EA031581B1

EA031581B1 - Твердая форма моногидрохлорида анаморелина с пониженным содержанием хлора

Info

Publication number: EA031581B1
Application number: EA201401151A
Authority: EA
Inventors: Шин-итсу Кувабе; Такехико Янагимачи; Хидеюки Йошияма; Симон Пайнес; Элинор Де Грот; Сильвина Гарсия Рубио; Петер Манини
Original assignee: Хелсинн Хелскеа Са
Priority date: 2012-04-20
Filing date: 2013-04-18
Publication date: 2019-01-31
Also published as: TWI677494B; CN110041304A; KR102141323B1; JO3353B1; US20160237115A1; US9872883B2; MD20140122A2; NO2877697T3; IL235064B; EP2838892A1; KR101972998B1; JP6616853B2; US20190000914A1; EP2838892B1; ES2658862T3; JP2018076375A; CR20140530A; AU2013249197A1; JP2015514779A; JP6109925B2

Abstract

Объектом настоящего изобретения является моногидрохлорид анаморелина в изолированной твердой форме, имеющий молярное соотношение хлор:анаморелин от 0,9 до 0,99, включающий содержание остаточного органического растворителя менее 5000 част. на млн (например, менее 3000 или менее 1000 част. на млн). Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая: (а) терапевтически эффективное количество моногидрохлорида анаморелина, описанного выше, и (б) один или более фармацевтически приемлемых наполнителей. Следующим объектом настоящего изобретения является способ получения фармацевтической лекарственной формы, включающий соединение терапевтически эффективного количества моногидрохлорида анаморелина, описанного выше, с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями с образованием смеси и технологическую обработку указанной смеси в заключительную лекарственную форму.

Description

Данное изобретение относится к усовершенствованным формам гидрохлорида анаморелина, которые имеют меньшее количество примесей и контролируемое содержание хлора, и к усовершенствованным процессам получения и использования гидрохлорида анаморелина.

Предпосылки создания изобретения

Гормон роста является важным участником в контроле некоторых сложных физиологических процессов, которые включают рост и метаболизм. Для гормона роста известен ряд эффектов в отношении процессов метаболизма таких, как стимуляция белкового синтеза и мобилизация свободных жирных кислот, а также индукция переключения энергетического метаболизма с углеводов на метаболизм жирных кислот. Дефициты в гормоне роста могут приводить к карликовости и к некоторым другим заболеваниям.

Высвобождение гормона роста из гипофиза находится под прямым и опосредованным контролем ряда гормонов и нейромедиаторов. Высвобождение гормона роста может быть индуцировано рилизинггормоном гормона роста (GHRH) и ингибируется соматостатином.

Использование соответствующих соединений для повышения уровня гормона роста у млекопитающих было предложено ранее. Анаморелин представляет собой одно из таких соединений. Анаморелин представляет собой синтетическое соединение, которое является активным при пероральном применении и которое впервые было синтезировано в 1990 г. как стимулятор секреции гормона роста для лечения кахексии, связанной с раком. Свободное основание анаморелина химически определяется как (3R)-1-(2-метилаланил-D-триптофил)-3-(фенилметил)-3-пиперидин карбоновая кислота 1,2,2-триметилгидразид,

3-{ (2R)-3 - {(3R)-3 -бензил-3 - [(триметилгидразино)карбонил] пиперидин-1 -ил } -2- [(2-метилаланил)амино] -3 -оксопропил }-1 Н-индол или

2-амино-№ -[(1 R)-2- [(3R)-3 -бензил-3 -(Н,№,№-триметилгидразинокарбонил)пиперидин-1 -ил] -1-(1Ниндол-3-илметил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамид и имеет приведенную ниже химическую структуру

В патенте США № 6576648, который относится к Ankerson, сообщается о процессе получения анаморелина в виде фумаратной соли с образованием гидрохлоридной соли в качестве промежуточного продукта на этапе (j) в примере 1. Патент США № 7825138, который относится к Lorimer, описывает процесс получения кристаллизованной формы свободного основания анаморелина.

Существует потребность в усовершенствовании моногидрохлорида анаморелина как активного фармацевтического ингредиента с уменьшением количества примесей и с улучшенной стабильностью по сравнению с формами гидрохлорида анаморелина уровня техники, например, такими как те, которые описаны в патенте США № 6576648 и которые обладают высокой растворимостью, биологической доступностью и способностью к обработке. Также существует потребность в усовершенствовании способов получения фармацевтически приемлемых форм моногидрохлорида анаморелина, которые обеспечивают повышенный выход продукта по сравнению с процессами уровня техники, уменьшение количества остаточных растворителей и контролируемое распределение содержания хлора.

Краткое изложение сущности изобретения

Было неожиданно обнаружено, что процесс получения гидрохлоридной соли анаморелина, описанный в этапе (j) патента США № 6576648, может приводить к избыточному уровню хлора в конечном продукте так, что этот дополнительный хлор вызывает долговременную нестабильность конечного продукта вследствие, по крайней мере, частично, увеличения количества менее стабильной дигидрохлоридной соли анаморелина. Наоборот, из-за того, что свободное основание анаморелина является менее растворимым в воде, чем гидрохлоридная соль, недостаточное содержание хлора в конечном продукте может приводить к пониженной растворимости молекулы. Процесс, описанный в патенте США № 6576648, также обеспечивает конечный продукт, который содержит более 5000 ч./млн (0,5%) остаточных растворителей, что отражает меньшую приемлемость продукта с фармацевтической точки зрения, как описано в Согласованной Трехсторонней Директиве МКГ. См. примеси: Директива об остаточных растворителях Q3C (R3).

С целью решения этих проблем были разработаны способы, которые впервые позволили эффективно и точно контролировать реакцию между свободным основанием анаморелина и хлористо-водородной кислотой in situ, таким образом, увеличивая выход моногидрохлорида анаморелина в реакции и уменьшая частоту образования нежелательного дигидрохлорида анаморелина. В соответствии со способом

- 1 031581 свободное основание анаморелина растворяется в органическом растворителе и соединяется с водой и хлористо-водородной кислотой при строгом контроле молярного соотношения анаморелина и хлора для предотвращения избытка хлора в составе конечного продукта. Вода и хлористо-водородная кислота могут добавляться обе последовательно или вместе, пока формируются две раздельные фазы. Без желания быть связанным с любой теорией, принято считать, что свободное основание анаморелина в органической фазе протонируется за счет хлористоводородной кислоты и переходит в водную фазу. Контролируемое соотношение свободного основания анаморелина и хлористо-водородной кислоты и гомогенное распределение в водной фазе позволяют получить контролируемое образования моногидрохлоридной соли вместо дигидрохлоридной и контролируемое распределение уровня образованного хлора в пределах отдельных партий и среди многочисленных партий моногидрохлорида анаморелина.

Соответственно, первым объектом настоящего изобретения является моногидрохлорид анаморелина в изолированной твердой форме, имеющий молярное соотношение хлор:анаморелин от 0,9 до 0,99, включающий содержание остаточного органического растворителя менее 5000 ч./млн (например, менее 3000 или менее 1000 ч./млн).

Вторым объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая: (а) терапевтически эффективное количество моногидрохлорида анаморелина, описанного выше, и (б) один или более фармацевтически приемлемых наполнителей.

Третьим объектом настоящего изобретения является способ получения фармацевтической лекарственной формы, включающий: (а) соединение терапевтически эффективного количества моногидрохлорида анаморелина, описанного выше, с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями с образованием смеси; и (б) технологическую обработку указанной смеси в заключительную лекарственную форму.

Способы, описанные в данной заявке, для получения композиции, которая включает указанный моногидрохлорид анаморелина, включают: (а) растворение свободного основания анаморелина в органическом растворителе с образованием раствора; (б) смешивание упомянутого выше раствора с водой и хлористоводородной кислотой в течение периода времени, достаточного для того: чтобы (i) упомянутое выше свободное основание анаморелина прореагировало с упомянутой выше хлористоводородной кислотой, и для того, чтобы (ii) получить органическую фазу и водную фазу; (в) разделение водной фазы и органической фазы; и (г) изоляцию моногидрохлорида анаморелина из водной фазы.

Молярное соотношение анаморелина и хлористоводородной кислоты, которое используется в способе, составляет от 0,90 до 0,99, например от 0,93 до 0,97.

Композиция, которая включает моногидрохлорид анаморелина, является изолированной из водной фазы с помощью высушивания распылением, преимущественно с предварительной дистилляцией. Эта методика была признана особенно полезной в производстве композиции, которая включает моногидрохлорид анаморелина, поскольку наблюдаются высокие уровни восстановления в растворителе и получение стабильной аморфной формы композиции, которая включает моногидрохлорид анаморелина.

Краткое описание рисунков

Фиг. 1 представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму композиции, которая включает аморфный моногидрохлорид анаморелина, полученной согласно способам в соответствии с настоящим изобретением.

Фиг. 2 представляет собой инфракрасный диапазон спектра композиции, которая включает аморфный моногидрохлорид анаморелина, полученной согласно способам в соответствии с настоящим изобретением, в бромиде калия.

Подробное описание изобретения

Изобретение может быть понятным более легко на основе следующего детального описания преимущественного воплощения изобретения и примеров, которые включены в него.

Определения и применение терминов

Любой и данный включают множественные ссылки, если в контексте ясно не указано иное. Таким образом, например, ссылка на любой ингредиент включает смесь ингредиентов, ссылка на любой активный фармацевтический агент включает более чем один активный фармацевтический агент и т.д.

Включают или вариации такие, как включает или включающий будут пониматься для охвата указанного элемента, целого или этапа, или группы элементов, целых или этапов, но не исключение никакого другого элемента, целого или этапа, или группы элементов, целых или этапов.

Фармацевтически приемлемый означает такой, который является полезным в получении фармацевтической композиции, является в целом безопасным, нетоксичным и таким, который не является как в биологическом, так в любом другом контексте нежелательным, и включает такие, которые являются приемлемыми для использования как в ветеринарии, так и для фармацевтического использования человеком.

Все процентные показатели и части (т.е. ч./млн) являются выраженными в данной заявке в весовом отношении, если не будет указано иное.

Если иное не указано в данной заявке, то будет ясно, что все количественные значения и интервалы могут быть определены с помощью термина примерно и приблизительно для согласования уровня

- 2 031581 погрешности и вариабельности, которые разрешены в фармацевтической промышленности для различия результатов при производстве, разложения со временем и дженерических эквивалентов. Если не указано иное, то разрешается вариабельность на уровне +/-10% и она является предназначенной для цифровых фигур или интервалов, приводимых в данной заявке, и понимается под термином примерно или приблизительно.

Примеси относятся к любым химическим веществам в фармацевтическом ингредиенте, отличных от моногидрохлорида анаморелина, как в ингредиенте как таковом, так и в воде. Примеси, таким образом, включают побочные продукты реакции, загрязняющие вещества, продукты деградации и остаточные растворители такие, как органические летучие примеси.

Остаточный растворитель относится к любым органическим растворителям, которые используются при получении моногидрохлорида анаморелина.

Изолированный относится к состоянию, приемлемому для использования активного фармацевтического ингредиента в твердой форме, предварительно перед смешиванием с любым фармацевтически приемлемым наполнителем. Таким образом, термин обычно нуждается в том, чтобы указанный ингредиент был представлен в изолированном твердом состоянии для исключения любых фармацевтически приемлемых наполнителей и преимущественно содержит менее 10, 5, 3, 1 или 0,5% примесей.

Моногидрохлорид анаморелина относится к соли, образованной анаморелином, которая включает точное стехиометрическое соотношение 1:1 анаморелина и HCl (т.е. 6,08 вес.% Cl^-). Однако моногидрохлорид анаморелина может быть представлен в композиции, которая не имеет точного соотношения 1: 1 анаморелина и HCl, поскольку, к примеру, композиция может содержать небольшое количество свободного основания анаморелина и/или гидрохлорида анаморелина (например, дигидрохлорида анаморелина), отличного от моногидрохлорида анаморелина, и который не очень существенно влияет на стабильность композиции. Таким образом, выраженное в процентах от веса содержание хлора, моногидрохлорид анаморелина или композиция, которая включает моногидрохлорид анаморелина, может содержать от 5,6 до 6,3 вес.% и преимущественно от 5,8 до 6,2 вес.%, более предпочтительно от 5,9 или 6,0 до 6,1 вес.% хлора. Содержание хлора в композиции подсчитывается по формуле, описанной в примере 1. Анаморелин используется в данной заявке в отношении как гидрохлоридной соли анаморелина, так и свободного основания, и не имеет значения свободного основания, если иное явно не указано.

Композиция, которая включает моногидрохлорид анаморелина относится к активному фармацевтическому ингредиенту, который представлен моногидрохлоридом анаморелина и не включает какихлибо фармацевтически приемлемых наполнителей. Чистота относится к обратной величины свободного основания анаморелина в образце, когда моногидрохлорид анаморелина или композицию, которая включает моногидрохлорид анаморелина, получают с помощью способа в соответствии с настоящим изобретением, и измеряется с помощью ВЭЖХ в условиях, описанных в примере 3.

Способы получения

Как было рассмотрено выше, данное изобретение обеспечивает как способы получения высококачественного моногидрохлорида анаморелина в виде активного фармацевтического ингредиента, так и продукт, полученный с помощью таких способов. Получающийся гидрохлорид анаморелина, даже если относится к гидрохлориду анаморелина, представляет собой композицию, которая включает моногидрохлорид анаморелина, вследствие наличия примесей и продуктов деградации.

Таким образом, в одном воплощении настоящее изобретение описывает способы получения композиции, которая включает моногидрохлорид анаморелина, которые имеют контролируемое содержание и распределение хлора, включающие: (а) растворение свободного основания анаморелина в органическом растворителе с образованием раствора; (б) смешивание указанного раствора с водой и хлористоводородной кислотой в течение периода времени, достаточного для: i) реакции указанного свободного основания анаморелина с указанной хлористоводородной кислотой, и ii) образования органической фазы и водной фазы; в) разделение водной фазы и органической фазы; и г) изоляцию указанного моногидрохлорида анаморелина из указанной водной фазы.

Органический растворитель, который применяется для получения исходного раствора, представляет собой такой, в котором (1) свободное основание анаморелина более растворимо, чем в воде (2), моногидрохлорид анаморелина является менее растворимым, чем воде, (3) органический растворитель имеет ограниченную способность к смешивания с водой, и (4) органический растворитель образует азеотропную смесь с водой или имеет более низкую точку кипения, нежели вода. Примеры приемлемых органических растворителей для свободного основания анаморелина включают, но не ограничены такими, как бутилацетат, пропилацетат, этилацетатом, изопропилацетат, изобутилацетат, метилацетат, метилэтилкетон, метилизобутилкетон и 2-метилтетрагидрофуран, преимущественно изопропилацетат.

Концентрация раствора хлористоводородной кислоты является обусловленной прежде всего желаемым молярным соотношением анаморелина и хлора в конечной композиции, которое будет определять количество молей хлористоводородной кислоты в водной фазе. В преимущественном воплощении молярность раствора соляной кислоты варьирует от примерно 0,1 до примерно 13 или от примерно 1,0 до примерно 10, а объем раствора определяется молярностью раствора и количеством анаморелина, который вовлечен в реакцию.

- 3 031581

Как только реакция анаморелина с хлористо-водородной кислотой завершается, органическая фаза может быть отделена от водной фазы с помощью любой приемлемой методики отделения фазы, которая включает физическое отделение одной фазы из смеси или дистилляцию. Дистилляция может быть проведена с использованием различных способов таких, как простая дистилляция, фракционная дистилляция, вакуумная дистилляция и преимущественно азеотропная дистилляция. Температура дистилляции определяется на основе точки кипения отдельного органического растворителя (ей), от которого (ых) планируется избавиться.

Как только водная фаза будет отделена от органической фазы, моногидрохлорид анаморелина или композиция, которая включает моногидрохлорид анаморелина, может быть изолирована из водной фазы с помощью известных методик, включая осаждение, седиментацию и концентрацию. Концентрация является более предпочтительным способом, особенно концентрация с помощью высушивания распылением, в некоторых случаях в присутствии инертного газа.

Высушивания распылением представляет собой способ получения сухого порошка из жидкости или суспензии с помощью быстрого высушивания горячим газом. Это чрезвычайно приемлемо для беспрерывного получения сухого твердого вещества в виде порошка, гранулы или в форме агломерата из жидкого сырья такого, как растворы, эмульсии и текучие суспензии. Высушивания распылением является идеальным способом, в котором конечный продукт должен удовлетворять точные стандарты в отношении распределения по размерам частиц, содержания остаточной влаги, объемной плотности и/или формы частиц.

Высушивания распылением включает измельчения жидкого сырья в капли аэрозоля, и контакт капель с горячим воздухом в сушильной камере. Аэрозоль образуется вследствие либо роторного, либо форсуночного распылителя. Испарение влаги из капель и образование сухих частиц происходит в условиях контролируемой температуры и обтекания воздухом. Порошок высвобождается постоянно из сушильной камеры. Рабочие параметры и конструкцию сушильного устройства выбирают в соответствии с характеристиками процесса высушивания и особенностями порошка.

Распылительное устройство для высушивания является устройством, которое используется для высушивания путем распыления. Оно принимает поток жидкости и осуществляет разделение растворенного вещества или суспензии и жидкой фазы путем испарения растворителя. Твердое вещество обычно собирается в барабан или циклонное устройство для улавливания. Входной поток жидкости распыляется через форсунку в горячий поток пара и испаряется. При этом образуются твердые вещества, так как влага быстро испаряется из капель. Форсунка обычно используется для того, чтобы сделать капли настолько малыми, насколько это возможно, при максимальном теплообмене и уровне испарения воды. Типичное распылительное устройство для высушивания включает насос для подачи, распылитель, нагреватель воздуха, воздушный распылитель, сушильную камеру и системы для очистки отработанного воздуха и восстановления порошка. Выбор распылителя, наиболее приемлемый спектр обтекания воздушным потоком и конструкция сушильной камеры определяются характеристиками высушивания и требованиями к качеству конкретного продукта.

Первый контакт между каплями аэрозоля и сухим воздухом контролирует уровень испарения и температуру продукта в сушильном устройстве. Существует три типа контакта: 1) Параллельный поток: сухой воздух и частицы движутся через сушильную камеру в одном направлении; 2) Встречный поток: сухой воздух и частицы проходят через сушильную камеру в противоположных направлениях; и 3) Смешанный поток: движение частиц через сушильную камеру подвергается фазам как параллельного потока, так и встречного потока.

Множество коммерчески доступных распылительных устройств для высушивания может использоваться для этапа высушивания путем распыления в соответствии с настоящим изобретением. Типичным примером является Mini-Spray Dryer (Модель: Buchi 190, Швейцария), который работает в режиме параллельного потока, то есть продукт, который распыляется, и поток сухого газа проходят в одном направлении. Другие приемлемые распылительные устройства для высушивания включают Niro Mobile Minor (товарный знак, GEA Process Engineering Inc.), Niro QSD-3.6 (товарный знак, GEA Process Engineering Inc.), L-8i (Ohkawara Kakoki Co., Ltd.), и тому подобные. Сухой газ может представлять собой воздух или инертный газ, такой как азот, аргон и двуокись углерода. Высушивания распылением преимущественно осуществляется при температуре газа на входе в пределах от примерно 180 до примерно 200°C и при температуре газа на выходе в пределах от примерно 80 до примерно 100°C. Предпочтительные способы высушивания гидрохлорида анаморелина распылением являются приведенными в примерах в данной заявке.

Моногидрохлорид анаморелина

Настоящие композиции, которые включают моногидрохлорид анаморелина, имеют однородно контролируемое содержание хлора среди партий, например для промежуточной партии (то есть, от партии к партии), колеблющееся не более чем в пределах 7, 5, 3 или даже 2%, например, содержание хлора для промежуточной партии, которое колеблется от 5,8 до 6,2%, от 5,9 до 6,2%, от 5,9 до 6,1% или от 6,0 до 6,1%.

Настоящие композиции, включающие моногидрохлорид анаморелина, имеют молярное соотноше

- 4 031581 ние хлора и анаморелина в пределах от 0,9 до 0,99, например 0,92 или 0,95. Это соотношение может существовать во всей партии как среднее значение для образца, взятого из партии, или быть характерным для одного или более образцов в составе партии.

Настоящие композиции включают моногидрохлорид анаморелина в аморфном состоянии. Аморфное состояние может быть представлено с помощью порошковой рентгеновской дифрактограммы главным образом так, как представлено в фиг. 1, или, альтернативно или дополнительно, с помощью инфракрасного резонансного спектра, как представлено в фиг. 2.

Настоящая композиция, которая включает моногидрохлорид анаморелина, являются преимущественно хорошо растворимой в воде. Например, растворимость в воде является преимущественно выше чем примерно 100 мг/мл.

В соответствии с настоящим изобретением, настоящая композиция, которая включает моногидрохлорид анаморелина, имеет меньшее содержание остаточного растворителя, то есть менее чем 5000 ч./млн, например менее чем 3000 ч./млн или даже менее чем 1000 ч./млн. Настоящая композиция, которая включает моногидрохлорид анаморелина, представляет собой фармацевтически приемлемую форму, которая имеет уровень чистоты выше чем 97, 98 или даже 99%.

Медицинские применения

Поскольку композиция, которая включает моногидрохлорид анаморелина, в соответствии с настоящим изобретением обладают активностью стимулятора секреции гормона роста, они являются полезными для применения при предотвращении и/или лечении состояний, которые нуждаются в повышении уровней гормона роста в плазме крови, таких, как недостаточный рост у людей, пациентов пожилого возраста и домашнего скота. Композиция, которая включает моногидрохлорид анаморелина, были продемонстрированы как особенно полезные в лечении кахексии, ассоциированной с раком.

Лекарственные формы

Композиция, которая включает моногидрохлорид анаморелина, в соответствии с настоящим изобретением может быть представлена в изолированном состоянии или, альтернативно, может быть рецептирована в виде лекарственной формы (т.е. фармацевтической композиции), которая включает терапевтически эффективное количество соединения и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей. Как используется в данной заявке, выражение фармацевтически приемлемый наполнитель включает растворители, диспергирующие агенты, оболочки, антибактериальные и антигрибковые агенты, соединения, которые регулируют тоничность, буферы, антиоксиданты, консерванты, агенты, замедляющие абсорбцию, и тому подобные, которые являются совместимыми с фармацевтическим применением.

Фармацевтические композиции могут включать контейнер, упаковку или дозатор вместе с инструкциями по применению.

Фармацевтическая композиция является рецептированной для того, чтобы быть совместимой с ее предназначенным способом применения. Примеры способов применения включают парентеральное, пероральное, трансмукозальное и ректальное применение. Соединения, которые используются в способе в соответствии с настоящим изобретением, могут быть рецептированы для применения при использовании любого приемлемого способа такого, как пероральный или парентеральный, например, трансмукозальный (т.е. сублингвальный, лингвальный, (транс)буккальный, назальный, (транс)дермальный и (транс)ректальный) способ применения.

Приемлемые композиции и лекарственные формы включают таблетки, капсулы, капсуловидные таблетки, драже, гелевые колпачки, пастилки, дисперсии, суспензии, растворы, сиропы, гранулы, шарики, гели, порошки, микросферы, жидкие мази, пастилки для рассасывания, диски, суппозитории, жидкие аэрозоли или сухие порошки.

Является предпочтительным, когда композиция, которая включает моногидрохлорид анаморелина, имеет пероральное применение. Приемлемые пероральные лекарственные формы включают, например, таблетки, капсулы или капсуловидные таблетки, которые получают при использовании традиционных средств с фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как связующие агенты (например, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция); лубриканты (например, стеарат магния, тальк или двуокись кремния); диспергирующие агенты (например, гликолаткрахмал натрия); и/или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). При необходимости, таблетки могут быть покрыты, к примеру, для того, чтобы обеспечить легкое проглатывание или чтобы обеспечить задержку высвобождения активных ингредиентов, при использовании приемлемых способов. Таблетки обычно получают с помощью способов прессования, в то время как капсулы получают методом наполнения сухой смеси твердой внешней оболочки.

Жидкие препараты могут находится в форме растворов, сиропов или суспензий, их получают путем смешивания наполнителей вместе с гидрохлоридом в приемлемой жидкой среде такой, как вода или спирт. Жидкие препараты (например, растворы, суспензии и сиропы), пригодные для перорального применения, могут быть получены обычными способами с фармацевтически приемлемыми добавками такими, как суспендирующие агенты (например, сироп сорбита, метилцеллюлоза или гидрогенизированные

- 5 031581 пищевые жиры); эмульгаторы (например, лецитин или камедь); неводные носители (например, миндальное масло, жирные эфиры или этиловый спирт); и консерванты (например, метил или пропилпарагидроксибензоат или сорбиновая кислота).

Примеры

Следующие примеры являются представленными для того, чтобы обеспечить среднего специалиста в данной области техники полным раскрытием и описанием того, как получают и оценивают соединения, композиции, изделия, устройства и/или способы, заявленные в данной заявке. Были приложены усилия, чтобы обеспечить надлежащую точность по отношению к числовым показателям (например, количество, температура и т.д.), но некоторые ошибки и отклонения должны быть приняты во внимание. Если иное не указано, то частицы являются частицами по весу, температура выражается в °C или является температурой окружающей среды, а давление является таким как или близким к атмосферному.

Пример 1. Получение гидрохлорида анаморелина

Различные способы, которые имеют разные результаты, были разработаны для получения соли хлористоводородной кислоты анаморелина.

В первом способе, который является предпочтительным способом в данном изобретении, свободное основание анаморелина осторожно отмеряли и растворяли в изопропилацетате. Свободное основание анаморелина получали в соответствии с известным способом (см., например, патент США № 6576648). Фиксированный объем HCl в воде, который включает различное молярное соотношение (0,80, 0,95, 1,00 или 1,05) HCl по отношению к свободному основанию анаморелина, затем смешивали с раствором анаморелина/изопропилацетата для получения смеси органической и водной фаз. Водную фазу в смеси отделяли от органической фазы, и полученную водную фазу концентрировали с помощью высушивания путем распыления для получения партий моногидрохлорида анаморелина (или композиции, которая включает моногидрохлорид анаморелина), данные являются представленными в табл. 1A.

Примерно 150 мг образца моногидрохлорида анаморелина (или композиции, которая включает моногидрохлорид анаморелина), полученного высушиванием путем распыления, точно взвешивали и растворяли в метаноле (50 мл). Уксусную кислоту (5 мл) и дистиллированную воду (5 мл) затем добавляли к смеси. Полученная смесь была потенциометрически оттитрована с использованием 0,01N нитрата серебра, и была определена точка эквивалентности. Также было проведено контрольное определение, и была сделана поправка, если это было необходимым. Содержание хлора в образце было подсчитано в соответствии со следующей формулой. Этот способ определения содержания хлора осуществляли при отсутствии каких-либо катионов, отличных от протона (H⁺).

Содержание хлора (%)=Ух№35,453х100х100/^х[100-(содержание воды(%))-(остаточный растворитель(%))]},

V: объем в точке эквивалентности (мл),

N: фактическая нормальность 0,01 моль/л нитрата серебра,

35,453: атомная масса хлора,

W: вес образца (мг).

Таблица 1A

НС1 (эквивалент)	Содержание хлора (вес. %)
0,80	5,7
0,95	5,9
1,00	6,0
1,05	6,3

Эти данные показывают, что моногидрохлорид анаморелина, полученный с помощью фиксированного объема HCl в воде, который содержит 0,80 или 1,05 молярных эквивалентов HCl, по сравнению со свободным основанием анаморелина, имеет уровни хлора, которые являются нежелательными и ассоциированными с нестабильностью продукта, как показано в примере 3.

Альтернативно, фиксированный объем HCl в воде, который содержит 0,95 моль HCl по сравнению со свободным основанием анаморелина, использовали для получения моногидрохлорида анаморелина (то есть композиции, которая включает моногидрохлорид анаморелина), как указано далее. Свободное основание анаморелина (18,8 г, 34,4 ммоль) и изопропилацетат (341,8 г) смешивали в колбе на 1000 мл. Смесь нагревали до 40±5°C для подтверждения растворения кристаллов и после этого охлаждали до 25±5°C. Дистиллированную воду (22,3 г) и 3,6% разбавленной хлористоводородной кислоты (33,1 г, 32,7 ммоль, 0,95 эквивалентов) добавляли в колбу и заливали дистиллированной водой. После 30 мин помешивания реакция была статической на протяжении более 15 мин и нижний слой (водный слой) переносили в отдельные колбы на 250 мл. Добавляли дистиллированную воду в колбу и концентрировали под давлением при 50±5°C. Полученный водный раствор затем фильтровали, и продукт изолировали с помощью высушивания путем распыления для получения моногидрохлорида анаморелина A (данное изобретение).

Физические характеристики моногидрохлорида анаморелина A сравнивали с моногидрохлоридом анаморелина, полученным с помощью классического сравниваемого способа (моногидрохлорид анаморелина B) (пример сравнения). Моногидрохлорид анаморелина B в примере сравнения получали по- 6 031581 средством образования пузырьков газа HCl в изопропилацетате для получения 2М раствора HCl и реакции 0,95 молярных эквивалентов 2М HCl в изопропилацетате со свободным основаниеми анаморелина. Физические характеристики моногидрохлорида анаморелина B являются представлены в табл. 1B. Эти данные показывают, что если 0,95 эквивалентов HCl добавляют к свободному основанию анаморелина, то содержание хлора (или количество дигидрохлорида анаморелина) увеличивается, даже если используется стехиометрическое соотношение гидрохлорида к анаморелину менее чем 1,0, что, возможно, происходит по причине неконтролируемого осаждения. Кроме того, эти данные показывают, что концентрация остаточных растворителей в моногидрохлориде анаморелина B была значительно больше, чем концентрация в моногидрохлориде анаморелина A.

Таблица 1B

Соль гидрохлорида анаморелина/ характеристики	НС1	Содержание хлора (вес. %)	Остаточный растворитель концентрация (част, на млн.)
А	моно	5,9	< 1000
В	моно	6,3	30000 - 50000

Подобное уменьшение концентрации остаточного растворителя наблюдали, когда 2-метилтетрагидрофуран использовали в качестве растворителя для свободного основания анаморелина вместо изопропилацетата в процессе получения высушенного путем распыления моногидрохлорида анаморелина A (данные не представлены).

Концентрацию остаточного растворителя (летучих примесей) (главным образом, изопропилацетата) в моногидрохлориде анаморелина в табл. 1B измеряли при использовании газовой хроматографии (GC2010, Shimadzu Corporation) в соответствии с условиями, приведенными в табл. 1C.

Таблица 1C

УСЛОВИЯ ПРОВЕДЕНИЯ ГАЗОВОЙ ХРОМАТОГРАФИИ
Детектор	детектор ионизации в пламени
Колонка	DB624 (длина 30 м, внутренний диаметр 0,32 мм, толщина 1,8 мкм, J&W) или эквивалентная ей
Газ-носитель	Г елий
Линейная скорость потока	39 см/сек. (приблизительно 2,5 мл/мин.)
Температура колонки	от 40°С (0-6 мин.) до (10°С/мин.) до 80°С до (50°С/ми) до 250°С (13,425 мин.)
Температура зоны введения	150°С
Температура детектора	260°С

Вспомогательный газ	Азот 40 мл/мин.
Длительность роботы	11 мин.
УСЛОВИЯ ПРОВЕДЕНИЯ АНАЛИЗА РАВНОВЕСНОГО ПАРА
Температурный режим термостата	80°С
Температура иглы	130°С
Температура переноса	140°С
Время установления равновесия	20 мин.
Время под давлением	1,0 мин.
Время экстракции	1,0 мин.
Давление вспомогательного газа	159 кПа
Время введения образца	0,08 мин.

Пример 2. Способы высушивания распылением

Несколько способов высушивания распылением были разработаны при использовании изменений типов форсунок, условий вокруг форсунок, температуры на входе и выходе, температуры конденсатора и скорости загрузки. Количество моногидрохлорида анаморелина (то есть композиции, которая включает моногидрохлорид анаморелина), которое было получено, выход каждого процесса и типичные параметры процесса в соответствии с настоящим изобретением при использовании Niro QSD-3.6 (товарный знак, GEA Process Engineering Inc.) являются приведенным в табл. 2A.

Таблица 2A

Партия	Форсунка параллельного потока	Темп. на входе [°C]	Темп, на выходе [°C]	Темп, конденсатора [°C]	Скорость загрузки [кг/час]	Количество продукта [кг]	Выход
0 [мм]	Поток [кг/час] / Давление [бар]
1	2	25 1,6	190	95	2	13.5	6,15	92,5%
А	2	25 1,5	190	95	2	25	49,85	94,6%
В	2	25 1,6	190	95	2	25	130,4	98,6%
Партия	Вращательная форсунка	Темп. на входе	Темп, на выходе	Темп, конденсатора	Скорость загрузки	Количество продукта	Выход
Давление [бар]	Поток [кг/час]
2	3,3	10,1	190	95	2	13.5	6,12	98,5%


3	4,4	13,6	190	95	2	13.5	5,97	99,2%
4	5,0	15,6	190	95	2	13.5	6,39	97,8%

- 7 031581

Различные физические характеристики моногидрохлорида анаморелина (то есть композиции, которая включает моногидрохлорид анаморелина), полученных в соответствии с ранее указанными примерами, были оценены и являются представленными ниже в табл. 2B.

Таблица 2B

Партия	KF [%]	Размер частицы [мкм]	Объемная плотность [г/мл]	Чистота %	С1 %	ОЛП (част, на млн.)
D10	D50	D90
1	2,0	3,0	17,0	43,0	0,29	99,9	6,0	<1000
А	2,0	4,2	16,0	40,6	0,29	10,0	6,0	<1000
В	2,1	4,4	17,0	40,4	0,27	10,0	5,9	<1000
2	2,1	1,6	22,3	52,4	0,32	99,9	6,0	<1000
3	2,2	2,9	21,8	47,6	0,31	99,9	6,0	<1000
4	2,2	4,4	24,7	52,5	0,32	99,9	6,0	<1000

* Чистота определялась с помощью ВЭЖХ и включала только сопутствующие соединения.

* * ОЛП: Органические Летучие Примеси.

Подобно этому, количество полученного моногидрохлорида анаморелина (то есть композиции, которая включает моногидрохлорид анаморелина), выход каждого процесса, типичные параметры процесса в соответствии с настоящим изобретением при использовании Niro Mobile Minor (товарный знак, GEA Process Engineering Inc.) являются приведенным в табл. 2C и 2D.

Таблица 2C

Партия	Вращательная форсунка	Темп, на входе [°C]	Темп, на выходе [°C]	Скорость загрузки [кг/час]	Количество продукта [кг]	Выход
Давление [бар]	Поток [кг/час]
1	2,8	80	188-192	83-87	3,3	26,0	98,6%
2	2,8	80	188-192	83-87	3,3	23,0	98,4%

Таблица 2D

Партия	KF [%]	Размер частицы [мкм]	Чистота %	С1 %	ОЛП (част, на млн.)
D10	D50	D90
1	2,4	6,4	16,8	33,6	99,9	6,1	173
2	2,5	7,3	19,8	38,6	100,0	6,0	не обнаружено

Как можно увидеть, моногидрохлорид анаморелина (то есть композиция, которая включает моногидрохлорид анаморелина), полученный с помощью способа в соответствии с настоящим изобретением, имел желаемое содержание хлора, сниженное количество остаточного растворителя и высокую чистоту в том случае, когда его получали при диапазоне условий при высушивании распылением.

Пример 3. Анализ стабильности

Стабильность моногидрохлорида анаморелина (то есть композиции, которая включает моногидрохлорид анаморелина), полученного в соответствии с представленными выше примерами, измеряли при 25°C/75% относительной влажности и 40°C/75% относительной влажности в течение одного, трех и шести месяцев. Чистоту моногидрохлорида анаморелина (то есть композиции, которая включает моногидрохлорид анаморелина) измеряли при использовании высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) (Hewlett-Packard HP 1100 HPLC System, Agilent Technologies Inc.). Концентрированный водный раствор моногидрохлорида анаморелина A из примера 1 концентрировали путем высушивания распылением при использовании Niro QSD-3.6 (товарный знак, GEA Process Engineering Inc.), чтобы обеспечить моногидрохлорид анаморелина, который обозначается под названием партия A в табл. 2A и 2B, в аморфном состоянии. Полученный аморфный продукт растворяли в смеси ацетонитрил: вода (1:1) и проводили измерения в условиях, приведенных в табл. 3A. Результаты являются приведенными ниже в табл. 3B. RRT (относительное время удерживания) относится к относительному времени удерживания примесей по сравнению с анаморелином. Кроме того, чистота была переведена в количество свободного основания анаморелина в составе образца без любого другого органического растворителя, поскольку моногидрохлорид анаморелина (то есть, композиция, которая включает моногидрохлорид анаморелина) был растворен в растворителе для того, чтобы провести измерения в условиях вэжх.

- 8 031581

Таблица 3A

Детектор	УФ 280 нм
Колонка	Zorbax Bonus RP (4,6 мм х 250 мм, 3,5 мкм, Agilent)
Температура колонки	55°С
Подвижная фаза	Подвижная фаза А : 0,1 % Водный раствор трифторуксусной кислоты Подвижная фаза В : 0,1 % Раствор трифторуксусной кислоты в ацетонитриле
Градиент
Время (мин.)	Фаза А (%)	Фаза В (%)
0	84	16
12	74	26
26	69,5	30,5
29	69,5	30,5
41	64	36
50	7	93
54	7	93
54,1	84	16
62	84	16
Поток	0,85 мл/мин (время удерживания анаморелина: 32 мин.)
Длительность работы	62 мин.
Введенный объем	10 мкл

Таблица 3B

месяц	Анаморелин	Примесь 1	Примесь	Примесь 3	Примесь 4	Примесь 5	Примесь 6	Примесь 7
В начале	100,0%	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
1	100,0%	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
25°С/60 % относительной 3 влажности	100,0%	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
6	100,0%	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
1	100,0%	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
40°С/75 % относительной 3 влажности	100,0%	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
6	100,0%	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05

Как можно увидеть, стабильность моногидрохлорида анаморелина (то есть композиции, которая включает моногидрохлорид анаморелина), полученного в соответствии с настоящим изобретением, была почти неизменной, а высокий уровень чистоты сохранялся в течение шести месяцев в различных услови ях.

Долговременная стабильность трех отдельных партий моногидрохлорида анаморелина (то есть композиции, которая включает моногидрохлорид анаморелина), которые имеют различное содержание хлора, подвергали оценке на стабильность при 25°C/60% относительной влажности в течение одного, двух и трех лет, и 40°C/75% относительной влажности в течение одного, трех и шести месяцев. Результаты представлены ниже в табл. 3C. % увеличения в табл. 3C подсчитывали с помощью следующей формулы.

% увеличения=(М-1)/1*100,

I: общее количество примесей в начале (%),

М: измеренное общее количество примесей (%) в определенный момент времени (например, 3, 6 месяцев и т.д.).

Таблица 3C

Содержание хлора в начале (вес. %)	% Увеличение общего количества примесей от момента времени То при 25 °С/60 % относительной влажности
1 Г	2Г	3 Г
6,2 %	85 %	114 %	100 %
6,3 %	200 %	340 %	360 %
5,6 %	10 %	48 %	29 %
5,9 %	0 %	20 %	20 %
	% Увеличение общего количества примесей от момента времени То при 40 °С/75 % относительной влажности
1 М	3 м	6 м
6,2%	107 %	100 %	171 %
6,3%	140 %	400 %	500 %
5,9%	0 %	21 %	17 %

Как можно увидеть, долговременная стабильность моногидрохлорида анаморелина (то есть композиции, которая включает моногидрохлорид анаморелина) (содержание хлора от 5,3 до 6,3%), полученного в соответствии с настоящим изобретением, была почти неизменной, и высокий уровень чистоты сохранялся в течение трех лет при нормальных условиях хранения (25°C/60% относительной влажности).

Анализ стабильности для дигидрохлорида анаморелина по сравнению с моногидрохлоридом и свободным основанием анаморелина при 40°C/75% относительной влажности являются приведенным ниже в табл. 3D. Для получения дигидрохлорида анаморелина свободное основание анаморелина растворяли в этилацетате и добавляли молярный избыток хлористо-водородной кислоты в этилацетате к смеси для осаждения дигидрохлорида анаморелина. Полученный дигидрохлорид анаморелина фильтровали и высушивали (содержание хлора составляло примерно 12,2%). Площадь ВЭЖХ % в табл. 3D относится к

- 9 031581 количественному значению преобразованного свободного основания анаморелина в образцах.

Как можно увидеть, долговременная стабильность дигидрохлорида анаморелина легче подвергалась изменениям по отношению к моногидрохлориду. Таким образом, когда содержание дигидрохлорида анаморелина в композиции увеличивалось, композиция становилась менее стабильной.

Таблица 3D

	Свободное основание анаморелина	Анаморелин моно-НС1	Анаморелин ди-НС1
Начальный момент времени	1М	ЗМ	Начальный момент времени	1 М	ЗМ	Начальный момент времени	1М	ЗМ
Площадь ВЭЖХ %	99,7%	99,9%	99,7%	99,9%	99,3%	99,2%	98,9%	98,2%	97,1%

Пример 4. Анализ растворимости

Раствор для калибровочной кривой был доведен до 356 мкмоль/л путем разбавления вещества для установления титра (свободного основания анаморелина (количественное значение: 93,90%), 86,6 ммоль/л, раствор изопропилацетата) ацетонитрилом. Кроме того, раствор образца получали в соответствии со способом, при котором исследуемое соединение (примерно 100 мг) добавляли в дистиллированную воду (10,00 г), раствор перемешивали в течение 10 мин при 50°C и затем оставляли на ночь, полученную суспензию фильтровали с помощью шприца с фильтром (0,2 мкм), и фильтрат (48,93 мг) разводили ацетонитрилом (10 мл). Раствор для калибровочной кривой и раствор образца (каждый составлял 5 мкл) подвергались анализу путем введения в колонку для ВЭЖХ (GULLIVER1500 ВЭЖХ система, JASCO Corporation). Поскольку моногидрохлорид анаморелина полностью растворялся и в 25% растворе моногидрохлорида анаморелина (т.е. моногидрохлорид анаморелина (1 г) растворяли в дистиллированной воде (3 мл)), растворимость моногидрохлорида анаморелина была >333 мг/мл.

Таблица 4

Серия		Растворитель	мг/мл
1	Моногидрохлорид анаморелина	Дистиллированная вода (исходное значение pH 7)	>333
2	Свободное основание анаморелина	Дистиллированная вода (исходное значение pH 7)	0,04

Как можно увидеть, растворимость моногидрохлорида анаморелина выше, чем таковая для свободного основания анаморелина в дистиллированной воде, что указывает на то, что уменьшение содержания хлора в моногидрохлориде анаморелина (то есть композиции, которая включает моногидрохлорид анаморелина) может привести к уменьшению растворимости.

Пример 5. Физическая характеристика

Аморфная форма моногидрохлорида анаморелина (то есть композиции, которая включает моногидрохлорид анаморелина), полученная путем высушивания распылением, была подвергнута анализу при использовании рентгеновской порошковой дифрактометрии и инфракрасного резонанса в условиях измерений, которые приведены далее. Спектры рентгеновской порошковой дифрактометрии и инфракрасные спектры, которые наблюдались при этом, являются представленными на фиг. 1 и 2.

Оборудование для измерения спектров рентгеновской порошковой дифрактометрии: BRUKER D8 DISCOVER с GADDS, произведено BRUKER axs

Мишень: Cu,

Фильтр: Отсутствует

Напряжение: 40 кВ,

Сила тока: 40 мА

Световая экспозиция: 5 мин

Инфракрасный резонансный спектр

Оборудование: FTIR-660 Plus, произведено JASCO Corporation DURASCOPE, проводили в соответствии с SENSIR способом измерения: бромид калия добавляли к устройству для формирования пластин и подвергали давлению ручным способом для получения тонкой пленки. Такой образец подвергали измерению в качестве фона. После этого аморфный образец (1 мг) и бромид калия (100 мг) соединяли и смесь и прибавляли к устройству для формирования пластин, чтобы получить тонкую пленку и затем провести измерения.

Характеристика растворения: 2 см^-1

Количество сканирований: 16 раз

Данная заявка содержит ссылки на различные публикации.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Моногидрохлорид анаморелина в изолированной твердой форме, имеющий молярное соотношение хлор:анаморелин от 0,9 до 0,99, включающий содержание остаточного органического растворителя менее 5000 ч./млн.
2. Моногидрохлорид анаморелина в изолированной твердой форме в соответствии с п.1, где содержание остаточного органического растворителя составляет менее 3000 ч./млн.
3. Моногидрохлорид анаморелина в изолированной твердой форме в соответствии с п.1, где содер

- 10 031581 жание остаточного органического растворителя составляет менее 1000 ч./млн.
4. Фармацевтическая композиция, включающая:

а) терапевтически эффективное количество моногидрохлорида анаморелина в соответствии с пп.1, 2 или 3; и

б) один или более фармацевтически приемлемых наполнителей.
5. Способ получения фармацевтической лекарственной формы, включающий:

а) соединение терапевтически эффективного количества моногидрохлорида анаморелина в соответствии с пп.1, 2 или 3 с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями с образованием смеси; и

б) технологическую обработку указанной смеси в заключительную лекарственную форму.