.6 491.3
1.006 (2-метокси-этил)-амид pau-(3R*,4R*)-l-uHKnoreKCHn-4{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.61 491.1
1.007 изобутиламид pau-(3R*,4R*)-l-uHKnoreKcnn-4-{[5-(2,4дифтор-фенил)-изоксазо л-3 -карбонил] -амино } пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.71 489.4
1.008 изопропиламид pau-(3R*,4R*)-l-uHKnoreKcnn-4-{[5-(2,4дифтор-фенил)-изоксазо л-3 -карбонил] -амино } пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.66 475.3
1.009 диметиламид pau-(3R*,4R*)-l-uHKnoreKcnn-4-{[5-(2,4дифтор-фенил)-изоксазо л-3 -карбонил] -амино } пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.63 461.1
1.010 метиламид pau-(3R*,4R*)-l-uHKnoreKcnn-4-{[5-(2,4дифтор-фенил)-изоксазо л-3 -карбонил] -амино } пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.58 447.3
1.011 (2-фтор-этил)-амид pau-(3R*,4R*)-l-uHKnoreKCHn-4-{[5(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.61 479.3
1.012 этиламид paц-(ЗR*,4R*)-l-циκлoгeκcил-4-{[5-(2,4-диφτopфенил)-изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 карбоновой кислоты 0.62 461.3
1.013 циклопропилметиламид pau-(3R*,4R*)-l-uHKnoreKCHn-4{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.68 487.3
1.014 карбамоилметиламид pau-(3R*,4R*)-l-uHKnoreKCHn-4-{[5(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.54 490.1
1.015 (2-гидрокси-этил)-амид pau-(3R*,4R*)-l-uHKnoreKCHn-4{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.56 477.3
- 85 037507
1.016 [(3R*, 4R*)-1 -циклогексил-3-(морфолин-4-карбонил) пиперидин-4-ил]-амид рац-5-(2,4-дифтор-фенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты 0.63 503.1
1.017 изопропилметиламид pau-(3R*,4R*)-l-uHKnoreKcnn-4-{[5(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.72 489.1
1.018 (2-диметиламино-этил)-метил-амид pau-(3R*,4R*)-lциклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.42 518.2
1.019 (2-этокси-этил)-метил-амид pau-(3R*,4R*)-l-uHKnoreKcnn4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3-карбонил]-амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.71 519.3
1.020 (5-метил-тиазол-2-илметил)-амид pau-(3R*,4R*)-lциклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.66 544.1
1.021 (2-метокси-этил)-метил-амид pau-(3R*,4R*)-lциклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.67 505.1
1.022 (5-метил-изоксазол-3-илметил)-амид pau-(3R*,4R*)-lциклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.65 528.3
1.023 (2-диметиламино-этил)-амид pau-(3R*,4R*)-lциклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.4 504.2
1.024 этилметиламид pau-(3R*,4R*)-l-uHKnoreKCHn-4-{[5-(2,4дифтор-фенил)-изоксазо л-3 -карбонил] -амино } пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.67 475.3
1.025 (пиридин-2-илметил)-амид pau-(3R*,4R*)-l-uHKnoreKcnn4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил]-амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.58 524.1
1.026 (2,2-дифтор-этил)-амид pau-(3R*.4R*)-l-циклогсксил-4{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.64 497.3
1.027 (3-метокси-пропил)-метил-амид pau-(3R*,4R*)-1 циклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.7 519.3
1.028 [(3R*,4R*)-1-циклогексил-3-((3RS)-3-гидроксипирро лидин-1-карбонил)-пиперидин-4-ил]-амид 5-(2,4дифтор-фенил)-изоксазол-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.58 503.3
1.029 (З-метил-изоксазол-5-илметил)-амид pau-(3R*,4R*)-lциклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.63 528.3
1.030 [(3R*,4R*)-3 -(азетидин-1 -карбонил)-1 -циклогексилпиперидин-4-ил]-амид рац-5-(2,4-дифтор-фенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты 0.62 473.3
1.031 (2-метил-тиазол-4-илметил)-амид pap-(3R*,4R*)-lциклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.65 544.3
1.032 (пиримидин-2-илметил)-амид pau-(3R*,4R*)-lциклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.58 525.3
1.033 (4-метил-тиазол-5-илметил)-амид pau-(3R*,4R*)-lциклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.61 544.1
- 86 037507
1.034 (пиримидин-4-илметил)-амид pan-(3R*,4R*)-lциклогексил-4-Ц5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.57 525.1
1.035 (оксазол-5-илметил)-амид paii-(3R*,4R*)-1-циклогексил-4115-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазо л-3-карбонил]-амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.58 514.3
1.036 [(3R*,4R*)-1 -циклогексил-3 -(3 -фтор-азетидин-1 карбонил)-пиперидин-4-ил]-амид рац-5-(2,4-дифторфенил)-изоксазол-3-карбоновой кислоты 0.63 491.3
1.037 (пиразин-2-илметил)-амид pan-(3R*,4R*)-1-циклогексил4-1 [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазо л-3-карбонил]-амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.58 525.3
1.038 (2-трифторметокси-этил)-амид pan-(3R*,4R*)-lциклогексил-4-([5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.71 545.3
1.039 метил-оксетан-3-илметил-амид pan-(3R*,4R*)-1 циклогексил-4-1 [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.62 517.1
1.040 ((1 RS)-1 -пиридин-2-ил-этил)-амид (3R*,4R*)-1циклогексил-4-Ц5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.62 539
1.041 [2-(2-оксопирролидин-1-ил)-этил]-амид pan-(3R*,4R*)-lциклогексил-4-}[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.61 544
1.042 (1 -метил- 1Н-пиразол-3-илметил)-амид pan-(3R*,4R*)-1 циклогексил-4-}[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.61 527.2
1.043 (1Н-имидазол-4-илметил)-амид pan-(3R*,4R*)-lциклогексил-4-}[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.39 513.1
1.044 ((2RS)-τeτpaгидpoφypaн-2-илмeτил)-aмид (3R*,4R*)-1циклогексил-4-}[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.64 517.1
1.045 (1,5-диметил-1Н-пиразо л-3-илметил)-амид pan-(3R*,4R*)1-циклотексил-4-}[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.63 541.2
1.046a ((lS,2R)-2-φeнил-циκлoπpoπил)-aмид (3R,4R)-1циклотексил-4-}[5-(2,4,6-трифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты или ((1 R,2S)-2-φeнил-циκлoπpoπил)-aмид (3R,4R)-1циклогексил-4-}[5-(2,4,6-трифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты или ((lS,2R)-2-φeнил-циκлoπpoπил)-aмид (3S,4S)-1циклотексил-4-}[5-(2,4,6-трифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты или ((1 R,2S)-2-φeнил-циκлoπpoπил)- (3 S,4S)-l-циклогексил-4115-(2,4,6-трифтор-фенил)-изоксазо л-3-карбонил]-амино }пиперидин-3-карбоновой кислотыамид (элюирующий первым энантиомер) 0.78 567.3
1.047 (3-этил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-амид pap-(3R*,4R*)1-циклотексил-4-}[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.66 543.3
- 87 037507
1.048 (пиридин-3-илметил)-амид рац-(ЗК*,4К*)-1-циклогексил4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3-карбонил]-амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.5 524.1
1.049 метилфенэтиламид рац-(ЗК*,4К*)-1-циклогексил-4-{[5(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.82 551
1.050 (пиридин-4-илметил)-амид рац-(ЗК*,4К*)-1-циклогексил4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3-карбонил]-амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.46 524.1
1.051 (тиазол-2-илметил)-амид рац-(ЗК*,4К*)-1-циклогексил-4{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3-карбонил]-амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.63 530.3
1.052 [(3R*,4R*)-1 -циклогексил-3 -(3,3 -дифтор-азетидин-1 карбонил)-пиперидин-4-ил]-амид рац-5-(2,4-дифторфенил)-изоксазол-3-карбоновой кислоты 0.67 509.3
1.053 ((ЗRS)-τeτpaгидpoφypaн-3-илмeτил)-aмид (3R*,4R*)-1циклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.61 517.4
1.054 (2,5-диметил-2Н-пиразол-3-илметил)-амид pau-(3R*,4R*)1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.61 541.2
1.055 [2-(2-гидрокси-этокси)-этил]-изопропил-амид рац(ЗR*,4R*)-l-циκлoгeκcил-4-{[5-(2,4-диφτop-φeнил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.46 563.2
1.056 (2-о-толил-этил)-амид pau-(3R*,4R*)-l-uHKnoreKcnn-4{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.8 551.2
1.057 [2-(2-метокси-фенил)-этил]-амид pau-(3R*,4R*)-lциклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.78 567.4
1.058 [2-(2-хлор-фенил)-этил]-амид pau-(3R*,4R*)-lциклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.81 571
1.059 [2-(4-фтор-фенил)-этил]-амид pau-(3R*,4R*)-lциклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.77 555.1
1.060 ((2RS)-2-φeнил-πpoπил)-aмид (3R*,4R*)-l-uHKnoreKcnn-4{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.8 551.4
1.061 ((1 R*,2S*)-2-φeнил-циκлoпропил)-амид (3R*,4R*)-1циклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты и ((lS*,2R*)-2-φeнил-циκлoπpoπил)-aмид (смесь изомеров) (ЗR*,4R*)-l-циκлoгeκcил-4-{[5-(2,4-диφτop-φeнил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.79 549.4
1.062 (2-п-толил-этил)-амид pau-(3R*,4R*)-l-uHKnoreKcnn-4{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.82 551
1.063 ((1 RS)-1 -(пиримидин-4-ил)-этил)-амид (3R*,4R*)-1циклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.59 539
- 88 037507
1.064 фениламид рац-(ЗК*,4К*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4дифтор-фенил)-изоксазо л-3 -карбонил] -амино } пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.74 509.3
1.065 (4,5-диметил-тиазол-2-ил)-амид pau-(3R*,4R*)-lциклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.77 544.1
1.066 (2-м-толил-этил)-амид paii-(3R*,4R*)-1-циклогексил-4115-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазо л-3-карбонил]-амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.81 551.2
1.067 пиридин-3-иламид pau-(3R*,4R*)-l-4HKnoreKCHn-4-{[5(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.57 510.1
1.068 (4-метил-тиазол-2-илметил)-амид pau-(3R*,4R*)-lциклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.66 544.1
1.069 ((1 RS)-2,2,2-τpиφτop-l-πиpидин-2-ил-эτил)-aмид (ЗR*,4R*)-l-циκлoгeκcил-4-{[5-(2,4-диφτop-φeнил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.73 592.3
1.070 [(3R*, 4R*)-1-циклогексил-3-((3RS)-3-фенил-пирро лидин1-карбонил)-пиперидин-4-ил]-амид 5-(2,4-дифтор-фенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.81 563
1.071 (1-пиридин-2-ил-циклопропил)-амид pau-(3R*,4R*)-lциклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.63 550.2
1.072 ((R)-2-гидpoκcи-2-φeнил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-1циклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.69 553
1.073 ((8)-2-гидрокси-2-фенил-этил)-амид (3R*,4R*)-1циклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.69 553.3
1.074 (2-пиридин-2-ил-этил)-амид pau-(3R*,4R*)-lциклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.52 538.3
1.075 метил-(2-пиридин-2-ил-этил)-амид pau-(3R*,4R*)-lциклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.57 552.2
1.076 ((1 RS)-2-гидpoκcи-l-метил-этил)-амид (3R*,4R*)-1циклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.58 491.1
1.077 ((1 RS)-2,2-диφτop-l-метил-этил)-амид (3R*,4R*)-1циклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.67 511.3
1.078 ((1 RS)-1 -циклобутил-этил)-амид (3R*,4R*)-1циклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.77 515.4
1.079 (2-фтор-1,1-диметил-этил)-амид pau-(3R*,4R*)-lциклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.7 507
- 89 037507
1.080 (3,3,3-трифтор-1,1-диметил-пропил)-амид paii-(3R*,4R*)1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.78 557.3
1.081 (2-метансульфонил-1,1-диметил-этил)-амид рац(ЗR*,4R*)-l-циκлoгeκcил-4-{[5-(2,4-диφτop-φeнил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.63 567.1
1.082 ((1 RS)-2-φτop-l-мeτил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-1циклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.64 493.3
1.083 ((1 RS)-2-3toкси-1 -метил-этил)-амид (3R*,4R*)-1циклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.69 519.4
1.084 ((ЗRS)-3-мeτил-τeτpaгидpoφypaн-3-ил)-aмид (3R*,4R*)-1циклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.64 517.2
1.085 [(IRS)-1 -(5-метил-[ 1,3,4]оксадиазол-2-ил)-этил] -амид (ЗR*,4R*)-l-циκлoгeκcил-4-{[5-(2,4-диφτop-φeнил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.62 543
1.086 [(IRS)-1 -(3,5 -дифтор-пир идин-2-ил)-этил] -амид (ЗR*,4R*)-l-циκлoгeκcил-4-{[5-(2,4-диφτop-φeнил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.74 574
1.087 (3,3-дифтор-1 -метил-циклобутил)-амид paii-(3R*,4R*)-1 циклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.73 537.3
1.088 (2-гидрокси-1,1-диметил-этил)-амид paii-(3R*,4R*)-lциклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.63 505.2
1.089 [(3R*, 4R*)-1-циклогексил-3-((3RS)-3-пир идин-2-илпирролидин-1 -карбонил)-пиперидин-4-ил]-амид 5-(2,4дифтор-фенил)-изоксазол-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.64 564
1.090 ((R)-l-πиpaзин-2-ил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-l-uHKnoreKcnn4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил]-амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.61 539.4
1.091 ((R)-l-циκлoбyτил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-l-uHKnoreKcnn-4{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.77 515.4
1.092 [(R)-l-(3-φτop-πиpидин-2-ил)-эτил]-aмид (3R*,4R*)-1циклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.72 556.4
1.093 ((R)-l,2,2-τpимeτил-πpoπил)-aмид (3R*,4R*)-1циклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.79 517.4
1.094 [(R)-l-(5-φτop-πиpимидин-2-ил)-эτил]-aмид (3R*,4R*)-1циклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.66 557
- 90 037507
1.095 диметиламид рац-(ЗК*,4К*)-1-циклогексил-4-{ [1-(2,4дифтор-фенил)-1Н-[ 1,2,3]триазол-4-карбонил] -амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.55 461.3
1.095a диметиламид (ЗR,4R)-l-циκлoгeκcил-4-{[l-(2,4-диφτopфенил)-1Н-[1,2,3] триазо л-4-карбонил]-амино }-пиперидин3-карбоновой кислоты или диметиламид (3S,4S)-1циклогексил-4-{[ 1-(2,4-дифтор-фенил)-1Н-[ 1,2,3]триазол4-карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты (элюирующий первым энантиомер) 0.55 461.3
1.096 диметиламид рац-(ЗК*,4К*)-1-циклопентил-4-{[1-(2,4дифтор-фенил)-1Н-[ 1,2,3]триазол-4-карбонил] -амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.5 447.2
1.097 диметиламид рац-(ЗК*,4К*)-1-циклопропилметил-4-{[1(2,4-дифтор-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбонил]амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 1 433.3
1.098 диметиламид (ЗR*,4R*)-4-{[l-(2,4-диφτop-φeнил)-lH[1,2,3]триазол-4-карбонил]-амино }-l-((lRS,2И8)-2-метилциклопентил)-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.55 461.3
1.099 диметиламид рац-(ЗК*,4К*)-1-циклопентил-4-{ [5-(2,4,6трифтор-фенил)-изоксазо л-3 -карбонил] -амино } пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.59 465.3
1.100 диметиламид рац-(ЗК*,4К*)-1-циклопропилметил-4-{[5(2,4,6-трифтор-фенил)-изоксазол-3-карбонил]-амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.58 451.3
1.101 диметиламид (3R*,4R*)-l-((lRS,2RS)-2-MeTHn- циклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.63 479.3
1.102 диметиламид paii-(3R*,4R*)- 1-циклогексил-4-{ [3-(2,4дифтор-фенил)-изоксазо л-5 -карбонил] -амино } пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.62 461
1.103 диметиламид paii-(3R*,4R*)- 1-циклопентил-4-{ [3-(2,4дифтор-фенил)-изоксазо л-5 -карбонил] -амино } пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.57 447
1.104 [(3R*,4R*)-3 -(азетидин-1 -карбонил)-1 -циклогексилпиперидин-4-ил]-амид рац-1-(2,4-дифтор-фенил)-1Н[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты 0.54 473.3
1.105 [(3R*,4R*)-3 -(азетидин-1 -карбонил)-1 -циклогексилпиперидин-4-ил]-амид рац-5-(2,4,6-трифтор-фенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты 0.62 491
1.106 [(3R*,4R*)-3 -(азетидин-1 -карбонил)-1 -циклопентилпиперидин-4-ил]-амид рац-5-(2,4,6-трифтор-фенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты 0.58 477.1
1.107 [(3R*,4R*)-3 -(азетидин-1 -карбонил)-1 -цикло пропилметилпиперидин-4-ил]-амид рац-5-(2,4,6-трифтор-фенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты 0.57 463.3
1.108 [(3R*, 4R*)-3-(азетидин-1 -карбонил)-l-((lRS,2RS)-2метил-циклопентил)-пиперидин-4-ил]-амид 5-(2,4,6трифтор-фенил)-изоксазол-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.62 491.3
1.109 (2-метокси-1,1 -диметил-этил)-амид pau-(3R*,4R*)-1 циклопентил-4-{[ 1-(2,4-дифтор-фенил)-1Н-[ 1,2,3]триазол4-карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.6 505
- 91 037507
1.110 (2-метокси-1,1-диметил-этил)-амид paii-(3R*,4R*)-lциклопропилметил-4-{[1-(2,4-дифтор-фенил)-1Н[1,2,3] триазо л-4 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 карбоновой кислоты 1.1 491.3
1.111 (2-метокси-1,1-диметил-этил)-амид paii-(3R*,4R*)-lциклогексил-4-{[5-(2,4,6-трифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.71 537.3
1.111a (2-метокси-1,1-диметил-этил)-амид (3R*,4R*)-1циклогексил-4-{[5-(2,4,6-трифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (энантиомер 1) 0.71 537.3
1.111b (2-метокси-1,1-диметил-этил)-амид (3R*,4R*)-1циклогексил-4-{[5-(2,4,6-трифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (энантиомер 2) 0.71 537.2
1.112 (2-метокси-1,1-диметил-этил)-амид paii-(3R*,4R*)-lциклопентил-4-{[5-(2,4,6-трифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.68 523
1.113 (2-метокси-1,1-диметил-этил)-амид paii-(3R*,4R*)-lциклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.67 509
1.113a (2-метокси-1,1-диметил-этил)-амид (3R*,4R*)-1циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты (энантиомер 1) 0.67 509.1
1.113b (2-метокси-1,1-диметил-этил)-амид (3R*,4R*)-1циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты (энантиомер 2) 0.67 509.3
1.114 (2-метокси-1,1-диметил-этил)-амид (3R*,4R*)-1- ((lRS,2RS)-2-мeτил-циκлoπeнτил)-4-{[5-(2,4,6-τpиφτopфенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.7 537
1.115 (2-метокси-1,1-диметил-этил)-амид paii-(3R*,4R*)-lциклогексил-4-{ [3-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазо л-5 карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.69 519
1.116 (2-метокси-1,1-диметил-этил)-амид paii-(3R*,4R*)-lциклопентил-4-{[3-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-5карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.67 505.3
1.117 ((R)-l-πиpидин-2-ил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-l-iiHKnoreKcnn4-{ [1-(2,4-дифтор-фенил)-1Н-[ 1,2,3]триазол-4-карбонил] амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.54 538.2
1.117a ((R)-l-πиpидин-2-ил-эτил)-aмид (38,48)-1-циклогексил-4{[1-(2,4-дифтор-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты или ((R)-lпиридин-2-ил-этил)-амид (3R,4R)-l-iiHKnoreKCHn-4-{[l(2,4-дифтор-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (элюирующий вторым энантиомер) 0.54 538.1
1.118 ((R)-l-πиpидин-2-ил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-1циклопентил-4-{[ 1-(2,4-дифтор-фенил)-1Н-[ 1,2,3]триазол4-карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.5 524.2
- 92 037507
1.118a ((R)-l-πиpидин-2-ил-эτил)-aмид (38,48)-1-циклопентил-4{[1-(2,4-дифтор-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты или ((R)-lпиридин-2-ил-этил)-амид (3R,4R)-l-iiHKnoneHTHn-4-{[l(2,4-дифтор-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (элюирующий вторым энантиомер) 0.51 524.1
1.119 ((R)-l-πиpидин-2-ил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-1циклопропилметил-4-{[1-(2,4-дифтор-фенил)-1Н- [1,2,3] триазо л-4 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.49 510.1
1.120 ((R)-l-πиpидин-2-ил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-4-{[1-(2,4дифтор-фенил)-1Н-[ 1,2,3]триазол-4-карбонил] -амино }-1((lRS,2RS)-2-мeτил-циκлoπeнτил)-πиπepидин-3карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.53 538.2
1.121 ((R)-l-πиpидин-2-ил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-l-iiHKnoreKCHn4-{ [5-(2,4,6-трифтор-фенил)-изоксазол-3-карбонил] амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.63 556.1
1.121a ((R)-l-πиpидин-2-ил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-l-iiHKnoreKCHn4-{ [5-(2,4,6-трифтор-фенил)-изоксазол-3-карбонил] амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (энантиомер 1) 0.61 556.1
1.121b ((R)-l-πиpидин-2-ил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-l-iiHKnoreKCHn4-{ [5-(2,4,6-трифтор-фенил)-изоксазол-3-карбонил] амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (энантиомер 2) 0.63 556.1
1.122 ((R)-l-πиpидин-2-ил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-1- циклопентил-4-{[5-(2,4,6-трифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.6 542.3
1.122a ((R)-l-πиpидин-2-ил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-1- циклопентил-4-{[5-(2,4,6-трифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (энантиомер 1) 0.58 542.1
1.122b ((R)-l-πиpидин-2-ил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-1- циклопентил-4-{[5-(2,4,6-трифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (энантиомер 2) 0.6 542.1
1.123 ((R)-l-πиpидин-2-ил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-1- циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.57 528.1
1.123a ((R)-l-πиpидин-2-ил-эτил)-aмид (3S,4S)-1циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты или ((R)-l-πиpидин-2-ил-эτил)-aмид (3R,4R)-1циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты (элюирующий вторым энантиомер) 0.58 528
1.124 (Щ)-1-пиридин-2-ил-этил)-амид (3R*,4R*)-1-((1RS,2RS)2-метил-циклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.62 556.1
1.125 ((R)-l-πиpидин-2-ил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-l-iiHKnoreKCHn4-{ [3-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-5-карбонил]-амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.61 538.2
- 93 037507
1.125a ((R)-l-πиpидин-2-ил-эτил)-aмид (38,48)-1-циклогексил-4{[3-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-5-карбонил] -амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты или ((R)-l-πиpидин-2ил-этил)-амид (ЗR,4R)-l-циκлoгeκcил-4-{[3-(2,4-диφτopфенил)-изоксазо л-5 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 карбоновой кислоты (элюирующий вторым энантиомер) 0.62 538.2
1.126 ((R)-l-πиpидин-2-ил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-1- циклопентил-4-{[3-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-5карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.58 524.1
1.127 ((R)-l-πиpaзин-2-ил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-l-iiHKnoreKCHn4-{ [1-(2,4-дифтор-фенил)-1Н-[ 1,2,3]триазол-4-карбонил] амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 1 539.1
1.128 ((R)-l-πиpaзин-2-ил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-l-iiHKnoneHTnn4-{ [1-(2,4-дифтор-фенил)-1Н-[ 1,2,3]триазол-4-карбонил] амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 1 525.1
1.129 ((R)-l-πиpaзин-2-ил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-l-iiHKnoreKCHn4-{ [5-(2,4,6-трифтор-фенил)-изоксазол-3-карбонил] амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.6 557.2
1.129a (^)-1-пиразин-2-ил-этил)-амид (3R*,4R*)-l-ijHKnoreKCHn4-{ [5-(2,4,6-трифтор-фенил)-изоксазол-3-карбонил] амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (энантиомер 1) 0.6 557.4
1.129b ((R)-l-πиpaзин-2-ил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-l-iiHKnoreKCHn4-{ [5-(2,4,6-трифтор-фенил)-изоксазол-3-карбонил] амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (энантиомер 2) 0.63 557.2
1.130 ((R)-l-πиpaзин-2-ил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-l-iiHKnoneHTnn4-{ [5-(2,4,6-трифтор-фенил)-изоксазол-3-карбонил] амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.59 543.3
1.131 ((R)-l-πиpaзин-2-ил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-1- циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.59 529
1.132 ((R)-l-πиpaзин-2-ил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-l-((lRS,2RS)-2метил-циклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.62 557.3
1.133 ((R)-l-πиpaзин-2-ил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-l-iiHKnoreKCHn4-{[3-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-5-карбонил]-амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.59 539.3
1.134 ((R)-l-циκлoбyτил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-l-iiHKnoreKCHn-4{[1-(2,4-дифтор-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.69 515.4
1.135 ((R)-l-циκлoбyτил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-l-iiHKnoneHTnn4-{ [1-(2,4-дифтор-фенил)-1Н-[ 1,2,3]триазол-4-карбонил] амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.66 501.4
1.136 ((R)-l-циκлoбyτил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-1циклопропилметил-4-{[1-(2,4-дифтор-фенил)-1Н- [1,2,3] триазо л-4 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.64 487.3
- 94 037507
1.137 ((R)-l-циκлoбyτил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-4-{[l-(2,4дифтор-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбонил]-амино}-1((1 И8.2И8)-2-мстил-циклопснтил)-пипсридин-3карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.68 515.4
1.138 ((R)-l-циκлoбyτил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-l-iiHKnoneHTHn4-{ [5-(2,4,6-трифтор-фенил)-изоксазол-3-карбонил] амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.74 519.3
1.138a ((R)-l-циκлoбyτил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-l-iiHKnoneHTHn4-{ [5-(2,4,6-трифтор-фенил)-изоксазол-3-карбонил] амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (энантиомер 1) 0.73 519.2
1.138b ((R)-l-циκлoбyτил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-l-iiHKnoneHTHn4-{ [5-(2,4,6-трифтор-фенил)-изоксазол-3-карбонил] амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (энантиомер 2) 0.74 519.1
1.139 ((R)-l-циκлoбyτил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-1циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.72 505.3
1.139a ((R)-l-циκлoбyτил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-1- циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты (энантиомер 1) 0.71 505.1
1.139b ((R)-l-циκлoбyτил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-1циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты (энантиомер 2) 0.73 505.3
1.140 ((R)-l-циκлoбyτил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-l-iiHKnoreKcnn-4{[3-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-5-карбонил] -амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.75 515.4
1.141 ((R)-l-циκлoбyτил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-l-iiHKnoneHTHn4-{ [3-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-5-карбонил]-амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.73 501.3
1.142 [1-(5-фтор-пиридин-2-ил)-цикло пропил]-амид рац(ЗR*,4R*)-l-циκлoгeκcил-4-{[l-(2,4-диφτop-φeнил)-lH[1,2,3] триазо л-4 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 карбоновой кислоты 0.64 568.2
1.143 [1-(5-фтор-пиридин-2-ил)-цикло пропил]-амид рац(ЗR*,4R*)-l-циκлoгeκcил-4-{[5-(2,4,6-τpиφτop-φeнил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.72 586.1
1.144 [1-(5-фтор-пиридин-2-ил)-цикло пропил]-амид рац(ЗR*,4R*)-l-циκлoπpoπилмeτил-4-{[5-(2,4,6-τpиφτopфенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 карбоновой кислоты 0.68 558.3
1.145 ((1 R*,2S*)-2-φeнил-циκлoпропил)-амид (3R*,4R*)-1циклогексил-4-{[ 1-(2,4-дифтор-фенил)-1Н-[ 1,2,3]триазол4-карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты и ((lS*,2R*)-2-φeнил-циκлoπpoπил)-aмид (3R*,4R*)-1циклогексил-4-{[ 1-(2,4-дифтор-фенил)-1Н-[ 1,2,3]триазол4-карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.72 549.4
- 95 037507
1.146 ((lS*,2R*)-2-φeнил-циκлo пропил)-амид (3R*,4R*)-1циклопентил-4-{[ 1-(2,4-дифтор-фенил)-1Н-[ 1,2,3]триазол4-карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты и ((1 R*,2S*)-2-φeнил-циκлoпропил)-амид (3R*,4R*)-1циклопентил-4-{[ 1-(2,4-дифтор-фенил)-1Н-[ 1,2,3]триазол4-карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.69 535.3
1.147 ((lS*,2R*)-2-φeнил-циκлoπpoπил)-aмид (3R*,4R*)-1циклогексил-4-{[3-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-5карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты и ((1 R*,2S*)-2-φeнил-циκлoпропил)-амид (3R*,4R*)-1циклогексил-4-{[3-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-5карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.77 549.4
1.148 ((lS*,2R*)-2-φeнил-циκлoπpoπил)-aмид (3R*,4R*)-1циклопентил-4-{[3-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-5карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты и ((1 R*,2S*)-2-φeнил-циκлoпропил)-амид (3R*,4R*)-1циклопентил-4-{[3-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-5карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.75 535.3
1.149 диметиламид paii-(3R*,4R*)-l-циклопропилметил-4-{ [3(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-5-карбонил]-амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.56 433.2
1.150 диметиламид (ЗR*,4R*)-4-{[3-(2,4-диφτop-φeнил)изоксазо л-5-карбонил] -амино }-l-((lRS, 2RS)-2-MeTnnциклопентил)-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.61 461.3
1.151 (2-метокси-1,1-диметил-этил)-амид pau-(3R*,4R*)-lцикло пропилметил-4-{ [3-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-5карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.65 491.3
1.152 (2-метокси-1,1-диметил-этил)-амид pau-(3R*,4R*)-l- циклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-[1,2,4]оксадиазол- 3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.65 520.2
1.153 (2-метокси-1,1-диметил-этил)-амид pau-(3R*,4R*)-lциклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)- [ 1,2,4] оксадиазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 карбоновой кислоты 0.61 492.3
1.154 (^)-1-пиридин-2-ил-этил)-амид (3R*,4R*)-1- цикло пропилметил-4-{ [3-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-5карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.57 510
1.154a ((R)-l-πиpидин-2-ил-эτил)-aмид (3S,4S)-1- цикло пропилметил-4-{ [3-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-5карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты или ((R)-l-πиpидин-2-ил-эτил)-aмид (3R,4R)-1- циклопропилметил-4-{[3-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-5карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (элюирующий вторым энантиомер) 0.58 510
1.155 ((R)-l-πиpидин-2-ил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-4-{[3-(2,4дифтор-фенил)-изоксазо л-5 -карбонил] -амино } -1 - ((lRS,2RS)-2-мeτил-циκлoπeнτил)-πиπepидин-3карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.61 538.2
- 96 037507
1.156 ((R)-l-πиpидин-2-ил-эτил)-aмид (ЗК*,4К*)-1-циклогексил4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -карбонил] амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.56 539.2
1.156a ((R)-l-πиpидин-2-ил-эτил)-aмид (38,48)-1-циклогексил-4{[5-(2,4-дифтор-фенил)-[ 1,2,4]оксадиазол-3 -карбонил] амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты или ((R)-lпиридин-2-ил-этил)-амид (3R,4R)-l-iiHKnoreKCHn-4-{[5(2,4-дифтор-фенил)-[ 1,2,4]оксадиазол-3 -карбонил] амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (элюирующий вторым энантиомер) 0.57 539.2
1.157 ((R)-l-πиpидин-2-ил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-1- циклопентил-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-[1,2,4] оксадиазо л3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.53 525.1
1.158 ((R)-l-πиpидин-2-ил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-1- циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)- [ 1,2,4] оксадиазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.52 511.1
1.159 ((R)-l-πиpaзин-2-ил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-1- цикло пропилметил-4-{ [3-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-5карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.55 510.9
1.160 ((R)-l-πиpaзин-2-ил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-l-iiHKnoreKCHn4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -карбонил] амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.56 540.4
1.161 ((R)-l-циκлoбyτил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-1- цикло пропилметил-4-{ [3-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-5карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.71 487.3
1.162 ((R)-l-циκлoбyτил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-4-{[3-(2,4дифтор-фенил)-изоксазо л-5 -карбонил] -амино } -1 ((lRS,2RS)-2-мeτил-циκлoπeнτил)-πиπepидин-3карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.74 515.4
1.163 [1-(5-фтор-пиридин-2-ил)-циклопропил]-амид рац(ЗR*,4R*)-l-циκлoπpoπилмeτил-4-{[3-(2,4-диφτop-φeнил)изоксазо л-5 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.66 540.3
1.164 ((lS*,2R*)-2-φeнил-циκлoπpoπил)-aмид (3R*,4R*)-1циклопропилметил-4-{[3-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-5карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты и ((1 R*,2S*)-2-φeнил-циκлoпропил)-амид (3R*,4R*)-1циклопропилметил-4-{[3-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-5карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.73 521.3
1.165 (1-пиридин-2-ил-циклопропил)-амид paii-(3R*,4R*)-lциклогексил-4-{[ 1-(2,4-дифтор-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол4-карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.55 550.2
1.165a (1-пиридин-2-ил-циклопропил)-амид (3R*,4R*)-1циклогексил-4-{[ 1-(2,4-дифтор-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол4-карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты (энантиомер 1) 0.54 550.2
- 97 037507
1.165b (1-пиридин-2-ил-циклопропил)-амид (3R*,4R*)-1циклогексил-4-{[ 1-(2,4-дифтор-фенил)-1Н-[ 1,2,3]триазол4-карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты (энантиомер 2) 0.55 550.1
1.166 (1-пиридин-2-ил-циклопропил)-амид paii-(3R*,4R*)-lциклопентил-4-{[ 1-(2,4-дифтор-фенил)-1Н-[ 1,2,3]триазол4-карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.51 536.1
1.167 (1-пиридин-2-ил-циклопропил)-амид paii-(3R*,4R*)-lциклопропилметил-4-{[1-(2,4-дифтор-фенил)-1Н[1,2,3] триазо л-4 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 карбоновой кислоты 0.5 522
1.168 (1-пиридин-2-ил-циклопропил)-амид (3R*,4R*)-4-{ [1-(2,4дифтор-фенил)-1Н-[ 1,2,3]триазол-4-карбонил] -амино }-1((lRS,2RS)-2-мeτил-циκлoπeнτил)-πиπepидин-3карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.54 550.2
1.169 (1-пиридин-2-ил-циклопропил)-амид paii-(3R*,4R*)-lциклогексил-4-{[5-(2,4,6-трифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.65 568.3
1.170 (1-пиридин-2-ил-циклопропил)-амид paii-(3R*,4R*)-lциклопентил-4-{[5-(2,4,6-трифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.6 554.1
1.170a (1-пиридин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-1циклопентил-4-{[5-(2,4,6-трифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты или (1-пиридин-2-ил-циклопропил)-амид (3R,4R)-1циклопентил-4-{[5-(2,4,6-трифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (элюирующий первым энантиомер) 0.6 554.1
1.171 (1-пиридин-2-ил-циклопропил)-амид paii-(3R*,4R*)-lциклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифтор-фенил)- изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.59 540.1
1.171a (1-пиридин-2-ил-циклопропил)-амид (3R*,4R*)-1циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты (энантиомер 1) 0.58 540.1
1.171b (1-пиридин-2-ил-циклопропил)-амид (3R*,4R*)-1циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты (энантиомер 2) 0.59 540.1
1.172 (1-пиридин-2-ил-циклопропил)-амид (3R*,4R*)-1- ((lRS,2RS)-2-мeτил-циκлoπeнτил)-4-{[5-(2,4,6-τpиφτopфенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.62 568.1
1.173 (1-пиридин-2-ил-циклопропил)-амид paii-(3R*,4R*)-lциклопентил-4-{[3-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-5карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.59 536.3
1.174 (1-пиридин-2-ил-циклопропил)-амид paii-(3R*,4R*)-lциклопропилметил-4-{[3-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-5карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.57 522.1
1.175 (1-пиридин-2-ил-циклопропил)-амид (3R*,4R*)-4-{[3-(2,4дифтор-фенил)-изоксазо л-5 -карбонил] -амино } -1 - ((1 И8.2И8)-2-мстил-циклопснтил)-пипсридин-3- карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.61 550.2
- 98 037507
1.176 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид pau-(3R*,4R*)-lциклопентил-4-{[5-(2,4,6-трифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.62 555.3
1.176a (1 -пиримидин-2-ил-цикло пропил)-амид (3S,4S)-1циклопентил-4-{[5-(2,4,6-трифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты или (1 -пиримидин-2-ил-цикло пропил)-амид (3R,4R)-1 циклопентил-4-{[5-(2,4,6-трифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (элюирующий вторым энантиомер) 0.61 555.1
1.177 (1-пиримидин-2-ил-цикло пропил)-амид pau-(3R*,4R*)-lциклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.63 541.1
1.178 (1-пиримидин-2-ил-цикло пропил)-амид pau-(3R*,4R*)-lциклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.61 523.1
1.179 (1 -пиразин-2-ил-цикло пропил)-амид (3S,4S)-1- циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.61 523
1.180 (1 -пиридазин-3-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-1циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.56 523
1.181 (1 -пиразин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-1циклопентил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.62 537.1
1.182 (1 -пиридазин-3-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-1циклопентил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.57 537.1
1.183 (циано-диметил-метил)-амид pau-(3R*,4R*)-lциклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.65 500.3
1.184 [1-(4,6-диметил-пиримидин-2-ил)-цикло пропил] -амид (38,48)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.71 565.4
1.185 [1-(4,6-диметил-пиримидин-2-ил)-цикло пропил] -амид (38,48)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.7 551.4
1.186 диметиламид (ЗR,4R)-l-циκлoгeκcил-4-{[5-(2,4-диφτopфенил)-изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 карбоновой кислоты 0.63 461.3
1.187a ((8)-1-пиридин-2-ил-этил)-амид (3R*,4R*)-l-uHKnoreKcnn4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил]-амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты (энантиомер 1) 0.63 538.4
1.187b ((8)-1-пиридин-2-ил-этил)-амид (3R*,4R*)-l-uHKnoreKcnn4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил]-амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты (энантиомер 2) 0.63 538.3
1.187c ((R)-l-πиpидин-2-ил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-l-uHKnoreKcnn4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил]-амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты (энантиомер 1) 0.63 538.3
1.187d ((R)-l-πиpидин-2-ил-эτил)-aмид (3R*,4R*)-l-uHKnoreKcnn4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил]-амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты (энантиомер 2) 0.62 538.2
- 99 037507
1.188а [(R)-1 -(6-метил-пиридин-2-ил)-этил] -амид (3R*,4R*)-1 цикло гексил-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты (энантиомер 1) 0.6 552.2
1.188b [(R)-1 -(6-метил-пиридин-2-ил)-этил] -амид (3R*,4R*)-1 цикло гексил-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты (энантиомер 2) 0.59 552.2
1.188с [(8)-1-(6-метил-пиридин-2-ил)-этил]-амид (3R*,4R*)-1циклогексил-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты (энантиомер 1) 0.6 552.2
1.188.d [(8)-1-(6-метил-пиридин-2-ил)-этил]-амид (3R*,4R*)-1циклогексил-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты (энантиомер 2) 0.59 552.2
1.189 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид pau-(3R*,4R*)-lциклопропилметил-4-{ [5-(2,4-дихлор-фенил)-изоксазол-3карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.70 555
1.189а (1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-1циклопропилметил-4-{ [5-(2,4-дихлор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты или (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3R,4R)-1циклопропилметил-4-{ [5-(2,4-дихлор-фенил)-изоксазол-3карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты (элюирующий первым энантиомер) 0.70 555.3
1.190 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид pau-(3R*,4R*)-lциклопропилметил-4-{[5-(2-трифторметил-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.7 555.2
1.191 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид pap-(3R*,4R*)-lциклопропилметил-4-{ [5-(2,6-дифтор-фенил)-изоксазол-3 - карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.6 523.4
1.192 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид pau-(3R*,4R*)-lциклопропилметил-4-{[5-(4-трифторметил-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.70 555.4
1.192а (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3R*,4R*)-1циклопропилметил-4-{[5-(4-трифторметил-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты (энантиомер 1) 0.70 555.4
1.192b (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3R*,4R*)-1циклопропилметил-4-{[5-(4-трифторметил-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты (энантиомер 2) 0.70 555.4
1.193 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид pau-(3R*,4R*)-lциклопропилметил-4-{[5-(3-трифторметил-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.70 555
1.193а (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3R,4R)-1циклопропилметил-4-{[5-(3-трифторметил-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты или (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (38,48)-1-циклопропилметил-4-{ [5-(3-трифторметилфенил)-изо ксазо л-3-карбонил] -амино}-пиперидин-3 карбоновой кислоты (элюирующий вторым энантиомер) 0.70 555.2
1.194а (1-пиримидин-2-ил-цикло пропил)-амид (3R,4R)-1циклопропилметил-4-{[5-(2,3,4-трифтор-фенил)изоксазол-3-карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты или (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (38,48)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,3,4-трифтор-фенил)изоксазол-3-карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (элюирующий первым энантиомер) 0.60 541
1.195 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид pan-(3R*,4R*)-lциклопропилметил-4-{[5-(2-фтор-4-метокси-фенил)изоксазол-3-карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.60 535.1
1.196 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид pan-(3R*,4R*)-lциклопропилметил-4-{[5-(5-фтор-пиридин-2-ил)изоксазол-3-карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.50 506
1.197 (1-пиридин-2-ил-циклобутил)-амид pan-(3R*,4R*)-lциклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.6 536.2
1.198 [1-(2-метокси-фенил)-циклопропил]-амид pap-(3R*,4R*)1-циклопропилметил-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изо ксазол3-карбонил]-амино }-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.8 551.2
1.199 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид pan-(3R*,4R*)-lциклопропилметил-4-{[5-(2,3-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.6 523.2
Общий метод В для синтеза соединений формулы (I).
Структурные элементы.
Получение структурных элементов структуры В-6.
- 100 037507
СЭ 2.01: диметиламид рац-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты.
2.01а: сложный метиловый эфир рац-(3R*,4R*)-1-Бензил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
К раствору сложного метилового эфира рац-(3R*,4R*)-4-амино-1-бензил-пиперидин-3-карбоновой кислоты (10.00 г, 33.4 ммоль) в ДМФА (200 мл) добавляют 5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбоновую кислоту (7.74 г, 33.4 ммоль). Затем добавляют DIPEA (24.5 мл, 140 ммоль) с последующим добавлением HATU (13.32 г, 35 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют, разбавляют ДХМ (750 мл) и обрабатывают водн. насыщ. NaHCO3 (600 мл). Органический слой сушат над MgSO4 и упаривают. Сырой остаток очищают с помощью преп. ЖХ-МС в основных условиях с получением указанного в заголовке соединения; ЖХ-МС метод D tR=1.14 мин; [М+Н]+=456.18.
2.01b: сложный 1-трет-бутиловый, 3-метиловый эфир рац-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4- дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] аминопиперидин-1,3 -дикарбоновой кислоты.
К раствору сложного метилового эфира рац-(3R*,4R*)-1-бензил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты 2.01а (11.33 г, 24.9 ммоль) в этилацетате (250 мл) в атмосфере аргона добавляют 10 мас.% палладия на активированном угле (2.647, 2.49 ммоль) и ди-третбутил-дикарбонат (6.03 г, 27.4 ммоль). После дегазирования реакционной колбы, смесь гидрируют в течение 5 ч при КТ. Катализатор фильтруют, промывают EtOAc и растворитель упаривают. Сырой остаток очищают с помощью преп. ЖХ-МС в основных условиях с получением указанного в заголовке соединения; ЖХ-МС метод D tR=1.11 мин; [М+Н]+=465.90.
2.01с: сложный 1-трет-бутиловый эфир рац-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил] амино}пиперидин-1,3 -дикарбоновой кислоты.
Сложный 1-трет-бутиловый, 3-этиловый эфир рац-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты 2.01b (8.71 г, 18.7 ммоль) растворяют в ТГФ (114 мл). Затем добавляют водн. 1 М NaOH раствор (56.1 мл, 56.1 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь подкисляют до приблизительного значения рН 3 с помощью 2 М водн. раствора HCl (30 мл) и концентрируют. Полученную в результате суспензию фильтруют, промывают дважды водой (2x14 мл) и сушат в условиях ВВ. Указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка; ЖХ-МС метод D tR=0.66 мин; [М+Н]+=452.17.
2.01d: сложный трет-бутиловый эфир рац-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил] амино } -3 -диметилкарбамоил-пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
К раствору сложного 1-трет-бутилового эфира рац-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты 2.01с (5 г, 11 ммоль) в ДМФА (58 мл) при КТ добавляют 2 М раствор диметиламина в ТГФ (22 мл, 44 ммоль). Затем добавляют DIPEA (6.15 мл, 35.2 ммоль) с последующим добавлением HATU (4.4 г, 11.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 4 ч. Летучие вещества упаривают и сырую смесь очищают с помощью преп. ЖХ-МС в основных условиях с получением указанного в заголовке соединения; ЖХ-МС метод D tR=1.01 мин; [М+Н]+=479.23.
2.01: диметиламид рац-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин3-карбоновой кислоты.
Сложный трет-бутиловый эфир рац-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-3-диметилкарбамоил-пиперидин-1-карбоновой кислоты 2.01d (4.53 г, 9.47 ммоль) растворяют в МеОН (47.3 мл) при КТ. Добавляют 4 М раствор HCl в диоксане (47.3 мл, 189 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Растворители упаривают с получением указанного в заголовке соединения; ЖХ-МС метод D tR=0.75 мин; [М+Н]+=379.11.
Получение структурных элементов общей формулы (В-6), используемых в качестве промежуточных соединений при получении примеров 2.001-2.108.
Следующие промежуточные соединения получают по аналогии с СЭ 2.01.
СЭ 2.02: гидрохлорид метилфенэтиламида рац-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
2.02b: сложный трет-бутиловый эфир рац-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил] амино } -3 -(метил-фенэтил-карбамоил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты:
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 2.01d исходя из структурного элемента 2.01с и N-метил-2-фенилэтиламина; ЖХ-МС метод D: tR=1.17 мин; [М+Н]+=569.14.
2.02: гидрохлорид метилфенэтиламида рац-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 2.01 исходя из структурного элемента 2.02b; ЖХ-МС метод D: tR=0.92 мин; [М+Н]+=469.18.
СЭ 2.03: гидрохлорид (1-пиридин-2-ил-этил)амида рац-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
- 101 037507
2.03b: сложный трет-бутиловый эфир рац-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил] амино }-3-(1 -пиридин-2 -ил-этилкарбамоил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 2.01d исходя из структурного элемента 2.01с и 1-(2-пиридил)этиламина; ЖХ-МС метод D: tR=1.01 мин; [М+Н]+=556.13.
2.03: гидрохлорид (1-пиридин-2-ил-этил)амида рац-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 2.01 исходя из структурного элемента 2.03b; ЖХ-МС метод D: tR=0.77 мин; [М+Н]+=456.09.
СЭ 2.04: гидрохлорид (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амида (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
2.04а: сложный 1-трет-бутиловый, 3-этиловый эфир (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил] амино}пиперидин-1,3 -дикарбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ сложного 1-трет-бутилового, 3-метилового эфира рац-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты с использованием колонки ChiralPak IC, 5 мкм, 20x250 мм; со смесью A (25%Hept) и В (75% EtOH, 0.1% DEA) в качестве элюента и потоком 34 мл/мин. Хиральная ВЭЖХ:. tR=7.3 мин.
Сложный 1-трет-бутиловый эфир 2.04b: (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил] амино}пиперидин-1,3 -дикарбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 2.01с исходя из структурного элемента 2.04а; ЖХ-МС метод A: tR=0.77 мин; [М+Н]+=452.04.
2.04с: сложный трет-бутиловый эфир (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3- карбонил] амино }-3-(1 -пиримидин-2-ил-циклопропилкарбамоил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 2.01d исходя из 2.04b и гидрохлорида 1-(пиримидин-2-ил)циклопропан-1-амина; ЖХ-МС метод A: tR=0.94 мин; [М+Н]+=569.19.
2.04: гидрохлорид (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амида (3S,4S)-4-{[5-(2,4- дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 2.01, описанной выше исходя из структурного элемента 2.04с; ЖХ-МС метод А: tR=0.62 мин; [М+Н]+=469.23.
СЭ 2.05: гидрохлорид диметиламида (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
2.05а: сложный 1-трет-бутиловый, 3-этиловый эфир (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают с помошью хиральной препаративной ВЭЖХ сложного 1-трет-бутилового, 3-этилового эфира рац-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты с использованием колонки_ChiralPak IC, 5 мкм, 20x250 мм; со смесью A (25% Hept) и В (75% EtOH, 0.1% DEA) в качестве элюента и потоком 34 мл/мин. Хиральная ВЭЖХ:. tR=5.9 мин.
2.05b: сложный 1-трет-бутиловый эфир (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3- карбонил]амино}пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 2.01с исходя из структурного элемента 2.05а; ЖХ-МС метод D: tR=0.62 мин; [М+Н]+=452.17.
2.05с: сложный трет-бутиловый эфир (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3- карбонил] амино } -3 -диметилкарбамоил-пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 2.01d исходя из 2.05b и диметиламинного растворв 2 M в ТГФ; ЖХ-МС метод D: tR=1.00 мин; [М+Н]+=479.16.
2.05: гидрохлорид диметиламида (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3- карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 2.01, описанной выше исходя из структурного элемента 2.05с; ЖХ-МС метод D: tR=0.75 мин; [М+Н]+=379.15.
СЭ 2.06: гидрохлорид [(R)-1-(1-оксипиридин-2-ил)этил]амида рац-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
2.06b: сложный трет-бутиловый эфир рац-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}-3-(1-пиридин-2-ил-этилкарбамоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 2.01d исходя из структурного элемента 2.01с и (R)-1-(пиридин-2-ил)этанамина; ЖХ-МС метод A: tR=0.87 мин; [М+Н]+=556.26.
2.06с: 2-((R)-1-((3R*,4R*)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбоксамидо)пиперидин-3 -карбоксамидо)этил)пиридин-1 -оксид.
К раствору 2.06b (90 мг, 0.162 ммоль) в ДХМ (3 мл) при 0°С добавляют порциями 3хлорпербензойной кислоты (47.2 мг, 0.211 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Смесь разбавляют ДХМ и промывают водн. насыщ. NaHCO3. Орг. фазу сушат над MgSO4, фильтру- 102 037507 ют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка; ЖХ-МС метод A: tR=0.96 мин; [М+Н]+=572.28.
2.06: гидрохлорид [(R)-1-(1-оксипиридин-2-ил)этил]амида рац-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 2.01 исходя из структурного элемента 2.06с; ЖХ-МС метод A: tR=0.63 мин; [М+Н]+=472.19.
СЭ 2.07: гидрохлорид [1-(1-оксипиридин-2-ил)циклопропил]амида рац-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
2.07b: рац-трет-бутил (3R*,4R*)-4-(5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбоксамидо)-3-((1-(пиридин2-ил)циклопропил)карбамоил)пиперидин-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 2.01d исходя из структурного элемента 2.01с и 1-(пиридин-2-ил)циклопропан-1-амина; ЖХ-МС метод A: tR=0.88 мин; [М+Н]+=568.26.
2.07с: рац-2-(1-((3R*,4R*)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбоксамидо)пиперидин-3 -карбоксамидо)циклопропил)пиридин 1-оксид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 2.06с исходя из структурного элемента 2.07b; ЖХ-МС метод A: tR=0.91 мин; [М+Н]+=584.27.
2.07: гидрохлорид [1-(1-оксипиридин-2-ил)циклопропил]амида (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 2.01 исходя из структурного элемента 2.07с; ЖХ-МС метод A: tR=0.63 мин; [М+Н]+=484.19.
СЭ 2.08: гидрохлорид [1-(1-оксипиридин-2-ил)циклопропил]амида (3S,4S)-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
2.08b: трет-бутил (3S,4S)-4-(5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбоксамидо)-3-((1-(пиридин-2ил)циклопропил)карбамоил)пиперидин-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 2.01d исходя из структурного элемента 2.04b и 1-(пиридин-2-ил)циклопропан-1-амина; ЖХ-МС метод A: tR=0.82 мин; [М+Н]+=568.02.
2.08с: 2-(1-((3S,4S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(5-(2.4-дифторфенил)изоксазол-3-карбоксамидо)пиперидин-3 -карбоксамидо)циклопропил)пиридин 1 -оксид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 2.06с исходя из структурного элемента 2.08b; ЖХ-МС метод A: tR=0.87 мин; [М+Н]+=583.99.
2.08: гидрохлорид [1-(1-оксипиридин-2-ил)циклопропил1-амида (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 2.01 исходя из структурного элемента 2.08с; ЖХ-МС метод A: tR=0.58 мин; [М+Н]+=484.06.
СЭ 2.09: гидрохлорид (1-цианоциклобутил)амида рац-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
2.09b: сложный трет-бутиловый эфир рац-(3R*,4R*)-3-(1-Циано-циклобутилкарбамоил)-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 2.01d исходя из структурного элемента 2.01с и 1-амино-циклобутанкарбонитрила; ЖХ-МС метод A: tR=1.03 мин; [М+Н]+=550.02.
2.09: гидрохлорид (1-цианоциклобутил)амида рац-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 2.01 исходя из структурного элемента 2.09b; ЖХ-МС метод A: tR=0.70 мин; [М+Н]+=430.2.
СЭ 2.10: гидрохлорид (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амида (3R,4R)-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
2.10с: сложный трет-бутиловый эфир (3R,4R)-4-([5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3- карбонил]амино}-3-(1-пиримидин-2-ил-циклопропилкарбамоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 2.01d исходя из 2.05b и гидрохлорида 1-(пиримидин-2-ил)циклопропан-1-амина; ЖХ-МС метод A: tR=0.86 мин; [М+Н]+=569.19.
2.10: гидрохлорид (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амида (3R,4R)-4-{[5-(2,4- дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты:
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 2.01 описанной выше исходя из структурного элемента 2.10с; ЖХ-МС метод А: tR=0.61 мин; [М+Н]+=469.19.
СЭ 2.11: гидрохлорид этилметиламида (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислот.
2.11с: сложный трет-бутиловый эфир (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3- карбонил]амино}-3-(этилметилкарбамоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 2.01d исходя из 2.05b и Nэтил-метиламина; ЖХ-МС метод A: tR=0.99 мин; [М+Н]+=493.18.
- 103 037507
2.11: гидрохлорид этилметиламида (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 2.01, описанной выше исходя из структурного элемента 2.11с; ЖХ-МС метод А: tR=0.69 мин; [М+Н]+=393.18.
СЭ 2.12: (гидрохлорид метил(2-пиридин-2-ил-этил)амида 3R,4R)-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
2.12с: сложный трет-бутиловый эфир (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3- карбонил]амино}-3-[метил(2-пиридин-2-ил-этил)-карбамоил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 2.01d исходя из 2.05b и Nметил-2-(пиридин-2-ил)этан-1-амина; ЖХ-МС метод A: tR=0.78 мин; [М+Н]+=570.17.
2.12: гидрохлорид метил(2-пиридин-2-ил-этил)амида (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 2.01, описанной выше исходя из структурного элемента 2.12с; ЖХ-МС метод А: tR=0.57 мин; [М+Н]+=470.18.
СЭ 2.13: гидрохлорид (2-пиридин-2-ил-этил)амида (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
2.13с: сложный трет-бутиловый эфир (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3- карбонил] амино } -3 -(2-пиридин-2 -ил-этилкарбамоил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 2.01d исходя из 2.05b и 2(пиридин-2-ил)этан-1-амин; ЖХ-МС метод A: tR=0.76 мин; [М+Н]+=557.15.
2.13: гидрохлорид (2-пиридин-2-ил-этил)амида (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 2.01, описанной выше исходя из структурного элемента 2.12с; ЖХ-МС метод А: tR=0.56 мин; [М+Н]+=456.18.
СЭ 2.14: (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-[1,3,4]тиадиазол2-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
2.14а: сложный 1-трет-бутиловый, 3-этиловый эфир (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)[1,3,4]тиадиазол-2 -карбонил] амино}пиперидин-1,3 -дикарбоновой кислоты.
К раствору сложного 1-трет-бутилового, 3-этилового эфира (3R,4S)-4-аминопиперидин-1,3дикарбоновой кислоты 4.06с (3.7 г, 13.6 ммоль) в ДМФА (100 мл) добавляют натриевую соль 5-(2,4дифторфенил)-[1,3,4]тиадиазол-2-карбоновой кислоты (3.73 г, 14.1 ммоль). Затем добавляют TEA (7.56 мл, 54.3 ммоль) с последующим добавлением HATU (6.2 г, 16.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют, разбавляют ДХМ (250 мл) и обрабатывают водн. насыщ. NaHCO3 (250 мл). Органический слой сушат над MgSO4 и упаривают. Сырой остаток очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием смеси н-гептан/EtOAc 3:1 в качестве элюента с получением сложного 1-трет-бутилового, 3-этилового эфира (3R,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)[1,3,4]тиадиазол-2-карбонил]амино}пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты в виде белого порошка. Это соединение растворяют в EtOH (40 мл) и EtOAc (20 мл). В то же время добавляют 95% порошка этоксида натрия (3.44 г, 48 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивают в атмосфере аргона при КТ в течение 4 д. Реакционную смесь гасят насыщ. водн. NH4Cl (100 мл) и экстрагируют трижды ДХМ (3 х 100 мл). Объединенные органические экстракты сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью преп-ЖХ-МС, в основных условиях (метод Е) с последующей хиральной препаративной СКЖХ для удаления следов [R,R]-изомера (колонка: Regis (R,R) WhelkO1, 30x250 мм, 5 мкм или ChiralPak IC, 30 х 250 мм, 5 мкм; элюент: смесь А (65% СО2), и В (35% ДХМ/EtOH/DEA 50:50:0.1), поток 160 мл/мин. tR=1.18 мин). Указанный в заголовке продукт получают в виде белого порошка; ЖХ-МС метод A: tR=1.07 мин; [М+Н]+=496.96.
2.14b: сложный 1-трет-бутиловый эфир (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил) 1,3,4-тиадиазол-2карбонил] амино}пиперидин-1,3 -дикарбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают путем обработки сложного 1-трет-бутилового, 3этилового эфира (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-[1,3,4]тиадиазол-2-карбонил]амино}пиперидин-1,3дикарбоновой кислоты гидроксидом натрия, а затем HCl в соответствии с методикой 2.01с; ЖХ-МС метод A: tR=0.94 мин; [М+Н]+=468.88.
2.14с: сложный трет-бутиловый эфир (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-[1,3,4]тиадиазол-2карбонил] амино }-3-(1 -пиримидин-2-ил-циклопропилкарбамоил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 2.01d исходя из 2.14b и гидрохлорида 1-(пиримидин-2-ил)циклопропан-1-амина; ЖХ-МС метод D: tR=0.94 мин; [М+Н]+=585.34.
2.14: (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-[1,3,4]тиадиазол-2карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 2.01, описанной выше, исходя из структурного элемента 2.14с; ЖХ-МС метод А: tR=0.67 мин; [M+H]+=486.24.
- 104 037507
Общие методики для получения примеров 2.001-2.109.
Метод D.
К раствору соответствующего амина (СЭ 2.01-СЭ 2.14) (0.1 ммоль) в ДХМ (мл) добавляют коммерчески доступный альдегид или кетон (0.12-1 ммоль) с последующим добавлением триацетоксиборогидрида натрия (0.13-0.4 ммоль).
Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при КТ. Реакционную смесь затем разбавляют ДХМ или хлороформом (3 мл) и обрабатывают водн. насыщ. NaHCO3 (2 мл). Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и растворитель упаривают. Сырой остаток очищают с помощью преп. ЖХ-МС, используя метод Е.
Метод Е.
К раствору соответствующего амина (СЭ 2.01-СЭ 2.14) (0.1 ммоль) в ДМФА (мл) добавляют коммерчески доступный альдегид или кетон (0.2-1 ммоль) с последующим добавлением триацетоксиборогидрида натрия (0.23 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при КТ. Добавляют 150 мкл воды и продукт очищают с помощью преп. ЖХ-МС, используя метод Е.
Метод F.
К соответствующему амину (СЭ 2.01-СЭ 2.14) (0.5 ммоль) добавляют коммерчески доступный кетон (0.6 ммоль) и изопропоксид титана(IV) (1 ммоль), и премешивают в атмосфере аргона при 80°С в течение 4.5 ч. Добавляют метанол (1.18 мл) с последующим добавлением борогидрида натрия (1.5 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Добавляют воду (1.2 мл). Полученную в результате суспензию фильтруют, промывают 9 мл ДХМ/МеОН 3/1 и растворители упаривают. Сырой остаток очищают с помощью преп. ЖХ-МС, используя метод Е.
Метод G.
Соответствующий амин (СЭ 2.01-СЭ 2.14) (0.1 ммоль) растворяют в воде (0.7 мл). Добавляют DIPEA (0.3 ммоль) с последующим добавлением коммерчески доступного эпоксида (0.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 17 ч. Растворитель упаривают и сырую смесь растворяют в мл МеОН/ДМФА и очищают с помощью преп. ЖХ-МС, используя метод Е.
Метод Н.
К охлажденному льдом раствору соответствующего амина (СЭ 2.01-СЭ 2.14) (0.1 ммоль) и K2CO3 (0.2 ммоль) в ацетоне (5 мл) добавляют коммерчески доступный алкилбромид (0.11 ммоль). Смесь перемешивают в течение 18 ч при КТ. Добавляют другой эквивалент алкилбромида и смесь перемешивают в течение 18 ч при 50°С. Реакционную смесь фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью преп. ВЭЖХ, используя метод Е.
Пример 2.001 диметиламид рац-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1изопропилпиперидин-3-карбоновой кислоты.
К раствору диметиламида рац-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты (СЭ 2.01) (41.5 мг, 0.1 ммоль) в ДХМ (0.5 мл) добавляют ацетон (27.8 мг, 0.036 мл, 0.48 ммоль) с последующим добавлением триацетоксиборогидрида натрия (61 мг, 0.27 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при КТ. Реакционную смесь затем разбавляют хлороформом (3 мл) и обрабатывают водн. насыщ. NaHCO3 (2 мл). Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и растворитель упаривают. Сырой остаток очищают с помощью преп. ЖХ-МС, используя метод Е. ЖХ-МС КК метод: tR=0.56 мин; [М+Н]+=421.1.
Соединения примеров 2.001-2.108, перечисленных в табл. 2 ниже, получают путем применения одной из вышеуказанных общих методик D, E, F, G или Н к структурным элементам СЭ-2.01-СЭ-2.14 или СЭ-8.01-СЭ-8.02 в сочетании с коммерчески доступными альдегидами, кетонами, алкилгалогенидами или эпоксидами.
Энантиомерно чистые соединения получают, используя один из вышеуказанных методов препаративной хиральной хроматографии.
Таблица 2
Примеры 2.001-2.108
Пример № Название вещества КК ЖХ-МС
tR (мин) Обнаруженная масса [М+Н]+
2.001 диметиламид pau-(3R*,4R*)-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -1 -изопропил-пиперидин-3 карбоновой кислоты 0.56 421.1
2.002 диметиламид paii-(3R*,4R*)-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -1 -этил-пиперидин-3 карбоновой кислоты 0.54 407.3
2.003 метилфенэтиламид pau-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -1 -изопропилпиперидин-3-карбоновой кислоты 0.75 511
2.004 метилфенэтиламид paii-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -1 -этил-пиперидин-3 - карбоновой кислоты 0.73 497.3
2.005 метилфенэтиламид рац-(ЗК*,4К*)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4дифтор-фенил)-изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин3-карбоновой кислоты 0.78 537.4
- 105 037507
2.006 метилфенэтиламид paii-(3R*,4R*)-1 -циклопропилметил-4{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3-карбонил]-амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.77 523.3
2.007 (3R*,4R*)-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил] амино }-1 -изопропил-пиперидин-3 -карбоновой кислоты ((1 RS)-1 -пиридин-2-ил-этил)-амид (смесь изомеров) 0.57 498
2.008 ((1 RS)-1 -пиридин-2-ил-этил)-амид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4дифтор-фенил)-изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -1 -этилпиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.55 484.1
2.009 ((1 RS)-1 -пиридин-2-ил-этил)-амид (3R*,4R*)-1- циклопентил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.59 524.5
2.010 ((1 RS)-1 -пиридин-2-ил-этил)-амид (3R*,4R*)-1- циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.58 510.1
2.011 [(R)-l-(l-окси-пиридин-2-ил)-этил]-амид (3R*,4R*)-1циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.55 525.9
2.013 диметиламид (3R*,4R*)-l-(( 1RS)-1 -циклопропил-этил)-4{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.61 447.3
2.014 диметиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -1 -((lRS,2RS)-2гидроксиметил-циклопентил)-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.58 477.3
2.015 диметиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -1 -((lRS,2RS)-2-3THnциклопентил)-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.68 475.3
2.016 диметиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -1 -((lRS,2RS)-2-MeTHnциклобутил)-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.61 447.3
2.016a диметиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино }-1 -((IRS,2RS)-2-MeTHn-UHKno6yTnn)пиперидин-3-карбоновой кислоты, смесь изомеров 1 0.61 447.3
2.016b диметиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино }-1 -((IRS,2RS)-2-MeTHn-UHKno6yTnn)пиперидин-3-карбоновой кислоты, смесь изомеров 2 0.6 447.3
2.017 диметиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино }-(lRS)-1 -(2,2-диметилциклобутил)-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.65 461.1
2.018 диметиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)- изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -1 -((lRS)-3,3 -диметилциклопентил)-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.67 475.3
2.019 диметиламид pap-(3R*,4R*)-l-pHKnoneHTnn-4-{ [5-(2,4дифтор-фенил)-изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин3-карбоновой кислоты 0.59 447.3
- 106 037507
2.019a диметиламид (ЗК,4К)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 карбоновой кислоты или диметиламид (3S,4S)-1циклопентил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (элюирующий первым энантиомер) 0.59 447.3
2.020 диметиламид paii-(3R*,4R*)-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -1 -(2,2-диметил-пропил)пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.65 449.1
2.021 диметиламид paH-(3R*,4R*)-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -1 -(3 -метил-бутил)пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.64 449
2.022 диметиламид pau-(3R*,4R*)-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -1 -(3,3 -диметил-бутил)пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.68 463.4
2.023 диметиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -1 -((lRS,2RS)-2-MeTHgциклопентил)-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.63 461.3
2.023a диметиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3-карбонил]-амино }-l-((lRS,RS)-2-MeTHn-iiHKnone нтил)пиперидин-3-карбоновой кислоты, смесь изомеров 1 0.63 461.3
2.023b диметиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3-карбонил]-амино }-l-((lRS,RS)-2-MeTHn-iiHKnone нтил)пиперидин-3-карбоновой кислоты, смесь изомеров 2 0.63 461.3
2.024 диметиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -1 -((lRS)-3,3 -диметилциклогексил)-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.72 489.3
2.025 диметиламид pau-(3R*,4R*)-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -1 -спиро [3.3] гепт-2-илпиперидин-3-карбоновой кислоты 0.66 473.3
2.026 диметиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -1 -((lRS,4RS)-4-φτopциклогексил)-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.61 479.3
2.027 диметиламид paц-(ЗR*,4R*)-l-(4,4-диφτop-циκлoгeκcил)-4{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.63 497.3
2.028 диметиламид paii-(3R*,4R*)-l-iiHKno6yTHn-4-{[5-(2,4дифтор-фенил)-изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин3-карбоновой кислоты 0.56 433.4
2.029 диметиламид paii-(3R*,4R*)-l-iiHKnonponHnMeTHn-4-{[5(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.58 433
2.030 диметиламид paii-(3R*,4R*)-l-iiHKnoneHTHnMeTHn-4-{[5(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.66 461.3
2.031 диметиламид pau-(3R*,4R*)-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -1 -(3,3 -диметил-циклобутил)- пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.64 461.3
2.032 диметиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)- изо ксазол-3 -карбонил] -амино}-1 -((lRS,3RS)-3 -метоксициклогексил)-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.67 491
- 107 037507
2.033 диметиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -1 -((lRS,2RS)-2-мeτoκcициκлoгeκcил)-πиπepидин-3-κapбoнoвoй кислоты (смесь изомеров) 0.67 491
2.034 диметиламид paii-(3R*,4R*)-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -1 -(1 -метил- цикло пропилметил)-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.63 447.3
2.035 диметиламид pau-(3R*,4R*)-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -1 -(1 -метил- циклобутилметил)-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.67 461
2.036 диметиламид pau-(3R*,4R*)-l-циклопент-1 -енилметил-4{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.66 459.1
2.037 диметиламид (3R*,4R*)-(1RS,2RS,4RS)-1- Бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.64 473.3
2.038 диметиламид pau-(3R*,4R*)-l-uHKno6yTHnMeTHn-4-{[5-(2,4дифтор-фенил)-изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин3-карбоновой кислоты 0.62 447.3
2.039 диметиламид pau-(3R*,4R*)-l-(2-uHKnonponHn-3THn)-4-{[5(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.62 447.1
2.040 диметиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -1 -((lRS,2RS)-2-φτopциклогексил)-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.63 479.3
2.045 диметиламид (3R,4R)-l-uHKnonponnnMeTHn-4-{[5-(2,4дифтор-фенил)-изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин3-карбоновой кислоты 0.58 433.3
2.046 диметиламид (3R,4R)-l-((lRS)-l-UHKnonponHn-3THn)-4-{[5(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.62 447.3
2.047 диметиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино }-(lRS)-l -спиро [2.4] гепт-4-илпиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.68 473
2.048 диметиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -1 -((lRS,2RS)-2-гидpoκcициклогексил)-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.61 477.3
2.049 диметиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)- изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -1 -((lRS,2RS)-2-гидрокси-1 метил-пропил)-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.56 451
2.050 метилфенэтиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -1 -((lRS,2RS)-2-гидpoκcициклогексил)-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.79 567.4
2.051 метилфенэтиламид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -1 -((lRS,2RS)-2-гидрокси-1 метил-пропил)-пиперидин-3-карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.75 541
2.052 метилфенэтиламид pau-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино } -1 -(2-гидрокси-этил)пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.72 513
- 108 037507
2.053 ((Ш8)-1-пиридин-2-ил-этил)-амид (3R*,4R*)-4-{ [5-(2,4дифтор-фенил)-изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -1 - ((lRS,2RS)-2-гидpoκcи-циκлoгeκcил)-πиπepидин-3карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.59 554.2
2.054 ((1 RS)-1 -пиридин-2-ил-этил)-амид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4дифтор-фенил)-изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -1 - ((lRS,2RS)-2-гидpoκcи-l-мeτил-πpoπил)-πиπepидин-3карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.57 528
2.055 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино }-1 -(2метокси-этил)-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.6 527.1
2.056 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4дифтор-фенил)-изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -1 -этилпиперидин-3-карбоновой кислоты 0.58 497
2.057 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино }-1 -((1,1,2,2,2й?5-этил)-пиперидин)-3-карбоновой кислоты 0.58 502.2
2.058 (СЭ2.02) метилфенэтиламид pau-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 карбоновой кислоты 0.71 469
2.059 (СЭ2.04) (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4дифтор-фенил)-изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин3-карбоновой кислоты 0.58 469.27
2.060 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3R*,4R*)-4-{[5(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино }-1 ((1RS,2RS)- 2-гидрокси-цикло гексил)-пиперидин-3карбоновой кислоты (смесь стереизомеров) 0.60 567
2.061 [ 1 -(1 -окси-пиридин-2-ил)-циклопропил] -амид рац(ЗR*,4R*)-l-циκлoπpoπилмeτил-4-{[5-(2,4-диφτop-φeнил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.60 538.4
2.062 [ 1 -(1 -окси-пиридин-2-ил)-циклопропил] -амид рац(ЗR*,4R*)-l-циκлoπeнτил-4-{[5-(2,4-диφτop-φeнил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.65 552.2
2.062a [1-(1-окси-пиридин-2-ил)-циклопропил]-амид (3R*,4R*)-1циклопентил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (энантиомер 1) 0.65 552.2
2.062b [1-(1-окси-пиридин-2-ил)-циклопропил]-амид (3R*,4R*)-1циклопентил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (энантиомер 2) 0.65 552.17
2.063 [1-(1-окси-пиридин-2-ил)-циклопропил] -амид (3S,4S)-1циклобутил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.60 538.4
2.064 (1-циано-циклобутил)-амид pap-(3R*,4R*)-1-циклопенτил4-{[5-(2,4-диφτop-φeнил)-изoκcaзoл-3-κapбoнил]-aминo}пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.60 498
2.065 (1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-1циклопентилметил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.70 551
2.066 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3R,4R)-1циклопентил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.60 537.1
- 109 037507
2.067 (1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3 S,4 S)-1 -(1 диφτopмeτил-циκлoπpoπилмeτил)-4-[[5-(2,4-диφτopфенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 карбоновой кислоты 0.60 573
2.068 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-4-[[5-(2,4дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино }-1 -(4-фторбензил)-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.70 577
2.069 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-4-[[5-(2,4дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино } -1 -(2,2диметил-пропил)-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.70 539.1
2.070 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-4-[[5-(2,4дифтор-фенил)-изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -1 -изобутилпиперидин-3-карбоновой кислоты 0.60 525.2
2.071 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3 S,4S)-l-бензил-4115-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазо л-3-карбонил]-амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.70 559.1
2.072 (1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-1циклобутилметил-4-Ц5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.60 537.4
2.073 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-4-[[5-(2,4дифтор-фенил)-изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -1 -изопропилпиперидин-3-карбоновой кислоты 0.60 511.2
2.074 (1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-1циклобутил-4-[[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.60 523.1
2.075 (1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-1циклопропил-4-[[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.60 509.1
2.076 этилметиламид (ЗR,4R)-l-циκлoπeнτил-4-[[5-(2,4-диφτopфенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 карбоновой кислоты 0.60 461.3
2.077 этилметиламид (3R,4R)-1-циклопропилметил-4-}[5-(2,4дифтор-фенил)-изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин3-карбоновой кислоты 0.60 447
2.078 метил-(2-пиридин-2-ил-этил)-амид (3R,4R)-1-циклопентил4-1 [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазо л-3-карбонил]-амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.50 538.1
2.079 метил-(2-пиридин-2-ил-этил)-амид (3R,4R)-1- циклопропилметил-4-[[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.50 524
2.080 (2-пиридин-2-ил-этил)-амид (3R,4R)-1 -циклопропилметил4-1 [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил]-амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.50 510.2
2.081 диметиламид (3R,4R)-l-6eH3nn-4-[[5-(2,4-дифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.70 469.3
2.082 диметиламид (ЗR,4R)-l-(2-xлop-бeнзил)-4-l[5-(2,4-диφτopфенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 карбоновой кислоты 0.70 503.3
2.083 диметиламид (3R,4R)-4-l[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино } -1 -(2-фтор-бензил)-пиперидин-3 карбоновой кислоты 0.70 487.3
2.084 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-1-((1RS)2,2-дифтор-циклопропилметил)-4-([5-(2,4-дифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.60 559.1
- 110 037507
2.085 диметиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино } -1 -(1 -метил- 1Н-пирро л-3 -илметил)пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.60 472.4
2.086 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4дифтор-фенил)-изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -1 -метилпиперидин-3-карбоновой кислоты 0.60 483.4
2.087 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4дифтор-фенил)-изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -1 -(3 -фторпропил)-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.60 529
2.088 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид pau-(3R*,4R*)-lциклобутил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.60 523
2.089 (1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-l-(3,3дифтор-циклобутил)-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.7 559
2.090 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4дифтор-фенил)-изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -1 -(1 -метилцикло пропилметил)-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.6 537.1
2.091 (1-пиридин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-1циклопропилметил-4-{[1-(2,4-дифтор-фенил)-1Н[1,2,3] триазо л-4 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 карбоновой кислоты 0.5 522
2.092 (1-пиридин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-1- циклопентил-4-{[1-(2,4-дифтор-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.5 536.2
2.093 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (38,48)-1-аллил-4{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.6 509.2
2.094 (1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3 S,4 S)-1 Бицикло [3.1.0] гекс-3 -ил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.6 549.2
2.095 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4дифтор-фенил)-изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -1 -пропилпиперидин-3-карбоновой кислоты 0.5 511.2
2.096 (СЭ 8.02) (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4дифтор-фенил)-оксазол-2-карбонил] -амино }-пиперидин-3 карбоновой кислоты 0.6 469
2.097 (1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-1- циклобутил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-оксазол-2-карбонил]амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.6 523.1
2.098 (1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-1циклопентил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-оксазол-2карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.6 537.1
2.099 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4дифтор-фенил)-оксазол-2-карбонил]-амино }-1-изопропилпиперидин-3-карбоновой кислоты 0.6 511.4
2.100 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4дифтор-фенил)-оксазо л-2-карбонил] -амино } -1 -(1 -фторцикло пропилметил)-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.6 541.3
2.101 (1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3 S,48)-1-(3,3 диφτop-циκлoбyτилмeτил)-4-{[5-(2,4-диφτop-φeнил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.6 573
2.102 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4дифтор-фенил)-изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -1 -тиетан-3 ил-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.6 541
2.103 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4дифтор-фенил)-изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -1 спиро[2.3]гекс-5-ил-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.6 549
2.104 (СЭ2.14) (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4дифтор-фенил)-[ 1,3,4]тиадиазол-2-карбонил] -амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты 1.0 486.4
2.105 (1 -пиримидин-2-ил-цикло пропил)-амид (3S,4S)-1циклобутил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-[1,3,4]тиадиазол-2карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.6 540.1
2.106 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4дифтор-фенил)-[ 1,3,4]тиадиазол-2-карбонил] -амино}-1 -(1 фтор-циклопропилметил)-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.6 558.1
2.107 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4дифтор-фенил)-[ 1,3,4]тиадиазол-2-карбонил] -амино}-1 этил-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.6 514.1
2.108 (1 -пиримидин-2-ил-цикло пропил)-амид (3S,4S)-1(циклопропил-(б72-метил))-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.6 525.3
Общий метод С для синтеза соединений формулы (I).
Структурные элементы.
Получение структурных элементов структуры С-3
СЭ 3.01: диметиламид рац-(3R*,4R*)-4-амино-1-циклогексилпиперидин-3-карбоновой кислоты.
3.01а: рац-(3R*,4R*)-4-трет-бутоксикарбониламино-1-циклогексилпиперидин-3-карбоновая кислота.
Сложный метиловый эфир 1 рац-(3R*,4R*)-4-трет-бутоксикарбониламино-1-циклогексилпипери
- 111 037507 дин-3-карбоновой кислоты.01а (2.85 г, 7.35 ммоль) растворяют в ТГФ (45 мл) при КТ. Затем добавляют водн. 1 М NaOH раствор (22.1 мл, 22.1 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 72 ч. Реакционную смесь подкисляют до приблизительного значения рН 3 с помощью 2 М HCl раствора (12 мл) и упаривают. Полученную в результате суспензию растворяют ДХМ, органическую фазу сушат над MgSO4 и растворители упаривают с получением указанного в заголовке соединения; ЖХ-МС метод D tR=0.54 мин; [М+Н]+=327.23.
3.01b: сложный трет-бутиловый эфир рац-((3R*,4R*)-1-циклогексил-3-диметилкарбамоилпиперидин-4-ил)карбаминовой кислоты.
К раствору рац-(3R*,4R*)-4-трет-бутоксикарбониламино-1-циклогексилпиперидин-3-карбоновой кислоты 3.01а (2.4 г, 7.35 ммоль) в ДМФА (36.8 мл) добавляют 40% раствор диметиламина в воде (2.79 мл, 22.1 ммоль). Затем добавляют DIPEA (4.11 мл, 23.5 ммоль) с последующим добавлением HATU (2.93 г, 7.72 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют, растворяют в ДХМ (150 мл) и обрабатывают водн. насыщ. NaHCO3 (150 мл). Органический слой отделяют и водн. фазу дополнительно экстрагируют ДХМ (3x150 мл). Объединенные органические фазуы сушат над MgSO4 и упаривают. Сырой остаток очищают с помощью преп. ЖХ-МС в основных условиях (метод Е). Указанное в заголовке соединение получают; ЖХ-МС метод D tR=0.91 мин; [М+Н]+=353.96.
3.01: диметиламид рац-(3R*,4R*)-4-амино-1-циклогексилпиперидин-3-карбоновой кислоты.
Сложный трет-бутиловый эфир рац-((3R*,4R*)-1-циклогексил-3-диметилкарбамоил-пиперидин-4ил)карбаминовой кислоты (2.08 г, 5.88 ммоль) растворяют в МеОН (29.5 мл) при КТ. Добавляют раствор 4 М HCl в диоксане (29.5 мл, 118 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют, растворяют в ДХМ (150 мл) и обрабатывают водн. насыщ. NaHCO3 (50 мл). Органический слой отделяют и водн. фазу экстрагируют дважды ДХМ (2 x 100 мл) и дважды хлороформом (2 x 100 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель упаривают с получением сырого указанного в заголовке соединения; ЖХ-МС метод D tR=0.68 мин; [М+Н]+=254.24.
Получение структурных элементов общей формулы (С-3), используемых в качестве промежуточных соединений при получении примеров 3.001-3.022.
Следующие промежуточные соединения получают по аналогии с СЭ 3.01.
СЭ 3.02: дигидрохлорид (1-пиридин-2-ил-циклопропил)амида рац-(3R*,4R*)-4-амино-1циклогексилпиперидин-3-карбоновой кислоты.
3.02b: сложный трет-бутиловый эфир рац-[(3R*,4R*)-1-циклогексил-3-(1-пиридин-2-илциклопропилкарбамоил)пиперидин-4-ил]карбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 3.01b исходя из структурного элемента 3.01а и дигидрохлорида 1-(2-пиридил)циклопропиламина; ЖХ-МС метод D: tR=0.97 мин; [М+Н]+=443.21.
3.02: дигидрохлорид (1-пиридин-2-ил-циклопропил)амида рац-(3R*,4R*)-4-амино-1циклогексилпиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 3.01 исходя из структурного элемента 3.02b; ЖХ-МС метод D: tR=0.77 мин; [М+Н]+=343.17.
СЭ 3.03: диметиламид рац-(3R*,4R*)-4-Амино-1-циклопентилпиперидин-3-карбоновой кислоты.
3.03а: рац-(3R*,4R*)-4-трет-бутоксикарбониламино-1-циклопентилпиперидин-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 3.01а исходя из структурного элемента 1.03а; ЖХ-МС метод D: tR=0.51 мин; [М+Н]+=313.08.
3.03b: сложный трет-бутиловый эфир рац-((3R*,4R*)-1-циклопентил-3-диметилкарбамоилпиперидин-4-ил)карбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 3.01b исходя из структурного элемента 3.03а и 40% раствора диметиламина в воде; ЖХ-МС метод D: tR=0.82 мин; [М+Н]+=340.16.
3.02: диметиламид рац-(3R*,4R*)-4-амино-1-циклопентилпиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 3.01 исходя из структурного элемента 3.03b; ЖХ-МС метод D: tR=0.59 мин; [М+Н]+=240.18.
СЭ 3.04: дигидрохлорид (1-пиридин-2-ил-циклопропил)амида рац-(3R*,4R*)-4-амино-1циклопропилметилпиперидин-3-карбоновой кислоты.
3.04а: рац-(3R*,4R*)-4-трет-бутоксикарбониламино-1-циклоnропилметилпиперидин-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 3.01а исходя из структурного элемента 1.04а; ЖХ-МС метод D: tR=0.47 мин; [М+Н]+=299.13.
3.04b: сложный трет-бутиловый эфир рац-[(3R*,4R*)-1-циклоnропилметил-3-(1-пиридин-2-илциклопропилкарбамоил)пиперидин-4-ил]карбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 3.01b исходя из структурного элемента 3.04а и дигидрохлорида 1-(2-пиридил)циклопропиламина; ЖХ-МС метод D: tR=0.85 мин;
- 112 037507
[М+Н]+=415.17.
3.04 дигидрохлорид (1-пиридин-2-ил-циклопропил)амида рац-(3R*,4R*)-4-амино-1циклопропилметилпиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 3.01 исходя из структурного элемента 3.04b; ЖХ-МС метод D: tR=0.64 мин; [М+Н]+=315.18.
СЭ 3.05: дигидрохлорид (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амида рац-(3R*,4R*)-4-амино-1циклопропилметилпиперидин-3-карбоновой кислоты.
3.05b: сложный трет-бутиловый эфир рац-[(3R*,4R*)-1-циклопропилметил-3-(1-пиримидин-2-илциклопропилкарбамоил)пиперидин-4-ил]карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 3.01b исходя из структурного элемента 3.04а и 1-(2-пиримидил)циклопропиламин гидрохлорид; ЖХ-МС метод A: tR=0.64 мин; [М+Н]+=416.34.
3.05 дигидрохлорид (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амида рац-(3R*,4R*)-4-амино-1циклопропилметилпиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 3.01 исходя из структурного элемента 3.04b; ЖХ-МС метод A: tR=0.38 мин; [М+Н]+=316.34.
Общие методики для получения соединений 3.001-3.022.
Метод I.
К раствору соответствующего амина (СЭ 3.01-СЭ 3.05) (0.08 ммоль) в 0.7 мл ДМФА добавляют соответствующую карбоновую кислоту (коммерчески доступна или структуры А-4) (0.08 ммоль). Затем добавляют DIPEA (0.336 ммоль) с последующим добавлением HATU (0.084 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 21 ч при КТ. Добавляют вплоть до 0.28 ммоль 2 М HCl раствора к сырой смеси для растворения осадка, и чистый раствор непосредственно очищают с помощью преп. ЖХ-МС, используя метод Е.
Метод J.
Раствор соответствующего амина (СЭ 3.01-СЭ 3.05) (0.3 ммоль) в толуоле (0.4 мл) при 0°С в атмосфере аргона обрабатывают 2 М раствором триметилалюминия в толуоле (0.3 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при 0°С, добавляют раствор сложного эфира структуры А-4 (L1=О-алкил) (0.1 ммоль) в толуоле (0.4 мл) и смесь перемешивают при КТ в течение 4-22 часов. Реакционную смесь гасят 1.25М раствором HCl в метаноле (0.6 ммоль) и растворители упаривают. Сырой остаток очищают с помощью преп. ЖХ-МС, используя метод Е.
Пример 3.001: диметиламид рац-(3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,6-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
К раствору диметиламида рац-(3R*,4R*)-4-амино-1-циклогексилпиперидин-3-карбоновой кислоты (20.3 мг, 0.08 ммоль) в ДМФА (0.7 мл) добавляют 5-(2,6-дифторфенил)изоксазол-3-карбоновую кислоту (18 мг, 0.08 ммоль). Затем добавляют DIPEA (0.044 мл, 0.256 ммоль) с последующим добавлением HATU (31.9 мг, 0.084 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 21ч при КТ. Добавляют вплоть до 0.28 ммоль 2 М HCl раствора к сырой смеси для растворения осадка, и чистый раствор непосредственно очищают с помощью преп. ЖХ-МС, используя метод Е. ЖХ-МС метод D: tR=0.61 мин; [М+Н]+=461.
Соединения примеров 3.002-3.022, перечисленных в табл. 3 ниже, получают путем применения одной из вышеуказанных общих методик I или J к структурным элементам СЭ-3.01-СЭ-3.05 в сочетании с соответствующей карбоновой кислотой или сложным эфиром структуры А-4 (L1=OH или О-алкил), которые являются коммерчески доступными или их получают в соответствии с/по аналогии с методами, описанными выше.
Энантиомерно чистые соединения получают, используя один из вышеуказанных методов хиральной препаративной хроматографии.
Таблица 3
Примеры 3.001а-3.022
Пример № Название вещества КК ЖХ-МС
(мин) Обнаруженная масса [М+Н]+
3.001 диметиламид рац-(ЗК*,4К*)-1-циклогексил-4-{ [5-(2,6дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.61 461
- 113 037507
3.002 диметиламид рац-(ЗК*,4К*)-1-циклогексил-4-{[5-(4фтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.62 443
3.003 диметиламид рац-(ЗК*,4К*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4дифтор-фенил)- [ 1,3,4] оксадиазо л-2-карбонил] -амино } пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.54 462.3
3.003a диметиламид (ЗК*,4К*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4дифтор-фенил)- [ 1,3,4] оксадиазо л-2-карбонил] -амино } пиперидин-3-карбоновой кислоты (энантиомер 1) 0.54 462.3
3.003b диметиламид (ЗК*,4К*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4дифтор-фенил)- [ 1,3,4] оксадиазо л-2-карбонил] -амино } - пиперидин-3-карбоновой кислоты (энантиомер 2) 0.54 462
3.004 диметиламид paii-(3R*,4R*)-4-{ [5-(2-хлор-4-фторфенил)-изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -1 -циклогексилпиперидин-3-карбоновой кислоты 0.67 477.1
3.005 диметиламид pau-(3R*,4R*)-l-uHKnoreKCHn-4-{[5(2,4,6-трифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.63 479.3
3.006 диметиламид pau-(3R*,4R*)-4-{[5-(4-хлор-2-фторфенил)-изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -1 -циклогексилпиперидин-3-карбоновой кислоты 0.69 477
3.007 диметиламид pau-(3R*,4R*)-l-uHKnoreKCHn-4-{[5-(2,4дифтор-фенил)- [ 1,2,4] оксадиазо л-3 -карбонил] -амино } пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.56 462.3
3.009 (1-пиридин-2-ил-циклопропил)-амид pau-(3R*,4R*)-lциклогексил-4-{[5-(2-фтор-фенил)-изоксазол-3карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.62 532.2
3.010 (1-пиридин-2-ил-циклопропил)-амид pau-(3R*,4R*)-lциклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)- [ 1,2,4] оксадиазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 карбоновой кислоты 0.57 551
3.011 (1-пиридин-2-ил-циклопропил)-амид pau-(3R*,4R*)-lциклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-оксазол-2карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.61 550.3
3.012 (1-пиридин-2-ил-циклопропил)-амид pau-(3R*,4R*)-lциклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)- [ 1,3,4] оксадиазо л-2-карбонил] -амино } -пиперидин-3 карбоновой кислоты 0.56 551.1
3.013 (1-пиридин-2-ил-циклопропил)-амид pau-(3R*,4R*)-lциклопропилметил-4-{[5-(2-фтор-фенил)-изоксазол-3карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.56 504.1
3.014 (1-пиридин-2-ил-циклопропил)-амид pau-(3R*,4R*)-lциклопропилметил-4-{[5-(4-фтор-фенил)-изоксазол-3карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.58 504.1
3.015 (1-пиридин-2-ил-циклопропил)-амид pau-(3R*,4R*)-lциклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-оксазол2-карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.56 522.1
3.016 (1-пиридин-2-ил-циклопропил)-амид pau-(3R*,4R*)-lциклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)- [ 1,3,4] оксадиазо л-2-карбонил] -амино } -пиперидин-3 карбоновой кислоты 0.5 523.1
3.016a (1-пиридин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-1циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)- [ 1,3,4] оксадиазо л-2-карбонил] -амино } -пиперидин-3 карбоновой кислоты или (1-пиридин-2-ил- циклопропил)-амид (3R,4R)-1 -циклопропилметил-4{[5-(2,4-дифтор-фенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-карбонил]амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты (элюирующий первым энантиомер) 0.51 523.1
3.017 диметиламид pau-(3R*,4R*)-l-uHKnoneHTHn-4-{ [5-(2,4дифтор-фенил)-оксазол-2-карбонил] -амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.57 447.3
3.018 диметиламид pau-(3R*,4R*)-l-uHKnoreKCHn-4-{ [5-(2,4дифтор-фенил)-оксазол-2-карбонил] -амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.61 461.3
3.019 диметиламид pau-(3R*,4R*)-l-uHKnoreKCHn-4-{[3-(2,4дифтор-фенил)- [ 1,2,4] оксадиазо л-5 -карбонил] -амино } пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.59 462.3
3,020a (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3R*,4R*)-1циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 - карбоновой кислоты (энантиомер 1) 0.61 541.28
3.020b (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3R*,4R*)-1циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 - карбоновой кислоты (энантиомер 2) 0.61 541.41
3.021 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид pau-(3R*,4R*)1-цикло пропилметил-4-{ [4-фтор-5-(4-фтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 карбоновой кислоты 0.60 523.4
3.022 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид pap-(3R*,4R*)1-цикло пропилметил-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-4-фторизоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 карбоновой кислоты 0.60 541
3.022a (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3R,4R)-1циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-4-фторизоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 карбоновой кислоты или (1-пиримидин-2-илциклопропил)-амид (38,48)-1-циклопропилметил-4{[5-(2,4-дифтор-фенил)-4-фтор-изоксазол-3 -карбонил] амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты (элюирующий первым энантиомер) 0.60 541.4
- 114 037507
Общий метод D для синтеза пиперидинов формулы (I).
Структурные элементы.
Получение структурных элементов структуры 1
СЭ-4.01 (3S,4S)-1 -циклогексил-4- {[5 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино } пиперидин-3 карбоновая кислота.
4.01а: сложный 1-трет-бутиловый, 3-этиловый эфир 4-((S)-1-Фенил-этиламино)-5,6-дигидро-2Нпиридин-1,3-дикарбоновой кислоты.
В сухой колбе, оснащенной насадкой Дина-Старка и обратным холодильником, сложный 1-третбутиловый, 3-метиловый эфир 4-оксопиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты (10 г, 35 ммоль) растворяют в толуоле (500 мл). Добавляют (S)-(-)-α-метилбензиламин (6.36 г, 52.5 ммоль) и моногидрат птолуолсульфоновой кислоты (0.34 г, 1.75 ммоль) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем смесь охлаждают до КТ, промывают трижды водн.насыщ. NaHCO3 (3 х 100 мл) и сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением продукта в виде густого желтого масла. ЖХ-МС метод A: tR=1.01 мин; [М+Н]+=375.18. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 9.28 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.25-7.38 (m, 5 Н), 4.63 (quint, J=6.7 Гц, 1H), 4.19 (q, J=7 Гц, 2H), 4.07 (s, 2H) 3.46-3.38 (m, 1H) 3.33-3.26 (m, 1H), 2.43-35 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.50 (d, J=7.4 Гц, 3 Н), 1.43 (s, 9 Н), 1.29 (t, J=7.0 Гц, 3 Н).
4.01b: сложный 1-трет-бутиловый, 3-этиловый эфир (3S,4S)-4-((S)-1-Фенил-этиламино)пиперидин1,3-дикарбоновой кислоты.
Борогидрид натрия (5.19 г, 137 ммоль) добавляют порциями под N2 к раствору изомасляной кислоты (68.1 мл, 734 ммоль) в толуоле (22 мл) при 0°С. Затем смесь перемешивают при КТ в течение 20 мин. Смесь охлаждают снова до 0°С. Медленно добавляют раствор сложного 1-трет-бутилового, 3-этилового эфира 4-((S)-1-фенилэтиламино)-5,6-дигидро-2Н-пиридин-1,3-дикарбоновой кислоты (13 г, 34.7 ммоль) в толуоле (50 мл) и полученную в результате смесь перемешивают в течение 60 мин при 0°С. Дополнительно добавляют борогидрид натрия (817 мг, 21.6 ммоль) пятью порциями в течение 4 ч. Осторожно добавляют воду (100 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при КТ. Добавляют 3М водн.NaOH раствор, чтобы смесь достигла значения рН 10. Реакционную смесь экстрагируют EtOAc (3 х 150 мл), объединенные органические слои сушат MgSO4 и растворитель упаривают при пониженном давлении. Полученное в результате желтое масло очищают на слое силикагеля и хроматографируют с использованием гептан/EtOAc 2:1 с получением желтоватого масла. Это масло растворяют в сухом этаноле (50 мл) под N2 и полученный в результате раствор перемещают в раствор, предварительно полученный путем смешивания этоксида натрия в этаноле (20 мл 21 мас.%, 52 ммоль) и EtOAc (7.6 мл, 78 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивают при 50°С под N2 в течение 15 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, добавляют соляной раствор (150 мл) и значение рН полученного в результате раствора устанавливают на рН 10 с помощью 1н. водн. NaOH. Полученную в результате смесь экстрагируют EtOAc (3 х 100 мл). Объединенные органические слои сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Полученное в результате масло очищают с помощью флэш-хроматографии над 100 г силикагеля с помощью системы гептан/EtOAc (10:0-1:1 градиент) в качестве элюента. Объединенные фракции концентрируют и сушат в вакууме в течение ночи с получением бледно-желтого масла. Это масло растворяют в диэтиловом эфире (10 мл) и по каплям добавляют 4н. HCl в диоксане (1.45 мл, 5.8 ммоль). Раствор перемешивают в течение 30 мин и в течение этого времени образуется осадок. Осаждение завершают путем добавления гептана (28.7 мл) и хранения смеси при 0°С в течение 1 ч. Осадок выделяют путем фильтрации и промывают гептаном с получением 2.57 г грязно-белого твердого вещества. Твердое вещество суспендируют в ацетонитриле (4.6 мл) и нагревают с обратным холодильником до полного растворения твердого вешества. Раствор затем охлаждают до 0°С в течение ночи. Полученные в результате кристаллы выделяют путем фильтрации и промывают Зх посредством 1.15 мл порций холодного ацетонитрила с получением гидрохлоридной соли в виде бесцветного твердого вещества. Соль затем перемешивают в водн. 10% NaHCO3 растворе (25 мл) и экстрагируют ДХМ (2 х 20 мл). Упаривание органических слоев при пониженном давлении дает указанный в заголовке продукт в виде бесцветного масла. ЖХ-МС метод A: tR=0.73 мин; [М+Н]+=377.29 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7.79-7.40 (m, 5 Н), 4.13-4.24 (m, 3 Н), 3.70-4.09 (m, 2H), 2.82-2.99 (m, 2H), 2.58-2.72 (m, 1H), 2.21-2.38 (m, 1H), 1.62-1.76 (m, 1H), 1.45 (m, 9 Н), 1.20-1.35 (m, 7 Н), 1.02-1.14 (m, 1H).
- 115 037507
4.01с: сложный 1-трет-бутиловый, 3-этиловый эфир (3S, 4S)-4-аминопиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты.
Раствор сложного 1-трет-бутилового, 3-этилового эфира (3S,4S)-4-((S)-1фенилэтиламино)пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты (1.833 г, 5.06 ммоль) в МеОН (7 мл) добавляют к суспензии палладия на активированном угле (10%) (183 мг, 0.172 ммоль) и формиата аммония (2.63 г, 40.5 ммоль,) в МеОН (40 мл) под N2. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. После завершения реакции (исчезновение пика, а также замена сложного этилового на метиловый эфир) охлажденный раствор фильтруют через целит, и фильтрат концентрируют с получением указанного в заголовке продукта в виде желтоватого масла. ЖХ-МС метод A: tR=0.53 мин; [М+Н]+=259.23. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 3.87-3.49 (m, 4 Н), 3.70 (s, 3 Н), 3.31 (m, 1H), 2.43-1.75 (m, 5 Н), 1.43 (s, 9H).
4.01d: сложный 1-трет-бутиловый, 3-этиловый эфир (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил] амино } пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты.
К раствору сложного 1-трет-бутилового, 3-этилового эфира (3S,4S)-4-аминопиперидин-1,3дикарбоновой кислоты (1 г, 3.87 ммоль) в ДМФА (8 мл) при КТ добавляют 5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3-карбоновуя кислоту (1.3 г, 5.81 ммоль). Затем добавляют DIPEA (2.12 мл, 12.4 ммоль) с последующим добавлением HATU (1.55 г, 4.06 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при КТ. Реакционную смесь концентрируют, растворяют в ДХМ (100 мл) и обрабатывают дважды водн. насыщ. NaHCO3 (100 мл). Органический слой сушат над MgSO4 и упаривают. Сырой остаток очищают с помощью флэш-хроматографии над 40 г силикагеля с помощью системы гептан/EtOAc (1:0-3:1) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка; ЖХ-МС метод A: tR=0.94 мин; [М+Н]+=466.04. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7.23-7.36 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 6.96-7.12 (m, 3 Н), 6.79-6.91 (m, 1H), 4.29-4.51 (m, 2H), 4.00-4.22 (m, 1H), 3.64-3.78 (m, 3 Н), 2.85-3.09 (m, 2H), 2.50-2.68 (m, 1H), 2.10-2.27 (m, 1H), 1.42-1.69 (m, 11 Н), 1.21-1.38 (m, 1H).
4.01е: гидрохлорид сложного метилового эфира (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты.
Сложный 1-трет-бутиловый, 3-этиловый эфир (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты (1152 мг, 2.48 ммоль) растворяют в ДХМ (15 мл). Добавляют по каплям HCl в диоксане 4 М (12.4 мл, 49.5 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Растворители упаривают и остаток сушат в ВВ с получением указанного в заголовке сырого соединения в виде белого порошка. ЖХ-МС метод A: tR=0.61 мин; [М+Н]+=366.18.
4.01f: сложный метиловый эфир (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты.
К суспензии гидрохлорида сложного метилового эфира (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты (0.99 г, 2.48 ммоль) в ДХМ (20 мл) при КТ добавляют циклогексанон (0.75 мл, 6.9 ммоль) с последующим добавлением уксусной кислоты (0.44 мл, 7.7 ммоль) и триацетоксиборогидрида натрия (1.58 г, 7.45 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при КТ. Реакционную смесь разбавляют ДХМ (30 мл) и обрабатывают водн. насыщ. NaHCO3 дважды (50 мл). Органическую фазу сушат над MgSO4 и упаривают. Получают сырое указанное в заголовке соединение; ЖХ-МС метод A: tR=0.71 мин; [М+Н]+=448.17.
4.01: (3S,4S)-1 -циклогексил-4- {[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино }пиперидин-3 карбоновая кислота.
Сложный метиловый эфир (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты (1214 мг, 2.71 ммоль) растворяют в ТГФ (14 мл) и добавляют 1 М водн. LiOH раствор (6.98 мл, 6.98 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при КТ. Добавляют 1 М водн. HCl раствор (6.98 мл, 6.98 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин. Растворители упаривают с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС метод A: tR=0.66 мин; [М+Н]+=434.06.
Получение структурных элементов структуры 1, используемых в качестве промежуточных соединений при получении примеров 4.001-4.102.
Следующие карбоновые кислоты получают по аналогии с примером СЭ-4.01:
R2
СЭ-4.02: (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин3-карбоновая кислота.
4.02а: сложный 1-трет-бутиловый, 3-этиловый эфир 4-((R)-1-Фенил-этиламино)-5,6-дигидро-2Нпиридин-1,3-дикарбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакцией 4.01а, описанной выше, с использованием сложного 1-трет-бутилового, 3-этилового эфира 4-оксопиперидин-1,3-дикарбоновой
- 116 037507 кислоты и (R)-(-)-α-метилбензиламина; ЖХ-МС метод A: tR=1.01 мин; [М+Н]+=375.28.
4.02b: сложный 1-трет-бутиловый, 3-этиловый эфир (3R,4R)-4-(R)-1-фенилэmиламино)пиперидин1,3-дикарбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакцией 4.01b, описанной выше, путем восстановления сложного 1-трет-бутилового, 3-этилового эфира 4-((R)-1-фенилэтиламино)-5,6дигидро-2Н-пиридин-1,3-дикарбоновой кислоты с помощью смеси борогидрида натрия и изомасляной кислоты с последующей эпимеризацией с использованием этоксида натрия в EtOH и EtOAc; ЖХ-МС метод A: tR=0.72 мин; [М+Н]+=377.27.
4.02с: сложный 1-трет-бутиловый, 3-этиловый эфир (3R,4R)-4-аминопиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакцией 4.01с, описанной выше, путем обработки сложного 1-трет-бутилового, 3-этилового эфира (3R,4R)-4-(R)-1-фенилэтиламино)пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты палладием на активированном угле (10%)) и формиатом аммония в МеОН; ЖХ-МС метод A: tR=0.52 мин; [М+Н]+=259.22.
4.02d: сложный 1-трет-бутиловый, 3-этиловый эфир (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил] амино}пиперидин-1,3 -дикарбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакцией 4.01d путем обработки сложного 1-трет-бутилового, 3-этилового эфира (3R,4R)-4-аминопиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты 5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбоновой кислотой; ЖХ-МС A: tR=0.94 мин; [М+Н]+=466.02.
4.02е: гидрохлорид сложного метилового эфира (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакцией 4.01е путем обработки сложного 1-трет-бутилового, 3-этилового эфира (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты с помощью HCl в диоксане 4 М; ЖХ-МС метод A: tR=0.61 мин; [М+Н]+=366.14.
4.02f: сложный метиловый эфир (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакцией 4.01f путем обработки гидрохлорида сложного метилового эфира (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты циклогексаноном и триацетоксиборогидридом натрия; ЖХ-МС метод А: tR=0.72 мин; [М+Н]+=448.19.
4.02: (3R,4R)-1 -циклогексил-4-{ [5 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакцией 4.01 путем обработки сложного метилового эфира (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты с помощью 1 М водн. LiOH раствора. ЖХ-МС метод A: tR=0.66 мин; [М+Н]+=434.07.
СЭ-4.03: (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновая кислота.
4.03f: сложный метиловый эфир (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакцией 4.01f путем обработки гидрохлорида сложного метилового эфира (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты циклопропанкарбальдегидом и триацетоксиборогидридом натрия; ЖХ-МС метод D: tR=1.02 мин; [М+Н]+=420.12.
4.03: (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]-амино}пиперидин-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакцией 4.01 путем обработки сложного метилового эфира (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты с помощью 1 М водн. LiOH раствора. ЖХ-МС метод D: tR=0.54 мин; [М+Н]+=405.79.
СЭ-4.04: (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин3-карбоновая кислота.
4.04f: сложный метиловый эфир (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакцией 4.01f путем обработки гидрохлорида сложного метилового эфира (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты циклопентаноном и триацетоксиборогидридом натрия; ЖХ-МС метод D: tR=1.04 мин; [М+Н]+=434.14.
4.04g: (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонилъ-амино}пиперидин-3карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакцией 4.01 путем обработки
- 117 037507 сложного метилового эфира (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты с помощью 1 М водн. LiOH раствора. ЖХ-МС метод D:
tR=0.56 мин; [М+Н]+=420.09.
СЭ-4.05: (3S,4S)-1-цианометил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3карбоновая кислота.
4.05f: сложный этиловый эфир (3S,4S)-1-цианометил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают путем обработки гидрохлорида сложного этилового эфира (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты бромацетонитрилом и DIPEA в EtOH; ЖХ-МС метод A: tR=0.95 мин; [М+Н]+=419.19.
4.05: (3S,4S)-1-цианометил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакцией 4.01 путем обработки сложного этилового эфира (3S,4S)-1-цианометил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты с помощью 1 М водн. LiOH раствора. ЖХ-МС метод D: tR=0.81 мин; [М+Н]+=391.20.
СЭ-4.06: (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-(1-фторциклопропилметил)пиперидин-3-карбоновая кислота.
4.06с: сложный 1-трет-бутиловый, 3-этиловый эфир (3R,4S)-4-аминопиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакцией 4.01с, описанной выше путем обработки сложного 1-трет-бутилового, 3-этилового эфира (3R,4S)-4-(R)-1фенилэтиламино)пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты гидроксидом палладия на активированном угле 20%)) и водородом в EtOH при 20 бар и 80°С; ЖХ-МС метод D: tR=0.81 мин; [М+Н]+=273.21.
4.06d: сложный 1-трет-бутиловый, 3-этиловый эфир (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакцией 4.01d путем обработки сложного 1-трет-бутилового, 3-этилового эфира (3S,4R)-4-аминопиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты 5(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбоновой кислотой с последующей эпимеризацией с использованием этоксида натрия в этаноле; ЖХ-МС A: tR=0.96 мин; [М+Н]+=480.17.
4.06е: гидрохлорид сложного этилового эфира (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакцией 4.01е путем обработки сложного 1-трет-бутилового, 3-этилового эфира (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты с помощью HCl в диоксане 4 М; ЖХ-МС метод A: tR=0.70 мин; [М+Н]+=380.18.
4.06f: сложный этиловый эфир (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-(1фторциклопропилметил)пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают путем обработки гидрохлорида сложного этилового эфира (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты 1фторциклопропан-1-карбальдегидом и триацетоксиборогидридом натрия; ЖХ-МС метод A: tR=0.78 мин; [М+Н]+=452.19.
4.06: (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-(1-фторциклопропилметил)пиперидин-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакцией 4.01 путем обработки сложного этилового эфира (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-(1фторциклопропилметил)пиперидин-3-карбоновой кислоты с помощью 1 М водн. LiOH раствора. ЖХ-МС метод D: tR=0.69 мин; [М+Н]+=424.20.
СЭ-4.07: (3R,4R)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновая кислота.
4.07f: сложный метиловый эфир (3R,4R)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакцией 4.01f путем обработки гидрохлорида сложного метилового эфира (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты циклопропанкарбальдегидом и триацетоксиборогидридом натрия; ЖХ-МС метод A: tR=0.7 мин; [М+Н]+=420.14.
4.07: (3R,4R)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакцией 4.01 путем обработки сложного метилового эфира (3R,4R)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты с помощью 1 М водн. LiOH раствора. ЖХ-МС метод A: tR=0.64 мин; [М+Н]+=406.06.
- 118 037507
СЭ-4.08: (3S,4S)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3карбоновая кислота.
4.08f: сложный метиловый эфир (3S,4S)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакцией 4.01f путем обработки гидрохлорида сложного метилового эфира (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты циклобутаноном и триацетоксиборогидридом натрия; ЖХ-МС метод А: tR=0.76 мин; [М+Н]+=420.21.
4.08: (3S,4S)-1-циклобутил-4-([5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакцией 4.01g путем обработки сложного метилового эфира (3S,4S)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты с помощью 1 М водн. LiOH раствора. ЖХ-МС метод A: tR=0.64 мин; [М+Н]+=406.33.
СЭ-4.09: (3R,4R)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3карбоновая кислота.
4.09f: сложный метиловый эфир (3R,4R)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакцией 4.01f путем обработки гидрохлорида сложного метилового эфира (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты циклобутаноном и триацетоксиборогидридом натрия; ЖХ-МС метод А: tR=0.77 мин; [М+Н]+=419.83.
4.09: (3R,4R)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакцией 4.01g путем обработки сложного метилового эфира (3R,4R)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты с помощью 1 М водн. LiOH раствора. ЖХ-МС метод A: tR=0.69 мин; [М+Н]+=406.22.
СЭ-4.10: (3S,4S)-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-этилпиперидин-3карбоновая кислота.
4.10f: сложный метиловый эфир (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1этилпиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакцией 4.01f путем обработки гидрохлорида сложного метилового эфира (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты ацетальдегидом и триацетоксиборогидридом натрия; ЖХ-МС метод А: tR=0.66 мин; [М+Н]+=394.35.
4.10: (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-этилпиперидин-3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакцией 4.01g путем обработки сложного метилового эфира (3S,4S)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты с помощью 1 М водн. LiOH раствора. ЖХ-МС метод A: tR=0.62 мин; [М+Н]+=380.96.
СЭ-4.11: рац-(3R*,4R*)-1-трет-бутил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновая кислота.
4.11а: сложный метиловый эфир 4-амино-1-трет-бутил-1,2,5,6-тетрагидро-пиридин-3-карбоновой кислоты.
Раствор LiHMDS 1 M в ТГФ (6.73 мл, 6.73 ммоль, 1.1 экв.)добавляют по каплям при -78°С к раствору 1-трет-бутилпиперидин-4-она (1000 мг, 6.12 ммоль) в ТГФ (10 мл) в атмосфере аргона. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 ч. Затем добавляют метилцианоформиат (0.486 мл, 6.12 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч. Добавляют МеОН (30 мл) при -78°С, с последующим добавлением ацетата аммония (4813 мг, 61.2 ммоль). Смесь перемешивают при этой температуре в течение 15 мин и затем позволяют нагреться до КТ и перемешивают в течение 18 ч. Растворители упаривают при пониженном давлении. Остаток вносят в ДХМ (25 мл) и промывают насыщ. водн. NaHCO3 (25 мл). Водн. фазу экстрагируют дважды ДХМ (2 х 25 мл). Органическую фазу промывают соляным раствором (25 мл). Объединенные органические слои сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением сырого указанного в заголовке соединения в виде желтоватого масла; ЖХ-МС метод A: tR=0.43 мин; [М+Н]+=213.46.
4.11b: рац-[R*,R*]метил-4-амино-1-(трет-бутил)пиперидин-3-карбоксилат и рац-[R*,S*]метил 4амино-1-(трет-бутил)пиперидин-3-карбоксилат.
Раствор сложного метилового эфира 4-амино-1-трет-бутил-1,2,5,6-тетрагидро-пиридин-3карбоновой кислоты (1.29 г, 6.12 ммоль) в метаноле (10 мл) обрабатывают NaBH3CN (774 мг, 12.3
- 119 037507 ммоль) и АсОН (1.06 мл, 9.25 ммоль) при 0°С. Затем реакционной смеси дают нагреться до КТ. Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 1 ч. Добавляют NaBH3CN (387 мг, 6.15 ммоль, 1 экв.) и реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 18 ч. МеОН упаривают при пониженном давлении и остаток вносят в ДХМ (20 мл) и промывают насыщ. водн. NaHCO3 (20 мл).Водн. фазы экстрагируют дважды (2x15 мл) ДХМ и органические фазы объединяют, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке продукта в виде желтоватого масла; ЖХ-МС метод A: tR=0.21 мин; [М+Н]+=215.34.
4.11с: сложный метиловый эфир рац-(3R*,4R*)-1-трет-бутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил] амино} пиперидин-3 -карбоновой кислоты.
Раствор рац-[R*,R*]метил 4-амино-1-(трет-бутил)пиперидин-3-карбоксилата и рац-[R*,S*]метил 4амино-1-(трет-бутил)пиперидин-3-карбоксилата (659 мг, 3.08 ммоль) в ДХМ (5 мл), обрабатывают 5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3-карбоновой кислотой (714 мг, 3.08 ммоль), HATU (2338 мг, 3.08 ммоль), и DIPEA (0.526 мл, 3.08 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч 30 мин. ДХМ (10 мл) и насыщ. водн. NaHCO3 раствор (10 мл) добавляют к смеси. Органическую фазу отделяют, водн. фазу экстрагируют ДХМ (2 x 10 мл), объединенные органические фазы сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью преп. ЖХ-МС, используя метод Е с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла; ЖХ-МС метод A: tR=0.71 мин; [М+Н]+=422.33.
4.11: рац-(3R*,4R*)-1-трет-бутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин3-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакцией 4.01g путем обработки сложного метилового эфира рац-(3R*,4R*)-1-трет-бутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты с помощью 1 М водн. LiOH раствора. ЖХ-МС метод A: tR=0.64 мин; [М+Н]+=408.35.
Пример 4.001: (1-метилциклопропил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
К раствору (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты (21.7 мг, 0.05 ммоль) в ДМФА (0.55 мл) добавляют гидрохлорид 1метилциклопропан-1-амина (11.3 мг, 0.1 ммоль). Затем добавляют DIPEA (0.028 мл, 0.16 ммоль) с последующим добавлением HATU (20 мг, 0.052 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при КТ. Сырую смесь непосредственно очищают с помощью преп. ЖХ-МС, используя метод Е. ЖХ-МС метод D: tR=0.66 мин; [М+Н]+=487.2.
Соединения примеров 4.001-4.102, перечисленных в табл. 4 ниже получают путем применения одной из вышеуказанных общих методик А, В или С к структурным элементам СЭ-4.01-СЭ-4.11 в сочетании с коммерчески доступными аминами или амином СЭ-9.01 общей структуры 2. Энантиомерно чистые соединения получают, используя один из вышеуказанных методов хиральной препаративной хроматографии.
Таблица 4
Примеры 4.002-4.102
Пример № Название вещества КК ЖХ-МС
1r (мин) Обнаруженная масса [М+Н]+
4.001 (1 -метил-циклопропил)-амид (3S,4S)-1 -циклогексил-4{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3-карбонил]-амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.66 487.2
4.002 (2-метокси-1,1-диметил-этил)-амид (3S,4S)-1циклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.71 519.2
4.003 (3-метокси-1,1 -диметил-пропил)-амид (3S,4S)-1циклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.72 533.4
4.004 [1-(5-фтор-пиридин-2-ил)-циклопропил]-амид (3S,4S)-1циклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.72 568.1
4.005 диметиламид (38,48)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 карбоновой кислоты 0.63 461
4.006 (1-метил-циклобутил)-амид (38,48)-1-циклогексил-4-{[5(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3-карбонил]-амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.73 501.3
4.007 ((1К8)-1-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-этил)-амид (3S,4S)-1циклогексил-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.63 529.3
4.008 [(1К8)-1-(5-фтор-пиридин-2-ил)-этил]-амид (3S,4S)-1циклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.71 556.3
- 120 037507
4.009 ((R)-l-циκлoбyτил-эτил)-aмид (ЗК,4К)-1-циклогексил-4{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3-карбонил]-амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.76 515.2
4.010 ((R)-l-φeнил-эτил)-aмид (38,48)-1-циклогексил-4-{[5(2,4-дифтор-фенил)-изоксазо л-3-карбонил]-амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.77 537.4
4.011 ((8)-2-гидрокси-1-фенил-этил)-амид (3S,4S)-1циклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.67 553.4
4.012 бензиламид (38,48)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 карбоновой кислоты 0.72 523.4
4.013 ((Ш8)-2-гидрокси-1-пиридин-2-ил-этил)-амид (3S,4S)-1циклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.58 554.2
4.014 ((R)-l-циκлoбyτил-эτил)-aмид (38,48)-1-циклогексил-4{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3-карбонил]-амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.77 515.2
4.015 трет-бутиламид (ЗК,4К)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.73 489
4.016 (1 -метил-циклобутил)-амид (3R,4R)-1 -циклогексил-4{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3-карбонил]-амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.73 501.3
4.017 амид (ЗR,4R)-l-циκлoгeκcил-4-{[5-(2,4-диφτop-φeнил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.56 433.3
4.018 (1-метил-циклопропил)-амид (3R,4R)-1 -циклогексил-4{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазо л-3-карбонил]-амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.66 487
4.019 (циано-диметил-метил)-амид (3R,4R)-l-uHKnoreKCHn-4{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3-карбонил]-амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.65 500.3
4.020 ((8)-2-гидрокси-1-фенил-этил)-амид (3R,4R)-1циклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.67 553.4
4.021 ((R)-2-гидpoκcи-l-φeнил-эτил)-aмид (3R,4R)-1циклогексил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.68 553.3
4.022 ((R)-l-φeнил-эτил)-aмид (3R,4R)-l-uHKnoreKCHn-4-{[5(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3-карбонил]-амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.75 537.4
4.023 [(IRS) -1 -(2Н-пиразо л-3 -ил)-этил] -амид (3 S,4 S)-1 циклопропилметил-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.55 499.1
4.024 ((R)-1-пиридин-3-ил-этил)-амид (3S,4S)-1- циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.49 510.1
4.025 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3R,4R)-1циклопропилметил-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.61 523.3
4.026 (1 -пиридин-4-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-1циклопентил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.43 536.1
- 121 037507
4.027 (1 -пиридин-4-ил-циклопропил)-амид (3 S,4S)-1 циклопропилметил-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.41 522.1
4.028 (1 -пиридин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-1циклопентил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.61 536.1
4.029 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-1циклопентил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.62 537.3
4.030 (1 -метил-1 -пиридин-2-ил-этил)-амид (3 S,4S)-1 циклопентил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.63 538.2
4.031 (1 -пиридин-2-ил-циклопропил)-амид (3 S,4S)-1 циклопропилметил-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.59 522.1
4.032 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-1циклопропилметил-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.61 523.1
4.033 (1 -метил-1 -пиридин-2-ил-этил)-амид (3 S,4S)-1 циклопропилметил-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.61 524.1
4.034 [ 1 -метил-1 -(1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)-этил] -амид (38,48)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.64 541.1
4.035 [ 1 -метил-1 -(5 -метил- [ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)-этил] -амид (38,48)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.65 543.1
4.036 бициклопропил-1-иламид (38,48)-1-циклопентил-4-{[5(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3-карбонил]-амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.69 499.3
4.037 [(Ш8)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)-этил]-амид (3S,4S)-1циклопентил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.65 517.4
4.038 [(1К8)-1-(1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-этил]-амид (3S,4S)-1циклопентил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.55 514
4.039 ((Ш8)-1-метил-проп-2-инил)-амид (3S,4S)-1- циклопентил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.63 471.3
4.04 ((Ш8)-1-изоксазол-3-ил-этил)-амид (3S,4S)-1циклопентил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.63 514.3
4.041 [(IRS) -1 -(2Н-пиразо л-3 -ил)-этил] -амид (3 S,4 S)-1 циклопентил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.56 513.1
4.042 ((R)-1-пиридин-3-ил-этил)-амид (3 S,4S)-l-циклопентил4-{ [5 -(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил] амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.5 524.1
- 122 037507
4.043 [ 1 -метил-1 -(1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)-этил] -амид (38,48)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.63 527.2
4.044 [ 1 -метил-1 -(5 -метил- [ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)-этил] -амид (38,48)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.64 529.1
4.045 бициклопропил-1-иламид (38,48)-1-циклопропилметил4-{ [5 -(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил] - амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.67 485.3
4.046 [(1К8)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)-этил]-амид (3S,4S)-1циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.64 503.3
4.047 [(1К8)-1-(1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-этил]-амид (3S,4S)-1циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.53 500.1
4.048 ((1К8)-1-метил-проп-2-инил)-амид (3S,4S)-1- циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.62 457.3
4.049 ((1К8)-1-изоксазол-3-ил-этил)-амид (3S,4S)-1- циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты (смесь изомеров) 0.61 500.3
4.050 [ 1 -(1 -окси-пиридин-2-ил)-циклопропил]-амид (3 S,4S)-1 циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.6 538.4
4.051 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-1Циано метил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.9 508.3
4.052 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-4-{[5(2,4 -дифтор-фенил)-изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -1 -(1 - фтор-циклопропилметил)-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.6 541
4.053 (1-фенил-циклопропил)-амид (3S,4S)-1- циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.7 521.4
4.054 [ 1 -(3 -фтор-пиридин-2-ил)-циклопропил] -амид (3 S,4S)-1 циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.7 540.2
4.055 (1-пиримидин-4-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-1циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.6 523.2
4.056 сложный этиловый эфир 1-[((3S,4S)-1- циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбонил)-амино] циклопропанкарбоновой кислоты 0.7 517.4
4.057 (1 -фенил-циклобутил)-амид (3 S,4S)-1 - циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.8 535.1
4.058 бензил-(2-фтор-этил)-амид (38,48)-1-циклопропилметил4-{ [5 -(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил] - амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.8 541.4
- 123 037507
4.059 [1-(3-метокси-фенил)-циклопропил] -амид (3 S,4S)-1 циклопропилметил-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.7 551.1
4.060 [1-(2-трифторметил-фенил)-циклопропил]-амид (3S,4S)1-цикло пропилметил-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.8 589.4
4.061 [ 1 -(2-фтор-фенил)-циклопропил]-амид (3 S,4S)-1 циклопропилметил-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3-карбонил]-амино }-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.7 539.1
4.062 [ 1 -(4-фтор-фенил)-циклопропил]-амид (3 S,4S)-1 циклопропилметил-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.0 539
4.063 [ 1 -(3 -фтор-фенил)-циклопропил] -амид (3 S,4S)-1 циклопропилметил-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.7 539
4.064 (6-метил-пиридин-2-илметил)-амид (3S,4S)-1циклопропилметил-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.5 510
4.065 [2-(2-хлор-фенил)-этил]-амид (3S,4S)-1- циклопропилметил-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.86 543.2
4.066 диэтиламид (38,48)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.7 461
4.067a [(38,48)-1-циклопропилметил-3-((К)-2-фенил-азетидин1 -карбонил)-пиперидин-4-ил] -амид 5-(2,4-дифторфенил)-изоксазол-3-карбоновой кислоты и [(3S,4S)-1циклопропилметил-3-((8)-2-фенил-азетидин-1карбонил)-пиперидин-4-ил]-амид ли 5-(2,4-дифторфенил)-изоксазол-3-карбоновой кислоты (элюирующий первым эпимер) 0.7 521.1
4.067b [(38,48)-1-циклопропилметил-3-((К)-2-фенил-азетидин1 -карбонил)-пиперидин-4-ил] -амид 5-(2,4-дифторфенил)-изоксазол-3-карбоновой кислоты или [(3S,4S)-1циклопропилметил-3-((8)-2-фенил-азетидин-1- карбонил)-пиперидин-4-ил]-амид 5-(2,4-дифтор-фенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (элюирующий вторым эпимер) 0.7 521.1
4.068 [ 1 -(3-хлор-фенил)-циклопропил] -амид (3 S,4S)-1 циклопропилметил-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.8 555
4.069 метокси-метил-амид (ЗК,4К)-1-циклопропилметил-4-{[5(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3-карбонил]-амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.6 449.2
4.070 [ 1 -(4-метил-тиазол-2-ил)-циклобутил] -амид (3 S,4S)-1 циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.7 556.1
4.071 диэтиламид (ЗК,4К)-1-циклопропилметил-4-{ [5-(2,4дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил] -амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.7 461.1
4.072 [(К,8)-1-(2-метокси-фенил)-этил]-амид (3S,4S)-1циклопропилметил-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.7 539.4
- 124 037507
4.072a [(R)-l-(2-метокси-фенил)-этил]-амид (3S,4S)-1циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты или [(8)-1-(2-метокси-фенил)-этил]-амид (3S,4S)-1циклопропилметил-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты (элюирующий первым эпимер) 0.8 539.4
4.073 сложный этиловый эфир (R,S)-[((3S,4S)-1- циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбонил)-амино] фенил-уксусной кислоты 0.8 567.2
4.074 [1-(2-метокси-фенил)-циклопропил]-амид (3S,4S)-1циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.8 551
4.075 [(R)-l-(3-бpoм-φeнил)-эτил]-aмид (3S,4S)-1- циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.8 587.1
4.076 [1-(2-гидрокси-фенил)-циклопропил]-амид (3S,4S)-1циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.7 537
4.077 [1-(1-окси-пиримидин-2-ил)-циклопропил]-амид (3S,4S)1-цикло пропилметил-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)- изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты 1.0 539.4
4.078 [(ЗS,4S)-l-циκлoπpoπилмeτил-3-((R,S)-2-πиpимидин-2ил-пирролидин-1 -карбонил)-пиперидин-4-ил] -амид 5(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3-карбоновой кислоты 0.6 537
4.078b [(ЗS,4S)-l-циκлoπpoπилмeτил-3-((R)-2-πиpимидин-2-илпирро лидин-1-карбонил)-пиперидин-4-ил]-амид 5-(2,4дифтор-фенил)-изоксазол-3-карбоновой кислоты или [(38,48)-1-циклопропилметил-3-((8)-2-пиримидин-2-илпирролидин-1-карбонил)-пиперидин-4-ил]-амид 5-(2,4дифтор-фенил)-изоксазол-3-карбоновой кислоты (элюирующий вторым эпимер) 0.6 537.4
4.079a [(ЗS,4S)-l-циκлoπpoπилмeτил-3-((R)-2-πиpимидин-2-илазетидин-1-карбонил)-пиперидин-4-ил]-амид 5-(2,4дифтор-фенил)-изоксазол-3-карбоновой кислоты или [(38,48)-1-циклопропилметил-3-((8)-2-пиримидин-2-илазетидин-1-карбонил)-пиперидин-4-ил]-амид 5-(2,4дифтор-фенил)-изоксазол-3-карбоновой кислоты (элюирующий первым эпимер) 0.6 523.4
4.079b [(ЗS,4S)-l-циκлoπpoπилмeτил-3-((R)-2-πиpимидин-2-илазетидин-1-карбонил)-пиперидин-4-ил]-амид 5-(2,4дифтор-фенил)-изоксазол-3-карбоновой кислоты или [(38,48)-1-циклопропилметил-3-((8)-2-пиримидин-2-илазетидин-1-карбонил)-пиперидин-4-ил]-амид 5-(2,4дифтор-фенил)-изоксазол-3-карбоновой кислоты (элюирующий вторым эпимер) 0.6 523
4.080 ((R,S)-l-πиpимидин-2-ил-эτил)-aмид (3S,4S)-1циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол- 3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.6 511.1
- 125 037507
4.080a ((R)-l-πиpимидин-2-ил-эτил)-aмид (3S,4S)-1циклопропилметил-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты или ((8)-1-пиримидин-2-ил-этил)-амид (3S,4S)-1циклопропилметил-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты (элюирующий первым эпимер) 0.6 511
4.080b ((К)-1-пиримидин-2-ил-этил)-амид (3S,4S)-1циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты или ((8)-1-пиримидин-2-ил-этил)-амид (3S,4S)-1циклопропилметил-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты (элюирующий вторым эпимер) 0.6 511.4
4.081 (1 -пиримидин-5-ил-циклопропил)-амид (3 S,4S)-1 циклопропилметил-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.6 523.1
4.082 [ 1 -(3 -фтор-пиридин-2-ил)-циклопропил] -амид (3 S,4S)-1 циклобутил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.6 540.4
4.083 (1 -метил-1 -пиримидин-2-ил-этил)-амид (3 S,4S)-1 циклобутил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.6 525.1
4.084 ((R,S)-l-πиpимидин-2-ил-эτил)-aмид (3S,4S)-1циклобутил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.6 511
4.084b ((R)-l-πиpимидин-2-ил-эτил)-aмид (3S,4S)-1циклобутил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты или ((8)-1-пиримидин-2-ил-этил)-амид (38,48)-1-циклобутил4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3-карбонил] амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты (элюирующий вторым эпимер) 0.6 511
4.085 (З-бензил-оксетан-З-ил)-амид (ЗК,4К)-1-циклобутил-4{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3-карбонил]-амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.7 551.1
4.086 [2-метил-2-(3 -метил-пиридин-2-ил)-пропил] -амид (ЗR,4R)-l-циκлoбyτил-4-{[5-(2,4-диφτop-φeнил)изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.6 552
4.087 (2-метил-2-пиридин-2-ил-пропил)-амид (3R,4R)-1циклобутил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.6 538.1
4.088 (1-о-толил-циклопропил)-амид (38,48)-1-циклобутил-4{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3-карбонил]-амино }пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.8 535
4.089 [3-(4-фтор-фенил)-оксетан-3-ил]-амид (3R,4R)-1 циклобутил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.7 555.1
4.090 (3 -фенил-оксетан-3 -илметил)-амид (3R,4R)-1 циклобутил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.7 551
4.091 [2-(2-хлор-фенил)-2-метил-пропил]-амид (3R,4R)-1циклобутил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.8 571.3
- 126 037507
4.092 [1-(4-хлор-фенил)-цикло пропилметил]-амид (3R,4R)-1циклобутил-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.8 569.4
4.093 (1 -пир идин-2-ил-цикло пропилметил) -амид (3R,4R)-1 циклобутил-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.6 536
4.094 [3 -(3 -хлор-фенил)-оксетан-3 -ил] -амид (3R,4R)-1 циклобутил-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.7 571.1
4.095 [Щ)-1-(6-метил-пиридин-2-ил)-этил]-амид (3S,4S)-4-{[5(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил]-амино }-1этил-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.5 498
4.096 (1 -метил-1 -пиримидин-2-ил-этил)-амид (3S,4S)-4-{[5(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 -карбонил]-амино }-1этил-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.6 499
4.097 [3-(3-хлор-фенил)-оксетан-3-ил]-амид (3 S,4S)-1 циклобутил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.7 571.4
4.098 [(R,S)-l-(3-φτop-πиpидин-2-ил)-эτил]-aмид (3S,4S)-1циклобутил-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.6 528
4.098а [(R)-l-(3-φτop-πиpидин-2-ил)-эτил]-aмид (3S,4S)-1циклобутил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты или [(S)-1 -(3 -фтор-пиридин-2-ил)-этил] -амид (3 S,4 S)-1 циклобутил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты (элюирующий вторым эпимер) 0.6 528
4.099 (пиримидин-2-илметил)-амид (3R,4R)-1 - цикло пропилметил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол- 3-карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.5 497.2
4.100 (пиримидин-2-илметил)-амид (3S,4S)-1- циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3-карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.5 497
4.101 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид pan-(3R*,4R*)-lтрет-бутил-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.6 525.4
4.101а (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3R*,4R*)-1трет-бутил-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты (энантиомер 1) 0.6 525
4.101b (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3R*,4R*)-1трет-бутил-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол-3 карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты (энантиомер 2) 0.6 525
4.102 (1 -метил-1 -пиримидин-2-ил-этил)-амид (3S,4S)-1циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол3-карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.6 525
Общий метод G для синтеза пиперидинов формулы (I).
Структурные элементы.
Получение структурных элементов структуры G-9
н G-9
СЭ-5.01: диметиламид рац-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-3метилпиперидин-3 - карбоновой кислоты.
5.01а: сложный 1-трет-бутиловый, 3-этиловый эфир 3-метил-4-оксопиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты.
Смесь сложного 1-трет-бутилового, 3-этилового эфира 4-оксопиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты (1 г, 4 ммоль), карбоната калия (1.1 г, 8 ммоль) и йодметана (1.13 г, 8 ммоль) в ацетоне (12 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 7 ч. Затем смесь охлаждают до КТ и фильтруют через пористый фильтр. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтоватого масла. ЖХ-МС метод A: tR=0.78 мин; [М+Н]+=272.21.
5.01b: сложный 1-трет-бутиловый, 3-этиловый эфир 4-бензиламино-3-метил-3,6-дигидро-2Нпиридин-1,3-дикарбоновой кислоты.
Раствор сложного 1-трет-бутилового, 3-этилового эфира 3-метил-4-оксопиперидин-1,3дикарбоновой кислоты (1.02 г, 3.78 ммоль) в толуоле (30 мл) обрабатывают бензиламином (0.51 г, 4.76 ммоль) и моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты (36 мг). Полученную в результате смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч с помощью конденсатора Дина-Старка. Реакционную смесь экстрагируют трижды водн. насыщ. NaHCO3. Органическую фазу собирают, сушат над MgSO4, фильтруют и растворители упаривают с получением сырого продукта в виде желтого масла.
5.01с: сложный 1-трет-бутиловый, 3-этиловый эфир рац-(3R*,4R*)-4-бензиламино-3метилпиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты.
Сырой сложный 1-трет-бутиловый, 3-этиловый эфир бензиламино-3-метил-3,6-дигидро-2Нпиридин-1,3-дикарбоновой кислоты (1.23 г, 3.3 ммоль) растворяют в MeCN (15 мл) и охлаждают до 0°С.
- 127 037507
Добавляют АсОН (0.38 мл, 6.6 ммоль). Триацетоксиборогидрид натрия (3.84 г, 18.1 ммоль) добавляют порциями. Полученную в результате смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в ДХМ (50 мл) и медленно добавляют насыщ. водн. раствор карбоната натрия (50 мл). Органический слой отделяют, водн. фазу снова экстрагируют ДХМ (50 мл) и объединенные органические слои промывают соляным раствором (50 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают. Два диастереомера разделяют, используя колоночную хроматографию с силикагелем. Упаривание нижней фракции дает трансизомер, как показано исследованием 2D- и NOE ЯМР, в виде бесцветного масла. ЖХ-МС метод A: tR=0.67 мин; [М+Н]+=363.22.
5.01d: сложный 1-трет-бутиловый, 3-этиловый эфир рац-(3R*,4R*)-4-Амино-3-метилпипериgин-1,3дикарбоновой кислоты.
Сухой Pd на активированном угле 10% (27 мг, 0.0254 ммоль,) добавляют к раствору сложного 1трет-бутилового, 3-этилового эфира рац-(3R*,4R*)-4-бензиламино-3-метилпипериgин-1,3-дикарбоновой кислоты (0.3 г, 0.84 ммоль) в МеОН (12 мл). После дегазирования реакционной колбы, смесь гидрируют в течение 1 ч при окрежающей температуры. Реакционную смесь фильтруют для удаления катализатора, и затем концентрируют с получением сырого продукта в виде желтого масла. ЖХ-МС метод A: tR=0.53 мин; [М+Н]+=273.22.
5.01е: сложный 1-трет-бутиловый, 3-этиловый эфир рац-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино 1-3-метилпиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты.
К раствору сложного 1-трет-бутилового, 3-этилового эфира рац-(3R*,4R*)-4-амино-3метилпиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты (225 мг, 0.83 ммоль) в ДМФА (5 мл) при КТ добавляют 5(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбоновую кислоту (205 мг, 0.91 ммоль). Затем добавляют DIPEA (0.283 мл, 1.65 ммоль) с последующим добавлением HATU (346 мг, 0.91 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при КТ. Сырую смесь очищают с помощью преп. ЖХ-МС в основных условиях. Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ-МС метод A: tR=1.01 мин; [М+Н]+=480.14.
5.01f: сложный 1-трет-бутиловый эфир рац-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино 1-3-метилпиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты.
Сложный 1-трет-бутиловый, 3-этиловый эфир рац-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}-3-метилпиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты (240 мг, 0.5 ммоль) растворяют в ТГФ (4 мл) при КТ. Затем добавляют водн. 1 М LiOH раствора (4 мл, 4 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 72 ч. Реакционную смесь подкисляют с помощью 1 М HCl раствора (5 мл). Полученную в результате суспензию экстрагируют дважды ДХМ (10 мл). Органический слой сушат над MgSO4 и упаривают. Указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества; ЖХ-МС метод A: tR=0.91 мин; [М+Н]+=465.91.
5.01g: сложный трет-бутиловый эфир рац-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}-3-диметилкарбамоил-3-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты.
Раствор сложного 1-трет-бутилового эфира pan,-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}-3-метилпиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты (200 мг, 0.43 ммоль) в ДМФА (6 мл) обрабатывают 2 М раствором диметиламина в ТГФ (0.277 мл, 0.554 ммоль) и DIPEA (0.158 мл, 0.924 ммоль). Затем добавляют HATU (193 мг, 0.508 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. ДМФА упаривают и сырой продукт вносят в ДХМ (10 мл) и экстрагируют трижды NaHCO3 насыщ. раствором (10 мл). Объединенные органические слои промывают соляным раствором (20 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают с получением продукта в виде бледно-оранжевого масла, который используют как сырой продукт на следующей стадии. ЖХ-МС метод A: tR=0.97 мин; [М+Н]+=493.11.
5.01h: диметиламид рац-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-3метилпиперидин-3-карбоновой кислоты.
Сложный трет-бутиловый эфир рац-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}-3-диметилкарбамоил-3-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты (135 мг, 0.27 ммоль) растворяют в МеОН (5 мл) при КТ. Добавляют 4 М раствора HCl в диоксане (0.068 мл, 0.274 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют, растворяют в ДХМ (10 мл) и обрабатывают водн. насыщ. NaHCO3 (10 мл).
Органический слой отделяют и води, фазу экстрагируют дважды ДХМ (2x10 мл). Объединенные органические слои сушат над MgSO4 и упаривают. Получают сырое указанное в заголовке соединение; ЖХ-МС A: tR=0.64 мин; [М+Н]+=393.15.
Получение структурных элементов замещенных пиперидинов структуры 1, используемых в качестве промежуточных соединений при получении примеров 5.002.
По аналогии с примером СЭ-5.01 получают следующие амиды.
СЭ-5.02: ((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил] амино } -3 -метилпиперидин-3 -карбоновой кислоты.
- 128 037507
5.02а: сложный трет-бутиловый эфир (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}-3-метил-3-((R)-1-пиридин-2-ил-этилкарбамоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакцией 5.01 g, описанной выше, с ипользованием сложного 1-трет-бутилового эфира рац-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}-3-метилпиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты и ((R)-1-пиридин-2-ил-этил)-амина; ЖХМС метод A: tR=0.78 мин; [М+Н]+=570.12.
5.02: ((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино} -3 -метилпиперидин-3 -карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с реакцией 5.01 h, описанной выше, путем обработки сложного трет-бутилового эфира (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил] амино} -3 -метил-3 -((R)-1 -пиридин-2-ил-этилкарбамоил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты с помощью 4 М HCl в диоксане; ЖХ-МС метод A: tR=0.56 мин; [М+Н]+=470.09.
Пример 5.001: ((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино} -3 -метилпиперидин-3 -карбоновой кислоты.
Раствор ((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амида рац-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}-3-метилпиперидин-3-карбоновой кислоты, циклогексанона (0.046 мл, 0.45 ммоль) и АсОН (0.032 мл, 0.56 ммоль) в ДХМ (5 мл) при КТ обрабатывают триацетоксиборогидридом натрия (149 мг, 0.67 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при КТ.
Реакционную смесь разбавляют ДХМ (5 мл) и промывают водн. насыщ. NaHCO3 (10 мл). Органический слой сушат над MgSO4 и упаривают. Сырой остаток очищают с помощью преп. ЖХ-МС в основных условиях. Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного порошка. ЖХ-МС метод A: tR=0.69 мин; [М+Н]+=552.15.
Пример 5.002: диметиламид рац-(3R*,4R*)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил] амино} -3 -метилпиперидин-3 -карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с примером 5.001, описанным выше, путем обработки диметиламида рац-(3R*,4R*)-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино }-3метилпиперидин-3-карбоновой кислоты циклогексаноном; ЖХ-МС метод A: tR=0.76 мин; [М+Н]+=475.13.
Структурные элементы.
Получение структурных элементов структуры В-3
в-з
СЭ-6.01: сложный 1-трет-бутиловый, 3-этиловый эфир рац-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино} пиперидин-1,3 -дикарбоновой кислоты.
6.01а: сложный 1-трет-бутиловый, 3-этиловый эфир 4-амино-5,6-дигидро-2Н-пиридин-1,3дикарбоновой кислоты.
Раствор сложного 1-трет-бутилового, 3-этилового эфира 4-оксопиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты (10 г, 36.9 ммоль), в МеОН (140 мл) обрабатывают 7н. раствором аммиака в МеОН (25 мл, 1.14 моль) и полученный в результате раствор нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь затем охлаждают до КТ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток вносят в ДХМ (100 мл) и промывают дважды водой (2 х 100 мл) и соляным раствором (2 х 100 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением сырого продукта в виде желтого твердого вещества.ЖХ-МС метод A: tR=0.83 мин; [М+Н-t-Bu]+=202.27.
6.01b: смесь сложного 1-трет-бутилового, 3-этилового эфира рац-(3R*,4R*)-4-аминопиперидин-1,3дикарбоновой кислоты и сложного 1-трет-бутилового, 3-этилового эфира рац-(3S*,4R*)-4аминопиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты.
NaBH4 (1.73 г, 45.7 ммоль) растворяют в ТГФ (100 мл) и полученный в результате раствор охлаждают до -18°С. ТФУ (13 мл, 169 ммоль) добавляют в течение 20 мин. при -14 - -18°С. Раствор сырого сложного 1-трет-бутилового, 3-этилового эфира 4-амино-5,6-дигидро-2Н-пиридин-1,3-дикарбоновой кислоты (9.53 г, 33.9 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляют по каплям в течение 10 мин. реакционной смеси дают нагреться до 0°С в течение 15 мин и перемешивают при этой температуре в течение 1 ч. Воду (50 мл) выливают в реакционную смесь и перемешивание продолжают в течение 10 мин. Значение рН полученного в результате раствора доводят до рН 11 с помощью 10н. водн. NaOH. Смесь экстрагируют ДХМ (2 х 100 мл). Объединенные органические слои промывают соляным раствором (2 х 100 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают. Продукт получают в виде цис-транс смесь продуктов, в виде желтой пены: ЖХ-МС метод A: tR=0.55 мин; [М+Н]+=259.34 и 0.58 мин; [М+Н]+=259.5.
6.01с: смесь сложного 1-трет-бутилового, 3-этилового эфира рац-(3S*,4R*)-4-{[5-(2,4- 129 037507 дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты и сложного 1-третбутилового, 3-этилового эфира рац-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-1,3 -дикарбоновой кислоты.
К раствору сложного 1-трет-бутилового, 3-этилового эфира рац-(3R*,4R*)-4-амино-3метилпиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты и сложного 1-трет-бутилового, 3-этилового эфира рац(3S*,4R*)-4-аминопиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты (7.1 г, 23.6 ммоль) в ДХМ (75 мл) при КТ добавляют 5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбоновую кислоту (6.673 г, 29.1 ммоль). Затем добавляют DIPEA (9.98 мл, 58.3 ммоль) с последующим добавлением Т3Р 50% раствор в ДХМ (34.7 мл, 58.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч 30 мин при КТ. Значение рН полученного в результате раствора доводят до рН 11 с помощью 1н. водн. NaOH и смесь промывают дважды водн. 1н. раствором NaOH (2 х 100 мл). Органическую фазу сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением смеси цис-транс продуктов (4:1 смесь) в виде бежевого твердого вещества. ЖХМС метод A: tR=1.07 мин; [М+Н]+=465.94 и tR=1.10 мин; [М+Н]+=465.94.
Чистый цис-изомер сложный 1-трет-бутиловый, 3-этиловый эфир рац-(3S*,4R*)-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты получают путем суспендирования цис-транс смеси в МеОН и затем отфильтровывают. ЖХ-МС метод A: tR=1.07 мин; [М+Н]+=465.96.
6.01d: сложный 1-трет-бутиловый, 3-этиловый эфир рац-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин- 1,3-дикарбоновой кислоты.
Раствор метоксида натрия 25 мас.% в МеОН (7.43 мл, 0.0325 моль) добавляют к МеОН (15 мл) и метилацетату (3.9 мл, 0.0488 соль). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин и охлаждают до КТ. Затем смесь сложного 1-трет-бутилового, 3-этилового эфира рац-(3S*,4R*)-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-3-метилпиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты и сложного 1трет-бутилового, 3-этилового эфира рац-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-3-метилпиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты (8.37 г, 16.3 ммоль) суспендируют под азотом в сухом МеОН (10 мл), и полученную в результате суспензию инъецируют в предварительно приготовленный NaOMe раствор. Смесь перемешивают при КТ в течение 1 дня. Реакционную смесь обрабатывают водн. насыщ. NaHCO3 (10 мл) и МеОН упаривают при пониженном давлении. ДХМ (25 мл) добавляют к остатку. Органическую фазу отделяют и водн. слой экстрагируют 3х ДХМ (3 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Сырой остаток растирают в порошок с MeCN (10 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. ЖХ-МСметод A: tR=1.07 мин; [М+Н]+=465.94.
Общий метод I для синтеза пиперидинов формулы (I).
Структурные элементы.
Получение структурных элементов структуры I-7
R2 1-7
СЭ 7.01: (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-амино-1-циклопропилметилпиперидин-3карбоновой кислоты.
7.01а: сложный 1-трет-бутиловый, 3-этиловый эфир (3R,4S)-4-бензилоксикарбониламинопиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты.
N-(Бензилоксикарбонилокси)сукцинимид (12.2 г, 48.1 ммоль) добавляют к раствору сложного 1трет-бутилового, 3-этилового эфира (3R,4S)-4-аминопиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты (13.1 г, 48.1 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при 0°С и затем при КТ в течение 2 ч. ТГФ упаривают и остаток вносят в ДХМ (100 мл). Смесь промывают водн.насыщ. NaHCO3 (100 мл), сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют и сушат в ВВ с получением сырого продукта в виде желтоватого масла. ЖХ-МС метод A tR=1.01 мин; [М+Н]+=407.15.
7.01b: сложный 1-трет-бутиловый, 3-этиловый эфир (3S,4S)-4-бензилоксикарбониламинопиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты.
Раствор этоксида натрия 21 мас.% в EtOH (77.4 мл, 0.0465 моль) добавляют к EtOH (100 мл) и этилацетату (14.1 мл, 0.139 моль). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин и охлаждают до КТ. Суспензию сложного 1-трет-бутилового, 3-этилового эфира (3R,4S)-4бензилоксикарбониламинопиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты в сухом этаноле (20 мл) добавляют по каплям к раствору NaOEt при КТ под азотом. Смесь перемешивают при КТ в течение 24 ч. Реакционную смесь обрабатывают водой (10 мл) и EtOH упаривают при пониженном давлении. Добавляют воду (100 мл) и значение рН раствора устанавливают на 5 путем обработки водн. 2н. HCl. Добавляют к остатку. Водн. фазу экстрагируют 3х ДХМ (3 х 100 мл). Объединенные органические слои сушат над MgSO4 и фильтруют. Упаривание растворителя дает сырое указанное в заголовке соединение в виде желтоватого масла, загрязненного 15% кислоты 7.01с. ЖХ-МС метод A: tR=1.01 мин; [М+Н]+=407.13.
- 130 037507
7.01с: сложный 1-трет-бутиловый эфир (3S,4S)-4-бензилоксикарбонилαминопиперидин-1,3дикарбоновой кислоты.
Сложный 1-трет-бутиловый, 3-этиловый эфир (3S,4S)-4-бензилоксикарбониламинопиперидин-1,3дикарбоновой кислоты 7.01b (4.07 г, 10 ммоль) растворяют в ТГФ (50 мл) при КТ. Добавляют 1 М NaOH водн. раствора (20 мл, 20 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь подкисляют до приблизительного значения рН 3 с помощью 2 М HCl раствора (11 мл, 21 ммоль) и упаривают. Полученную в результате суспензию экстрагируют дважды ДХМ (2 х 50 мл). Органическую фазу сушат над MgSO4 и растворитель упаривают с получением указанного в заголовке соединения; ЖХ-МС метод A tR=0.86 мин; [М+Н]+=379.18.
7.01d: сложный трет-бутиловый эфир (3S,4S)-4-бензилоксикарбониламино-3-(1-пиримидин-2-илциклопропилкарбамоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Раствор сложного 1-трет-бутилового эфира (3S,4S)-4-бензилоксикарбониламинопиперидин-1,3дикарбоновой кислоты (4.26 г, 11.3 ммоль) в ДМФА (40 мл) обрабатывают гидрохлоридом 1(пиримидин-2-ил)циклопропан-1-амина (2.17 г, 12.4 ммоль), DIPEA (10.2 мл, 58.5 ммоль) и HATU (5.136 г, 13.5 ммоль). Смесь перемешивают 2 ч при КТ. Добавляют водн. насыщенный раствор NaHCO3 (50 мл) и ДХМ (80 мл) и водн. фазу экстрагируют ДХМ (2 х 70 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью преп. ВЭЖХ, используя основные условия. Указанное в заголовке соединение получают в виде желтоватой пены. ЖХ-МС метод A: tR=0.89 мин; [М+Н]+=496.11.
7.01е: сложный бензиловый эфир [(3S,4S)-3-(1-пиримидин-2-ил-циклопропилкарбамоил)пиперидин-4-ил]карбаминовой кислоты.
Сложный трет-бутиловый эфир (3S,4S)-4-бензилоксикарбониламино-3-(1-пиримидин-2-илциклопропилкарбамоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (2622 мг, 5.29 ммоль) в МеОН (35 мл) обрабатывают HCl 4 М в диоксане (10.6 мл, 42.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 2 ч. После упаривания растворителей, сырой продукт сушат в условиях ВВ с получением сырого указанного в заголовке соединения; ЖХ-МС метод D tR=0.56 мин; [М+Н]+=396.07.
7.01f: сложный бензиловый эфир [(3S,4S)-1-циклопропилметил-3-(1-пиримидин-2-илциклопропилкарбамоил)пиперидин-4-ил]карбаминовой кислоты.
К раствору сложного бензилового эфира [(3S,4S)-3-(1-пиримидин-2-ил-циклопропилкарбамоил)пиперидин-4-ил.овой кислоты (3.06 г, 7.09 ммоль) в ДХМ (100 мл) при КТ добавляют циклопропанкарбоксальдегид (0.54 мл, 7.09 ммоль) с последующим добавлением DIPEA (3.64 мл, 21.3 ммоль) и триацетоксиборогидрида натрия (3.96 г, 17.7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывают водн. насыщ. NaHCO3 (100 мл) и полученную в результате суспензию экстрагируют дважды ДХМ (2 х 100 мл). Органическую фазу сушат над MgSO4 и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью преп. ВЭЖХ, используя основные условия. Указанное в заголовке соединение получают в виде светло-желтоватого твердого вещества. ЖХ-МС метод A: tR=0.63 мин; [М+Н]+=450.17.
7.01: (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-aмино-1-циклопропилметилпиперидин-3карбоновой кислоты.
Колбу продувают азотом, затем загружают Pd/C 10% (50 мас.%) (160 мг, 1.5 ммоль) и добавляют сухой МеОН (10 мл). Продутую азотом суспензию бензилового сложного эфира [(3S,4S)-1циклопропилметил-3-(1-пиримидин-2-ил-циклопропилкарбамоил)пиперидин-4-ил]карбаминовой кислоты (1349 мг, 3 ммоль) в сухом МеОН (20 мл) добавляют к суспензии Pd. Атмосферу меняют на водород и смесь перемешивают при КТ в течение 3 ч. Смесь фильтруют и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью преп. ВЭЖХ, используя основные условия. Указанное в заголовке соединение получают в виде светло-желтоватого твердого вещества. ЖХ-МС метод A: tR=0.34 мин; [М+Н]+=316.34.
СЭ 7.02: (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид рαц-(3R*,4R*)-4-амино-1-циклопропилметилпиперидин-3-карбоновой кислоты.
7.02а: сложный 1-трет-бутиловый, 3-этиловый эфир рац-(3R*,4S*)-4-бензилоксикарбониламинопиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 7.01а исходя из структурного элемента сложного 1-трет-бутилового, 3-этилового эфира рαц-(3S*,4R*)-4-аминопиперидин-1,3дикарбоновой кислоты. ЖХ-МС метод A tR=1.00 мин; [М+Н]+=393.26.
7.02b: сложный 1-трет-бутиловый, 3-этиловый эфир рац-(3R*,4R*)-4бензилоксикарбониламинопиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 7.01b исходя из структурного элемента 7.0а. ЖХ-МСметод A: tR=0.96 мин; [М+Н]+=3 93.23.
7.02с: сложный 1-трет-бутиловый эфир рац-(3R*,4R*)-4-бензилоксикарбониламинопиперидин-1,3дикарбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 7.01с исходя из структурного элемента 7.02b; ЖХ-МС метод A tR=0.86 мин; [М+Н]+=379.25.
7.02d: сложный трет-бутиловый эфир рαц-(3R*,4R*)-4-бензилоксикарбониламино-3-(1-пиримидин- 131 037507
2-ил-циклопропилкарбамоил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 7.01d исходя из структурного элемента 7.02с; ЖХ-МС метод A: tR=0.88 мин; [М+Н]+=496.25.
7.02е: сложный бензиловый эфир рац-[(3R*,4R*)-3-(1-пиримидин-2-ил-циклопропилкарбамоил)пиперидин-4-ил]карбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 7.01е исходя из структурного элемента 7.02d. ЖХ-МС метод D tR=0.56 мин; [М+Н]+=396.27.
7.02f: сложный бензиловый эфир рац-[(3R*,4*)-1-циклопропилметил-3-(1-пиримидин-2-илциклопропилкарбамоил)пиперидин-4-ил]карбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 7.01f исходя из структурного элемента 7.02е. ЖХ-МС метод A: tR=0.66Min; [М+Н]+=450.09.
7.02: (1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид рац-(3R* ,4R* )-4-амино-1 -циклопропилметилпиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 7.01 исходя из структурного элемента 7.02f. ЖХ-МС метод A: tR=0.37 мин; [М+Н]+=316.29.
Пример 7.001: (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[4-фтор-5-(4фторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино} пиперидин-3-карбоновой кислоты.
К раствору (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амида (3S,4S)-4-амино-1-циклопропилметилпиперидин-3-карбоновой кислоты (50 мг, 0.16 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют 4-фтор-5-(4фторфенил)изоксазол-3-карбоновую кислоту (35.7 мг, 0.08 ммоль). Затем добавляют DIPEA (0.067 мл, 0.396 ммоль) с последующим добавлением HATU (72.3 мг, 0.19 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 21ч при КТ. Вплоть до 0.28 ммоль 2 М HCl раствора добавляют к сырой смеси с растворением осадка, и чистый раствор непосредственно очищают с помощью преп. ЖХ-МС, используя метод Е. ЖХМС КК метод: tR=0.60 мин; [М+Н]+=523.1.
Соединения примеров 7.002-7.016, перечисленных в табл. 5 ниже, получают путем применения одной из вышеуказанных общих методик I или J к структурным элементам СЭ-7.01-СЭ-7.02 в сочетании с соответствующей карбоновой кислотой или сложным эфиром структуры А-4 (L1-OH или О-алкил), которые являются коммерчески доступными или их получают в соответствии с/по аналогии с методами, описанными выше.
Энантиомерно чистые соединения получают, используя один из вышеуказанных методов хиральной препаративной хроматографии.
Таблица 5
Примеры 7.002-7.016
Пример № Название вещества ЖХ-МС
1r (мин) Обнаруженная масса [М+Н]+
7.002 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-1циклопропилметил-4-[(5-о-толил-изоксазол-3-карбонил)- амино] -пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.60 501.4
7.003 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-1- циклопропилметил-4-{[5-(3,4-диметил-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.70 515.1
7.004 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-1циклопропилметил-4-{[1-(2,4-дифтор-фенил)-1Н[ 1,2,3 ]триазол-4-карбонил] -амино }-пиперидин-3 карбоновой кислоты 1.0 523.2
7.005 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-1циклопропилметил-4-{[5-(2,4-диметил-фенил)-изоксазол3 -карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.70 515.1
7.006 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-1циклопропилметил-4-{ [3-(2,4-дифтор-фенил)-изоксазол5-карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.60 523.1
7.007 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-1циклопропилметил-4-{[5-(4-фтор-фенил)-оксазол-2карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.6 505
- 132 037507
7.008 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-1циклопропилметил-4 -{[5-(2,4 -дифтор-фенил)- [ 1,2,4] оксадиазо л-3 -карбонил] -амино } -пиперидин-3 карбоновой кислоты 0.5 524
7.009 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-4-{ [5-(4Циано -фенил) -изоксазо л-3 -карбонил] -амино } -1 циклопропилметил-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.5 512
7.010 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-1циклопропилметил-4-{ [4-(2,4-дифтор-фенил)-оксазол-2карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.6 523.4
7.011 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-1циклопропилметил-4-{ [5-(2,4-дифтор-фенил)-оксазол-2карбонил] -амино }-пиперидин-3 -карбоновой кислоты 0.6 523
7.012 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-1циклопропилметил-4-{[1-(2,4,6-трифтор-фенил)-1Н[ 1,2,3 ]триазо л-4-карбонил] -амино }-пиперидин-3 карбоновой кислоты 1.0 541.4
7.013 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-1циклопропилметил-4 -{[5-(3,4 -дифтор-фенил)-изоксазо л3-карбонил]-амино }-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.6 523
7.014 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-1циклопропилметил-4-{[3-(2,4-дифтор-фенил)-изотиазол5-карбонил]-амино}-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.6 539
7.015 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-1циклопропилметил-4 -{[5-(2,4 -дифтор-фенил)-изотиазо л3-карбонил]-амино }-пиперидин-3-карбоновой кислоты 0.6 539.1
7.016 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)-амид (3S,4S)-1циклопропилметил-4 -{[5-(2,4 -дифтор-фенил)[ 1,3,4]тиадиазол-2-карбонил] -амино }-пиперидин-3 карбоновой кислоты 0.6 540.1
Общий метод I для синтеза пиперидинов формулы (I).
Структурные элементы.
Получение структурных элементов структуры D-9
н
D-9
СЭ 8.01: (1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]триαзол-4карбонил] амино} пиперидин-3 -карбоновой кислоты.
8.01а: сложный 1-трет-бутиловый, 3-этиловый эфир (3R,4S)-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н[1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты.
К раствору сложного 1-трет-бутилового, 3-этилового эфира (3R,4S)-4-аминопиперидин-1,3дикарбоновой кислоты (1400 мг, 5.14 ммоль)) в ДМФА (50 мл) при КТ добавляют 1-(2,4-дифторфенил)1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновую кислоту (1157 мг, 5.14 ммоль). Затем добавляют DIPEA (4.67 мл, 26.7 ммоль) с последующим добавлением HATU (2346 мг, 6.17 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при КТ. Сырую смесь очищают с помощью преп. ЖХ-МС в основных условиях. Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ-МС метод A: tR=1.01 мин; [М+Н]=480.11.
8.01b: сложный 1-трет-бутиловый, 3-этиловый эфир (3S,4S)-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н[1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты.
К раствору сложного 1-трет-бутилового, 3-этилового эфира (3R,4S)-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н[1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты (1587 мг, 3.41 ммоль) в EtOH (14.9 мл, 256 ммоль) и EtOAc (7.36 мл, 75 ммоль) добавляют одной порцией порошок метоксида натрия (776 мг, 13.6 ммоль) при КТ в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Реакционную смесь гасят насыщ. водн. NH4Cl (200 мл) и экстрагируют дважды ДХМ (2 х 250 мл). Объединенные органический экстракты сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью преп. ЖХ-МС в основных условиях. ЖХ-МС метод A: tR=0.98 мин; [М+Н]+=480.13.
8.01с сложный 1-трет-бутиловый эфир (3S,4S)-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]триαзол-4карбонил] амино} пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты.
К раствору сложного 1-трет-бутилового, 3-этилового эфира (3S,4S)-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н[1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты (1000 мг, 2.09 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляют 1 М NaOH (7 мл, 6.26 ммоль). смесь перемешивают 4 ч при КТ. 2 М HCl (3.7 мл, 6.47 ммоль, 3.1 экв.) добавляют до достижения значения рН 3 и ТГФ упаривают досуха.
Белое твердое вещество сушат в высоком вакууме в течение ночи. ЖХ-МС метод A: tR=0.85 мин; [М+Н]+=451.8.
8.01d: сложный трет-бутиловый эфир (3S,4S)-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]триαзол-4карбонил]амино}-3 -(1 -пиридин-2-ил-циклопропилкарбамоил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
Раствор сложного 1-трет-бутилового эфира (3S,4S)-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]триaзол-4карбонил]амино}пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты (500 мг, 1.11 ммоль) в ДМФА (12 мл) обрабаты
- 133 037507 вают дигидрохлоридом 1-(пиридин-2-ил)циклопропан-1-амина (226 мг, 1.11 ммоль), DIPEA (1.01 мл, 5.76 ммоль) и HATU (5.35 мг, 1.33 ммоль). Смесь перемешивают 2 ч при КТ. Добавляют насыщенный раствор NaHCO3 (20 мл) и ДХМ (20 мл) и водн. фазу экстрагируют дважды ДХМ (2 х 20 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью преп. ВЭЖХ, используя основные условия. Указанное в заголовке соединение получают белого твердого вещества. ЖХ-МС метод A: tR=0.77 мин; [М+Н]+=568.29.
8.01: гидрохлорид (1-пиридин-2-ил-циклопропил)амида (3S,4S)-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н[ 1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты.
Сложный трет-бутиловый эфир (3S,4S)-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4карбонил]амино}-3-(1-пиридин-2-ил-циклопропилкарбамоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (205 мг, 0.361 ммоль) растворяют в диоксане (8 мл) при КТ. Добавляют 4 М раствора HCl в диоксане (1 мл, 4 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют. Белое твердое вещество сушат в высоком вакууме в течение ночи ЖХ-МС A: tR=0.50 мин; [М+Н]+=467.83.
СЭ 8.02: гидрохлорид (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амида (3S,4S)-4-{[5-(2,4дифторфенил)оксазол-2-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
8.02а: сложный 1-трет-бутиловый, 3-этиловый эфир (3R,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)оксазол-2карбонил] амино}пиперидин-1,3 -дикарбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают путем обработки сложного 1-трет-бутилового, 3этилового эфира (3R,4S)-4-аминопиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты и литиевой соли 5-(2,4дифторфенил)оксазол-2-карбоновой кислоты в соответствии с методикой 8.01а. ЖХ-МС метод A: tR=1.07 мин; [М+Н]+=480.16.
8.02b: сложный 1-трет-бутиловый, 3-этиловый эфир (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)оксазол-2карбонил] амино}пиперидин-1,3 -дикарбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 8.01b исходя из структурного элемента 8.02а; ЖХ-МС метод A: tR=1.04Min; [М+Н]+=480.16.
8.02с сложный 1-трет-бутиловый эфир (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)оксазол-2карбонил] амино}пиперидин-1,3 -дикарбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 8.01с исходя из структурного элемента 8.02b; ЖХ-МС метод A: tR=0.91 мин; [М+Н]+=452.18.
8.02d: сложный трет-бутиловый эфир (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)оксазол-2-карбонил]амино}3-(1 -пиримидин-2-ил-циклопропилкарбамоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 8.01d исходя из 8.02с и гидрохлорида 1-(пиримидин-2-ил)циклопропан-1-амина; ЖХ-МС метод A: tR=0.93 мин; [М+Н]+=569.24.
8.02: гидрохлорид (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амида (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)оксазол2-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 8.01, описанной выше исходя из структурного элемента 2.04с; ЖХ-МС метод А: tR=0.62 мин; [М+Н]+=469.16.
Структурные элементы.
Получение аминов структуры 2
R2 RN1 N
Н
СЭ-9.01 гидрохлорид 1-(1-оксипиримидин-2-ил)циклопропиламина.
9.01а: сложный трет-бутиловый эфир [1-(1-оксипиримидин-2-ил)циклопропил]карбаминовой кислоты.
К раствору сложного трет-бутилового эфира (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)карбаминовой кислоты (200 мг, 0.834 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0°С добавляют порциями 3-хлорпербензойную кислоту (226 мг, 0.917 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 72 ч. Смесь разбавляют ДХМ (20 мл) и промывают водн. насыщ. NaHCO3 (20 мл). Органическую фазу отделяют и водн. фазу экстрагируют ДХМ (20 мл). Объединенные органические слои сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью преп. ВЭЖХ, используя основные условия. Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС метод A: tR=0.77 мин; [М+Н]+=568.29. с получением указанного в заголовке соединения в виде желтоватого порошка; ЖХ-МС метод A: tR=0.60 мин; [М+Н]+=252.27.
9.01: гидрохлорид 1-(1-оксипиримидин-2-ил)циклопропиламина.
Сложный трет-бутиловый эфир [1-(1-оксипиримидин-2-ил)циклопропил]карбаминовой кислоты (74 мг, 0.29 ммоль) растворяют в МеОН (3 мл) при КТ. Добавляют 4 М раствора HCl в диоксане (0.44 мл, 1.77 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 18 ч. Растворители упаривают с получением указанного в заголовке соединения в виде желтоватого твердого вещества; ЖХ-МС метод A: tR=0.21 мин; [М+Н]+=152.31.
- 134 037507
Примеры эталонных соединений.
Пример эталонного соединения 1. (1-Пиримидин-2-ил-циклопропил)амид рац-(3R*,4R*)-4-[(5циклопропилизоксазол-3 -карбонил)амино] -1 -циклопропилметилпиперидин-3 -карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, описанной для получения Примера 7.001 исходя из структурного элемента 7.02 и 5-циклопропилизоксазол-3-карбоновой кислоты. ЖХ-МС метод A: tR=0.61 мин; [М+Н]+=451.27.
Хиральная препаративная СКЖХ (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амида рац-(3R*,4R*)-4-[(5циклопропилизоксазол-3-карбонил)амино}-1-циклопропилметилпиперидин-3-карбоновой кислоты с использованием колонки ChiralPak IC, 5 мкм, 4.6 х 250 мм; со смесью А (СО2) и В (ДХМ/ МеОН/ DEA 50:50:01)) в качестве элюента дает оба энантиомера: эталонное соединение 1а: (1-пиримидин-2-илциклопропил)амид (3R,4R)-4-[(5-циклопропилизоксазол-3-карбонил)амино}-1-циклопропилметилпиперидин-3-карбоновой кислоты или (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-[(5циклопропилизоксазол-3 -карбонил)амино] -1 -циклопропилметилпиперидин-3 -карбоновой кислоты.
Хиральная ВЭЖХ tR=1.80 мин; КК ЖХ-МС метод: tR=0.5 мин; [М+Н]+=451;
IC50: > 10000 нМ.
Эталонное соединение 1b: (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-4-[(5-циклопропилизоксазол-3-карбонил)амино]-1-циклопропилметилпиперидин-3-карбоновой кислоты или (1-пиримидин2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-[(5-циклопропилизоксазол-3-карбонил)амино]-1-циклоnропилметилпиперидин-3-карбоновой кислоты.
Хиральная ВЭЖХ tR=2.48 мин; КК ЖХ-МС метод: tR=0.5 мин; [М+Н]+=451.3;
IC50: > 10000 нМ.
Пример эталонного соединения 2. (1-Пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4S)-1циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты и (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4R)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Стадия 1. Сложный 1-трет-бутиловый эфир рац-(3R*,4S*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 2.01с исходя из структурного элемента 6.01с путем обработки с помощью NaOH в ТГФ/Н2О, а затем водн. HCl; ЖХ-МС метод A: tR=1.01 мин; [М+Н]+=452.22.
Стадия 2. Сложный трет-бутиловый эфир рац-(3R*,4S*)-4-([5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}-3-(1-пиримидин-2-ил-циклопропилкарбамоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 2.01d исходя из стадии 1 и гидрохлорида 1-(пиримидин-2-ил)циклопропан-1-амина; ЖХ-МС метод A: tR=1.06 мин; [М+Н]+=569.33.
Стадия 3. (1-Пиримидин-2-ил-циклопропил)амид рац-(3R*,4S*)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой 2.01 исходя из стадии 2; ЖХ-МС метод A: tR=0.74 мин; [М+Н]+=469.14.
Стадия 4. (1-Пиримидин-2-ил-циклопропил)амид рац-(3R*,4S*)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методом D исходя из стадии 3; ЖХМС метод A: tR=0.71 мин; [М+Н]+=523.18.
Хиральная препаративная ВЭЖХ (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амида рац-(3R*,4S*)-1циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты с использованием колонки ChiralPak IC, 5 мкм, 4.6 х 250 мм; со смесью А (10% гептан, 0.05% DEA)) и В (90% EtOH, 0.05% DEA) в качестве элюента и потоком 1.2 мл/мин. Хиральный ВЭЖХ: дает оба энантиомера:
Пример эталонного соединения 2а: (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4S)-1циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Хиральная ВЭЖХ tR=12.01 мин; КК ЖХ-МС метод: tR=0.7 мин; [М+Н]+=523.1;
IC50: > 10000 нМ.
Пример эталонного соединения 2b: (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4R)-1циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты
Хиральная ВЭЖХ tR=18.35 мин; КК ЖХ-МС метод: tR=0.7 мин; [М+Н]+=523.4;
IC50: 2250 нМ.
Пример эталонного соединения 3. (1-Пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1циклопропилметил-4-[(5-фенилизоксазол-3-карбонил)амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты.
Пример эталонного соединения 3 получают в соответствии с примером 7.001 исходя из (1пиримидин-2-ил-циклопропил)амида (3S,4S)-4-амино-1-циклопропилметилпиперидин-3-карбоновой ки- 135 037507 слоты и 4-фенилизоксазол-3-карбоновой кислоты. ЖХ-МС метод A: tR=0.66 мин; [М+Н]+=487.13.
IC50: 1330 нМ.
Табл. 6 суммирует данные ЯМР отдельных указанных в качестве примеров соединений.
Т аблица 6
Данные 1H ЯМР отдельных указанных в качестве примеров соединений
Пример Химический сдвиг (δ) в миллионных долях (м.д.) Растворитель
1.004 (400 МГц) δ 8.72 (d, 7=8.6 Гц, 1Н), 8.08 - 8.01 (m, 1Н), 7.60 - 7.54 (m, 1Н), 7.36 - 7.30 (m, 1Н), 7.08 (d, 7=2.7 Гц, 1Н), 4.10 - 4.05 (ш, 1Н), 3.78 - 3.72 (m, 2Н), 3.22 - 3.15 (m, 1Н), 2.93 - 2.81 (m, 4Н), 2.29 - 2.19 (ш, ЗН), 1.90 - 1.68 (m, 9Н), 1.61 - 1.54 (m, 2Н), 1.20 1.15 (m, 5Н). ДMCO-d6
1.095 (400 МГц) δ 8.93 (s, 1Н), 8.54 (d, 7=8.6 Гц, 1Н), 7.94 - 7.86 (ш, 1Н), 7.71 - 7.64 (m, 1Н), 7.39 - 7.33 (т, 1Н), 4.15 - 4.05 (т, 1Н), 3.25 - 3.17 (т, 1Н), 3.07 (s, ЗН), 2.88 - 2.81 (т, 2Н), 2.75 (s, ЗН), 2.32 - 2.16 (т, ЗН), 1.80 - 1.72 (т, 5Н), 1.63 - 1.55 (т, 2Н), 1.18 1.14 (т, 5Н). ДMCO-d6
1.107 (400 МГц) δ: 8.80 (d, 7=8.8 Гц, 1Н), 7.51 (dd, 7=9.2, 9.2 Гц, 2Н), 7.15 (s, 1Н), 4.38 - 4.31 (т, 1Н), 4.17 - 4.11 (т, 1Н), 4.05 - 3.91 (т, 1Н), 3.83 -3.69 (т, 2Н), 3.02 - 2.96 (т, 2Н), 2.77 - 2.68 (т, 1Н), 2.27 (dd, 7=6.4, 12.7 Гц, 1Н), 2.19 - 1.98 (т, 5Н), 1.83 - 1.76 (т, 1Н), 1.69 - 1.59 (т, 1Н), 0.83 (dd, 7=6.2, 6.2 Гц, 1Н), 0.48 - 0.44 (т, 2Н), 0.10 - 0.05 (т, 2Н). ДMCO-d6
1.113b (400 МГц) δ: 8.57 (d, 7=8.8 Гц, 1Н), 7.53 - 7.45 (т, 2Н), 7.14 (d, 7=1.2 Гц, 2Н), 3.95 - 3.87 (т, 2Н), 3.12 (s, ЗН), 2.97 (d, 7=11.2 Гц, 2Н), 2.62 -2.54 (т, 1Н), 2.21 - 2.17 (т, 2Н), 2.13 - 1.95 (т, 2Н), 1.82 (dd, 7=3.4, 13.0 Гц, 1Н), 1.57 - 1.48 (т, 1Н), 1.11 (s, 7=5.1 Гц, 6Н), 0.87 - 0.77 (т, 1Н), 0.45 (d, 7=7.1 Гц, 2Н), 0.09 - 0.05 (т, 2Н). ДMCO-d6
1.118а (400 МГц) δ: 8.99 (s, 1Н), 8.57 - 8.47 (т, 2Н), 8.22 (d, 7=8.1 Гц, 1Н), 7.94 - 7.87 (т, 1Н), 7.72 - 7.64 (т, 2Н), 7.39 - 7.35 (т, 1Н), 7.31 - 7.22 (т, 2Н), 4.93 - 4.87 (т, 1Н), 4.06 - 4.01 (т, 1Н), 2.95 - 2.91 (т, 2Н), 2.80 - 2.73 (т, 1Н), 2.15 - 1.97 (т, 2Н), 1.88 - 1.74 (т, 2Н), 1.59 - 1.45 (т, 5Н), 1.34 - 1.27 (т, 2Н), 1.23 (s, 1Н), 1.17 - 1.13 (т, ЗН). ДMCO-d6
1.189 (400 МГц) δ: 8.43-8.51 (т, 4 Н), 7.99 (s, 1 Н), 7.97 (s, 1 Н), 7.92 (d, 7 = 2.1 Гц, 1 Н), 7.66 (dd, 7χ = 2.2 Гц, 72 = 8.5 Гц, 1 Н), 7.38 (s, 1 Н), 7.18 (t, 7= 4.9 Гц, 1 Н), 3.99 (т, 1Н), 2.70-3.18 (т, 3 Н), 1.80-2.23 (т, 6 Н), 1.48 (d, 7 = 3.8 Гц, 1 Н), 1.36-1.40 (т, 2 Н), 1.16 (т, 1 Н), 0.83 (т, 1Н) 0.49-0.50 (т, 2 Н), 0.10 (d, 7 = 0.7 Гц, 2 Н). ДMCO-d6
2.019а (400 МГц) δ: 8.72 (d, 7=8.6 Гц, 1Н), 8.07 - 8.00 (т, 1Н), 7.58 7.51 (т, 1Н), 7.35 - 7.29 (т, 1Н), 7.08 (d, 7=2.9 Гц, 1Н), 4.14 - 4.05 (т, 1Н), 3.19 - 3.15 (т, 1Н), 3.05 (s, ЗН), 2.98 - 2.92 (т, 2Н), 2.76 (S, ЗН), 2.51 (s, 1Н), 2.00 - 1.92 (т, 2Н), 1.80 - 1.76 (т, ЗН), 1.62 1.59 (т, ЗН), 1.48 (t, 7=5.5 Гц, 2Н), 1.38 - 1.29 (т, 2Н). ДMCO-d6
2.031 (400 МГц) δ: 8.73 (d, 7=8.6 Гц, 1Н), 8.08 - 8.01 (т, 1Н), 7.60 - 7.53 (т, 1Н), 7.36 - 7.30 (т, 1Н), 7.09 (d, 7=2.9 Гц, 1Н), 4.11 - 4.04 (т, 1Н), 3.20- 3.14 (т, 2Н), 3.06 (s, 3 Н), 2.82-2.80 (т, 1Н), 2.76 (s, ЗН), 2.71 - 2.63 (т, 1Н), 1.88 - 1.53 (т, 8Н), 1.08 (d, 7=19.3 Гц, 6Н). ДMCO-d6
2.073 (400 МГц) δ: 8.49-8.55 (т, 3 Н), 8.44 (s, 1 Н), 8.05-8.09 (т, 1 Н), 7.62 (d, 7 = 2.5 Гц, 1 Н), 7.57-7.60 (т, 1 Н), 7.32-7.37 (т, 1 Н), 7.16-7.19 (т, 2 Н), 3.96 (dd, X = 4.2 Гц, 72 = 8.5 Гц, 1 Н), 2.92 (d, I = 9.7 Гц, 1 Н), 2.74-2.80 (т, 2 Н), 2.62-2.68 (т, 1 Н), 2.32 (т, 1 Н), 2.29 (s, 1 Н), 2.17-2.19 (т, 1 Н), 1.85-1.89 (т, 1 Н), 1.46-1.56 (т, 1 Н), 1.36-1.40 (т, 1 Н), 1.09 (т, 2 Н), 0.99 (d, 7 = 6.5 Гц, 6 Н). ДMCO-d6
- 136 037507
2.074 (400МГц) δ: 8.57 (d, J= 8.5 Гц, 1 Η), 8.45-8.50 (m, 3 Η), 8.08 (m, 1 Η), 7.60 (m, 1 Η), 7.34 (td, Λ = 2.2 Гц, J2 = 8.5 Гц, 1 Η), 7.16-7.19 (m, 2 Η), 3.98 (dd, Λ = 3.6 Гц, 72 = 8.1 Гц, 1 Η), 2.92 (d, J= 9.1 Гц, 1 Η), 2.63-2.82 (m, 3 Η), 1.74-1.99 (m, 7 Η), 1.46-1.65 (m, 4 Η), 1.35-1.39 (m, 1 Η), 1.06-1.10 (m, 2 Η). ДМСО-de
3.003b (500 МГц) δ: 9.26 (d, 7=8.5 Гц, 1 Η), 8.18-8.13 (m, 1 Η), 7.64 (m, 1 Η), 7.39 (td, Λ= 8.3 Гц, 72=2.1 Гц, 1 Н), 4.10 (m, 1 Н), 3.21-3.15 (m, 1 Н), 3.07 (s, 3 Н), 2.90-2.78 (m, 2 Н), 2.76 (s, 3 Н), 2.38-2.25 (т, 2 Н), 2.17 (t, 7=11.2 Гц, 1 Н), 1.85-1.82 (т, 1 Н), 1.76-1.68 (т, 4 Н), 1.63-1.56 (т, 2 Н), 1.30-1.15 (т, 4 Н), 1.07 (т, 1 Н). ДМСО-de
3.015 (400 МГц) δ: 8.98 (d, 7 = 8.8 Гц, 1 Н), 8.56 (s, 1 Н), 8.32 (d, 7 = 4.6 Гц, 1 Н), 7.99-7.93 (т, 1 Н), 7.78 (d, 7 = 3.3 Гц, 1 Н), 7.52 (т, 1 Н), 7.34-7.20 (т, 3 Н), 7.01-6.98 (т, 1 Н), 4.05-4.02 (т, 1 Н), 3.113.01 (т, 2 Н), 2.86-2.80 (т, 1 Н), 2.51 (s), 2.29-2.01 (т, 4 Н), 1.851.82 (т, 1 Н), 1.68-1.64 (т, 1 Н), 1.49-1.44 (т, 1 Н), 1.31 (т, 1 Н), 0.87-0.82 (т, 1 Н), 0.48 (т, 2 Н), 0.09 (т, 2 Н). ДМСО-de
3.019 (400 МГц) δ: 9.35 (d, 7=8.3 Гц, 1Н), 8.15 - 8.07 (т, 1Н), 7.60 - 7.53 (т, 1Н), 7.39 - 7.33 (т, 1Н), 4.15 - 4.04 (т, Ш), 3.06 (s, ЗН), 2.93 - 2.80 (т, ЗН), 2.77 (s, ЗН), 2.34 - 2.12 (т, ЗН), 1.87 - 1.81 (т, 1Н), 1.76 - 1.72 (т, 4Н), 1.65 - 1.52 (т, 2Н), 1.24 - 1.18 (т, 4Н), 1.14 - 1.04 (т, 1Н). ДМСО-de
4.005 (400 МГц) δ: 8.70 (d, 7 = 8.5 Гц, 1 Н), 7.61 (d, 7 = 2.3 Гц, 1 Н), 7.58-7.56 (т, 1 Н), 7.33 (td, Л = 8.5 Гц, 72 = 1.9 Гц, 1 Н), 7.09 (d, 7 = 2.8 Гц, 1 Н), 4.12-4.03 (т, 1 Н), 3.13 (td, Л = 10.7 Гц, 72 = 3.3 Гц, 1 Н), 3.06 (s, 3 Н), 2.88-2.77 (т, 5 Н), 2-38-2.12 (т, 2 Н), 1.83 (dd, Л= 12.5 Гц, 72 = 3.9 Гц, 1 Н), 1.73 (d, 7 = 7.3 Гц, 4 Н), 1.57 (т, 2 Н), 1.25-1.02 (т, 6 Н). ДМСО-de
4.032 (400 МГц) δ: 8.57 (d, J = 8.5 Гц, 1 Η), 8.51 (d, J = 4.8 Гц, 2 Η), 8.47 (s, 1 Η), 8.05-8.11 (m, 1 Η), 7.59-7.62 (m, 1 Η), 7.35 (m, 1 Η), 7.14-7.21 (m, 2 Η), 3.94-4.04 (m, 1 Η), 3.32-3.40 (m, 1 Η), 3.133.19 (m, 1 Η), 2.95-3.03 (m, 1 Η), 2.67-2.77 (m, 1 Η), 2.45-2.60 (m, 19 Η), 2.16-2.27 (m, 2 Η), 2.09-2.14 (m, 1 Η), 1.98-2.04 (m, 1 Η), 1.84-1.90 (m, 1 Η), 1.55-1.66 (m, 1 Η), 1.48-1.52 (m, 1 Η), 1.351.40 (m, 1 Η), 1.04-1.14 (m, 2 Η), 0.81-0.89 (m, 1 Η), 0.45-0.52 (m, 2 Η), 0.04-0.14 (m, 2 Η) ДМСО-de
4.033 (400 МГц) δ: 8.76 (d, 7=8.6 Гц, 1H), 8.37 (d, 7=4.4 Гц, 1H), 8.09 8.02 (m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 3H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.07 - 2.99 (m, 2H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 2H), 1.88 - 1.82 (m, 1H), 1.62 - 1.55 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 0.86 - 0.82 (m, 1H), 0.51 - 0.45 (m, 2H), 0.10 - 0.05 (m, 2H). ДМСО-de
4.052 (400 МГц) δ: 8.57 (d, 7 = 8.5 Гц, 1 Η), 8.48-8.51 (m, 3 Η), 8.08 (m, 1 Η), 7.59 (m, 1 Η), 7.34 (m, 1 Η), 7.16-7.20 (m, 2 Η), 4.00 (d, J = 11.8 Гц, 1 Η), 3.15-3.18 (m, 1 Η), 3.00-3.03 (m, 1 Η), 2.72-2.78 (m, 3 Η), 2.32 (d, 7= 11.6 Гц, 1 Η), 2.21 (т, 1 Η), 1.84-1.87 (т, 1 Η), 1.62-1.65 (т, 1 Η), 1.49 (d, J = 6.0 Гц, 1 Η), 1.35-1.39 (т, 1 Η), 0.99-1.10 (т, 4 Η), 0.66-0.70 (т, 2 Η). ДМСО-de
4.055 (400 МГц) δ: 8.94-9.02 (т, 2 Η), 8.81 (d, 7 = 0.7 Гц, 1 Η), 8.34 (т, 1 Η), 8.09-8.14 (т, 2 Η), 7.59-7.60 (т, 1 Η), 7.26-7.37 (т, 3 Η), 4.18 (s, 1 Η), 3.26-3.46 (m, 7 Η), 1.96-1.98 (m, 1 Η), 1.47-1.52 (m, 2 Η), 1.15-1.19 (m, 2 Η), 1.00-1.03 (m, 1 Η), 0.56-0.58 (m, 2 Η), 0.250.25 (m, 2 Η) . ДМСО-de
4.081 (400 МГц) δ: 8.88 (s, 1 Η), 8.73 (d, 7= 8.6 Гц, 1 Η), 8.58 (s, 1 Η), 8.48 (s, 2 Η), 8.06-8.12 (m, 1 Η), 7.57-7.63 (m, 1 Η), 7.35 (td, 7χ = 2.0 Гц, 72 = 8.3 Гц, 1 Η), 7.12 (d, 7= 3.0 Гц, 1 Η), 4.00-4.03 (т, 1 Η), 3.34 (s, 4 Η), 2.99-3.08 (m, 2 Η), 2.68-2.72 (m, 1 Η), 2.01-2.25 (m, 4 Η), 1.81-1.85 (m, 1 Η), 1.61-1.62 (m, 1 Η), 1.05-1.30 (m, 1 Η), 0.74-0.86 (m, 3 Η), 0.47 (d, J = 7.8 Гц, 2 Η), 0.08 (s, 2 Η) ДМСО-de
4.101 (400 МГц) δ: 8.54 (d, J = 8.0 Гц, 1 Η), 8.50 (d, J = 4.7 Гц, 2 Η), 8.47 (s, 1 Η), 8.05-8.11 (m, 1 Η), 7.57-7.63 (m, 1 Η), 7.32-7.36 (m, 1 Η), 7.17 (m, 2 Η), 3.90-4.00 (m, 1 Η), 3.30-3.38 (m, 3 Η), 3.12-3.18 (m, 1 Η), 2.97-3.03 (m, 1 Η), 2.68 (ddd, Jx = 2.5 Гц, 72 = 6.3 Гц, 1 Η), 2.51 (s, 46 Η), 2.18-2.23 (m, 1 Η), 2.08-2.14 (m, 1 Η), 1.86-1.93 (m, 1 Η), 1.47-1.57 (m, 2 Η), 1.36-1.40 (т, 1 Η), 1.05-1.15 (т, 11 Η) дмсо-de
4.102 (400 МГц) δ: 8.59-8.63 (т, 3 Η), 8.04-8.10 (т, 2 Η), 7.61 (d, 7= 2.5 Гц, 1 Η), 7.56-7.59 (т, 1 Η), 7.31-7.35 (т, 1 Η), 7.25 (t, 7= 4.8 Гц, 1 Η), 7.16 (d, 7= 3.0 Гц, 1 Η), 3.87 (d, 7= 11.9 Гц, 1 Η), 3.34 (s, 2 Η), 2.96-3.01 (m, 1 Η), 2.67-2.71 (m, 2 Η), 2.19 (d, 7 = 5.8 Гц, 2 Η), 1.97-2.05 (т, 1 Η), 1.82-1.86 (т, 1 Η), 1.51-1.58 (т, 6 Η), 0.810.83 (т, 1 Η), 0.45-0.48 (т, 2 Η), 0.07 (q, 7= 4.7 Гц, 2 Η) дмсо-de
II. Биологические анализы.
Анализ in vitro.
Антагонистическое действие соединений формулы (I) на CXCR7 рецептор определяют в соответствии со следующим экспериментальным методом.
В анализе используется линия клеток Tango CXCR7-bla U2OS от Invitrogen. Эти клетки содержат человеческий рецептор хемокинов CXCR7, связанный с сайтом протеазы TEV, и транскрипционный фактор Gal4-VP16, стабильно интегрированный в родительскую клеточную линию Tango GPCR-bla U2OS. Эта родительская клеточная линия стабильно экспрессирует слитый белок бета-аррестин/протеаза TEV и репортерный ген бета-лактамазы под контролем элемента ответа UAS. После связывания лиганда и активации рецептора меченую протеазой молекулу бета-аррестина внедряют в CXCR7, который связан на С-конце сайтом расщепления протеазы с фактором транскрипции. Протеаза отщепляет транскрипционный фактор от CXCR7, который транслоцируется в ядро и активирует экспрессию бета-лактамазы. Субстрат с поддержкой FRET позволяет определять экспрессию бета-лактамазы.
- 137 037507
Клетки Tango CXCR7-bla U2OS отделяют от чашек для культивирования с 0,05% трипсин-EDTA и собирают в среде для выращивания (5А 90% (об./об.) по Маккою, диализированный FCS 10% (об./об.), 0,1 мМ NEAA, 25 мМ HEPES (рН 7,3), 1 мМ пирувата натрия, P/S 1% (об./об.) 50 мкг/мл гигромицина, 100 мкг/мл генетицина, 200 мкг/мл зеоцина), центрифугируют и ресуспендируют в среде для анализа (5А 90% по Маккою (об./об.), диализированный FCS 1% (об./об.), 0,1 мМ NEAA, 25 мМ HEPES (рН 7,3), P/S 1% (об./об.)). 10 000 клеток на лунку (в 30 мкл) высевают в 384-луночный планшет (с черными стенками и прозрачным дном). Планшет инкубируют при 37°С/5% СО2 в течение 24 ч.
Испытательные соединения растворяют до 10 мМ в ДМСО и последовательно разбавляют в ДМСО до 500Х конечной концентрации для кривых зависимости от дозы. Соединения затем разбавляют 1:100 в среде для анализа до 5Х конечной концентрации. 10 мл/лунку разбавленного соединения добавляют к планшету для анализа и инкубируют в течение 15 мин при 37°С.
После этого CXCL12/SDF1-a разбавляют в среде для анализа до 5Х конечной концентрации (значение ЕС80 для активации рецептора) и 10 мкл/лунку добавляют к планшету для анализа. Агонист приводит к активации рецептора и, следовательно, к захвату b-аррестина. Соединения, действующие как антагонисты, уменьшают эту активацию. Пластину инкубируют в течение 22 ч при 37°С. 10 мкл/лунку детектирующего реагента (субстрат LiveBLAzer™-FRET B/G (CCF4-AM)) переносят на планшет для анализа, и планшет инкубируют в течение 2 ч при комнатной температуре, защищенной от света. Подсчитывают флуоресцентные значения (сканирование 1: пример 409/20 нм, Em 460/30 нм, сканирование 2: пример 409/20 нм, Em 530/30 нм). Расчетный коэффициент выбросов используют для определения IC50. Рассчитанные значения IC50 могут колебаться в зависимости от суточного выполнения клеточного анализа. Колебания такого рода известны специалистам в данной области. Средние значения IC50 от нескольких измерений даны как средние геометрические значения.
Таблица 7
Пример № 1С50 [нмоль/л] Пример № IC50 [нмоль/л] Пример № IC50 [нмоль/л] Пример № 1С50 [нмоль/л]
1.001 1 1.118а 75 2.016b 63 4.009 573
1.001а 0.3 1.119 146 2.017 73 4.01 6
1.001b 302 1.12 789 2.018 145 4.011 43
1.002 2 1.121 4 2.019 126 4.012 49
1.002а 359 1.121а 742 2.019а 44 4.013 145
1.002b 1 1.121b 2 2.02 248 4.014 363
1.003 564 1.122 10 2.021 293 4.015 783
1.004 764 1.122а 525 2.022 155 4.016 463
1.005 198 1.122b 17 2.023 37 4.017 114
1.006 414 1.123 15 2.023а 9 4.018 343
1.007 780 1.123а 4 2.023b 26 4.019 151
1.008 394 1.124 16 2.024 101 4.02 222
1.009 66 1.125 81 2.025 435 4.021 126
1.01 82 1.125а 30 2.026 249 4.022 369
1.011 282 1.126 49 2.027 745 4.023 69
1.012 58 1.127 360 2.028 60 4.024 56
1.013 238 1.128 124 2.029 60 4.025 439
1.014 289 1.129 105 2.03 74 4.026 15
1.015 429 1.129а 647 2.031 558 4.027 8
1.016 275 1.129b 35 2.032 192 4.028 32
- 138 037507
1.017 489 1.13 140 2.033 132 4.029 2
1.018 317 1.131 102 2.034 87 4.03 1
1.019 145 1.132 410 2.035 121 4.031 4
1.02 198 1.133 594 2.036 165 4.032 3
1.021 282 1.134 266 2.037 161 4.033 0.3
1.022 198 1.135 592 2.038 99 4.034 255
1.023 743 1.136 202 2.039 83 4.035 56
1.024 118 1.137 919 2.04 475 4.036 127
1.025 51 1.138 816 2.045 114 4.037 280
1.026 627 1.138a 437 2.046 16 4.038 522
1.027 117 1.138b 83 2.047 145 4.039 393
1.028 916 1.139 50 2.048 501 4.04 86
1.029 315 1.139a 790 2.049 709 4.041 96
1.03 201 1.139b 29 2.05 15 4.042 74
1.031 855 1.14 358 2.051 42 4.043 158
1.032 154 1.141 379 2.052 267 4.044 75
1.033 591 1.142 472 2.053 26 4.045 164
1.034 772 1.143 719 2.054 138 4.046 290
1.035 520 1.144 178 2.055 49 4.047 318
1.036 693 1.145 363 2.056 48 4.048 247
1.037 295 1.146 904 2.057 50 4.049 148
1.038 490 1.147 443 2.058 347 4.05 21
1.039 492 1.148 769 2.059 169 4.051 356
1.04 7 1.149 276 2.06 4 4.052 24
1.041 91 1.15 155 2.061 41 4.053 1
1.042 532 1.151 554 2.062 23 4.054 1
1.043 843 1.152 569 2.062a 298 4.055 16
1.044 556 1.153 803 2.062b 14 4.056 64
1.045 565 1.154 54 2.063 219 4.057 13
1.046a 474 1.154a 46 2.064 84 4.058 90
1.047 127 1.155 315 2.065 1 4.059 61
1.048 275 1.156 92 2.066 359 4.06 60
1.049 10 1.156a 19 2.067 18 4.061 1
1.05 223 1.157 131 2.068 12 4.062 141
1.051 49 1.158 82 2.069 6 4.063 142
1.052 630 1.159 818 2.07 11 4.064 753
1.053 703 1.16 526 2.071 8 4.065 14
1.054 311 1.161 105 2.072 1 4.066 320
1.055 232 1.162 638 2.073 20 4.067a 20
1.056 4 1.163 953 2.074 25 4.067b 2
1.057 1 1.164 267 2.075 554 4.068 1
1.058 1 1.165 92 2.076 71 4.069 153
1.059 140 1.165a 43 2.077 112 4.07 73
1.06 727 1.165b 537 2.078 72 4.071 212
1.061 49 1.166 52 2.079 38 4.072 16
1.062 16 1.167 134 2.08 311 4.072a 8
1.063 107 1.168 728 2.081 118 4.073 173
1.064 968 1.169 5 2.082 342 4.074 27
1.065 567 1.17 16 2.083 777 4.075 2
1.066 16 1.170a 33 2.084 8 4.076 97
1.067 319 1.171 16 2.085 179 4.077 4
1.068 512 1.171a 7 2.086 111 4.078 64
1.069 556 1.171b 446 2.087 84 4.078b 15
1.07 559 1.172 72 2.088 45 4.079a 186
1.071 4 1.173 110 2.089 975 4.079b 18
1.072 32 1.174 36 2.09 3 4.08 46_________
139 037507
1.073 118 1.175 673 2.091 62 4.080а 851
1.074 9 1.176 6 2.092 95 4.080b 15
1.075 44 1.176а 5 2.093 26 4.081 426
1.076 604 1.177 5 2.094 2 4.082 20
1.077 443 1.178 7 2.095 18 4.083 11
1.078 193 1.179 50 2.096 634 4.084 232
1.079 510 1.18 235 2.097 650 4.084b 77
1.08 564 1.181 104 2.098 94 4.085 61
1.081 118 1.182 218 2.099 343 4.086 472
1.082 445 1.183 79 2.1 396 4.087 342
1.083 76 1.184 3 2.101 29 4.088 138
1.084 223 1.185 9 2.102 411 4.089 299
1.085 268 1.186 37 2.103 4 4.09 34
1.086 154 1.187а 410 2.104 195 4.091 134
1.087 943 1.187b 981 2.105 60 4.092 126
1.088 244 1.187с 3 2.106 13 4.093 165
1.089 472 1.187d 353 2.107 114 4.094 201
1.09 35 1.188а 3 2.108 3 4.095 57
1.091 103 1.188b 519 3.001 965 4.096 33
1.092 1 1.188с 179 3.002 435 4.097 80
1.093 867 1.188d 362 3.003 105 4.098 18
1.094 100 1.189 36 3.003а 771 4.098а 12
1.095 254 1.189а 15 3.003b 54 4.099 852
1.095а 129 1.19 294 3.004 338 4.1 159
1.096 667 1.191 186 3.005 38 4.101 71
1.097 442 1.192 389 3.006 108 4.101а 18
1.098 276 1.192а 854 3.007 162 4.101b 712
1.099 131 1.192b 122 3.009 286 4.102 1
1.1 128 1.193 191 3.01 69 5.001 368
1.101 45 1.193а 97 3.011 22 5.002 857
1.102 111 1.194а 13 3.012 26 7.001 32
1.103 274 1.195 759 3.013 153 7.002 308
1.104 964 1.196 575 3.014 158 7.003 210
1.105 430 1.197 11 3.015 170 7.004 64
1.106 248 1.198 52 3.016 105 7.005 36
1.107 520 1.199 273 3.016а 90 7.006 8
1.108 581 2.001 209 3.017 661 7.007 140
1.109 902 2.002 670 3.018 198 7.008 51
1.11 535 2.003 34 3.019 778 7.009 240
1.111 332 2.004 118 3.020а 271 7.01 60
1.111а 944 2.005 25 3.020b 4 7.011 78
1.111b 114 2.006 15 3.021 40 7.012 356
1.112 227 2.007 88 3.022 28 7.013 252
1.113 118 2.008 405 3.022а 25 7.014 629
1.113а 561 2.009 10 4.001 133 7.015 201
1.113Ь 48 2.01 42 4.002 60 7.016 2
1.114 626 2.011 114 4.003 333 СЭ 1.01с 206
1.115 566 2.013 28 4.004 319 СЭ 1.18с 119
1.116 614 2.014 269 4.005 388
1.117 68 2.015 54 4.006 149
1.117а 39 2.016 80 4.007 52
1.118 36 2.016а 49 4.008 150
Соединения настоящего изобретения могут быть дополнительно охарактеризованы с точки зрения их общих фармакокинетических и фармакологических свойств с использованием обычных анализов, хорошо известных в данной области; например касающихся их биодоступности у разных видов (таких как крыса или собака); или в отношении их свойств относительно безопасности лекарственного средства и/или токсикологических свойств с использованием общепринятых анализов, хорошо известных в данной области, например касающихся ингибирования фермента цитохрома Р450 и зависимого от времени ингибирования, активации рецептора Х-прегнана (PXR), связывания глутатиона или фототоксического поведения.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I)
    где два заместителя пиперидинового кольца R1-CO- и -NH-CO-Ar1-Ar2 находятся в относительной транс-конфигурации;
    Ar1 представляет собой 5-членную гетероариленовую группу, выбранную из оксазолдиила, изоксазолдиила, оксадиазолдиила или триазолдиила, где -NH-СО-группа и Ar2 присоединены в метаположении к кольцевым атомам Ar1; где указанный 5-членный гетероарилен является незамещенным, или монозамещен RAr1; где RAr1 представляет собой метил, метокси, фтор, хлор, трифторметил или триф торметокси;
    Ar2 представляет собой фенил или 6-членный гетероарил, выбранный из пиридинила, пиримидини- 140 037507 ла, пиридазинила, пиразинила; где указанный фенил или 6-членный гетероарил независимо моно-, диили тризамещен, где заместители независимо выбраны из фтора, хлора, метила, циано, метокси или (С1)фторалкила;
    R1 представляет собой RN1RN2N-, где
    RN1 представляет собой водород;
    (C1-6)алкил;
    (C1-6)алкил, который монозамещен гидрокси;
    (C1-3)алкокси;
    2-гидроксиэтокси;
    - CO-NH2;
    - SO2-(C1-3)алкилом;
    циано;
    (C1 -3)фторалкокси;
    - NRN3RN4, где RN3 и RN4 независимо представляют собой водород или (C1-4)алкил;
    (C2-6)алкинил;
    (C2-5)фторалкил;
    (C1-4)алкокси;
    2-(2-оксопирролидин-1 -ил)этил;
    группу -L1-Cy1; где
    L1 представляет собой прямую связь, -(C1-3)алкилен- или -(C3-5)циклоалкилен-; и
    Су1 представляет собой (C3-6)циклоалкил, где указанный (C3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где указанный (C3-6)циклоалкил независимо является незамещенным, или монозамещен фтором, метилом или гидрокси, -СО-(C1-4)алкокси или циано; или дизаме щен фтором или тризамещен метилом и двумя атомами фтора;
    группу -L2-Ar3, где
    L2 представляет собой прямую связь, -(C1-4)алкилен-; *-(C3-5)циклоалкилен-(C0-2)алкилен-, где указанный (C3-5)циклоалкилен необязательно содержит один кольцевой атом кислорода, где звездочка обозначает связь, к которой присоединен Ar3; *-(C1-2)алкилен-(С3-5)циклоалкилен-, где указанный (С3-5)циклоалкилен необязательно содержит один кольцевой атом кислорода, где звездочка обозначает связь, к которой присоединен Ar3; или -(С1-3)алкилен-, который монозамещен гидрокси, трифторметилом или -СО-(С1-4)алкокси; и
    Ar3 представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота и серы; где указанный фенил или 5- или 6членный гетероарил независимо является незамещенным или моно- или дизамещенным; где заместители независимо выбраны из (С1-4)алкила, (С1-4)алкокси, галогена, гидрокси, (С1-3)фторалкила или (С1-3)фторалкокси; где, в случае, когда Ar3 представляет собой 6-членный гетероарил, который представляет собой пиридил или пиримидинил, такой пиридил или пиримидинил может дополнительно присутствовать в виде соответствующего N-оксида; и
    RN2 независимо представляет собой водород, (С1-4)алкил или (С2-3)фторалкил; или
    Rn1 и RN2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное кольцо, выбранное из следующих:
    азетидинил, пирролидинил или пиперидинил; каждый независимо незамещен; или монозамещен фтором, метилом или гидрокси; или дизамещен фтором; или монозамещен Ar4, где Ar4 представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота и серы; где указанный фенил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным или моно- или дизамещенным; где заместители независимо выбраны из (С1-4)алкила, (С1-4)алкокси, галогена, (С1-3)фторалкила или (С1-3)фторалкокси; или морфолинил;
    R2 представляет собой водород;
    (С1-6)алкил;
    (С2-6)алкил, который монозамещен (С1-3)алкокси или гидрокси;
    (С3-5)алкенил;
    цианометил;
    (С2-3)фторалкил;
    (С3-8)циклоалкил-(С0-3)алкил; где (С3-8)циклоалкил является незамещенным или моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбраны из (С1-3)алкила, фтора, гидрокси, гидрокси(С1-3)алкила, (С1-3)алкокси или (С1-3)фторалкила;
    - 141 037507 тиетан-3-ил;
    (С3-8)циклоалкенил-(С1-3)алкил; или
    Аг5-СН2-, где Ar5 представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота и серы; где фенил или 5- или 6членный гетероарил независимо является незамещенным или моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбраны из (C1-4)алкила, (C1-4)алкокси, галогена, (C1-3)фторалкила или (C1-3)фторαлкокси; и
    R3 представляет собой водород или метил;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1, которое также является соединением формулы (IS), где два заместителя пиперидинового кольца R1-CO- и -NH-CO-Ar1-Ar2 находятся в относительной трансконфигурации, где абсолютная конфигурация двух хиральных атомов углерода в положении 3 и 4 пиперидинового кольца представляет собой (3S,4S)
    Формула (Is):
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где R3 представляет собой водород; или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где Ar1 представляет собой оксазол-2,5-диил, оксазол-2,4-диил, изоксазол-3,5-диил, [1,3,4]оксадиазол-2,5-диил, [1,2,4]оксадиазол-3,5-диил или 1Н-[1,2,3]триазол-1,4диил, каждый из которых является незамещенным; или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где Ar2 представляет собой фенил, который моно-, ди- или тризамещен; где один или два из указанных заместителей независимо выбран(ы) из фтора, хлора и метила, и оставшийся(еся), если присутствует(ют), представляет(ют) собой фтор; или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где R1 представляет собой RN1RN2N-, где
    RN1 представляет собой (C1-6)αлкил;
    (C1-6)алкил, который монозамещен гидрокси;
    (C1-3)алкокси;
    2-гидроксиэтокси;
    - CO-NH2;
    - SO2-(C1-3)алкилом;
    циано;
    (C1-3)фторалкокси;
    - NRN3RN4, где RN3 и RN4 независимо представляют собой водород или (C1-4)aлкил;
    (C2-6)алкинил;
    (C2-5)фторалкил;
    2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил;
    группу -L1-Cy1; где
    L1 представляет собой прямую связь, -(C1-3)алкилен- или -(C3-5)циклоaлкилен- и
    Су1 представляет собой (C3-6)циклоaлкил, где указанный (C3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где указанный (C3-6)циклоaлкил независимо является незамещенным, или монозамещен фтором, метилом, гидрокси, СО-(C1-4)aлкокси или циано; или дизамещен фтором, или тризамещен метилом и двумя атомами фтора;
    группу -L2-Ar3, где
    L2 представляет собой -(C1-4)aлкилен-; -(C3-5)циклоалкилен-, где указанный (C3-5)циклоaлкилен необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; *-(C3-5)циклоaлкилен-(C1-2)aлкилен-, где указанный (C3-5)циклоалкилен необязательно содержит один кольцевой атом кислорода, где звездочка обозначает связь, к которой присоединен Ar3; *-(C1-2)алкилен-(C3-5)циклоaлкилен-, где указанный (С3-5)циклоалкилен необязательно содержит один кольцевой атом кислорода, где звездочка обозначает связь, к которой присоединен Ar3; или -(C1-3)алкилен-, который монозамещен гидрокси или трифторметилом; и
    Ar3 представляет собой фенил, или 5-членный гетероарил, который содержит один атом кислорода и один или два атома азота, или 6-членный гетероарил, который содержит один или два атома азота; где указанный фенил или 5- или 6-членный гетероарил независимо является незамещенным или моно- или
    - 142 037507 дизамещенным; где заместители независимо выбраны из (С1-4)алкила, (С1-4)алкокси, галогена, (С1-3)Фторалкила или (С1-3)фторалкокси; где, в случае, когда Ar3 представляет собой 6-членный гетероарил, который представляет собой пиридил или пиримидинил, такой пиридил или пиримидинил может дополнительно присутствовать в виде соответствующего N-оксида; и
    RN2 независимо представляет собой водород или (C1-4)алкил;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-5, где R1 представляет собой RN1RN2N-, где
    RN1 представляет собой (C3-6)циклоалкил, где указанный (C3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где указанный (C3-6)циклоалкил независимо является незамещенным, или монозамещен фтором, метилом или гидрокси, или дизамещен фтором, или тризамещен метилом и двумя атомами фтора;
    (C3-6)циклоалкил-(C1-3)алкилен-, где указанный (C3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода;
    (C3-6)циклоалкил-(C3-5)циклоалкилен-;
    фенил(C1-4)алкилен-, где указанный фенил является незамещенным или моно- или дизамещенным; где заместители независимо выбраны из (C1-4)алкила, (C1-4)алкокси, галогена, (C1-3)фторалкила или (C1-3)фторалкокси;
    фенил(C1-3)алкилен-, где указанный -(C1-3)алкилен- монозамещен гидрокси;
    фенил(C3-5)циклоалкилен-; где указанный (C3-5)циклоалкилен необязательно содержит один кольцевой атом кислорода и где указанный фенил является незамещенным или моно- или дизамещенным; где заместители независимо выбраны из (C1-4)алкила, (C1-4)алкокси, галогена, гидрокси, (C1-3)фторалкила или (C1-3)фторалкокси;
    фенил(C3-5)циклоалкилен-(C1-2)алкилен-, где указанный (C3-5)циклоалкилен необязательно содержит один кольцевой атом кислорода и где указанный фенил является незамещенным, или монозамещен галогеном;
    фенил(C1-2)алкилен-(C3-5)циклоалкилен-, где указанный (C3-5)циклоалкилен необязательно содержит один кольцевой атом кислорода;
    5-членный гетероарил(C1-3)алкилен-, где указанный 5-членный гетероарил содержит один атом кислорода и один или два атома азота и где указанный 5-членный гетероарил является незамещенным или моно- или дизамещенным; где заместители независимо выбраны из (C1-4)алкила, (C1-4)алкокси, галогена, (C1-3)фторалкила или (C1-3)фторалкокси;
    6-членный гетероарил(C1-4)алкилен-, где указанный 6-членный гетероарил содержит один или два атома азота и где указанный 6-членный гетероарил является незамещенным или моно- или дизамещенным; где заместители независимо выбраны из (C1-4)алкила, (C1-4)алкокси, галогена, (C1-3)фторалкила или (C1-3)фторалкокси; где, в случае, когда Ar3 представляет собой пиридил или пиримидинил, такой пиридил или пиримидинил может дополнительно присутствовать в виде соответствующего N-оксида;
    6-членный гетероарил(C1-3)алкилен-, где указанный -(C1-3)алкилен- монозамещен гидрокси или трифторметилом; где указанный 6-членный гетероарил содержит один или два атома азота; или
    6-членный гетероарил(C3-5)циклоалкилен-, где указанный 6-членный гетероарил содержит один или два атома азота и где указанный 6-членный гетероарил является незамещенным или моно- или дизамещенным; где заместители независимо выбраны из (C1-4)алкила, (C1-4)алкокси, галогена, (C1-3)фторалкила или (C1-3)фторалкокси; где, в случае, когда Ar3 представляет собой пиридил или пиримидинил, такой пиридил или пиримидинил может дополнительно присутствовать в виде соответствующего N-оксида;
    6-членный гетероарил(C3-5)циклоалкилен-(C1-2)алкилен-, где указанный 6-членный гетероарил содержит один или два атома азота и где указанный 6-членный гетероарил является незамещенным; и
    RN2 независимо представляет собой водород или (C1-4)алкил; или
    RN1 представляет собой (C1-3)алкил и RN2 представляет собой водород или метил;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-5, где R1 представляет собой RN1RN2N-, где
    RN1 представляет собой (C3-6)циклоалкил-(C1-3)алкилен-, где указанный (C3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода;
    фенил(C1-4)алкилен-, где указанный фенил является незамещенным или моно- или дизамещенным; где заместители независимо выбраны из (C1-4)алкила, (C1-4)алкокси, галогена, (C1-3)фторалкила или (C1-3)фторалкокси;
    фенил(C3-5)циклоалкилен-, где указанный (C3-5)циклоалкилен необязательно содержит один кольцевой атом кислорода и где указанный фенил является незамещенным или моно- или дизамещенным; где заместители независимо выбраны из (C1-4)алкила, (C1-4)алкокси, галогена, гидрокси, (C1-3)фторалкила или (C1-3)фторалкокси;
    6-членный гетероарил(C1-4)алкилен-, где указанный 6-членный гетероарил содержит один или два атома азота и где указанный 6-членный гетероарил является незамещенным или моно- или дизамещенным; где заместители независимо выбраны из (C1-4)алкила, (C1-4)алкокси, галогена, (C1-3)фторалкила или (C1-3)фторалкокси; где, в случае, когда Ar3 представляет собой пиридил или пиримидинил, такой пири- 143 037507 дил или пиримидинил может дополнительно присутствовать в виде соответствующего N-оксида;
    6-членный гетероарил(C3-5)циклоалкилен-, где указанный 6-членный гетероарил содержит один или два атома азота и где указанный 6-членный гетероарил является незамещенным или моно- или дизамещенным; где заместители независимо выбраны из (C1-4)алкила, (C1-4)алкокси, галогена, (C1-3)фторалкила или (C1-3)фторалкокси; где, в случае, когда Ar3 представляет собой пиридил или пиримидинил, такой пиридил или пиримидинил может дополнительно присутствовать в виде соответствующего N-оксида; и
    RN2 независимо представляет собой водород или (C1-4)алкил;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-5, где R1 представляет собой RN1RN2N-, где
    RN1 представляет собой
    6-членный гетероарил(C1-4)алкилен-, где указанный 6-членный гетероарил содержит один или два атома азота и где указанный 6-членный гетероарил является незамещенным или моно- или дизамещенным; где заместители независимо выбраны из (C1-4)алкила, (C1-4)алкокси, галогена, (C1-3)фторалкила или (C1-3)фторалкокси; где, в случае, когда Ar3 представляет собой пиридил или пиримидинил, такой пиридил или пиримидинил может дополнительно присутствовать в виде соответствующего N-оксида;
    6-членный гетероарил(C3-5)циклоалкилен-, где указанный 6-членный гетероарил содержит один или два атома азота и где указанный 6-членный гетероарил является незамещенным или моно- или дизамещенным; где заместители независимо выбраны из (C1-4)алкила, (C1-4)алкокси, галогена, (C1-3)фторалкила или (C1-3)фторалкокси; где, в случае, когда Ar3 представляет собой пиридил или пиримидинил, такой пиридил или пиримидинил может дополнительно присутствовать в виде соответствующего N-оксида; и
    RN2 независимо представляет собой водород или метил;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9, где R2 представляет собой (C3-8)циклоалкил-(C1-3)алкил, где (C3-8)циклоαлкил является незамещенным, или монозамещен, где заместитель представляет собой (C1-3)алкил, фтор или (C1-3)фторалкил; или дизамещен фтором; или (C3-8)циклоалкил, где (C3-8)циклоалкил является незамещенным или моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбраны из (C1-3)алкила или фтора;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-9, где R2 представляет собой незамещенный (C3-8)циклоалкил-(C1-3)алкил; или незамещенный (C3-6)циклоалкил; или (C3-8)циклоалкил, где (C3-8)циклоалкил дизамещен фтором; или (C3-8)циклоалкил-(C1-3)алкил; где (C3-8)циклоалкил монозамещен метилом, фтором или (C1)фторалкилом; или дизамещен фтором;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Соединение по п.1, выбранное из группы, которая состоит из следующих соединений:
    (1-метил-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    диметиламид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    диметиламид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    метиламид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    метиламид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    этиламид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин3-карбоновой кислоты;
    этиламид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин3-карбоновой кислоты;
    (пиридин-2-ил-метил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (пиридин-2-ил-метил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    ((1R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((1S)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((1R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    - 144 037507 ((1S)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    [2-(2-оксопирролидин-1 -ил)этил]амид (3R,4R)-1 -циклогексил-4-{ [5 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    [2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    метилфенэтиламид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    метилфенэтиламид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]αмино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (тиазол-2-ил-метил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (тиазол-2-ил-метил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]αмино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (2-о-толилэтил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (2-о-толилэтил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    [2-(2-метоксифенил)этил]амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    [2-(2-метоксифенил)этил]амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    [2-(2-хлорфенил)этил]амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    [2-(2-хлорфенил)этил]амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    ((1R,2S)-2-фенилциклопропил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((1S,2R)-2-фенилциклопропил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((1R,2S)-2-фенилциклопропил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((1S,2R)-2-фенилциклопропил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (2-п-толилэтил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (2-п-толилэтил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]αмино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (2-м-толилэтил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (2-м-толилэтил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]αмино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((R)-2-гидрокси-2-фенилэтил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((R)-2-гидрокси-2-фенилэтил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (2-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (2-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    метил(2-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    метил(2-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((1R)-2-этокси-1-метилэтил)aмид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((1 S)-2-этокси-1 -метилэтил)амид (3R,4R)-1 -циклогексил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    - 145 037507 ((1R)-2-этокси-1 -метилэтил)амид (3S,4S)-1 -циклогексил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    ((1S)-2-этокси-1-метилэтил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    ((R)-1-пиразин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    ((R)-1-пиразин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    ((R)-1-циклобутилэтил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    ((R)-1-циклобутилэтил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    [(R)-1 -(3 -фторпиридин-2-ил)этил]амид (3R,4R)-1 -циклогексил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    [(R)-1-(3-фторпиридин-2-ил)этил]αмид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    [(R)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]αмид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    [(R)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]αмид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3R,4R)-1-((1R,2R)-2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    диметиламид (3R,4R)-1-((1S,2S)-2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    диметиламид (3R,4R)-1-((1R,2S)-2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксaзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    диметиламид (3R,4R)-1-((1S,2R)-2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксaзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    диметиламид (3S,4S)-1-((1R,2R)-2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    диметиламид (3S,4S)-1-((1S,2S)-2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    диметиламид (3S,4S)-1-((1R,2S)-2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    диметиламид (3S,4S)-1-((1S,2R)-2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (2-метокси-1,1 -диметилэтил)амид (3S,4S)-1 -циклопропилметил-4-{ [5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    ((R)-1-пиридин-2-ил-этил)aмид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]триазол4-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((R)-1-пиридин-2-ил-этил)aмид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]триазол4-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((R)-1-пиридин-2-ил-этил)aмид (3R,4R)-1-циклопентил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]триазол4-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((R)-1-пиридин-2-ил-этил)aмид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]триазол4-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((R)-1-пиридин-2-ил-этил)aмид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((R)-1-пиридин-2-ил-этил)aмид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    ((R)-1-пиридин-2-ил-этил)aмид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    ((R)-1-пиридин-2-ил-этил)aмид (3R,4R)-1-(2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    ((R)-1-пиридин-2-ил-этил)aмид (3S,4S)-1-(2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    ((R)-1 -пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1 -циклогексил-4-{ [3 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-5 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    - 146 037507 ((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1-циклопентил-4-{[3-(2,4-дифторфенил)изоксазол-5-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    ((R)-1 -пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1 -циклопентил-4-{ [3 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-5-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    ((R)-1-пиразин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((R)-1-пиразин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-mрифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    ((R)-1-пиразин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-mрифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    ((R)-1 -циклобутилэтил)амид (3S,4S)-1 -циклопентил-4-{ [5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((R)-1 -циклобутилэтил)амид (3S,4S)-1 -циклопропилметил-4-{ [5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1 -циклопропилметил-4-{ [3 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-5 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((R)-1 -пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1 -циклопропилметил-4-{ [3 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-5 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    ((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    ((R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1-циклопентил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1-((1R,2R)-2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1-((1R,2S)-2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1-((1S,2R)-2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1-((1S,2S)-2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-((1R,2R)-2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-((1R,2S)-2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-((1S,2R)-2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-((1S,2S)-2-метилциклопентил)-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1 -пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1 -циклопропилметил-4-{ [3 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-5-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1 -пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1 -циклопропилметил-4-{ [3 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-5-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1 -циклопентил-4-{ [5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    - 147 037507 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1 -циклопропилметил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиразин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиразин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (цианодиметилметил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (цианодиметилметил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    [1-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)циклопропил]амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    [1-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)циклопропил]амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]αмино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((R)-1-пиридин-2-ил-этил)aмид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    [(R)-1-(6-метилпиридин-2-ил)этил]амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    метилфенэтиламид (3R,4R)-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1 -изопропилпиперидин-3-карбоновой кислоты;
    метилфенэтиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-изопропилпиперидин-3-карбоновой кислоты;
    метилфенэтиламид (3R,4R)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    метилфенэтиламид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    метилфенэтиламид (3R,4R)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    метилфенэтиламид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-кaрбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    ((1R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}-1 изопропилпиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    ((1S)-1 -пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}-1изопропилпиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    ((1R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]αмино}-1изопропилпиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    ((1S)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1изопропилпиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    ((1R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((1S)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((1R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((1S)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((1R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((1S)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((1R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((1S)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    диметиламид (3R,4R)-1-((1R)-1-циклопропилэтил)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    - 148 037507 диметиламид (3R,4R)-1-((1S)-1-циклопропилэтил)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3S,4S)-1-((1R)-1-циклопропилэтил)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3S,4S)-1 -((1S)-1 -циклопропилэтил)-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1-((1R,2R)-2-этилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]αмино}-1-((1R,2S)-2-этилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]αмино}-1-((1S,2R)-2-этилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3-карбонил]aмино}-1-((1S,2S)-2-этилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3-карбонил]амино}-1-((1R,2R)-2-этилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]αмино}-1-((1R,2S)-2-этилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]aмино}-1-((1S,2R)-2-этилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3-карбонил]aмино}-1-((1S,2S)-2-этилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1R,2R)-2-метилциклобутил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1-((1S,2S)-2-метилциклобутил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]αмино}-1-((1R,2S)-2-метилциклобутил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]aмино}-1-((1S,2R)-2-метилциклобутил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1R,2R)-2-метилциклобутил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1-((1S,2S)-2-метилциклобутил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]αмино}-1-((1R,2S)-2-метилциклобутил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]aмино}-1-((1S,2R)-2-метилциклобутил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-(1R)-1-(2,2-диметилциклобутил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3R,4R)-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино }-(1S)-1 -(2,2-диметилциклобутил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3 S,4S)-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино }-(1R)-1 -(2,2-диметилциклобутил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-(1S)-1-(2,2-диметилциклобутил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3R,4R)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенuл)изоксазол-3-карбонил]αмино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    диметиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1R,2R)-2-метилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1R,2S)-2-метилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1S,2R)-2-метилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1S,2S)-2-метилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]aмино}-1-((1R,2R)-2-метилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1R,2S)-2-метилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1S,2R)-2-метилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    - 149 037507 диметиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1-((1S,2S)-2-метилциклопентил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3R,4R)-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}-1 -((1R)-3,3-диметилциклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1S)-3,3-диметилциклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3 S,4S)-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино }-1-((1R)-3,3-диметилциклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1S)-3,3-диметилциклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3R,4R)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    диметиламид (3S,4S)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    диметиламид (3R,4R)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3R,4R)-1-циклопентилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3S,4S)-1-циклопентилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-(1-метилциклопропилметил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3S,4S)-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино }-1-(1 -метилциклопропилметил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3R,4R)-1-циклобутилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3S,4S)-1-циклобутилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3R,4R)-1-(2-циклопропилэтил)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]αмино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3S,4S)-1-(2-циклопропилэтил)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3-карбонил]aмино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3R,4R)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3R,4R)-1 -((1R)-1-циклопропилэтил)-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3R,4R)-1-((1S)-1-циклопропилэтил)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    метилфенэтиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]αмино}-1-((1R,2R)-2гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    метилфенэтиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1R,2S)-2гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    метилфенэтиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1S,2R)-2гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    метилфенэтиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]αмино}-1-((1S,2S)-2гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    метилфенэтиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1R,2R)-2гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    метилфенэтиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]αмино}-1-((1R,2S)-2гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    метилфенэтиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3-карбонил]aмино}-1-((1S,2R)-2гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    метилфенэтиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1S,2S)-2гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    метилфенэтиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]αмино}-1-((1R,2R)-2гидрокси-1-метилпропил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    метилфенэтиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1R,2S)-2гидрокси-1-метилпропил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    метилфенэтиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1S,2R)-2гидрокси-1-метилпропил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    - 150 037507 метилфенэтиламид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1S,2S)-2гидрокси-1 -метилпропил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    метилфенэтиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1R,2R)-2гидрокси-1-метилпропил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    метилфенэтиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1R,2S)-2гидрокси-1-метилпропил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    метилфенэтиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1S,2R)-2гидрокси-1-метилпропил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    метилфенэтиламид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-((1S,2S)-2гидрокси-1-метилпропил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((1R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}-1 ((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    ((1S)-1 -пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}-1((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    ((1R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}-1 ((1R,2S)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((1S)-1 -пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}-1((1R,2S)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((1R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}-1 ((1 S,2R)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    ((1S)-1 -пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}-1((1 S,2R)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    ((1R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}-1 ((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((1S)-1 -пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}-1((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((1R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    ((1S)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    ((1R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1((1R,2S)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((1S)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1((1R,2S)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((1R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1((1 S,2R)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    ((1S)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1((1 S,2R)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    ((1R)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((1S)-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-(2-метоксиэтил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1 -этилпиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-(1,1,2,2,2-d5-этил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4,6-Ίрифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    диметиламид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4,6-Ίрифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)оксазол-2карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)оксазол-2карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    - 151 037507 (1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)[1,3,4]оксадиазол-2-карбонил]амино }пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4,6-трифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (2-метокси-1,1 -диметилэтил)амид (3S,4S)-1 -циклогексил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((1R)-1-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    ((1S)-1-[1,2,4]оксадиазол-3-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    ((R)-1-фенилэтил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    ((S)-2-гидрокси-1-фенилэтил)амид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    бензиламид (3S,4S)-1-циклогексил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    [(1R)-1 -(2Н-пиразол-3 -ил)этил]амид (3S,4S)-1 -циклопропилметил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    [(1S)-1-(2Н-пиразол-3-ил)этил]амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    ((R)-1-пиридин-3-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1-пиридин-4-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1-пиридин-4-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1-метил-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1-метил-1-пиридин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((1R)-1-изоксазол-3-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((1S)-1 -изоксазол-3 -ил-этил)амид (3S,4S)-1 -циклопентил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    [(1R)-1-(2Н-пuразол-3-ил)этил]амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    [(1S)-1-(2Н-пиразол-3-ил)этил]амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((R)-1-пиридин-3-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    [1-метил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дихлорфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дихлорфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1 -циклопропилметил-4-{ [5-(2,3,4-трифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    - 152 037507 (1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1 -циклопропилметил-4-{ [5-(2,3,4-трифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1 -пиридин-2-ил-циклобутил)амид (3R,4R)-1 -циклопропилметил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиридин-2-ил-циклобутил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    [1-(2-метоксифенил)циклопропил]амид (3R,4R)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино }-1-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1-((1R,2S) -2-гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1-((1 S,2R)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1-((1 S,2S)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино }-1-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1-((1R,2S) -2-гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1-((1 S,2R)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1-((1 S,2S)-2-гидроксициклогексил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    [1-(1 -оксипиридин-2-ил)циклопропил]амид (3R,4R)-1-циклопропилметил-4-{ [5 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    [1-(1 -оксипиридин-2-ил)циклопропил]амид (3S,4S)-1 -циклопентил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1 -цианоциклобутил)амид (3R,4R)-1 -циклопентил-4-{ [5 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1 -цианоциклобутил)амид (3 S,4S)-1-циклопентил-4-{ [5 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопентилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-(1 -дифторметилциклопропилметил)-4-{ [5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1-(4-фторбензил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1-(2,2-диметилпропил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1 -изобутилпиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-бензил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1 -циклобутилметил-4-{ [5 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксaзол-3-карбонил]амино}-1 -изопропилпиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    этилметиламид (3R,4R)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    метил(2-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    метил(2-пиридин-2-ил-этил)амид (3R,4R)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-((1R)-2,2-дифторциклоnропилметил)-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-((1S)-2,2-дифторциклоnропилметил)-4-{[5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3-карбонил]амино}-1-(3 -фторпропил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    - 153 037507 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-(1 -метилциклопропилметил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1 -пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3 S,4S)-1-циклопропилметил-4-{ [ 1 -(2,4-дифторфенил)-1Н[ 1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиридин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[1-(2,4-дифторфенил)-1Н[ 1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-аллил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксαзол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1 -бицикло [3.1.0]гекс-3 -ил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1 -пропилпиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопентил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)оксазол-2карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-(3,3-дифторциклобутилметил)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1 -спиро [2.3]гекс-5 -ил-пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-(циклопропил-(d2-метил))-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1-циклопропилметил-4-{[4-фтор-5-(4-фторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-4фторизоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)-4фторизоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    [1-(1 -оксипиридин-2-ил)циклопропил]амид (3 S,4S)-1-циклопропилметил-4-{ [5 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1-(1 -фторциклопропилметил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-фенилциклопропил)амид (3S,4S)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    [1-(3-фторпиридин-2-ил)циклопропил]амид (3S,4S)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-4-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    сложный этиловый эфир 1-[((3S,4S)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты;
    (1-фенилциклобутил)амид (3S,4S)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    бензил-(2-фторэтил)амид (3S,4S)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    [ 1 -(3 -метоксифенил)циклопропил]амид (3S,4S)-1 -циклопропилметил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    [1-(2-трифторметилфенил)циклопропил]амид (3S,4S)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    [1-(2-фторфенил)циклопропил]амид (3S,4S)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    [2-(2-хлорфенил)этил]амид (3S,4S)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    [(3 S,4S)-1 -циклопропилметил-3 -((R)-2-фенилαзетидин-1 -карбонил)пиперидин-4-ил]амид 5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбоновой кислоты;
    [(3S,4S)-1-циклоnропилметил-3-((S)-2-фенилaзетидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]амид 5-(2,4дифторфенил)изоксазол-3 -карбоновой кислоты;
    [1-(3-хлорфенил)циклопропил]амид (3S,4S)-1-циклоnропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    [1-(4-метилтиазол-2-ил)циклобутил]амид (3S,4S)-1-циклоnроnилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    [(R)-1-(2-метоксифенил)этил]амид (3S,4S)-1-циклопроπилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    - 154 037507 [(S)-1-(2-метоксифенил)этил]амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    [1-(2-метоксифенил)циклопропил]амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    [(R)-1-(3-бромфенил)этил]амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    [1-(2-гидроксифенил)циклопропил]амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    [1-(1 -оксипиримидин-2-ил)циклопропил]амид (3S,4S)-1 -циклопропилметил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    [(3S,4S)-1-циклопропилметил-3-((R)-2-пиримидин-2-ил-пирролидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]амид 5(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбоновой кислоты;
    [(3S,4S)-1-циклопропилметил-3-((S)-2-пиримидин-2-ил-пирролидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]амид 5(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбоновой кислоты;
    [(3 S,4S)-1 -циклопропилметил-3 -((R)-2-пиримидин-2-ил-азетидин-1 -карбонил)пиперидин-4-ил]амид 5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты;
    [(3S,4S)-1-циклопропилметил-3-((S)-2-пиримидин-2-ил-азетидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]амид 5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты;
    ((R)-1-пиримидин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    ((S)-1-пиримидин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол3 -карбонил] амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    [ 1 -(3 -фторпиридин-2-ил)циклопропил]амид (3S,4S)-1 -циклобутил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-метил-1-пиримидин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((R)-1-пиримидин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    ((S)-1-пиримидин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (3-бензилоксетан-3-ил)амид (3R,4R)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил] амино } пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (3 -фенилоксетан-3 -ил-метил)амид (3R,4R)-1-циклобутил-4-{ [5 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    [(R)-1-(6-метилпиридин-2-ил)этил]амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1 -этилпиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-метил-1-пиримидин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}-1 -этилпиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    [3 -(3 -хлорфенил)оксетан-3 -ил]амид (3S,4S)-1 -циклобутил-4-{ [5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    [(R)-1-(3-фторпиридин-2-ил)этил]амид (3S,4S)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    [(S)-1-(3-фторпиридин-2-ил)этил]амид (3S,4S)-1-циклобутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3R,4R)-1-трет-бутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-трет-бутил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1-метил-1-пиримидин-2-ил-этил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3 -карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[4-фтор-5-(4-фторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1 -циклопропилметил-4-{ [ 1 -(2,4-дифторфенил)-1Н[ 1,2,3]триазол-4-карбонил]амино}пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-диметилфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1 -циклопропилметил-4-{ [3 -(2,4-дифторфенил)изоксазол-5-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)[1,2,4]оксадиазол-3 -карбонил]амино }пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
    (1 -пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1 -циклопропилметил-4-{ [4-(2,4-дифторфенил)оксазол-2-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты и
    - 155 037507 (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)оксазол-2-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  13. 13. Соединение, представляющее собой (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амид (3S,4S)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновую кислоту; или его фармацевтически приемлемая соль.
  14. 14. Фармацевтические композиция, которая содержит в качестве активного компонента одно или несколько соединений по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель.
  15. 15. Применение соединения по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства, которое является модулятором CXCL11/CXCL12 рецептора CXCR7.
  16. 16. Применение соединения по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой соли для предотвращения или лечения злокачественного новообразования, аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, отторжения трансплантата или фиброза.
  17. 17. Применение соединения формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения злокачественного новообразования, аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, отторжения трансплантата или фиброза.
EA201990388A 2016-07-28 2017-07-27 Пиперидиновые модуляторы рецепторов cxcr7 EA037507B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP2016068052 2016-07-28
PCT/EP2017/068990 WO2018019929A1 (en) 2016-07-28 2017-07-27 Piperidine cxcr7 receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201990388A1 EA201990388A1 (ru) 2019-08-30
EA037507B1 true EA037507B1 (ru) 2021-04-06

Family

ID=59656027

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA202091262A EA202091262A1 (ru) 2016-07-28 2017-07-27 Пиперидиновые модуляторы рецепторов cxcr7
EA201990388A EA037507B1 (ru) 2016-07-28 2017-07-27 Пиперидиновые модуляторы рецепторов cxcr7

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA202091262A EA202091262A1 (ru) 2016-07-28 2017-07-27 Пиперидиновые модуляторы рецепторов cxcr7

Country Status (33)

Country Link
US (2) US10752620B2 (ru)
EP (2) EP3490986B1 (ru)
JP (2) JP6655754B2 (ru)
KR (2) KR102497095B1 (ru)
CN (2) CN110563717B (ru)
AR (2) AR109180A1 (ru)
AU (2) AU2017302079B2 (ru)
BR (1) BR112019001551A2 (ru)
CA (1) CA3032017C (ru)
CL (2) CL2019000169A1 (ru)
CY (1) CY1125016T1 (ru)
DK (2) DK3798217T3 (ru)
EA (2) EA202091262A1 (ru)
ES (2) ES2905755T3 (ru)
FI (1) FI3798217T3 (ru)
HR (2) HRP20230313T1 (ru)
HU (2) HUE062019T2 (ru)
IL (2) IL264424B (ru)
LT (2) LT3490986T (ru)
MA (2) MA45782B1 (ru)
MX (2) MX2019001042A (ru)
MY (1) MY198113A (ru)
NZ (1) NZ751006A (ru)
PH (2) PH12021552605A1 (ru)
PL (2) PL3798217T3 (ru)
PT (2) PT3798217T (ru)
RS (2) RS62855B1 (ru)
SG (2) SG10201906942PA (ru)
SI (2) SI3798217T1 (ru)
TW (3) TWI683812B (ru)
UA (1) UA122987C2 (ru)
WO (1) WO2018019929A1 (ru)
ZA (1) ZA201901256B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2976567T3 (es) 2018-01-26 2024-08-05 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Formas cristalinas de (1-pirimidin-2-il-ciclopropil)-amida del ácido (3S,4S)-1-ciclopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-isoxazol-3-carbonil]-amino}-piperidin-3-carboxílico
PH12022551043A1 (en) 2019-10-31 2023-05-03 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of a cxcr7 antagonist with an s1p1 receptor modulator
CA3226468A1 (en) 2021-08-02 2023-02-09 Andrew Edmunds Microbiocidal pyrazole derivatives
KR102524669B1 (ko) * 2021-10-01 2023-04-21 주식회사 넥스트젠바이오사이언스 신규한 피페리딘 유도체 및 이를 포함하는 오토탁신 저해용 약학 조성물
JP2024546927A (ja) 2021-12-17 2024-12-26 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト 殺微生物性ピラゾール誘導体
EP4238970A1 (en) * 2022-03-03 2023-09-06 InterAx Biotech AG Modulators of ackr3 and uses thereof
CN115403510B (zh) * 2022-08-11 2023-04-25 南方医科大学 一种pd-l1/cxcl12双靶点抑制剂、制备方法和用途
TW202434579A (zh) 2022-11-16 2024-09-01 瑞士商先正達農作物保護股份公司 殺微生物的四氫異喹啉衍生物
WO2024115512A1 (en) 2022-11-30 2024-06-06 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal tetrahydroisoquinoline derivatives
TW202439972A (zh) 2022-11-30 2024-10-16 瑞士商先正達農作物保護股份公司 殺真菌組成物
TW202435758A (zh) 2023-01-27 2024-09-16 瑞士商先正達農作物保護股份公司 殺微生物之吡唑衍生物
TW202434112A (zh) 2023-02-01 2024-09-01 瑞士商先正達農作物保護股份公司 殺真菌組成物
WO2024256438A1 (en) 2023-06-14 2024-12-19 Syngenta Crop Protection Ag Fungicidal compositions

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005026149A1 (en) * 2003-09-13 2005-03-24 Astrazeneca Ab Pyrrol derivatives with antibacterial activity
WO2006087543A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Astrazeneca Ab Antibacterial piperidine derivatives
WO2013084241A1 (en) * 2011-12-09 2013-06-13 Cadila Healthcare Limited Compounds as inhibitors of renin
WO2014191929A1 (en) * 2013-05-30 2014-12-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd Cxcr7 receptor modulators
WO2016040515A1 (en) * 2014-09-10 2016-03-17 Epizyme, Inc. Substituted piperidine compounds
WO2016087370A1 (en) * 2014-12-01 2016-06-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd Cxcr7 receptor modulators

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040102324A1 (en) * 2002-02-28 2004-05-27 Annis Gary David Heterocyclic diamide invertebrate pest control agents
JP4828829B2 (ja) 2002-11-27 2011-11-30 インサイト・コーポレイション ケモカイン受容体のモジュレーターとしての３−アミノピロリジン誘導体
WO2005032490A2 (en) 2003-10-08 2005-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic diamines and derivatives as factor xa inhibitors
WO2010054006A1 (en) * 2008-11-04 2010-05-14 Chemocentryx, Inc. Modulators of cxcr7
JP6094578B2 (ja) 2011-06-09 2017-03-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 代謝性障害の治療のためのｇｐｒ１１９モジュレーターとしての置換ピペリジン
AR091516A1 (es) * 2012-06-22 2015-02-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 1-[m-carboxamido(hetero)aril-metil]-heterociclil-carboxamida
EP2925745B1 (en) * 2012-11-29 2018-04-04 ChemoCentryx, Inc. Cxcr7 antagonists
CA2923184A1 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
EP3041827B1 (en) 2013-09-06 2018-04-18 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators
WO2015044900A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Aurigene Discovery Technologies Limited Therapeutic immunomodulating compounds
ES2976567T3 (es) 2018-01-26 2024-08-05 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Formas cristalinas de (1-pirimidin-2-il-ciclopropil)-amida del ácido (3S,4S)-1-ciclopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-isoxazol-3-carbonil]-amino}-piperidin-3-carboxílico

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005026149A1 (en) * 2003-09-13 2005-03-24 Astrazeneca Ab Pyrrol derivatives with antibacterial activity
WO2006087543A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Astrazeneca Ab Antibacterial piperidine derivatives
WO2013084241A1 (en) * 2011-12-09 2013-06-13 Cadila Healthcare Limited Compounds as inhibitors of renin
WO2014191929A1 (en) * 2013-05-30 2014-12-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd Cxcr7 receptor modulators
WO2016040515A1 (en) * 2014-09-10 2016-03-17 Epizyme, Inc. Substituted piperidine compounds
WO2016087370A1 (en) * 2014-12-01 2016-06-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd Cxcr7 receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
EP3490986A1 (en) 2019-06-05
IL264424B (en) 2021-08-31
AU2020204578B2 (en) 2022-03-10
AU2020204578A1 (en) 2020-07-30
TWI691497B (zh) 2020-04-21
MA45782B1 (fr) 2021-12-31
PL3490986T3 (pl) 2022-04-04
CL2019000169A1 (es) 2019-06-21
SI3798217T1 (sl) 2023-05-31
SI3490986T1 (sl) 2022-02-28
RS64130B1 (sr) 2023-05-31
US11306078B2 (en) 2022-04-19
MX2019001042A (es) 2019-06-10
US10752620B2 (en) 2020-08-25
US20190169180A1 (en) 2019-06-06
JP2019525927A (ja) 2019-09-12
US20200385373A1 (en) 2020-12-10
HUE062019T2 (hu) 2023-09-28
MY198113A (en) 2023-08-03
AR115662A2 (es) 2021-02-10
EA201990388A1 (ru) 2019-08-30
UA122987C2 (uk) 2021-01-27
ES2954152T3 (es) 2023-11-20
EA202091262A1 (ru) 2020-08-13
EP3798217B1 (en) 2023-02-22
SG10201906942PA (en) 2019-09-27
TWI683812B (zh) 2020-02-01
MA54653B1 (fr) 2023-04-28
DK3490986T3 (da) 2022-03-07
CA3032017C (en) 2023-04-18
WO2018019929A1 (en) 2018-02-01
HUE057315T2 (hu) 2022-04-28
BR112019001551A2 (pt) 2019-05-14
JP6655742B2 (ja) 2020-02-26
AR109180A1 (es) 2018-11-07
CN110563717A (zh) 2019-12-13
CN109563085A (zh) 2019-04-02
RS62855B1 (sr) 2022-02-28
KR102497095B1 (ko) 2023-02-06
CL2019003281A1 (es) 2020-05-04
LT3798217T (lt) 2023-05-25
EP3490986B1 (en) 2021-11-24
HRP20230313T1 (hr) 2023-05-12
AU2017302079A1 (en) 2019-03-21
TW201806940A (zh) 2018-03-01
LT3490986T (lt) 2022-02-10
TW201922738A (zh) 2019-06-16
KR20200092420A (ko) 2020-08-03
IL264424A (en) 2019-02-28
ES2905755T3 (es) 2022-04-12
MA45782A (fr) 2019-06-05
DK3798217T3 (da) 2023-05-22
PT3798217T (pt) 2023-05-23
MX2021004000A (es) 2021-06-23
IL282942A (en) 2021-06-30
KR20190034620A (ko) 2019-04-02
KR102497091B1 (ko) 2023-02-06
PH12021552605A1 (en) 2023-01-23
NZ751006A (en) 2021-07-30
SG11201900633XA (en) 2019-02-27
JP6655754B2 (ja) 2020-02-26
ZA201901256B (en) 2021-08-25
CY1125016T1 (el) 2023-03-24
PL3798217T3 (pl) 2023-06-12
EP3798217A1 (en) 2021-03-31
MA54653A (fr) 2021-12-29
TW201932454A (zh) 2019-08-16
HRP20211988T1 (hr) 2022-03-18
CA3032017A1 (en) 2018-02-01
FI3798217T3 (fi) 2023-05-03
CN110563717B (zh) 2022-08-09
CN109563085B (zh) 2022-08-09
JP2019142874A (ja) 2019-08-29
PH12019500188A1 (en) 2019-10-21
IL282942B (en) 2022-01-01
TWI691494B (zh) 2020-04-21
PT3490986T (pt) 2022-02-01
AU2017302079B2 (en) 2021-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11306078B2 (en) Piperidine CXCR7 receptor modulators
AU2011315498C1 (en) CXCR4 receptor antagonists
US9499536B2 (en) Tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
KR102510858B1 (ko) 알파 v 인테그린 억제제로서의 아졸 아미드 및 아민
US9926319B2 (en) Pyridyl piperidines
JP6317360B2 (ja) ２−アミノピリジン化合物
MX2014015691A (es) Derivados de 1- [m-carboxamido (hetero) aril-metil]-heterociclil-c arboxamida.
EA040620B1 (ru) Пиперидиновые модуляторы рецепторов cxcr7
US20250059181A1 (en) Tetrahydro-Pyrido-Pyrimidine Derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG TJ TM