CN1882526A

CN1882526A - 制备伏格列波糖的方法

Info

Publication number: CN1882526A
Application number: CNA2004800339960A
Authority: CN
Inventors: C·H·坎杜拉伊; J·S·巴布; P·C·雷; J·B·沙阿; Y·库马
Original assignee: Ranbaxy Laboratories Ltd
Current assignee: Ranbaxy Laboratories Ltd
Priority date: 2003-09-26
Filing date: 2004-09-24
Publication date: 2006-12-20
Also published as: WO2005030698A1

Abstract

本发明涉及制备纯伏格列波糖的方法。本发明还涉及制备伏格列波糖的加成盐。更具体地，本发明涉及制备伏格列波糖的结晶盐酸盐。本发明还涉及包含纯伏格列波糖或盐酸伏格列波糖的药物组合物及所述组合物在治疗或预防高血糖症和由高血糖症引起的各种疾病，如糖尿病、肥胖和高脂血症。

Description

制备伏格列波糖的方法

发明领域

本发明涉及制备纯伏格列波糖(voglibose)的方法。本发明还涉及制备伏格列波糖的酸加成盐的方法。更具体地，本发明涉及制备伏格列波糖的结晶盐酸盐。本发明还涉及包含纯伏格列波糖或结晶伏格列波糖盐酸盐的药物组合物以及所述组合物在治疗或预防高血糖症以及由高血糖症引起的各种疾病如糖尿病、肥胖、肥胖症和高脂血症中的用途。

发明背景

化学上，伏格列波糖是(1S)-(1(OH)，2，4，5/1，3)-5-[[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基]-1-C-(羟甲基)-1，2，3，4-环己四醇，对葡萄苷水解酶有极好的抑制活性。已经报道了几种制备伏格列波糖的方法，例如在美国专利4,701,559；4,824,943；4,898,986和6,150,568；J Org.Chem.，1992，57，3651和J.Med.Chem.，1986，29，1038中报道了一些制备方法。

这些方法一般包括用水进行离子交换层析法，然后对水溶液进行浓缩以分离伏格列波糖，并从乙醇重结晶以获得纯伏格列波糖。由于回收大量水需要延长加热而导致分离过程困难，产物的总产率低。采用报道的几种方法获得的产物最初是吸湿的，暴露于大气时变成粘性油状物。我们已经发现通过伏格列波糖的酸加成盐获得的伏格列波糖是纯的、稳定的非吸湿的，不需要任何层析技术进行分离。

发明概述

一个总的方面，提供了纯伏格列波糖。

纯伏格列波糖可具有图IV的X-射线衍射图谱，图V的红外光谱和图VI的差示扫描量热法图。

另一总的方面，提供了一种制备纯伏格列波糖的方法。该方法包括获得伏格列波糖在一种或多种溶剂中的溶液；溶液与酸接触；分离呈固态的伏格列波糖的酸加成盐；并将该伏格列波糖的酸加成盐转变为纯伏格列波糖。

该方法可包括对获得的产物进一步干燥。

另一总的方面，提供了一种药物组合物，该组合物包含治疗有效量的纯伏格列波糖；一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

另一总的方面，提供了治疗或预防温血动物中由高血糖症引起的疾病如糖尿病、肥胖、肥胖症，以及高血脂症的方法，该方法包括给予温血动物一种包含纯伏格列波糖的药物组合物。

另一总的方面，提供了一种伏格列波糖的结晶盐酸盐，即盐酸伏格列波糖。

盐酸伏格列波糖可具有图I的X-射线衍射图谱，图II的红外光谱以及图III的差示扫描量热法图。

另一总的方面，提供了制备盐酸伏格列波糖的方法。该方法包括获得伏格列波糖在一种或多种溶剂中的溶液；使该溶液与盐酸接触；分离呈结晶形式的盐酸伏格列波糖。

另一总的方面，提供了一种药物组合物，该组合物包含治疗有效量的盐酸伏格列波糖结晶；一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

另一总的方面，提供了治疗或预防温血动物中由高血糖症引起的疾病如糖尿病、肥胖、肥胖症，以及高血脂症的方法，该方法包括给予温血动物一种包含盐酸伏格列波糖结晶的药物组合物。

下面详细说明本发明的一种或多种实施方式。由这些说明以及权利要求书，本发明的其它特征、目的和优点将是显而易见的。

附图简述

图I是盐酸伏格列波糖的X-射线粉末衍射图谱。

图II是盐酸伏格列波糖的红外光谱。

图III是盐酸伏格列波糖的差示扫描量热法图。

图IV是伏格列波糖的X-射线粉末衍射图谱。

图V是伏格列波糖的红外光谱。

图VI是伏格列波糖的差示扫描量热法图。

发明详述

本发明人已经研究出制备纯伏格列波糖的方法，该方法包括：制备伏格列波糖在一种或多种溶剂中的溶液；使该溶液与酸接触；分离呈固态的伏格列波糖酸加成盐；将该伏格列波糖酸加成盐转变为纯伏格列波糖。

本发明还研制出含纯伏格列波糖的药物组合物，为纯伏格列波糖与一种或多种固体或液体的药物稀释剂、载体、赋形剂的掺混物。

一般而言，伏格列波糖的溶液可通过将伏格列波糖溶解在合适溶剂中制得。或者，这种溶液可以直接从形成伏格列波糖的反应中获得。可加热含伏格列波糖的溶剂获得溶液。

伏格列波糖可采用本领域已知的任何方法制备，包括在美国专利4,701,559；4,824,943；4,898,986和6,150,568；J.Org.Chem.，1992，57，3651和J.Med.Chem.，1986，29，1038中所述的那些方法。伏格列波糖可含有反式异构体、聚合物杂质或在生产或储存期间出现的任何其它杂质如降解产物。

术语“合适溶剂”包括能溶解伏格列波糖的任何溶剂或溶剂混合物，包括例如：水、醇类、酮类、腈类、氯化烃、偶极非质子溶剂、酯类、环醚，以及它们的混合物。

合适的醇类溶剂包括包括以下的一种或多种：甲醇、乙醇和异丙醇。酮类的例子包括丙酮和甲基异丁基酮。腈类的例子包括乙腈。合适的氯化烃包括以下的一种或多种：氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷。偶极非质子溶剂的例子包括如二甲基亚砜和二甲基甲酰胺的溶剂。酯类的例子包括如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸异丙酯的溶剂。环醚的例子包括如二噁烷和四氢呋喃的溶剂。也考虑所有这些溶剂的混合物。

伏格列波糖在一种溶剂中的溶液可采用溶解、制浆、搅拌或这些方式的组合来制得。

一般而言，通过加入有机酸或无机酸，可以使伏格列波糖转变为伏格列波糖的酸加成盐。可在合适溶剂中将酸加到伏格列波糖的溶液中。或者，在制备伏格列波糖的最后步骤中加入酸，直接分离伏格列波糖的酸加成盐，而不分离伏格列波糖。

无机酸的例子包括：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。有机酸的例子包括：甲酸、乙酸、马来酸、苹果酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、杏仁酸、对甲苯磺酸和甲磺酸。

分离伏格列波糖的酸加成盐的方式包括下面的一种或多种：蒸馏、真空蒸馏、结晶、沉淀、冷却、过滤、真空过滤、倾析和离心。

伏格列波糖的酸加成盐沉淀可以是自发的，取决于所用溶剂和条件。还可以通过加入所需盐的晶种或加入抗溶剂(anti-solvent)到伏格列波糖的酸加成盐的溶剂中来促进沉淀，所述抗溶剂即伏格列波糖的酸加成盐不能溶于或微溶于其中的溶剂。或者，还可以通过蒸馏出一些溶剂和/或降低温度来引发沉淀。

可以在酸加成盐转变为伏格列波糖之前，重结晶一次或多次。

用来沉淀出伏格列波糖的酸加成盐的抗溶剂的例子包括：烃如己烷、环己烷、甲苯、庚烷和辛烷；低级烷基醚，如二乙醚和二异丙醚，以及它们的混合物。

伏格列波糖的酸加成盐转变为纯伏格列波糖可以通过在合适溶剂中加入碱来达到。

所述碱可以是有机碱或无机碱。

有机碱的例子包括：三甲胺、三乙胺、三丁胺、三异丙胺、二异丙基乙胺、吡啶、吗啉、DBU(1，8-二氮杂双环-[5.4.0]-十一烯-7)、DBN(1，5-二氮杂双环-[4.3.0]-壬烯-5)、4-二甲基氨基吡啶以及它们的混合物。

无机碱的例子包括碱金属碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物以及它们的混合物。碱金属碳酸盐的例子包括：碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾。碱金属碳酸氢盐的例子包括碳酸氢钠和碳酸氢钾。碱金属氢氧化物的例子包括氢氧化钠和氢氧化钾。

用于将伏格列波糖的酸加成盐转变为纯伏格列波糖的溶剂可以和上述用来制备伏格列波糖酸加成盐的溶剂相同。

获得的产物可以进一步或另外干燥，以达到所需的水分值。例如，该产物可以在盘式干燥器中进一步或另外干燥，真空干燥和/或在流化床干燥器内干燥。

纯伏格列波糖的纯度大于99％。更具体地，伏格列波糖的纯度大于99.5％，例如大于99.8％。

本发明人发现盐酸伏格列波糖的一种新的晶体形式。该晶体形式可由图I所示的X-射线粉末衍射图谱，图II所示红外光谱和图III所示差示扫描量热法图表征。

通常，盐酸伏格列波糖结晶可由2θ在约17.70、20.20、22.84和26.78±0.2度的X-射线衍射峰表征。还可以由2θ在约14.10、15.70、23.04、26.02和27.54±0.2度的X-射线衍射峰表征。

本发明人还研究出一种制备盐酸伏格列波糖的结晶形式的方法，该方法包括：制备伏格列波糖在一种或多种溶剂中的溶液；使该溶液与氯化氢接触；分离结晶形式的盐酸伏格列波糖。本发明人还研制出一种药物组合物，该组合物包含盐酸伏格列波糖结晶，为与一种或多种固体或液体药物稀释剂、载体和/或赋形剂的掺混物。

按照类似于上述从伏格列波糖的酸加成盐制备伏格列波糖的方式，由盐酸伏格列波糖结晶制得纯伏格列波糖。

通常，伏格列波糖溶液可通过将伏格列波糖溶解在一种或多种溶剂中制得。或者，这种溶液可直接从形成伏格列波糖的反应获得。

伏格列波糖可以采用本领域已知的任何方法制备，包括在美国专利4,701,559；4,824,943；4,898,986和6,150,568；J.Org.Chem.，1992，57，3651和J.Med.Chem.，1986，29，1038中所述的那些方法。伏格列波糖还可以直接从形成伏格列波糖反应中的溶液获得，无需分离。

伏格列波糖在溶剂中的溶液可通过溶解、制浆、搅拌或这些方式的组合来获得。

通常，在合适溶剂的溶液中将氯化氢加到伏格列波糖。或者，可以在制备伏格列波糖的最后步骤加入氯化氢，而结晶形式的盐酸伏格列波糖可以直接分离，不分离伏格列波糖。

分离结晶形式的盐酸伏格列波糖方法包括下面的一种或多种：蒸馏、真空蒸馏、结晶、沉淀、冷却、过滤、真空过滤、倾析和离心。

成盐过程中使用的氯化氢可以是水溶液或气态。氯化氢水溶液可购得。气态氯化氢可以购得或通过本领域已知的方法制备。气态氯化氢可溶解在合适的溶剂中。

用于制备盐酸伏格列波糖的溶剂可类似于上述用来制备伏格列波糖的酸加成盐的溶剂。

获得的产物可以进一步或另外干燥。例如，产物可以在盘式干燥器中进一步或另外干燥，真空干燥和/或在流化床干燥器内干燥。

可以将产生的盐酸伏格列波糖结晶配制成常用剂型，例如片剂、胶囊、丸剂、溶液等。这些情况下，可以采用常规方法，用常规药用辅料制备药剂。

盐酸伏格列波糖可以给予温血动物，用来预防和治疗高血糖症和由高血糖症引起的各种疾病如肥胖、肥胖症、高脂血症(动脉硬化)和糖尿病。

为说明目的，温血动物指是具有稳态机制的动物界一个成员，包括哺乳动物和鸟类。

该盐一般作为药物组合物的一部分与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂以及任选其它治疗成分一起给予。所述盐通常可配制成片剂、胶囊、悬浮液、分散体、可注射形式和其它药物形式。可以采用任何合适的给药途径，例如口服或不经肠。

由下面的实施例进一步说明本发明，这些实施例只是本发明的例子，不构成对本发明范围的限制。某些变动和等价物对本领域技术人员是显而易见的，并确定包含在本发明范围之内。

方法

X-射线粉末衍射

X-射线粉末衍射图谱采用以下仪器和参数进行记录：

X-射线衍射仪，Rigaku Coorperation，RU-H3R

测角器CN2155A3

X-射线管，有Cu靶阳极

发散狭缝1°，接受狭缝0.15mm，散射狭缝1°

功率：40KV，100mA

扫描速度：2°/min步：0.02°

波长：1.5406A

红外光谱

红外光谱采用下面仪器和参数进行记录：

SCAN：16扫描，4.0cm^-1

按照美国药典(USP)25，通用试验方法第1920页，采用溴化钾成片法得到红外吸收光谱。

差示扫描量热法

差示扫描量热法图采用下面仪器和参数进行记录：

DSC821e，Mettler Toledo

样品重量：3-5mg

温度范围：50-250℃

加热速率：10℃/min

氮气：80.0mL/min

坩锅中孔编号：1

实施例1：制备四-o-苄基-5-[[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基]-1-C-(羟甲基)-1，2，3，4-环己四醇

环境温度，将2-氨基-1，3-丙二醇(20.1g，220mmol)加到四-o-苄基-5-氧-1-C-(羟甲基)-1，2，3，4-环己四醇(35.0g，63.4mmol)的甲醇(350ml)溶液中并搅拌60分钟。然后，在该反应混合物中加入氰基硼氢化钠(sodium cyanoborohydride)(14g，222mmol)。加入浓盐酸调节pH至约8.0，搅拌该反应混合物过夜。将该反应混合物分配在水和乙酸乙酯之间。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，并浓缩获得淡黄色糖浆状的标题化合物。

产量：38.6g

HPLC纯度：90.0％

¹HNMR(CDCl₃)，δ：1.60(1H，dd，J＝2.1，15Hz)，1.92(1H，dd，J＝2.7，15Hz)，2.75(1H，m)，3.20(1H，d，J＝8.4Hz)，3.44(1H，m)，3.50-3.69(7H，m)，4.10(1H，m)，4.39(2H，s)，4.56-4.94(6H，m)，7.22-7.36(20H，m)

实施例2：制备盐酸伏格列波糖

将5％钯碳(13g)和4％氯化氢溶液(20ml)加到四-o-苄基-5-[[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基]-1-C-(羟甲基)-1，2，3，4-环己四醇(13.0g，20.73mmol)在甲醇和四氢呋喃(1∶1，260ml)的溶液，室温，3.0-3.5Kg/cm²下该混合物振荡氢化3小时。固体过滤除去并用甲醇洗涤。浓缩合并的滤液和洗涤的液体。然后，在获得的残余物中加入乙醇，完全回收溶剂。该过程重复数次，以除去痕量水。然后加入甲醇(35ml)，室温搅拌1小时。过滤产物，获得为白色结晶固体的盐酸伏格列波糖。

产量：5.0g

¹HNMR(D₂O)，δ：1.94(1H，d，J＝3.0，16.2Hz)，2.33(1H，d，J＝2.1，16.2Hz)，3.60-3.70(4H，m)，3.80-4.0(7H，m)

XRD谱图、IR光谱和DSC图分别类似于图I、II和III所示。

实施例3：制备伏格列波糖

将20％三乙胺的甲醇溶液加到盐酸伏格列波糖(5.0g，16.47mmol)在40ml甲醇的悬浮液中，调节pH至约8.8-9.0。该悬浮液变清澈，然后结晶出游离碱。搅拌1小时，过滤并用甲醇洗涤，获得为白色结晶固体的伏格列波糖，该产物可从甲醇重结晶。

产量：3.0g

HPLC纯度：99.9％

¹HNMR(D₂O)，δ：1.55(1H，dd，J＝2.1，15Hz)，2.10(1H，dd，J＝2.7，15Hz)，2.9(1H，m)，3.40-3.55(2H，m)，3.59(2H，m)，3.64-3.80(5H，m)3.88(1H，t，J＝9.6Hz)

XRD谱图、IR光谱和DSC图分别类似于图IV、V和VI。

虽然以具体实施方式描述了本发明，但是某些变动和等价物对本领域技术人员是显而易见，并包括在本发明范围之内。

Claims

1.一种制备纯伏格列波糖的方法，该方法包括以下步骤：

获得伏格列波糖在一种或多种溶剂中的溶液；

使该溶液与酸接触；

分离固态的伏格列波糖酸加成盐；

并使伏格列波糖酸加成盐转变为纯伏格列波糖。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，直接由反应混合物获得为溶液的伏格列波糖。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂包括下面的一种或多种：酮类、醇类、酯类、腈类、氯化烃、环醚、偶极非质子溶剂，或它们的混合物。

4.如权利要求4所述的方法，其特征在于，酮类包括丙酮和甲基异丁基酮中的一种或两种。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，醇类包括甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。

6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，酯类包括乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的一种或多种。

7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，腈类是乙腈。

8.如权利要求4所述的方法，其特征在于，氯化烃包括氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷中一种或多种。

9.如权利要求4所述的方法，其特征在于，环醚包括二噁烷和四氢呋喃中一种或两种。

10.如权利要求4所述的方法，其特征在于，偶极非质子溶剂包括二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中一种或两种。

11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酸是有机酸或无机酸。

12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸中的一种或多种。

13.如权利要求11所述的方法，其特征在于，有机酸包括乙酸、马来酸、苹果酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、杏仁酸、对甲苯磺酸和甲磺酸中的一种或多种。

14.如权利要求1所述的方法，该方法还包括加入抗溶剂来沉淀伏格列波糖的酸加成盐。

15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，抗溶剂包括低级烷基醚、烃以及它们的混合物中的一种或多种。

16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，烷基醚包括二乙醚和二异丙醚中一种或两种。

17.如权利要求15所述的方法，其特征在于，烃包括己烷、环己烷、甲苯、庚烷和辛烷中的一种或多种。

18.如权利要求1所述的方法，其特征在于，通过加入有机碱或无机碱，达到伏格列波糖的酸加成盐转变为纯伏格列波糖。

19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，有机碱包括三甲胺、三乙胺、三丁胺、三异丙胺、二异丙基乙胺、吡啶、吗啉、DBU(1，8-二氮杂双环-[5.4.0]-十一-7-烯)、DBN(1，5-二氮杂双环-[4.3.0]-壬-5-烯)、4-二甲基氨基吡啶中的一种或多种以及它们的混合物。

20.如权利要求18所述的方法，其特征在于，无机碱包括碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱金属氢氧化物中的一种或多种。

21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，碱金属碳酸盐包括碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种。

22.如权利要求20所述的方法，其特征在于，碱金属碳酸氢盐包括碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或两种。

23.如权利要求20所述的方法，其特征在于，碱金属氢氧化物包括氢氧化钠和氢氧化钾中一种或两种。

24.如权利要求1所述的方法，该方法还包括对制得的产物另外进行干燥。

25.如权利要求1所述的方法，该方法还包括将获得的产物制成成品剂型。

26.一种治疗或预防温血动物中由高血糖症引起的疾病的方法，该方法包括给予温血动物一种包含通过权利要求1所述方法制得伏格列波糖的剂型。

27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述疾病是糖尿病、肥胖、肥胖症和高脂血症。

28.伏格列波糖，由HPLC测定纯度大于99.5％。

29.伏格列波糖，由HPLC测定纯度大于99.8％。

30.如权利要求29所述的纯伏格列波糖，其特征在于，所述伏格列波糖具有图IV的X-射线衍射图谱。

31.如权利要求29所述的纯伏格列波糖，其特征在于，所述伏格列波糖具有图V的红外光谱。

32.如权利要求29所述的纯伏格列波糖，其特征在于，所述伏格列波糖具有图VI的差示扫描量热法图。

33.一种药物组合物，包含治疗有效量的纯伏格列波糖，一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

34.一种治疗或预防温血动物中由高血糖症引起的疾病的方法，该方法包括供给温血动物包含纯伏格列波糖的剂型。

35.如权利要求34所述的方法，其特征在于，所述疾病是糖尿病、肥胖、肥胖症和高脂血症。

36.伏格列波糖的结晶盐酸盐。

37.如权利要求36所述的伏格列波糖的结晶盐酸盐，其特征在于，所述伏格列波糖具有图I的X-射线衍射图谱。

38.如权利要求36所述的伏格列波糖的结晶盐酸盐，其特征在于，所述伏格列波糖具有图II的红外光谱。

39.如权利要求36所述的伏格列波糖的结晶盐酸盐，其特征在于，所述伏格列波糖具有图III的差示扫描量热法图。

40.一种伏格列波糖的结晶盐酸盐，其特征在于，X-射线衍射图谱的峰在2θ约为17.70、20.20、22.84和26.78±0.2度。

41.如权利要求40所述的伏格列波糖的结晶盐酸盐，其特征在于，X-射线衍射图谱的峰在2θ约为14.10、15.70、23.04、26.02和27.54±0.2度。

42.一种药物组合物，包含治疗有效量的伏格列波糖结晶盐酸盐；一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

43.一种制备盐酸伏格列波糖结晶的方法，该方法包括以下步骤：

制得伏格列波糖在一种或多种溶剂中的溶液；

使该溶液与氯化氢接触；

分离结晶形式的盐酸伏格列波糖。

44.如权利要求43所述的方法，其特征在于，伏格列波糖可直接从形成伏格列波糖的反应中以溶液获得。

45.如权利要求43所述的方法，其特征在于，溶剂包括以下的一种或多种：酮类、醇类、酯类、腈类、氯化烃、环醚、偶极非质子溶剂，以及它们的混合物。

46.如权利要求45所述的方法，其特征在于，所述酮包括丙酮和甲基异丁基酮中的一种或两种。

47.如权利要求45所述的方法，其特征在于，醇类包括甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。

48.如权利要求45所述的方法，其特征在于，所述酯类包括乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的一种或多种。

49.如权利要求45所述的方法，其特征在于，所述腈类是乙腈。

50.如权利要求45所述的方法，其特征在于，所述氯化烃包括氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷中的一种或多种。

51.如权利要求45所述的方法，其特征在于，所述环醚包括二噁烷和四氢呋喃中的一种或两种。

52.如权利要求45所述的方法，其特征在于，偶极非质子溶剂包括二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或两种。

53.如权利要求43所述的方法，其特征在于，分离结晶形式的盐酸伏格列波糖包括下面一种或多种的方式：蒸馏、真空蒸馏、结晶、沉淀、冷却、过滤、真空过滤、倾析和离心。

54.如权利要求43所述的方法，该方法还包括另外干燥制得的产物。

55.如权利要求43所述的方法，该方法还包括将获得的产物形成成品剂型。

56.一种治疗或预防温血动物中由高血糖症引起的疾病的方法，该方法包括给予温血动物通过权利要求43所述的方法制成的结晶形的盐酸伏格列波糖。

57.如权利要求56所述的方法，其特征在于，所述疾病是糖尿病、肥胖、肥胖症和高脂血症。