EA029643B1 - Продукт сомикронизации, содержащий селективный модулятор рецептора прогестерона, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе - Google Patents
Продукт сомикронизации, содержащий селективный модулятор рецептора прогестерона, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе Download PDFInfo
- Publication number
- EA029643B1 EA029643B1 EA201500514A EA201500514A EA029643B1 EA 029643 B1 EA029643 B1 EA 029643B1 EA 201500514 A EA201500514 A EA 201500514A EA 201500514 A EA201500514 A EA 201500514A EA 029643 B1 EA029643 B1 EA 029643B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- product
- pharmaceutical composition
- active substance
- microns
- somicronization
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 47
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 46
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 58
- OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N ulipristal acetate Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(OC(C)=O)C(C)=O)[C@]2(C)C1 OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N 0.000 claims description 39
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 37
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 33
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 32
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 32
- 229960000499 ulipristal acetate Drugs 0.000 claims description 31
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 30
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 23
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims description 21
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 19
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 18
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 16
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 8
- -1 methylaminophenyl Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 4
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 2
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 10
- 239000002379 progesterone receptor modulator Substances 0.000 abstract description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 35
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 13
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 6
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229960000200 ulipristal Drugs 0.000 description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 4
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 3
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- 208000005641 Adenomyosis Diseases 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004784 Cymbopogon citratus Species 0.000 description 1
- 235000017897 Cymbopogon citratus Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000031271 Unwanted pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical group CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000009274 endometriosis of uterus Diseases 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229960003082 galactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004206 montan acid ester Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 229940095745 sex hormone and modulator of the genital system progesterone receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229920006301 statistical copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003487 xylose Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940057977 zinc stearate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4816—Wall or shell material
- A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Bidet-Like Cleaning Device And Other Flush Toilet Accessories (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Предметом настоящего изобретения является продукт сомикронизации для получения фармацевтической композиции, содержащий действующее вещество, выбранное из группы, состоящей из селективных модуляторов рецептора прогестерона формулы (Ia)в которой Rпредставляет собой -OH, алкоксигруппу C-Cили -C(O)R; Rпредставляет собой -OH, алкоксигруппу C-C, алкинил C-C, алкенил C-Cили OC(O)-R, где Rи Rнезависимо выбраны из алкильной группы C-Cи алкоксигруппы C-C; Rпредставляет собой -NRR, где Rи Rнезависимо означают -H или алкил C-C; -CH=N-O-R, где Rозначает -H, или -C(O)-X-R, где Rявляется C-Cалкилом, и X представляет собой O, NH или S; или -C(O)R, где Rозначает C-Cалкил; и полимерное вспомогательное вещество на основе N-винил-2-пирролидона. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанный продукт сомикронизации, и их терапевтическому применению.
Description
изобретение относится к новой галеновой форме селективного модулятора прогестерона (8РРМ), более конкретно к продукту сомикронизации, а также к фармацевтическим композициям, содержащим указанную галеновую форму.
Уровень техники
Ацетат улипристала (сокращённо ИРЛ) соответствует 17а-ацетокси-113-(4-(Х,Х-диметиламинофенил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-диону (номенклатура ИЮПАК) и имеет следующую химическую формулу:
Его синтез описан, в частности, в патенте ЕР 0422100 и в заявке ЕР 1602662.
Ацетат улипристала является синтетическим селективным модулятором рецептора прогестерона (8РРМ). В силу своего действия на рецептор прогестерона ацетат улипристала способен оказывать противозачаточное действие путём ингибирования или задержки овуляции. Клинические исследования показали, что ацетат улипристала, вводимый в виде однократной дозы 30 мг, позволяет предотвратить нежелательную беременность, когда его вводят в течение 120 ч после незащищённого или слабозащищённого полового акта (01ак1ет е1 а1., Ьапсе1. 2010, 375 (9714): 555-62; Рше и др. 0Ьк1е1 Оуиеео1 2010, 115: 257-63). Ацетат улипристала, по этой причине, сертифицирован в качестве экстренного контрацептива и зарегистрирован для продажи под торговой маркой Е11а0пе® в Европе.
Другие терапевтические области применения ацетата улипристала были предложены в известном уровне техники. Последние клинические испытания показали, что длительный приём ацетата улипристала (5 или 10 мг в день) позволяет значительно облегчить симптомы, связанные с фибромой матки, и обеспечивает терапевтический эффект, более высокий, чем у эталонного лечения, а именно ацетата лейпролида (Эоппе/ е1 а1., N Епд1 ί Ме4 2012; 366 (5): 421-32). На основе этих клинических испытаний Европейское агентство по лекарственным средствам (ЕМЕА) зарегистрировало в феврале 2012 года патентованное лекарственное средство Ектуа® (5 мг ацетата улипристала) для предоперационного лечения симптомов, связанных с фибромой матки.
Фармацевтические композиции, зарегистрированные для продажи, в настоящее время включают ацетат улипристала в микронизированной форме.
Запатентованный препарат Ектуа® поставляется в виде таблетки без оболочки, включающей 5 мг микронизированного ацетата улипристала в сочетании со следующими вспомогательными веществами: микрокристаллическая целлюлоза, маннит, кроскармеллоза натрия, тальк и стеарат магния.
Е11а0пе®, в свою очередь, поставляется в виде таблетки без оболочки, включающей 30 мг микронизированного ацетата улипристала и следующие вспомогательные вещества: моногидрат лактозы, повидон К30, кроскармеллоза натрия и стеарат магния.
Дополнительные фармацевтические композиции были описаны в АО 2010/066749.
Разработка новых галеновых форм, подходящих для введения селективных модуляторов рецептора прогестерона, таких как ацетат улипристала, остаётся серьезной проблемой для их использования в лечебных и контрацептивных целях.
В связи с этим, в настоящее время существует потребность в новых фармацевтических препаратах, содержащих селективный модулятор рецептора прогестерона, такой как ацетат улипристала, и обладающих подходящими характеристики высвобождения и биологической доступности.
Краткое изложение существа изобретения
Предметом настоящего изобретения является продукт сомикронизации, предназначенный для получения фармацевтической композиции и включающий
действующее вещество, выбранное из группы, состоящей из селективных модуляторов рецептора прогестерона формулы (1а)
- 1 029643
в которой
Κ2 представляет собой -ОН, алкоксигруппу С1-С5 или -С(О)К4,
К3 представляет собой -ОН, алкоксигруппу С1-С5, алкинил С2-С5, алкенил С2-С5 или ОС(О)-К5, где К4 и К5 независимо выбраны из алкильной группы С1-С3 и алкоксигруппы С1-С5,
представляет собой
-ΝΚ7Κ8, где К7 и К8 независимо означают -Н или алкил С1-С3;
-СН=Н-О-К9, где К9 означает -Н, или -С(О)-Х-К10, где Κ10 является С1-С3 алкилом, и X представляет собой О, ΝΗ или 8; или
-С(О)К11, где Κ11 означает С1-С3 алкил; и
полимерное вспомогательное вещество, выбранное из полимеров на основе ^винил-2-пирролидона и их смесей.
В предпочтительном осуществлении действующее вещество выбрано из группы, состоящей из 17αацетокси-113-(4-^метиламинофенил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-диона, 17а-ацетокси-11в-(4-аминофенил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-диона, ацетата улипристала и их смесей.
В некоторых осуществлениях продукт сомикронизации согласно изобретению характеризуется одним или несколькими следующими признаками:
массовое отношение действующее вещество/полимерное вспомогательное вещество составляет 0,110, предпочтительно 0,5-4,
действующее вещество является ацетатом улипристала, и полимерное вспомогательное вещество выбрано из группы, состоящей из сшитого поливинилпирролидона, несшитого поливинилпирролидона и их смесей,
продукт сомикронизации также может включать твёрдое поверхностно-активное вещество, предпочтительно додецилсульфат натрия,
650 менее 20 мкм, предпочтительно менее 15 мкм, и/или 690 менее 50 мкм, предпочтительно менее 40 мкм.
Предметом данного изобретения является также способ получения продукта сомикронизации, как он определен выше, включающий стадии, состоящие из:
a) обеспечения действующего вещества, определённого выше;
b) смешивания действующего вещества стадии а) с полимерным вспомогательным веществом, определённым выше, и необязательно с твёрдым поверхностно-активным веществом, предпочтительно додецилсульфатом натрия; и
c) сомикронизации смеси, полученной на стадии Ь).
Дополнительной целью настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая продукт сомикронизации и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество предпочтительно выбрано из группы, состоящей из разбавителя, связующего, добавки, препятствующей слёживанию и комкованию, скользящего вещества, дезинтегранта и их смесей.
В некоторых осуществлениях фармацевтическая композиция согласно изобретению включает
0,5-80% продукта сомикронизации,
15-95% разбавителя и
0-5% скользящего вещества,
массовое процентное содержание выражено относительно общей массы композиции.
Фармацевтическая композиция согласно изобретению может включать 1-100 мг, предпочтительно от 1-40 мг, действующего вещества на единицу дозы. Она может быть пригодна для перорального введения, и может быть в форме порошка, гранул, таблеток с плёночным покрытием или без покрытия или капсул.
Целью настоящего изобретения также является продукт сомикронизации или фармацевтическая композиция, как она определена выше, для использования в качестве противозачаточного средства, например в качестве обычного контрацептива или в качестве экстренного контрацептива.
Наконец, целью настоящего изобретения также является продукт сомикронизации или фармацевтическая композиция, как они определены выше, для использования в лечении или профилактике гинеко- 2 029643
логических болезней, предпочтительно поражающих матку.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет кривые растворения различных сомикронизатов ίη νίίτο (пример 1 ниже): иРА/повидон 7/3 (открытые квадраты), ИРА/кросповидон (сплошные квадраты), иРА/Ко1Псоа1® ΙΚ 7/3 (крестики), иРА/моногидрат лимонной кислоты 7/3 (открытые ромбы), иРА/фумаровая кислота 7/3 (открытые кружки). Контрольный эксперимент: измельченный ИРА (один, в отсутствие вспомогательного вещества) (сплошные ромбы). Ось ординат: процент высвобожденного ИРА (%), ось абсцисс: время в минутах.
Фиг. 2 представляет кривые растворения различных матриц действующего вещества ίη νίίτο: сомикронизат ИРА/кросповидон/§Ь§ 5/2/3 (открытые треугольники), сомикронизат ИРА/кросповидон 7/3 (сплошные квадраты), смесь сомикронизат ИРА/кросповидона + (5/2/3) (крестики). Контрольный
эксперимент: измельченный ИРА (один - в отсутствие вспомогательного вещества) (сплошные кружки)). Ось ординат: процент высвобожденного ИРА (%), ось абсцисс: время в минутах.
Подробное описание изобретения
Продукт сомикронизации по изобретению и способ приготовления.
В результате длительных исследований заявитель показал, что можно значительно улучшить растворение ацетата улипристала (далее ИРА) ίη νίίτο, благодаря технологии сомикронизации. Заявитель показал, что продукт, полученный сомикронизацией ацетата улипристала с полимерным вспомогательным веществом типа поливинилпирролидона, имеет свойства растворения ίη νίίτο, в частности скорость растворения за 45 мин, значительно более высокую, чем микронизированный один ИРА в отсутствие вспомогательного вещества. Это улучшение свойств растворения ИРА ίη νίίτο, как ожидается, коррелируют с улучшением биодоступности ίη νίνο. В силу своих улучшенных свойств продукт сомикронизации позволит снизить дозы ИРА, вводимые для получения искомого терапевтического или контрацептивного эффекта. Снижение дозы ИРА должно позволить, среди прочего, повысить безвредность, в частности отсутствие токсичности готовых фармацевтических композиций. Следует отметить, что сомикронизация ИРА не приводит однозначно к улучшению его свойств растворимости. Испытанные заявителем полимерные вспомогательные вещества сомикронизации, отличные от полимеров на основе Νвинилпирролидона (пример 1, табл. 1 далее), не позволяют улучшить свойства растворения ИРА ίη νίίτο.
Кроме того, неожиданно сомикронизация ИРА с органической кислотой привела к чёткому уменьшению скорости растворения ИРА ίη νίίτο (смотри пример 1 ниже).
Кроме того, продукт, полученный сомикронизацией ИРА с полимерным вспомогательным веществом типа РЕО-РУА, обладает скоростью растворения ИРА ίη νίίτο, которая значительно ниже, чем скорость, наблюдаемая для измельчённого ИРА.
Таким образом, предметом настоящего изобретения является новая галеновая форма, более конкретно продукт сомикронизации, включающий
действующее вещество, выбранное из группы, состоящей из селективных модуляторов рецептора прогестерона, их метаболитов и их смесей, и
вспомогательное вещество на основе полимерного Ювинил-2-пирролидона.
Термин "продукт сомикронизации" (также обозначаемый далее сомикронизат) означает продукт, полученный микронизацией смеси, включающей действующее вещество и по меньшей мере одно вспомогательное вещество.
"Микронизация" означает способ, который позволяет уменьшить размер частиц порошка, например размолом.
Уменьшение размера частиц подтверждается уменьшением по меньшей мере на 10% параметра, выбранного из 650, 610 и 690. Уменьшение "по меньшей мере на 10%" включает уменьшение по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%. Микронизация может быть осуществлена с помощью коммерчески доступных устройств, таких как шаровые или струйные пневматические мельницы.
В контексте настоящего изобретения термин "микронизированный продукт" означает продукт, который находится в виде порошка, имеющего 690 менее 50 мкм. Таким образом, продукт сомикронизации согласно изобретению предпочтительно имеет 690 менее 50 мкм.
Выражение "продукт сомикронизации, имеющий 690 менее 50 мкм" означает продукт сомикронизации в виде порошка, в котором по меньшей мере 90% частиц имеют размер менее 50 мкм.
Выражение "полимерное вспомогательное вещество на основе Ювинил-2-пирролидона" или, в качестве альтернативного варианта, "полимер на основе Ювинил-2-пирролидона" означает полимер, содержащий Ювинил-2-пирролидон в качестве мономера. Такие полимеры охватывают гомополимеры Νвинил-2-пирролидона и сополимеры Ювинил-2-пирролидона. Полимерное вспомогательное вещество может быть сшитым или несшитым.
"Сополимер" означает полимер, содержащий по меньшей мере два различных типа мономеров. Этот термин может относиться к статистическим сополимерам, в которых различные типы мономеров связаны произвольно, или к блочным полимерам. Примером сополимера на основе Ювинил-2пирролидона является, например, коповидон, который представляет собой сополимер Ювинил-2- 3 029643
пирролидона и винилацетата.
В некоторых осуществлениях полимерное вспомогательное вещество выбрано из группы, состоящей из сшитого поливинилпирролидона (далее кросповидон), несшитого поливинилпирролидона (далее повидон), коповидона и их смесей.
Предпочтительно полимерное вспомогательное вещество выбрано из группы, состоящей из сшитого поливинилпирролидона, несшитого поливинилпирролидона, коповидона и их смесей.
Для целей настоящего изобретения несшитый поливинилпирролидон состоит из свободных полимерных цепей, не связанных друг с другом ковалентными связями. Сшитый поливинилпирролидон представляет собой сеть, состоящую из полимерных цепей, связанных друг с другом ковалентными связями.
Сшитые или несшитые поливинилпирролидоны являются коммерчески доступными. В качестве примера можно упомянуть кросповидон Ро1ур1азйопе® ХЬ-10, поставляемый 18Р, и повидон К29 Р1азйопе®-К32, поставляемый ВА8Р.
В некоторых осуществлениях полимерное вспомогательное вещество выбрано из повидонов имеющих среднюю молекулярную массу в диапазоне 103-107 г-моль-1, предпочтительно 3-9х104 г-моль-1. Повидон, имеющий среднюю молекулярную массу в диапазоне 3-9х104 г-моль-1, включает среднюю молекулярную массу в диапазоне 30000-40000 г-моль-1, 40000-50000 г-моль-1, 50000-60000 г-моль-1, 6000070000 г-моль-1, 70000-80000 г-моль-1 и 80000-90000 г-моль-1. В качестве примера подходящее полимерное вспомогательное вещество может быть повидоном, имеющим среднюю молекулярную массу в диапазоне 55000-65000 г-моль-1.
В других осуществлениях полимерное вспомогательное вещество выбрано из группы, состоящей из кросповидонов.
Термин "селективный модулятор рецептора прогестерона" означает лиганд рецептора прогестерона, который обладает агонистической, антагонистической активностью или тканеспецифической смешанной агонистической/антагонистической активностью, предпочтительно агонистической или смешанной агонистической/антагонистической активностью. В силу своих общих знаний специалисты в данной области техники могут определить с помощью рутинных экспериментов, является ли соединение 8РКМ, в частности, обращаясь к статьям 8ηιίΐΗ и О'Ма11еу, Епйоеппе Ке\-те^, 25 (1):45-71, и СЬаЬЬег1-Ви££е1 и др. Нитап Кергойиейоп ирйа!е, 2005, 11, 293-307.
8РКМ соединение предпочтительно представляет собой производное стероида. Примеры стероидных 8РКМ предоставлены в следующих публикациях: Као и др., 81его1Йз, 1998, 63: 523-530 и СЬаЬЬег!Ви££е1 и др., Нитап Кергойиейоп СрАие, 2005, 11, 293-307. В частности, СЬаЬЬег1-Ви££е и др. указывает мифепристон, онапристон, асоприснил, ацетат улипристала, Огд 33628 и Огд 31710, как вещества, являющиеся 8РКМ.
Конкретные модуляторы рецептора прогестерона предпочтительно являются стероидными производными, замещёнными в положении 11 β арильной группой.
Таким образом, в предпочтительном осуществлении 8РКМ, присутствующие в сомикронизате, выбрано(ы) из соединений следующей формулы (I):
в которой
К1 представляет собой арильную группу, необязательно замещённую одной или несколькими группами, независимо в орто-, пара- или мета-положении,
К2 представляет собой -ОН, алкоксигруппу С1-С5 или -С(О)Кд, и
К3 представляет собой -ОН, алкоксигруппу С1-С5, алкинил С2-С5, алкенил С2-С5 или ОС(О)-К5,
Кд и К5 независимо выбраны из алкильной группы С1-С3 и алкоксигруппы С1-С5, а также их фармацевтически приемлемых солей.
Алкил С1-С3 включает метил, этил, пропил и изопропил.
Алкоксигруппа С1-С5 включает группы формулы -(СН2)пО(СН2)(у-п)СН3, п представляет собой целое число в диапазоне 0-4, у представляет собой целое число 0-4, учитывая, что (у-п) равно 0 или больше.
В одном предпочтительном осуществлении 8РКМ выбрано из группы 8РКМ соединений следующей формулы (1а):
- 4 029643
в которой
Кб представляет
-ΝΚ7Κ8, где К7 и К8 независимо обозначают -Н или алкил С1-С3, К7 и К8 предпочтительно выбраны из Н и -СН3;
-СН=№О-К9, в котором К9 обозначает -Н, или -С(О)-Х-К10, где К10 является С1-С3 алкилом, и X представляет О, ΝΗ или 8; или
-С(О)К11, где К11 означает С1-С3 алкил;
К2 и К3 являются такими, как определено ранее.
Такие соединения включают, но без ограничения, мифепристон, ацетат улипристала, асопринсил и телапристон. В частности, мифепристон соответствует соединению формулы (1а), в которой Кб является -Л(СН3)2, К2 является ОН и К3 является -ОС-СН3.
В одном предпочтительном осуществлении 8РКМ выбрано из группы 8РКМ соединений формулы (1а), в которой
К2 представляет -ОН, -ОСН3, -С(О)СН3 или -С(О)-СН2-О-СН3,
К3 представляет -СН2-О-СН3 или -О-С(О)СН3,
Кб представляет -ΝΙ Ι2, -ΝΙ1СН3, -\(СН3)2 или -СН=^ОК9, где К9 представляет Н, -С(О)-8-С2Н5 или -С(О)^Н-С2Н5.
Эта группа соединений включает, в частности, телапристон, асопринсил и ацетат улипристала и их некоторые метаболиты.
В некоторых осуществлениях 8РКМ выбрано из соединений формулы (1а), в которой Кб является -СΗ=NО-К9. Такие соединения включают
асоприснил (К9 является Н, К2 является ОМе и К3 является -СН2ОМе),
Э912 (К9 является Н, К2 является Н и К3 является -СН2ОМе),
Ί956 (также известный как Άδορήδηΐΐ есаша!е) (К9 является -С(О)-\11-С21Ь, К2 является -ОМе и К3 является -СН2ОМе), и
Л042 (К9 является -С(О)-8-С2Н5, К2 является ОСН3 и К3 является -СН2ОМе).
В других осуществлениях 8РКМ выбрано из соединений формулы (1а), в которой К6 является -ΝΙ12, -ΝΙ1СН3 или ^(СН3)2.
В одном предпочтительном осуществлении действующее вещество, присутствующее в сомикронизате, выбрано из группы, состоящей из ацетата улипристала, метаболитов ацетата улипристала и их смесей.
Метаболиты иРА описаны, в частности, в АИагсН е1 а1. 1оигпа1 о£ 81егок1 ВгосНепшПу апб Мо1еси1аг Вю1о§у, 2004, 88: 277-288 и проиллюстрированы ниже
Предпочтительно метаболит ацетата улипристала выбран из
17а-ацетокси-113-(4-^метиламинофенил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-диона (монодеметилированное производное) и
17а-ацетокси-11в-(4-аминофенил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-диона (дидеметилированное произ- 5 029643
водное).
В предпочтительном осуществлении сомикронизата согласно изобретению действующее вещество выбрано из группы, состоящей из 17а-ацетокси-11в-(4-Ы-метиламинофенил)-19-норпрегна-4,9-диен3,20-диона, 17а-ацетокси-11в-(4-аминофенил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-диона, ацетата улипристала и их смесей.
В другом предпочтительном осуществлении продукт сомикронизации по изобретению включает действующее вещество, выбранное из группы, состоящей из ацетата улипристала, 17а-ацетокси11в-(4-Ы-метиламинофенил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-диона, 17а-ацетокси-11 в-(4-аминофенил)-19норпрегна-4,9-диен-3,20-диона и их смесей, и
полимерное вспомогательное вещество, выбранное из группы, состоящей из сшитых поливинилпирролидонов, несшитых поливинилпирролидонов и их смесей.
В одном дополнительном осуществлении продукт сомикронизации по изобретению включает действующее вещество, а именно ацетат улипристала, и
полимерное вспомогательное вещество, выбранное из сшитых поливинилпирролидонов и их смесей.
В качестве примера, продукт сомикронизации по изобретению может включать ацетат улипристала в качестве действующего вещества и кросповидон в качестве полимерного вспомогательного вещества.
Массовое отношение действующего вещества к полимерному вспомогательному веществу в сомикронизате по изобретению может находиться в диапазоне 0,1-10, предпочтительно 0,5-4. Массовое отношение "действующее вещество/полимерное вспомогательное вещество" 0,5-4 включает массовые отношения в диапазонах 0,5-1,1-1,5, 1,5-2, 2-2,5, 3-3,5 и 3,5-4. Предпочтительно массовое отношение "действующее вещество к полимерному вспомогательному веществу" находится в диапазоне 1,5-4. Подходящее массовое отношение "действующее вещество/полимерное вспомогательное вещество" составляет, например, массовое отношение около 2,3.
В некоторых осуществлениях сомикронизат в соответствии с изобретением может включать дополнительное вспомогательное вещество. Это дополнительное вспомогательное вещество может усиливать действие повидона или кросповидона на растворение ацетата улипристала. Это вспомогательное вещество может быть выбрано из поверхностно-активных веществ, обычно используемых в галеновых препаратах и которое может быть подвергнуто сомикронизации, обычно методом размола.
Термин "твёрдое поверхностно-активное вещество" означает поверхностно-активное вещество, которое является твёрдым при температуре окружающей среды, т.е. обычно при температуре около 20°С. В некоторых предпочтительных осуществлениях поверхностно-активное вещество имеет высокую температуру плавления, предпочтительно выше 50°С и более предпочтительно выше 100°С. Предпочтительно поверхностно-активное вещество может быть выбрано из С8-С20, предпочтительно С10-С14 солей алкилсульфата и их смесей.
В одном предпочтительном осуществлении поверхностно-активное вещество выбрано из солей додецилсульфата, предпочтительно его солей щелочных или щелочноземельных металлов, таких как соли натрия, магния или кальция. Поверхностно-активное вещество, особенно подходящее для получения продукта сомикронизации согласно изобретению, является δΌδ, т.е. додецилсульфатом натрия.
Таким образом, в предпочтительном осуществлении поверхностно-активное вещество является додецилсульфатом натрия.
В одном конкретном осуществлении продукт сомикронизации включает
действующее вещество, выбранное из группы, состоящей из ацетата улипристала, 17а-ацетокси11в-(4-Ы-метиламинофенил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-диона, 17а-ацетокси-11 в-(4-аминофенил)-19норпрегна-4,9-диен-3,20-диона и их смесей, предпочтительно ацетата улипристала,
полимерное вспомогательное вещество, выбранное из сшитых поливинилпирролидонов, несшитых поливинилпирролидоны и их смесей, и
твёрдое поверхностно-активное вещество предпочтительно 8Ό8.
Массовое отношение действующего вещества к поверхностно-активному веществу обычно составляет 0,1-10, предпочтительно 0,5-4. Подходящим массовым отношением "действующее вещество/поверхностно-активное вещество" является, например, массовое отношение около 1,7.
В качестве примера, сомикронизат согласно изобретению может включать действующее вещество, полимерное вспомогательное вещество и поверхностно-активное вещество в количествах, которые соответствуют следующим массовым отношениям:
массовое отношение "действующее вещество/поверхностно-активное вещество" 1-2, предпочтительно около 1,7 и
массовое отношение "действующее вещество/полимерное вспомогательное вещество" 2-4, предпочтительно около 2,5.
Гранулометрический состав (т.е. распределение частиц по размеру) продукта сомикронизации может иметь влияние на растворимость ИРЛ.
Предпочтительно, чтобы Д50 продукта сомикронизации был менее 25 мкм, предпочтительно менее
- 6 029643
20 мкм или даже менее 15 мкм.
650 менее 15 мкм включает 650 менее 12 мкм, 11 мкм, 10 мкм, 9 мкм, 8 мкм, 7 мкм, 6 мкм, 5 мкм и 4
мкм.
Также предпочтительно, чтобы 690 продукта сомикронизации был менее 50 мкм, или даже менее 40
мкм.
690 менее 40 мкм включает 690 менее 38 мкм, 37 мкм, 36 мкм, 35 мкм, 34 мкм, 33 мкм, 32 мкм, 31 мкм, 30 мкм, 29 мкм, 28 мкм, 27 мкм, 26 мкм, 25 мкм, 24 мкм, 23 мкм, 22 мкм, 21 мкм, 20 мкм, 19 мкм, 18 мкм, 17 мкм, 16 мкм, 15 мкм, 14 мкм, 13 мкм, 12 мкм, 11 мкм и 10 мкм.
В некоторых осуществлениях продукт сомикронизации согласно изобретению характеризуется тем, что его гранулометрический состав включает
650 менее 20 мкм, предпочтительно менее 15 мкм; и/или
690 менее 50 мкм, предпочтительно менее 40 мкм и более предпочтительно менее 30 мкм.
В качестве примера, сомикронизат в соответствии с изобретением может иметь 650 менее 5 мкм и/или 690 менее 15 мкм.
610 сомикронизата согласно изобретению обычно составляет более 0,05 мкм.
В контексте настоящего изобретения "650 менее X мкм" означает, что по меньшей мере 50% частиц сомикронизата имеют размер менее X мкм.
"690 менее Υ мкм" означает, что по меньшей мере 90% частиц сомикронизата имеют размер менее Υ мкм.
Аналогично, "610 более Ζ мкм" означает, что по меньшей мере 90% частиц сомикронизата имеют размер частиц более Ζ мкм.
Гранулометрия, т.е. распределение частиц по размерам, продукта сомикронизации и, в частности, параметры 610, 650 и 690 могут быть определены с помощью любого способа, известного специалистам в данной области. Предпочтительно, будет использоваться лазерная дифракция.
Продукт сомикронизации обладает улучшенными свойствами растворения действующего вещества ίη νίίτο. В некоторых осуществлениях продукт сомикронизации согласно изобретению характеризуется тем, что по меньшей мере 55% присутствующего действующего вещества высвобождается в течение 45 мин, когда указанный продукт сомикронизации подвергают испытанию на растворимость ίη νίίτο, предпочтительно как определено в Европейской фармакопее § 2.9.3.
Испытание на растворимость ίη νίίτο может быть осуществлено с использованием любого коммерчески доступного устройства. Пример 1 далее представляет условия определения ίη νίίτο скорости растворения сомикронизата по изобретению. Вкратце, сомикронизат с содержанием действующего вещества 30 мг размещают в капсуле из желатинового геля. Эту желатиновую капсулу затем помещают в 900 мл буферной среды с рН желудочного сока, включающей 0,1% 8Ό8, при 37±0,5°С, и перемешивают при 50 оборотах в минуту (КРМ) (скорость вращения лопастей устройства растворения).
Растворение действующего вещества в среде можно контролировать спектрофотометрически при длине волны максимального поглощения. Для целей настоящего изобретения рН желудочного сока обычно составляет рН 1-3.
"По меньшей мере 55% действующего вещества, высвобождаемого в течение 45 мин" включает по меньшей мере 55%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80% действующего вещества высвобождается в течение 45 мин.
Предпочтительно по меньшей мере 60% действующего вещества высвобождается в течение 45 мин.
Продукт сомикронизации также может быть охарактеризован тем, что по меньшей мере 45% действующего вещества, которого он содержит, высвобождается в течение 30 мин, когда он подвергается испытанию на растворение ίη νίίτο, как описано выше.
Предметом настоящего изобретения также является способ приготовления вышеописанного сомикронизата, включающий стадии, состоящие в:
a) получении действующего вещества, выбранного из группы, состоящей из ацетата улипристала, метаболита ацетата улипристала и их смесей,
b) смешивании действующего вещества стадии а) с полимерным вспомогательным веществом, и
c) сомикронизации смеси, полученной на стадии Ь),
следует понимать, что действующее вещество и полимерное вспомогательное вещество соответствуют приведенным выше определениям.
Действующее вещество, полученное на стадии а), может быть в микронизированной или не микронизированной форме. Кроме того, действующее вещество может быть аморфным или кристаллическим. Предпочтительно, действующее вещество, полученное на стадии а), находится в кристаллической форме.
В некоторых осуществлениях стадия Ь) может, кроме того, включать смешивание действующего вещества с фармацевтическим вспомогательным веществом, предпочтительно поверхностно-активным веществом. Это смешивание может быть осуществлено до, одновременно или после смешивания действующего вещества с полимерным вспомогательным веществом. Дополнительное фармацевтическое вспомогательное вещество может быть в микронизированной или не микронизированной форме.
Стадия микронизации с) может быть выполнена с использованием коммерчески доступной системы
- 7 029643
микронизации. В частности, она может быть осуществлена с использованием струйно-пневматической или шаровой мельницей. Специалисты в данной области на основе общих знаний и результатов рутинных экспериментов смогут определить условия проведения стадии с) для получения продукта сомикронизации, имеющего искомое распределение частиц по размерам. В качестве примера, когда стадию с) проводят с использованием струйно-пневматической мельницы, специалист в данной области сможет изменять поток подачи порошка и давление воздушных струй для того, чтобы изменить распределение частиц по размерам конечного сомикронизата.
Фармацевтическая композиция по изобретению
Продукт сомикронизации предназначен в основном для терапевтического использования или в качестве противозачаточных средств. Для этой цели он может быть введён непосредственно, либо вставлен в устройство доставки, такое как вагинальные кольца, пластырь, внутриматочная спираль или имплантат.
Как правило, продукт сомикронизации согласно изобретению интегрирован в фармацевтическую композицию, чтобы облегчить его введение. Таким образом, дополнительным предметом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая продукт сомикронизации, как он определён выше, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Специалисты в данной области техники смогут выбрать вспомогательное вещество(а), объединяемое с продуктом сомикронизации, в соответствии с окончательной формой фармацевтической композиции, желаемого способа введения и желаемого профиля высвобождения действующего вещества. Для этого специалист в данной области техники будет иметь возможность обратиться к следующим справочным материалам: Венипфоп: Т1е §с1еиее апб Ргасбсе о! Рйагшасу (ЫрртсоИ ХУППапъ & ХУПкпъ: Т\усп1у ΤίΓδΐ Εάίΐίοη, 2005) и НапбЬоок о! РЬагтасеийсаП Ехс1р1еп15. Лтепсап Рйагтасеийса1 ЛккоааИои (РЬагтасеийса1 Рге55: б411 гегбеб ебПюп, 2009).
Фармацевтическая композиция и сомикронизат по изобретению могут быть введены любым путем, в частности оральным, трансбуккальным, назальным, сублингвальным, вагинальным, внутриматочным, ректальным, трансдермальным путём или парентеральным путём, например путем внутривенной инъекции. Предпочтительными путями введения являются трансбуккальнй, оральный, внутриматочный и вагинальный.
Фармацевтическая композиция согласно изобретению может быть в любой форме, например в форме таблетки, порошка, капсулы, пилюли, суппозитория, вагинального суппозитория, облатки, суспензии, водного, спиртового или масляного раствора, сиропа, геля, мази, эмульсии, лиофилизата или плёнки для рассасывания. Способ введения и галеновая формы фармацевтической композиции могут зависеть от искомого терапевтического или контрацептивного эффекта.
В некоторых осуществлениях фармацевтическая композиция согласно изобретению может быть интегрирована в устройство, обеспечивающее длительное введение действующего вещества. Фармацевтическая композиция может быть, в частности, включена в вагинальное кольцо, внутриматочную спираль, пластырь, например трансдермальный или мукоадгезивный пластырь или в имплантат, например имплантат контрацептивного типа. Примеры вагинальных колец, пригодных для осуществления изобретения, можно найти в \УО 2006/10097.
В дополнительных осуществлениях фармацевтическая композиция согласно изобретению находится в твёрдой форме. Предпочтительно, фармацевтическая композиция согласно изобретению является твёрдой и предназначена для перорального введения.
В некоторых осуществлениях фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением характеризуется тем, что фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество выбрано из группы, состоящей из разбавителя, связующего, добавки, препятствующей слёживанию и комкованию, скользящего вещества, дезинтегранта и их смесей.
Для целей настоящего изобретения разбавитель может представлять собой одно или несколько соединений, способных уплотнять действующее вещество таким образом, чтобы получить нужную массу. Разбавители включают неорганические фосфаты, моносахариды и полиолы, такие как ксилит, сорбит, лактоза, галактоза, ксилоза или маннит, дисахариды, такие как сахароза, олигосахариды, полисахариды, такие как целлюлоза и её производные, крахмалы и их смеси.
Разбавитель может быть в безводной или гидратированной форме.
В качестве примера, подходящий разбавитель может быть выбран из микрокристаллической целлюлозы, маннита, лактозы и их смесей.
Связующее может быть одним или несколькими соединениями, способными улучшить сцепление действующего вещества с разбавителем. В качестве примера связующих можно упомянуть гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, повидон (поливинилпирролидон), сополимеры Ν-винил-2-пирролидона и винилацетата (коповидон) и их смеси.
Скользящее вещество может быть одним или несколькими соединениями, способными предотвращать проблемы, связанные с изготовлением сухих галеновых форм, такие как прилипание и/или проблемы захвата, которые возникают в машинах при прессовании или заполнении. Предпочтительными скользящими веществами являются жирные кислоты или производные жирных кислот, такие как стеарат кальция, глицерилмоностеарат, глицерилпальмитостеарат, стеарат магния, стеарат цинка или стеарино- 8 029643
вая кислота, полиалкиленгликоли, в частности полиэтиленгликоль, бензоат натрия или тальк. Скользящие вещества, которые являются предпочтительными в соответствии с изобретением, представляют собой соли стеарата и их смеси. Подходящим скользящим веществом является, например, стеарат магния.
Добавка, препятствующая слёживанию и комкованию, необязательно используемая в соответствии с изобретением, может быть выбрана из соединений, содержащих кремний, например, тальк, безводный коллоидный диоксид кремния или осаждённый диоксид кремния.
Дезинтегрант может использоваться для улучшения высвобождения действующего вещества. Он может быть выбран, например, из сшитого поливинилпирролидона (кросповидон), сшитой карбоксиметилцеллюлозы (например, кроскармеллоза натрия) или несшитых карбоксиметилцеллюлозы, крахмалов и их смеси. Дезинтегрант предпочтительно выбран из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия, кросповидона и их смесей.
В некоторых осуществлениях композиция по настоящему изобретению включает
0,5-80% продукта сомикронизации, как он определён выше,
15-95% разбавителя, предпочтительно выбранного из маннита, лактозы, микрокристаллической целлюлозы и их смесей, и
0-5% скользящего вещества, предпочтительно стеарата, такого как стеарат магния, массовое процентное содержание выражено относительно общей массы композиции.
Композиция по настоящему изобретению может быть дополнительно охарактеризована тем, что
она включает 0-20 мас.% связующего, 0-10% разрыхлителя и 0-5 мас.% добавки, препятствующей слёживанию и комкованию.
Следует отметить, что массовое процентное содержание дезинтегратора фармацевтической композиции в соответствии с изобретением не учитывает кросповидон, необязательно содержащийся в сомикронизате. Аналогично, массовое процентное содержание связующего в фармацевтической композиции согласно изобретению не включает повидон, необязательно содержащийся в сомикронизате.
В других осуществлениях фармацевтическая композиция согласно изобретению включает
1-60 мас.% продукта сомикронизации, как он описан выше,
30-95 мас.% разбавителя,
0-10 мас.% дезинтегратора,
0-10 мас.% связующего,
0-5 мас.% добавки, препятствующей слёживанию и комкованию, и
0,1-2% скользящего вещества,
массовое процентное содержание выражено относительно общей массы композиции.
Фармацевтическая композиция согласно изобретению также может включать одно или несколько вспомогательных веществ в дополнение к вышеуказанным вспомогательным веществам. Дополнительное вспомогательное вещество(а) может быть выбрано из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, таких как 8Ό8. покрывающих веществ, таких как покрывающие вещества на основе поливинилового спирта или гидроксипропилметилцеллюлозы, пигментов, таких как оксид алюминия или оксид железа, ароматизаторы, увлажнители, воски, диспергаторы, стабилизаторы и консерванты.
Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением может быть приготовлена любым из способов, обычно используемых для галеновых препаратов. Эти способы обычно включают смешивание продукта сомикронизации согласно изобретению с одним или несколькими вспомогательными веществами, затем формование полученной смеси. В качестве примера, когда она в форме таблетки фармацевтическая композиция согласно изобретению может быть изготовлена прямым прессованием или прессованием после сухой или влажной грануляции.
Продукт сомикронизации, присутствующий в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, может иметь любой из признаков, описанных в настоящей заявке. В частности, продукт сомикронизации фармацевтической композиции имеет один или несколько (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8) из следующих признаков:
ί) действующим веществом является ИРА,
ίί) полимерное вспомогательное вещество выбрано из группы, состоящей из повидонов, кросповидонов и их смесей,
ш) "массовое отношение действующее вещество/полимерное вспомогательное вещество" находится в диапазоне 0,5-4,
ίν) дополнительно включает поверхностно-активное вещество, предпочтительно 8Ό8,
ν) когда присутствует поверхностно-активное вещество, "массовое отношение действующее вещество/поверхностно-активное вещество" составляет 0,5-4,
νί) 650 продукта сомикронизации составляет менее 20 мкм, предпочтительно менее 15 мкм, νίί) 690 продукта сомикронизации составляет менее 50 мкм, предпочтительно менее 40 мкм, и νίίί) по меньшей мере 55% действующего вещества, содержащегося в продукте сомикронизации,
высвобождается в течение 45 мин, когда указанный продукт сомикронизации подвергают испытанию на растворение ίη νίίτο, предпочтительно при следующих условиях:
устройство: лопастное устройство растворения,
- 9 029643
образец: желатиновые капсулы, содержащие сомикронизат в количестве, соответствующем 30 мг действующего вещества,
среда растворения: 900 мл буферного водного раствора при рН желудочного сока, включающего 0,1% 8Ό8,
температура: 37±0,5°С, и
скорость вращения лопастей: 50 оборотов в минуту (об/мин).
Как указано выше, композиция по изобретению может находиться в виде порошка, гранул, таблеток с плёночным покрытием или без плёночного покрытия или гелевых капсул и предпочтительно предназначенных для перорального введения. В некоторых осуществлениях фармацевтическая композиция согласно изобретению находится в виде таблеток без плёночного покрытия, предназначенных для перорального введения.
Композиция в соответствии с изобретением может быть фармацевтической композицией с контролируемым, немедленным, пролонгированным или замедленным высвобождением. Предпочтительно композиция в соответствии с изобретением является композицией с немедленным высвобождением.
Термин "композиция с немедленным высвобождением" означает фармацевтическую композицию, характеризующуюся тем, что по меньшей мере 75% действующего вещества, первоначально содержащегося в единице дозы фармацевтической композиции, высвобождается в течение 45 мин, когда указанная единица дозы подвергается испытанию ίη νίίτο на растворимость, например, как определено в Европейской Фармакопеи §2.9.3, и предпочтительно при следующих условиях:
лопастное устройство растворения,
среда растворения: буферный водный раствор при рН желудочного сока, содержащий 0,1% 8Ό8, температура: 37±0,5°С, и скорость вращения: 50 об/мин.
Объём среды растворения зависит от количества действующего вещества, содержащегося в единице дозы. Для единицы дозы, включающей 5 мг действующего вещества, используют 500 мл среды растворения. Для единицы дозы, содержащей 30 мг действующего вещества, используют 900 мл среды растворения.
Обычно фармацевтическая композиция содержит 1-100 мг действующего вещества на единицу дозы, предпочтительно 1-40 мг или даже 2-30 мг действующего вещества на единицу дозы. Доза действующего вещества зависит от терапевтического или контрацептивного эффекта и от искомой схемы введения. Например, для некоторых осуществлений количество ИРЛ на единицу дозы может составлять 1-5 мг.
При экстренной контрацепции действующее вещество может присутствовать в количестве 20-40 мг на единицу дозы.
При обычной контрацепции действующее вещество может присутствовать в количестве 2-5 мг на единицу дозы.
Для терапевтических целей, таких как лечение фибромы матки, действующее вещество может присутствовать в количестве 3-15 мг на единицу дозы.
Доза действующего вещества и схема введения также может зависеть от личных параметров пациента, в частности веса, возраста, пола, общего состояния здоровья и рациона, заболевания, которым страдает пациент и т.д.
Наконец, фармацевтическая композиция согласно изобретению может включать дополнительное действующее вещество. Это дополнительное действующее вещество может оказывать действие, отличное от ИРЛ или его метаболитов. Оно также может усиливать терапевтический эффект ИРЛ или его метаболитов.
Терапевтическое или контрацептивное использование сомикронизата и фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
В дополнительном аспекте объектом настоящего изобретения также является продукт сомикронизации или фармацевтическая композиция, как они описаны выше, для применения в качестве лекарственного средства. Продукт сомикронизации или композиция согласно изобретению особенно подходят для использования в качестве систематической или экстренней контрацепции. Они также могут быть использованы для лечения или профилактики гормональных, гинекологических или эндокринных расстройств, таких как болезнь Кушинга. Композиция или продукт сомикронизации согласно изобретению могут быть использованы, в частности, при лечении или профилактике гинекологических расстройств, предпочтительно поражающих матку, включая доброкачественные гинекологические нарушения. Гинекологические нарушения включают (но не ограничиваются этим) фиброму матки и её симптомы, аденомиоз, эндометриоз, боли, связанные с дислокацией эндометрия, и чрезмерное маточное кровотечение.
Дополнительным объектом настоящего изобретения является применение продукта сомикронизации в соответствии с изобретением для приготовления противозачаточного средства или приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики любого из вышеперечисленных заболеваний.
- 10 029643
Предметом изобретения также является способ контрацепции, включающий введение пациенту противозачаточной дозы продукта сомикронизации или фармацевтической композиции в соответствии с изобретением.
Термин "способ контрацепции" означает способ, который позволяет предотвратить возникновение беременности у пациента детородного возраста. В рассматриваемом случае это может быть способ экстренной контрацепции. В этом случае одну дозу предпочтительно вводят пациенту в течение соответствующего периода времени после незащищённого или недостаточно защищенного полового акта, как правило в пределах 120 ч после незащищённого или недостаточно защищенного полового акта. Способ контрацепции может быть также способом обычной контрацепции, в котором композицию или продукт сомикронизации вводят пациенту постоянно и циклически или непрерывно с помощью устройства, такого как имплантат или вагинальное кольцо. В альтернативном варианте способ контрацепции может быть способом контрацепции "при необходимости", как описано в АО 2010/119029. Наконец, объектом настоящего изобретения является также способ лечения заболевания или расстройства у пациента, включающий введение терапевтически эффективной дозы продукта сомикронизации или фармацевтической композиции согласно изобретению пациенту, предпочтительно пациенту женского пола. Терапевтический способ согласно изобретению предпочтительно относится к любым из вышеуказанных заболеваний или расстройств.
Само собой разумеется, что для реализации вышеописанных способов и применений продукт сомикронизации и фармацевтическая композиция по настоящему изобретению могут включать один или несколько признаков, подробно описанных в настоящем описании.
Целью нижеследующих примеров является более полная иллюстрация изобретения, однако без ограничения его объёма.
Примеры
Пример 1. Приготовление сомикронизатов и скрининг вспомогательных веществ
1. Материалы и способы
Приготовление сомикронизатов
Продукты сомикронизации ацетата улипристала (далее "сомикронизаты") готовят следующим способом: ацетат улипристала и тестируемое вспомогательное вещество сомикронизации смешивают в искомом массовом отношении в ступке и растирают до получения однородной смеси. Полученную смесь затем микронизируют в шаровой мельнице-гомогенизаторе для получения искомого гранулометрического состава.
Растворение сомикронизатов ИРЛ ίη νίίτο
Для каждого полученного сомикронизата готовят твёрдые желатиновые капсулы, содержащие количество сомикронизата, соответствующее 30 мг на капсулу ИРЛ. Исследования растворения ίη νίίτο сомикронизата ИРЛ проводят с использованием этих капсул в соответствии с Европейской Фармакопеей §2.9.3, используя лопастное устройство растворения.
Для каждого сомикронизата желатиновую капсулу, содержащую указанный сомикронизат, помещают в ёмкость устройства для растворения, содержащую 900 мл среды растворения. Среда растворения является водным буферным раствором с рН желудочного сока, содержащим 0,1 мас.%. δΌδ. Условия проведения растворения ίη νίίτο следующее:
скорость вращения лопастей: 50 оборотов в минуту (об/мин) температура: 37°С±0,5°С
Растворение ИРЛ контролируют спектрофотометрически
В качестве контрольного эксперимента используют желатиновые капсулы, содержащие 30 мг одного микронизированного ацетата улипристала (т.е. ИРЛ микронизированный в отсутствие какого-либо вспомогательного вещества сомикронизации). Для каждого сомикронизата эксперимент по растворению воспроизводят 3 раза.
2. Результаты
Серия экспериментов 1. Скрининг вспомогательного вещества сомикронизации
В табл. 1 ниже и на фиг. 1 представлены результаты по растворению, полученные для каждого приготовленного сомикронизата. Процент растворения выражен относительно исходного количества ИРЛ, содержащегося в каждой желатиновой капсуле.
- 11 029643
Таблица 1. Результаты испытаний на растворение ίη νΐίΓο приготовленных сомикронизатов иРА/вспомогательное вещество. Массовое отношение ЦРА/вспомогательное вещество 7/3. Контрольный эксперимент: один микронизированный ИРА
| Процент высвободившегося ЦРА, выраженный относительно исходного количества ИРА, содержащегося в капсуле (Среднее значении 3 экспериментов) | ||||||
| Время (мин) | Микронизированный ИРА | Повидон (Р1а5с1опе® К29-32) | Кросповидон (Ро1ур1а8Йоие® Х1Л0) | КоШсоа!® ΙΚ | Моногидрат лимонной кислоты | Фумаровая кислота |
| 0 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| 1 | 0,00 | 0,40 | 0,00 | 0,20 | 0,10 | 1,10 |
| 5 | 5,50 | 1,00 | 0,50 | 0,50 | 0,50 | 1,20 |
| 7,5 | 15,00 | 1,70 | 2,60 | 0,70 | 0,60 | 1,80 |
| 10 | 22,30 | 4,10 | 6,80 | 0,90 | 0,80 | 2,10 |
| 15 | 30,00 | 14,50 | 17,10 | 1,10 | 1,10 | 2,30 |
| 20 | 34,30 | 30,60 | 34,80 | 1,40 | 1,60 | 2,90 |
| 30 | 39,50 | 52,50 | 69,90 | 2,50 | 2,60 | 5,70 |
| 45 | 47,50 | 63,20 | 88,90 | 5,30 | 4,70 | 11,00 |
| 60 | 53,80 | 69,10 | 92,60 | 8,80 | 7,10 | 16,40 |
КоШсоа! ΙΚ® является привитым сополимером полиэтиленгликоль/поливиниловый спирт
Эти результаты показывают, что сомикронизация ацетата улипристала с кросповидоном или повидоном позволяет весьма значительно улучшить конечное количество (при ί = 60 мин) высвобожденного иРА и, следовательно, общую скорость растворения. Следует отметить, что процент высвобожденного ацетата улипристала в среде при ί = 30 мин составляет около 52% для гелевой капсулы, содержащей сомикронизат иРА/повидон, и около 69% для гелевой капсулы, содержащей сомикронизат ЦРА/кросповидон, в то время как только около 39% для капсулы, содержащей микронизированный ацетат улипристала.
Сомикронизат иРА и Κοίίώοαί ΙΚ® имеет скорость высвобождения иРА, которая намного ниже, чем наблюдается для микронизированного ИРА, так как после 60 мин, высвобождается менее 10% иРА, первоначально содержащегося в сомикронизатах. Поскольку растворимость ацетата улипристала зависит от рН (см. табл. 2 ниже), ожидалось, что сомикронизация ацетата улипристала с кислым вспомогательным веществом, таким как лимонная кислота или фумаровая кислота, позволит улучшить растворение ацетата улипристала за счет снижения рН в ближайшем окружении лекарственной формы и, следовательно, локального увеличения его растворимости.
Таблица 2. Растворимость иРА в зависимости от рН
| рН | Растворимость ЦРА (г/л) |
| 1,2 | 22,7 |
| 4,5 | 0,039 |
| 6,8 | 0,005 |
Неожиданным образом оказалось, что сомикронизация ИРА с органической кислотой приводит к явному снижению скорости растворения иРА и конечной скорости растворения (при ί = 60 мин) ИРА.
Вывод
Сомикронизация в присутствии полимера на основе Ν-винилпирролидона, такого как повидон или кросповидон, позволила улучшить профиль растворения иРА ίη νΐίΓο по сравнению с ПР А в микронизированной форме. С другой стороны, вопреки тому, что можно было бы ожидать, другие испытанные в этом примере вспомогательные вещества сомикронизации, явно негативно влияют на высвобождение иРА.
Серия экспериментов 2: влияние добавления поверхностно-активного вещества Готовят следующие сомикронизаты: сомикронизат ЦРА/кросповидон 7/3 и сомикронизат ЦРА/кросповидон/δΌδ 5/2/3.
Также готовят матрицу путем смешивания сомикронизата ЦРА/кросповидон 5/2 с δΌδ для получения смеси ЦРА/кросповидон/δΌδ 5/2/3. Эта матрица далее называется ЦРА/Кросповидон/внешний δΌδ.
В качестве контрольного эксперимента используют порошок микронизированного ЦРА.
Эти различные матрицы действующего вещества испытывают ίη νΐίΓο на растворение, как описано
выше в разделе "Материалы и способы".
Полученное растворение ίη νΐίΓο показано на фиг. 2 и представлено в табл. 3 ниже.
- 12 029643
Таблица 3. В пробирке результатов растворения
| Процент высвободившегося иРА, выраженный относительно исходного количества ΤΙΡΑ, содержащегося в капсуле (Среднее значении 3 экспериментов)) | ||||
| Время (мин) | Микронизированный иРА (сравнение) | иР А/кросповидо н 7/3 (изобретение) | иРА/кросповидон/δϋδ (5/2/3) (изобретение) | иРА/кросповидон/дополнительный δϋδ (5/2/3) (изобретение и сравнение) |
| 0 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| 1 | 0,00 | 0,00 | 0,40 | 0,00 |
| 5 | 5,50 | 0,50 | 7,10 | 2,80 |
| 7,5 | 15,00 | 2,60 | 18,00 | 10,30 |
| 10 | 22,30 | 6,80 | 28,00 | 25,80 |
| 15 | 30,00 | 17,10 | 58,30 | 40,70 |
| 20 | 34,30 | 34,80 | 67,60 | 48,10 |
| 30 | 39,50 | 69,90 | 80,70 | 58,70 |
| 45 | 47,50 | 88,90 | 85,40 | 66,10 |
| 60 | 53,80 | 92,60 | 86,80 | 70,40 |
Улучшение растворения ш νΐΐΓΟ наблюдается для всех испытанных сомикронизатов. Улучшение менее заметно для матрицы иРА/Кросповидон/дополнительный 8Ό8, что иллюстрирует специфический эффект сомикронизации (по сравнению с физической смесью).
Пример 2. Фармацевтические композиции, включающие сомикронизат в соответствии с изобретением
Табл. 4 и 5 далее представляют примеры фармацевтической композиции в соответствии с изобретением. Эти фармацевтические композиции могут быть получены путем прямого прессования смеси, содержащей сомикронизат и различные вспомогательное вещества.
Таблица 4. Пример композиции согласно изобретению, содержащей 5 мг иРА
| Ингредиенты | Функция | % масс. | мг/таблетку |
| Сомикронизат иРА/кросповидон 7/3 | Матрица действующего вещества | 4,7 | 7,1 (т.е. 5 мг иРА) |
| Микрокристаллическая целлюлоза | Разбавитель | 60,8 | 91,2 |
| Маннит | Разбавитель | 29,0 | 43,5 |
| Кросповидон | Дезинтегрант | 4,9 | 7,4 |
| Стеарат магния | Скользящее вещество | 0,5 | 0,8 |
| Всего | 150 |
Эта композиция может быть использована, например, для лечения фибромы матки.
Таблица 5. Пример композиции согласно изобретению, содержащей 30 мг иРА
| Ингредиенты | Функция | % масс. | мг/таблетку |
| Сомикронизат ИРА/кросповидон 7/3 | Матрица действующего вещества | 28,4 | 42,6 (т.е. 30 мг ИРА) |
| Микрокристаллическая целлюлоза | Разбавитель | 37,1 | 55,7 |
| Маннит | Разбавитель | 29,0 | 43,5 |
| Кросповидон | Дезинтегрант | 4,9 | 7,4 |
| Стеарат магния | Скользящее вещество | 0,5 | 0,8 |
| Всего | 150 |
Эта композиция может быть использована, например, для экстренной контрацепции.
Claims (18)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Продукт сомикронизации для получения фармацевтической композиции, содержащий действующее вещество, выбранное из группы, состоящей из селективных модуляторов рецепторапрогестерона формулы (1а)в которой К2 представляет собой -ОН, алкоксигруппу СГС5 или -С(О)К4,К3 представляет собой -ОН, алкоксигруппу СГС5, алкинил С2-С5, алкенил С2-С5 или ОС(О)-К5, где- 13 029643К4 и К5 независимо выбраны из алкильной группы С1 -С3 и алкоксигруппы С1 -С5,Кб представляет собой-ΝΚ7Κ8, где К7 и К8 независимо означают -Н или алкил С1-С3;-ί.’Η=Ν-ϋ-Κ9. где К9 означает -Н, или -С(О)-Х-К10, где К10 является С1-С3 алкилом, и X представляет собой О, ΝΗ или 8; или-С(О)К11, где К11 означает С1-С3 алкил; иполимерное вспомогательное вещество, выбранное из группы, состоящей из полимеров на основе ^винил-2-пирролидона и их смесей.
- 2. Продукт сомикронизации по п.1, характеризующийся тем, что действующее вещество выбрано из группы, состоящей из 17а-ацетокси-11в-(4-^метиламинофенил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-диона, 17а-ацетокси-11в-(4-аминофенил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-диона, ацетата улипристала и их смесей.
- 3. Продукт сомикронизации по п.1 или 2, характеризующийся тем, что массовое отношение "действующее вещество/полимерное вспомогательное вещество" находится в диапазоне 0,1-10, предпочтительно 0,5-4.
- 4. Продукт сомикронизации по любому из пп.1-3, характеризующийся тем, что действующее вещество является ацетатом улипристала и полимерное вспомогательное вещество выбрано из группы, состоящей из несшитого поливинилпирролидона, сшитого поливинилпирролидона и их смесей.
- 5. Продукт сомикронизации по любому из пп.1-4, характеризующийся тем, что он дополнительно включает твёрдое поверхностно-активное вещество, предпочтительно додецилсульфат натрия.
- 6. Продукт сомикронизации по любому из пп.1-5, имеющийЛ50 менее 20 мкм, предпочтительно менее 15 мкм, и/илиЛ90 менее 50 мкм, предпочтительно менее 40 мкм.
- 7. Способ получения продукта сомикронизации по любому из пп.1-6, включающий стадии, на которых:a) обеспечивают действующее вещество, определенное в п.1;b) смешивают действующее вещество стадии а) с полимерным вспомогательным веществом, определенным в п.1; иc) сомикронизируют смесь, полученную на стадии Ь).
- 8. Способ по п.7, в котором на стадии Ь) действующее вещество смешивают с полимерным вспомогательным веществом и твёрдым поверхностно-активным веществом.
- 9. Фармацевтическая композиция, содержащая продукт сомикронизации по любому из пп.1-6 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
- 10. Фармацевтическая композиция по п.9, характеризующаяся тем, что фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество выбрано из группы, состоящей из разбавителя, связующего, добавки, препятствующей слёживанию и комкованию, скользящего вещества, дезинтегранта и их смесей.
- 11. Фармацевтическая композиция по п.9 или 10, содержащая0,5-80% продукта сомикронизации,15-95% разбавителя и0-5% скользящего вещества,где проценты являются массовыми относительно общей массы композиции.
- 12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.9-11, характеризующаяся тем, что она включает 1-100 мг, предпочтительно 1-40 мг действующего вещества на единицу дозы.
- 13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.9-12, характеризующаяся тем, что она подходит для перорального введения.
- 14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.9-13, характеризующаяся тем, что она имеет форму порошка, гранулы, таблетки с пленочным покрытием или без покрытия или капсулы.
- 15. Продукт сомикронизации по любому из пп.1-6 для применения в качестве противозачаточного средства.
- 16. Фармацевтическая композиция по любому из пп.9-14 для применения в качестве противозачаточного средства.
- 17. Продукт сомикронизации по любому из пп.1-6 для применения в лечении или профилактике гинекологических расстройств.
- 18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.9-14 для применения в лечении или профилактике гинекологических расстройств.- 14 029643100-♦-Микронизированный ЦРАЦРА/кросповидон/5Ь5 (5/2/3)ЦРА/кросповидон (7/3)— иРА/кросповидон/дополнительный δϋδ (5/2/3)Время в минутах (мин)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1260605A FR2997628B1 (fr) | 2012-11-08 | 2012-11-08 | Produit de co-micronisation comprenant un modulateur selectif des recepteurs a la progesterone |
| PCT/FR2013/052671 WO2014072647A1 (fr) | 2012-11-08 | 2013-11-07 | Produit de co-micronisation comprenant un modulateur selectif du recepteur a la progesterone |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201500514A1 EA201500514A1 (ru) | 2015-09-30 |
| EA029643B1 true EA029643B1 (ru) | 2018-04-30 |
Family
ID=47714259
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201500514A EA029643B1 (ru) | 2012-11-08 | 2013-11-07 | Продукт сомикронизации, содержащий селективный модулятор рецептора прогестерона, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20150258118A1 (ru) |
| EP (1) | EP2916823B1 (ru) |
| JP (1) | JP2015536969A (ru) |
| CN (1) | CN105073098B (ru) |
| CR (1) | CR20150298A (ru) |
| CY (1) | CY1118884T1 (ru) |
| DK (1) | DK2916823T3 (ru) |
| EA (1) | EA029643B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP15022505A (ru) |
| ES (1) | ES2625012T3 (ru) |
| FR (1) | FR2997628B1 (ru) |
| GE (1) | GEP201706648B (ru) |
| HR (1) | HRP20170686T1 (ru) |
| LT (1) | LT2916823T (ru) |
| MD (1) | MD4546C1 (ru) |
| PL (1) | PL2916823T3 (ru) |
| PT (1) | PT2916823T (ru) |
| RS (1) | RS55956B1 (ru) |
| SI (1) | SI2916823T1 (ru) |
| SM (1) | SMT201700237T1 (ru) |
| UA (1) | UA115573C2 (ru) |
| WO (1) | WO2014072647A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106265533A (zh) * | 2016-10-10 | 2017-01-04 | 朱隆娅 | 一种阿德呋啉颗粒剂及其制备方法 |
| FR3060389B1 (fr) * | 2016-12-20 | 2019-05-31 | Laboratoire Hra-Pharma | Comprime enrobe comprenant de l'ulipristal acetate ou un de ses metabolites |
| EP3895691A1 (en) | 2020-04-15 | 2021-10-20 | LTS Lohmann Therapie-Systeme AG | Ulipristal acetate otf |
| WO2023033900A1 (en) | 2021-09-06 | 2023-03-09 | Slayback Pharma Llc | Pharmaceutical compositions of mifepristone |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0803250A1 (en) * | 1996-04-24 | 1997-10-29 | American Home Food Products, Inc. | Controlled release of steroids from sugar coatings |
| WO2008067086A2 (en) * | 2006-10-24 | 2008-06-05 | Repros Therapeutics Inc. | Compositions and methods for suppressing endometrial proliferation |
| WO2009134723A1 (en) * | 2008-04-28 | 2009-11-05 | Repros Therapeutics Inc. | Pregesteron antagonists such as cdb-4124 in the treatment of breast cancer |
| US20100144692A1 (en) * | 2008-12-08 | 2010-06-10 | Laboratoire Hra Pharma | Ulipristal Acetate Tablets |
| CN102871977A (zh) * | 2012-10-19 | 2013-01-16 | 北京紫竹药业有限公司 | 醋酸优力司特分散片及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4954490A (en) | 1988-06-23 | 1990-09-04 | Research Triangle Institute | 11 β-substituted progesterone analogs |
| JP2004099442A (ja) * | 2002-09-04 | 2004-04-02 | Nisshin Pharma Inc | 難溶性薬物含有製剤およびその製造方法 |
| ES2212912B1 (es) | 2003-01-22 | 2005-10-01 | Crystal Pharma, S.A. | Procedimiento para la obtencion de 17alfa-acetoxi-11beta-(4-n,n-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona. |
| AU2005265357B2 (en) | 2004-07-09 | 2011-04-07 | Laboratoire Hra Pharma | Sustained release compositions containing progesterone receptor modulators |
| TW200831110A (en) * | 2006-12-28 | 2008-08-01 | Repros Therapeutics Inc | Methods and formulations for improved bioavailability of antiprogestins |
| JP2008169135A (ja) * | 2007-01-11 | 2008-07-24 | Takada Seiyaku Kk | グリメピリド組成物の製造方法 |
| US8299050B2 (en) * | 2008-01-29 | 2012-10-30 | Laboratoire Hra-Pharma | Method for treating uterine fibroids |
| JP5951480B2 (ja) | 2009-04-14 | 2016-07-13 | ラボラトワール・アシュエールア−ファルマＬａｂｏｒａｔｏｉｒｅ Ｈｒａ−Ｐｈａｒｍａ | オンデマンド避妊方法 |
| EP2535114A4 (en) * | 2009-11-13 | 2015-11-18 | Moriroku Chemicals Company Ltd | PROCESS FOR PRODUCING FINE POWDER AND FINE POWDER PRODUCED ACCORDING TO THIS METHOD |
| FR2988610B1 (fr) * | 2012-03-30 | 2014-10-31 | Effik | Progestatif co-micronise avec un polymere portant le groupe pyrrolidone, composition et utilisations |
-
2012
- 2012-11-08 FR FR1260605A patent/FR2997628B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-07-11 UA UAA201505667A patent/UA115573C2/uk unknown
- 2013-11-07 MD MDA20150054A patent/MD4546C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-11-07 GE GEAP201313848A patent/GEP201706648B/en unknown
- 2013-11-07 EA EA201500514A patent/EA029643B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-11-07 LT LTEP13801640.7T patent/LT2916823T/lt unknown
- 2013-11-07 US US14/441,054 patent/US20150258118A1/en not_active Abandoned
- 2013-11-07 EP EP13801640.7A patent/EP2916823B1/fr active Active
- 2013-11-07 ES ES13801640.7T patent/ES2625012T3/es active Active
- 2013-11-07 SM SM20170237T patent/SMT201700237T1/it unknown
- 2013-11-07 DK DK13801640.7T patent/DK2916823T3/en active
- 2013-11-07 WO PCT/FR2013/052671 patent/WO2014072647A1/fr active Application Filing
- 2013-11-07 PL PL13801640T patent/PL2916823T3/pl unknown
- 2013-11-07 PT PT138016407T patent/PT2916823T/pt unknown
- 2013-11-07 SI SI201330642T patent/SI2916823T1/sl unknown
- 2013-11-07 CN CN201380069081.4A patent/CN105073098B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-11-07 RS RS20170457A patent/RS55956B1/sr unknown
- 2013-11-07 JP JP2015541215A patent/JP2015536969A/ja active Pending
-
2015
- 2015-06-05 EC ECIEPI201522505A patent/ECSP15022505A/es unknown
- 2015-06-05 CR CR20150298A patent/CR20150298A/es unknown
-
2017
- 2017-05-08 HR HRP20170686TT patent/HRP20170686T1/hr unknown
- 2017-05-10 CY CY20171100500T patent/CY1118884T1/el unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0803250A1 (en) * | 1996-04-24 | 1997-10-29 | American Home Food Products, Inc. | Controlled release of steroids from sugar coatings |
| WO2008067086A2 (en) * | 2006-10-24 | 2008-06-05 | Repros Therapeutics Inc. | Compositions and methods for suppressing endometrial proliferation |
| WO2009134723A1 (en) * | 2008-04-28 | 2009-11-05 | Repros Therapeutics Inc. | Pregesteron antagonists such as cdb-4124 in the treatment of breast cancer |
| US20100144692A1 (en) * | 2008-12-08 | 2010-06-10 | Laboratoire Hra Pharma | Ulipristal Acetate Tablets |
| CN102871977A (zh) * | 2012-10-19 | 2013-01-16 | 北京紫竹药业有限公司 | 醋酸优力司特分散片及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| AHMED, S.M. ARCURI, F. FANG, L. MOO-YOUNG, A.J. MONDER, C.: "Accelerated stability studies on 16-methylene-17@a-acetoxy-19-nor-pregn-4-ene-3,20-dione (Nestorone^T^M)", STEROIDS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, NEW YORK, NY., US, vol. 60, no. 8, 1 August 1995 (1995-08-01), US, pages 534 - 539, XP004026506, ISSN: 0039-128X, DOI: 10.1016/0039-128X(95)00074-Z * |
| GLASIER, A.F. ; CAMERON, S.T. ; FINE, P.M. ; LOGAN, S.J. ; CASALE, W. ; VAN HORN, J. ; SOGOR, L. ; BLITHE, D.L. ; SCHERRER, B. ; M: "Ulipristal acetate versus levonorgestrel for emergency contraception: a randomised non-inferiority trial and meta-analysis", THE LANCET (LETTERS TO THE EDITOR), THE LANCET PUBLISHING GROUP, GB, vol. 375, no. 9714, 13 February 2010 (2010-02-13), GB, pages 555 - 562, XP026904226, ISSN: 0140-6736, DOI: 10.1016/S0140-6736(10)60101-8 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RS55956B1 (sr) | 2017-09-29 |
| MD4546C1 (ru) | 2019-03-31 |
| SI2916823T1 (sl) | 2017-08-31 |
| ECSP15022505A (es) | 2016-01-29 |
| CR20150298A (es) | 2015-08-14 |
| PL2916823T3 (pl) | 2017-08-31 |
| SMT201700237T1 (it) | 2017-07-18 |
| EP2916823A1 (fr) | 2015-09-16 |
| MD4546B9 (ru) | 2018-08-31 |
| EA201500514A1 (ru) | 2015-09-30 |
| MD20150054A2 (ru) | 2015-10-31 |
| GEP201706648B (en) | 2017-03-27 |
| DK2916823T3 (en) | 2017-05-15 |
| WO2014072647A1 (fr) | 2014-05-15 |
| CN105073098B (zh) | 2019-02-19 |
| PT2916823T (pt) | 2017-05-22 |
| CN105073098A (zh) | 2015-11-18 |
| CY1118884T1 (el) | 2018-01-10 |
| JP2015536969A (ja) | 2015-12-24 |
| MD4546B1 (ru) | 2018-01-31 |
| UA115573C2 (uk) | 2017-11-27 |
| EP2916823B1 (fr) | 2017-02-15 |
| ES2625012T3 (es) | 2017-07-18 |
| FR2997628A1 (fr) | 2014-05-09 |
| HRP20170686T1 (hr) | 2017-09-08 |
| US20150258118A1 (en) | 2015-09-17 |
| FR2997628B1 (fr) | 2015-01-16 |
| LT2916823T (lt) | 2017-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2013343320B2 (en) | Co-micronisation product comprising ulipristal acetate | |
| BR112017018533B1 (pt) | Composição que compreende uma dispersão sólida de ospemifeno e seu método de preparação | |
| US20160213684A1 (en) | Solid dispersion of a selective modulator of the progesterone receptor | |
| KR20130091319A (ko) | 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1ｈ-벤즈이미다졸-2-일]-1ｈ-퀴놀린-2-온 락테이트 일수화물을 포함한 제약 조성물 | |
| US11273128B1 (en) | Elagolix formulation | |
| CA2846510A1 (en) | Choline salt of an anti - inflammatory substituted cyclobutenedione compound | |
| TW201919632A (zh) | 治療子宮內膜異位症、子宮纖維瘤、多囊性卵巢症候群或子宮腺肌症之醫藥調配物 | |
| KR20190137920A (ko) | 엔잘루타미드를 함유하는 경구 투여용 의약 조성물 | |
| EA029643B1 (ru) | Продукт сомикронизации, содержащий селективный модулятор рецептора прогестерона, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе | |
| WO2023168295A1 (en) | Therapeutic compounds, formulations, and use thereof | |
| CA3137202A1 (en) | Solid pharmaceutical composition comprising tlr7 agonist | |
| US9968607B2 (en) | Pharmaceutical compositions of raltegravir, methods of preparation and methods of use therof | |
| ES2437916T3 (es) | Composición de raloxifeno | |
| ES2450944T3 (es) | Composición y comprimido que comprenden raltegravir | |
| JP2006510665A (ja) | 新規な経口即時放出型投与剤形 | |
| WO2011086577A2 (en) | Pharmaceutical composition of moxifloxacin and its pharmaceutically acceptable salts | |
| TW202227070A (zh) | Fxr促效劑之固態分散體調配物 | |
| TW202333702A (zh) | 具有優異溶出性之醫藥組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU |