EA028678B1 - Нейтрализующие пролактиновый рецептор антитела и их терапевтическое применение - Google Patents

Abstract

Представленное изобретение касается нейтрализующего пролактиновый рецептор антитела 006-Н08, а также его зрелых форм и антигенсвязывающих фрагментов, фармацевтических композиций, содержащих их, и их применения для лечения или предупреждения доброкачественных расстройств и состояний, опосредованных пролактиновым рецептором, таких как эндометриоз, аденомиоз, негормональная женская контрацепция, доброкачественные заболевания молочной железы и масталгия, ингибирование лактации, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, фиброиды, гипер- и нормопролактинемическое выпадение волос, и совместной терапии в комбинированной гормональной терапии для ингибирования пролиферации эпителиальных клеток молочной железы. Антитела изобретения блокируют пролактиновый рецептор опосредованной передачи сигнала.

Description

Представленное изобретение направлено на антитело 006-Н08 к рецептору пролактина и предусматривает рекомбинантные связывающие антиген области, и антитела, и функциональные фрагменты, содержащие такие связывающие антиген области, которые специфически связывают и нейтрализуют пролактиновые рецепторы, последовательности нуклеиновых кислот, кодирующие вышеуказанные антитела, векторы, содержащие то же самое, фармацевтические композиции, содержащие их и их применение в лечении или предупреждении доброкачественных новообразований и показаний, на которые оказывает благоприятное действие ингибирование рецептора пролактина посредством передачи сигнала, таких как эндометриоз, аденомиоз, негормональная женская контрацепция, доброкачественные заболевания молочной железы, масталгия, ингибирование лактации, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, фиброиды, а также гипер- и нормопролактинемическое выпадение волос, и совместную терапию в комбинированной гормональной терапии для ингибирования пролиферации эпителиальных клеток молочной железы.

Существует нереализованная потребность медицины для лечения доброкачественных новообразований и показаний, таких как эндометриоз, аденомиоз, негормональная женская контрацепция, доброкачественные заболевания молочной железы, масталгия, ингибирование лактации, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, фиброиды, гипер- и нормопролактинемическое выпадение волос, и предупреждение пролиферации эпителиальных клеток молочной железы в комбинированной (т.е. эстроген плюс прогестин) гормональной терапии.

Пролактин (РКЬ) представляет собой полипептидный гормон, состоящий из 199 аминокислот. РКП принадлежит к гормонам роста (СН), семейство планцетарных лактогенов (РЬ) полипептидных гормонов и синтезируется в лактотрофных клетках гипофиза и в некоторых тканях за пределами гипофиза, таких как лимфоциты, эпителиальные клетки молочной железы, мышечная оболочка матки и предстательная железа. Два разных промотора регулируют синтез РКЬ гипофизом и вне гипофиза (ВюЕ55ау5 28:10511055, 2006). РКЕ связывается с РКЕ рецептором (РКЕК), единственным трансмембранным рецептором, который принадлежит классу 1 суперсемейства цитокиновых рецепторов (Епйосппе Кс\1с\У5 19:225-268, 1998). РКЕК существует в трех разных изоформах, короткой, длинной и средней формах, которые могут различаться по длине цитоплазматического концевого сегмента. При лигандном связывании многостадийный процесс приводит к активации РКЬК. РКЕ взаимодействует посредством своего сайта связывания 1 с одной молекулой РКЬК и потом притягивает посредством своего сайта связывания 2 молекулу второго рецептора, что приводит к активному димеру РКЬК. РКЬК димеризация приводит к доминирующей активации 1ΆΚ/8ΤΆΤ (Янус-киназа/переносчики сигнала и активаторы транскрипции) пути. При димеризации рецептора 1ΆΚ (преимущественно 1ΆΚ2), связанные с рецептором, трансфосфорилируют и активируют друг друга. Кроме того, РКЬК также фосфорилируются и могут связываться с 8Н2-доменом, содержащим протеины, такие как δΤΑΤ. δΤΑΤ, связанный с рецептором, впоследствии фосфорилируется, диссоциирует от рецептора и перемещается к ядру, где они стимулируют транскрипцию геновмишеней. К тому же активация Ка5-Как-МАРК пути и активация цитоплазматической 5гс киназы РКЬК описаны (для обзора Епйосппе Рс\1с\У5 19:225-268, 1998).

РЕЕК-опосредованная передача сигнала играет роль в различных процессах, таких как развитие молочной железы, лактация, репродукция, рост опухоли молочной и предстательной железы, аутоиммунные заболевания, общий рост и метаболизм, и иммуномодуляция (Епйосппе Рсу1е\У5 19:225-268, 1998; Аппи. Кеу. Рйу5ю1. 64:47-67, 2002).

В настоящее время полная интерференция с РКЬК-опосредованной передачей сигнала невозможна. Единственным путем интерферировать с РКЬК-опосредованной передачей сигнала является ингибирование секреции РКЕ гипофиза с использованием бромокриптина и других агонистов допаминового рецептора 2 (№-1Шге СИтса1 Ргасйсе Епйостто1оду апй Ме1аЬоЙ5ш 2(10): 571-581, 2006). Данные агенты, однако, не подавляют синтез РКЕ вне гипофиза, что успешно может компенсировать ингибирование синтеза РКЕ гипофизом, которое приводит к почти неповрежденной РКЬК-опосредованной передаче сигнала (Епйосппе Кеу1еУ5 19:225-268, 1998). Поэтому не удивительно, что агонисты допаминового рецептора типа 2 не имели благоприятного действия у пациентов, страдающих от рака молочной железы или аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка или ревматоидный артрит (Вгеа51 Сапсег Ке5. ΤιόπΙ. 14:289-29, 1989; Ьири5 7:414-419, 1998), хотя пролактин вовлечен в данные заболевания. Местно пролактин синтезируется в раковых клетках молочной железы или лимфоцитами, которые играют ключевую роль в карциноме молочной железы или аутоиммунных заболеваниях, соответственно, не блокируется агонистами допаминового рецептора.

Несмотря на вышеупомянутые попытки обеспечить средствами для лечения или предупреждения доброкачественных новообразований и показаний, таких как эндометриоз, аденомиоз, негормональная женская контрацепция, доброкачественные заболевания молочной железы и масталгия, ингибирование лактации, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, фиброиды, гипер- и нормопролактинемическое выпадение волос, и предупреждение пролиферации эпителиальных клеток молочной железы в комбинированной гормональной терапии для предупреждения пролиферации эпителиальных клеток молочной железы, нет соединений, необходимых для удовлетворения данной потребности. Поэтому, для решения данной проблемы под объектом представленного изобретения рассматриваются соединения,

- 1 028678 которые являются терапевтическими для этих доброкачественных новообразований и показаний.

В настоящее время определены новые антитела, которые являются специфическими и имеют высокую аффинность к РКЬК, и данный путь нейтрализует РКЬК-опосредованную передачу сигнала, и которые могут приносить терапевтическое благоприятное действие субъекту. Блокирование РКЬК активации нейтрализующими РКЬК антителами приводит к полному ингибированию РКЬК-опосредованной передаче сигнала. В отличие от этого, агонисты допаминового рецептора могут только интерферировать с повышенной РКЬК-опосредованной передачей сигнала в ответ на повышенную секрецию пролактина гипофизом, но не с повышенной РКЬК-опосредованной передачей сигнала в результате активирующей РКЬК мутации или в результате местного повышенного продуцирования пролактина.

Поэтому, проблему решают обеспечением антитела 006-Н08, или его антигенсвязывающими фрагментами, или их модификациями для лечения ранее упомянутых доброкачественных новообразований и показаний, которые связываются с РКЬК с высокой аффинностью, эффективно нейтрализуют РКЬКопосредованную передачу сигнала и которые являются предпочтительно перекрестно-реактивными к РКЬК от других видов, таких как Масасса ти1айа и Масасса ГаЮеШапу Мик ти5си1и5 или Кайик иогуедБ СИК.

Некоторые РКЬК антитела уже описаны в заявке XVО 2008/022295 (Ыоуагйк) и в патенте США 7422899 (Вюдеи). Представленное изобретение основано на открытии новых антител, которые являются специфическими и имеют высокую аффинность к РКЬК, и данный путь нейтрализует РКЬКопосредованную передачу сигнала, и которые могут приносить терапевтическое благоприятное действие субъекту (последовательности новых антител являются, такими как §Еф ГО N0: 34, 40, 46 и 52). Антитела в соответствии с изобретением, которые могут быть человеческими, или гуманизированными, или химерными, или человеческими генно-модифицированными, могут быть использованы во многих контекстах, которые более полно описаны в данном документе.

Поэтому, объектом в соответствии с представленным изобретением является антитело или антигенсвязывающий фрагмент, где упомянутое антитело противодействует пролактиновому рецептору опосредованной передачи сигнала.

Новые антитела 002-Н06, 002-Н08, 006-Н07, 001-Е06, 005-С04 являются объектом изобретения соответствующих заявок.

Характеристика ίη νίνο данных антител в мышиных моделях заболевания является единственно возможным с антителами, демонстрирующими перекрестную реактивность к мышиному пролактиновому рецептору. Только антитело 005-С04, которое раскрыто в соответствующей заявке, показывает достаточную перекрестную реактивность к мышиному пролактиновому рецептору и, поэтому, только такое антитело могут использовать ίη νίνο в моделях на мышах. Результаты, полученные с данным антителом, следовательно, доказывают как общей эффективности суррогат для всех других антител, нейтрализующих пролактиновый рецептор, который раскрыт в соответствующих заявках, анализированы в моделях заболеваний.

Антитела характеризовали в нескольких клеточных системах, чтобы определить специфичность их видов и их действенность, а также эффективность в различных считываемых образцах, адресующих инактивацию РКЬК-опосредованной передачи сигнала (см. примеры 5-10). Исследования пролиферации выполняли с клетками крысы N62-11 (пример 6, фиг. 6) или Ва/Р клетками, или стабильно трансфицированными с РКЬК человека (пример 5, фиг. 5) или РКЬК мыши (пример 10, фиг. 10). Несмотря на то что ΝονηΠίκ антитело ХНА 06.983 не показало активности на РКЬК крысы и мыши, ΝονηΠίκ антитело ХНА06.642 показало активности на РКЬК крысы, но не на РКЬК мыши. ХНА 06.642 ингибировал РКЬКопосредованную передачу сигнала у человека (пример 5, 7, 8). Новое антитело в соответствии с представленным изобретением 006-Н08 показало самую высокую действенность по отношению к ингибированию пролиферации Ва/Р клетками стабильно трансфицированными с РКЬК человека (пример 5, фиг. 5). Новое антитело 005-С04 соответствующей заявки было только антителом, показывающим перекрестную реактивность на РКЬК мышей (пример 10, 9) и человека (примере 5, 7, 8). В отличие от ΝονηΠίκ антитела ХНА06.642 новое антитело 005-С04, по этой причине, является приемлемым для исследования ингибирования РКЬК-опосредованная передача сигнала в моделях на мышах.

Все другие антитела, описанные в данном изобретении или соответствующих заявках, являются специфическими для РКЬК человека. Кроме того, исследования клеточной пролиферации (примеры 5, 6, 10), анализы люциферазы репортера выполняли, используя НЕК293 клетки, стабильно трансфицированные с РКЬК или человека (пример 8) или мыши (пример 9) и временно трансфицированные с геном люциферазы репортера под контролем ЬНКЕ (элементов ответа на лактогенный гормон). Используя данные системы, стала снова очевидной неспособность ΝονηΠίκ антитела ХНА06.642 эффективно блокировать мышиную РКЬК-опосредованную передачу сигнала (пример 9). В отличие от этого, новое антитело 005С04 (соответствующая заявка) блокировало активацию люциферазы репортера путем мышиной РКЬК (пример 9). 8ТЛТ5 фосфорилирование в Τ47Ό клетках человека использовали как дополнительное считывание, чтобы проанализировать ингибиторную активность антител на РКЬК человека (пример 7, фиг. 7). Как и ожидалось, неспецифические антитела были неактивными во всех анализированных экспериментальных образцах.

- 2 028678

Представленное изобретение касается способов ингибирования роста РКЬК-положительных клеток и развития, упомянутых ранее, доброкачественных новообразований и показаний путем обеспечивания анти-РКЬК антителами. Предусмотренными являются моноклональные антитела человека, их антигенсвязывающие фрагменты, и модификации антител и фрагментов, которые специфически связываются с внеклеточным доменом (ЕС'.П) РКЬК (δΕΟ ΙΌ N0: 70) или человеческими полиморфными модификациями δΕΟ ГО N0: 70, такими как 1146Ь и 176У модификации, описанными в ΡΝΑδ 105 (38), 14533, 2008, и 1. С1ш. Εηάοοτίηοΐ. Ме1аЬ. 95 (1), 271, 2010.

Другим объектом, в соответствии с представленным изобретением, является антитело, которое связывается с эпитопами внеклеточного домена пролактинового рецептора, и его полиморфных модификаций человека, где аминокислотная последовательность внеклеточного домена пролактинового рецептора соответствует δΕΟ ГО N0: 70, и последовательность нуклеиновой кислоты соответствует δΕΟ ГО N0: 71.

Вариабельный участок легкой цепи и вариабельный участок тяжелой цепи включают антитела, антигенсвязывающие фрагменты и модификации антител и фрагментов, в соответствии с изобретением. Модификации антител или антигенсвязывающие фрагменты, рассматриваемые в изобретении, представляют собой молекулы, в которых сохраняется связывающая активность антитела или антигенсвязывающего антитело фрагмента для РКЬК (для последовательностей см. табл. 5).

Поэтому объектом представленного изобретения является антитело или антигенсвязывающий фрагмент, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент конкурируют с антителом 006-Н08 или его определенными зрелыми модификациями. Последовательности антител и их созревшие модификации представлены в табл. 5.

В следующем одном варианте осуществления раскрыты антитело или антигенсвязывающий фрагмент, где:

a) аминокислотные последовательности вариабельных тяжелых и легких участков являются по меньшей мере на 60%, более предпочтительно на 70%, более предпочтительно на 80 или 90% или еще более предпочтительно на 95%, идентичными с δΕΟ ГО N0: 34 для вариабельного домена тяжелой цепи и идентичными с δΕΟ ГО N0: 40 для вариабельного домена легкой цепи, или

b) для созревших аминокислотных последовательностей антитела 006-Н08 вариабельного домена тяжелой цепи и легкой цепи являются по меньшей мере на 60%, более предпочтительно на 70%, более предпочтительно на 80 или 90% или еще более предпочтительно на 95% идентичными к этому, или

c) аминокислотные последовательности СОК являются по меньшей мере на 60%, более предпочтительно на 70%, более предпочтительно на 80%, более предпочтительно на 90% или еще более предпочтительно на 95% идентичными с δΕΟ ГО N0: 1, 7 и 13 для домена тяжелой цепи, и с δΕΟ ГО N0: 18, 24 и 29 для вариабельного домена легкой цепи.

В следующем варианте осуществления раскрыты антитело или антигенсвязывающий фрагмент, включающий СОК антитела 006-Н08, где:

a) вариабельная тяжелая цепь содержит СОК последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 1, 7 и 13, и вариабельная легкая цепь содержит СОК последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 18, 24 и 29;

b) вариабельная тяжелая цепь содержит СОК последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 1,

74, 13, и вариабельная легкая цепь содержит СОК последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 78, 24, 90; или

c) вариабельная тяжелая цепь содержит СОК последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 1,

75, 13, и вариабельная легкая цепь содержит СОК последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 82, 24, 91; или

ά) вариабельная тяжелая цепь содержит СОК последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 1, 7, 13, и вариабельная легкая цепь содержит СОК последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 82, 24, 29; или

е) вариабельная тяжелая цепь содержит СОК последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 1, 7, 13, и вариабельная легкая цепь содержит СОК последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 86, 24, 29; или

ί) вариабельная тяжелая цепь содержит СОК последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 1, 74, 13, и вариабельная легкая цепь содержит СОК последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 87, 24, 100; или

д) вариабельная тяжелая цепь содержит СОК последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 1, 74, 13, и вариабельная легкая цепь содержит СОК последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 87, 24, 92; или

й) вариабельная тяжелая цепь содержит СОК последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 1, 74, 13, и вариабельная легкая цепь содержит СОК последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 89, 24, 93; или

ί) вариабельная тяжелая цепь содержит СОК последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 1, 74, 13, и вариабельная легкая цепь содержит СОК последовательности, соответствующие δΕΟ ГО N0: 79, 24, 101; или

- 3 028678

_)) вариабельная тяжелая цепь содержит СЭР последовательности, соответствующие §ЕЦ ГО N0: 1,

76, 13, и вариабельная легкая цепь содержит СОР последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 89, 24, 90; или

k) вариабельная тяжелая цепь содержит СОР последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 1, 7, 13, и вариабельная легкая цепь содержит СОР последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 18, 24, 100; или

l) вариабельная тяжелая цепь содержит СОР последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 1, 7, 13, и вариабельная легкая цепь содержит СОР последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 18, 24, 97; или

т) вариабельная тяжелая цепь содержит СОР последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 1, 7, 13, и вариабельная легкая цепь содержит СОР последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 18, 24, 98; или

п) вариабельная тяжелая цепь содержит СОР последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 1, 74, 13, и вариабельная легкая цепь содержит СОР последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 83, 24, 99; или

о) вариабельная тяжелая цепь содержит СОР последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 1, 7, 13, и вариабельная легкая цепь содержит СОР последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 18, 24, 96; или

р) вариабельная тяжелая цепь содержит СОР последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 1, 7, 13, и вариабельная легкая цепь содержит СОР последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 18, 24, 94; или с|) вариабельная тяжелая цепь содержит СОР последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 1, 74, 13, и вариабельная легкая цепь содержит СОР последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 88, 24, 90; или

г) вариабельная тяжелая цепь содержит СОР последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 1,

74, 13, и вариабельная легкая цепь содержит СОР последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 81, 24, 95; или

8) вариабельная тяжелая цепь содержит СОР последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 1,

75, 13, и вариабельная легкая цепь содержит СОР последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 18, 24, 29; или

ΐ) вариабельная тяжелая цепь содержит СОР последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 1,

77, 13, и вариабельная легкая цепь содержит СОР последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 18, 24, 29; или

и) вариабельная тяжелая цепь содержит СОР последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 1, 7, 13, и вариабельная легкая цепь содержит СОР последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 80, 24, 29; или

ν) вариабельная тяжелая цепь содержит СОР последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 1, 7, 13, и вариабельная легкая цепь содержит СОР последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 85, 24, 29; или \у) вариабельная тяжелая цепь содержит СОР последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 1, 7, 13, и вариабельная легкая цепь содержит СОР последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 84, 24, 29.

В одном варианте осуществления раскрыты антитело человека 006-Н08 или его созревшая форма, где антитело:

a) 006-Н08 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 46 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 34, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 52 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 40,

b) 006-Н08-12-2 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 331 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 353, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 165 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 143,

с) 006-Н08-13-2 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 332 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 354, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 166 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 144,

ά) 006-Н08-13-6-1 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 333 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 355, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой

- 4 028678 кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 167 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Еф ГО N0: 145,

е) 006-Н08-14-6-0 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 334 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Еф ГО N0: 356, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 168 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Еф ГО N0: 146,

ί) 006-Н08-15-5 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 335 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 357, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 169 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Еф ГО N0: 147,

д) 006-Н08-19-1 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 336 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 358, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 170 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Еф ГО N0: 148,

Ιι) 006-Н08-29-1 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 337 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 359, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 171 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Еф ГО N0: 149,

ί) 006-Н08-32-2 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 338 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 360, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 172 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Еф ГО N0: 150, _() 006-Н08-33-0 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 339 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 361, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 173 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Еф ГО N0: 151,

k) 006-Н08-33-16-0 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 340 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Еф ГО N0: 362, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 174 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Еф ГО N0: 152,

l) 006-Н08-35-17-1 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 341 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Еф ГО N0: 363, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 175 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Еф ГО N0: 153,

т) 006-Н08-35-17-4 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 342 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Еф ГО N0: 364, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 176 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Еф ГО N0: 154,

п) 006-Н08-35-1 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 343 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Е0 ГО N0: 365, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 177 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Еф ГО N0: 155,

о) 006-Н08-36-17-0 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 344 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Еф ГО N0: 366, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 178 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Еф ГО N0: 156,

р) 006-Н08-37-19-0 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 345 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8Еф ГО N0: 367, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8Еф ГО N0: 179 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8Еф ГО N0: 157,

- 5 028678

ς) 006-Н08-39-7 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательность нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 346 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 368, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 180, и аминокислотную последовательность в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 158,

г) 006-Н08-48-5 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 347 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 369, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 181 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 159,

8) 006-Н08-53-27-0 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 348 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 370, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 182 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 160,

1) 006-Н08-59-30-0 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 349 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 371, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 183 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 161,

и) 006-Н08-63-32-4 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 350 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 372, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 184 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 162,

ν) 006-Н08-65-33-2 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 351 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 373, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 185 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 163,

и) 006-Н08-68-35-2 включает вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий последовательности нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 352 и аминокислотной последовательности в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 374, и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью нуклеиновой кислоты в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 186 и аминокислотной последовательностью в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 164.

В еще другом варианте осуществления раскрыты антитело или антигенсвязывающий фрагмент упомянутых ранее антител, где:

a) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СГОВ, соответствующих 8ЕЦ ГО N0: 1, 7, 13, 18, 24, 29; или

b) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СГОВ, соответствующих 8ЕЦ ГО N0: 1,

74, 13, 78, 24, 90; или

c) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СГОВ, соответствующих 8ЕЦ ГО N0: 1,

75, 13, 82, 24, 91; или

б) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СЭВ, соответствующих 8ЕЦ ГО N0: 1, 7, 13, 82, 24, 29; или

е) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОВ, соответствующих 8ЕЦ ГО N0: 1, 7, 13, 86, 24, 29; или

ί) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОВ, соответствующих 8ЕЦ ГО N0: 1, 74, 13, 87, 24, 100; или

д) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОВ, соответствующих 8ЕЦ ГО N0: 1, 74, 13, 87, 24, 92; или

й) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОВ, соответствующих 8ЕЦ ГО N0: 1, 74, 13, 89, 24, 93; или

ί) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОВ, соответствующих 8ЕЦ ГО N0: 1, 74, 13, 79, 24, 101; или _() антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОВ, соответствующих 8ЕЦ ГО N0: 1,

76, 13, 89, 24, 90; или

к) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОВ, соответствующих 8ЕЦ ГО N0: 1, 7, 13, 18, 24, 100; или

1) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОВ, соответствующих 8ЕЦ ГО N0: 1, 7, 13, 18, 24, 97; или

т) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОВ, соответствующих 8ЕЦ ГО N0:

- 6 028678

1,7, 13, 18, 24, 98; или

η) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СГОК. соответствующих §ЕЦ ГО N0: 1, 74, 13, 83, 24, 99; или

o) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих §ЕЦ ГО N0:

1,7, 13, 18, 24, 96; или

p) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих §ЕЦ ГО N0: 1, 7, 13, 18, 24, 94; или с|) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих §ЕЦ ГО N0: 1, 74, 13, 88, 24, 90; или

г) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих §ЕЦ ГО N0: 1,

74, 13, 81, 24, 95; или

8) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих §ЕЦ ГО N0: 1,

75, 13, 18, 24, 29; или

1) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих §ЕЦ ГО N0: 1, 77, 13, 18, 24, 29; или

и) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих §ЕЦ ГО N0:

1,7, 13, 80, 24, 29; или

ν) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих §ЕЦ ГО N0:

1,7, 13, 85, 24, 29; или \у) антитело содержит один, два, три, четыре, пять или шесть СОК, соответствующих §ЕЦ ГО N0: 1, 7, 13, 84, 24, 29.

В другом варианте осуществления представленного изобретения антитело 006-Н08 содержит антигенсвязывающую область, которая специфически связывается с или имеет высокую аффинность к одному или более участкам РКЬК, чья аминокислотная последовательность описывается §ЕЦ ГО N0: 70, положение аминокислоты от 1 до 210, где аффинность составляет по меньшей мере 100 нМ, предпочтительно меньше чем около 100 нМ, более предпочтительно меньше чем около 30 нМ, еще более предпочтительно с аффинностью, меньшей чем около 10 нМ, или еще более предпочтительно с аффинностью, меньшей чем 1 нМ, или еще более предпочтительно с аффинностью меньшей чем 30 пМ.

Кроме того, объектом представленного изобретения является упомянутое ранее антитело 006-Н08, где тяжелая постоянная является модифицированной или немодифицированной 1дО1, 1дО2, 1§03 или 1§04.

Табл. 1 предусматривает краткое изложение констант диссоциации и скоростей диссоциации представленных антител в соответствии с изобретением, как определенными с помощью поверхностного плазмонного резонанса (В1асоте) с мономерными внеклеточными доменами РКЬК (8ЕЦ ГО N0: 70) иммобилизированными непосредственно на антитела.

Таблица 1

Константы моновалентной диссоциации и скорости диссоциации внеклеточного домена РКЬК человека, экспрессированного в НЕК293 клетках, определенного для 1§01 молекул анти-РКЕК человека с помощью поверхностного плазмонного резонанса

Антитело	К0[М]	(Щ [1/сек]
006-Н08	0,7 х 1О‘а	2,4 х 10*
002-Н06	2,7 х 10 *	5,4 х 10“*
002-Н08	1,8 х 10 м	2,0 х Ю*
Антитело	К0[М]	кд [1/сек]
006-Н07	2,0 х 10 м	1,3 х 10”
001-Е06	15,8 х 10 а	4,8 χ 10'3
005-С04	12,2 х10'а	9,3 χ 10'3
НЕ06.642	0,3 х 10 а	3,2 х 10 -- --- - -
ХНА06.642	1,2 х 10 в	1,3 χ 104
ХНА06.Э83	0,2 х 10 а	1,7 χ 10‘4

Формат 1§01 использовали для определения клеточно-основной аффинности, определенный с помощью флюоресцентно-активированного сортера клеток (РЛС8), комбинированного с анализом Скэтчарда.

Табл. 2 показывает силу связывания, представляющую 1§О антитела на клетки рака молочной железы человека линии Τ47Ό и клетки лимфомы крысы линии N62.

- 7 028678

Таблица 2

Основанная на клетках эффективность связывания анти-РКЬК антител, определенные способом РАС8 на клетках рака молочной железы человека линии Τ47Ό и клетках лимфомы крысы линии N62

Антитело	ЕСМ [М]
	Т47И	N62
006-Н08	1,3 хЮ’9	Несвязывающая
006-Н07	0,4 хЮ9 - - - —	Несвязывающая
001-Е06	1,8 х 10а	1,2 х 10'
005-С04	1,9 х 1О’а	0,5 х 10'9
НЕ06.642	1,8 х10'а	0,9 х 10'
ХНА06.642	1,5 х10а	1,1 х10а
ХНА06.983	0,3 х10'9	Несвязывающая

Генерация антитела

Для выделения панели антитела способной функционально блокировать человеческий и мышиный РКГК, два формата синтетического фага антитела человека, отображающего библиотеку, названную пСоОеК® от Βίοίηνβηΐ (8обег11пб е1 а1. 2000, №1игс ВюТесЬпо1оду. 18, 852-856.), экспрессирующие 8сРу и РаЬ фрагменты, соответственно, были исследованы параллельно. Мишени, использованные для 5сР\' или РаЬ отбора, были растворимыми ЕСЭ человеческого РКЬК (положения аминокислот от 1 до 210 8Еф ГО N0: 70) и мышиного РКГК (положения аминокислот от 1 до 210 8Еф ГО N0: 72), примененные как биотинилированный (ΝΗδ-ЬС биотин, Р1егсе) и как небиотинилированная модификация, а также как клетки рака молочной железы человека линии Τ47Ό, экспрессирующей РКГК.

Комбинации разных подходов в фаг-отражающей технологии фагового отображения (РОТ) использовали для выделения высокоаффинных, РКЬК-специфических, человеческих моноклональных антител, путем комбинации протеина и пэннингов целой клетки и посредством развития специфических средств. Пэннинговые методы и скрининговые методы включают ЕСГО РКГК человека и мыши, рекомбинантно экспрессированные в слитый с Рс доменом (Κ&Ώ ЗуЧепъ. каталожный номер 1167-РК и 1309-РК, соответственно; пол. 1-216 8Еф ГО N0: 70 и 72, соответственно, каждый слитый с человеческим 1§С1 Рс доменом, пол. от 100 до 330 человеческого 1§01), внеклеточный домен человеческого РКЬК, рекомбинантно экспрессированные в слитый с шести-гистидиновой меткой (8Еф ГО N0: 70), НЕК293 и клетки мышиной лимфомы линии Ва/Р, каждая из которых стабильно трансфицирована с РКГК человека и мыши, соответственно, и клетки рака молочной железы линии Τ47Ό и клетки лимфомы крысы линии N62, каждый естественно экспрессирующий РКГК, а также разработку методик пэннинга и скриннинговые исследования, допускающие идентифицирование нейтрализующих антител, которые предпочтительно связывают РКГК, обнаруженные на поверхности клетки, и, которые являются перекрестно-реактивными к РКЬК мыши и крысы (см. пример 6 и 10).

Скрининг выполняют путем первого идентифицирующего связующего для РКЬК человека и со временем РКГК мыши в анализах ЕЫ8Л, используя рекомбинантно экспрессированных антигенов. Далее, клетка, связывающая РаЬ и 5сР\' фрагменты на Τ47Ό клетках, исследовали с помощью РАС8 анализов с последующим исследованием нейтрализующей активности данных агентов на внутриклеточной пердаче сигналов. С этой целью определяют ингибирование фосфорилирования РКЬК, 8ΤΆΤ5 и ЕКК1/2 в Τ47Ό клетках (см. пример 14). Наилучшие функциональные блокирующие 5сР\'5 и РаЬк преобразовывали в полные молекулы 1§С1 и анализировали на моновалентные аффинности к ЕСГО РКГК и на активность ингибирования в генных исследованиях люциферазы репортера, а также в пролиферационных исследованиях с клетками, растущими в зависимости от пролактина. Комбинация этих специфических методов позволила выделить новое антитело 006-Н08, которое является объектом представленного изобретения, а также антитела 002-Н06, 002-Н08, 006-Н07, 001-Е06, 005-С04, которые являются объектом соответствующих заявок.

Модификации пептидов

Антитела в соответствии с изобретением не ограничиваются специфическими пептидными последовательностями, рассмотренными в данном документе. До некоторой степени изобретение также воплощает модификации этих полипептидов. В отношении текущего раскрытия и условно доступных технологий и ссылок, квалифицированный специалист будет способен получить, исследовать и использовать функциональные модификации антител, раскрытых в данном документе, в то время как принимая во внимание, что модификации, имеющие способность связывать и функционально блокировать РКЬК, выходят за рамки представленного изобретения.

Модификация может включать, например, антитело, которое имеет по меньшей мере одну измененную комплементарность, определяющую участок (СОК) (гипервариабельный) и/или остов (РК) (вариабельный) домен/положение, друг против друга пептидную последовательность, раскрытую в данном документе. Для того чтобы лучше проиллюстрировать данную концепцию, краткое описание структуры антитела представлено далее.

Антитело состоит из двух пептидных цепей, каждая из которых содержит один (легкая цепь) или три (тяжелая цепь) постоянных доменов и вариабельный участок (УЬ, УН), последний из которых в каж- 8 028678 дом случае состоит из четырех РК участков (УН: НРК1, НРК2, НРК3, НРК4; УЬ: ЬРК1, ЬРК2, ЬРК3, ЬРК4) и трех промежутков СОН (УЬ: ЬСНК1. ЬСНК2. ЬСНК3; УН: НСГОК1. НСГОК2. НСЭК3). Антигенсвязывающий сайт образуется одним или более СОК. еще РК участки обеспечивают структурный остов для СОК и. отсюда. играют важную роль в связывании антигена. Путем изменения одного или более аминокислотных остатков в СОК или РК области квалифицированный специалист. в плановом порядке. может генерировать мутированные или дифференциированные последовательности антитела. которые могут быть скринингированы в зависимости от антигена. например. для новых или улучшенных свойств.

Фиг. 12 представляет схемы нумерации каждого положения аминокислоты в вариабельных доменах УЬ и УН. Табл. 3 (УН) и 4 (УЬ) дают определение СОК участкам для определенного антитела изобретения и сравнивают аминокислоты при заданном положении относительно друг друга и соответствующей согласованности или основной ген последовательности. в которой СОК участки маркированы как X. Табл. 5 и 6 помогают определить БЕф ГО номера антител. фрагменты антитела и РКЬК модификации предусмотренные в данном изобретении.

Таблица 3

УН последовательности ' 1-НСОК1— ] |

001-Е06 УН 0УЕ1-1-Е5ССС 1-УС!РСС21-Е1- 5САА2аРТР5 2.¥«Д2МУЙ0 АРСКС1_Е№/5

002-Н06 УН 0УЕЕЦЕ2ССС 1-УОРСС21_К1- 2САА55РТРА N. УС1.™УК<} АРОКСЬЕМУА

002-Н08 УН дУЕЬЬЕЗССС ЬУОРССЗШЬ 5САА56РТР2 2.УЭ»1РМУК0 АРСКСЬЕ'лГУЗ

005-С04 УН ЕУ0ЬЬЕ5СОС 1_УС}Р®351-К1- 5САА5СЕТЕЗ 2.ΥΜ“ΙΗ«νΐΜ} АРСКС1.ЕМ/5

006-Н07 УН С}УЕ1_1_Е2ССС Ι_νθΡΰ<Ε2;ΐ_ΡΙ_ 2САА2СЕТРЕ О, НСМ2ИУР.О. АРСКСЬЕМУ5

006-Н08 УН С>УЕ1_1-Е2<3<ЭЗ ЕУ0РСС51-П1- 2САА2СЕТЕ0 О.УСМ2УГУЙ<3 АРСКСЬЕМУА

СОП5еП5и5 ЕУЩ.ЬЕ5ССС ЕУС)РСС51_ЙЕ 5САА2СРТХХ ХХХХХХХУЙС} АРСКСЬЕМУХ

001-Е06 УН 002-нйб ун 002-Н08 УН 005-СОД УН 006-Н07 УН 006-Н08 УН Сопзеп5и5

----НС0К2—

5У2ОТ.СТ0Т νΐ5ΡΝ.60ΚΚ СУ5МЧ.62ЙТ ΟΙ55Α-22ΥΤ Ц15И0ЦС5ЫК νΐ2Υ0.65ΝΚ ХХХХХХХХХХ

ΗΥΑ02νΚα«Ρ

УУАОЗУКСЙР

ΗΥΑϋΞνκΟΡΙМУАОЗУКСКЕ

ΥΥΑϋ5νκσΚΡ

УУАОЗУКСРР χχχχχχκχχρ

ΤΙ3Ρ0Ν5ΚΝΤ

ΤΙ5Κ0Ν5ΚΝΤ

ΤΙ5Ρ0Ν5ΚΝΤ

ΤΙ2Ρ0Ν5ΚΝΤ

ΤΙ5Κ0Ν5ΚΝΤ

ΤΙ5Κ0Ν2<}ΝΤ

ΤΙ5Κ0Ν5ΚΝΤ

Ι_Υ(-<3ΜΝ5Ι_ΡίΑ

1_У1_С^1М51_РА

1_Υϊ_ΡΜΝ51_ΡΑ

1_ΥΙ-0!ΜΝ5Ι_ΡΑ

Ι_ΥΙ_0ΜΝ51-ΡΑ

1-ΥΙ-0ΜΝ5Ι-ΗΑ

1_У1_0ММ2ШЛ

IЕОТАУТУСАК

ЕОТАУУУСАЗ

ЕОТАУУУСАЙ

ЕОТАУУУСАР.

ЕОТАУУУСАТ

ЕОТАУУУСАЗ

ЕОТАУУУСХХ —НСОйЗ-

001-Е06	УН	ТР1_АУ52С\\Г|-	УЕОГяСОСТЬ	УТУ55
002-Н06	УН	РЬЕ5..	. .РУ	АР01\*ЕЗСТ1_	УТУ55
002-Н08	УН	С.....	.. .с	ОЕОУ'<ЗОСТ1_	УТУ55
005-СОД	УН	СЬОА. .	... й	ρ.ΜΟΥνκκιςτί-	УТУ22
006-Н07	УН	51-й. . .	. .АТ	АРОТМСЧСТЦ	УТУ52
006-Н08	УН	РЬЕ2. .	. .РУ	АР01И60СТМ	У1У55
сопгепзиз	ХХХХХХХХХХ	ХХХХХСОСТЦ	УТУ25

Таблица 4

УЪ последовательности |—ищк!-----

001-ЕОб	ντ	ϋΐνΤΤ<^ΡΡ5Α	2<лТР®}ЙУТ1	5С5С322Ы1С	2. ΝΤνΝΜΥ<}<3	ЕРСТАРКШ1
ОО2-НО6	УЬ	(35νΓΤςΡΡ5Α	ЗСТР®}ЙУТ1	ЗСЗСБУЗИЮ	е. ЫРУГЛиУ®)	1-РСТАРК1-1-Г
ОО2-НО8	ντ	ςενττςρρΞΑ	5СТР®}ЙУТ1	2С2С223Ы1С	5. НОУУМУОД	1-ΡΕΤΑΡΚΙ-Ι-Ι
005-СОД	ντ	35νΤΤςΡΡ5Α	2СТРС0ЙУТ1	2СТС222И1С	АСУУУНМУОО	ЬРСТАРКЬЫ
006-Н07	ντ	<35νΤΤ<^ΡΡ5·Α	56ТРС0КУТ1	2С2С552Н1С	Ν. ΝΑνίΜνΥΟΟ	ЬРСТАРКЬЫ
006-Н08	ντ	ϋΐνΤΤςΡΡ5Α	2СТРС0КУТ1	3€5<35Ν2ΝΙ<5	5. ΝΡνΝΜΥΟΟ	1_РСТАРКЕ1-1
СОП5еП5Ы5	0.3νΤΤφΡΡ5Α	5СТР®}КУТ1	5СХХХХХКХХ	ΧΧΧΧΧΧΝΥΟΟ	Ι.Ρ6ΤΑΡΚΙ-Ι.Ι
		1ТС0К21			1-	----ΐ-сокз--
001-Е06	ντ	ΥΚΝΥ<}βΡ5<Ξν	Р0КР5С5К36	Т5А2ЬА15СЬ	КЗЕОЕАОУУС	<}5У0351_5С.
002-Н06	ντ	Υ6Ν5ΝΡΡ5σν	Р0ЙЕ2С2К5е	Т5А5ЕА15СЬ	К2Е0ЕА0УУС	дЗУ052Ь2С.
002-Н08	ντ	Υ0ΝΝΚΡΡ5<Ξν	Р0ЯР5С5К5С	Т5А51-А15СЬ	Я5ЕОЕАОУУС	05Υϋ52Ι-5<35
005-С04	ντ	ΥΚΝΝ<3ΒΡ5σν	Р0НР565К5С	Т5А21-А15С1.	Н5ЕОЕАОУУС	ΑΑΜΟΟΞΙ-Ν®
006-Н07	ντ	Υ5ΝΝ<3ΒΡ5αν	Р0ЙРЗС2К5С	Т5А5ЕА15СЕ	Й5Е0ЕА0УУС	АА«002Ь5С.
006-Н08	УТ	Υ0ΝΝΚΡΡ5ΰν	Р0ЙР2С5К5С	Τ5Α5Ι-ΑΙ56Ι-	ЙЗЕОЕАОУУС	С[5УОТС1.5е.
СОП5бП5и5	ΥΧΧΧΧΧΧχβν	Р0КР5С5К2С	ТЗАЗЬАГЗСЕ	Й5ЕОЕАОУУХ	ХхХХХХХХХХ
001-Е06	ντ	“ 1 5νΡ30ΰΤΚΤΤ	УЬСС[
002-Н06	ντ	ЗУРСССТКТТ	УЬСО
002-Н08	ντ	м/рссстктт	VI.®}
00 5-С 04	ντ	МТРСОЗТКТТ	У1_ СО
006-Н07	ντ	№/Р656ТКТТ	VI-®}
006-Н08	ντ	νΛ/РСССТКТТ	VI. СО,
Сопзел5и5	>ХГ6С<ЗТКГТ	УЕ®}

- 9 028678

Последовательности антител

Таблица 5

Антитело	НСОК1	НСрК2	НСОКЗ	ЕСОК1	УСРК2	1ХГОКЗ	УН Протеин	УЬ Протеин	νΗ Нуклеотид	νί Нуклеотид
	ЗЕО ГО	ЗЕО ГО	ЗЕО ГО	ЗЕО Ю	ЗЕО ГО	ЗЕО ГО	ЗЕО ГО	ЗЕО ГО	ЗЕО ГО	ЗЕО ГО
006-Н08	1	7	13	18	24	29	34	40	46	52
002-Н06	2	8	13	19	25	30	35	41	47	53
002-Н08	3	9	14	20	24	31	36	42	48	54
006-Н07	4	10	15	21	26	32	37	43	49	55
001-Е06	5	11	16	22	27	30	38	44	50	56
005-С04	6	12	17	23	28	33	39	45	51	57
НЕ06.642	-	-	-	-	-	-	58	61	64	67
ХНА06.642	-	-	-	-	-	-	59	62	65	68
ХНА06.983	-	-	-	-	-	-	60	63	66	69
006-Н08- 12-2	1	74	13	78	24	90	143	165	331	353
006-Н08- 13-2	1	75	13	82	24	91	144	166	332	354
006-Н08- 13-6-1	1	7	13	82	24	29	145	167	333	355
оббШг- 14-6-0	1	7	13	86	24	29	146	168	334	356
006-Н08- 15-5	1	74	13	87	24	100	147	169	335	357
006-Н08- 19-1	1	74	13	87	24	92	148	170	336	358
006-Н08- 29-1	1	74	13	89	24	93	149	171	337	359
006-Н08-	1	74	13	79	24	101	150	172	338	360
32-2
006-Н08- 33-0	1	76	13	89	24	90	151	173	339	361
006-Н08- 33-16-0	1	7	13	18	24	100	152	174	340	362
006-Н08- 35-17-1	1	7	13	18	24	97	153	175	341	363
006-Н08- 35-17-4	1	7	13	18	24	98	154	176	342	364
006-Н08- 35-1	1	74	13	83	24	99	155	177	343	365
006-Н08- 36-17-0	1	7	13	18	24	96	156	178	344	366
006-Н08- 37-19-0	1	7	13	18	24	94	157	179	345	367
006-Н08- 39-7	1	74	13	88	24	90	158	180	346	368
006-Н08- 48-5	1	74	13	81	24	95	159	181	347	369
. 006-Н0853-27-0	1	75	13	18	24	29	160	182	348	370
006-Н08- 59-30-0	1	77	13	18	24	29	161	183	349	371
006-Н08- 63-32-4	1	7	13	80	24	29	162	184	350	372
006-Н08- 65-33-2	1	7	13	85	24	29	163	185	351	373
006-Н08- 68-35-2	1	7	13	84	24	29	164	186	352	374

Таблица 6

Последовательности РКЬК модификаций

Антитело	ЗЕОЮ
ЕСО РПШ человека (Протеин)	70
ЕСО ΡΚίΚ человека (Нуклеотид)	71
ЕСО ΡΚίΚ мыши (Протеин)	72
ЕСО ΡΚίΚ мыши (Нуклеотид)	73

Квалифицированный специалист может использовать данные в табл. 3-5 для создания пептидных модификаций, которые находятся в рамках представленного изобретения. Предпочтение оказывают таким модификациям, которые конструируют путем изменения аминокислот на одном или более СБК участках; кроме того, модификация может иметь один или более измененных остовых участков (ТК). Например, пептидный ТК домен может быть изменен там, где существует отклонение в остатке по сравнению с последовательностью генеративной линии.

- 10 028678

На основании сравнения нового антитела с соответствующей согласованностью или последовательностью основного гена, которые перечислены на фиг. 12, остатки кандидаты, которые могут быть изменены, включают, например, следующие из них:

остаток лизина (К) в положении 75 на глутамин (О) в УН 006-Н08 (8Еф ГО N0: 34); остаток лейцина (Б) в положении 108 на метионин (М) в УН 006-Н08 (8Еф ГО N0: 34); остаток треонина (Т) в положении 110 на изолейцин (I) в УН 006-Н08 (8Еф ГО N0: 34); остаток фенилаланина (Р) в положении 67 на лейцин (Ш) в УН 002-Н08 (8Еф ГО N0: 36).

Более того, модификации могут быть получены путем созревания, т.е. путем использования одного антитела как исходной точки для оптимизации путем дифференцирования одного или более аминокислотных остатков в антителе, предпочтительно аминокислотных остатков в одном или более СЭР, и путем скрининга полученной в результате коллекции модификаций антитела для модификаций с улучшенными свойствами. Особенно предпочтительным является дифференцирование одного или более аминокислотных остатков в БСГОР3 для УЬ, НСГОР3 для УН, БСГОР1 для УЬ и/или НСГОР2 для УН. Дифференцирование может быть выполнено путем синтезирования коллекции молекул ДНК, используя тринуклеотидный мутагенез (ТК1М) технологию [У1тпека8, В., Ое, Б., ИискШип, А., 8сЬпе1бет, К.С., ХУсПпкоГсг О., апб Могопеу 8.Е. (1994), Тппис1еоббе рйо8рйогат1бйе8: Юеа1 геадеп15 Гог Ше ууШкеШ оГ т1хеб ойдопис1еоДбе8 Гог гапбот ти1адепе818. №с1. Аабк Кек. 22, 5600].

Консервативные аминокислотные модификации.

Полипептидные модификации могут быть сделаны такими, что сохраняют общую молекулярную структуру пептидной последовательности антитела, описанную в данном документе. Заданные свойства индивидуальных аминокислот, некоторые рациональные замещения будут очевидными для квалифицированного специалиста. Аминокислотные замещения, т.е. консервативные замещения могут быть сделаны, например, на основе подобности в полярности, заряде, растворимости, гидрофобности, гидрофильности и/или амфифильной природе вводимых остатков.

Например, (а) неполярные (гидрофобные) аминокислоты включают аланин, лейцин, изолейцин, валин, пролин, фенилаланин, триптофан и метионин; (Ь) полярные нейтральные аминокислоты включают глицин, серин, треонин, цистеин, тирозин, аспарагин и глутамин; (с) положительно заряженные (основные) аминокислоты включают аргинин, лизин и гистидин; и (б) отрицательно заряженные (кислотные) аминокислоты включают аспарагиновую кислоту и глутаминовую кислоту. Как правило, замещения могут быть выполнены на группы (а)-(б). Более того, глицин и пролин могут быть замещены один другим на основании их способности разрывать α-спирали. Подобным образом, определенные аминокислоты, такие как аланин, цистеин, лейцин, метионин, глутаминовая кислота, глутамин, гистидин и лизин более часто находят в α-спиралях, тогда как валин, изолейцин, фенилаланин, тирозин, триптофан и треонин более часто находят в β-складчатых конформациях. Глицин, серин, аспарагиновая кислота, аспарагин и пролин более часто находят в изгибах. Некоторые предпочтительные замещения могут выполнять среди следующих групп: (ί) 8 и Т; (ίί) Р и О; (ίίί) А, У, Б и I. Принимая во внимание известный генетический код, и рекомбинантные и синтетические ДНК методики, квалифицированный ученый легко может конструировать ДНК, кодирующие консервативные аминокислотные модификации.

Как используется в данном документе, идентичность последовательности между двумя полипептидными последовательностями, показывает процент аминокислот, которые являются идентичными между последовательностями. Гомологичность последовательность показывает процент аминокислот, которые или являются идентичными, или которые представляют консервативные аминокислотные замещения. Предпочтительные полипептидные последовательности изобретения имеют идентичность последовательности в СОК участках по меньшей мере 60%, более предпочтительно по меньшей мере 70% или 80%, еще более предпочтительно по меньшей мере 90% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 95%. Предпочтительные антитела, кроме того, имеют гомологичность последовательности в СОК участках по меньшей мере 80%, более предпочтительно 90% и наиболее предпочтительно 95%. Однако все эти раскрытые молекулы блокируют пролактиновый рецептор опосредованной передачи сигнала.

ДНК молекулы изобретения.

Представленное изобретение также касается ДНК молекул, которые кодируют антитело изобретения. Данные последовательности включают, но не ограничиваются этим, такие ДНК молекулы как изложено в 8Еф ГО N0: 46 и 52, и 331 до 374.

ДНК молекулы изобретения не ограничиваются последовательностями, раскрытыми в данном документе, но также включают их модификации. Модификации ДНК в соответствии с изобретением могут быть описаны с учетом их физических свойств в гибридизации. Квалифицированный специалист примет во внимание, что ДНК может быть использована для идентификации своего комплемента и, впоследствии ДНК является двухцепочечной, ее эквивалента или гомолога, используя методики гибридизации нуклеиновой кислоты. Кроме того, необходимо принимать во внимание, что гибридизация может происходить с меньшей чем 100% комплементарностью. Однако при соответствующем выборе условий методики гибридизации могут использоваться для дифференцирования среди ДНК последовательностей на основании их структурного родства в конкретном исследовании. Для справки относительно таких усло- 11 028678 вий, см. δαιιΦίΌοΗ е1 а1., 1989 ^атЬгоок, К РпРск Ε. Ρ. αηά МашаРк, Т. (1989) Мо1еси1аг С1ошп§: Α 1аЬогаГогу тапиа1, СоИ δρπηβ НагЬог ЬаЬогаГогу Рге88, СоИ δρπηβ НагЬог, υδΑ)] и АикиЬе1 еГ а1., 1995 [Аи8иЬе1, Ρ. М., ВгепГ, К., КшдкГоп, К. Ε., Мооге, Ό. Ό., δеάтаη, 1. С., δη-πίΚ 1. А., & δΡυΜ, К. еРк. (1995). СиггепГ РгоГосок ίη Мо1еси1аг Вю1оду. №\ν Уогк: Πΐιη №Пеу агИ δοηδ].

Структурная подобность между двумя полинуклеотидными последовательностями может быть выражена как функция строгости условий, при которых две последовательности будут гибридизированы друг с другом. Как использовано в данном документе, термин строгость относится к пределам, при которых условия не выгодны для гибридизации. Жесткие условия гибридизации строго невыгодны, и только наиболее структурно родственные молекулы будут гибридизировать друг с другом при таких условиях. С другой стороны, нестрогие условия способствуют гибридизации молекул, отображающих меньшую степень структурного родства. По этой причине строгость гибридизации непосредственно коррелирует со структурными отношениями двух последовательностей нуклеиновой кислоты. Следующие отношения являются пригодными в корреляции между гибридизацией и родством (где Т_пл является температурой плавления двойной спирали нуклеиновой кислоты):

a. Т_пл = 69,3 + 0,41 (С+С)%.

b. Т_пл двойной спирали ДНК понижается на 1°С с каждым возрастанием на 1% в числе несовпадающих основных пар.

c. (Тпл)_И2 - (Тпл)_И1 = 18,5 1о§10ц2/ц1 где μ1 и μ2 представляют собой ионные силы двух растворов.

Строгость гибридизации представляют собой функцию многих факторов, включая общую концентрацию ДНК, ионную силу, температуру, размер пробы и присутствие агентов, которые разрывают водородные связи. Факторы, стимулирующие гибридизацию, включают высокие концентрации ДНК, высокие ионные силы, низкие температуры, большие размеры проб и отсутствие агентов, которые разрывают водородные связи. Гибридизацию, как правило, проводят в две фазы: фазу связывания и фазу промывания.

Во-первых, в фазе связывания, проба связывается с мишенью при условиях способствующих гибридизации. Строгость обычно контролируют на этой стадии посредством изменения температуры. Для высокой строгости, температура обычно составляет между 65 и 70°С, за исключением, когда используют короткие (< 20 нт) олигонуклеотидные пробы. Типичный раствор для гибридизации содержит 6х 88С, 0,5% δΌδ, 5х раствор Денхардта и 100 мкг неспецифического носителя ДНК [см. АикиЬе1 еГ а1., кесРоп 2.9, кирр1етепГ 27 (1994)]. Конечно, известно много различных, еще функционально эквивалентных буферных условий. В случае, если степень родства является более низкой, могут быть выбраны более низкие температуры. Температуры низкой строгости связывания составляют между около 25 и 40°С. Средняя жесткость составляет по меньшей мере от около 40°С до ниже чем около 65°С. Высокая жесткость составляет по меньшей мере около 65°С. Во-вторых, избыток пробы удаляют промыванием. Именно в этой фазе, обычно, такие более строгие условия не применяют. Таким образом, именно эта стадия промывания, и является наиболее важной в определении родства посредством гибридизации. Промывающие растворы, как правило, содержат более низкие концентрации солей. Одним примером жесткого раствора является среда, которая содержит 2х δδС и 0,1% δΌδ. Промывающий раствор с высокой жесткостью содержит эквивалент (в ионной силе) или меньше чем около 0,2х 88С, с предпочтительным жестким раствором, содержащим около 0,1х 88С. Температуры, связанные с различными жесткостями, являются такими же, как обсуждалось выше для связывания. Промывающий раствор также, как правило, меняют несколько во время промывания. Например, типичные строгие условия промывания включают промывание дважды на протяжении 30 мин при 55°С и три раза на протяжении 15 мин при 60°С.

Соответственно, объектом представленного изобретения является выделенная последовательность нуклеиновой кислоты, которая кодирует антитело и антигенсвязывающие фрагменты представленного изобретения.

Другим вариантом осуществления представленного изобретения является упомянутая ранее выделенная последовательность нуклеиновой кислоты, которая кодирует антитела представленного изобретения, где последовательности нуклеиновой кислоты являются такими, как представлено в табл. 5.

Соответственно, представленное изобретение включает молекулы нуклеиновой кислоты, которые гибридизуются с молекулами, описанными в табл. 5 при условиях связывания и промывания высокой жесткости, где такие нуклеиновые молекулы кодируют антитело или его функциональный фрагмент, имеющие свойства как те, что описаны в данном документе.

Предпочтительными молекулами (от мРНК перспективной) являются те, что имеют по меньшей мере 75 или 80% (предпочтительно по меньшей мере 85%, более предпочтительно по меньшей мере 90% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 95%) идентичности последовательности с одной из молекул ДНК, описанных в данном документе. Молекулы блокируют пролактиновый рецептор опосредованной передачи сигнала.

- 12 028678

Функционально эквивалентные модификации.

Еще другой класс модификаций ДНК, находящийся в рамках изобретения, может быть описан с учетом продукта, который они кодируют. Данные функционально эквивалентные гены характеризуются тем фактом, что они кодируют такие же пептидные последовательности, как и найденную в 8ΕΟ ГО N0: 34-45 в результате дегенерации генетического кода.

Принимается во внимание, что модификации молекул ДНК, предусмотренные в данном документе, могут быть сконструированы несколькими разными путями. Например, они могут быть сконструированы как полностью синтетические ДНК. Способы эффективного синтеза олигонуклеотидов в диапазоне от 20 до около 150 нуклеотидов широкодоступны. См. АикиЬе1 е( а1., кесОоп 2.11, §ирр1етеп1 21 (1993). Частично совпадающие олигонуклеотиды могут быть синтезированы и темплатно собраны в манере впервые представленной Кйогапа е! а1., 1. Мо1. ΒίοΙ. 72:209-217 (1971); см. также АикиЬе1 е! а1., кирга, 8есбоп 8.2. Предпочтительно синтетические ДНК сконструированы пригодными сайтами рестрикции, созданными на 5' и 3' концах гена для облегчения клонирования в соответствующий вектор.

Как показано, способ, генерирующий модификации, начинается с одной из ДНК, раскрытых в данном документе и потом проводит сайт-направленный мутагенез. См. АикиЬе1 е( а1., кирга, сйар1ег 8, §ирр1етеп! 37 (1997). В типичном способе мишень ДНК клонируют в векторе бактериофага одноцепочечной ДНК. Одноцепочечную ДНК выделяют и гибридизируют с олигонуклеотидом, содержащим желательное(ые) нуклеотидное(ые) изменение(я). Комплементарную цепь синтезируют и двухцепочечный фаг вводят в хозяина. Некоторые из полученного в результате потомства будут содержать желательный мутант, который могут установить, используя ДНК секвенирование. Более того, доступными являются различные способы, которые повышают вероятность того, что потомство фага будет желаемым мутантом. Данные способы хорошо известны квалифицированным специалистам в данной области с уровня техники и наборы для генерации таких мутантов являются коммерчески доступными.

Рекомбинантные структурные компоненты ДНК и экспрессия.

Представленное изобретение, кроме того, предусматривает рекомбинантные структурные компоненты ДНК, содержащие одну или более нуклеотидные последовательности в соответствии с представленным изобретением. Рекомбинантные структурные компоненты представленного изобретения используют в связи с вектором, таким как плазмид, фагмид, фаг или вирусный вектор, в который введена молекула ДНК, кодирующая антитело изобретения.

Кодированный ген может быть продуцирован с помощью методик, описанных в ЗатЬгоок е( а1., 1989, апб АикиЬе1 е( а1., 1989. Альтернативно, ДНК последовательности могут быть синтезированы химически, используя, например, синтезаторы. См., например, методики, описанные в Оидопис1еоббе §уп1йек1к (1984, Оай, ее1., 1ВБ Ргекк, ОхГогб), который включен в данный документ в виде ссылки. Квалифицированный специалист в данной области способен слить ДНК, кодирующую вариабельные домены, с фрагментами гена, кодирующего постоянные области различных человеческих 1§О изотипов или их производных, или мутированные, или немутированные. Он способен применить ДНК рекомбинантную технологию для того, чтобы слить оба вариабельных домена в один цепочечный формат, использующий линкеры, такие как пятнадцатиаминокислотный фрагмент секвенирования, трижды содержащий глицинглицин-глицин-глицин-серин. Рекомбинантные структурные компоненты в соответствии с изобретением содержат векторы экспрессии, которые способны экспрессировать РНК и/или протеиновые продукты кодированной(ых) ДНК. Вектор, кроме того, может содержать регулятивные последовательности, включая промотор реально связанный с открытым остовом считывания (ОКР). Вектор, кроме того, может содержать последовательность селектируемого маркера. Специфическое инициирование и бактериальные секреторные сигналы также могут быть необходимыми для эффективной трансляции введенного генамишени, кодирующего последовательности.

Представленное изобретение, кроме того, предусматривает клетки-хозяины, содержащие по меньшей мере одну из ДНК представленного изобретения. Клеткой-хозяином, в сущности, может быть какаялибо клетка, для которой векторы экспрессии являются доступными. Таковая может быть, например, более высокого порядка эукариотической клеткой-хозяином, такая как клетка млекопитающего, более низкого порядка эукариотической клеткой-хозяином, такая как клетка дрожжей, и может быть прокариотической клеткой, такой как бактериальная клетка. Введение рекомбинантной структурной компоненты в клетку-хозяина может быть эффективным путем кальций фосфатной трансфекции, ΌΕΑΕ, декстран опосредованной трансфекции, электропорации или фаговой инфекции.

Бактериальная экспрессия.

Пригодные векторы экспрессии для бактериального использования конструируют путем введения структурной последовательности ДНК, кодирующей желательный протеин вместе с инициированием подходящей трансляцией и терминации сигналов в реальной фазе считывания с функциональным промотором. Вектор будет содержать один или более фенотипических селектируемых маркеров и начало репликации обеспечивает сохранение вектора и, если нужно, предусматривает амплификацию с хозяином. Подходящие прокариотические хозяины для трансформации включают Е.сой, ВасШик киЬбйк, 8а1топе11а (урЫтипит и различные виды из рода Ркеиботопак, 5>1герЮтусек и §1арйу1ососсик.

Бактериальными векторами могут быть, например, бактериофаг-, плазмид- или фагмид-основными.

- 13 028678

Данные векторы могут содержать селектируемые маркеры и бактериальное начало репликации, полученное из коммерчески доступных плазмид, типично содержащих элементы хорошо известного клонирующего вектора рВК322 (АТСС 37017). Следующая трансформация подходящего штамма-хозяина и рост штамма-хозяина до соответствующей плотности клеток, выбранный промотор дерепрессируют/индуцируют соответствующими средствами (например, температурным сдвигом или химическим индукцией) и клетки культивируют на протяжении дополнительного периода времени. Клетки, как правило, собирают центрифугированием, разрушают физическими или химическими средствами, и полученный в результате сырой экстракт сохраняют для дальнейшей очистки.

В бактериальных системах, число векторов экспрессии преимущественно может быть выбрано в зависимости от использования, предназначенного для экспрессирования протеина. Например, когда большое количество такого протеина продуцируется для генерации антитела или скриннинга пептидных библиотек, например, векторы, которые направляют экспрессию высоких уровней слитого протеина, то были бы желательными продукты, которые легко очищаются.

Поэтому объектом представленного изобретения является вектор экспрессии, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую новые антитела представленного изобретения.

Экспрессия млекопитающих и очистка.

Предпочтительные регуляторные последовательности для экспрессии клетки-хозяина млекопитающих включают вирусные элементы, которые направляют высокие уровни протеиновой экспрессии в клетках млекопитающих, такие как промоторы и/или энхансер, производный от цитомегаловируса (СМУ) (такой как СМУ промотор/энхансер), вирус обезьяны 40 (8У40) (такой как 8У40 промотор/энхансер), аденовирус, (например, основной поздний промотор аденовируса (АбМЬР)) и полиома. Для дальнейшего описания вирусных регуляторных элементов и их последовательностей, см., например, И8 5168062 δΙίηκΚί. υδ 4510245, Вс11 с! а1. и υδ 4968615 8сНаГГпсг с! а1. Рекомбинантные векторы экспрессии, кроме того, могут включать точку начала репликации и селектируемые маркеры (см., например, υδ 4399216, 4634665 и υδ 5179017, Ахс1 с! а1.). Подходящие селектируемые маркеры включают гены, которые вызывают резистентность к лекарственным средствам, таким как 0418, гидромицин или метотрексат, в клетке-хозяине, в которую ввели вектор. Например, ген дигидрофолат редуктазы (ΌΗΡΚ) вызывает резистентность к метотрексату, и новый ген вызывают резистентность к 0418.

Трансфекция вектора экспрессии в клетке-хозяине может быть выполнена, используя стандартные методики, такие как электропорация, кальций-фосфатное осаждение и ΌΕΑΕ-декстран трансфекция.

Подходящие клетки-хозяева млекопитающих для экспрессии антител, антигенсвязывающих частей или их производных, предусмотренных в данном документе, включают клетки яичника китайского хомячна (СНО клетки) [включая бЫг-СНО клетки, описанные в ШанЬ и Сйакш (1980), Ргос. №ιΐ1. Асаб. δα. υδΑ 77:4216-4220, использованные с ΌΗΡΚ селектируемыми маркерами, например, как описано в К. 1. КаиГтап и Р.А. δίκ^ (1982), Мо1. Вю1. 159:601-621]], ΝδΟ клетки миеломы, ί',Όδ клетки и δΡ2 клетки. В некоторых вариантах осуществления, вектор экспрессии создают так, что экспрессированный протеин выделяют со среды культуры, в которой растут клетки-хозяева. Антитела, антигенсвязывающие части или их производные могут быть восстановлены из среды культуры, используя стандартные способы очистки протеина.

Антитела изобретения или их антигенсвязывающий фрагмент могут быть восстановлены и очищены из культур рекомбинантных клеток хорошо известными способами, включая, но не ограничиваясь этим, осаждение сульфатом аммония или этанолом, экстракцию кислотой, протеин А хроматографию, протеин 0 хроматографию, анион или катион обменную хроматографию, фосфоцеллюлозную хроматографию, хроматографию гидрофобного взаимодействия, аффинную хроматографию, гидроксилапатитную хроматографию и лектиновую хроматографию. Высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭРХ) также могут использовать для очистки. См., например, СоШдап, Сиггсп! РгоЮсоЕ ίη 1ттипо1оду, или СиггепГ РгоЮсоЕ ίη РгоКш δαακα 1оЬп ХУПсу & δоη8, ΝΥ, Ν.Υ. (1997-2001), например, главы 1, 4, 6, 8, 9, 10, каждый полностью включен в данный документ в виде ссылки.

Антитела представленного изобретения или их антигенсвязывающий фрагмент включает природноочищенные продукты, продукты химических синтетических процедур и продукты, полученные рекомбинантными методиками от эукариотического хозяина, включая, например, клетки дрожжей, высших растений, насекомых и млекопитающих. В зависимости от хозяина, используемого в процедуре рекомбинантного получения, антитело представленного изобретения могут гликозилировать или могут не гликозилировать. Такие способы описаны во многих стандартных лабораторных руководствах, таких как δатЬ^оок. кирга, 8сс1юп5 17.37-17.42; Аи8иЬс1, кирга, СкарЮгк 10, 12, 13, 16, 18, 20.

Поэтому, объектом представленного изобретения, кроме того, являются клетки-хозяева, содержащие вектор или молекулу нуклеиновой кислоты, где клетка-хозяин может быть высшей эукариотической клеткой-хозяином, такой как клетка млекопитающих, низшей эукариотической клеткой-хозяином, такой как дрожжевая клетка, и может быть прокариотической клеткой, такой как бактериальная клетка.

Другим объектом представленного изобретения является способ применения клетки-хозяина для получения антитела и антигенсвязывающих фрагментов, который включает культивирование клеткихозяина при подходящих условиях и восстановление упомянутого антитела.

- 14 028678

Поэтому, другим объектом представленного изобретение является антитело, как описано в представленном изобретении, полученное с клеток-хозяев представленного изобретения, и, очищенное до по меньшей мере 95% гомогенности по массе.

Эндометриоз и аденомиоз (внутренний генитальный эндометриоз).

Эндометриоз - это доброкачественное, эстроген-зависимое, гинекологическое расстройство, которое характеризуется присутствием эндометриальной ткани (железы и строма) за пределами полости матки. Эндометриальные поражения в основном встречаются в тазовой брюшине, в яичниках и ректовагинальной перегородке (0ЬПе1. Супесо1. СЬп. ЬоПЬ. Ат. 24:235-238, 1997). Эндометриоз часто связывают с бесплодием и болевыми симптомами, такими как дисменорея. Кроме того, многие пациенты страдают от аутоиммунных заболеваний (Нит. Кергоб. 17(19):2715-2724, 2002). Аденомиоз матки, также известный как внутренний генитальный эндометриоз, описывает подформу эндометриоза, которая ограничена к матке. В случае аденомиоза матки эндометриальные железы проникают в миометрий и стенки матки. В соответствии с трансплантационной теорией, эндометриальные фрагменты выбрасываются ретроградной менструацией в брюшную полость как у больных, так и здоровых женщин (0ЬПе1. Супесо1. 64:151-154, 1984). Считается, что четыре основных фактора критически вовлечены в эффективное основание эндометриальных поражений в полости малого таза пациентов:

a) в конце секреторной фазы менструального цикла эндометриальные клетки у здоровых женщин стали апоптическими. У пациентов степень апоптоза эндометриальных клеток явно снижается (РегЬ1. 81еп1. 69:1042-1047, 1998). Поэтому у пациентов существует более высокая вероятность, чем у здоровых женщин, того, что эндометриальные фрагменты, которые выбрасываются в брюшную полость ретроградной менструацией, не умирают и успешно имплантируются;

b) для успешной имплантации в брюшину и долгосрочного выживания эктопических эндометриальных фрагментов, должны сформироваться новые кровеносные сосуды (ВгШзЬ 1оигпа1 оГ РЬагтасо1о§у, 149:133-135, 2006);

c) многие пациенты страдают от аутоиммунных заболеваний и, таким образом, имеют поврежденную иммунную систему (Нит. Кергоб. 17(19): 2002, 2715-2724, 2002). Это может привести к выводу, что неповрежденные иммунные реакции - которая присутствует у здоровых женщин - могут играть определенную роль для предупреждения возникновения эндометриальных поражений;

б) поражения должны расти и, таким образом, зависят от присутствия митогенных стимулов и факторов роста.

Для лечения эндометриоза в настоящее время существуют следующие подходы:

a) аналоги гонадотропин-высвобождающего гормона (СпКН): приводят к подавлению синтеза эстрадиола яичниками и индуцируют атрофию эктопических эндометриоидных имплантантов, что критически зависит от присутствия эстрадиола для роста;

b) ингибиторы ароматазы: ингибируют местное продуцирование эстрадиола эндометриоидными имплантантами, индуцируют апоптоз и ингибируют пролиферацию эктопических эндометриоидных фрагментов;

c) селективные модуляторы эстрогенового рецептора: имеют эстроген-рецепторную антагонистическую активность в нормальных, эндометриальных и эктопических имплантах и, таким образом, приводят к атрофии имплантированной эктопической эндометриоидной ткани;

б) агонисты прогестеронового рецептора: ингибируют пролиферацию нормальных и эктопических эндометриальных клетках, индуцируют дифференциацию и апоптоз;

е) комбинированные пероральные контрацептивы: сохраняют статус кво, предупреждают прогрессирование заболевания, и индуцируют атрофию эктопического и эутопического эндометрия;

Г) удаление повреждений хирургическим путем.

Аналоги СиКН, 8ЕКМ и ингибиторы ароматазы имеют тяжелые побочные эффекты и приводят к приливам потери костной массы у молодых женщин, страдающих от эндометриоза. Лечение агонистами прогестеронового рецептора приводит к ингибированию овуляции, нерегулярным менструальным кровотечениям с последующей аменореей, увеличению массы тела и депрессии. В связи с повышенным риском венозной тромбоэмболии, комбинированные пероральные контрацептивы не назначают женщинам старше 35 лет, курящим и страдающим от избыточной массы тела. Удаление хирургическим путем повреждений склонно к высокой вероятности рецидивов.

Антитела представленного изобретения препятствуют РКЬК-опосредованной передаче сигнала, стимулируемой гипофизом, и местному продуцированию пролактина, или в связи с активацией РКЬК мутаций, и являются, поэтому, более эффективными, чем агонисты рецептора допамина-2, которые препятствуют только секреции пролактина гипофизом.

В связи с этим объектом, представленного изобретения является антитело 006-Н08 или антигенсвязывающие фрагменты как лекарственное средство.

РКЬ и РКЬК экспрессируются в матке и играют роль в нормальной физиологии матки; РКЬ может действовать как эффективный митоген и играет иммуномодулирующую роль. В представленном изобретении показано, что альтерации в РКЬ/РКЬК системе играют роль в эндометриозе человека. Анализ экспрессии РКЬ и РКЬК в эндометрии здоровых женщин и в эндометрии и поражениях пациентов (см. при- 15 028678 мер 2) с помощью количественного Τηςην-ηι РСК представлен на фиг. 1 и 2.

Как показано на фиг. 1 (РКЬ экспрессия) и фиг. 2 (РКЬК экспрессия), как РКЬ, так и его рецептор строго повышающее регулируются в эндометриоидных поражениях. Это открытие впервые создает экспериментальные доказательства того, что аутокринная РКЬ передача сигнала может сыграть фундаментальную роль в создании, росте и поддержании эндометриоидных поражений.

РКЬК антитела успешно исследовали в модели на животных на внутренний генитальный эндометриоз, т.е. аденомиоз матки у мышей (см. пример 20). Аденомиоз характеризуется инфильтративным ростом эндоментральных желез в миометральном слое эндометрия. Он напоминает форму эндометриоза ограниченного маткой - может развиваться только форма эндометриоза неменструального вида. Даназол, который является эффективным в клиническом лечении пациентов, страдающих от эндометриоза, также эффективен при лечении аденомиоза матки (Ыке 8с1епсе5 51:1119-1125, 1992). Однако даназол является андрогенным прогестином и приводит к тяжелым андрогенным побочным эффектам у молодых женщин, что ограничивает его использование.

Антитела представленного изобретения решают проблему обеспечения новых подходов лечения или предупреждают эндометриоз и демонстрируют меньше побочных эффектов, чем стандартные виды лечения в настоящее время.

Поэтому следующим аспектом представленного изобретения является использование нейтрализующих РКЬК антител и антигенсвязывающих фрагментов для лечения или предупреждения эндометриоза и аденомиоза (внутренний генитальный эндометриоз).

Другим аспектом представленного изобретения является использование антитела и антигенсвязывающих фрагментов, как описано в представленном изобретении, для лечения или предупреждения эндометриоза и аденомиоза (внутренний генитальный эндометриоз).

Негормональная женская контрацепция.

На данный момент времени подходами женской контрацепции являются следующие.

a) Комбинированные пероральные контрацептивы, содержащие эстрогены и прогестины.

Прогестагенный компонент является посредником контрацептивного эффекта посредством отрицательной обратной связи гипоталамус-гипофиз-гонадной системы. Эстрогенный компонент гарантирует хороший контроль кровотечения и усиливает гестагенное действие посредством индукции прогестеронового рецептора в клетке-мишени.

b) Внутриматочные устройства, содержащие только прогестины.

Местно высвобождаемый прогестин приводит эндометрий в состояние устойчивое к имплантации. К тому же, шеечная слизь становится практически непроницаемой для клеток спермы.

c) Прогестин только таблетки и импланты.

Прогестин ингибирует овуляцию посредством отрицательной обратной связи гипоталамусгипофиз-гонадной системы. Кроме того, проницаемость шеечной слизи для клеток спермы понижена.

й) Внутривагинальные кольца, содержащие этинилэстрадиол плюс прогестины.

Основное побочное действие комбинированных пероральных контрацептивов является повышенный риск венозной тромбоэмболии (У'ГЕ). Более того, женщины с избыточным весом или курящие женщины, а также женщины, страдающие от аутоиммунных заболеваний, таких как волчанка, и женщины старше 35 лет не могут использовать комбинированные контрацептивы.

Внутриматочные устройства и импланты, содержащие только прогестины, могут привести к дисфункциональным маточным кровотечениям.

Таблетки только прогестина могут вызывать нерегулярные кровотечения, кровянистые выделения, аменорею. Риск эктопической беременности увеличивается. Дополнительными побочными эффектами являются увеличение веса и снижение плотности костной массы.

Внутривагинальные кольца могут приводить к вагиниту, бели или выталкиванию.

РКЬК-дефицитные мыши были получены несколько лет назад (Сепе5 Осу 11:167-178, 1997). Интересно, РКЬК- дефицитные самки, но не самцы мышей, являются совершенно бесплодными. РКЬК^-/- самки продемонстрировали задержку развития яйцеклетки непосредственно после оплодотворения, т. е. они показали задержку предимплатационного развития. Только очень немногие ооциты достигли стадии бластоцисты и не смогли внедриться в мутантные самки, но развивались нормальные эмбрионы в немутантных искусственных матках после трансплантации. От фенотипа бесплодия РКЬК-дефицитных мышей можно было бы избавиться, если на середине срока беременности добавлять прогестерон. Очевидно, РКЬК-опосредованная передача сигнала играет важную роль в поддержании и функции желтого тела, которое вырабатывает прогестерон, что необходимо учитывать и поддерживать беременность. Кроме того, РКЬК-дефицитные самки, но не самцы, демонстрировали снижение массы тела, связанное с уменьшением абдоминальной жировой массы и уровней лептина.

На сегодняшний день не известны инактивирующие РКЬК мутации человека, поэтому точная роль РКЬК-опосредованной передачи сигнала в репродуктивной способности человека пока неизвестна. Тем не менее, появляется все больше доказательств того, что у людей для обеспечения успешной беременности необходим минимальный уровень пролактина. Пациентов, страдающих от первичного бесплодия в связи с гиперпролактинемической недостаточностью желтого тела, лечили бромокриптином. В некото- 16 028678 рых случаях, уровни пролактина были сверхподавленными и вновь появлялись укороченные лютеиновые фазы (Воппе! НС с1 а1. ίη ЮипДе αηά оШег Доратше адош81з οάίίοά Ьу Ό.Β. Са1пе с1 а1., Раνеη Рге§8, №\у Уогк, 1983). Из этих данных был сделан вывод, что гипер- и гипопролактинемические состояния негативно влияют на репродуктивную способность самки. Это можно объяснить взаимодействием РРЬ с его рецептором. В случае низких уровней пролактина, не существует достаточной активации рецептора, в то время как в случае гиперпролактинемии также не существует достаточной активации рецептора, так как все рецепторы блокируются одной молекулой пролактина и не могут больше димеризоваться. Другими словами, ответ на дозу пролактина является колоколообразным, и оптимальная активация рецептора достигается только в определенном диапазоне концентраций. Существует доказательство из второго исследования, что отсутствие экспрессии эндометриального пролактина у пациентов приводит к ранней неудачной имплантации (Нитап РергоД. 19:1911-1916, 2004). Более того, было показано, что ех νί\Ό. пролактин может предотвратить апоптоз культивированных гранулезных клеток человека и, тем самым, сохраняет ранние функции желтого тела, как это было продемонстрировано у РРЬР-дефицитных мышей (Нитап РергоД. 18:2672-2677, 2003).

Для исследования контрацептивной эффективности нейтрализующих РРЬР антител, мышам вводили специфические и неспецифические РРЬР антитела и совокупляли с самцами, как описано в примере 11. Показаниями было число выводков в группе, получающей лечение, и размер приплода на животное. Эксперимент, представленный на фиг. 11, демонстрирует, что лечение нейтрализующим антителом представленного изобретения полностью предотвращал беременность у мышей, когда исследовали дозу 30 мг/кг массы тела.

По сравнению с упомянутыми ранее стандартными подходами, женская контрацепция с нейтрализующими РРЬР антителами имеет ряд преимуществ: антитела могут использовать курящие женщины, женщины с избыточным весом и пожилые женщины, а также женщины, страдающие от эритематозной волчанки (РРЬР антитела даже могут быть полезными для лечения волчанки и уменьшения абдоминального жира, т.е. РРЬР-дефицитные мыши имели меньше абдоминального жира).

РРЬР антитела не повышают риск УТЕ (венозной тромбоэмболии) в отличие от эстрогенов и прогестинов, использованных в комбинированной пероральной контрацепции, нейтрализация РРЬРопосредованной передачи сигнала приводит к ингибированию эпителиальной пролиферации молочной железы, и в отличие от гормональных подходов к контролю репродуктивной способности даже может защищать потребителя от рака молочной железы.

Другим объектом представленного изобретения является применение РРЬР-нейтрализующих РРЬР антител и антигенсвязывающих фрагментов для женской контрацепции со сниженными побочными эффектами, по сравнению со стандартными лечениями.

Другим аспектом представленного изобретения является применение антитела и антигенсвязывающих фрагментов, как описано в представленном изобретении для женской контрацепции со сниженными побочными эффектами, по сравнению со стандартными лечениями.

Доброкачественные заболевания молочной железы и масталгия.

Доброкачественное заболевание молочной железы включает в себя различные симптомы, такие как фиброзно-кистозное заболевание молочной железы, фиброаденома, масталгия и макрокисты. 30-50% женщин до менопаузы страдают от заболевания молочной железы (Ер1Детю1 Реν 19:310-327, 1997). В зависимости от возраста женщин, доброкачественное заболевание молочной железы могут проявляться с определенными фенотипами (1. Маттагу С1апД Вю1 №ор1а§1а 10:325-335, 2005): в период начала репродуктивных фаз (15-25 лет), когда в нормальной молочной железе происходит лобулярное развитие, доброкачественное заболевание молочной железы в результате приводит к фиброаденомам. Наблюдаются единичные гигантские фиброаденомы, а также множественные аденомы. Эти фиброаденомы состоят из стромальных, а также эпителиальных клеток и появляются из долек. В зрелой репродуктивной фазе (2540 лет) молочная железа подвергается воздействию циклических изменений на протяжении каждого менструального цикла. У заболевших женщин с циклической масталгией в их молочной железе присутствует и несколько узелков. Позже (35-55-летнего возраста) нормальная молочная железа возвращается в прежнее состояние, в то время как у больной молочной железы наблюдаются макрокисты и эпителиальная гиперплазия с и без атипии. Данные формы доброкачественного заболевания молочной железы, которые сопровождаются повышенной пролиферацией эпителиальных клеток, имеют более высокий риск развития карцином молочной железы. Этот риск может составлять до 11%, если клеточная атипия присутствует в пролифирирующей клеточной фракции (2ейга1Ь1 Супако1 119:54-58, 1997). 25% женщин в возрасте 60-80 лет также страдают от доброкачественного заболевания молочной железы, часто причиной сохраняющегося после менопаузы доброкачественного заболевания молочной железы является эстроген заместительная терапия или ожирение (Ат 1. 0Ьк1е1 Супесо1 154:161-179, 1986).

Патфизиология фиброзно-кистозного заболевания молочной железы определяют преобладанием эстрогена и дефицитом прогестерона, что в результате приводит к гиперпролиферации соединительных тканей (фиброз), после которой необязательно следует пролиферация эпителиальных клеток. Как уже упоминалось, риск рака молочной железы повышается у пациентов, демонстрирующих повышенную пролиферацию эпителиальных клеток в фиброзно-кистозных очагах. Клинически фиброзно-кистозное

- 17 028678 заболевание молочной железы проявляется с болью молочной железы и чувствительностью молочной железы. 70% пациентов с фиброзно-кистозным заболеванием молочной железы страдают от или недостаточности желтого тела или ановуляции (Ат ί. 0Ьк1е1 154:161-179, 1986). Недостаточность желтого тела в результате приводит к понижению уровней прогестерона и преобладанию эстрогена.

Масталгия (боль молочной железы) присутствует у около 70% женщин в какой-то момент времени на протяжении их репродуктивной жизни. Боль молочной железы может или не может быть связана с предменструальным синдромом. Было продемонстрировано, что у женщин, страдающих от масталгии, срабатывает ответ на избыток пролактина после стимуляции гипоталамус-гипофизной системы (С1ш Епбосппо1 23:699-704, 1985).

Стандартными лечениями доброкачественного заболевания молочной железы и масталгии являются следующие.

1) Бромокриптин.

Бромокриптин как агонист допамина блокирует только синтез пролактина гипофизом, но не местный синтез пролактина в эпителиальных клетках молочной железы. Поэтому, он является эффективным только при тех формах масталгии и доброкачественного заболевания молочной железы, которые основываются на повышенных уровнях системного пролактина. Основными побочными эффектами бромокриптина являются:

тошнота, рвота, отеки, артериальная гипотензия, головокружение, выпадение волос, головная боль и галлюцинации.

2) Даназол.

Даназол является андрогенным прогестином, который посредством своей антигонадотропной активности противодействует преобладанию эстрогена, которое наблюдается при доброкачественном заболевании молочной железы. Основными побочными эффектами являются:

нарушения менструального цикла, депрессия, акне, гирсутизм, углубление голоса и приливы, а также увеличение веса.

3) Тамоксифен.

Тамоксифен является селективным модулятором эстрогеновых рецепторов с антиэстрагенной активностью в молочной железе и эстрагенной активностью в матке. Основными побочными эффектами являются:

постменопаузные симптомы, такие как потеря костной массы и приливы, кисты яичника и эндометриальная карцинома.

4) Прогестины.

Прогестины ингибируют доброкачественное заболевание молочной железы посредством подавления гипофиз-гонадной системы, сдерживания овуляции и снижения эстрогена. Снижения эстрогена приводит к симптомам менопаузы, таким как потеря костной массы и приливы.

5) Низкие дозы комбинированных пероральных контрацептивов.

Данное лечение не показано женщинам старше 35-летнего возраста, которые курят, а также пациентам с диабетом и избыточным весом.

В общем, обнаружено, что уровни пролактина являются повышенными у одной трети женщин с доброкачественным заболеванием молочной железы. Так как эстрогены повышают секрецию пролактина гипофизом, считается, что повешение в сыворотке крови уровней пролактина является следствием преобладания эстрогенов при этом заболевании. Сообщалось, что активирующая РКЬК мутация часто присутствует у женщин, страдающих от множественных аденом молочной железы - аналогичный подтипу фиброзно-кистозному заболеванию молочной железы (Раи1 Ке11у, Вгеак! Сопдгекк Тигт, 2007 апб Ргос N11 Асаб 8с1 105: 14533-14538;2008).

Доброкачественное заболевание молочной железы, масталгия и предменструальное напряжение молочной железы основывается на одном общем патофизиологическом механизме: повышенной пролактиновой передаче сигнала. Повышенная пролактиновая передача сигнала может быть следствием:

системная гиперпролактинемия (в связи с аденомой гипофиза);

местная гиперпролактинемия (за счет синтеза пролактина в пролиферирующих эпителиальных клетках молочной железы). Местная гиперпролактинемия не приводит к повышенным уровням пролактина в крови;

конститутивно активная РКЬК передача сигнала в присутствии нормальных уровней пролактина (в связи с мутациями, активирующими РКЬК).

Учитывая, что определенные формы доброкачественного заболевания молочной железы могут привести к возникновению рака молочной железы, существует медицинская потребность в лечении этого заболевания.

Чтобы продемонстрировать эффективность нейтрализации РКЬК антител в доклинической модели доброкачественного заболевания молочной железы, применяли мышиную модель, основанную на системной гиперпролактинемии.

Взрослым Ва1Ь/с мышам трансплантировали с гипофиза изографты под почечные капсулы, как описано в примере 16 (Ιη: МеШобк ίη Маттагу д1апб В1о1оду апб Вгеак! Сапсег Кекеагсб, 101-107, 2000). Сис- 18 028678 темная гиперпролактинемия вызвала усиленную пролиферацию эпителиальных клеток в молочной железе, и стимулировала развитие боковых ветвей и дольчато-альвеолярное развитие по сравнению с необработанными неспаренными контрольными мышами. Наиболее тяжелые формы фиброзно-кистозных заболеваний молочной железы человека, которые несут повышенный риск развития рака, характеризуются повышенной пролиферацией эпителиальных клеток. Как описано в примере 16, нейтрализующие РКЬК антитела исследовали в этой Ва1Ь/с модели на мышах по сравнению с неспецифическими антителами в отношении их способности:

блокировать развитие боковых ветвей и дольчато-альвеолярное развитие; ингибировать пролиферацию эпителиальных клеток молочной железы;

ингибировать фосфорилирование 8ТЛТ5, фактор транскрипции, которым обычно активируют и фосфорилируют после РКЬК активации.

Как показано на фиг. 15А-С нейтрализующие РКЬК. антитела в зависимости от дозы блокируют все упомянутые выше парадигмы считывания.

Другим объектом представленного изобретения является применение нейтрализующих РКЬК антител или антигенсвязывающих фрагментов для лечения доброкачественного заболевания молочной железы и масталгии у женщин до и после менопаузы.

Другим аспектом представленного изобретения является применение антител или антигенсвязывающих фрагментов, как описано в представленном изобретении для лечения доброкачественного заболевания молочной железы и масталгии у женщин до и после менопаузы.

Ингибирование лактации.

Пролактин является основным гормоном, участвующим в лактации после рождения ребенка. Об этом свидетельствует фенотип РКЬК-дефицитных мышей. Даже гетерозиготные мыши имеют серьезные проблемы с лактацией и совершенно не способны кормить свое потомство (Ргопйегк ίη №игоепйосгшо1оду 22:140-145, 2001).

По многим причинам, женщины должны прекратить кормление грудью, т.е. для ребенка потенциально опасно употребление лекарственных средств матерью, серьезные инфекции (мастит, нефрит), обильное кровотечение после родов и тяжелые заболевания матери, такие как диабет, карцинома, а также слабость и заболевания новорожденных. В настоящее время агонисты допоминовых рецепторов, такие как бромокриптин и лизурид используют, чтобы препятствовать лактации после рождения ребенка. Однако данные соединения могут провоцировать серьезные побочные эффекты, такие как тошнота, рвота, отеки, артериальная гипотензия, головокружение, выпадение волос, головная боль и галлюцинации. К тому же, агонисты допоминовых рецепторов не показаны женщинам, страдающим от сердечнососудистых заболеваний и гипертонии. Следующим недостатком бромокриптина является короткое время его полувыведения, которое требует приема лекарственного средства 4-6 раз в день в течение 14 дней.

Для исследования эффективности антител, нейтрализующих пролактиновый рецептор у мышей, ΝΜΚ.Ι мыши были скрещены с самцами. После рождения, размер выводка насчитывал до 8 животных, и самки обрабатывали специфическими и неспецифическими антителами, направленными против РКЬК, как описано в примере 15. В качестве меры способности матери к лактации, ежедневно отслеживали вес потомства. Считанные показания описываются детально в примере 15, и результаты изображены на фиг. 14 А-Ό. Нейтрализующие РКЬК антитела показывают подавление лактации в зависимости от дозы, и приводит к инволюции молочной железы и снижению продуцирования молочного протеина.

Другим объектом представленного изобретения является применение нейтрализующих РКЬК антител для подавления лактации. Другим объектом представленного изобретения является применение антитела 006-Н08 и антигенсвязывающих фрагментов, как описано в представленном изобретении для подавления лактации.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ВРН) является четвертым наиболее распространенным состоянием здоровья у пожилых мужчин. Увеличение предстательной железы является зависящим от возраста прогрессирующим состоянием, которое охватывает более чем 50% мужчин в возрасте > 50 лет. ВРН характеризуется гиперплазией стромальных и эпителиальных клеток предстательной железы, что в результате приводит к образованию больших дискретных конкреций в периуретральной области предстательной железы, которая сжимает уретральный канал. Таким образом, нарушение тока мочи является одним из главных последствий ВРН.

Стандартные лечения ВРН включают следующее.

a) Антагонисты а1-адренергических рецепторов (например, тамсулозин, альфузозин, теразозин, доксазозин) облегчают ВРН симптомы в нижних мочевых путях. Они снижают обструкцию выходного отверстия мочевого пузыря, блокируя альфа-рецептор опосредованной стимуляции гладких мышц предстательной железы. Основными побочными эффектами являются сосудорасширяющие побочные эффекты, головокружение и недостаточность эякуляции.

b) Ингибиторы 5а-редуктазы (например, финастерид) ингибиторы 5а-редуктазы предупреждают образование дигидротестостерона, активной формы тестостерона в предстательной железе, которая отве- 19 028678 чает за увеличение предстательной железы. Основными побочными эффектами являются сексуальная дисфункция, такие как эректильные расстройства и снижение либидо.

с) Трансуретральная резекция предстательной железы (ТиВР).

Данное хирургическое лечение связано с высокой частотой осложнений. Побочными эффектами являются кровотечение, недержание мочи, стенозирование, потеря эякуляции и перфорация мочевого пузыря.

б) Стентирование предстательной железы.

Стент вводится в простатическую часть уретры, чтобы гарантировать надлежащий поток мочи. Основными побочными эффектами являются образование корки, инфекции мочевыводящих путей и миграция стента. Более того, стенты должны быть удалены перед трансуретральной манипуляцией.

Как описано для молочной железы, РВЬ и РВЬВ действует в аутокринном/паракринном пути (б. С1ш. 1^е§1. 99:618 р., 1997) в предстательной железе.

Клинические исследования показывают, что гиперпролактинемия (и акромегалия) связана с увеличением предстательной железы и накоплением стромальных клеток воспаления. Гормон роста человека может связываться с РВЬВ человека в присутствии цинка, которое можно объяснить, почему акромегалия может привести к доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Уровни РВЬ сыворотки часто являются повышенными у пациентов с ВРН.

Трангенные животные, повсеместно надэкспрессирующие РВЬ ген, развивают тяжелую стромальную гиперплазию предстательной железы, выявляя РВЬ как важный патофизиологический фактор для развития гиперплазии предстательной железы (Епбосгшо1о§у 138:4410 р., 1997). Более того, местная надэкспрессия РВЬ у трансгенных мышей под предстательной железой со специфическим промотором пробазина в результате приводит к стромальному расширению, накоплению воспалительных клеток и очаговой эпителиальной дисплазии, которые являются основными характеристиками человека с ВРН (Епбосгшо1о§у 144:2269 р., 2003).

РВЬВ является высокоэкспрессированным в предстательной железе (пример 3, фиг. 3). Изменения РВЬВ экспрессии протеина наблюдались в тканях предстательной железы крыс после гормонального истощения и лечения (пример 4, фиг. 4). Более того, к РВЬВ, клетки предстательной железы также экспрессируют пролактин.

Как описано в примере 17, самцы Ва1Ь/с мыши получали изографты гипофиза под почечную капсулу, и развивалась доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Действие антител, нейтрализующих пролактиновый рецептор, и неспецифических антител на доброкачественную гиперплазию предстательной железы исследовали в данной модели. Парадигмы считывания описаны в примере 17. Как изображено на фиг. 16, нейтрализующие РВЬВ антитела ингибируют доброкачественный рост предстательной железы и, следовательно, являются подходящими для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Другим объектом представленного изобретения является применение нейтрализующих РВЬВ антител или антигенсвязывающих фрагментов для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Другим аспектом представленного изобретения является применение антитела или антигенсвязывающих фрагментов, как описано в представленном изобретении для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Гиперпролактинемическое выпадение волос.

Лечение выпадения волос до сих пор остается неудовлетворенной потребностью. Рост волос скальпа в циклах: анагенная фаза характеризуется активным ростом волос, катагенная фаза показывает инволюцию и с последующей телогенной фазой (отдыха). Экзогенная фаза (сбрасывание мертвых волос) совпадает с концом телогенной фазы. Потеря волос может быть следствием нарушения роста волос в какойлибо фазе.

Телогенное выпадение волос может иметь много триггеров (физиологический и эмоциональный стресс, медицинские состояния, дефицит железа и цинка), важно, что андрогенная алопеция на своих ранних стадиях показывает талогенное выпадение волос (С1е\'е1апб сНшс _)оита1 оГ тебюше 2009;76:361367). Анагенное выпадение волос часто является следствием радиационной или химиотерапии.

Миноксидил и финастерид используют для лечения андрогенного выпадения волос, в то время как глюкокортикоиды используют для очаговой алопеции. В общем, все эти лечения имеют побочные эффекты (финастерид: потеря либидо и импотенция у мужчин, глюкокортикоиды: сахарный диабет, увеличение веса, остеопороз), и проблема лечения выпадения волос полностью не была решена.

У грызунов, эксперименты бритья у взрослых животных были использованы для анализа влияния соединений на выпадение волос на бритой области как парадигмы считывания (Βπΐίδΐι боита1 оГ бегта1о1оду 2008; 159:300-305). Бритье взрослых животных (главным образом волосы в телогенной фазе) индуцирует анагенную фазу, которая характеризуется ростом волос.

В экспериментах, как описано в примере 17 (доброкачественная гиперплазия предстательной железы), животные, получившие изографты гипофиза, были бритыми. В ходе данных экспериментов, неожиданно обнаружено, что животные, которые получали изографты гипофиза, показали серьезное наруше- 20 028678 ние роста волос в побритой области. Лечение антителами, нейтрализующими РКЬК, но не с неспецифическими антителами, стимулировали рост волос (фиг. 17).

Данное наблюдение демонстрирует, что повышенная пролактиновая рецептор-опосредованная передача сигнала вовлечена в потерю волос. Чтобы проанализировать этот вопрос более подробно, выполнили дополнительные эксперименты с бритьем близкие по анологии с описанными ранее экспериментами (Βπΐίδΐι 1оита1 о£ Йегта1о1оду 2008; 159:300-305). Данные дополнительные эксперименты с бритьем описаны в примере 18. Эксперименты демонстрируют, что нейтрализующие РКЬК антитела стимулируют рост волос у гипер- и нормопролактинемичных самцов и самок мышей.

Антитела представленного изобретения решают проблему для обеспечения новых лечений гипер- и нормопролактинемичного выпадения волос у женщин и мужчин.

Поэтому, следующим аспектом представленного изобретения является применение нейтрализующих РКЬК антител или антигенсвязывающих фрагментов для лечения или предупреждения гипер- и нормопролактинемичного выпадения волос.

Другим аспектом представленного изобретения является применение антитела или антигенсвязывающих фрагментов, как описано в представленном изобретении для лечения или предупреждения гиперпролактинемичного выпадения волос.

Комбинированная гормональная терапия.

Для лечения приливов у женщин в период после менопаузы, у которых еще есть матка, использовали комбинации эстрогена (эстрадиол, или сопряженных лошадиных эстрогенов = СЕЕ) и прогестинов (например, медроксипрогестерона ацетат (МРА), прогестерон, дроспиренон, левоноргестрел). Прогестины должны быть добавлены для ингибирования пролиферации эстрадиол-активированных эпителиальных клеток матки. Однако добавление прогестинов увеличивает пролиферацию эпителиальных клеток молочной железы. Так как оба, нормальные, а также раковые эпителиальные клетки молочной железы отвечают за пролиферацию в отношении комбинированного эстроген плюс прогестин лечение, обнаружено, что относительный риск рака молочной железы возрастает после СЕЕ плюс МРА лечения (ΙΑΜΑ 233:321-333; 2002). Нейтрализующие РКЬК антитела, при приеме женщинами каждый месяц или раз в два месяца при комбинированной гормональной терапии, будут ингибировать повышенную пролиферацию эпителиальных клеток молочной железы.

Как описано в примере 19, использовали разработанную ранее модель на мышах для количественного анализа воздействий прогестина на матку и молочную железу (Епйосгшо1оду 149:3952-3959, 2008). Мышам удаляли яичники и лечили через 14 дней после овариэктомии в течение трех недель носителем или 100 нг эстрадиола плюс 100 мг/кг прогестерона для подражания заместительной гормональной терапии. Животных обрабатывали один раз в неделю специфическими РКЬК (10 мг/кг или 30 мг/кг) или неспецифическими антителами (30 мг/кг). Действия нейтрализующих РКЬК антител на пролиферативную активность в молочной железе при комбинированной гормональной терапии было проанализировано.

Антитела представленного изобретения решают проблему лечения повышенной пролиферации эпителиальных клеток молочная железа, которая наблюдается при комбинированной гормональной терапии. Другим объектом представленного изобретения является применение нейтрализующих РКЬК антител или антигенсвязывающих фрагментов в комбинированной гормональной терапии (т.е. эстроген + прогестин терапии), чтобы ингибировать пролиферацию эпителиальных клеток молочной железы.

Другим аспектом представленного изобретения является применение антитела или антигенсвязывающих фрагментов, как описано в представленном изобретении, в комбинированной гормональной терапии (т.е. эстроген + прогестин терапии), чтобы ингибировать пролиферацию эпителиальных клеток молочной железы.

Определения

Антиген-мишени человека РКЬК, как использовано в данном документе, относится к человеческому полипептиду, имеющему по существу ту же аминокислотную последовательность в своем внеклеточном домене, как аминокислотные части от 1 до 210 для §ЕЦ ГО N0: 70 и естественно осуществляющиеся их аллельные и/или сплайсированные модификации. ЕСЭ для РКЬК, как использовано в данном документе, относится к внеклеточной части РКЬК, представленной упомянутыми ранее аминокислотами. Кроме того, мишень РКЬК человека также включает мутированные версии рецептора, такие как активирующая мутация 1146Ь, описанная Раи1 Ке11у (Ргос. №ц1. Асаб. δα υδΑ, 105(38):14533-14538, 2008; и устный доклад Тигш, 2007).

Как использовано в данном документе, фраза терапевтически эффективное количество предназначена для обозначения количества терапевтического или профилактического антитела, которое вызывало бы соответствующий желаемый терапевтический или профилактический эффект или ответ, включая облегчение некоторых или всех таких симптомов заболевания или снижения предрасположенности к заболеванию, при введении в соответствии с желаемыми схемами лечения.

Как использовано в данном документе, антитело специфически связанное с является специфическим к/для или специфически предоставляет антиген (в данном документе, РКЬК), если такое антитело способно отмечать различия между таким антигеном и одним или более референтным(ыми) антигеном(ами), в связи с тем, что специфичность связывания является не абсолютным, а относительным свой- 21 028678 ством. В своей наиболее общей форме (и когда упоминается неопределенная связь), специфическое связывание относится к способности антитела отмечать различия между интересующим антигеном и неродственным антигеном, как определено, например, в соответствии с одним из следующих способов. Такие способы включают, но не ограничиваются этим, Вестерн-блоттинг, ЕШЗА-, К1А-, ЕСЬ-, 1КМАтесты и пептидные сканирования. Например, могут выполнять стандартный ЕЫЗА анализ. Подсчет могут осуществлять стандартными цветными проявлениями (например, вторичное антитело с пероксидом хрена и тетраметилбензидин с пероксидом водорода). Реакции в определенных лунках планшета подсчитывают по оптической плотности, например, при 450 нм. Типичным фоном (=отрицательной реакцией) может быть 0,1 отн.ед.; типичной положительной реакцией может быть 1 отн.ед. Это означает, что разница положительная/отрицательная может составлять больше чем в 10 раз. Как правило, определение специфичности связывания выполняют, используя не один указанный антиген, а совокупность от около трех до пяти неродственных антигенов, таких как сухое молоко, ВЗА, трансферрин и т.п.

Однако специфическое связывание, кроме того, может относиться к способности антитела отмечать различия между антигеном-мишенью и одним или более близко родственным(ыми) антигеном(ами), которые используют как референтные точки. Дополнительно, специфическое связывание может относиться к способности антитела отмечать различия между разными частями его антигена-мишени, например, различными доменами, субдоменами или областями РКЬК, такими как эпитопы в Ν-терминальной или в С-терминальной области ЕСИ в РКЬК, или между одним или более ключевыми аминокислотными остатками или фрагментами секвенирования аминокислотных остатков ЕСИ в РКЬК.

Аффинность или аффинность связывания К часто определяют путем измерения равновесной константы ассоциации (ка) и равновесной константы диссоциации (кй) и расчета частного от кй к ка (К_с=кй/ка). Термин иммуноспецифический или специфическое связывание означает, что антитело связывается с РКЬК или его ЕСИ с аффинностью К_с более низкой чем или равной 10^-6М (моновалентная аффинность). Термин высокая аффинность означает, что К_с, с которым антитело связывается с РКЬК или его ЕСИ с аффинностью К_с, более низкое чем или равно 10^-7М (моновалентная аффинность). Антитело может иметь существенно более высокую аффинность для антигена-мишени, по сравнению с другими неродственными молекулами. Кроме того, антитело может иметь существенно более высокую аффинность для антигена-мишени, по сравнению с гомологами, например, по меньшей мере 1,5-кратную, 2-кратную, 5-кратную 10-кратную, 100-кратную, 10^-3-кратную, 10^-4-кратную, 10^-5-кратную, 10^-6-кратную или больше относительно аффинности антигена-мишени. Такая аффинность может быть легко определена, используя стандартные методики, такие как путем равновесного диализа; путем использования прибора В1Асоге 2000, используя общие процедуры, указанные заводом-изготовителем в руководстве; путем радиоиммунологического анализа, используя антиген-мишень с радиометкой; или другим способом, известным квалифицированному специалисту с уровня техники. Данные по аффинности могут быть проанализированы, например, методом Зса!сйагй е! а1., Апп Ν.Υ. Асай. ЗсЬ, 51:660 (1949).

Как использовано в данном документе фраза антитела вызывают антагонизм пролактинопосредованной передачи сигнала предназначена для обозначения блокады активации пролактинового рецептора с помощью антител представленного изобретения, которое приводит к полному ингибированию пролактинового рецептора опосредованной передачи сигнала.

Как использовано в данном документе фраза антитела конкурируют за связывание предназначена для обозначения конкуренции между одним антителом и вторым антителом или более антителами для связывания с пролактиновым рецептором.

Термин антитело используют в широком смысле и включает полностью собранные антитела, моноклональные антитела, поликлональные антитела, мультиспецифичные антитела (например, биспецифичные антитела), фрагменты антитела, который может связывать антитело (например, РаЬ', Р'(аЬ)2, Ρν, одно цепочные антитела, дитела), верблюдные тела и рекомбинантные пептиды, включающие приведенные выше до тех пор, пока они показывают желаемую биологическую активность. Антитела могут нести различные постоянные домены (Рс домены) на своей тяжелой цепи, предпочтительно производные от 1дС1, 1дС2, или 1дС4 изотипов (см. ниже). Могут вводить мутации для модифицирования эффекторных функций. Аминокислотные остатки в Рс-домене, которые играют доминирующую роль во взаимодействиях с комплементарным протеином С1с| и Рс рецепторами, были определены и описаны мутации, оказывающие влияние на эффекторные функции (для обзора см. ЬаЬгуп е! а1., СиггеШ оршюп ш 1штипо1оду 20:479-485, 2008). В частности, агликозилирование 1дС1 может быть достигнуто путем мутирования аспарагина до аланина или аспарагина до глутамина в аминокислотном положении 297, которое сообщает отмену цитотоксичности клетки производного антитела (ЛЭСС) (За/йъку е! а1., Ргос. Ν;·ιΙ. Асай. Зск 105 (51): 20169, 2008; Зшипоп5 е! а1., 1. ок 1ттипо1одюа1 Ме!йой5 263: 133-147, 2002). Замещение лизина аланином в положении ро5Йюп 322 приводит к понижению АЭСС и устранению цитотоксичности комплементарного производного (СОС), в то время как одновременная замена двух лейцинов в положениях 234 и 235 на аланины приводит к ануляции АОСС и СОС |Не/агей е! а1., Ь ок Упо1оду, 75 (24):12161-12168, 2001]. Для того чтобы применить 1дС4 изотипы как двухвалентные терапевтические средства ш νί\Ό. которые сохраняют авидность, может быть введено модифицирование, такое как обмен серин-на-пролин в центральной шарнирной области (Зсйииттап, Ь е! а1. 1ттипо1оду 97: 693-698, 1999). Тенденцию че- 22 028678 ловеческих 1дО2 молекул к формированию гетерогенных ковалентных димеров можно обойти путем обмена одного из цистеинов в положении 127, 232 и 233 на серин (А11еп е1 а1., ВюсЬетЬйу, 2009, 48 (17), р. 3755-3766). Альтернативным форматом с уменьшенной эффекторной функцией может быть 1дО2т4 формат, производный от 1дО2, несущего четыре 1дО4-специфических изменения в аминокислотных остатках (Ап е1 а1., тАЬк 1(6), 2009). Фрагменты антитела могут быть получены с использованием рекомбинантных ДНК методик или путем ферментного или химического расщепления интактных антител и в дальнейшем описываются ниже. Неограничивающие примеры моноклональных антител включают мышиные, химерные, гуманизированные, человека, и Нитап Епдтеегеб™ иммуноглобулины, антитела, химерные слитые протеины, имеющие последовательности, производные от иммуноглобулинов, или мутеины, или их производные, каждые из которых впоследствии описаны ниже. Предполагаются мультимеры или агрегаты интактных молекул и/или их фрагменты, включая химически произведенные антитела.

Термин моноклональное антитело, как использовано в данном документе, относится к антителу, полученному из популяции существенно гомогенных антител, т.е. индивидуальные антитела, содержащие популяцию, которая является идентичной, за исключением естественно происходящих мутаций, которые могут присутствовать в небольших количествах. Моноклональные антитела являются высокоспецифичными, направленные против одного антигенного сайта. Более того, в отличие от препаратов традиционного (поликлонального) антитела, которые, как правило, включают различные антитела, направленные против различных детерминантов (эпитопов), каждое моноклональное антитело направлено против одного детерминанта на антигене. В дополнение к их специфичности, моноклональные антитела имеют преимущество в том, что они синтезируются однородной культурой, незагрязненной другими иммуноглобулинами с различными специфисностями и характеристиками.

Модификатор моноклональное указывает на характер антитела, как будучи полученного из существенно однородной популяции антител, и не должно толковаться как требующие производства антитело путем какого-либо конкретного метода. Например, моноклональные антитела, которые используются, могут быть получены с помощью способа гибридомы, впервые описанного КоЫег е1 а1., №1иге, 256:495 1975), или могут быть получены с помощью рекомбинантных ДНК способов (см., например, патент США № 4816567). Моноклональные антитела, к тому же, могут быть, например, рекомбинантными, химерными, гуманизированными, человека, Нитап Епдшеегеб™, или фрагментами антитела.

Иммуноглобулин или нативное антитело является тетрамерным гликопротеином. У природно существующего иммуноглобулина каждый тетрамер состоит из двух идентичных пар полипептидных цепей, где каждая пара имеет одну легкую (около 25 кДа) и одну тяжелую цепь (около 50-70 кДа). Амино-терминальное положение каждой цепи включает вариабельную область от около 100 до 110 или больше аминокислот, в первую очередь, отвечающих за распознавание антигена. Карбокси-терминальная часть каждой цепи определяет постоянную область, в первую очередь, отвечающую за эффекторную функцию. Иммуноглобулины могут быть отнесены к различным классам в зависимости от аминокислотной последовательности постоянного домена их тяжелых цепей. Тяжелые цепи классифицируют как мю (μ), дельта (Δ), гамма (γ), альфа (а) и эпсилон (ε), и определяют изотип антител как 1дМ, Ι§Ό, 1§О, 1дА и 1дЕ соответственно. Некоторые из них могут быть, в дальнейшем, разделены на подклассы или изотипы, например 1§О1, 1§О2, 1§О3, 1§О4, 1дА1 и 1§А2. Различные изотипы имеют различные эффекторные функции; например, 1дО1 и 1дО3 изотипы часто имеют АИСС активность. Легкие цепи человека классифицируют как каппа (К) и лямбда (λ) легкие цепи. В легких и тяжелых цепей вариабельные и постоянные области связываются 1 областью около 12 или более аминокислот, с тяжелой цепью также, включающую Ό область около 10 или более аминокислот. В основном см. Рипбатеи1а1 1ттипо1оду, СИ. 7 (Раи1, ^., еб., 2пб еб. Кауеп Ргекк, КУ. (1989)). Функциональный фрагмент или антигенсвязывающий фрагмент антитела антитела/иммуноглобулина настоящим определяется как фрагмент антитела/иммуноглобулина (например, вариабельная область 1дО), который сохраняет антигенсвязывающую область. Антигенсвязывающая область антитела обычно находится в одном или нескольких гипервариабельных областях(и) антител, т.е. СИК-1, -2, и/или -3 областях, однако, вариабельные рамки областей могут также играть важную роль в антигенсвязывании, например, путем предоставления скаффолда для СИК. Предпочтительно, антигенсвязывающий участок содержит по меньшей мере от 4 до 103 аминокислотных остатков вариабельной легкой (УЬ) цепи и от 5 до 109 вариабельной тяжелой (УН) цепи, более предпочтительно от 3 до 107 аминокислотных остатков УЬ и от 4 до 111 УН, и особенно предпочтение имеют полные УЬ и УН цепи [аминокислотные положения от 1 до 109 для УЬ и от 1 до 113 для УН, в то время как нумерация аминокислотных положений существует в соответствии с базой данных Кабат (КаЬа!) (1оЬпкоп апб Ж №с1ею Аабк Кек., 2000, 28, 214-218]. Предпочтительным классом иммуноглобулинов для использования в представленном изобретении является 1дО.

Термин гипервариабельная область относится к аминокислотным остаткам вариабельных доменов УН и УЬ антитела или функционального фрагмента, который отвечает за антигенсвязывание. Гипервариабельная область содержит аминокислотные остатки от области, определяющей комплементарность или СИК [т.е. остатки 24-34 ЩСИК1), 50-56 ЩСИК2) и 88-97 ЩСИК3) в вариабельном домене

- 23 028678 легкой цепи и 29-36 (НСЭК1), 48-66 (НСЭК2) и 93-102 (НСЭК3) в вариабельном домене тяжелой цепи как описано на фиг. 12] и/или те остатки от гипервариабельной петли [т.е. остатки 26-32 (с ЬСОК1), 5052 (с ЬСЭК2) и 91-96 (с ЬСЭК3) в вариабельном домене легкой цепи и 26-32 (с НСЭК1), 53-55 (с НСЭК2) и 96-101 (с НСЭР3) в вариабельный домене тяжелой цепи, как описано СЬобйа е1 а1., I. Мо1. Вю1. 196: 901-917 (1987)].

Неограничивающие примеры фрагментов антитела включают РаЬ, РаЬ', Р(аЬ')₂, Ρν, домен антитела (бА6), фрагменты области, определяющей комплементарность (СОК), одноцепочечные антитела (ксРу), фрагменты одно-цепочечного антитела, диатела, триатела, тетратела, минитела, линейные антитела (Ζ;-ιра1а е1 а1., Рго1еш Епд.,8(10): 1057-1062 (1995)); хелатирующие рекомбинантные антитела, тритела или битела, внутриклеточные тела, нанотела, малые модульные иммунофармацевтические препараты (8М1Р), антигенсвязывающий-домен иммуноглобулинового слитого протеина, камелизованное антитело, УНН, содержащее антитело, или мутеины или их производные, и полипептиды, которые содержат по меньшей мере часть иммуноглобулина, который является достаточным, чтобы дать специфическое антигенсвязывание с полипептидом, таким как СОК последовательность, до тех пор, пока антитело сохраняет желаемую биологическую активность; и мультиспецифические антитела, образованные из фрагментов антитела (С. А. К ВоггеЬаеск, ебЬог (1995) АпЬЬобу Епфпееппд (ВгеаЙЬгоидЬк ίη Мо1еси1аг Вю1о§у), ОхГогб υη^νе^5^ιу Ргекк; К. КоШегтапп & 8. ЭнеЬек ебПогк (2001) АпЬЬобу Епдтееппд (8рг1пдег ЬаЬогакогу Мапиа1), 8ргт§ег Уег1ад). Имеется в виду, что антитело, кроме биспецифического или бифункционального антитела, каждое имеет свои идентичные сайты связывания. Р(аЬ')2 или РаЬ могут быть разработаны для минимизации или полного удаления межмолекулярных дисульфидных взаимодействий, которые существуют между С_Н1 и Сь доменами. Расщепление папаина антитела продуцирует два идентичных антигенсвязывающих фрагмента, названных РаЬ фрагментами, каждый с одним антигенсвязывающим сайтом, и остаточный Рс фрагмент, чье название отображает его способность легко кристаллизоваться. Обработка пепсином дает Р(аЬ')₂ фрагмент, который содержит два Ру фрагмента. Ру фрагмент является минимальным фрагментом антитела, которое содержит полный антиген-узнающий и связывающий сайт. Эта область содержит димер вариабельного домена одной тяжелой и одной легкой цепи в тесной нековалентной ассоциации. Именно в данной конфигурации три СЭР каждого вариабельного домена взаимодействуют, чтобы определить антигенсвязывающий сайт на поверхности УН-УЪ димера. В совокупности, шесть СЭР придают антителу антигенсвязывающую специфичность. Однако, даже один вариабельный домен (или половина от Ру, которая содержит только три специфических СЭР для антигена) имеет способность узнавать и связывать антиген.

Фрагменты одно-цепочного Ру или кРу или ксРу антитела содержит УН и УЬ домены антитела, в котором эти домены присутствуют в одной полипептидной цепи.

Предпочтительно, полипептид Ру дополнительно содержит полипептидный линкер между УН и УЬ доменами, который запускает Ру для формирования желаемой структуры для антигенсвязывания. Для обзора кРу см. Р1исккЬип в ТЬе РЬагтасо1оду оГ Мопос1опа1 АпЬЬоб1ек, уо1. 113, КокепЬигд апб Мооге ебк., 8ргт§ег-Уег1ад, №\ν Уогк, рр. 269-315 (1994).

Фрагмент РаЬ также содержит постоянный домен из легкой цепи и первый постоянный домен (СН1) тяжелой цепи. Фрагменты РаЬ отличаются от фрагментов РаЬ' за счет добавления нескольких остатков на карбоксиконце домена тяжелой цепи СН1, который включает одним или несколько цистеинов из области петли антитела. РаЬ'-8Н является обозначением, в данном документе, для РаЬ', в котором остаток(ки) цистеина постоянного домена несет три тиольных группы. Р(аЬ')2 фрагменты антитела первоначально были продуцированы как пары фрагментов РаЬ', которые имеют петли цистеина между ними.

Каркас'' или РК остатки являются теми остатками вариабельного домена другими, чем остатки гипервариабельной области.

Выражение постоянная область относится к той части молекулы антитела, которая дает эффекторные функции.

Термины мутеин или модификация могут быть взаимозаменяемо использованы и относятся к полипептидной последовательности антитела, которое содержит по крайней мере одно аминокислотное замещение, делецию, или введение в вариабельную область или эквивалентную часть вариабельной области, при условии, что мутеин или модификация сохраняет желаемую аффинность связывания или биологическую активность.

Мутеины могут быть существенно гомологичными или в значительной степени идентичными к родительскому антителу.

Термин производное относится к антителам, ковалентно модифицированным такими способами, как убиквитинирование, сочетание в терапевтические или диагностические средства, мечение (например, радионуклидами или различными ферментами), ковалентное полимерное присоединение, такое как пегилирование (получение производных полиэтиленгликоля) и введение или замена путем химического синтеза из ненатуральных аминокислот.

Человеческое антитело или функциональный фрагмент антитела человека в данном документе определяется как тот, который не является химерным или гуманизированным, и не из (или в целом, или частично) нечеловеческого вида. Антитело человека или функциональный фрагмент антитела могут

- 24 028678 быть произведены от человека или может быть синтетическим человеческим антителом. Синтетическое антитело человека определяется в данном документе, как антитело, имеющее последовательность, производную, в целом или в части, ш зШсо от синтетической последовательности, которая основана на анализе известной последовательности антитела человека. 1п зШсо конструирование последовательности человеческого антитела или ее фрагмента может быть достигнуто, например, путем анализирования базы данных антитела человека или последовательности фрагмента антитела и разработки полипептидной последовательности, используя данные, полученные из него.

Другим примером человеческого антитела или функционального фрагмента антитела является тот, который кодируется нуклеиновой кислотой, выделенной из библиотеки последовательностей антитела человеческого происхождения (т.е. такой библиотеки, на основании которой антитела взяты из человеческого естественного источника). Примеры антител человека включают п-СоЦеК-основанные антитела, как описано Сагкзоп и 8обег1шб Ехр. Кеу. Мо1. П1адп. 1 (1), 102-108 (2001), 8обег1ш е! а1. №! ВюГесЬ. 18, 852-856 (2000) и в патенте США № 6989250.

Гуманизированное антитело или функциональный фрагмент гуманизированного антитела определяется в данном документе, как то, которое (ί) получено из нечеловеческого источника (например, трансгенная мышь, которая несет гетерологичную иммунную систему), в котором антитело основано на половой последовательности человека; или (ίί) СЦК-привитое, где СГОК вариабельного домена имеет нечеловеческое происхождение, в то время как один или более каркасов вариабельного домена имеют человеческое происхождение и постоянного домена (если какой-либо есть) имеет человеческое происхождение.

Выражение химерное антитело, как использовано в данном документе, относится к антителу, содержащему последовательность, произведенную от двух разных антител (см., например, патент США № 4816567), которые обычно происходят из различных видов. Наиболее типично, химерные антитела содержат фрагменты антитела человека и мыши, как правило, человеческая постоянная и мышиная вариабельная области.

Нитап Епдтеегеб™ - антитела, генерированные изменением родительской последовательности в соответствии со способами, изложенными 8!ибтска е! а1., патент США № 5766886, такие как антитело, представленное 8Еф ГО N0: 58, 61, 64, 67 и описанное в заявке на патент \У0 08/022295.

Антитело изобретения может быть произведено из рекомбинантного гена библиотеки антител. Разработка технологий для создания репертуар рекомбинантных генов человеческого антитела, и демонстрации закодированных фрагментов антитела на поверхности нитевидных бактериофагов, предоставил рекомбинантные средства для прямого решения и отбора антител человека, которые также могут быть применены к гуманизированным, химерным, мышиным или мутеиновым антителам. Антитела, полученные по технологии фагов, продуцируют как антигенсвязывающие фрагменты - как правило, Ρν или РаЬ фрагменты - в бактерии и, таким образом, эффекторные функции отсутствуют. Эффекторные функции могут быть введены по одной из двух стратегий: фрагменты могут быть разработаны либо в полных антителах для экспрессии в клетках млекопитающих, или в биспецифичных фрагментах антитела со вторым сайтом связывания, способным вызвать эффекторную функцию. Как правило, Рб фрагмент (УНСН1) и легкую цепь (УЪ-СЬ) антител по отдельности клонируют с помощью РСК и случайнло рекомбинированные в комбинаторных библиотеках дисплея фага, который потом может быть выбраным для связывания с конкретным антигеном. РаЬ фрагменты экспрессируют на поверхности фага, т. е. физически связанные с генами, которые их кодируют. Таким образом, выбор РаЬ путем антигенсвязывания совместно выбирает РаЬ, кодирующий последовательности, которая в дальнейшем может усиливаться. Путем нескольких кругов антигенсвязывания и повторного усиления, процедура, называемая пэннингом, РаЬ специфичные антигена обогащают и окончательно выделяют.

Разнообразные процедуры были описаны для получения человеческого антитела из фаг-дисплей библиотек. Такие библиотеки могут быть построены на едином остове хозяина, в котором различные ш νί\Ό сформировавшиеся (т.е. производные человеческих) СГОР. могут рекомбинировать, как описано Сагкзоп апб 8обег1шб Ехр. Кет. Мо1. П1адп. 1 (1), 102-108 (2001), 8обег1ш е! а1. №1. ВюГесЬ. 18, 852-856 (2000) и патент США № 6989250. Альтернативно, такие библиотеки антител могут быть основаны на аминокислотных последовательностях, которые были разработаны ш зШсо и кодируются нуклеиновыми кислотами, которые созданы синтетически. Разработка ш зШсо последовательности антитела достигается, например, путем анализа базы данных человеческих последовательностей и разработки полипептидной последовательности, используя данные, полученные из него. Способы разработки и получения ш зШсо-созданых последовательностей описаны, например, в Кпарр1к е! а1., 1. Мо1. Вю1. (2000) 296:57; КгеЬз е! а1., 1. 1ттипо1. МеГЬобз. (2001) 254:67; и патент США № 6300064. Для обзора методик фагового дисплея, см. \У0 08/022295 (ШтаПЬ).

Альтернативно, антитело представленного изобретения может походить от животных. Такое антитело может быть гуманизированным или Нитап Епдтеегеб™, приведено в \У0 08/022295 (ЬотагШ); такое антитело может походить от трансгенных животных [см. также \У0 08/022295 (Но\'агИ5)|.

Как использовано в данном документе, разные формы антигена, например РКЬК, определяют в данном документе как различные молекулы протеина, получающиеся в результате из различных транс- 25 028678 ляционных и посттрансляционных модификаций, таких как, но не ограничиваясь этим, различия в сплайсингах первичного транскрипта рецептора пролактина, различия в гликозилированиях, и различия в посттрансляционном протеолитическом расщеплении.

Как использовано в данном документе, термин эпитоп включает какую-либо детерминанту протеина, способную к специфическому связыванию с иммуноглобулином или Т-клеточным рецептором. Детерминанты эпитопа обычно состоят из химически активных поверхностных группировок молекул, таких как аминокислоты или сахара боковых цепей, и, как правило, имеют специфические трехмерные структурные характеристики, а также специфические характеристики заряда. Упоминается, что два антитела, связывают один и тот же эпитоп, если показано, что антитело конкурирует со вторым антителом в условиях конкурентного связывания, каким-либо из способов, хорошо известных квалифицированному специалисту в данной области из уровня техники, и, если, предпочтительно, все аминокислоты эпитопа связаны двумя антителами.

Термин созревшие антитела или созревшие антигенсвязывающие фрагменты, такие как созревшие модификации РаЬ, включает производные антитела или фрагмента антитела, демонстрирующее сильное связывание - т. е. связывание с повышенной аффинностью - с заданным антигеном, таким как внеклеточный домен РКЬК. Созревание является процессом идентифицирования небольшого числа мутаций с шестью СОК антитела или фрагмента антитела, который приводит к возрастанию данной аффинности. Процесс созревания является сочетанием способов молекулярной биологии для введения мутаций в антитело и скрининга для выявления улучшенных связующих.

Способы лечения

Способы лечения включают введение субъекту, нуждающемуся в лечении терапевтически эффективного количества антитела, предусмотренного изобретением. Терапевтически эффективное количество, в данном документе, определяется как количество антитела, которое является достаточным, чтобы блокировать пролиферацию в РКЬК-положительных клетках в области лечения субъекта, или в виде разовой дозы, или в соответствии со схемой несколькими дозами, самостоятельно или в сочетании с другими средствами, что приводит к смягчению неблагоприятного состояния, кроме того, количество которых является токсикологически приемлемым. Объектом может быть человек или животное, не человек (например, кролики, крысы, мыши, обезьяны и другие младшие приматов).

Антитело изобретения могут вводить одновременно с известными лекарственными средствами, а в некоторых случаях антитело может само по себе быть модифицированным. Например, антитело может быть сопряжено с иммунотоксином или радиоизотопом, чтобы в дальнейшем потенциально повысить эффективность.

Антитела, в соответствии с изобретением, могут быть использованы как терапевтические или диагностические инструменты в различных ситуациях, когда РКЬК нежелательно высокоэкспрессированы. Расстройства и состояния, особенно подходящие для лечения антителом изобретения являются эндометриоз, аденомиоз, негормональная женская контрацепция рождаемости, доброкачественное заболевание молочной железы и масталгия, ингибирование лактации, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, фиброиды, гипер- и нормопролактинемическое выпадение волос, и совместное лечение в комплексной гормональной терапии для ингибирования пролиферации эпителиальных клеток молочной железы.

Для лечения какого-либо из вышеперечисленных расстройств, фармацевтические композиции для использования в соответствии с представленным изобретением может быть сформулированы традиционным способом с помощью одного или более физиологически приемлемых носителей или наполнителей. Антитело изобретения можно вводить какими-либо подходящими способами, которые могут варьировать в зависимости от типа расстройства, которое подвергают лечению. Возможные пути введения включают парентеральный (например, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, внутрибрюшинный или подкожный), внутрилегочный и интраназальный, и, если это необходимо для местной иммуносупрессивной терапии, внутриочаговый путь введения. Кроме того, антитело изобретения может быть введено путем импульсной инфузии, например, со снижающейся дозой антител. Предпочтительно, дозирования дается в виде инъекций, наиболее предпочтительно - внутривенные или подкожные инъекции, в частности, в зависимости от вида введения краткого или постоянного. Вводимое количество будет зависеть от целого ряда факторов, таких как клинические симптомы, вес человека, могут ли вводиться другие препараты. Квалифицированному специалисту в данной области понятно, что способ введения будет меняться в зависимости от расстройства или состояния, подлежащего лечению.

Определение терапевтически эффективного количества нового полипептида, в соответствии с данным изобретением, в значительной степени будет зависеть от конкретных особенностей пациента, пути введения и природы расстройства, подлежащего лечению. Общие рекомендации могут быть найдены, например, в публикациях Международной конференции по гармонизации (1п1егпаИопа1 СопГегепсе оп Нагтоткайоп) и в КеттдЮп'к РЬагтасеиЬса1 8аепсек, сНар1егк 27 апб 28, рр. 484-528 (181Н еб., А1Гопко К. Оеппаго, Еб., ЕакЮп, Ра.: Маск РиЬ. Со., 1990). Более конкретно, определение терапевтически эффективного количество будет зависеть от таких факторов, как токсичность и эффективность лекарственного средства. Токсичность может быть определена, используя способы, хорошо известные квалифицирован- 26 028678 ному специалисту в данной области и показанные в упомянутых выше ссылках. Эффективность может быть определена, используя то же руководство в сочетании со способами, описанными ниже в примерах. Фармацевтические композиции и введение

Представленное изобретение также касается фармацевтических композиций, которые могут содержать РРЬР антитела, самостоятельно или в сочетании по крайней мере с одним другим агентом, таким как стабилизирующее соединение, которое может быть введено в какой-либо стерильный, биосовместимый фармацевтический носитель, включая, но не ограничиваясь этим, физиологический раствор, буферный солевой раствор, декстрозу и воду. Какую-либо из этих молекул могут вводить пациенту самостоятельно или в комбинации с другими агентами, лекарственными средствами или гормонами, в фармацевтических композициях, где его смешивают с наполнителем(ями) или фармацевтически приемлемыми носителями. В одном из вариантов осуществления представленного изобретения фармацевтически приемлемый носитель является фармацевтически инертным.

Представленное изобретение также касается введения фармацевтических композиций. Такое введение осуществляется парентерально. Способы парентеральной доставки включают местное, внутриартериальное (непосредственно в опухоль), внутримышечное, подкожное, внутримозговое, интратекальное, внутрижелудочковое, внутривенное, внутрибрюшинное, внутриматочное или интраназальное введение. В дополнение к активным ингредиентам эти фармацевтические композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые носители, включая наполнители и вспомогательные, которые облегчают процесс введения активных соединений в препараты, которые могут быть использованы фармацевтически. Более подробную информацию о способах формуляции и введения можно найти в последнем издании Реттд1оп'8 Рйагтасеийса1 8с1епсе8 (ЕД. Мааск РиЬНкЫпд Со, ЕахЮп. Ра.).

Фармацевтические составы для парентерального введения включают водные растворы активных соединений. Для инъекций, фармацевтические композиции изобретения могут быть сформулированы в водные растворы, предпочтительно в физиологически совместимые буферы, такие как раствор Хэнка, раствор Рингера или физиологически буферный солевой раствор. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, сорбит или декстран. Кроме того, суспензии активных соединений могут быть получены как соответствующие масляные суспензий для инъекций. Подходящие липофильные растворители или носители включают жирные масла, например кунжутное масло, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. Необязательно суспензия может также содержать подходящие стабилизаторы или агенты, которые повышают растворимость соединений для обеспечения получения высококонцентрированных растворов.

Для местного или назального введения, в разработке используют соответствующие проникающие вещества для прохождения через конкретный барьер. Такие проникающие вещества, как правило, известные с уровня техники.

Парентеральное введение также включает способы парентеральной доставки, которые также включают внутриартериальное, внутримышечное, подкожное, внутримозговое, интратекальное и внутрижелудочковое, внутривенное, внутрибрюшинное, внутриматочное, вагинальное или интраназальное введение.

Комплекты

Кроме того, изобретение касается фармацевтических упаковок и комплектов, которые содержат один или несколько контейнеров с одним или более ингредиентами упомянутыми ранее композициями изобретения. Сочетание с таким(и) контейнером(ами) может быть указано в форме, установленной государственным учреждением, регулирующим производство, использование или продажу лекарственных средств и биологических препаратов, которая отражает одобрение агентство изготовление, использование или продажи продукта для введения человеку.

В другом варианте осуществления, комплекты могут содержать ДНК последовательности, кодирующие антитела изобретения. Предпочтительно, ДНК последовательности, кодирующие эти антитела, представлены в плазмидах, подходящих для трансфекции и экспрессии клеткой-хозяином. Плазмиды могут содержать промотор (часто индуцируемый промотор) для регулирования экспрессии ДНК в клетке-хозяине. Плазмиды могут также содержать соответствующие сайты рестрикции для облегчения внедрения другой последовательности ДНК в плазмиду для производства различных антител. Плазмиды могут, кроме того, содержать многочисленные другие элементы, чтобы облегчить клонирование и экспрессию кодируемых протеинов. Такие элементы хорошо известны квалифицированным специалистам в данной области с уровня техники и включают, например, селектируемые маркеры, инициирующие кодоны, завершающие кодоны, и т.п.

Производство и хранение

Фармацевтические композиции представленного изобретения могут быть изготовлены способом, который известен из уровня техники, например, с помощью процессов обычного смешивания, растворения, грануляции, изготовления драже, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсуляции, включения или лиофилизации.

Фармацевтическая композиция может быть предоставлена в виде лиофилизированного порошка в

- 27 028678

1-50 мМ гистидина, 0,1-2% сахарозы, 2-7% маннита, рН в диапазоне от 4,5 до 5,5, которая перед использованием находится в сочетании с буфером.

После того, как фармацевтические композиции, содержащие соединения изобретения, сформулированы с приемлемым носителем, были получены, они могут быть помещены в соответствующий контейнер и маркирован для лечения указанного состояния. Для введения РКЬК антител, такая маркировка должна будет включать количество, частоту и способ введения.

Терапевтически эффективная доза

Фармацевтические композиции, подходящие для использования в представленном изобретении, включают композиции, где активные ингредиенты содержатся в количестве, эффективном для достижения намеченной цели, т.е. лечения конкретного состояния заболевания, которое характеризуется РКЬК экспрессией. Определение эффективной дозы хорошо известно квалифицированному специалисту в данной области с уровня техники.

Для любого соединения терапевтически эффективные дозы могут быть оценены сначала или в анализах культуры клеток, например, клетки лимфомы, или на животных моделях, как правило, на мышах, крысах, кроликах, собаках, свиньях и обезьянах. Животной модели также используют для достижения желаемого диапазона концентрации и способа введения. Такая информация может потом быть использована для определения полезных доз и путей введения людям.

Терапевтически эффективная доза означает, что количество протеина или его антител, антагонистов, или ингибирования, которые улучшают симптомы или состояния. Терапевтическая эффективность и токсичность таких соединений может быть определена стандартными фармацевтическими процедурами в культурах клеток или на экспериментальных животных, например, ΕΌ₅₀ (доза терапевтически эффективная у 50% популяции) и ЬЭ₅₀ (доза смертельна для 50% популяции). Соотношение доз между терапевтическим и токсическим действиями является терапевтическим индексом, и он может быть выражен как отношение, ΕΌ₅₀/ΕΌ₅₀. Фармацевтические композиции, которые демонстрируют большие терапевтические индексы, являются предпочтительными. Данные, полученные из анализов культур клеток и исследования на животных, используются в разработке диапазона дозирования для использования человеком. Дозирование таких соединений находится, предпочтительно, в диапазоне циркулирующих концентраций, что включает ΕΌ₅₀ с небольшой или отсутствующей токсичностью. Дозировка варьируется в этом диапазоне в зависимости от применяемой дозированной формы, чувствительности пациента и пути введения.

Точная дозировка подбирается индивидуально врачом с учетом пациента, которого лечат. Дозировка и введение корректируются так, чтобы обеспечить достаточные уровни активного составляющего или для поддержания желаемого эффекта Дополнительные факторы, которые могут быть приняты во внимание, включают тяжесть состояния заболевания, например, размер и расположение эндометриоидных повреждений; возраст, вес и пол пациента; диета, время и частота введения, комбинация(и) лекарственных средств, реакция чувствительности, и толерантность/ответ на терапию. Фармацевтические композиции длительного действия могут вводиться каждые 3-4 дня, каждую неделю, или один раз каждые две недели, или один раз в месяц в зависимости от периода полувыведения и скорости выведения конкретного состава.

Нормальные количества дозы могут варьировать от 0,1 до 100 000 мкг, до суммарной дозы около 2 г, в зависимости от пути введения. Руководство, как по конкретным дозировкам, так и по способам доставки представлены в литературе. См. патент США 4657760, патент США 5206344 или патент США 5225212. Квалифицированные специалисты в данной области будут использовать различные составы для полинуклеотидов, чем для протеинов или их ингибиторов. Кроме того, доставка полинуклеотидов и полипептидов будет специфичной для конкретных клеток, состояний, расположений и т. д. Предпочтительные специфические активности для радиомеченного антитела могут варьировать от 0,1 до 10 мКи/мг протеина (КАа еГ а1., С1ш. Сапсег Кек. 5:3275к-3280к, 1999; №опд еГ а1., С1ш. Сапсег Кек. 6:3855-3863, 2000; №адпег еГ а1., ί. №с1еаг МеД. 43:267-272, 2002).

Представленное изобретение далее описывается следующим примерами. Примеры предоставляются исключительно для иллюстрации изобретения со ссылкой на конкретные варианты осуществления. Эти иллюстративные примеры, а иллюстрирующие конкретные аспекты изобретения, не представляют ограничения или ограничивают пределы раскрытия изобретения.

Все примеры были проведены с использованием стандартных методик, которые хорошо известны и обычные для квалифицированного специалиста в данной области, за исключением случаев, которые описаны в деталях. Обычные методики молекулярной биологии из следующих примеров могут быть осуществлены, как описано в стандартных лабораторных руководствах, таких как δатЬ^οοк еГ а1., Мо1еси1аг С1отпд: А ЬаЬогаГогу Мапиа1, 2пД Εά.; СоИ δρηπβ НагЬог ЬаЬогаГогу Ргекк, СоИ δρηπβ НагЬог, ΝΥ., 1989.

- 28 028678

Описание к фигурам

Фиг. 1: экспрессия пролактин-мРНК (РКЬ-мРНК) (анализируются в режиме реального времени анализ ТацМап РСК) в человеческом эндометрии и поражениях (эктопическая ткань) у здоровых женщин и женщин, страдающих от эндометриоза.

Фиг. 2: экспрессия пролактинового рецептора-мРНК (РКЬК-мРНК) (анализируются в режиме реального времени анализ ТацМаи РСК) в человеческом эндометрии и поражениях (эктопическая ткань) у здоровых женщин и женщин, страдающих от эндометриоза.

Фиг. 3: Нозерн-блоттинг анализ РКЬК гена экспрессии в тканях крыс. Генная экспрессия в РКЬК выведенной высокой экспрессии в плаценте и предстательной железе.

Фиг. 4: Вестерн-блоттинг анализ РКЬК экспрессии в предстательной железе крыс, получавших различные гормоны. Лечение эстрадиолом интактных крыс и кастрация приводят к повышенной регуляции РКЬК протеина в предстательных железах крыс, тогда как лечении дигидротестостероном интактных крыс не оказало влияния на РКЬК экспрессию в предстательной железе по сравнению с лечением вектором интактных животных.

Фиг. 5: ингибирование пролиферации клеток пролактин-активированной Ва/Т (=ВаГ) (стабильно экспрессирующий РКЬК человека) нейтрализующими РКЬК антителами и неспецифическими контрольными антителами. 1С₅₀ значения были определены для следующих антител в 1§О1 формате: 005-С04 (зарисованные кружки): 1,29 мкг/мл = 8,6 нМ, 006-Н08 (незарисованные кружки): 0,15 мкг/мл = 1 нМ; НЕ06.642 (зарисованные треугольники): 0,34 мкг/мл = 2,2 нМ, 002-Н06 (незарисованные треугольники): 0,54 мкг/мл = 3,6 нМ, 002-Н08 (зарисованные квадраты): 0,72 мкг/мл = 4,8 нМ, неспецифическое контрольное антитело (незарисованные квадраты): нет ингибирования пролиферации клеток.

Фиг. 6: ингибирование пролиферации клеток пролактин-индуцированной лимфомы крысы (ΝΒ2 клетки) нейтрализующими антителами РКЬК и неспецифическими контрольными антителами. Следующие значения 1С₅₀ были определены: ХНА06.642 (зарисованные кружки): 10 мкг/мл = 67 нМ; ХНА06.983 (мкг/мл кружки) не влияет на пролиферацию клеток лимфомы крыс, неспецифическое контрольное антитело (зарисованные треугольники): отсутствие эффекта 10 мкг/мл.

Фиг. 7: ингибирование пролактин-стимулированного 8ТАТ5 фосфорилирования в Τ47Ό клетках нейтрализующими антителами РКЬК и неспецифическим контрольным антителом.

Неспецифическое контрольное антитело (Т1ТС) не ингибирует фосфорилирование 8ТАТ5 в Т47Э клетках. В отличие от этого, антитела ХНА06.642, 005-С04 (=1§О1 005-С04) и 006-Н08 (=1§О1 006-Н08) ингибируют фосфорилирование в 8ТАТ5 в Т47Э клетках в зависимости от дозы.

Фиг. 8: воздействие нейтрализующих антител РКЬК и неспецифических контролей на активность пролактин-активированного гена-репортера люциферазы, используя НЕК293 клетки стабильно трансфицированные с пролактиновым рецептором человека (ЬРКЬК) и кратковременно экспрессирующего гена люциферазы под контролем элементов ответа на лактогенный гормон (ЬНКЕк). 1С₅₀ значения были определены для следующих антител в 1§О1 формате: 006-Н08 (зарисованные кружки): 0,83 мкг/мл = 5,5 нМ; НЕ06.642 (незарисованные кружки): 0,63 мкг/мл = 4,2 нМ, неспецифическое контрольное антитело (зарисованные треугольники): нет ингибирования активности люциферазы.

Фиг. 9: воздействие нейтрализующих антителх РКЬК и неспецифических контролей на активность пролактин-активированного гена-репортера люциферазы, используя НЕК293 клетки стабильно трансфицированные с пролактиновым рецептором мыши (шРКЕК) и кратковременно экспрессирующего гена люциферазы под контролем элементов ответа на лактогенный гормон (ЬНКЕк). 1С₅₀ значения были определены для следующих антител в 1§О1 формате: 005-С04 (зарисованные треугольники): 0,45 мкг/мл = 3 нМ; ХНА06.642 (зарисованные кружки): >> 50 мкг/мл >> 333 нМ, неспецифическое контрольное антитело (незарисованные кружки): нет ингибирования активности люциферазы.

Фиг. 10: ингибирование пролиферации клеток пролактин-активированной Ва/Т (=Ва.Г) (стабильно экспрессирующий пролактиновый рецептор мыши) нейтрализующими пролактинового рецептора антителами и неспецифическими контрольными антителами. 1С₅₀ значения были определены для следующих антител в 1§О1 формате: неспецифическое Р1ТС антитело (зарисованные квадраты): нет ингибирования пролиферации клеток; НЕ06.642 (зарисованные кружки): >>> 30 мкг/мл >>> 200 нМ; 001-Е06 (незарисованные кружки): 43,7 мкг/мл = 291 нМ, 001-Ό07 (зарисованные треугольники): 16,5 мкг/мл = 110 нМ, 005-С04 (незарисованные треугольники): 0,74 мкг/мл = 4,9 нМ.

Фиг. 11: частота наступления беременности и размер среднего выводка у самок мышей, обработанных фосфатным буферным раствором (=носитель), неспецифическим контрольным антителом (Р1ТС 1дО1) или нейтрализующим антителом 1§О1 005-С04 (=005-С04). Частота наступления беременности составляла 87,5% (лечения самок носителем), 75% (у самок, получавших 10 мг/кг неспецифических антител), 100% (у самок, получавших 10 мг/кг 1§О1 005-С04), и 0% (у самок, получавших 30 мг/кг 1§О1 005-С04). Средний размер выводка составил 10,9 животных (лечения самок носителем), 12,3 животных (у самок, получавших 10 мг/кг неспецифических антител), 13 животных (у самок, получавших 10 мг/кг 1§О1 005-С04) и 0 животные (у самок, получавших 30 мг/кг 1§О1 005-С04).

Фиг. 12: кабат нумерация аминокислотных положений остова в соответствии с 1оЬпкоп и №и (Νυс1е1С Аабк Кек. 2000, 28, 214-218).

- 29 028678

Фиг. 13: ΡΑСδ анализ результатов с выбранными анти-РКЬК антителами (005-С04, 001-Е06, НЕ06642). Связывание антитела определялось при фиксированной концентрации экспрессирующих НЕК293 клеток РКЕК человека и мыши по сравнению с родительской неэкспрессирующей линией клеток РКЬК.

Фиг. 14А: привес выводка за каждый послеродовый день, выраженный в процентах от веса выводка, полученного на 1-й послеродовый день. Показана прибавка в весе выводка от необработанных матерей (зарисованные кружки), от матерей, получавших 10 мг/кг неспецифического мышиного 1д02а антитела (незарисованные кружки) и от матерей, получавших нейтрализующее антитело 005-С04, содержащие мышиные 1д02а постоянные домены (=005 1д02а-С04) в дозе 10 мг/кг (зарисованные треугольники) и 30 мг/кг (незарисованные треугольники). Стрелки указывают дни, в которые была выполнена инъекция антитела. Далее существует значительное снижение веса от выводка матерей получавших 30 мг/кг 1д02а 005-С04 на 8-й послеродовой день.

Фиг. 14В: увеличивающийся привес выводка со дня на день, выраженный в процентах от веса выводка на 1-й послеродовой день. Приведены результаты с выводка необработанных матерей (зарисованные кружки), матерей, получавших 10 мг/кг неспецифического мышиного 1д02а антитела (незарисованные кружки), матерей, получавших нейтрализующие антитело 005-С04, содержащее мышиные 1д02а постоянные домены (=1д02а 005-С04) по 10 мг/кг (зарисованные треугольники) и по 30 мг/кг (незарисованные треугольники). В основном фиг. 14А представляет наклон графиков, показанных на фиг. 14А. Ежедневный прирост веса выводка от необработанных матерей и матерей, получавших 10 мг/кг неспецифического антитела, колеблется около 30% от веса выводка на 1-й послеродовой день. В отличие от них, матери, получавшие по 30 мг/кг 1д02а 005-С04 показали значительное снижению веса с 7-го день (* р <0,05; *** р <0,005 по сравнению с выводком от матерей, получавших неспецифические антитела), тогда как лечение 10 мг/кг 1д02а 005-С04 приводит к значительному снижению суточного привеса с 11-й день (р <0,05 по сравнению с выводком от матерей, получавших неспецифические антитела). Стрелки указывают дни применения антитела.

Фиг. 14С: гистологические срезы молочных желез кормящих матерей. Молочные железы необработанных матерей и матерей, получавших неспецифическое антитело, заполнены каналами, продуцирующими молоко. В отличие от этого, регрессия молочной железы, о чем свидетельствует появление жирного острова (черные стрелки), индуцируется в зависимости от дозы нейтрализующих 1д02а 005-С04 антител.

Фиг. 14Ό: экспрессия молочного протеина в молочных железах у кормящих матерей. Экспрессия молочного протеина бета-казеина (Скп-2), сыворотки кислого протеина (УАР) и Ι0Ρ-1 снижается в зависимости от дозы у матерей, получавших нейтрализующие РКЬК антитело 1д02а 005-С04, но не неспецифические антитела. Генная экспрессия была нормирована к экспрессии ТАТА-связывающего протеина (ТВР).

Фиг.15А: формирование боковых ветвей и альвеоляроподобных структур в гиперпролактинемичной модели на мышах доброкачественного заболевания молочной железы. Нейтрализующие РКЕК антитело 1дО1 005-С04 (=005-С04) ингибирует боковое разветвление и формирование альвеоляро-подобных структур при дозах 10 и 30 мг/кг у мышей, которые получили изографт гипофиза.

Фиг. 15В: степень эпителиальной гиперплазии и пролиферации эпителиальных клеток в гиперпролактинемичной модели на мышах доброкачественного заболевания молочной железы. Некоторые ВгбЦположительные клетки помечены белыми стрелками. Нейтрализующее РКЕК антитело 1дО1 005-С04 (=005-С04) блокирует эпителиальную гиперплазию и пролиферацию эпителиальных клеток в молочной железе.

Фиг. 15С: степень δТΑТ5 фосфорилирования в гиперпролактинемичной модели на мышах доброкачественного заболевания молочной железы. Некоторые фосфорно^ТАТ5-положительные клетки обозначены белыми стрелками. Нейтрализующее РКЕК антитело 1дО1 005-С04 (=005-С04) полностью блокирует δТΑТ5 фосфорилирование при применении в дозе 30 мг/кг.

Фиг. 16: ингибирование роста предстательной железы нейтрализующим РКЕК антителом 005-С04, содержащим мышиные 1д02а постоянные домены (=1д02а 005-С04). Гипофизное изографтирование стимулирует рост предстательной железы по сравнению с необработанными фиктивновоздействованными мышами. Лечение нейтрализующим РКЕК антителом в дозе 10 мг/кг и в дозе 30 мг/кг ингибирует рост предстательной железы (*** р <0,005 по сравнению с необработанными, фиктивно-воздействованными мышами).

Фиг. 17: нейтрализующие РКЕК антитела стимулируют рост волос в присутствии гиперпролактинемии. Фотографии были сделаны три недели после того, как выполнен изографт гипофиза (и бритье) самцам мышей, используемых в экспериментах, описанных в пример 17, и на фиг. 16. Гиперпролактинемия ингибирует рост волос на бритых областях. Нейтрализующие РКЕК антитела, но не неспецифические антитела, стимулируют рост волос при гиперпролактинемичных состояниях в дозах 10 и 30 мг/кг 005-С04 (=1д02а 005-С04).

Фиг. 18: нейтрализующие РКЕК антитела, но не неспецифические антитела стимулируют рост волос в побритой области у гипер- и нормопролактинемических самцов и самок мышей (пример 18). Ней- 30 028678 трализующие РВЬВ антитела, таким образом, являются подходящими для лечения выпадения волос при нормо- и гиперпролактинемических состояниях у мужчин (фиг. 18В) и женщин (фиг. 18А).

Фиг. 19: нейтрализующие РВЬВ антитела, но не неспецифические контрольные антитела ингибируют увеличение пролиферации эпителиальных клеток в молочной железе после комбинированной гормональной терапии, т. е. комбинированная терапия эстрогеном плюс прогестином.

Абсолютное число пролиферирующих эпителиальных клеток протоков в 4 сечениях молочной железы было оценено и средние значения изображены в виде горизонтальных полос на рисунке. Пролиферация эпителиальных клеток в яичниках, носитель, вводимый мышам достаточно низкий (среднее значение = 0). Лечение эстрадиолом приводит к некоторой стимуляции пролиферации эпителиальных клеток (среднее значение = 9), максимальная пролиферация эпителиальных клеток молочной железы наблюдается при лечении эстрогеном плюс прогестероном (среднее значение = 144). Лечение нейтрализующим пролактиновые рецепторы антителом 005-С04 (среднее значение = 84 после лечения 10 мг/кг 005-С04, среднее значение = 27 после лечения 30 мг/кг 005-С04), а не неспецифическим контрольным антителом (среднее значение = 154) приводит, в зависимости от дозы, к снижению пролиферации эпителиальных клеток молочной железы почти до уровней при лечении только эстрадиолом. Нейтрализующие РВЬВ антитела, таким образом, являются подходящими для лечения увеличения пролиферации эпителиальных клеток молочной железы при комбинированной гормональной терапии, т. е. лечение эстрадиолом плюс прогестероном.

Фиг. 20: нейтрализующие РВЬВ антитела, но не неспецифические контрольные антитела, ингибируют внутренний эндометриоз у мышей. Результаты приведены в виде оценки заболеваемости, как описано в пример 20. Средний балл заболевания для каждой экспериментальной группы обозначается как горизонтальная полоса. У нормопролактинемических мышей развивается внутренний генитальный эндометриоз до некоторой степени (средний балл болезни = 0,25). Гиперпролактинемии из-за изографтинга гипофиза увеличивает балл болезни и больше животных страдает от этого заболевания (средний балл болезни = 2,5). В то время как лечение 30 мг/кг неспецифического антитела однократно (средний балл = 2,5) или дважды (средний балл = 2) еженедельно не имеют никакого влияния на течение заболевания, лечение специфическими нейтрализующими антителами показывает в зависимости от дозы уменьшение количества больных животных; средний балл болезни во всех случаях, в которых специфические антитела были использованы, равен нулю. Примечательно, что все животные, получавшие 10 или 30 мг/кг специфические антитела два раза в неделю, были полностью вылечены, и их балл болезни был значительно ниже, чем балл болезни нормопролактинемических мышей. Нейтрализующие РВЬВ антитела, таким образом, являются подходящими для лечения внутреннего генитального эндометриоза (=аденомиоз матки) и наружного эндометриоза у женщин.

Фиг. 21: исследования связывания созревших 006-Н08 РаЬ модификаций, используя однородный разрешенный во времени флуоресцентный (НТВР) анализ:

РаЬ-содержащие супернатанты Е.сой были исследованы на связывание с внеклеточным доменом РВЬВ человека посредством конкуренцию 1дС1 молекул 006-Н08. Фигура иллюстрирует связывание РаЬ модификаций как столбец диаграммы. Интенсивность сигнала (при 665 нм) в пять разных моментов времени инкубации указаны по оси Υ, названия РаЬ модификаций по оси X. Более низкие сигналы по сравнению с контрольной РаЬ 006-Н08 в данный момент времени, указывают на улучшенное связывание с РВЬВ. Все РаЬ, перечисленные в части 1, представляют собой улучшенные связующие, в то время как в части 2 показаны улучшенные, а также некоторые не улучшенные связующие.

8ЕЦ ГО N0: 1 представляет собой аминокислотную последовательность НСОВ1, 006-Н08.

8ЕЦ ГО N0: 2 представляет собой аминокислотную последовательность НСОВ1, 002-Н06.

8ЕЦ ГО N0: 3 представляет собой аминокислотную последовательность НСОВ1, 002-Н08.

8ЕЦ ГО N0: 4 представляет собой аминокислотную последовательность НСОВ1, 006-Н07.

8ЕЦ ГО N0: 5 представляет собой аминокислотную последовательность НСОВ1, 001-Е06.

8ЕЦ ГО N0: 6 представляет собой аминокислотную последовательность НСОВ1, 005-С04.

8ЕЦ ГО N0: 7 представляет собой аминокислотную последовательность НСОВ2, 006-Н08.

8ЕЦ ГО N0: 8 представляет собой аминокислотную последовательность НСОВ2, 002-Н06.

8ЕЦ ГО N0: 9 представляет собой аминокислотную последовательность НСОВ2, 002-Н08.

8ЕЦ ГО N0: 10 представляет собой аминокислотную последовательность НСОВ2, 006-Н07.

8ЕЦ ГО N0: 11 представляет собой аминокислотную последовательность НСОВ2, 001-Е06.

8ЕЦ ГО N0: 12 представляет собой аминокислотную последовательность НСОВ2, 005-С04.

8ЕЦ ГО N0: 13 представляет собой аминокислотную последовательность НСОВ3, 006-Н08, 002Н06.

8ЕЦ ГО N0: 14 представляет собой аминокислотную последовательность НСОВ3, 002-Н08.

8ЕЦ ГО N0: 15 представляет собой аминокислотную последовательность НСОВ3, 006-Н07.

8ЕЦ ГО N0: 16 представляет собой аминокислотную последовательность НСОВ3, 001-Е06.

8ЕЦ ГО N0: 17 представляет собой аминокислотную последовательность НСОВ3, 005-С04.

8ЕЦ ГО N0: 18 представляет собой аминокислотную последовательность БС0Р1.006-Н08.

8ЕЦ ГО N0: 19 представляет собой аминокислотную последовательность БС0Р1.002-Н06.

- 31 028678

8ЕЦ ΙΌ N0: 20 представляет собой аминокислотную последовательность ЬС0К1.002-Н08.

8ЕЦ ГО N0: 21 представляет собой аминокислотную последовательность ЬС0К1.006-Н07.

8ЕЦ ГО N0: 22 представляет собой аминокислотную последовательность ЬС0К1.001-Е06.

8ЕЦ ГО N0: 23 представляет собой аминокислотную последовательность ЬС0К1,005-С04.

8ЕЦ ГО N0: 24 представляет собой аминокислотную последовательность ЬСОК2, 006-Н08, 002Н08.

8ЕЦ ГО N0: 25 представляет собой аминокислотную последовательность ЬСОК2, 002-Н06.

8ЕЦ ГО N0: 26 представляет собой аминокислотную последовательность ЬСОК2, 006-Н07.

8ЕЦ ГО N0: 27 представляет собой аминокислотную последовательность ЬСОК2, 001-Е06.

8ЕЦ ГО N0: 28 представляет собой аминокислотную последовательность ЬСОК2, 005-С04.

8ЕЦ ГО N0: 29 представляет собой аминокислотную последовательность ЬСОК3, 006-Н08.

8ЕЦ ГО N0: 30 представляет собой аминокислотную последовательность ЬСОК3, 002-Н06, 001-Е06. 8ЕЦ ГО N0: 31 представляет собой аминокислотную последовательность ЬСОК3, 002-Н08.

8ЕЦ ГО N0: 32 представляет собой аминокислотную последовательность ЬСОК3, 006-Н07.

8ЕЦ ГО N0: 33 представляет собой аминокислотную последовательность ЬСОК3, 005-С04.

8ЕЦ ГО N0: 34 представляет собой аминокислотную последовательность УН, 006-Н08.

8ЕЦ ГО N0: 35 представляет собой аминокислотную последовательность УН, 002-Н06.

8ЕЦ ГО N0: 36 представляет собой аминокислотную последовательность УН, 002-Н08.

8ЕЦ ГО N0: 37 представляет собой аминокислотную последовательность οί УН, 006-Н07.

8ЕЦ ГО N0: 38 представляет собой аминокислотную последовательность οί УН, 001-Е06.

8ЕЦ ГО N0: 39 представляет собой аминокислотную последовательность УН, 005-С04.

8ЕЦ ГО N0: 40 представляет собой аминокислотную последовательность УЬ, 006-Н08.

8ЕЦ ГО N0: 41 представляет собой аминокислотную последовательность УЬ, 002-Н06.

8ЕЦ ГО N0: 42 представляет собой аминокислотную последовательность УЬ, 002-Н08.

8ЕЦ ГО N0: 43 представляет собой аминокислотную последовательность УЬ, 006-Н07.

8ЕЦ ГО N0: 44 представляет собой аминокислотную последовательность УЬ, 001-Е06.

8ЕЦ ГО N0: 45 представляет собой аминокислотную последовательность УЬ, 005-С04.

8ЕЦ ГО N0: 46 представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты УН, 006-Н08.

8ЕЦ ГО N0: 47 представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты УН, 002-Н06.

8ЕЦ ГО N0: 48 представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты УН, 002-Н08.

8ЕЦ ГО N0: 49 представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты УН, 006-Н07.

8ЕЦ ГО N0: 50 представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты УН, 001-Е06.

8ЕЦ ГО N0: 51 представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты УН, 005-С04.

8ЕЦ ГО N0: 52 представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты УЬ, 006-Н08.

8ЕЦ ГО N0: 53 представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты УЬ, 002-Н06.

8ЕЦ ГО N0: 54 представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты УЬ, 002-Н08.

8ЕЦ ГО N0: 55 представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты УЬ, 006-Н07.

8ЕЦ ГО N0: 56 представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты УЬ, 001-Е06.

8ЕЦ ГО N0: 57 представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты УЬ, 005-С04.

8ЕЦ ГО N0: 58 представляет собой аминокислотную последовательность УН, НЕ06642, Nονа^ι^8 (№0 2008/22295).

8ЕЦ ГО N0: 59 представляет собой аминокислотную последовательность УН, ХНА06642, Nονа^ι^8 (№0 2008/22295).

8ЕЦ ГО N0: 60 представляет собой аминокислотную последовательность УН, ХНА06983, Nονа^ι^8 (№0 2008/22295).

8ЕЦ ГО N0: 61 представляет собой аминокислотную последовательность УЬ, НЕ06642.

8ЕЦ ГО N0: 62 представляет собой аминокислотную последовательность УЬ, ХНА06642 Nονа^ι^8 (№0 2008/22295).

8ЕЦ ГО N0: 63 представляет собой аминокислотную последовательность УЬ, ХНА06983 Nονа^ι^8 (№0 2008/22295).

8ЕЦ ГО N0: 64 представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты УН, НЕ06642.

8ЕЦ ГО N0: 65 представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты УН, ХНА06642 N0мпШ (№0 2008/22295).

8ЕЦ ГО N0: 66 представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты УН, ХНА06983 N0мпШ (№0 2008/22295).

8ЕЦ ГО N0: 67 представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты УЬ, НЕ06642.

8ЕЦ ГО N0: 68 представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты УЬ, ХНА06642, N0мпШ (№0 2008/22295).

8ЕЦ ГО N0: 69 представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты УЬ, ХНА06983, N0мпШ (№0 2008/22295).

8ЕЦ ГО N0: 70 представляет собой человеческий ЕСОРКЬК, аминокислотное положение 1-210, 81 домен 1-100 (81 домен-конструкт 1-102),82 домен 101-210.

- 32 028678 δΕΟ ΙΌ ΝΟ: 71 представляет собой ί’Όδ человеческий ЕСОРКЬК, нуклеотидное положение 1-630. δΕΟ ΙΌ ΝΟ: 72 представляет собой мышиный ЕСОРКЬК, аминокислотное положение 1-210. δΕΟ ΙΌ ΝΟ: 73 представляет собой ί’Όδ мышиный ЕСОРКЬК, нуклеотидное положение 1-630. δΕΟ ΙΌ ΝΟ: 74: представляет собой НСЭР2. созревшие 006-Н08 модификации, аминокислотная последовательность.

δΕΟ ΙΌ ΝΟ: 75 представляет собой НСОК2, созревшие 006-Н08 модификации, аминокислотная последовательность.

δΕΟ ΙΌ ΝΟ: 76 представляет собой НСОК2, созревшие 006-Н08 модификации, аминокислотная последовательность.

δΕΟ ΙΌ ΝΟ: 77 представляет собой НСОК2, созревшие 006-Н08 модификации, аминокислотная последовательность.

δΕΟ ΙΌ ΝΟ: 78 представляет собой ЬСОК1, созревшие 006-Н08 модификации, аминокислотная последовательность.

δΕΟ ΙΌ ΝΟ: 79 представляет собой ЬСОК1, созревшие 006-Н08 модификации, аминокислотная последовательность.

δΕΟ ΙΌ ΝΟ: 80 представляет собой ЬСОК1, созревшие 006-Н08 модификации, аминокислотная последовательность.

δΕΟ ΙΌ ΝΟ: 81 представляет собой ЬСОК1, созревшие 006-Н08 модификации, аминокислотная последовательность.

δΕΟ ΙΌ ΝΟ: 82 представляет собой ЬСОК1, созревшие 006-Н08 модификации, аминокислотная последовательность.

δΕΟ ΙΌ ΝΟ: 83 представляет собой ЬСОК1, созревшие 006-Н08 модификации, аминокислотная последовательность.

δΕΟ ΙΌ ΝΟ: 84 представляет собой ЬСОК1, созревшие 006-Н08 модификации, аминокислотная последовательность.

δΕΟ ΙΌ ΝΟ: 85 представляет собой ЬСОК1, созревшие 006-Н08 модификации, аминокислотная последовательность.

δΕΟ ΙΌ ΝΟ: 86 представляет собой ЬСОК1, созревшие 006-Н08 модификации, аминокислотная последовательность.

δΕΟ ΙΌ ΝΟ: 87 представляет собой ЬСОК1, созревшие 006-Н08 модификации, аминокислотная последовательность.

δΕΟ ΙΌ ΝΟ: 88 представляет собой ЬСОК1, созревшие 006-Н08 модификации, аминокислотная последовательность.

δΕΟ ΙΌ ΝΟ: 89 представляет собой ЬСОК1, созревшие 006-Н08 модификации, аминокислотная последовательность.

δΕΟ ΙΌ ΝΟ: 90 представляет собой ЬСОК3, созревшие 006-Н08 модификации, аминокислотная последовательность.

δΕΟ ΙΌ ΝΟ: 91 представляет собой ЬСОК3, созревшие 006-Н08 модификации, аминокислотная последовательность.

δΕΟ ΙΌ ΝΟ: 92 представляет собой ЬСОК3, созревшие 006-Н08 модификации, аминокислотная последовательность.

δΕΟ ΙΌ ΝΟ: 93 представляет собой ЬСОК3, созревшие 006-Н08 модификации, аминокислотная последовательность.

δΕΟ ΙΌ ΝΟ: 94 представляет собой ЬСОК3, созревшие 006-Н08 модификации, аминокислотная последовательность.

δΕΟ ΙΌ ΝΟ: 95 представляет собой ЬСОК3, созревшие 006-Н08 модификации, аминокислотная последовательность.

δΕΟ ΙΌ ΝΟ: 96 представляет собой ЬСОК3, созревшие 006-Н08 модификации, аминокислотная последовательность.

δΕΟ ΙΌ ΝΟ: 97 представляет собой ЬСОК3, созревшие 006-Н08 модификации, аминокислотная последовательность.

δΕΟ ΙΌ ΝΟ: 98 представляет собой ЬСОК3, созревшие 006-Н08 модификации, аминокислотная последовательность.

δΕΟ ΙΌ ΝΟ: 99 представляет собой ЬСОК3, созревшие 006-Н08 модификации, аминокислотная последовательность.

δΕΟ ΙΌ ΝΟ: 100 представляет собой ЬСОК3, созревшие 006-Н08 модификации, аминокислотная последовательность.

δΕΟ ΙΌ ΝΟ: 101 представляет собой ЬСОК3, созревшие 006-Н08 модификации, аминокислотная последовательность.

δΕΟ ΙΌ ΝΟ: 143 представляет собой УН, 006-Н08-12-2, аминокислотная последовательность. δΕΟ ΙΌ ΝΟ: 144 представляет собой УН, 006-Н08-13-2, аминокислотная последовательность. δΕΟ ΙΌ ΝΟ: 145 представляет собой УН, 006-Н08-13-6-1, аминокислотная последовательность.

- 33 028678

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ЧТ)

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

ΙΌ

N0:

N0:

N0:

N0:

N0:

N0:

N0:

N0:

N0:

N0:

N0:

N0:

N0:

N0:

N0:

N0:

N0:

N0:

N0:

N0:

N0:

N0:

N0:

N0:

N0:

N0:

N0:

N0:

N0:

N0:

N0:

N0:

N0:

N0:

N0:

N0:

N0:

N0:

N0:

N0:

N0:

N0:

N0:

N0

146 представляет собой УН, 006-Н08-14-6-0, аминокислотная последовательность.

147 представляет собой УН, 006-Н08-15-5, аминокислотная последовательность.

148 представляет собой УН, 006-Н08-19-1, аминокислотная последовательность.

149 представляет собой УН, 006-Н08-29-1, аминокислотная последовательность.

150 представляет собой УН, 006-Н08-32-2, аминокислотная последовательность.

151 представляет собой УН, 006-Н08-33-0, аминокислотная последовательность.

152 представляет собой УН, 006-Н08-33-16-0, аминокислотная последовательность.

153 представляет собой УН, 006-Н08-35-17-1, аминокислотная последовательность.

154 представляет собой УН, 006-Н08-35-17-4, аминокислотная последовательность.

155 представляет собой УН, 006-Н08-35-1, аминокислотная последовательность.

156 представляет собой УН, 006-Н08-36-17-0, аминокислотная последовательность.

157 представляет собой УН, 006-Н08-37-19-0, аминокислотная последовательность.

158 представляет собой УН, 006-Н08-39-7, аминокислотная последовательность.

159 представляет собой УН, 006-Н08-48-5, аминокислотная последовательность.

160 представляет собой УН, 006-Н08-53-27-0, аминокислотная последовательность.

161 представляет собой УН, 006-Н08-59-30-0, аминокислотная последовательность.

162 представляет собой УН, 006-Н08-63-32-4, аминокислотная последовательность.

163 представляет собой УН, 006-Н08-65-33-2, аминокислотная последовательность.

164 представляет собой УН, 006-Н08-68-35-2, аминокислотная последовательность.

165 представляет собой УЬ, 006-Н08-12-2, аминокислотная последовательность.

166 представляет собой УЬ, 006-Н08-13-2, аминокислотная последовательность.

167 представляет собой УЬ, 006-Н08-13-6-1, аминокислотная последовательность.

168 представляет собой УЬ, 006-Н08-14-6-0, аминокислотная последовательность.

169 представляет собой УЬ, 006-Н08-15-5, аминокислотная последовательность.

170 представляет собой УЬ, 006-Н08-19-1, аминокислотная последовательность.

171 представляет собой УЬ, 006-Н08-29-1, аминокислотная последовательность.

172 представляет собой УЬ, 006-Н08-32-2, аминокислотная последовательность.

173 представляет собой УЬ, 006-Н08-33-0, аминокислотная последовательность.

174 представляет собой УЬ, 006-Н08-33-16-0, аминокислотная последовательность.

175 представляет собой УЬ, 006-Н08-35-17-1, аминокислотная последовательность.

176 представляет собой УЬ, 006-Н08-35-17-4, аминокислотная последовательность.

177 представляет собой УЬ, 006-Н08-35-1, аминокислотная последовательность.

178 представляет собой УЬ, 006-Н08-36-17-0, аминокислотная последовательность.

179 представляет собой УЬ, 006-Н08-37-19-0, аминокислотная последовательность.

180 представляет собой УЬ, 006-Н08-39-7, аминокислотная последовательность.

181 представляет собой УЬ, 006-Н08-48-5, аминокислотная последовательность.

182 представляет собой УЬ, 006-Н08-53-27-0, аминокислотная последовательность.

183 представляет собой УЬ, 006-Н08-59-30-0, аминокислотная последовательность.

184 представляет собой УЬ, 006-Н08-63-32-4, аминокислотная последовательность.

185 представляет собой УЬ, 006-Н08-65-33-2, аминокислотная последовательность.

186 представляет собой УЬ, 006 Н08-68-35-2, аминокислотная последовательность.

331 представляет собой УН, 006-Н08-12-2, последовательность нуклеиновой кислоты.

332 представляет собой УН, 006-Н08-13-2, последовательность нуклеиновой кислоты.

333 представляет собой УН, 006-Н08-13-6-1, последовательность нуклеиновой кислоты.

ты.

ты.

ты.

ты.

ты.

§ЕЦ ΙΌ N0: 334 представляет собой УН, 006-Н08-14-6-0, последовательность нуклеиновой кисло§ЕЦ ΙΌ N0: 335 представляет собой УН, 006-Н08-15-5, последовательность нуклеиновой кислоты. §ЕЦ ΙΌ N0: 336 представляет собой УН, 006-Н08-19-1, последовательность нуклеиновой кислоты. §ЕЦ ΙΌ N0: 337 представляет собой УН, 006-Н08-29-1, последовательность нуклеиновой кислоты. §ЕЦ ΙΌ N0: 338 представляет собой УН, 006-Н08-32-2, последовательность нуклеиновой кислоты. §ЕЦ ΙΌ N0: 339 представляет собой УН, 006-Н08-33-0, последовательность нуклеиновой кислоты. §ЕЦ ΙΌ N0: 340 представляет собой УН, 006-Н08-33-16-0, последовательность нуклеиновой кисло§ЕЦ ΙΌ N0: 341 представляет собой УН, 006-Н08-35-17-1, последовательность нуклеиновой кисло§ЕЦ ΙΌ N0: 342 представляет собой УН, 006-Н08-35-17-4, последовательность нуклеиновой кисло§ЕЦ ΙΌ N0: 343 представляет собой УН, 006-Н08-35-1, последовательность нуклеиновой кислоты. §ЕЦ ΙΌ N0: 344 представляет собой УН, 006-Н08-36-17-0, последовательность нуклеиновой кисло§ЕЦ ΙΌ N0: 345 представляет собой УН, 006-Н08-37-19-0, последовательность нуклеиновой кисло- 34 028678 ты.

δερ ΙΌ N0: 346 представляет собой УН, 006-Н08-39-7, последовательность нуклеиновой кислоты. δερ ΙΌ N0: 347 представляет собой УН, 006-Н08-48-5, последовательность нуклеиновой кислоты. δΞρ ΙΌ N0: 348 представляет собой УН, 006-Н08-53-27-0, последовательность нуклеиновой кислоты.

δΞρ ΙΌ N0: 349 представляет собой УН, 006-Н08-59-30-0, последовательность нуклеиновой кислоты.

δΞρ ΙΌ N0: 350 представляет собой УН, 006-Н08-63-32-4, последовательность нуклеиновой кислоты.

δΞρ ΙΌ N0: 351 представляет собой УН, 006-Н08-65-33-2, последовательность нуклеиновой кислоты.

δΞρ ΙΌ N0: 352 представляет собой УН, 006-Н08-68-35-2, последовательность нуклеиновой кислоты.

δΞρ ΙΌ N0: 353 представляет собой УЬ, 006-Н08-12-2, последовательность нуклеиновой кислоты. δΞρ ΙΌ N0: 354 представляет собой УЬ, 006-Н08-13-2, последовательность нуклеиновой кислоты. δΞρ ΙΌ N0: 355 представляет собой УЬ, 006-Н08-13-6-1, последовательность нуклеиновой кислоты.

δΞρ ΙΌ N0: 356 представляет собой УЬ, 006-Н08-14-6-0, последовательность нуклеиновой кислоты.

δΞρ ΙΌ N0: 357 представляет собой УЬ, 006-Н08-15-5, последовательность нуклеиновой кислоты. δΞρ ΙΌ N0: 358 представляет собой УЬ, 006-Н08-19-1, последовательность нуклеиновой кислоты. δΞρ ΙΌ N0: 359 представляет собой УЬ, 006-Н08-29-1, последовательность нуклеиновой кислоты. δΞρ ΙΌ N0: 360 представляет собой УЬ, 006-Н08-32-2, последовательность нуклеиновой кислоты. δΞρ ΙΌ N0: 361 представляет собой УЬ, 006-Н08-33-0, последовательность нуклеиновой кислоты. δΞρ ΙΌ N0: 362 представляет собой УЬ, 006-Н08-33-16-0, последовательность нуклеиновой кислоты.

δΞρ ΙΌ N0: 363 представляет собой УЬ, 006-Н08-35-17-1, последовательность нуклеиновой кислоты.

δΞρ ΙΌ N0: 364 представляет собой УЬ, 006 Н08 35-17-4, последовательность нуклеиновой кислоты.

δΞρ ΙΌ N0: 365 представляет собой УЬ, 006-Н08-35-1, последовательность нуклеиновой кислоты. δΞρ ΙΌ N0: 366 представляет собой УЬ, 006-Н08-36-17-0, последовательность нуклеиновой кислоты.

δΞρ ΙΌ N0: 367 представляет собой УЬ, 006-Н08-37-19-0, последовательность нуклеиновой кислоты.

δΞρ ΙΌ N0: 368 представляет собой УЬ, 006-Н08-39-7, последовательность нуклеиновой кислоты. δΞρ ΙΌ N0: 369 представляет собой УЬ, 006-Н08-48-5, последовательность нуклеиновой кислоты. δΞρ ΙΌ N0: 370 представляет собой УЬ, 006-Н08-53-27-0, последовательность нуклеиновой кислоты.

δΞρ ΙΌ N0: 371 представляет собой УЬ, 006-Н08-59-30-0, последовательность нуклеиновой кислоты.

δΞρ ΙΌ N0: 372 представляет собой УЬ, 006-Н08-63-32-4, последовательность нуклеиновой кислоты.

δΞρ ΙΌ N0: 373 представляет собой УЬ, 006-Н08-65-33-2, последовательность нуклеиновой кислоты.

δΞρ ΙΌ N0: 374 представляет собой УЬ, 006-Н08-68-35-2, последовательность нуклеиновой кислоты.

Примеры

Пример 1.

Выделение мишень-специфических антител из библиотек антител человека в формате фагового дисплея.

Для выделения панели антител способных нейтрализовать активность РКЬК человека, три библиотеки антител человека в формате фагового дисплея, экспрессирующие РаЬ и δсΡν фрагменты, были исследованы параллельно. Мишень, использованная для пэннинга библиотеки, была растворимым внеклеточным доменом (ЕСО) пролактинового рецептора и представляет человеческий пролактиновый рецептор с 25-234 аминокислотами, полученный как описано выше, в \У0 08/022295 (ЛотагЬк). Альтернативными мишенями были ЕСО С-терминальной РКЬК, связаной с шестью гистидинами или человеческий ЩОЬРс доменом посредством линкера с аминокислотной последовательностью изолейцин-глутаматглицин-аргинин-метионин-аспартат.

Отбор мишень-специфических антител из фагового дисплея выполняли в соответствии со способами, описанными Магкз е1 а1. (Ме1ЬоЙ8 Мо1 Вю1. 248:161-76, 2004). Короче, библиотеку фагового дисплея инкубировали с 50 пикомолями биотинилированного ЕСО при комнатной температуре в течение 1 ч, и

- 35 028678 образовавшийся комплекс далее был собран с использованием 100 мкл суспензии гранул стрептавидина (ЭупаЬеабк® М-280 стрептавидин, 1пуйгодеп). Неспецифические фаги удаляли промыванием гранул промывочным буфером (РВ§ + 5% молока). Связанные фаги элюировали 0,5 мл 100 нМ триэтиламина (ТЭА) и сразу нейтрализовали добавлением равного объема 1 М Трис-С1 рН 7,4. Элюированный пул фага использовали для заражения ТО1 Е.сой клеток, растущих в логарифмической фазе, и фагмид был спасен, как описано (МеШобк Мо1 Вю1. 248:161-76, 2004). Отбор повторяли в общей сложности тремя подходами. Единичные колонии, полученные от ТО1 клетки, инфицированные элюированным фагом с третьего подхода пэннинга скрининговали на активность связывания методом ЕЫ8А. Короче говоря, единичные колонии, полученные от ТО1 клетки, инфицированные элюированным фагом, были использованы для прививания сред в 96-луночных планшетах.

Микрокультуры выращивали до ОИ₆₀₀ = 0,6, при которой точечная экспрессия растворимого фрагмента антитела вызывалась добавлением 1 мМ 1РТО, после чего на протяжении всей ночи культуру инкубировали в шейкере при температуре 30°С. Бактерии выдавливали и готовили периплазматический экстракт, использовали для обнаружения активности связывания антитела с ЕСО, иммобилизованным на 96-луночных планшетах (96 лунок с плоским дном 1ттипокогЬ р1а!ек, №тс) в соответствии со стандартным ЕЫ8А протоколом, предусмотренным производителем планшета.

Аффинности антипролактинового рецептора (РКЬК) антитела для связывания с внеклеточным рекомбинантным доменом (ЕСО) были установлены с использованием В1асоге® 2000 и используемого для классификации аффинности антител.

Пример 2.

Количественный анализ пролактина и экспрессии гена пролактинового рецептора в режиме реального времени ТацМаи РСК-анализа в эу- и эктопическом эндометрии и эндометриоидных поражениях у пациентов и здоровых как контроли.

В режиме реального времени Тацтап РСК-анализ проводили с использованием АВ1 Рпкт 7700 §есщепсе Эе1ес1ог 5>ук1ет в соответствии с инструкциями производителя (РЕ АррПеб Вюкук1етк) и, как описано (Епбосгто1§у 2008, 149(8): 3952-3959), и известно квалифицированному специалисту в этой области. Относительные уровни экспрессии РКЬ и РКЬК были нормированы к экспрессии циклофилина. Мы проанализировали экспрессию РКЬ и РКЬК в эндометрии у здоровых женщин и в эндометрии и эндометриоидных поражениях у пациентов, используя количественный Тацтап РСК-анализ в режиме реального времени. Экспрессия пролактина и его рецептора явно повышающе регулировалась в эндометриоидных поражениях по сравнению со здоровым эндометрием или эндометрием, полученным от пациентов.

Результаты представлены на фиг. 1 и 2.

Данные результаты означают, что пролактин аутокринной передачи сигнала играет роль в развитии и поддержании эндометриоза и аденомиоза матки (внутренний генитальный эндометриоз, форма эндометриоза, ограниченного маткой.

Пример 3.

Анализ экспрессии пролактиновых рецепторов в тканях человека с помощью Нозерн-блоттинга.

РНК выделяли из различных тканей крыс и переносили на нейлоновую мембрану после гельэлектрофореза. Мембраны последовательно гибридизировали с радиоактивными меченными цДНК для пролактинового рецептора крысы или β-актином (как контрольное закладывание), промывали, и экспонировали на пленку. Полосы соответствуют мРНК для пролактиновых рецепторов крысы или β-актину. Результаты, показанные на фиг. 3, демонстрируют сильную экспрессию пролактинового рецептора в плаценте, предстательной железе, яичнике и надпочечниках.

Пример 4.

Регуляция экспрессии протеина пролактинового рецептора в предстательной железе крыс - влияние кастрации и гормональных лечений.

Крыс или кастрировали, или оставляли нетронутыми. Интактные животные поддавались лечению каждодневно в течение 14 дней носителем (без изменений), ИНТ (3 мг/кг), или Е2 (0,4 мг/кг). После этого, предстательную железу извлекали из животных всех группах, подвергавшихся лечению, и готовили экстракты протеинов. Экстракты протеинов разделяли с помощью гель-электрофореза и переносили на мембрану. Пролактиновый рецептор обнаруживали с помощью коммерчески доступного антитела МА610 (§аШа Сги/ Вю1ес11по1оду). Результаты показаны на фиг. 4 и демонстрируют гормональную регуляцию пролактинового рецептора в предстательной железе крыс.

Пример 5.

Ингибирование пролактин-индуцированной пролиферации в ВАР3 клетках (стабильно трансфицированных с пролактиновым рецептором человека) нейтрализующими пролактиновый рецептор антителами и неспецифическими контрольными антителами.

Для анализа ш ν 11го эффективности нейтрализующих РКЬК антител, использовали ингибирование пролактин-активированной клеточной пролиферации ВАР3 клеток. Клетки были стабильно трансфицированы с РКЬК человека и были обычно культивированными в КРМ1, содержащем 2 мМ глутамина в

- 36 028678 присутствии 10% ΡСδ и 10 нг/мл пролактина человека. После 6 ч от голодания в среде без пролактина, содержащей 1% ΡСδ, клетки были высеяны в 96-луночных планшетах с плотностью 10000 клеток на каждую лунку. Клетки стимулировали 20 нг/мл пролактина и совместно инкубировали с увеличением дозы нейтрализующих РКЬК антител в течение двух дней. Клеточная пролиферация была проанализирована, используя Се11ТНег-С1о люминесцентный анализ жизнеспособности клеток (Рготеда). Получены кривые ответа на дозы для ингибирования пролактин-стимулированного роста клеток и рассчитывали 1С₅₀ значения. Как отрицательный контроль использовали стимуляцию с неспецифическим контрольным антителом. Кривые ответа на дозы и 1С₅₀ значения показаны на фиг. 5. Неспецифические антитела не ингибировали пролиферацию ВаР клеток стабильно экспрессирующих РКЬК человека, в то время как специфические антитела блокировали пролиферацию клеток и демонстрировали различные эффективности. Нейтрализующее антитело 006-Н08 показало самую высокую эффективность в данной парадигме считывания.

Пример 6.

Ингибирование пролактин-индуцированной пролиферации клеток лимфомы крысы специфическими и неспецифическими антителами.

Эффективность нейтрализующих РКЬК антител ш νίΙΐΌ также исследовали, используя ингибирование пролиферации пролактин-зависимых клеток лимфомы крыс (N02-11 клетки). №2-11 клетки обычно выращивали в КРМ1, содержащей 10% ΡСδ и 10% лошадиной сыворотки. Перед началом исследований клеточного роста, клетки выращивали в течение 24 ч в той же среде, содержащей 1% ΡСδ вместо 10% ΡСδ. После этого, клетки высевали в 96-луночные планшеты в среде свободной от ΡСδ при плотности 10000 клеток на каждую лунку. Клетки стимулировали 10 нг/мл пролактина человека в присутствии или отсутствии увеличения доз нейтрализующих РКЬК антител или контрольных антител в течение 2 дней. После этого клеточную пролиферацию оценивали, используя Се11ТПег-С1о люминесцентный анализ жизнеспособности клеток (Рготеда). Кривые ответа на дозы и 1С₅₀ значения показаны на фиг. 6. Неспецифическое антитело и антитело ХНА06.983, которое не связывает РКЬК крысы, не блокировали №2-11 пролиферацию клеток. ХНА06.642, которое связывает РКЬК крысы, блокировало №2-11 пролиферацию клеток.

Пример 7.

Ингибирование пролактин-индуцированного δТΑТ5 фосфорилирования в Τ47Ό клетках антителами, нейтрализующими пролактиновый рецептор.

Для анализа ίΐ'ΐ νίΙΐΌ эффективности нейтрализующих РКЬК антител в дополнительном считывании, использовали ингибирование δΤΑΤ5 фосфорилирования в клетках Τ47Ό человека, обработанных пролактином. Τ47Ό клетки выращивали в КРМ1, содержащей 10% ΡСδ и 2 мМ глутамина. Клетки высевали на 24-луночных планшетах при плотности 0,5 х 10⁵ клетки на лунку. На следующий день клетки морили голодом в течение 1 ч в бессывороточной КРМ1. После этого, клетки инкубировали без или с различными дозами нейтрализующих РКЬК антител или неспецифического контрольного антитела в отсутствии или присутствии 20 нг/мл пролактина человека в течение 30 мин. Затем клетки промывали и лизировали в 70 мкл буфера лизиса. Лизаты центрифугировали и супернатант замораживали при -80°С. Экстракты были проанализированы, используя Вестерн-блоттинг (анти-ρδΤΑΤ5Α/В антитело из состояния 07-586, разбавленный 1:1000). Как контрольную закладку удаленный блоттинг инкубировали с антителом антибета-тубулина (аЬ7287, разбавленный 1:500).

Результаты представлены на фиг. 7. За исключением неспецифического Р1ТС антитела, все нейтрализующие РКЬК антитела блокировали δΤΑΤ5 фосфорилирование в Т47Э клетках человека в зависимости от дозы. Все исследованные антитела связывались с РКЬК человека с высокой аффинностью.

Пример 8.

Ингибирование активности гена-репортера люциферазы в НΕК293 клетках стабильно трансфицированных с РКЬК человека - анализ нейтрализующих пролактиновый рецептор антител и неспецифических контрольных антител.

Для дальнейшего анализа ίΐ'ΐ νίΙΐΌ эффективности нейтрализующих РКЬК антител использовали анализ гена-репортера. НΕК293 клетки, стабильно трансфицированные с РКЬК человека, были временно трансфицированы с геном-репортером люциферазы под контролем ЬНКЬ (элементов ответа на лактогенный гормон) в течение 7 ч. После этого клетки высевали с плотностью 20000 клеток на лунку на 96луночный планшет (0,5% уголь, лишенный сыворотки, ^МΕМ). На следующий день добавляли 300 нг/мл пролактина человека и без увеличения доз нейтрализующих РКЬК антител или контрольных антител. Через 24 ч определяли активность люциферазы. Результаты показаны на фиг. 8. В отличие от неспецифического антитела, 006-Н08 и НЕ06.642 ингибировали активность люциферазы в НΕК293 клетках, стабильно трансфицированных с РКЬК человека.

Пример 9.

Ингибирование активности гена-репортера люциферазы в НΕК293 клетках стабильно трансфицированных с мышиными РКЬК-анализ нейтрализующих пролактиновый рецептор антител и неспецифических контрольных антител.

- 37 028678

Для дальнейшего анализа ίη νίΐτο эффективности нейтрализующих РКЬК антител на пролактиновом рецепторе мыши, использовали анализ гена-репортера. НΕΚ293 клетки, стабильно трансфицированные с мышиными РКЬК, были временно трансфицированы с геном-репортером люциферазы под контролем ΕΗΚΕ (элементов ответа на лактогенный гормон) в течение 7 ч. После этого клетки высевали с плотностью 20000 клеток на лунку на 96-луночный планшет (0,5% уголь, лишенный сыворотки, ΌΜΕΜ). На следующий день добавляли 200 нг/мл пролактина человека и без увеличения доз нейтрализующих РКЬК антител или контрольных антител. Через 24 ч определяли активность люциферазы. Результаты показаны на фиг. 9. В то время как антитело 005-С04 (зарисованные треугольники) обладает высокой активностью (ΙΟ₅₀ значение = 3 нМ), антитело НЕ06.642 (зарисованные кружки), не показывает активность аж до 330 нМ. Неспецифическое контрольное антитело (незарисованные кружки), полностью неактивное. В отличие от Νοναιΐίδ антитела НЕ06.642, антитело-005-С04 способно блокировать мышиные РКЬК опосредованной передачи сигнала.

Пример 10.

Ингибирование пролактин-индуцированной пролиферации ВаР3 клеток (стабильно трансфицированных с мышиным пролактиновым рецептором) нейтрализующими пролактиновый рецептор антителами и неспецифическими контрольными антителами.

Для анализа ίη νίΐτο эффективности нейтрализующих РКЬК антител, использовали ингибирование пролактин-активированной пролиферации Ва/Р3 клеток. Клетки стабильно трансфицировали с мышиными РКЬК и стандартно культивировали в КРМф содержащем 2 мМ глутамина в присутствии 10% ΡСδ и 10 нг/мл пролактина человека. После 6 ч голодания в среде свободной от пролактина, содержащей 1% ΡСδ, клетки высевали в 96-луночные планшеты с плотностью 10000 клетки на каждую лунку. Клетки стимулировали 40 нг/мл пролактина и совместно инкубировали с увеличением доз нейтрализующих РКЬК антител в течение двух дней. Клеточную пролиферацию проанализировали, используя Се11ТПегО1о люминесцентный анализ жизнеспособности клеток (Рготеда). Получены кривые ответа на дозу для ингибирования пролактин-стимулированного роста клеток и рассчитаны Ιί%₀ значения. Как отрицательный контроль исследовали стимуляцию с неспецифическими контрольными антителами.

Кривые ответа на дозу и Ιί%₀ значения показаны на фиг. 10. Неспецифическое контрольное антитело (зарисованные квадраты) было неактивным в мышиных РКЬК. Существует только ограниченое ингибирование активация РКЬК мышей антителами НЕ06.642, 001-Е06 и 001-Ό07. Только антитело 005-С04 полностью блокировало активацию РКЬК мышей.

Пример 11.

Контрацептивный эффект нейтрализующего пролактиновый рецептор антитела к|С1 005-С04 у мышей.

Для исследования влияния нейтрализующих пролактиновый рецептор антител на репродуктивную способность у мышей, 12-недельного возраста самки и самцы ΝΜΕΙ мыши были скрещены в течение 7 дней (день 0-7-й день). Самки мышей поддавали лечения на -3, 0, 3 и 6 день путем внутрибрюшинного введения инъекции или фосфатного солевого буферного раствора, неспецифического ЩС1 контрольного антитела (анти-ПТС, 10 мг/кг), или нейтрализующего ЩС1 антитела 005-С04 (МдС1 005-С04) в концентрации 10 или 30 мг на кг массы тела, растворенного в фосфатном солевом буферном растворе. В каждой экспериментальной группе использовали по 10 самок. Каждый самец был повязан с двумя самками, одна из самок была с отрицательной контрольной группы, получавшей или фосфатный буферный солевой раствор или неспецифическое антитело, другие самки подвергали лечению специфическим нейтрализующим антителом. Вязки, в которых самцы не производили по крайней мере одной беременной самки, были исключены из оценки данных. Параметрами считывания были средние значения размера выводка и процент беременности (измеряется в %), рассчитываемая как количество выводка в экспериментальной группе деленное на количество теоретически возможных выводков в этой группе. Результаты показаны на фиг. 11.

Фиг. 11А показывает полученный процент беременности. Процент беременности составил, как указано далее:

87,5% в группе мышей, получавших фосфатный солевой буферный раствор;

75% в группе мышей, получавших неспецифическое контрольное антитело (10 мг/кг);

100% в группе мышей, получавших нейтрализующее РКЬК антитело ЩС1 005-С04 (10 мг/кг); и

0% в группе мышей, получавших нейтрализующее РКЬК антитело ЩС1 005-С04 (30 мг/кг).

Фиг. 11В показывает наблюдаемые размеры выводка для различных экспериментальных групп. Размеры выводка были следующими:

10,9 мыши на выводок в группе мышей, получавших фосфатный солевой буферный раствор;

12,3 мыши на выводок в группе мышей, получавших неспецифическое контрольное антитело (10 мг/кг);

мышей на выводок в группе мышей, получавших нейтрализующее РКЬК антитело ЩС1 005-С04 (10 мг/кг); и мышей на выводок в группе мышей, получавших нейтрализующее РКЬК антитело ЩС1 005-С04 (30 мг/кг).

- 38 028678

Результаты этого исследования спаривания показывают, что нейтрализующее пролактиновый рецептор антитело 1д01-005-С04 полностью предотвратило беременность у мышей, получавших его в дозе 30 мг/кг массы тела.

Пример 12.

Эпитопная группировка.

Эксперименты с эпитопной группировкой проводили с использованием В1асогс путем мониторинга одновременного связывания пар анти-РКЬК антител с ЕСО-РКЬК (δΕΟ ΙΌ ΝΟ: 70). Короче говоря, первое антитело ковалентно иммобилизировали на чип датчика посредством соединения с первичным амином, используя н-гидроксисукцинамид (ИНС) и И-этил-№-диметиламинопропилкарбодиимид (ЕЭС). Незанятые сайты связывания на поверхности были затем блокированы этаноламидом. Растворимые ЕСО-РКЬК (δΕΟ ΙΌ ΝΟ: 70) были захвачены на поверхности с помощью иммобилизованных антител, таким образом, эпитоп антитела захвата блокируется для всех связанных ΕС^-ΡК^К молекул. Второе антитело сразу же передается на поверхность, чтобы связываться с иммобилизованным ΕС^-ΡК^К. Два антитела, распознающие те же или перекрывающиеся эпитопы, не может связываться с ΕС^-ΡК^К, в то время как антитела с отличающимися эпитопами способны связываться. Поверхность антитела регенерируется глицином, рН 2,8, для удаления связанных протеинов, а затем процесс повторяется с другими антителами. Все комбинации антител были исследованы. Характерные результаты показаны в табл. 7. Антитела 006-Н08, 002-Н06, 002-Н08, 006-Н07 и ХНА06983 конкуренто связывались друг с другом на ΕС^-ΡК^К, демонстрируя, что они нацелены на перекрывания эпитопов (эпитопная группа 1, табл. 6). Кроме того, антитела конкурирующе связанные с РКЬ, который также является частным случаем для 001-Е06 (эпитопная группа 2, табл. 6). Это антитело нацеленное на различные сайты ΕС^-ΡК^К, чем те, что упомянуты ранее. Наконец, антитело 005-С04 конкурирующе связанные с НЕ06.642 и ХНА06.642, не будучи конкурентным к РКЬ (эпитопная группа 3, табл. 6).

Таблица 7

Группы антител, которые нацелены на перекрытие эпитопов во внеклеточном домене (Εί',Ό) человеческого пролактинового рецептора (РКЬК)

Анитело	Эпитопная группа	Конкуркнцияк пролактину
006-Н08	1	Да
002-Н06	1	Да
002-Н08	1	Да
006-Н07	1	Да
001-Е06	2	Да
005-С04	3	Да
КЕОе.642	3	Нет
ХНА06.642	3	Нет
ХНА06.983	1	Да

Пример 13.

Перекрестная реактивность антител на экспрессированных мышиных и человеческих РКЬК на поверхностях клеток.

Для того чтобы определить характеристики связывания анти-РКЬК антитела на экспрессированных мышиных и человеческих РКЬК на клетки, связывание исследовали с помощью проточной цитометрии на ΗΕΚ293 клетках стабильно экспрессирующих человеческие и мышиные РКЬК соответственно. Клетки, а также родительские ΗΕΚ293 клетки линии без РКЬК были собраны, центрифугированы и ресуспендированы с концентрацией примерно 5х10⁶ клетки/мл в 1xΡВδ, содержащий 2% ΡВδ и 0,1% азида натрия (ΡΑСδ буфер). Антитела 005-С04, 001-Е06 и НЕ06.642 разбавляли в 2 раза до конечной концентрации в ΡΑСδ буфере и добавляли в соответствующие лунки образца (50 мкл/лунку). Для вторичного антитела и автофлуоресцентных контролей, добавляли 50 мкл ΡΑСδ буфера в соответствующие лунки. 50 мкл суспензии клеток добавляли в каждую лунку с образцом. Образцы инкубировали при 4°С в течение 1 ч, дважды промывали холодным ΡΑСδ буфером и ресуспендировали в ΡΑСδ буфере, содержащем РЕсопряженный козий античеловеческий 1дО в разведении 1:100. После 30 мин инкубации при 4°С, клетки дважды промывали холодным ΡΑСδ буфером, ресуспендировали в ΡΑСδ буфере, содержащим 1 мг/мл пропидия йодида (1пуйгодсп, δаη Июдо, СА) и анализировали с помощью проточной цитометрии. Как показано на фиг. 13, антитела 005-С04 и 001-Е06 связаны с человеким и мышиным РКЬК на этих клетках, в то время как НЕ06.642 связаны только с человеческим РКЬК. Это наблюдение согласуется с выводом, сделанным в примере 9 о недостающей эффективности НЕ06.642, в анализе мышиного РКЬКзависимого гена-репортера люциферазы. Хотя 005-С04 и НЕ06.642 конкурирующе связаны с человеческим РКЬК, различные свойства связывания обоих антител по отношению к мышиным РКЬК указывают на различия в их эпитопной специфичности.

Пример 14.

Ингибиторная активность РаЬ и δсΡν антител на клеточных каскадах передачи сигнала.

Для функциональной характеристики активности РаЬ и δсРν скрининговых целей на РКЬКинициированный каскад передачи сигнала, измеряли ингибирование фосфорилирования РКЬК на себя, и

- 39 028678 на транскрипционные регуляторы ЕКК1/2 и 8ТАТ5 в Τ47Ό клетках человека, обработанных пролактином. Τ47Ό клетки выращивали в КРМ1, содержащем 2 мМ Б-глутамина; 10% угля, лишенного РВ8, и инсулин-трансферрин-селен-А (О1Ьсо). Клетки высевали на 6-луночные планшеты или 96-луночные планшеты с плотностью 1,5х10⁶ клеток на лунку. На следующий день, среду роста возобновляли. На третий, день клетки морили голодом в течение 1 ч в КРМ1, не содержащей сыворотки. После этого, клетки инкубировали с или без различных доз нейтрализующих РКБК антител или неспецифического контрольного антитела в присутствии 500 нг/мл пролактина человека в течение 5 мин. После этого, клетки промывали и лизировали в буфере для лизиса. Лизаты центрифугировали и супернатанты замораживали при температуре -80°С. Образцы исследовали способом ББ18Л в соответствии с Эио8е1 1С Нитап РИокрИоРго1ас(ш К набором (К&ТО 8ук(етк) для измерения РКБК фосфорилирования, в соответствии с Ра(И8сап РЬокрЬо-8ТАТ5 (Туг694) 8апб\\зсИ ЕБ-ША набором (Се11 8щпа1тд ТесИпо1оду; #7113) для измерения 8ТАТ5 фосфорилирования, и в соответствии с РЬокрЬо-ЕКК1/ЕКК2 набором (К&Э 8ук(етк) для измерения ЕКК1/2 фосфорилирования. Табл. 8 представляет обзор антагонистической активности отбора скрининговых целей в РаЬ или 8сРу форматах при фиксированной дозе 7,5 мкг на 1 мл.

Таблица 8

Антагонистическая активность отбора скрининговых целей фосфорилирования РКБК, ЕКК1/2 и 8ТАТ5, как это определено ЕБ18А на клеточных лизатах клеток рак молочной железы человека линии Т47Э

Антитело	Ингибирование фосфорилирования в % При фиксированной дозе антитела (7,5 мкг/мл)
	РРЬК	ЕКК1/2	8ТАТ5
006-Н08*	100	100	100
002-Н06°	92	86	72
002-Н08’	100	100	98
006-Н07*	88	85	73
001-Е060	63	45	36

Антитело	Ингибирование фосфорилирования в % При фиксированной дозе антитела (7,5 мкг/мл)
Отрицательный контроль	2	9	0

* ксРу формат, ° РаЬ формат.

Пример 15.

Нейтрализующие РКБК антитела ингибируют лактацию у мышей.

Взрослые ЬМК1 самки были скрещены с ЬМК1 самцами. На 1 послеродовый день размер приплода доводили до 8 мышей на одну кормящую мать. Вес потомства определяли ежедневно утром, начиная с 1-го послеродового дня. Лактирующие матери оставались либо необработанными (зарисованные кружки на фиг. 14А, В), либо их лечили внутрибрюшинно: или неспецифическим антителом (10 мг/кг массы тела, незарисованные кружки на фиг. 14А, В), или нейтрализующим РКБК антителом 005-С04, содержащим мышиные 1дО2а постоянные домены (=1§О2а 005-С04, 10 мг/кг, зарисованные треугольники на фиг. 14А, В), или нейтрализующим РКБК антителом 1дО2а 005-С04 (30 мг/кг, незарисованные треугольники на фиг. 14А, В). Размер группы составлял 5-6 лактирующих матерей на одну экспериментальную группу. Матерей подвергали лечению специфическими или неспецифическими контрольными антителами на 1, 3, 6, 9, 10 и 12 послеродовый день (обозначаются стрелками на фиг. 14А, В). Результаты приведены на фиг. 14. Фиг. 14А показывает для каждого послеродового дня суточный прирост веса выводка, выраженный в процентах от соответствующего веса выводка на 1 день. С 8-го послеродового дня и далее существует значительная разница в приросте веса выводка между потомством от матерей, получавших нейтрализующие РКБК антитела и потомством от матерей, которые остались необработанными или получавшие неспецифические контрольные антитела. По этическим причинам несколько выводков должны были быть убиты на 10-й послеродовой день в экспериментальной группе матерей, получавших самую высокую дозу нейтрализующие РКБК антител. На фиг. 14Б результаты приведены по-разному. Дифференциальный прирост веса выводка изо дня в день изображен и выражен в процентах от веса выводка на 1-й послеродовой день.

В основном фиг. 14В показывает наклон графиков, изображенных на фиг. 14А. Дифференциальное ежедневное увеличение веса выводка колеблется около 30% от начального веса выводка на 1-ый послеродовой день для выводка необработанной матери или матери, получавшей неспецифические антитела. Существует значительное сильное уменьшение ежедневного увеличения веса выводка в выводке от матери, получавшей нейтрализующие РКБК антитела в дозе 30 мг/кг массы тела с 7 дня и далее (* р <0,05; *** р <0,005 по сравнению с выводком от матерей, получавшей неспецифические антитела). С 11-й послеродового дня и далее, ежедневное увеличение веса выводка значительно уменьшилось и в выводках от матерей, получавших нейтрализующие РКБК антитела в дозе 10 мг/кг по сравнению с выводками от матерей, получавших неспецифические контрольные антитела (р <0,05 по сравнению с выводками от матерей, получавших неспецифическое антитело). В заключение, существуют дозозависимые влияния нейтрализующих РКБК антител 1дО2а 005-С04 на ингибирование лактации. Фиг. 14С показывает гисто- 40 028678 логические срезы молочных желез лактирующих матерей из разных экспериментальных групп.

Молочные железы необработанных матерей и матерей, получавших неспецифические контрольные антитела, являются заполненными каналами, продуцирующими молоко. С другой стороны, у матерей, получавших нейтрализующее РКЬК антитело 1дС2а 005-С04, присутствуют признаки инволюции молочной железы. Черные стрелки на фиг. 14С указывают на жирные островки в ткани молочной железы (см. дозозависимое влияние специфического антитела 1дС2а 005-С04 на степень инволюции молочной железы (фиг. 14С)). Кроме того, была проанализирована экспрессия основных протеинов молока бета-казеина (Сп-2), сыворотки кислого протеина (№АР) и 1СР-1 в молочных железах матерей из разных экспериментальных групп (фиг. 14Ό). Генная экспрессия была нормирована к экспрессии ТАТА-связывающего протеина (ТВР). Нейтрализующее РКЬК антитело 1дС2а 005-С04 в зависимости от дозы понижало молочного экспрессию протеина, в то время как неспецифическое антитело (10 мг/кг) не оказывало существенного эффекта. Нейтрализующие РКЬК антитело 1дС2а 005-С04 в зависимости от дозы блокировало лактацию и приводило к инволюции молочной железы у лактирующих мышей, демонстрируя свою практическую ценность для ингибирования лактации.

Пример 16.

Нейтрализующие РКЬК антитела являются подходящими для лечения доброкачественного заболевания молочной железы.

Активирующая РКЬК мутация или местной или системной гиперпролактинемии может вызвать доброкачественное заболевание молочной железы. Таким образом, для индуцирования усиленной пролиферации в молочной железе (отличительный признак самой тяжелой формы доброкачественного заболевания молочной железы) была использована гиперпролактинемичная мышиная модель. На 0 день 12недельного возраста самки Ва1Ь/с мышей получили изографт гипофиза под почечную капсулу или остались неоперированными. Гипофиз-изографтные мыши оставались необработанными или получали внутрибрюшинные инъекции или неспецифического антитела (10 мг/кг), нейтрализующего РКЬК антитела 005-С04 в 1дС1 формате (=1дС1 005-С04, 10 мг/кг), или нейтрализующего РКЬК антитела 1дС1 005-С04 (30 мг/кг) на 0, 3, 7, 11 и 15 день. Размер экспериментальной группы составлял 8-10 животных. На 17-й день после трансплантации гипофиза мышам были умерщвлены. За 2 ч до смерти, животные получали внутрибрюшинную инъекцию Вгйи для мониторинга пролиферации эпителиальных клеток. Левую ингвинальную молочную железу определили в раствор Карнуа, и приготовили тотальный препарат молочной железы, и окрашивали кармином (фиг. 15А).

Правую ингвинальную молочную железу определили в 4% фосфатный буферный раствор формалина на всю ночь. Молочные железы впоследствии покрывали парафином и проводили Вгйи иммуноокрашивание, как описано выше (Епйосгшо1оду 149 (8):3952-3959, 2009). Кроме того, проводили рЗΤАΤ5 иммуноокрашивание (анти рЗΤАΤ5 антитело из аЬеат, аЬ32364, разбавленные 1:60) для контроля ингибирования РКЬК-опосредованной передачи сигнала в ответ на лечение нейтрализующими РКЬК антителами. Фиг. 15 А показывает увеличение тотального препарата молочной железы из разных экспериментальных групп. Молочные железы взрослых мышей, которые не получали гипофиз, показывали протоки и чувствительные нервные окончания, в то время как у мышей, получивших изографт гипофиза, присутствуют крайние боковые разветвления и образование альвеолярной структуры. Лечение неспецифическим антителом (10 мг/кг) не ингибирует боковые разветвления и образование альвеолярной структуры. В отличие от лечения нейтрализующим антителом 1дС1 005-С04 в дозе 10 мг/кг массы тела приводит к полному ингибированию боковых разветвлений у 8 из 10 животных, получивших изографт гипофиза, и лечение 1дС1 005-С04 в дозе 30 мг/кг полностью ингибирует боковые разветвления у 9 из 9 животных, получавших изографт гипофиза. Гистологический анализ и Вгйи иммуноокрашивание представлены на фиг. 15В. Изографтирование гипофиза приводит к эпителиальной гиперплазии, которая не ингибируется путем лечения неспецифическим антителом, в то время как у мышей, подверженных изографту гипофиза и получивших лечение нейтрализующим РКЬК антителом в дозе 10 или 30 мг/кг массы тела, эпителиальная гиперплазия отсутствует. Некоторые из ВгйИ-положительных клеток, отражающие клетки в Зфазе клеточного цикла, которые собираются делиться, обозначены белыми стрелками на фиг. 15В.

Мыши, получавшие нейтрализующее антитело 1дС1 005-С04 (30 мг/кг массы тела), показали почти полное ингибирование пролиферации эпителиальных клеток в молочных железах. Некоторые клетки положительные для фосфо-ЗΤАΤ5 обозначены белыми стрелками на фиг. 15С. Лечение 30 мг/кг 1дС1 005-С04 приводит к полному ингибированию ЗΤАΤ5 фосфорилирования, демонстрируя полную блокаду РКЬК-опосредованной передачи сигнала.

Результаты с фиг. 15 А, В и С продемонстрировали, что нейтрализующие РКЬК антитела являются подходящими для лечения мастопатии, доброкачественного пролиферативного заболевания молочной железы.

Нейтрализующие РКЬК антитела ингибируют пролиферацию эпителиальных клеток молочной железы и активацию фосфо-ЗΤАΤ5.

- 41 028678

Пример 17.

Лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы нейтрализующими РРЬК антителами.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы создана у самцов Ва1Ь/с мышей путем пересадки двух гипофизов под почечную капсулу в возрасте 8 недель. Контрольная группа осталась неоперированной. Мыши, получавшие изографты гипофиза, или остались необработанными, или получали внутрибрюшинные инъекции, либо неспецифического антитела (10 мг/кг), либо нейтрализующего РКЬК антитела 005-С04, содержащего мышиные 1дО2а постоянные домены (=1§О2а 005-С04) в дозах 10 и 30 мг/кг массы тела. Инъекции антитела проводили, начиная со дня трансплантации гипофиза (=день 0), и на 3-й день, 7 дней, 11 день, 15 день, 18 день, 22 день, 25 день после трансплантации гипофиза. Мышей умертвляли на 28 день. Определяли удельный вес брюшной предстательной железы. Результаты показаны на фиг. 16. Изографтирование гипофиза привело к увеличению удельного веса предстательной железы. Лечение 10 мг/кг и 30 мг/кг нейтрализующего РКЬК антитела 1дО2а 005-С04 уменьшило вес предстательной железы, в то время как лечение неспецифическим контрольным антителом не дало никакого эффекта. Нейтрализующие РКЬК антитела, таким образом, являются подходящими для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. На 18 день после изографтирования гипофиза стало очевидно, что рост волос был снижен у животных, получавших изографты гипофиза. Нейтрализующие РРЬК антитела стимулировали рост волос при гиперпролактинемических состояниях. Полученные фотографии представлены на фиг. 17. В связи с этим, нейтрализующие антитела РРЬК могут быть использованы для лечения гиперпролактинемического выпадения волос.

Пример 18.

Влияние нейтрализующие антитела РКЬК на рост волос.

Спинной волос 8-недельных самцов и самок С57ВЬ/6 мышей был удален с помощью электрических бритв, как описано ранее (ВгФзй 1оигиа1 о£ Негша1о1оду 2008; 159:300-305). Гиперпролактинемию вызывали в некоторых группах проведением изографтирования гипофиза под почечную капсулу, животные в остальных группах были нормопролактинемичными. Животных лечили специфическими РРЬК антителами (1§О2а 005-С04) или неспецифическими контрольными антителами (30 мг/кг, внутрибрюшинно) один раз в неделю (начиная с 0 дня, которым является день изографтирования гипофиза). Последующие инъекции антитела проводили на 7 и 14 день. Через три недели, отросших вновь волосы виднелись, как темное на розовато-белой побритой коже, и измеряли процент побритой области, которая стала темнее. Самки мышей умертвляли через 15 дней после бритья, а самцов мышей умертвляли через 18 дней после бритья.

Были использованы следующие экспериментальные группы (размер группы составлял 6 мышей):

1) бритые самки;

2) бритые самки с изографтом гипофиза;

3) бритые самки с изографтом гипофиза + 30 мг/кг неспецифического антитела 1дО2а 005-С04 раз в неделю;

4) бритые самки с изографтом гипофиза + 30 мг/кг специфического антитела раз в неделю;

5) бритые самки + 30 мг/кг неспецифического антитела раз в неделю;

6) бритые самки + 30 мг/кг специфического антитела раз в неделю;

7) бритые самцы;

8) бритые самцы с изографтом гипофиза;

9) бритые самцы с изографтом гипофиза + 30 мг/кг неспецифического антитела раз в неделю;

10) бритые самцы с изографтом гипофиза + 30 мг/кг специфического антитела 1дО2а 005-С04 раз в неделю;

11) бритые самцы + 30 мг/кг неспецифического антитела раз в неделю;

12) бритые самцы + 30 мг/кг специфического антитела раз в неделю.

Типичные фотографии животных различных групп представлены на фиг. 18, процент площади с отросшими волосами указано на фиг. 18. Нейтрализующие РКЕК антитела, но не неспецифические антитела, стимулирует рост волос при гипер- и нормопролактинемических состояниях у самцов и самок мышей. Нейтрализующие РКЕК антитела, таким образом, являются подходящими для лечения выпадения волос у женщин и мужчин при гипер- и нормопролактинемических состояниях.

Пример 19.

Ингибирование увеличения пролиферации эпителиальных клеток молочной железы нейтрализующими РКЕК антителами.

Чтобы исследовать влияние нейтрализующих РКЕК антител на увеличение пролиферации эпителиальных клеток молочной железы, активированной комбинированной гормональной терапией (т.е. терапии эстрогеном и прогестином), описанное выше, использовали мышиную модель, что позволило количественно определить пролиферативное действие в матке и молочной железе (ЕпДосгто1оду 149:39523959, 2008). 6-недельным С57ВЬ/6 самкам мышей удаляли яичники. Через 2 недели после овариэктомии, животных подвергали лечению ежедневными подкожными инъекциями, или носителя (этанол/арахисовое масло 10%/90%), или 100 нг эстрадиола плюс 100 мг/кг прогестерона в течение двух не- 42 028678 дель. Животных подвергали лечению один раз в неделю внутрибрюшинными инъекциями нейтрализующего РКЬК антитела (10 мг/кг и 30 мг/кг) в мышином 1дС2а формате или неспецифическим антителом (30 мг/кг) в течение трех недель. Вскрытие проводилось на 36-й день после овариэктомии. За 2 ч до смерти животные получали внутрибрюшинную инъекцию бромдезоксиуридина (ВгбИ), растворенного в фосфатном солевом буферном растворе (70 мг/кг массы тела). Проксимальных 2/3 правой ингвинальной молочной железы были проанализированы на пролиферацию эпителиальных клеток молочной железы (ВгбИ иммуноокрашивание), описанных ранее (Епбосгшо1оду 149:3952-3959, 2008). Эксперимент включал следующие группы:

1) животные после овариэктомии, получавшие носитель;

2) животные после овариэктомии, получавшие 100 нг эстрадиола;

3) животные после овариэктомии, получавшие 100 нг эстрадиола (Е) и 100 мг/кг прогестерона (Р);

4) животные после овариэктомии, получавшие Е + Р и 10 мг/кг специфического антитела 005-С04;

5) животные после овариэктомии, получавшие Е + Р и 30 мг/кг специфического антитела 005-С04;

6) животные после овариэктомии, получавшие Е2 + Р и 30 мг/кг неспецифического контрольного антитела.

Результаты представлены на фиг. 19. Абсолютное число пролиферирующих эпителиальных клеток протоков в 4 сечениях молочной железы была оценена. Средние значения изображены в виде горизонтальных полос. Пролиферация эпителиальных клеток после овариэктомии достаточно низка у мышей, получавших носитель. Лечение эстрадиолом приводит к некоторой стимуляции пролиферации эпителиальных клеток, максимальная пролиферация эпителиальных клеток молочной железы наблюдается при лечении эстрогеном плюс прогестероном (фиг. 19). Лечение нейтрализующими пролактиновый рецептор антителами 005-С04, но не неспецифическими контрольными антителами, приводит к снижению пролиферации эпителиальных клеток молочной железы в зависимости от дозы почти до уровней при лечении только эстрадиолом.

Нейтрализующие РКЬК антитела, таким образом, являются подходящими для лечения увеличения пролиферации эпителиальных клеток молочных желез при комбинированной гормональной терапии, т. е. при лечении эстрадиолом плюс прогестероном.

Пример 20.

Лечение аденомиоза матки (=внутренний генитальный эндометриоз) у 8НN мышей нейтрализующими РКЬК антителами.

Для исследования эффективности нейтрализующих РКЬК антитела при эндометриозе, использовали модель аденомиоза матки у 8НN мышей, полагаясь на системную гиперпролактинемии (Ас!а апа!. 116:46-54, 1983). Гиперпролактинемия у 8НN мышей была вызвана изографтингом гипофиза под почечную капсулу самкам мышей в 7-недельном возрасте (Ас!а апа!. 116:46-54, 1983). Нейтрализующие РКЬК антитела (10 мг/кг или 30 мг/кг) или неспецифические антитела (30 мг/кг) вводили внутрибрюшинно, начиная через неделю после изографтинга гипофиза. Оценивали инфильтрацию мышечного слоя матки на ткань железы, как описано выше (ЬаЬога!огу Атта1 8аепсе 1998, 48:64-68). Лечение антителами проводили в течение 9 недель один раз, и два раза в неделю с помощью внутрибрюшинных инъекций. На вскрытии (через 70 дней после трансплантации гипофиза), матки определяли на всю ночь в буферный 4% раствор формалина и заливали в парафин. Степень аденомиоза (=внутреннего генитального эндометриоза) оценивали следующим образом.

Балл 0 = аденомиоз отсутствует.

Балл 0,5 = внутренний слой миометрия теряет свою концентрическую ориентацию.

Балл 1 = эндометриоидные железы поражают внутренний слой миометрия.

Балл 2 = эндометриоидные железы между внутренним и наружным слоем миометрия матки.

Балл 3 = эндометриоидные железы поражают внешний слой миометрии матки.

Балл 4 = эндометриоидные железы выходят за пределы внешнего слоя миометрии матки.

Эксперимент включал следующие экспериментальные группы.

1. Животные без трансплантации гипофиза, т.е. нормопролактинемические мыши.

2. Животные с трансплантацией гипофиза, т.е. гиперпролактинемические мыши.

3. Животные с трансплантацией гипофиза, получавшие неспецифическое контрольное антитело раз в неделю в дозе 30 мг/кг.

4. Животные с трансплантацией гипофиза, получавшие неспецифическое контрольное антитело два раза в неделю в дозе 30 мг/кг.

5. Животные с трансплантацией гипофиза, получавшие нейтрализующее пролактиновый рецептор антитело 005-С04 в мышином 1дС2а формате раз в неделю в дозе 10 мг/кг.

6. Животные с трансплантацией гипофиза, получавшие нейтрализующее пролактиновый рецептор антитело 005-С04 в мышином 1дС2а формате два раза в неделю в дозе 10 мг/кг.

7. Животные с трансплантацией гипофиза, получавшие нейтрализующее пролактиновый рецептор антитело 005-С04 в мышином 1дС2а формате раз в неделю в дозе 30 мг/кг.

8. Животные с трансплантацией гипофиза, получавшие нейтрализующее пролактиновый рецептор антитело 005-С04 в мышином 1дС2а формате два раза в неделю в дозе 30 мг/кг.

- 43 028678

Результаты приведены на фиг. 20. Баллы для каждого животного в каждой группе даны отдельно и средние значения для каждой группы показаны как горизонтальные полосы. Нормопролактинемические мышей до некоторой степени развивают внутренний генитальный эндометриоз (средний балл болезнь = 0,25). Гиперпролактинемия из-за изографтинга гипофиза поднимает балл заболевания и больше животных страдает от этого заболевания (средний балл болезнь = 2,5). В то время как лечение 30 мг/кг неспецифического антитела один или два раза в неделю не имели никакого действия на течение заболевания, лечение специфическими нейтрализующими антителами показывает зависимое от дозы снижение балла заболевания. Примечательно, что все животные, получавшие 10 или 30 мг/кг специфического антитела два раза в неделю, были полностью вылечены и их балл заболевания был значительно ниже, чем балл заболевания нормопролактинемических мышей (фиг. 20). Нейтрализующие РВЬВ антитела, таким образом, являются подходящими для лечения внутреннего генитального эндометриоза (=аденомиоз матки) и наружного эндометриоза у женщин.

Пример 21.

Созревание модификаций антитела.

Созревание аффинности антитела является двустадийным процессом, где мутагенез насыщения и основанный на высокой пропускной способности скрининг объеденены для определения небольшого числа мутаций, которые в результате приводят к возрастанию аффинности. На первой стадии позиционное разнообразие созревания аффинности антитела немутантного типа вводят сайт-направленным мутагенезом, используя NNΚ-тринуклеотидные кассеты (причем N представляет собой смесь 25% каждого из нуклеотидов аденина, тимина, гуанина и цитозина и К представляет собой 50% смеси каждого из нуклеотидов тимина и гуанина) в соответствии с ВМС Вю1есйпо1о§у 7: 65, 2007. Таким образом, все 20 аминокислот являются введенными в конкретные аминокислотные положения. Это позиционная рандомизация ограничивается шестью областями определения комплементарностями (СОВ). На второй стадии приемлемые замещения созревания аффинности были рекомбинированы и скриннингированы для дальнейшего усовершенствования.

Скрининг созревших 006-Н08 РаЬ модификаций с помощью гомогенного с временным разрешением флуоресцентного анализа (НТВР).

Нормализованные супернатанты производные Е.сой и 8 нМ биотинилированного внеклеточного домена РВЬВ вместе с 1 нМ стрептавидина европия инкубировали в 96-луночных микротитровальных планшетах в течение 30 мин. После этого добавляли 200 мМ КР и 50 нМ А1еха Р1иог 647-меченых 1§О1 006-Н08. Данную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 5, 20, 35, 50 и 65 мин соответственно. В указанных точках времени измеряли поглощение при 665 нм (и 620 нм), используя ЕпУР 81оп МиШ1аЬе1Веабег (Регкт Е1тег). Полученные результаты представлены на фиг. 21.

Список последовательностей к данному патенту приложен на электронном носителе.

- 44 028678

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ <110> Байер Интеллектчуал Проперти ГмбХ <120> Нейтрализующие пролактиновый рецептор антитела <130> 53788 <150> ЕР09075546.3 <151> 2009-12-10 <160> 518 <170> Рабепб1п версия 3.3 <210> 1 <211> 8 <212> РКТ <213> Человека <400> 1

РЬе Азр Азр Туг О1у Меб Бег Тгр 1 5 <210> 2 <211> 8 <212> РКТ <213> Человека <400> 2

РЬе А1а Азп Туг О1у Ьеи ТЬг Тгр 1 5 <210> 3 <211> 8 <212> РКТ <213> Человека <400> 3

РЬе Бег Бег Туг О1у Меб НЧз Тгр 1 5 <210> 4 <211> 8 <212> РКТ <213> Человека <400> 4

РЬе О1и Азр НЧз О1у Меб Бег Тгр 1 5 <210> 5 <211> 8 <212> РКТ <213> Человека

- 45 028678 <400> 5

РЬе Зег Зег Туг Тгр МеЕ Зег Тгр 1 5 <210> 6 <211> 8 <212> РКТ <213> Человека <400> 6

РЬе Зег Зег Туг Тгр МеЕ НЧз Тгр 1 5 <210> 7 <211> 19 <212> РКТ <213> Человека <400> 7

А1а Уа1 11е Зег Туг Азр О1у Зег Азп Ьуз Туг Туг А1а Азр Зег Уа1 1 5 10 15

Ьуз О1у Агд <210> 8 <211> 19 <212> РКТ <213> Человека <400> 8

А1а Уа1 11е Зег РЬе Азп О1у Азр Ьуз Ьуз Туг Туг А1а Азр Зег Уа1 1 5 10 15

Ьуз О1у Агд <210> 9 <211> 19 <212> РКТ <213> Человека <400> 9

Зег О1у Уа1 Зег Тгр Азп О1у Зег Агд ТЬг НЧз Туг А1а Азр Зег Уа1 1 5 10 15

Ьуз О1у Агд

- 46 028678 <210> 10 <211> 20 <212> РКТ <213> Человека <400> 10

Зег Ьеи 11е Зег Тгр Азр Азр О1у Зег Азп Ьуз Туг Туг А1а Азр Зег 1 5 10 15

Уа1 Ьуз О1у Агд 20 <210> 11 <211> 19 <212> РКТ <213> Человека <400> 11

Зег Зег Уа1 Зег Азр ТЬг О1у ТЬг Азр ТЬг Н1з Туг А1а Азр Зег Уа1 1 5 10 15

Ьуз О1у Агд <210> 12 <211> 19 <212> РКТ <213> Человека <400> 12

Зег Азр 11е Зег Зег А1а Зег Зег Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1 1 5 10 15

Ьуз О1у Агд

<210>	13
<211>	12
<212>	РКТ
<213>	Человека
<400>	13
А1а Зег Рго Ьеи	О1и	Зег Рго Уа1 А1а РЬе Азр
1		5	10

11е

<210>	14
<211>	9
<212>	РКТ
<213>	Человека

<400> 14

- 47 028678

Суз А1а Агд О1у О1у Азр	РЬе	Азр	Туг
1	5
<210>	15
<211>	11
<212>	РКТ
<213>	Человека
<400>	15
А1а ТЬг	Зег Ьеи Агд А1а	ТЬг	А1а	РЬе Азр ТЬг
1	5			10
<210>	16
<211>	16
<212>	РКТ
<213>	Человека
<400>	16
А1а Ьуз	ТЬг Рго Ьеи А1а	Туг	Зег	Зег О1у Тгр Туг Туг РЬе Азр Туг
1	5			10 15
<210>	17
<211>	11
<212>	РКТ
<213>	Человека
<400>	17
А1а Агд	О1у Ьеи Азр А1а	Агд	Агд	МеЬ Азр Туг
1	5			10
<210>	18
<211>	13
<212>	РКТ
<213>	Человека
<400>	18
Зег О1у	Зег Азп Зег Азп	11е	О1у	Зег Азп Рго Уа1 Азп
1	5			10
<210>	19
<211>	13
<212>	РКТ
<213>	Человека
<400>	19
Зег О1у	Зег Туг Зег Азп	11е	О1у	О1у Азп Рго Уа1 Азп
1	5			10

<210> 20 <211> 13 <212> РКТ <213> Человека

- 48 028678 <400> 20

Бег О1у Бег Бег 1	Бег Азп 5	11е С1у	Бег	Азп Азр 10	Уа1	Туг
<210>	21
<211>	13
<212>	РКТ
<213>	Человека
<400>	21
Бег О1у	Бег Бег	Бег	Азп	11е	О1у	Азп	Азп	А1а	Уа1	Азп
1		5					10
<210>	22
<211>	13
<212>	РКТ
<213>	Человека
<400>	22
Бег О1у	Бег Бег	Бег	Азп	11е	О1у	Бег	Азп	ТЬг	Уа1	Азп
1		5					10
<210>	23
<211>	14
<212>	РКТ
<213>	Человека
<400>	23
ТЬг О1у	Бег Бег	Бег	Азп	11е	О1у	А1а	О1у	Туг	Уа1	Уа1 Нгз
1		5					10

<210> 24 <211> 7 <212> РКТ <213> Человека <400> 24

Азр Азп Азп Ьуз Агд Рго Бег

5 <210> 25 <211> 7 <212> РКТ <213> Человека <400> 25

О1у Азп Бег Азп Агд Рго Бег

5 <210> 26

- 49 028678

<211>	7
<212>	РКТ
<213>	Человека
<400>	26
Зег Азп Азп О1п	Агд	Рго
1		5
<210>	27
<211>	7
<212>	РКТ
<213>	Человека
<400>	27
Агд Азп Туг О1п	Агд	Рго
1		5
<210>	28
<211>	7
<212>	РКТ
<213>	Человека
<400>	28
Агд Азп Азп О1п	Агд	Рго
1		5
<210>	29
<211>	11
<212>	РКТ
<213>	Человека
<400>	29
Суз О1п Зег Туг	Азр	ТЬг
1		5
<210>	30
<211>	11
<212>	РКТ
<213>	Человека
<400>	30
Суз О1п Зег Туг	Азр	Зег
1		5
<210>	31
<211>	12
<212>	РКТ
<213>	Человека
<400>	31
Суз О1п Зег Туг	Азр	Зег
1		5

Зег

Зег

Зег

О1у Ьеи Зег О1у Тгр 10

Зег Ьеи Зег О1у Зег 10

Зег Ьеи Зег О1у Зег Тгр 10

- 50 028678

<210>	32
<211>	11
<212>	РКТ
<213>	Человека
<400>	32
Суз А1а	А1а	Тгр	Азр	Азр	Зег	Ьеи	Зег	О1у
1			5					10
<210>	33
<211>	11
<212>	РКТ
<213>	Человека
<400>	33
Суз А1а	А1а	Тгр	Азр	Азр	Зег	Ьеи	Азп	О1у
1			5					10
<210>	34
<211>	119
<212>	РКТ
<213>	Человека
<400>	34
О1п Уа1	О1и	Ьеи	Ьеи	О1и	Зег	О1у	О1у	О1у
1			5					10
Зег Ьеи	Агд	Ьеи	Зег	Суз	А1а	А1а	Зег	О1у
		20					25
О1у МеЕ	Зег	Тгр	Уа1	Агд	О1п	А1а	Рго	О1у
	35					40
А1а Уа1	11е	Зег	Туг	Азр	О1у	Зег	Азп	Ьуз
50					55
Ьуз О1у	Агд	РЬе	ТЬг	11е	Зег	Агд	Азр	Азп
65				70
Ьеи О1п	МеЕ	Азп	Зег	Ьеи	Агд	А1а	О1и	Азр
			85					90
А1а Зег	Рго	Ьеи	О1и	Зег	Рго	Уа1	А1а	РЬе
		100					105
ТЬг МеЕ	Уа1	11е	Уа1	Зег	Зег

Уа1	О1п	Рго	О1у 15	О1у
ТЬг	РЬе	Азр 30	Азр	Туг
О1у	Ьеи 45	О1и	Тгр	Уа1
Туг 60	А1а	Азр	Зег	Уа1
О1п	Азп	ТЬг	Ьеи	Туг 80
А1а	Уа1	Туг	Туг 95	Суз
11е	Тгр	О1у 110	О1п	О1у

115

- 51 028678 <210> 35 <211> 119 <212> РКТ <213> Человека <400> 35

О1п 1

Уа1

О1и

Ьеи Ьеи О1и 5

Зег О1у О1у

О1у 10

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у 15

О1у

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

А1а

Азп

Туг

20

25

30

О1у

Ьеи

ТЬг

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

А1а

Уа1

11е

Зег

РЬе

Азп

О1у

Азр

Ьуз

Ьуз

Туг

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЬ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Зег

Рго

Ьеи

О1и

Зег

Рго

Уа1

А1а

РЬе

Азр

11е

Тгр

О1у

О1п

О1у

100

105

110

ТЬг

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

Зег

Зег

115

<210>

36

<211>

115

<212>

РКТ

<213>

Человека

<400>

36

О1п

Уа1

О1и

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

О1у

МеЬ

НЧз

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

О1у

Уа1

Зег

Тгр

Азп

О1у

Зег

Агд

ТЬг

НЧз

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

Ьеи

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

- 52 028678

70 75 80

Ьеи

О1п

МеЬ

Азп

Зег 85

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр 90

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг 95

Суз

А1а

Агд

О1у

О1у

Азр

РЬе

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

Ьеи

Уа1

ТЬг

100

105

110

Уа1

Зег

Зег

115

<210>

37

<211>

119

<212>

РКТ

<213>

Человека

<400>

37

О1п

Уа1

О1и

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

О1и

Азр

Н1з

20

25

30

О1у

МеЬ

Зег

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Ьеи

11е

Зег

Тгр

Азр

Азр

О1у

Зег

Азп

Ьуз

Туг

Туг

А1а

Азр

Зег

50

55

60

Уа1

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

65

70

75

80

Туг

Ьеи

О1п

МеЬ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

85

90

95

Суз

А1а

ТЬг

Зег

Ьеи

Агд

А1а

ТЬг

А1а

РЬе

Азр

ТЬг

Тгр

О1у

О1п

О1у

100

105

110

ТЬг

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

Зег

Зег

115

<210>

38

<211>

123

<212>

РКТ

<213>

Человека

<400>

38

О1п

Уа1

О1и

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

- 53 028678

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи 20

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег 25

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег 30

Зег

Туг

Тгр

МеЬ

Зег

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Зег

Уа1

Зег

Азр

ТЬг

О1у

ТЬг

Азр

ТЬг

НЧз

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЬ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Ьуз

ТЬг

Рго

Ьеи

А1а

Туг

Зег

Зег

О1у

Тгр

Туг

Туг

РЬе

Азр

Туг

100

105

110

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

Зег

Зег

115

120

<210> :

39

<211>

118

<212>

РКТ

<213> 1

Человека

<400> :

39

О1и

Уа1

О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

МеЬ

НЧз

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Азр

11е

Зег

Зег

А1а

Зег

Зег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЬ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЬ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

- 54 028678

Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег 115 <210> 40 <211> 112 <212> РКТ <213> Человека <400> 40

Азр 1

11е Уа1

Ьеи

ТЬг О1п 5

Рго

Рго

Зег

А1а 10

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у 15

О1п

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

Зег

О1у

Зег

Азп

Зег

Азп

11е

О1у

Зег

Азп

20

25

30

Рго

Уа1

Азп

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

35

40

45

11е

Туг

Азр

Азп

Азп

Ьуз

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег

50

55

60

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

Агд

65

70

75

80

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

О1п

Зег

Туг

Азр

ТЬг

О1у

Ьеи

85

90

95

Зег

О1у

Тгр

Уа1

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

О1п

100

105

110

<210>

41

<211>

112

<212>

РКТ

<213>

Человека

<400>

41

О1п

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг

О1п

Рго

Рго

Зег

А1а

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у

О1п

1

5

10

15

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

Зег

О1у

Зег

Туг

Зег

Азп

11е

О1у

О1у

Азп

20

25

30

Рго

Уа1

Азп

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

35

40

45

11е

Туг

О1у

Азп

Зег

Азп

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег

50

55

60

- 55 028678

О1у 65

Зег

Ьуз

Зег

О1у ТЬг 70

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а 75

11е

Зег

О1у

Ьеи

Агд 80

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

О1п

Зег

Туг

Азр

Зег

Зег

Ьеи

85

90

95

Зег

О1у

Зег

Уа1

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

О1п

100

105

110

<210>

42

<211>

113

<212>

РКТ

<213>

Человека

<400>

42

О1п

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг

О1п

Рго

Рго

Зег

А1а

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у

О1п

1

5

10

15

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

Зег

О1у

Зег

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

Зег

Азп

20

25

30

Азр

Уа1

Туг

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

35

40

45

11е

Туг

Азр

Азп

Азп

Ьуз

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег

50

55

60

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

Агд

65

70

75

80

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

О1п

Зег

Туг

Азр

Зег

Зег

Ьеи

85

90

95

Зег

О1у

Зег

Тгр

Уа1

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100

105

110

О1п

<210>

43

<211>

112

<212>

РКТ

<213>

Человека

<400>

43

О1п

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг

О1п

Рго

Рго

Зег

А1а

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у

О1п

1

5

10

15

- 56 028678

Агд Уа1

ТЬг

11е 20

Бег

Суз

Бег

О1у

Бег 25

Бег

Бег

Азп

11е

О1у 30

Азп

Азп

А1а Уа1

Азп

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

35

40

45

11е Туг

Бег

Азп

Азп

О1п

Агд

Рго

Бег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

Бег

50

55

60

О1у Бег

Ьуз

Бег

О1у

ТЬг

Бег

А1а

Бег

Ьеи

А1а

11е

Бег

О1у

Ьеи

Агд

65

70

75

80

Бег О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Бег

Ьеи

85

90

95

Бег О1у

Тгр

Уа1

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

О1п

100

105

110

<210>

44

<211>

112

<212>

РКТ

<213>

Человека

<400>

44

Азр 11е

Уа1

Ьеи

ТЬг

О1п

Рго

Рго

Бег

А1а

Бег

О1у

ТЬг

Рго

О1у

О1п

1

5

10

15

Агд Уа1

ТЬг

11е

Бег

Суз

Бег

О1у

Бег

Бег

Бег

Азп

11е

О1у

Бег

Азп

20

25

30

ТЬг Уа1

Азп

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

35

40

45

11е Туг

Агд

Азп

Туг

О1п

Агд

Рго

Бег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

Бег

50

55

60

О1у Бег

Ьуз

Бег

О1у

ТЬг

Бег

А1а

Бег

Ьеи

А1а

11е

Бег

О1у

Ьеи

Агд

65

70

75

80

Бег О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

О1п

Бег

Туг

Азр

Бег

Бег

Ьеи

85

90

95

Бег О1у

Бег

Уа1

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

О1п

100

105

110

<210> 45 <211> 113 <212> РКТ <213> Человека

- 57 028678 <400> 45

О1п 1

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг 5

О1п Рго

Рго

Зег

А1а 10

Зег О1у ТЬг

Рго

О1у 15

О1п

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

ТЬг

О1у

Зег

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

А1а

О1у

20

25

30

Туг

Уа1

Уа1

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп

О1п

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100

105

110

О1п <210> 46 <211> 357 <212> ДНК <213> Человека <400> 46

саддЬддааЬ	ЬдЬЬддадЬс	Ьдддддаддс	ЬЬддЬасадс	сЬддддддЬс	ссЬдадасЬс	60
ЬссЬдЬдсад	ссЬсЬддаЬЬ	сассЬЬЬдаЬ	даЬЬаЬддса	ЬдадсЬдддЬ	ссдссаадсЬ	120
ссадддаадд	ддсЬддадЬд	ддЬддсадЬЬ	аЬаЬсаЬаЬд	аЬддаадЬаа	ЬаааЬасЬаЬ	180
дсадасЬссд	Ьдаадддссд	аЬЬсассаЬс	Ьссададаса	аЬЬсссадаа	сасдсЬдЬаЬ	240
сЬдсаааЬда	асадссЬдад	адссдаддас	асЬдссдЬдЬ	аЬЬасЬдЬдс	дадЬссссЬЬ	300
дааадЬсссд	ЬсдсЬЬЬЬда	ЬаЬсЬддддс	саадддасаа	ЬддЬсаЬсдЬ	дадсЬса	357

<210> 47 <211> 357 <212> ДНК <213> Человека <400> 47

саддЬддааЬ	ЬдЬЬддадЬс	Ьдддддаддс	ЬЬддЬасадс	сЬддддддЬс	ссЬдадасЬс	60
ЬссЬдЬдсад	ссЬсЬддаЬЬ	сассЬЬсдсЬ	аасЬасддсс	ЬдассЬдддЬ	ссдссаддсЬ	120

- 58 028678

ссадддаадд	ддсЕддадЕд	ддЕддсадЕЕ
дсадасЕссд	Едаадддссд	дЕЕсассаЕс
сЕдсаааЕда	асадссЕдад	адссдаддас
дааадЕсссд	ЕсдсЕЕЕЕда	ЕаЕсЕддддс
<210> 48 <211> 345 <212> ДНК <213> Человека
<400> 48 саддЕддааЕ	ЕдЕЕддадЕс	Едддддаддс
ЕссЕдЕдсад	ссЕсЕддаЕЕ	сассЕЕсадЕ
ссадддаадд	ддсЕддадЕд	ддЕаЕсдддЕ
дсадасЕсЕд	Едаадддссд	асЕсассаЕс
сЕдсаааЕда	асадссЕдад	адссдаддас
дасЕЕЕдасЕ	асЕддддсса	аддЕасссЕд
<210> 49 <211> 357 <212> ДНК <213> Человека
<400> 49 саддЕддааЕ	ЕдЕЕддадЕс	Едддддаддс
ЕссЕдЕдсад	ссЕсЕддаЕЕ	сассЕЕЕдад
ссадддаадд	ддсЕддадЕд	ддЕсЕсЕсЕЕ
ЕасдсадасЕ	ссдЕдааддд	ссдаЕЕсасс
ЕаЕсЕдсааа	ЕдаасадссЕ	дададссдад
сЕасдддсса	сддсЕЕЕЕда	ЕасдЕддддс
<210> 50 <211> 369 <212> ДНК <213> Человека
<400> 50 саддЕддааЕ	ЕдЕЕддадЕс	Едддддаддс
ЕссЕдЕдсад	ссЕсЕддаЕЕ	сассЕЕЕадЕ
ссадддаадд	ддсЕддадЕд	ддЕсЕсаадЕ
дсадасЕссд	Едаадддссд	сЕЕсассаЕс
сЕдсаааЕда	асадссЕдад	адссдаддас

аЕаЕсаЕЕЕа	аЕддадасаа	ааааЕаЕЕас	180
Ессададаса	аЕЕссаадаа	сасдсЕдЕаЕ	240
асЕдссдЕдЕ	аЕЕасЕдЕдс	дадЕссссЕЕ	300
сааддЕассс	ЕддЕсассдЕ	дадсЕса	357

ЕЕддЕасадс	сЕддддддЕс	ссЕдадасЕс	60
адсЕаЕддса	ЕдсасЕдддЕ	ссдссаддсЕ	120
дЕЕадЕЕдда	аЕддсадЕад	дасдсасЕаЕ	180
Ессададаса	аЕЕссаадаа	сасдсЕдЕаЕ	240
асЕдссдЕдЕ	аЕЕасЕдЕдс	дададдаддд	300
дЕсассдЕда	дсЕса		345

ЕЕддЕасадс	сЕддддддЕс	ссЕдадасЕс	60
даЕсаЕддса	ЕдадсЕдддЕ	ссдссаадсЕ	120
аЕЕадЕЕддд	аЕдаЕддаад	ЕааЕаааЕас	180
аЕсЕссадад	асааЕЕссаа	даасасдсЕд	240
дасасЕдссд	ЕдЕаЕЕасЕд	ЕдсдасЕЕсс	300
сааддЕасас	ЕддЕсассдЕ	дадсЕса	357

ЕЕддЕасадс	сЕддддддЕс	ссЕдадасЕс	60
адсЕаЕЕдда	ЕдадсЕдддЕ	ссдссаддсЕ	120
дЕЕадсдаЕа	сЕддЕасЕда	ЕасЕсаЕЕас	180
Ессададаса	аЕЕссаадаа	сасдсЕдЕаЕ	240
асЕдссдЕдЕ	аЕЕасЕдЕдс	ааааассссЕ	300

- 59 028678 сЕсдсаЕаЕа дсадЕддсЕд дЕасЕасЕЕЕ дасЕасЕддд дссааддЕас ссЕддЕсасс 360 дЕдадсЕса 369 <210>

<211>

<212>

354

ДНК <213> Человека <400> 51

даддЕдсадс	ЕдЕЕддадЕс	Едддддаддс	ЕЕддЕасадс	сЕддддддЕс	ссЕдадасЕс	60
ЕссЕдЕдсад	ссЕсЕддаЕЕ	сассЕЕсадЕ	адсЕасЕдда	ЕдсасЕдддЕ	ссдссаадсЕ	120
ссадддаадд	ддсЕддадЕд	ддЕЕЕсадас	аЕЕадсадЕд	сЕадЕадЕЕа	сасааасЕас	180
дсадасЕсад	Едаадддссд	аЕЕсассаЕс	Ессададаса	аЕЕссаадаа	сасдсЕдЕаЕ	240
сЕдсаааЕда	асадссЕдад	адссдаддас	асЕдссдЕдЕ	аЕЕасЕдЕдс	даддддЕЕЕд	300
даЕдсдсдас	ддаЕддасЕа	сЕддддссаа	ддЕасссЕдд	ЕсассдЕдад	сЕса	354

<210> 52 <211> 336 <212> ДНК <213> Человека <400> 52

даЕаЕсдЕдс	ЕдасЕсадсс	асссЕсадсд	ЕсЕдддассс	сЕдддсадад	ддЕсассаЕс	60
ЕсЕЕдЕЕсЕд	даадсаасЕс	саасаЕсдда	адЕааЕссЕд	ЕааасЕддЕа	ЕсадсадсЕс	120
ссаддаасдд	сссссааасЕ	ссЕсаЕсЕаЕ	дасааЕааЕа	адсдасссЕс	аддддЕсссЕ	180
дассдаЕЕсЕ	сЕддсЕссаа	дЕсЕддсасс	ЕсадссЕссс	ЕддссаЕсад	ЕдддсЕссдд	240
ЕссдаддаЕд	аддсЕдаЕЕа	ЕЕасЕдссад	ЕссЕаЕдаса	ссддссЕдад	ЕддЕЕдддЕд	300
ЕЕсддсддад	даассаадЕЕ	аассдЕссЕа	ддЕсад			336

<210> 53 <211> 336 <212> ДНК <213> Человека <400> 53

садЕсЕдЕдс	ЕдасЕсадсс	асссЕсадсд	ЕсЕдддассс	ссдддсадад	ддЕсассаЕс	60
ЕсЕЕдЕЕссд	даадсЕасЕс	саасаЕсддд	ддЕааЕссЕд	ЕааасЕддЕа	ЕсадсадсЕс	120
ссаддаасдд	сссссааасЕ	ссЕсаЕсЕаЕ	ддЕаасадса	аЕсддсссЕс	аддддЕсссЕ	180
дассдаЕЕсЕ	сЕддсЕссаа	дЕсЕддсасс	ЕсадссЕссс	ЕддссаЕсад	ЕдддсЕссдд	240
ЕссдаддаЕд	аддсЕдаЕЕа	ЕЕасЕдссад	ЕссЕаЕдаса	дсадссЕдад	ЕддЕЕсддЕа	300
ЕЕсддсддад	даассаадсЕ	дасддЕссЕа	ддЕсад			336

- 60 028678 <210> 54 <211> 339 <212> ДНК <213> Человека <400> 54

садЕсЕдЕдс	ЕдасЕсадсс	асссЕсадсд	ЕсЕдддассс	ссдддсадад	ддЕсассаЕс	60
ЕсЕЕдЕЕсЕд	даадсадсЕс	сааЕаЕсдда	адЕааЕдаЕд	ЕаЕаЕЕддЕа	ЕсадсадсЕс	120
ссаддаасдд	сссссааасЕ	ссЕсаЕсЕаЕ	дасааЕааЕа	адсдасссЕс	аддддЕсссЕ	180
дассдаЕЕсЕ	сЕддсЕссаа	дЕсЕддсасс	ЕсадссЕссс	ЕддссаЕсад	ЕдддсЕссдд	240
ЕссдаддаЕд	аддсЕдаЕЕа	ЕЕасЕдссад	ЕссЕаЕдаса	дсадссЕдад	ЕддЕЕсЕЕдд	300
дЕдЕЕсддсд	даддаассаа	дсЕдасддЕс	сЕаддЕсад			339

<210> 55 <211> 336 <212> ДНК <213> Человека <400> 55

садЕсЕдЕдс	ЕдасЕсадсс	асссЕсадсд	ЕсЕдддассс	ссдддсадад	ддЕсассаЕс	60
ЕссЕдЕЕсЕд	даадсадсЕс	саасаЕсдда	ааЕааЕдсЕд	ЕааасЕддЕа	ЕсадсадсЕс	120
ссаддаасдд	сссссааасЕ	ссЕсаЕсЕаЕ	адЕааЕааЕс	адсддсссЕс	аддддЕсссЕ	180
дассдаЕЕсЕ	сЕддсЕссаа	дЕсЕддсасс	ЕсадссЕссс	ЕддссаЕсад	ЕдддсЕссдд	240
ЕссдаддаЕд	аддсЕдаЕЕа	ЕЕасЕдЕдса	дсаЕдддаЕд	асадссЕдад	ЕддЕЕдддЕд	300
ЕЕсддсддад	даассаадЕЕ	аассдЕссЕа	ддЕсад			336

<210> 56 <211> 336 <212> ДНК <213> Человека <400> 56

даЕаЕсдЕдс	ЕдасЕсадсс	асссЕсадсд	ЕсЕдддассс	ссдддсадад	ддЕсассаЕс	60
ЕсЕЕдЕЕсЕд	даадсадсЕс	саасаЕсдда	адЕааЕасЕд	ЕааасЕддЕа	ЕсадсадсЕс	120
ссаддаасдд	сссссааасЕ	ссЕсаЕсЕаЕ	адаааЕЕаЕс	адсдасссЕс	аддддЕсссЕ	180
дассдаЕЕсЕ	сЕддсЕссаа	дЕсЕддсасс	ЕсадссЕссс	ЕддссаЕсад	ЕдддсЕссдд	240
ЕссдаддаЕд	аддсЕдаЕЕа	ЕЕасЕдссад	ЕссЕаЕдаса	дсадссЕдад	ЕддЕЕсддЕд	300
ЕЕсддсддад	даассаадЕЕ	аассдЕссЕа	ддЕсад			336

<210>	57
<211>	339
<212>	ДНК
<213>	Человека
<400>	57

- 61 028678

садЕсЕдЕдс	ЕдасЕсадсс	асссЕсадсд	ЕсЕдддассс	ссдддсадад	ддЕсассаЕс	60
ЕссЕдсасЕд	ддадсадсЕс	саасаЕЕддд	дсдддЕЕаЕд	ЕЕдЕасаЕЕд	дЕаЕсадсад	120
сЕсссаддаа	сддсссссаа	асЕссЕсаЕс	ЕаЕаддааЕа	аЕсадсддсс	сЕсаддддЕс	180
ссЕдассдаЕ	ЕсЕсЕддсЕс	саадЕсЕддс	ассЕсадссЕ	сссЕддссаЕ	садЕдддсЕс	240
сддЕссдадд	аЕдаддсЕда	ЕЕаЕЕасЕдЕ	дсадсаЕддд	аЕдасадссЕ	дааЕддЕЕдд	300
сЕдЕЕсддсд	даддаассаа	дЕЕаассдЕс	сЕаддЕсад			339

<210> 58 <211> 124 <212> РКТ <213> Человека <400> 58

О1и Уа1 1

О1п

Ьеи

Уа1 5

О1и

Зег

О1у

О1у О1у Ьеи 10

Уа1

О1п

Рго

О1у 15

О1у

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

Уа1

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

О1у

МеЕ

Зег

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

А1а

ТЬг

Уа1

Зег

Зег

О1у

О1у

ТЬг

Туг

ТЬг

Туг

Туг

Рго

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

Няз

Агд

О1у

Азп

Туг

Туг

А1а

ТЬг

Туг

Туг

Туг

А1а

МеЕ

Азр

100

105

110

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

Зег

Зег

115

120

<210> 59 <211> 124 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 59

О1и Уа1 О1п Ьеи Уа1 О1и Зег О1у О1у Азр Ьеи Уа1 Ьуз Рго О1у О1у

- 62 028678

1

5

10

15

Зег

Ьеи

Ьуз

Ьеи

Зег

Суз

А1а

Уа1

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

О1у

МеЕ

Зег

Тгр

Уа1

Агд

О1п

ТЬг

Рго

Азр

Ьуз

Агд

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

А1а

ТЬг

Уа1

Зег

Зег

О1у

О1у

ТЬг

Туг

ТЬг

Туг

Туг

Рго

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

А1а

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Зег

Зег

Ьеи

Ьуз

Зег

О1и

Азр

Зег

А1а

МеЕ

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

Няз

Агд

О1у

Азп

Туг

Туг

А1а

ТЬг

Туг

Туг

Туг

А1а

МеЕ

Азр

100

105

110

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

Зег

Уа1

ТЬг

Уа1

Зег

Зег

115 120 <210> 60 <211> 114 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

60

Азр

Уа1

О1п

Ьеи

Уа1

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег

Агд

Ьуз

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

А1а

РЬе

Зег

Зег

РЬе

20

25

30

О1у

МеЕ

О1п

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1и

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

А1а

Туг

11е

Зег

Зег

О1у

Зег

Зег

ТЬг

11е

Туг

Туг

А1а

Азр

ТЬг

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Рго

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

РЬе

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

ТЬг

Зег

Ьеи

Агд

Зег

О1и

Азр

ТЬг

А1а

МеЕ

Туг

Туг

Суз

85

90

95

- 63 028678

Уа1 Агд Зег О1у Агд Азр Туг Тгр О1у О1п О1у ТЬг Зег Уа1 ТЬг Уа1 100 105 110

Зег Зег <210> 61 <211> 113 <212> РКТ <213> Человека <400> 61

Азр 1

11е Уа1

Ьеи

ТЬг 5

О1п

Зег

Рго

Азр

Зег 10

Ьеи А1а Уа1

Зег

Ьеи 15

О1у

О1и

Агд

А1а

ТЬг

11е

Азп

Суз

Ьуз

А1а

Зег

Ьуз

Зег

Уа1

Зег

ТЬг

Зег

20

25

30

О1у

Туг

ТЬг

Туг

МеЬ

Ηΐ3

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьуз

Рго

О1у

О1п

Рго

Рго

35

40

45

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е

Туг

Ьеи

А1а

Зег

Азп

Агд

О1и

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

50

55

60

Агд

РЬе

Зег

О1у

Зег

О1у

Зег

О1у

ТЬг

Азр

РЬе

ТЬг

Ьеи

ТЬг

11е

Зег

65

70

75

80

Рго

Уа1

О1п

А1а

О1и

Азр

Уа1

А1а

ТЬг

Туг

Туг

Суз

О1п

Н1з

Зег

О1у

85

90

95

О1и

Ьеи

Рго

Рго

Зег

РЬе

О1у

О1п

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

О1и

11е

Ьуз

Агд

100

105

110

А1а <210> 62 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 62

Азр 11е Уа1 Ьеи ТЬг О1п Зег Рго А1а Зег Ьеи А1а Уа1 Зег Ьеи О1у 1 5 10 15

- 64 028678

О1п

О1у

А1а

ТЬг 20

11е

Зег

Суз

Агд

А1а 25

Зег

Ьуз

Зег

Уа1

Зег 30

ТЬг

Зег

О1у

Туг

ТЬг

Туг

МеЕ

Ηΐ3

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьуз

Рго

О1у

О1п

Рго

Рго

35

40

45

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е

Туг

Ьеи

А1а

Зег

Азп

Ьеи

О1и

Зег

О1у

Уа1

Рго

А1а

50

55

60

Агд

РЬе

Зег

О1у

Зег

О1у

Зег

О1у

ТЬг

Азр

РЬе

ТЬг

Ьеи

Азп

11е

Н1з

65

70

75

80

Рго

Уа1

О1и

О1и

О1и

Азр

А1а

А1а

ТЬг

Туг

Туг

Суз

О1п

ΗΪ8

Зег

О1у

85

90

95

О1и

Ьеи

Рго

Рго

Зег

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

О1и

11е

Ьуз

Агд

100

105

110

А1а

<210>

63

<211>

108

<212>

РКТ

<213>

Человека

<400>

63

Зег

11е

Уа1

МеЕ

ТЬг

О1п

ТЬг

Рго

Ьуз

РЬе

Ьеи

Ьеи

Уа1

Зег

А1а

О1у

1

5

10

15

Азр

Агд

Уа1

ТЬг

11е

ТЬг

Суз

Ьуз

А1а

Зег

О1п

О1у

Уа1

Зег

Азп

Азр

20

25

30

Уа1

А1а

Тгр

РЬе

О1п

О1п

Ьуз

Рго

О1у

О1п

Зег

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е

35

40

45

Туг

Зег

А1а

Зег

ТЬг

Агд

Туг

ТЬг

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

Ьеи

ТЬг

О1у

50

55

60

Зег

О1у

Туг

О1у

ТЬг

Азр

РЬе

ТЬг

РЬе

ТЬг

11е

Азп

ТЬг

Уа1

О1п

А1а

65

70

75

80

О1и

Азр

Ьеи

А1а

Уа1

Туг

РЬе

Суз

О1п

О1п

Азр

Туг

ТЬг

Зег

Рго

ТЬг

85

90

95

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

О1и

11е

Ьуз

Агд

А1а

100

105

- 65 028678 <210> 64 <211> 372 <212> ДНК <213> Человека <400> 64

даддЬдсадс	ЬсдЬддадЬс	Ьддсддсдда	сЬддЬдсадс	сЬддсддсад	ссЬдадасЬд	60
адсЬдсдссд	ЬдадсддсЬЬ	сассЬЬсадс	адсЬасддса	ЬдадсЬдддЬ	дсдссаддсЬ	120
ссЬддсаадд	дасЬддааЬд	ддЬддссасс	дЬдЬссадсд	дсддсассЬа	сассЬасЬас	180
сссдасадсд	Ьдаадддссд	дЬЬсассаЬс	адссдддаса	асадсаадаа	сасссЬдЬас	240
сЬдсадаЬда	асадссЬдсд	ддссдаддас	ассдссдЬдЬ	асЬасЬдсдс	садасассдд	300
ддсаасЬасЬ	асдссассЬа	сЬасЬаЬдсс	аЬддасЬасЬ	ддддссаддд	сасссЬддЬд	360
ассдЬдадсЬ	са					372

<210> 65 <211> 372 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 65 даддЬдсадс ЬсдЬддадЬс Ьддсддсдас сЬддЬдаадс сЬддсддсад ссЬдаадсЬд 60

ЬссЬдсдссд ЬдадсддсЬЬ сассЬЬсадс адсЬасддса ЬдадсЬдддЬ дсдссадасс 120 сссдасаада дасЬддааЬд ддЬддсаасс дЬдЬсЬадсд дсддсассЬа сассЬасЬас 180 сссдасадсд Ьдаадддссд дЬЬсассаЬс адссдддаса асдссаадаа сасссЬдЬас 240 сЬдсадаЬдЬ ссадссЬдаа дЬссдаддас адсдссаЬдЬ асЬаЬЬдсдс садасаЬсдд 300 ддсаасЬасЬ асдссассЬа сЬасЬаЬдсс аЬддасЬасЬ ддддссаддд сассадсдЬд 360 ассдЬдадсЬ са 372 <210> 66 <211> 342 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 66 дасдЬдсадс ЬсдЬддадЬс Ьддсддсдда сЬддЬдсадс сЬддсддаад ссддааасЬд 60

ЬссЬдсдсЬд ссадсддсЬЬ сдссЬЬсадс адсЬЬсддса ЬдсадЬдддЬ дсдссаддсс 120 сссдадаадд дссЬддааЬд ддЬддссЬас аЬсадсадсд дсадсадсас саЬсЬасЬас 180 дссдасассд Ьдаадддссд дЬЬсассаЬс адсададаса ассссаадаа ЬасссЬдЬЬс 240 сЬдсадаЬда ссадссЬдсд дадсдаддас ассдссаЬдЬ асЬасЬдсдЬ дсддадсддс 300

- 66 028678 ададасЬасЬ ддддссаддд сассадсдЬд ассдЬдадсЬ са 342 <210> 67 <211> 339 <212> ДНК <213> Человека <400> 67 даЬаЬсдЬдс Ьдасссадад ссссдасадс сЬддссдЬда дссЬдддсда дсдддссасс 60 аЬсаасЬдса аддссадсаа дЬссдЬдадс ассадсддсЬ асассЬасаЬ дсасЬддЬаЬ 120 садсадаадс ссддссадсс ссссаадсЬд сЬдаЬсЬасс Ьддссадсаа ссдддададс 180 ддсдЬдсссд ассддЬЬЬад сддсадсддс Ьссддсассд асЬЬсасссЬ дассаЬсадс 240 сссдЬдсадд ссдаддасдЬ ддссассЬас ЬасЬдссадс асадсддсда дсЬдсссссс 300 адсЬЬсддсс адддсассаа дсЬддаааЬс аадсдддсс 339 <210> 68 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 68 даЬаЬсдЬдс Ьдасссадад ссссдссадс сЬддсЬдЬдЬ сЬсЬдддсса дддсдссасс 60 аЬсадсЬдсс дддссадсаа дЬссдЬдадс ассадсддсЬ асассЬасаЬ дсасЬддЬаЬ 120 садсадаадс ссддссадсс ссссаадсЬд сЬдаЬсЬасс Ьддссадсаа ссЬддааадс 180 ддсдЬдсссд ссадаЬЬсад сддсадсддс Ьссддсассд асЬЬсасссЬ даасаЬссас 240 сссдЬддадд аададдасдс сдссассЬас ЬасЬдссадс асадсддсда дсЬдсссссЬ 300 адсЬЬЬддсд дсддаасааа дсЬддаааЬс аадсдддсс 339 <210> 69 <211> 324 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 69 адсаЬсдЬда Ьдасссадас ссссаадЬЬс сЬдсЬддЬдЬ сЬдссддсда сададЬдасс 60 аЬсассЬдса аддссадсса дддсдЬдадс аасдасдЬдд ссЬддЬЬсса дсадаадссс 120 ддссададсс ссаадсЬдсЬ даЬсЬасадс дссадсассс ддЬасассдд сдЬдсссдас 180 адасЬдассд дсЬссддсЬа сддсассдаЬ ЬЬсассЬЬса ссаЬсаасас сдЬдсаддсс 240 даддассЬдд ссдЬдЬасЬЬ сЬдссадсад дасЬасасса дссссассЬЬ Ьддсддсдда 300

- 67 028678 асааадсЬдд аааЬсаадсд ддсс

324 <210> 70 <211> 222 <212> РКТ <213> Человека <400> 70

О1п 1

Ьеи

Рго

Рго

О1у 5

Ьуз

Рго

О1и

11е

РЬе 10

Ьуз

Суз

Агд

Зег

Рго 15

Азп

Ьуз

О1и

ТЬг

РЬе

ТЬг

Суз

Тгр

Тгр

Агд

Рго

О1у

ТЬг

Азр

О1у

О1у

Ьеи

20

25

30

Рго

ТЬг

Азп

Туг

Зег

Ьеи

ТЬг

Туг

Н1з

Агд

О1и

О1у

О1и

ТЬг

Ьеи

МеЬ

35

40

45

Н1з

О1и

Суз

Рго

Азр

Туг

11е

ТЬг

О1у

О1у

Рго

Азп

Зег

Суз

Н1з

РЬе

50

55

60

О1у

Ьуз

О1п

Туг

ТЬг

Зег

МеЬ

Тгр

Агд

ТЬг

Туг

11е

МеЬ

МеЬ

Уа1

Азп

65

70

75

80

А1а

ТЬг

Азп

О1п

МеЬ

О1у

Зег

Зег

РЬе

Зег

Азр

О1и

Ьеи

Туг

Уа1

Азр

85

90

95

Уа1

ТЬг

Туг

11е

Уа1

О1п

Рго

Азр

Рго

Рго

Ьеи

О1и

Ьеи

А1а

Уа1

О1и

100

105

110

Уа1

Ьуз

О1п

Рго

О1и

Азр

Агд

Ьуз

Рго

Туг

Ьеи

Тгр

11е

Ьуз

Тгр

Зег

115

120

125

Рго

Рго

ТЬг

Ьеи

11е

Азр

Ьеи

Ьуз

ТЬг

О1у

Тгр

РЬе

ТЬг

Ьеи

Ьеи

Туг

130

135

140

О1и

11е

Агд

Ьеи

Ьуз

Рго

О1и

Ьуз

А1а

А1а

О1и

Тгр

О1и

11е

Н1з

РЬе

145

150

155

160

А1а

О1у

О1п

О1п

ТЬг

О1и

РЬе

Ьуз

11е

Ьеи

Зег

Ьеи

Н1з

Рго

О1у

О1п

165

170

175

Ьуз

Туг

Ьеи

Уа1

О1п

Уа1

Агд

Суз

Ьуз

Рго

Азр

Н1з

О1у

Туг

Тгр

Зег

180

185

190

А1а

Тгр

Зег

Рго

А1а

ТЬг

РЬе

11е

О1п

11е

Рго

Зег

Азр

РЬе

ТЬг

МеЬ

195

200

205

- 68 028678

Азп Азр 11е О1и О1у Агд МеЕ Азр Нгз Нгз Нгз Нгз Нгз Нгз

210	215	220
<210>	71
<211>	666
<212>	ДНК
<213>	Человека
<400>	71
садЕЕассЕс сЕддаааасс ЕдадаЕсЕЕЕ	аааЕдЕсдЕЕ сЕсссааЕаа ддааасаЕЕс
ассЕдсЕддЕ ддаддссЕдд дасадаЕдда	ддасЕЕссЕа ссааЕЕаЕЕс асЕдасЕЕас
сасадддаад дададасасЕ саЕдсаЕдаа	ЕдЕссадасЕ асаЕаассдд Еддссссаас
ЕссЕдссасЕ ЕЕддсаадса дЕасассЕсс	аЕдЕддадда саЕасаЕсаЕ даЕддЕсааЕ
дссасЕаасс адаЕдддаад садЕЕЕсЕсд	даЕдаасЕЕЕ аЕдЕддасдЕ дасЕЕасаЕа
дЕЕсадссад асссЕссЕЕЕ ддадсЕддсЕ	дЕддаадЕаа аасадссада адасадаааа
сссЕассЕдЕ ддаЕЕаааЕд дЕсЕссассЕ	асссЕдаЕЕд асЕЕааааас ЕддЕЕддЕЕс
асдсЕссЕдЕ аЕдаааЕЕсд аЕЕаааассс	дадааадсад сЕдадЕддда даЕссаЕЕЕЕ
дсЕдддсадс ааасададЕЕ ЕаадаЕЕсЕс	адссЕасаЕс саддасадаа аЕассЕЕдЕс
саддЕЕсдсЕ дсааассада ссаЕддаЕас	ЕддадЕдсаЕ ддадЕссадс дассЕЕсаЕЕ
садаЕассЕа дЕдасЕЕсас саЕдааЕдаЕ	аЕсдадддсс дсаЕддасса ссассассас
сассас
<210>	72
<211>	222
<212>	РКТ
<213>	Миз тизси1из
<400>	72
О1п Зег	Рго Рго О1у Ьуз Рго О1и	11е Н1з Ьуз Суз Агд Зег Рго Азр
1	5	10 15
Ьуз О1и	ТЬг РЬе ТЬг Суз Тгр Тгр .	Азп Рго О1у Зег Азр О1у О1у Ьеи
	20	25 30
Рго ТЬг	Азп Туг Зег Ьеи ТЬг Туг	Зег Ьуз О1и О1у О1и Ьуз Азп ТЬг
	35 40	45
Туг О1и	Суз Рго Азр Туг Ьуз ТЬг	Зег О1у Рго Азп Зег Суз РЬе РЬе
50	55	60
Зег Ьуз	О1п Туг ТЬг Зег 11е Тгр	Ьуз 11е Туг 11е 11е ТЬг Уа1 Азп
65	70	75 80
А1а ТЬг	Азп О1и МеЕ О1у Зег Зег	ТЬг Зег Азр Рго Ьеи Туг Уа1 Азр

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

666

- 69 028678

90 95

Ча1

ТЬг

Туг

11е Ча1 100

О1и

Рго

О1и

Рго 105

Рго Агд Азп Ьеи ТЬг Ьеи О1и 110

Ча1

Ьуз

О1п

Ьеи

Ьуз

Азр

Ьуз

Ьуз

ТЬг

Туг

Ьеи

Тгр

Ча1

Ьуз

Тгр

Ьеи

115

120

125

Рго

Рго

ТЬг

11е

ТЬг

Азр

Ча1

Ьуз

ТЬг

О1у

Тгр

РЬе

ТЬг

МеЕ

О1и

Туг

130

135

140

О1и

11е

Агд

Ьеи

Ьуз

Зег

О1и

О1и

А1а

Азр

О1и

Тгр

О1и

11е

Н1з

РЬе

145

150

155

160

ТЬг

О1у

Ηΐ3

О1п

ТЬг

О1п

РЬе

Ьуз

Ча1

РЬе

Азр

Ьеи

Туг

Рго

О1у

О1п

165

170

175

Ьуз

Туг

Ьеи

Ча1

О1п

ТЬг

Агд

Суз

Ьуз

Рго

Азр

Н1з

О1у

Туг

Тгр

Зег

180

185

190

Агд

Тгр

О1у

О1п

О1и

Ьуз

Зег

11е

О1и

11е

Рго

Азп

Азр

РЬе

ТЬг

Ьеи

195

200

205

Ьуз

Азр

11е

О1и

О1у

Агд

МеЕ

Азр

Наз

Н1з

Н1з

Н1з

Н1з

Н1з

210

215

220

<210> 73 <211> 666 <212> ДНК <213> Миз	тизси1из
<400> 73 садЕсассас	сЕддаааасс	ЕдаааЕссас	аааЕдЕсдЕЕ	ссссЕдасаа	ддааасаЕЕс	60
ассЕдсЕддЕ	ддааЕссЕдд	дЕсадаЕдда	ддасЕсссса	ссааЕЕаЕЕс	аЕЕдасаЕас	120
адсааадаад	дададааааа	сассЕаЕдаа	ЕдЕссадасЕ	асаааассад	ЕддссссааЕ	180
ЕссЕдЕЕЕсЕ	ЕЕадсаадса	дЕасасЕЕсс	аЕаЕддаааа	ЕаЕасаЕсаЕ	сасадЕаааЕ	240
дссасдаасд	аааЕдддаад	садЕассЕсд	даЕссасЕЕЕ	аЕдЕддаЕдЕ	дасЕЕасаЕЕ	300
дЕЕдаассад	адссЕссЕсд	даассЕдасЕ	ЕЕадаадЕда	аасаасЕааа	адасаааааа	360
асаЕаЕсЕдЕ	дддЕааааЕд	дЕЕдссассЕ	ассаЕаасЕд	аЕдЕааааас	ЕддЕЕддЕЕЕ	420
асааЕддааЕ	аЕдаааЕЕсд	аЕЕааадЕсЕ	даадаадсад	аЕдадЕддда	даЕссасЕЕс	480
асаддЕсаЕс	ааасасааЕЕ	ЕааддЕЕЕЕЕ	дасЕЕаЕаЕс	саддасаааа	дЕаЕсЕЕдЕс	540
садасЕсдсЕ	дсаадссада	ссаЕддаЕас	ЕддадЕадаЕ	ддддссадда	даааЕсЕаЕЕ	600
даааЕассаа	аЕдасЕЕсас	сЕЕдааадас	аЕсдадддсс	дсаЕддасса	ссассассас	660

- 70 028678 сассас

666 <210> 74 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 74

А1а Уа1 11е Зег РЬе Азр О1у Зег Азп Ьуз Туг Туг А1а Азр Зег Уа1 1 5 10 15

Ьуз О1у Агд <210> 75 <211>

<212>

РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 75

А1а Уа1 11е Зег Туг Азр О1у Зег Азп Ьуз Туг Туг А1а Азр Зег Уа1 1 5 10 15

Ьуз О1у Агд <210> 76 <211>

<212>

РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 76

А1а Уа1 11е Зег РЬе Азр О1у ТЬг Азп Ьуз Туг Туг А1а Азр Зег Уа1 1 5 10 15

Ьуз О1у Агд <210> 77 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

- 71 028678 <223> созревшее РКЬК антитело <400> 77

А1а Уа1 11е Бег РЬе Азр О1у Бег Азп Ьуз Туг Туг А1а Азр Бег Уа1

5 10 15

Ьуз О1у Агд <210> 78 <211> 13 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 78

Бег О1у Ьеи Азп Бег Азп Уа1 О1у Бег Бег Рго Уа1 Азп

5 10 <210> 79 <211> 13 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 79

Бег О1у Ьеи Азп Бег Азп Уа1 О1у Бег Азп Рго Уа1 Азп

5 10 <210> 80 <211> 13 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 80

Бег О1у Ьеи Азп Бег Азп 11е О1у Бег Азп Рго Уа1 Азп

5 10 <210> 81 <211> 13 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 81

- 72 028678

Зег О1у Ьеи Азп Азр Азп Уа1 О1у Зег Азп	Рго	Уа1	Азп
1	5	10
<210>	82
<211>	13
<212>	РКТ
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	созревшее РКЬК антитело
<400>	82
Зег О1у Зег Азп Зег Азп 11е О1у	О1у Азп	Рго	Уа1	Азп
1	5	10
<210>	83
<211>	13
<212>	РКТ
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	созревшее РКЬК антитело
<400>	83
Зег О1у Зег Азп Зег Азп Уа1 О1у	О1у Азп	Рго	Уа1	Азп
1	5	10
<210>	84
<211>	13
<212>	РКТ
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	созревшее РКЬК антитело
<400>	84
Зег О1у Зег Азп Зег Азп Уа1 О1у	Зег Азп	Рго	Уа1	Азп
1	5	10
<210>	85
<211>	13
<212>	РКТ
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	созревшее РКЬК антитело
<400>	85
Зег О1у Зег Азп Азр Азп 11е О1у	Зег Азп	Рго	Уа1	Азп
1	5	10

<210> 86 <211> 13

- 73 028678 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 86

Зег О1у Зег Азп Зег Азп 11е О1у	Зег	Зег 10	Рго	Уа1	Азп
1	5
<210>	87
<211>	13
<212>	РКТ
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	созревшее РКЬК антитело
<400>	87
Зег О1у Ьеи Азп Зег Азп 11е О1у	О1у	Зег	Рго	Уа1	Азп
1	5		10
<210>	88
<211>	13
<212>	РКТ
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	созревшее РКЬК антитело
<400>	88
Зег О1у Ьеи Азп Зег Азп Уа1 О1у	О1у	Зег	Рго	Уа1	Азп
1	5		10
<210>	89
<211>	13
<212>	РКТ
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	созревшее РКЬК антитело
<400>	89
Зег О1у Ьеи Азп Азр Азп Уа1 О1у	О1у	Зег	Рго	Уа1	Азп
1	5		10

<210> 90 <211> 12 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 90

- 74 028678

Суз О1п Зег Туг Азр О1и О1у Зег О1у МеЕ Тгр Уа1

1	5 10
<210> <211> <212> <213>	91 12 РКТ Искусственная последовательность

<220> <223>	созревшее РКЬК антитело
<400>	91

Суз О1п Зег Туг Азр О1и О1у Зег Зег МеЕ Тгр Уа1

1	5 10
<210> <211> <212> <213>	92 12 РКТ Искусственная последовательность

<220> <223>	созревшее РКЬК антитело
<400>	92

Суз О1п Зег Туг Азр О1и О1у А1а Зег МеЕ Тгр Уа1

1	5 10
<210> <211> <212> <213>	93 12 РКТ Искусственная последовательность

<220> <223>	созревшее РКЬК антитело
<400>	93

Суз О1п Зег Туг Азр ТЬг О1у А1а О1у МеЕ Тгр Уа1

1	5 10
<210> <211> <212> <213>	94 12 РКТ Искусственная последовательность

<220> <223>	созревшее РКЬК антитело
<400>	94

Суз О1п Зег Туг Азр ТЬг О1у Ьеи Зег МеЕ Тгр Уа1

1	5 10
<210> <211>	95 12

- 75 028678

<212> <213>

РКТ Искусственная последовательность

<220> <223>	созревшее РКЬК антитело
<400>	95

Суз О1п Зег Туг Азр ТЬг О1у Зег Зег МеБ Тгр Уа1

1	5 10
<210> <211> <212> <213>	96 12 РКТ Искусственная последовательность

<220> <223>	созревшее РКЬК антитело
<400>	96

Суз О1п Зег Туг Азр ТЬг О1у Ьеи О1у О1у Тгр Уа1

1	5 10
<210> <211> <212> <213>	97 12 РКТ Искусственная последовательность

<220> <223>	созревшее РКЬК антитело
<400>	97

Суз О1п Зег Туг Азр ТЬг О1у А1а Зег О1у Тгр Уа1

1	5 10
<210> <211> <212> <213>	98 12 РКТ Искусственная последовательность

<220> <223>	созревшее РКЬК антитело
<400>	98

Суз О1п Зег Туг Азр ТЬг О1у Зег Зег О1у Тгр Уа1

1	5 10
<210> <211> <212> <213>	99 12 РКТ Искусственная последовательность

<220> <223>	созревшее РКЬК антитело
<400>	99

- 76 028678

Суз О1п Зег Туг Азр ТЬг О1у Зег О1у О1у Тгр Уа1

1	5 10
<210> <211> <212> <213>	100 12 РКТ Искусственная последовательность

<220> <223>	созревшее РКЬК антитело
<400>	100

Суз О1п Зег Туг Азр О1и О1у Ьеи Зег О1у Тгр Уа1

1	5 10
<210> <211> <212> <213>	101 12 РКТ Искусственная последовательность

<220> <223>	созревшее РКЬК антитело
<400>	101

Суз О1п Зег Туг Азр О1и О1у Ьеи О1у О1у Тгр Уа1

1	5 10
<210> <211> <212> <213>	102 8 РКТ Искусственная последовательность

<220> <223>	созревшее РКЬК антитело
<400>	102

РЬе Зег Зег Туг Тгр Азп Нтз Тгр

1	5
<210> <211> <212> <213>	103 8 РКТ Искусственная последовательность

<220> <223>	созревшее РКЬК антитело
<400>	103

РЬе Зег Зег Туг Тгр Тгр Нтз Тгр

1	5
<210> <211>	104 19

- 77 028678 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 104

Зег Азр 11е А1а Агд Ьеи Зег Рго Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1
1	5	10	15
Ьуз	О1у Агд

<210>	105
<211>	19
<212>	РКТ
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	созревшее РКЬК антитело
<400>	105
Зег Азр	ι 11е Зег Агд Ьеи Зег Рго	Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр	Зег Уа1
1	5	10	15

Ьуз О1у Агд <210> 106 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 106

Зег Азр МеЕ А1а Агд Ьеи Зег Рго Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1 1 5 10 15

Ьуз О1у Агд <210> 107 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 107

Зег Азр МеЕ Зег Агд Ьеи Зег Рго Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1

- 78 028678

1	5	10	15
Ьуз О1у Агд

<210>	108
<211>	19
<212>	РКТ
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	созревшее РКЬК антитело
<400>	108
Зег Азр	ι 11е Зег Агд А1а Зег Рго	Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр	Зег Уа1
1	5	10	15

Ьуз О1у Агд <210> 109 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 109

Зег Азр 11е Зег Агд А1а Зег Рго Туг ТЬг О1у Туг А1а Азр Зег Уа1 1 5 10 15

Ьуз О1у Агд <210> 110 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 110

Зег Азр 11е А1а Агд А1а Зег Рго Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1

5 10 15

Ьуз О1у Агд <210> 111 <211> 19

- 79 028678 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 111

Бег Азр Меб А1а Агд А1а Бег Рго Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Бег Уа1
1	5	10	15
Ьуз	О1у Агд

<210>	112
<211>	19
<212>	РКТ
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	созревшее РКЬК антитело
<400>	112
Бег Азр	ι Меб А1а Агд А1а Бег Рго	Туг ТЬг О1у Туг А1а Азр	Бег Уа1
1	5	10	15

Ьуз О1у Агд <210> 113 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 113

Бег Азр 11е А1а Агд Ьеи Бег Рго Туг ТЬг О1у Туг А1а Азр Бег Уа1

5 10 15

Ьуз О1у Агд <210> 114 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 114

Бег Азр 11е А1а Агд Ьеи Бег Бег Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Бег Уа1

- 80 028678

1	5	10	15
Ьуз О1у Агд

<210>	115
<211>	19
<212>	РКТ
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	созревшее РКЬК антитело
<400>	115
Зег Азр	ι 11е Зег Агд Ьеи Зег Зег	Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр	Зег Уа1
1	5	10	15

Ьуз О1у Агд <210> 116 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 116

Зег Азр МеЕ Зег Агд Ьеи Зег Зег Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1 1 5 10 15

Ьуз О1у Агд <210> 117 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 117

Зег Азр МеЕ А1а Агд Ьеи Зег Зег Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1

5 10 15

Ьуз О1у Агд <210> 118 <211> 19

- 81 028678 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 118

Зег Азр МеЬ Зег Агд А1а Зег Зег Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1
1	5	10	15
Ьуз	О1у Агд

<210>	119
<211>	19
<212>	РКТ
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	созревшее РКЬК антитело
<400>	119
Зег Азр	ι 11е Зег Агд А1а Зег Зег	Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр	Зег Уа1
1	5	10	15

Ьуз О1у Агд <210> 120 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 120

Зег Азр МеЬ Зег Зег А1а Зег Зег Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1 1 5 10 15

Ьуз О1у Агд <210> 121 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 121

Зег Азр 11е А1а Зег А1а Зег Зег Туг ТЬг О1у Туг А1а Азр Зег Уа1

- 82 028678

1	5	10	15
Ьуз О1у Агд

<210>	122
<211>	19
<212>	РКТ
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	созревшее РКЬК антитело
<400>	122
Зег Азр	ι 11е Зег Зег А1а Зег Рго	Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр	Зег Уа1
1	5	10	15

Ьуз О1у Агд <210> 123 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 123

Зег Азр Агд Зег Зег А1а Зег Зег Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1 1 5 10 15

Ьуз О1у Агд <210> 124 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 124

Зег Азр 11е Зег Зег А1а Зег Зег Туг ТЬг О1у Туг А1а Азр Зег Уа1

5 10 15

Ьуз О1у Агд <210> 125 <211> 19

- 83 028678 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 125

Зег Азр 11е А1а Зег А1а Зег Зег Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1
1	5	10	15
Ьуз	О1у Агд

<210>	126
<211>	19
<212>	РКТ
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	созревшее РКЬК антитело
<400>	126
Зег Азр	ι 11е А1а Агд А1а Зег Зег	Туг ТЬг О1у Туг А1а Азр	Зег Уа1
1	5	10	15

Ьуз О1у Агд <210> 127 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 127

Зег Азр 11е Зег Зег Ьеи Зег Зег Туг ТЬг О1у Туг А1а Азр Зег Уа1 1 5 10 15

Ьуз О1у Агд <210> 128 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 128

Зег Азр 11е Зег Зег Ьеи Зег Зег Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1

- 84 028678

1	5	10	15
Ьуз О1у Агд

<210>	129
<211>	19
<212>	РКТ
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	созревшее РКЬК антитело
<400>	129
Зег Азр	ι МеЬ Зег Зег Ьеи Зег Зег	Туг ТЬг О1у Туг А1а Азр	Зег Уа1
1	5	10	15

Ьуз О1у Агд <210> 130 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 130

Зег Азр МеЬ Зег Зег Ьеи Зег Зег Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1 1 5 10 15

Ьуз О1у Агд <210> 131 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 131

Зег Азр МеЬ А1а Зег Ьеи Зег Зег Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1

5 10 15

Ьуз О1у Агд <210> 132 <211> 19

- 85 028678 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 132

Зег Азр МеЬ А1а Зег Ьеи Зег Рго Туг ТЬг О1у Туг А1а Азр Зег Уа1
1	5	10	15
Ьуз	О1у Агд

<210>	133
<211>	19
<212>	РКТ
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	созревшее РКЬК антитело
<400>	133
Зег Азр	ι МеЬ Зег Тгр Ьеи Зег Зег	Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр	Зег Уа1
1	5	10	15

Ьуз О1у Агд <210> 134 <211> 19 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 134

Зег Азр 11е Зег Тгр А1а Зег Зег Туг ТЬг Азп Туг А1а Азр Зег Уа1 1 5 10 15

Ьуз О1у Агд <210> 135 <211> 14 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 135

ТЬг О1у О1п Зег Зег Азп 11е О1у А1а О1у Туг Уа1 Уа1 Нтз

- 86 028678

1	5 10
<210> <211> <212> <213>	136 14 РКТ Искусственная последовательность

<220> <223>	созревшее РКЬК антитело
<400>	136

ТЬг О1у Зег Зег Зег Азп 11е О1у Туг О1у Туг Уа1 Уа1 Н1з 1 5 10

<210> <211> <212> <213>

137 14 РКТ Искусственная последовательность

<220> <223>	созревшее РКЬК антитело
<400>	137

ТЬг О1у Уа1 Зег Зег Азп 11е О1у А1а О1у Туг Уа1 Уа1 Н1з 1 5 10

<210> <211> <212> <213>

138 7 РКТ Искусственная последовательность

<220> <223>	созревшее РКЬК антитело
<400>	138

Агд Азп Азп О1п Агд О1п Зег

1	5
<210> <211> <212> <213>	139 7 РКТ Искусственная последовательность

<220> <223>	созревшее РКЬК антитело
<400>	139

Агд Азп Азп Уа1 Агд Рго Зег

1	5
<210> <211> <212> <213>	140 7 РКТ Искусственная последовательность

- 87 028678 <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 140

Агд Азп Азп Уа1 Агд О1п Зег 1 5 <210> 141 <211> 7 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 141

Агд Азп Азп Тгр Агд Рго Зег

5 <210> 142 <211> 7 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 142

Агд Азп Азп Тгр Агд О1п Зег

5 <210> 143 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 143

О1и 1

Уа1

О1п

Ьеи

Ьеи 5

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у 10

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у 15

О1у

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи 20

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег 25

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Азр 30

Азр

Туг

О1у

МеЕ

Зег 35

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а 40

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи 45

О1и

МеЕ

Уа1

А1а

Уа1 50

11е

Зег

РЬе

Азр

О1у 55

Зег

Азп

Ьуз

Туг

Туг 60

А1а

Азр

Зег

Уа1

- 88 028678

Ьуз О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

О1п

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи О1п

МеЬ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а Зег

Рго

Ьеи

О1и

Зег

Рго

Уа1

А1а

РЬе

Азр

11е

Тгр

О1у

О1п

О1у

100

105

110

ТЬг Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

Зег

Зег

115

<210>

144

<211>

119

<212>

РКТ

<213>

Искусственная последовательность

<220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

144

О1и Уа1

О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Азр

Азр

Туг

20

25

30

О1у МеЬ

Зег

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

МеЬ

Уа1

35

40

45

А1а Уа1

11е

Зег

Туг

Азр

О1у

Зег

Азп

Ьуз

Туг

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

О1п

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи О1п

МеЬ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а Зег

Рго

Ьеи

О1и

Зег

Рго

Уа1

А1а

РЬе

Азр

11е

Тгр

О1у

О1п

О1у

100

105

110

ТЬг Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

Зег

Зег

115 <210> 145 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность

- 89 028678 <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400>	145
О1и Уа1 1	О1п Ьеи Ьеи О1и Зег О1у О1у О1у Ьеи Уа1 О1п Рго О1у О1у 5 10 15
Зег Ьеи	Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег О1у РЬе ТЬг РЬе Азр Азр Туг 20 25 30
О1у МеЬ	Зег Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у Ьуз О1у Ьеи О1и Тгр Уа1 35 40 45
А1а Уа1 50	11е Зег Туг Азр О1у Зег Азп Ьуз Туг Туг А1а Азр Зег Уа1 55 60
Ьуз О1у 65	Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег О1п Азп ТЬг Ьеи Туг 70 75 80
Ьеи О1п	МеЬ Азп Зег Ьеи Агд А1а О1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз 85 90 95
А1а Зег ТЬг Ьеи <210> <211> <212> <213> <220> <223> <400>	Рго Ьеи О1и Зег Рго Уа1 А1а РЬе Азр 11е Тгр О1у О1п О1у 100 105 110 Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег 115 146 119 РКТ Искусственная последовательность созревшее РКЬК антитело 146
О1и Уа1 1	О1п Ьеи Ьеи О1и Зег О1у О1у О1у Ьеи Уа1 О1п Рго О1у О1у 5 10 15
Зег Ьеи	Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег О1у РЬе ТЬг РЬе Азр Азр Туг 20 25 30
О1у МеЬ	Зег Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у Ьуз О1у Ьеи О1и Тгр Уа1 35 40 45
А1а Уа1	11е Зег Туг Азр О1у Зег Азп Ьуз Туг Туг А1а Азр Зег Уа1

55 60

- 90 028678

Ьуз О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

О1п

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи О1п

МеЬ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а Зег

Рго

Ьеи

О1и

Зег

Рго

Уа1

А1а

РЬе

Азр

11е

Тгр

О1у

О1п

О1у

100

105

110

ТЬг Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

Зег

Зег

115

<210>

147

<211>

119

<212>

РКТ

<213>

Искусственная последовательность

<220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

147

О1и Уа1

О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Азр

Азр

Туг

20

25

30

О1у МеЬ

Зег

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

МеЬ

Уа1

35

40

45

А1а Уа1

11е

Зег

РЬе

Азр

О1у

Зег

Азп

Ьуз

Туг

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

О1п

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи О1п

МеЬ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а Зег

Рго

Ьеи

О1и

Зег

Рго

Уа1

А1а

РЬе

Азр

11е

Тгр

О1у

О1п

О1у

100

105

110

ТЬг Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

Зег

Зег

115 <210> 148 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность

- 91 028678 <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 148

О1и 1

Уа1

О1п

Ьеи

Ьеи 5

О1и

Зег

О1у О1у

О1у 10

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у 15

О1у

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Азр

Азр

Туг

20

25

30

О1у

МеЕ

Зег

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

МеЕ

Уа1

35

40

45

А1а

Уа1

11е

Зег

РЬе

Азр

О1у

Зег Азп

Ьуз

Туг

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд Азр

Азп

Зег

О1п

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Зег

Рго

Ьеи

О1и

Зег

Рго

Уа1 А1а

РЬе

Азр

11е

Тгр

О1у

О1п

О1у

100

105

110

ТЬг

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

Зег

Зег

115

<210>

149

<211>

119

<212>

РКТ

<213>

Искусственная последовательность

<220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

149

О1и

Уа1

О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Азр

Азр

Туг

20

25

30

О1у

МеЕ

Зег

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

МеЕ

Уа1

35

40

45

А1а

Уа1

11е

Зег

РЬе

Азр

О1у

Зег Азп

Ьуз

Туг

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

- 92 028678

Ьуз О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

О1п

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Ча1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а Зег

Рго

Ьеи

О1и

Зег

Рго

Ча1

А1а

РЬе

Азр

11е

Тгр

О1у

О1п

О1у

100

105

110

ТЬг Ьеи

Ча1

ТЬг

Ча1

Зег

Зег

115

<210>

150

<211>

119

<212>

РКТ

<213>

Искусственная последовательность

<220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

150

О1и Ча1

О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Ча1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Азр

Азр

Туг

20

25

30

О1у МеЕ

Зег

Тгр

Ча1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

МеЕ

Ча1

35

40

45

А1а Ча1

11е

Зег

РЬе

Азр

О1у

Зег

Азп

Ьуз

Туг

Туг

А1а

Азр

Зег

Ча1

50

55

60

Ьуз О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

О1п

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Ча1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а Зег

Рго

Ьеи

О1и

Зег

Рго

Ча1

А1а

РЬе

Азр

11е

Тгр

О1у

О1п

О1у

100

105

110

ТЬг Ьеи

Ча1

ТЬг

Ча1

Зег

Зег

115 <210> 151 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность

- 93 028678 <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400>	151
О1и Уа1 1	О1п Ьеи Ьеи О1и Бег О1у О1у О1у Ьеи Уа1 О1п Рго О1у О1у 5 10 15
Бег Ьеи	Агд Ьеи Бег Суз А1а А1а Бег О1у РЬе ТЬг РЬе Азр Азр Туг 20 25 30
О1у Меб	Бег Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у Ьуз О1у Ьеи О1и Меб Уа1 35 40 45
А1а Уа1 50	11е Бег РЬе Азр О1у ТЬг Азп Ьуз Туг Туг А1а Азр Бег Уа1 55 60
Ьуз О1у 65	Агд РЬе ТЬг 11е Бег Агд Азр Азп Бег О1п Азп ТЬг Ьеи Туг 70 75 80
Ьеи О1п	Меб Азп Бег Ьеи Агд А1а О1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз 85 90 95
А1а Бег ТЬг Ьеи <210> <211> <212> <213> <220> <223> <400>	Рго Ьеи О1и Бег Рго Уа1 А1а РЬе Азр 11е Тгр О1у О1п О1у 100 105 110 Уа1 ТЬг Уа1 Бег Бег 115 152 119 РКТ Искусственная последовательность созревшее РКЬК антитело 152
О1и Уа1 1	О1п Ьеи Ьеи О1и Бег О1у О1у О1у Ьеи Уа1 О1п Рго О1у О1у 5 10 15
Бег Ьеи	Агд Ьеи Бег Суз А1а А1а Бег О1у РЬе ТЬг РЬе Азр Азр Туг 20 25 30
О1у Меб	Бег Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у Ьуз О1у Ьеи О1и Тгр Уа1 35 40 45
А1а Уа1	11е Бег Туг Азр О1у Бег Азп Ьуз Туг Туг А1а Азр Бег Уа1

55 60

- 94 028678

Ьуз О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

О1п

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи О1п

МеБ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а Зег

Рго

Ьеи

О1и

Зег

Рго

Уа1

А1а

РЬе

Азр

11е

Тгр

О1у

О1п

О1у

100

105

110

ТЬг Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

Зег

Зег

115

<210>

153

<211>

119

<212>

РКТ

<213>

Искусственная последовательность

<220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

153

О1и Уа1

О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Азр

Азр

Туг

20

25

30

О1у МеБ

Зег

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

А1а Уа1

11е

Зег

Туг

Азр

О1у

Зег

Азп

Ьуз

Туг

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

О1п

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи О1п

МеБ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а Зег

Рго

Ьеи

О1и

Зег

Рго

Уа1

А1а

РЬе

Азр

11е

Тгр

О1у

О1п

О1у

100

105

110

ТЬг Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

Зег

Зег

115 <210> 154 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность

- 95 028678 <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400>	154
О1и Уа1 1	О1п Ьеи Ьеи О1и Зег О1у О1у О1у Ьеи Уа1 О1п Рго О1у О1у 5 10 15
Зег Ьеи	Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег О1у РЬе ТЬг РЬе Азр Азр Туг 20 25 30
О1у МеЬ	Зег Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у Ьуз О1у Ьеи О1и Тгр Уа1 35 40 45
А1а Уа1 50	11е Зег Туг Азр О1у Зег Азп Ьуз Туг Туг А1а Азр Зег Уа1 55 60
Ьуз О1у 65	Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег О1п Азп ТЬг Ьеи Туг 70 75 80
Ьеи О1п	МеЬ Азп Зег Ьеи Агд А1а О1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз 85 90 95
А1а Зег ТЬг Ьеи <210> <211> <212> <213> <220> <223> <400>	Рго Ьеи О1и Зег Рго Уа1 А1а РЬе Азр 11е Тгр О1у О1п О1у 100 105 110 Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег 115 155 119 РКТ Искусственная последовательность созревшее РКЬК антитело 155
О1и Уа1 1	О1п Ьеи Ьеи О1и Зег О1у О1у О1у Ьеи Уа1 О1п Рго О1у О1у 5 10 15
Зег Ьеи	Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег О1у РЬе ТЬг РЬе Азр Азр Туг 20 25 30
О1у МеЬ	Зег Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у Ьуз О1у Ьеи О1и МеЬ Уа1 35 40 45
А1а Уа1	11е Зег РЬе Азр О1у Зег Азп Ьуз Туг Туг А1а Азр Зег Уа1

55 60

- 96 028678

Ьуз О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

О1п

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи О1п

МеЬ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а Зег

Рго

Ьеи

О1и

Зег

Рго

Уа1

А1а

РЬе

Азр

11е

Тгр

О1у

О1п

О1у

100

105

110

ТЬг Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

Зег

Зег

115

<210>

156

<211>

119

<212>

РКТ

<213>

Искусственная последовательность

<220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

156

О1и Уа1

О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Азр

Азр

Туг

20

25

30

О1у МеЬ

Зег

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

А1а Уа1

11е

Зег

Туг

Азр

О1у

Зег

Азп

Ьуз

Туг

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

О1п

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи О1п

МеЬ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а Зег

Рго

Ьеи

О1и

Зег

Рго

Уа1

А1а

РЬе

Азр

11е

Тгр

О1у

О1п

О1у

100

105

110

ТЬг Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

Зег

Зег

115 <210> 157 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность

- 97 028678 <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400>	157
О1и Уа1 1	О1п Ьеи Ьеи О1и Зег О1у О1у О1у Ьеи Уа1 О1п Рго О1у О1у 5 10 15
Зег Ьеи	Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег О1у РЬе ТЬг РЬе Азр Азр Туг 20 25 30
О1у МеЕ	Зег Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у Ьуз О1у Ьеи О1и Тгр Уа1 35 40 45
А1а Уа1 50	11е Зег Туг Азр О1у Зег Азп Ьуз Туг Туг А1а Азр Зег Уа1 55 60
Ьуз О1у 65	Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег О1п Азп ТЬг Ьеи Туг 70 75 80
Ьеи О1п	МеЕ Азп Зег Ьеи Агд А1а О1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз 85 90 95
А1а Зег ТЬг Ьеи <210> <211> <212> <213> <220> <223> <400>	Рго Ьеи О1и Зег Рго Уа1 А1а РЬе Азр 11е Тгр О1у О1п О1у 100 105 110 Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег 115 158 119 РКТ Искусственная последовательность созревшее РКЬК антитело 158
О1и Уа1 1	О1п Ьеи Ьеи О1и Зег О1у О1у О1у Ьеи Уа1 О1п Рго О1у О1у 5 10 15
Зег Ьеи	Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег О1у РЬе ТЬг РЬе Азр Азр Туг 20 25 30
О1у МеЕ	Зег Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у Ьуз О1у Ьеи О1и МеЕ Уа1 35 40 45
А1а Уа1	11е Зег РЬе Азр О1у Зег Азп Ьуз Туг Туг А1а Азр Зег Уа1

55 60

- 98 028678

Ьуз О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

О1п

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а Зег

Рго

Ьеи

О1и

Зег

Рго

Уа1

А1а

РЬе

Азр

11е

Тгр

О1у

О1п

О1у

100

105

110

ТЬг Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

Зег

Зег

115

<210>

159

<211>

119

<212>

РКТ

<213>

Искусственная последовательность

<220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

159

О1и Уа1

О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Азр

Азр

Туг

20

25

30

О1у МеЕ

Зег

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

МеЕ

Уа1

35

40

45

А1а Уа1

11е

Зег

РЬе

Азр

О1у

Зег

Азп

Ьуз

Туг

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

О1п

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а Зег

Рго

Ьеи

О1и

Зег

Рго

Уа1

А1а

РЬе

Азр

11е

Тгр

О1у

О1п

О1у

100

105

110

ТЬг Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

Зег

Зег

115 <210> 160 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность

- 99 028678 <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400>	160
О1и Уа1 1	О1п Ьеи Ьеи О1и Зег О1у О1у О1у Ьеи Уа1 О1п Рго О1у О1у 5 10 15
Зег Ьеи	Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег О1у РЬе ТЬг РЬе Азр Азр Туг 20 25 30
О1у МеЬ	Зег Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у Ьуз О1у Ьеи О1и МеЬ Уа1 35 40 45
А1а Уа1 50	11е Зег Туг Азр О1у Зег Азп Ьуз Туг Туг А1а Азр Зег Уа1 55 60
Ьуз О1у 65	Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег О1п Азп ТЬг Ьеи Туг 70 75 80
Ьеи О1п	МеЬ Азп Зег Ьеи Агд А1а О1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз 85 90 95
А1а Зег ТЬг Ьеи <210> <211> <212> <213> <220> <223> <400>	Рго Ьеи О1и Зег Рго Уа1 А1а РЬе Азр 11е Тгр О1у О1п О1у 100 105 110 Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег 115 161 119 РКТ Искусственная последовательность созревшее РКЬК антитело 161
О1и Уа1 1	О1п Ьеи Ьеи О1и Зег О1у О1у О1у Ьеи Уа1 О1п Рго О1у О1у 5 10 15
Зег Ьеи	Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег О1у РЬе ТЬг РЬе Азр Азр Туг 20 25 30
О1у МеЬ	Зег Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у Ьуз О1у Ьеи О1и Тгр Уа1 35 40 45
А1а Уа1	11е Зег РЬе Азр О1у Зег Азп Ьуз Туг Туг А1а Азр Зег Уа1

55 60

- 100

Ьуз О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

О1п

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи О1п

МеЬ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а Зег

Рго

Ьеи

О1и

Зег

Рго

Уа1

А1а

РЬе

Азр

11е

Тгр

О1у

О1п

О1у

100

105

110

ТЬг Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

Зег

Зег

115

<210>

162

<211>

119

<212>

РКТ

<213>

Искусственная последовательность

<220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

162

О1и Уа1

О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Азр

Азр

Туг

20

25

30

О1у МеЬ

Зег

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

А1а Уа1

11е

Зег

Туг

Азр

О1у

Зег

Азп

Ьуз

Туг

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

О1п

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи О1п

МеЬ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а Зег

Рго

Ьеи

О1и

Зег

Рго

Уа1

А1а

РЬе

Азр

11е

Тгр

О1у

О1п

О1у

100

105

110

ТЬг Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

Зег

Зег

115 <210> 163 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность

- 101 <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400>	163
О1и Уа1 1	О1п Ьеи Ьеи О1и Зег О1у О1у О1у Ьеи Уа1 О1п Рго О1у О1у 5 10 15
Зег Ьеи	Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег О1у РЬе ТЬг РЬе Азр Азр Туг 20 25 30
О1у МеЕ	Зег Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у Ьуз О1у Ьеи О1и Тгр Уа1 35 40 45
А1а Уа1 50	11е Зег Туг Азр О1у Зег Азп Ьуз Туг Туг А1а Азр Зег Уа1 55 60
Ьуз О1у 65	Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп Зег О1п Азп ТЬг Ьеи Туг 70 75 80
Ьеи О1п	МеЕ Азп Зег Ьеи Агд А1а О1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз 85 90 95
А1а Зег ТЬг Ьеи <210> <211> <212> <213> <220> <223> <400>	Рго Ьеи О1и Зег Рго Уа1 А1а РЬе Азр 11е Тгр О1у О1п О1у 100 105 110 Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег 115 164 119 РКТ Искусственная последовательность созревшее РКЬК антитело 164
О1и Уа1 1	О1п Ьеи Ьеи О1и Зег О1у О1у О1у Ьеи Уа1 О1п Рго О1у О1у 5 10 15
Зег Ьеи	Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег О1у РЬе ТЬг РЬе Азр Азр Туг 20 25 30
О1у МеЕ	Зег Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго О1у Ьуз О1у Ьеи О1и Тгр Уа1 35 40 45
А1а Уа1	11е Зег Туг Азр О1у Зег Азп Ьуз Туг Туг А1а Азр Зег Уа1

55 60

- 102

Ьуз 65

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е 70

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег 75

О1п

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг 80

Ьеи

О1п

МеЬ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Зег

Рго

Ьеи

О1и

Зег

Рго

Уа1

А1а

РЬе

Азр

11е

Тгр

О1у

О1п

О1у

100

105

110

ТЬг

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

Зег

Зег

115

<210>

165

<211>

112

<212>

РКТ

<213>

Искусственная последовательность

<220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

165

О1п

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг

О1п

Рго

Рго

Зег

А1а

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у

О1п

1

5

10

15

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

Зег

О1у

Ьеи

Азп

Зег

Азп

Уа1

О1у

Зег

Зег

20

25

30

Рго

Уа1

Азп

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

35

40

45

11е

Туг

Азр

Азп

Азп

Ьуз

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег

50

55

60

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

Агд

65

70

75

80

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

О1п

Зег

Туг

Азр

О1и

О1у

Зег

85

90

95

О1у

МеЬ

Тгр

Уа1

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

О1п

100

105

110

<210> 166 <211> 112 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

- 103 <400> 166

О1п Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг

О1п

Рго

Рго

Зег

А1а

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у

О1п

1

5

10

15

Агд Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

Зег

О1у

Зег

Азп

Зег

Азп

11е

О1у

О1у

Азп

20

25

30

Рго Уа1

Азп

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

35

40

45

11е Туг

Азр

Азп

Азп

Ьуз

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег

50

55

60

О1у Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

Агд

65

70

75

80

Зег О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

О1п

Зег

Туг

Азр

О1и

О1у

Зег

85

90

95

Зег МеЬ

Тгр

Уа1

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

О1п

100

105

110

<210>

167

<211>

112

<212>

РКТ

<213>

Искусственная последовательность

<220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

167

О1п Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг

О1п

Рго

Рго

Зег

А1а

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у

О1п

1

5

10

15

Агд Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

Зег

О1у

Зег

Азп

Зег

Азп

11е

О1у

О1у

Азп

20

25

30

Рго Уа1

Азп

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

35

40

45

11е Туг

Азр

Азп

Азп

Ьуз

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег

50

55

60

О1у Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

Агд

65

70

75

80

Зег О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

О1п

Зег

Туг

Азр

ТЬг

О1у

Ьеи

85

90

95

- 104

Зег О1у Тгр Уа1 РЬе О1у О1у О1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи О1у О1п 100 105 110 <210> 168 <211> 112 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 168

О1п 1

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг О1п 5

Рго

Рго

Зег

А1а 10

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у 15

О1п

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

Зег

О1у

Зег

Азп

Зег

Азп

11е

О1у

Зег

Зег

20

25

30

Рго

Уа1

Азп

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

35

40

45

11е

Туг

Азр

Азп

Азп

Ьуз

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег

50

55

60

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

Агд

65

70

75

80

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

О1п

Зег

Туг

Азр

ТЬг

О1у

Ьеи

85

90

95

Зег

О1у

Тгр

Уа1

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

О1п

100

105

110

<210> 169 <211> 112 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 169

О1п 1

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг О1п 5

Рго

Рго

Зег

А1а 10

Зег О1у ТЬг

Рго

О1у 15

О1п

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

Зег

О1у

Ьеи

Азп

Зег

Азп

11е

О1у

О1у

Зег

20

25

30

Рго

Уа1

Азп

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

35

40

45

- 105

11е Туг

Азр

Азп

Азп

Ьуз

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег

50

55

60

О1у Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

Агд

65

70

75

80

Зег О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

О1п

Зег

Туг

Азр

О1и

О1у

Ьеи

85

90

95

Зег О1у

Тгр

Уа1

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

О1п

100

105

110

<210>

170

<211>

112

<212>

РКТ

<213>

Искусственная последовательность

<220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

170

О1п Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг

О1п

Рго

Рго

Зег

А1а

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у

О1п

1

5

10

15

Агд Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

Зег

О1у

Ьеи

Азп

Зег

Азп

11е

О1у

О1у

Зег

20

25

30

Рго Уа1

Азп

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

35

40

45

11е Туг

Азр

Азп

Азп

Ьуз

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег

50

55

60

О1у Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

Агд

65

70

75

80

Зег О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

О1п

Зег

Туг

Азр

О1и

О1у

А1а

85

90

95

Зег МеБ

Тгр

Уа1

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

О1п

100

105

110

<210> 171 <211> 112 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

- 106 <400> 171

О1п Зег

Ча1

Ьеи

ТЬг

О1п

Рго

Рго

Зег

А1а

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у

О1п

1

5

10

15

Агд Ча1

ТЬг

11е

Зег

Суз

Зег

О1у

Ьеи

Азп

Азр

Азп

Ча1

О1у

О1у

Зег

20

25

30

Рго Ча1

Азп

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

35

40

45

11е Туг

Азр

Азп

Азп

Ьуз

Агд

Рго

Зег

О1у

Ча1

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег

50

55

60

О1у Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

Агд

65

70

75

80

Зег О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

О1п

Зег

Туг

Азр

ТЬг

О1у

А1а

85

90

95

О1у МеЕ

Тгр

Ча1

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Ча1

Ьеи

О1у

О1п

100

105

110

<210>

172

<211>

112

<212>

РКТ

<213>

Искусственная последовательность

<220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

172

О1п Зег

Ча1

Ьеи

ТЬг

О1п

Рго

Рго

Зег

А1а

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у

О1п

1

5

10

15

Агд Ча1

ТЬг

11е

Зег

Суз

Зег

О1у

Ьеи

Азп

Зег

Азп

Ча1

О1у

Зег

Азп

20

25

30

Рго Ча1

Азп

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

35

40

45

11е Туг

Азр

Азп

Азп

Ьуз

Агд

Рго

Зег

О1у

Ча1

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег

50

55

60

О1у Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

Агд

65

70

75

80

Зег О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

О1п

Зег

Туг

Азр

О1и

О1у

Ьеи

85

90

95

- 107

О1у О1у Тгр Уа1 РЬе О1у О1у О1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи О1у О1п 100 105 110 <210> 173 <211> 112 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 173

О1п 1	Зег	Уа1	Ьеи	ТЬг 5	О1п	Рго	Рго
Агд	Уа1	ТЬг	11е 20	Зег	Суз	Зег	О1у
Рго	Уа1	Азп 35	Тгр	Туг	О1п	О1п	Ьеи 40
11е	Туг 50	Азр	Азп	Азп	Ьуз	Агд 55	Рго
О1у 65	Зег	Ьуз	Зег	О1у	ТЬг 70	Зег	А1а
Зег	О1и	Азр	О1и	А1а 85	Азр	Туг	Туг
О1у	МеЕ	Тгр	Уа1 100	РЬе	О1у	О1у	О1у

Зег	А1а 10	Зег	О1у	ТЬг	Рго	О1у 15	О1п
Ьеи 25	Азп	Азр	Азп	Уа1	О1у 30	О1у	Зег
Рго	О1у	ТЬг	А1а	Рго 45	Ьуз	Ьеи	Ьеи
Зег	О1у	Уа1	Рго 60	Азр	Агд	РЬе	Зег
Зег	Ьеи	А1а 75	11е	Зег	О1у	Ьеи	Агд 80
Суз	О1п 90	Зег	Туг	Азр	О1и	О1у 95	Зег
ТЬг 105	Ьуз	Ьеи	ТЬг	Уа1	Ьеи 110	О1у	О1п

<210> 174 <211> 112 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 174

О1п Зег Уа1 Ьеи ТЬг О1п Рго Рго Зег А1а	Зег О1у ТЬг Рго О1у О1п
1	5	10	15

Агд Уа1 ТЬг 11е Зег Суз Зег О1у Зег Азп Зег Азп 11е О1у Зег Азп
20	25	30

Рго Уа1 Азп Тгр Туг О1п О1п Ьеи Рго О1у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи

- 108

40 45

11е Туг

Азр

Азп

Азп

Ьуз

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег

50

55

60

О1у Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

Агд

65

70

75

80

Зег О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

О1п

Зег

Туг

Азр

О1и

О1у

Ьеи

85

90

95

Зег О1у

Тгр

Уа1

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

О1п

100

105

110

<210>

175

<211>

112

<212>

РКТ

<213>

Искусственная последовательность

<220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

175

О1п Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг

О1п

Рго

Рго

Зег

А1а

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у

О1п

1

5

10

15

Агд Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

Зег

О1у

Зег

Азп

Зег

Азп

11е

О1у

Зег

Азп

20

25

30

Рго Уа1

Азп

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

35

40

45

11е Туг

Азр

Азп

Азп

Ьуз

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег

50

55

60

О1у Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

Агд

65

70

75

80

Зег О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

О1п

Зег

Туг

Азр

ТЬг

О1у

А1а

85

90

95

Зег О1у

Тгр

Уа1

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

О1п

100

105

110

<210> 176 <211> 112 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

- 109 <223> созревшее РКЬК антитело <400> 176

О1п 1

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг 5

О1п

Рго

Рго

Зег

А1а 10

Зег

О1у ТЬг

Рго

О1у 15

О1п

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

Зег

О1у

Зег

Азп

Зег

Азп

11е

О1у

Зег

Азп

20

25

30

Рго

Уа1

Азп

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

35

40

45

11е

Туг

Азр

Азп

Азп

Ьуз

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег

50

55

60

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

Агд

65

70

75

80

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

О1п

Зег

Туг

Азр

ТЬг

О1у

Зег

85

90

95

Зег

О1у

Тгр

Уа1

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

О1п

100

105

110

<210>

177

<211>

112

<212>

РКТ

<213>

Искусственная последовательность

<220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

177

О1п

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг

О1п

Рго

Рго

Зег

А1а

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у

О1п

1

5

10

15

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

Зег

О1у

Зег

Азп

Зег

Азп

Уа1

О1у

О1у

Азп

20

25

30

Рго

Уа1

Азп

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

35

40

45

11е

Туг

Азр

Азп

Азп

Ьуз

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег

50

55

60

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

Агд

65

70

75

80

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

О1п

Зег

Туг

Азр

ТЬг

О1у

Зег

- 110

90 95

О1у О1у Тгр Уа1 РЬе О1у О1у О1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи О1у О1п 100 105 110 <210> 178 <211> 112 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 178

О1п 1

Бег

Уа1

Ьеи

ТЬг 5

О1п Рго

Рго

Бег

А1а 10

Бег О1у ТЬг

Рго

О1у 15

О1п

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Бег

Суз

Бег

О1у

Бег

Азп

Бег

Азп

11е

О1у

Бег

Азп

20

25

30

Рго

Уа1

Азп

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

35

40

45

11е

Туг

Азр

Азп

Азп

Ьуз

Агд

Рго

Бег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

Бег

50

55

60

О1у

Бег

Ьуз

Бег

О1у

ТЬг

Бег

А1а

Бег

Ьеи

А1а

11е

Бег

О1у

Ьеи

Агд

65

70

75

80

Бег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

О1п

Бег

Туг

Азр

ТЬг

О1у

Ьеи

85

90

95

О1у

О1у

Тгр

Уа1

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

О1п

100

105

110

<210> 179 <211> 112 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400>

179

О1п Бег

Уа1

Ьеи

ТЬг

О1п

Рго

Рго

Бег

А1а

Бег

О1у

ТЬг

Рго

О1у

О1п

1

5

10

15

Агд Уа1

ТЬг

11е

Бег

Суз

Бег

О1у

Бег

Азп

Бег

Азп

11е

О1у

Бег

Азп

20

25

30

- 111

Рго

Уа1

Азп Тгр 35

Туг

О1п

О1п

Ьеи 40

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго 45

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е

Туг

Азр Азп

Азп

Ьуз

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег

50

55

60

О1у

Зег

Ьуз Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

Агд

65

70

75

80

Зег

О1и

Азр О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

О1п

Зег

Туг

Азр

ТЬг

О1у

Ьеи

85

90

95

Зег

Мер

Тгр Уа1

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

О1п

100

105

110

<210>

180

<211>

112

<212>

РКТ

<213>

Искусственная последовательность

<220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

180

О1п

Зег

Уа1 Ьеи

ТЬг

О1п

Рго

Рго

Зег

А1а

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у

О1п

1

5

10

15

Агд

Уа1

ТЬг 11е

Зег

Суз

Зег

О1у

Ьеи

Азп

Зег

Азп

Уа1

О1у

О1у

Зег

20

25

30

Рго

Уа1

Азп Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

35

40

45

11е

Туг

Азр Азп

Азп

Ьуз

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег

50

55

60

О1у

Зег

Ьуз Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

Агд

65

70

75

80

Зег

О1и

Азр О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

О1п

Зег

Туг

Азр

О1и

О1у

Зег

85

90

95

О1у

Мер

Тгр Уа1

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

О1п

100

105

110

<210> 181 <211> 80 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность

- 112 <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 181

О1п 1

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг 5

О1п

Рго

Рго

Зег А1а 10

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у 15

О1п

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

Зег

О1у

Ьеи Азп

Азр

Азп

Уа1

О1у

Зег

Азп

20

25

30

Рго

Уа1

Азп

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

35

40

45

11е

Туг

Азр

Азп

Азп

Ьуз

Агд

Рго

Зег О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег

50

55

60

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

Агд

65

70

75

80

<210>

182

<211>

112

<212>

РКТ

<213>

Искусственная последовательность

<220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

182

О1п

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг

О1п

Рго

Рго

Зег А1а

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у

О1п

1

5

10

15

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

Зег

О1у

Зег Азп

Зег

Азп

11е

О1у

Зег

Азп

20

25

30

Рго

Уа1

Азп

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

35

40

45

11е

Туг

Азр

Азп

Азп

Ьуз

Агд

Рго

Зег О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег

50

55

60

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

Агд

65

70

75

80

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз О1п

Зег

Туг

Азр

ТЬг

О1у

Ьеи

85

90

95

Зег

О1у

Тгр

Уа1

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

О1п

100

105

110

- 113 <210> 183 <211> 112 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223>	созревшее РКЬК антитело
<400>	183
О1п Зег 1	Уа1 Ьеи ТЬг О1п Рго Рго Зег А1а Зег О1у ТЬг Рго О1у О1п 5 10 15
Агд Уа1	ТЬг 11е Зег Суз Зег О1у Зег Азп Зег Азп 11е О1у Зег Азп 20 25 30
Рго Уа1	Азп Тгр Туг О1п О1п Ьеи Рго О1у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 35 40 45
11е Туг 50	Азр Азп Азп Ьуз Агд Рго Зег О1у Уа1 Рго Азр Агд РЬе Зег 55 60
О1у Зег 65	Ьуз Зег О1у ТЬг Зег А1а Зег Ьеи А1а 11е Зег О1у Ьеи Агд 70 75 80
Зег О1и	Азр О1и А1а Азр Туг Туг Суз О1п Зег Туг Азр ТЬг О1у Ьеи 85 90 95
Зег О1у <210> <211> <212> <213> <220> <223> <400>	Тгр Уа1 РЬе О1у О1у О1у ТЬг Ьуз Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи О1у О1п 100 105 110 184 112 РКТ Искусственная последовательность созревшее РКЬК антитело 184
О1п Зег 1	Уа1 Ьеи ТЬг О1п Рго Рго Зег А1а Зег О1у ТЬг Рго О1у О1п 5 10 15
Агд Уа1	ТЬг 11е Зег Суз Зег О1у Ьеи Азп Зег Азп 11е О1у Зег Азп 20 25 30
Рго Уа1	Азп Тгр Туг О1п О1п Ьеи Рго О1у ТЬг А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 35 40 45
11е Туг 50	Азр Азп Азп Ьуз Агд Рго Зег О1у Уа1 Рго Азр Агд РЬе Зег 55 60

- 114

О1у 65

Зег

Ьуз

Зег О1у

ТЬг 70

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а 75

11е

Зег О1у Ьеи

Агд 80

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

О1п

Зег

Туг

Азр

ТЬг

О1у

Ьеи

85

90

95

Зег

О1у

Тгр

Уа1

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

О1п

100

105

110

<210> 185 <211> 112 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 185

О1п 1

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг 5

О1п Рго

Рго

Зег

А1а 10

Зег О1у ТЬг

Рго

О1у 15

О1п

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

Зег

О1у

Зег

Азп

Азр

Азп

11е

О1у

Зег

Азп

20

25

30

Рго

Уа1

Азп

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

35

40

45

11е

Туг

Азр

Азп

Азп

Ьуз

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег

50

55

60

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

Агд

65

70

75

80

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

О1п

Зег

Туг

Азр

ТЬг

О1у

Ьеи

85

90

95

Зег

О1у

Тгр

Уа1

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

О1п

100

105

110

<210> 186 <211> 112 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 186

О1п Зег Уа1 Ьеи ТЬг О1п Рго Рго Зег А1а Зег О1у ТЬг Рго О1у О1п 1 5 10 15

- 115

Агд

Уа1

ТЬг

11е 20

Зег

Суз

Зег

О1у

Зег 25

Азп

Зег

Азп

Уа1

О1у 30

Зег

Азп

Рго

Уа1

Азп 35

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи 40

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго 45

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е

Туг 50

Азр

Азп

Азп

Ьуз

Агд 55

Рго

Зег

О1у

Уа1

Рго 60

Азр

Агд

РЬе

Зег

О1у 65

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг 70

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а 75

11е

Зег

О1у

Ьеи

Агд 80

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а 85

Азр

Туг

Туг

Суз

О1п 90

Зег

Туг

Азр

ТЬг

О1у 95

Ьеи

Зег

О1у

Тгр

Уа1

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

О1п

100 105 110 <210> 187 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

187

О1и

Уа1

О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

Тгр

Н1з

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Азр

11е

А1а

Агд

Ьеи

Зег

Рго

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

- 116

Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег

115 <210> 188 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 188

О1и 1

Уа1

О1п

Ьеи Ьеи О1и 5

Зег

О1у

О1у О1у 10

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у 15

О1у

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

Тгр

НБз

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Азр

11е

Зег

Агд

Ьеи

Зег

Рго

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЬ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЬ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115 <210> 189 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400>

189

О1и Уа1

О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

- 117

Тгр МеЕ

Н1з 35

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а 40

Рго

О1у Ьуз

О1у Ьеи О1и 45

Тгр

Уа1

Зег Азр

11е

Зег

Зег

А1а

Зег

Зег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115

<210>

190

<211>

119

<212>

РКТ

<213>

Искусственная последовательность

<220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

190

О1и Уа1

О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр МеЕ

Н1з

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег Азр

11е

Зег

Зег

А1а

Зег

Зег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

- 118

Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег

115 <210> 191 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 191

О1и 1

Уа1

О1п

Ьеи Ьеи О1и 5

Зег

О1у

О1у О1у 10

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у 15

О1у

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

Азп

Нбз

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Азр

МеБ

А1а

Агд

Ьеи

Зег

Рго

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеБ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеБ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115 <210> 192 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 192

О1и Уа1 О1п Ьеи Ьеи О1и Зег О1у О1у О1у Ьеи Уа1 О1п Рго О1у О1у
1	5	10	15

Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег О1у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20	25	30

- 119

Тгр

Азп Н1з 35

Тгр Уа1

Агд

О1п

А1а 40

Рго О1у

Ьуз

О1у Ьеи О1и 45

Тгр

Уа1

Бег

Азр

Меб

А1а

Агд

Ьеи

Бег

Рго

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Бег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Бег

Агд

Азр

Азп

Бег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

Меб

Азп

Бег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

Меб

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Бег

Бег

115 <210> 193 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

193

О1и

Уа1

О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Бег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Бег

Ьеи

Агд

Ьеи

Бег

Суз

А1а

А1а

Бег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Бег

Бег

Туг

20

25

30

Тгр

Тгр

Н1з

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Бег

Азр

11е

Бег

Агд

А1а

Бег

Рго

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Бег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Бег

Агд

Азр

Азп

Бег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

Меб

Азп

Бег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

Меб

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

- 120

Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег

115 <210> 194 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 194

О1и 1

Уа1

О1п

Ьеи Ьеи О1и 5

Зег

О1у

О1у О1у 10

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у 15

О1у

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

МеЕ

Н1з

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Азр

11е

Зег

Зег

А1а

Зег

Зег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115 <210> 195 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 195

О1и Уа1 О1п Ьеи Ьеи О1и Зег О1у О1у О1у Ьеи Уа1 О1п Рго О1у О1у
1	5	10	15

Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег О1у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20	25	30

- 121

Тгр

Азп Н1з 35

Тгр Уа1

Агд

О1п

А1а 40

Рго О1у

Ьуз

О1у Ьеи О1и 45

Тгр

Уа1

Зег

Азр

11е

А1а

Агд

Ьеи

Зег

Зег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЬ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЬ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115 <210> 196 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

196

О1и

Уа1

О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

Азп

Н1з

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Азр

11е

А1а

Агд

Ьеи

Зег

Рго

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЬ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЬ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

- 122

Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег

115 <210> 197 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 197

О1и 1

Уа1

О1п

Ьеи Ьеи О1и 5

Зег

О1у

О1у О1у 10

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у 15

О1у

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

Азп

Н1з

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Азр

МеЕ

А1а

Агд

А1а

Зег

Рго

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115 <210> 198 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 198

О1и Уа1 О1п Ьеи Ьеи О1и Зег О1у О1у О1у Ьеи Уа1 О1п Рго О1у О1у
1	5	10	15

Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег О1у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20	25	30

- 123

Тгр

Тгр

Н1з 35

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а 40

Рго

О1у Ьуз

О1у Ьеи О1и 45

Тгр

Уа1

Зег

Азр

МеЕ

Зег

Агд

Ьеи

Зег

Зег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115 <210> 199 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

199

О1и

Уа1

О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

Азп

Н1з

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Азр

МеЕ

Зег

Агд

А1а

Зег

Зег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

- 124

Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег

115 <210> 200 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 200

О1и 1

Уа1

О1п

Ьеи Ьеи О1и 5

Зег

О1у

О1у О1у 10

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у 15

О1у

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

МеЬ

Нтз

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Азр

11е

Зег

Зег

А1а

Зег

Зег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЬ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЬ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115 <210> 201 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400> 201

О1и Уа1 О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег Ьеи Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

- 125

Тгр Мер

Н1з 35

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а 40

Рго

О1у Ьуз

О1у Ьеи О1и 45

Тгр

Уа1

Зег Азр

11е

Зег

Зег

А1а

Зег

Зег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи О1п

Мер

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

Мер

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115

<210>

202

<211>

119

<212>

РКТ

<213>

Искусственная последовательность

<220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

202

О1и Уа1

О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр Мер

Н1з

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег Азр

11е

Зег

Зег

А1а

Зег

Зег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи О1п

Мер

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

Мер

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

- 126

Ьеи Ча1 ТЬг Ча1 ТЬг Зег Зег 115 <210> 203 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 203

О1и 1

Ча1

О1п

Ьеи Ьеи О1и 5

Зег

О1у

О1у О1у 10

Ьеи

Ча1

О1п

Рго

О1у 15

О1у

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

МеЕ

Н1з

Тгр

Ча1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Ча1

35

40

45

Зег

Азр

11е

Зег

Зег

А1а

Зег

Зег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Ча1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Ча1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Ча1

ТЬг

Ча1

ТЬг

Зег

Зег

115 <210> 204 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400> 204

О1и Ча1 О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Ча1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег Ьеи Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

- 127

Тгр

Тгр

Н1з 35

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а 40

Рго

О1у Ьуз

О1у Ьеи О1и 45

Тгр

Уа1

Зег

Азр

11е

А1а

Агд

А1а

Зег

Рго

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЬ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЬ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115 <210> 205 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

205

О1и

Уа1

О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

Тгр

Н1з

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Азр

11е

А1а

Агд

А1а

Зег

Рго

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЬ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЬ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

- 128

Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег

115 <210> 206 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 206

О1и 1

Уа1

О1п

Ьеи Ьеи О1и 5

Зег

О1у

О1у О1у 10

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у 15

О1у

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

Тгр

Н1з

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Азр

11е

Зег

Зег

Ьеи

Зег

Зег

Туг

ТЬг

О1у

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЬ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЬ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115 <210> 207 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400> 207

О1и Уа1 О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег Ьеи Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

- 129

Тгр

Тгр

Н1з 35

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а 40

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи 45

О1и

Тгр

Уа1

Зег

Азр

11е

Зег

Зег

Ьеи

Зег

Зег

Туг

ТЬг

О1у

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115

<210>

208

<211>

119

<212>

РКТ

<213>

Искусственная последовательность

<220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

208

О1и

Уа1

О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

МеЕ

Н1з

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Азр

11е

Зег

Зег

А1а

Зег

Зег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

- 130

Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег

115 <210> 209 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 209

О1и 1

Уа1

О1п

Ьеи Ьеи О1и 5

Зег

О1у

О1у О1у 10

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у 15

О1у

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

Азп

НБз

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Азр

МеЬ

А1а

Агд

Ьеи

Зег

Зег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЬ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЬ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115 <210> 210 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400> 210

О1и Уа1 О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег Ьеи Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

- 131

Тгр

Азп Нбз 35

Тгр Уа1

Агд

О1п

А1а 40

Рго О1у

Ьуз

О1у Ьеи О1и 45

Тгр

Уа1

Зег

Азр

11е

Зег

Агд

А1а

Зег

Зег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеБ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеБ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115 <210> 211 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

211

О1и

Уа1

О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

Азп

Нбз

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Азр

11е

Зег

Агд

Ьеи

Зег

Зег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеБ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеБ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

- 132

Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег

115 <210> 212 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 212

О1и 1

Уа1

О1п

Ьеи Ьеи О1и 5

Зег

О1у

О1у О1у 10

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у 15

О1у

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

Азп

Н1з

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Азр

11е

Зег

Зег

А1а

Зег

Зег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115 <210> 213 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400> 213

О1и Уа1 О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег Ьеи Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

- 133

Тгр

Азп Н1з 35

Тгр Уа1

Агд

О1п

А1а 40

Рго О1у

Ьуз

О1у Ьеи О1и 45

Тгр

Уа1

Зег

Азр

11е

Зег

Агд

А1а

Зег

Зег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115 <210> 214 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

214

О1и

Уа1

О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

Азп

Н1з

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Азр

МеЕ

Зег

Агд

Ьеи

Зег

Зег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

- 134

Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег

115 <210> 215 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 215

О1и 1

Уа1

О1п

Ьеи Ьеи О1и 5

Зег

О1у

О1у О1у 10

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у 15

О1у

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

Азп

Н1з

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Азр

МеЕ

Зег

Агд

Ьеи

Зег

Рго

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115 <210> 216 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400> 216

О1и Уа1 О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег Ьеи Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

- 135

Тгр

Тгр

Н1з 35

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а 40

Рго

О1у Ьуз

О1у Ьеи О1и 45

Тгр

Уа1

Бег

Азр

11е

Бег

Агд

А1а

Бег

Рго

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Бег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Бег

Агд

Азр

Азп

Бег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

Меб

Азп

Бег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

Меб

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Бег

Бег

115 <210> 217 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

217

О1и

Уа1

О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Бег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Бег

Ьеи

Агд

Ьеи

Бег

Суз

А1а

А1а

Бег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Бег

Бег

Туг

20

25

30

Тгр

Азп

Н1з

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Бег

Азр

11е

Бег

Агд

А1а

Бег

Бег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Бег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Бег

Агд

Азр

Азп

Бег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

Меб

Азп

Бег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

Меб

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

- 136

Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег

115 <210> 218 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 218

О1и 1

Уа1

О1п

Ьеи Ьеи О1и 5

Зег

О1у

О1у О1у 10

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у 15

О1у

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

Азп

Н1з

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Азр

МеЬ

Зег

Тгр

Ьеи

Зег

Зег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЬ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЬ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115 <210> 219 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400> 219

О1и Уа1 О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег Ьеи Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

- 137

Тгр МеЕ

Н1з 35

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а 40

Рго

О1у Ьуз

О1у Ьеи О1и 45

Тгр

Уа1

Зег Азр

Агд

Зег

Зег

А1а

Зег

Зег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115

<210>

220

<211>

119

<212>

РКТ

<213>

Искусственная последовательность

<220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

220

О1и Уа1

О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр МеЕ

Н1з

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег Азр

МеЕ

Зег

Зег

А1а

Зег

Зег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

- 138

Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег

115 <210> 221 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 221

О1и 1

Уа1

О1п

Ьеи Ьеи О1и 5

Зег

О1у

О1у О1у 10

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у 15

О1у

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

МеЕ

Н1з

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Азр

11е

А1а

Зег

А1а

Зег

Зег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115 <210> 222 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 222

О1и Уа1 О1п Ьеи Ьеи О1и Зег О1у О1у О1у Ьеи Уа1 О1п Рго О1у О1у
1	5	10	15

Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег О1у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20	25	30

- 139

Тгр МеЕ

Н1з 35

Тгр Ча1

Агд О1п

А1а 40

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи 45

О1и

Тгр

Ча1

Зег

Азр

11е

Зег

Тгр

А1а

Зег

Зег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Ча1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Ча1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Ча1

ТЬг

Ча1

ТЬг

Зег

Зег

115 <210> 223 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

223

О1и

Ча1

О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Ча1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

МеЕ

Н1з

Тгр

Ча1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Ча1

35

40

45

Зег

Азр

11е

Зег

Агд

А1а

Зег

Зег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Ча1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Ча1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

- 140

Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег

115 <210> 224 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 224

О1и 1

Уа1

О1п

Ьеи Ьеи О1и 5

Зег

О1у

О1у О1у 10

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у 15

О1у

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

Мер

Н1з

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Азр

11е

Зег

Зег

Ьеи

Зег

Зег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

Мер

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

Мер

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115 <210> 225 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 225

О1и Уа1 О1п Ьеи Ьеи О1и Зег О1у О1у О1у Ьеи Уа1 О1п Рго О1у О1у
1	5	10	15

Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег О1у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20	25	30

- 141

Тгр МеЕ

Н1з 35

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а 40

Рго

О1у Ьуз

О1у Ьеи О1и 45

Тгр

Уа1

Зег Азр

11е

Зег

Зег

А1а

Зег

Рго

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115

<210>

226

<211>

119

<212>

РКТ

<213>

Искусственная последовательность

<220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

226

О1и Уа1

О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр МеЕ

Н1з

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег Азр

11е

Зег

Зег

А1а

Зег

Зег

Туг

ТЬг

О1у

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

- 142

Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег

115 <210> 227 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 227

О1и 1

Уа1

О1п

Ьеи Ьеи О1и 5

Зег

О1у

О1у О1у 10

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у 15

О1у

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

Азп

Н1з

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Азр

МеЬ

А1а

Агд

Ьеи

Зег

Рго

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЬ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЬ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115 <210> 228 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 228

О1и Уа1 О1п Ьеи Ьеи О1и Зег О1у О1у О1у Ьеи Уа1 О1п Рго О1у О1у
1	5	10	15

Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег О1у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20	25	30

- 143

Тгр

Тгр

Н1з 35

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а 40

Рго

О1у Ьуз

О1у Ьеи О1и 45

Тгр

Уа1

Зег

Азр

МеЕ

Зег

Агд

А1а

Зег

Зег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115 <210> 229 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

229

О1и

Уа1

О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

Тгр

Н1з

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Азр

11е

А1а

Агд

А1а

Зег

Зег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

- 144

Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег

115 <210> 230 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 230

О1и 1

Уа1

О1п

Ьеи Ьеи О1и 5

Зег

О1у

О1у О1у 10

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у 15

О1у

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

Тгр

НБз

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Азр

МеЬ

А1а

Агд

Ьеи

Зег

Зег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЬ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЬ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115 <210> 231 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400>

231

О1и Уа1

О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

- 145

Тгр

Азп Н1з 35

Тгр Уа1

Агд

О1п

А1а 40

Рго О1у

Ьуз

О1у Ьеи О1и 45

Тгр

Уа1

Зег

Азр

МеЕ

Зег

Зег

Ьеи

Зег

Зег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115 <210> 232 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

232

О1и

Уа1

О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

Азп

Н1з

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Азр

МеЕ

А1а

Агд

А1а

Зег

Рго

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

- 146

Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег

115 <210> 233 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 233

О1и 1

Уа1

О1п

Ьеи Ьеи О1и 5

Зег

О1у

О1у О1у 10

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у 15

О1у

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

Азп

Н1з

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Азр

11е

А1а

Агд

Ьеи

Зег

Зег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115 <210> 234 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400>

234

О1и Уа1

О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

- 147

Тгр

Азп Нбз 35

Тгр Уа1

Агд

О1п

А1а 40

Рго О1у

Ьуз

О1у Ьеи О1и 45

Тгр

Уа1

Зег

Азр

МеБ

Зег

Агд

Ьеи

Зег

Зег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеБ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеБ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115 <210> 235 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

235

О1и

Уа1

О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

Тгр

Нбз

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Азр

МеБ

А1а

Агд

А1а

Зег

Зег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеБ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеБ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

- 148

Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег

115 <210> 236 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 236

О1и 1

Уа1

О1п

Ьеи Ьеи О1и 5

Зег

О1у

О1у О1у 10

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у 15

О1у

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

Азп

Н1з

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Азр

МеЕ

А1а

Агд

А1а

Зег

Рго

Туг

ТЬг

О1у

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115 <210> 237 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 237

О1и Уа1 О1п Ьеи Ьеи О1и Зег О1у О1у О1у Ьеи Уа1 О1п Рго О1у О1у
1	5	10	15

Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег О1у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20	25	30

- 149

Тгр

Тгр

Няз 35

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а 40

Рго

О1у Ьуз

О1у Ьеи О1и 45

Тгр

Уа1

Зег

Азр

МеЕ

Зег

Агд

Ьеи

Зег

Зег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115 <210> 238 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

238

О1и

Уа1

О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

Тгр

Няз

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Азр

11е

А1а

Агд

А1а

Зег

Зег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

- 150

Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег

115 <210> 239 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 239

О1и 1

Уа1

О1п

Ьеи Ьеи О1и 5

Зег

О1у

О1у О1у 10

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у 15

О1у

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

Тгр

Н1з

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Азр

МеЬ

Зег

Агд

Ьеи

Зег

Зег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЬ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЬ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115 <210> 240 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 240

О1и Уа1 О1п Ьеи Ьеи О1и Зег О1у О1у О1у Ьеи Уа1 О1п Рго О1у О1у
1	5	10	15

Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег О1у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20	25	30

- 151

Тгр

Азп Н1з 35

Тгр Уа1

Агд

О1п

А1а 40

Рго О1у

Ьуз

О1у Ьеи О1и 45

Тгр

Уа1

Бег

Азр

11е

Бег

Агд

А1а

Бег

Рго

Туг

ТЬг

О1у

Туг

А1а

Азр

Бег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Бег

Агд

Азр

Азп

Бег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

Меб

Азп

Бег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

Меб

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Бег

Бег

115 <210> 241 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

241

О1и

Уа1

О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Бег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Бег

Ьеи

Агд

Ьеи

Бег

Суз

А1а

А1а

Бег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Бег

Бег

Туг

20

25

30

Тгр

Тгр

Н1з

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Бег

Азр

11е

А1а

Агд

А1а

Бег

Бег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Бег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Бег

Агд

Азр

Азп

Бег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

Меб

Азп

Бег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

Меб

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

- 152

Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег

115 <210> 242 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 242

О1и 1

Уа1

О1п

Ьеи Ьеи О1и 5

Зег

О1у

О1у О1у 10

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у 15

О1у

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

Азп

Н1з

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Азр

11е

Зег

Агд

Ьеи

Зег

Рго

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

Мер

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

Мер

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115 <210> 243 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400>

243

О1и Уа1

О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

- 153

Тгр

Азп Н1з 35

Тгр Уа1

Агд

О1п

А1а 40

Рго О1у

Ьуз

О1у Ьеи О1и 45

Тгр

Уа1

Зег

Азр

МеЕ

А1а

Зег

Ьеи

Зег

Рго

Туг

ТЬг

О1у

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115 <210> 244 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

244

О1и

Уа1

О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

Тгр

Н1з

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Азр

11е

А1а

Агд

А1а

Зег

Зег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

- 154

Ьеи Ча1 ТЬг Ча1 ТЬг Зег Зег 115 <210> 245 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 245

О1и 1

Ча1

О1п

Ьеи Ьеи О1и 5

Зег

О1у

О1у О1у 10

Ьеи

Ча1

О1п

Рго

О1у 15

О1у

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

Азп

Н1з

Тгр

Ча1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Ча1

35

40

45

Зег

Азр

МеЕ

Зег

Зег

Ьеи

Зег

Зег

Туг

ТЬг

О1у

Туг

А1а

Азр

Зег

Ча1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Ча1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Ча1

ТЬг

Ча1

ТЬг

Зег

Зег

115 <210> 246 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 246

О1и Ча1 О1п Ьеи Ьеи О1и Зег О1у О1у О1у Ьеи Ча1 О1п Рго О1у О1у
1	5	10	15

Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег О1у РЬе ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20	25	30

- 155

Тгр

Азп Н1з 35

Тгр Уа1

Агд

О1п

А1а 40

Рго О1у

Ьуз

О1у Ьеи О1и 45

Тгр

Уа1

Зег

Азр

МеЬ

А1а

Агд

Ьеи

Зег

Зег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЬ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЬ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115 <210> 247 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

247

О1и

Уа1

О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

Азп

Н1з

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Азр

МеЬ

Зег

Зег

Ьеи

Зег

Зег

Туг

ТЬг

О1у

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЬ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЬ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

- 156

Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег 115 <210> 248 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 248

О1и 1

Уа1

О1п

Ьеи Ьеи О1и 5

Зег

О1у

О1у О1у 10

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у 15

О1у

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

Тгр

Н1з

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Азр

11е

А1а

Агд

Ьеи

Зег

Рго

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115 <210> 249 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400>

249

О1и Уа1

О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

- 157

Тгр

Азп Н1з 35

Тгр Уа1

Агд

О1п

А1а 40

Рго О1у

Ьуз

О1у Ьеи О1и 45

Тгр

Уа1

Зег

Азр

МеЕ

Зег

Агд

Ьеи

Зег

Рго

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115 <210> 250 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

250

О1и

Уа1

О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

Азп

Н1з

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Азр

11е

А1а

Агд

Ьеи

Зег

Рго

Туг

ТЬг

О1у

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

- 158

Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег 115 <210> 251 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 251

О1и 1

Уа1

О1п

Ьеи Ьеи О1и 5

Зег

О1у

О1у О1у 10

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у 15

О1у

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

Азп

НБз

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Азр

МеЬ

А1а

Зег

Ьеи

Зег

Зег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЬ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЬ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115 <210> 252 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400> 252

О1и Уа1 О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег Ьеи Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

- 159

Тгр

Азп Н1з 35

Тгр Уа1

Агд

О1п

А1а 40

Рго О1у

Ьуз

О1у Ьеи О1и 45

Тгр

Уа1

Зег

Азр

11е

Зег

Агд

Ьеи

Зег

Зег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115 <210> 253 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

253

О1и

Уа1

О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

Тгр

Н1з

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Азр

11е

Зег

Агд

А1а

Зег

Зег

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

- 160

Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег 115 <210> 254 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 254

О1и 1

Уа1

О1п

Ьеи Ьеи О1и 5

Зег

О1у

О1у О1у 10

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у 15

О1у

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

Азп

Н1з

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Азр

11е

Зег

Агд

А1а

Зег

Рго

Туг

ТЬг

О1у

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115 <210> 255 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400> 255

О1и Уа1 О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег Ьеи Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

- 161

Тгр

Азп Н1з 35

Тгр Уа1

Агд

О1п

А1а 40

Рго О1у

Ьуз

О1у Ьеи О1и 45

Тгр

Уа1

Зег

Азр

11е

А1а

Зег

А1а

Зег

Зег

Туг

ТЬг

О1у

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115 <210> 256 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

256

О1и

Уа1

О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

Азп

Н1з

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Азр

11е

А1а

Агд

А1а

Зег

Зег

Туг

ТЬг

О1у

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеЕ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеЕ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

- 162

Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 ТЬг Зег Зег 115 <210> 257 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 257

О1и 1

Уа1

О1п

Ьеи Ьеи О1и 5

Зег

О1у

О1у О1у 10

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у 15

О1у

Зег

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

Тгр

Азп

Нбз

Тгр

Уа1

Агд

О1п

А1а

Рго

О1у

Ьуз

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

Уа1

35

40

45

Зег

Азр

11е

Зег

Агд

Ьеи

Зег

Рго

Туг

ТЬг

Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз

О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег

Агд

Азр

Азп

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи

О1п

МеБ

Азп

Зег

Ьеи

Агд

А1а

О1и

Азр

ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд

Агд

МеБ

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115 <210> 258 <211> 119 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400> 258

О1и Уа1 О1п

Ьеи

Ьеи

О1и

Зег

О1у

О1у

О1у

Ьеи

Уа1

О1п

Рго

О1у

О1у

1

5

10

15

Зег Ьеи Агд

Ьеи

Зег

Суз

А1а

А1а

Зег

О1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

Туг

20

25

30

- 163

Тгр Азп

Н1з 35

Тгр

Уа1

Агд

О1п А1а 40

Рго

О1у Ьуз

О1у

Ьеи 45

О1и

Тгр

Уа1

Зег Азр

11е

Зег

Агд

А1а

Зег Рго

Туг

ТЬг Азп

Туг

А1а

Азр

Зег

Уа1

50

55

60

Ьуз О1у

Агд

РЬе

ТЬг

11е

Зег Агд

Азр

Азп Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьеи

Туг

65

70

75

80

Ьеи О1п

Мер

Азп

Зег

Ьеи

Агд А1а

О1и

Азр ТЬг

А1а

Уа1

Туг

Туг

Суз

85

90

95

А1а Агд

О1у

Ьеи

Азр

А1а

Агд Агд

Мер

Азр Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

100

105

110

Ьеи Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

Зег

Зег

115

<210>

259

<211>

113

<212>

РКТ

<213>

Искусственная последовательность

<220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

259

О1п Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг

О1п

Рго Рго

Зег

А1а Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у

О1п

1

5

10

15

Агд Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

ТЬг О1у

Зег

Зег Зег

Азп

11е

О1у

Туг

О1у

20

25

30

Туг Уа1

Уа1

Н1з

Тгр

Туг

О1п О1п

Ьеи

Рго О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи 11е

Туг

Агд

Азп

Азп

Уа1 Агд

О1п

Зег О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг Зег

А1а

Зег Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр Туг

Туг

Суз А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у О1у

О1у

ТЬг Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100

105

110

- 164

О1п <210> 260 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 260

О1п 1

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг 5

О1п

Рго

Рго

Зег

А1а 10

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у 15

О1п

Агд

Уа1

ТЬг

11е 20

Зег

Суз

ТЬг

О1у

Зег 25

Зег

Зег

Азп

11е

О1у 30

Туг

О1у

Туг

Уа1

Уа1 35

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п 40

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а 45

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е 50

Туг

Агд

Азп

Азп

Уа1 55

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1 60

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег 65

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у 70

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи 75

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи 80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и 85

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз 90

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр 95

Зег

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100 105 110

О1п <210> 261 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400> 261
О1п Зег Уа1 1	Ьеи	ТЬг 5	О1п	Рго	Рго
Агд Уа1 ТЬг	11е 20	Зег	Суз	ТЬг	О1у

Зег	А1а 10	Зег	О1у ТЬг	Рго	О1у 15	О1п
Зег	Зег	Зег	Азп	11е	О1у	А1а	О1у
25					30

- 165

Туг

Уа1

Уа1 35

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п 40

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а 45

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е 50

Туг

Агд

Азп

Азп

Уа1 55

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1 60

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег 65

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у 70

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи 75

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи 80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и 85

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз 90

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр 95

Зег

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100 105 110

О1п <210> 262 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

262

О1п

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг

О1п

Рго

Рго

Зег

А1а

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у

О1п

1

5

10

15

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

ТЬг

О1у

Зег

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

А1а

О1у

20

25

30

Туг

Уа1

Уа1

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп

Тгр

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100

105

110

- 166

О1п <210> 263 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 263

О1п Бег 1

Уа1

Ьеи

ТЬг 5

О1п Рго

Рго

Бег

А1а 10

Бег О1у ТЬг

Рго

О1у 15

О1п

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Бег

Суз

ТЬг

О1у

Бег

Бег

Бег

Азп

11е

О1у

Туг

О1у

20

25

30

Туг

Уа1

Уа1

Няз

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп

О1п

Агд

О1п

Бег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Бег

О1у

Бег

Ьуз

Бег

О1у

ТЬг

Бег

А1а

Бег

Ьеи

А1а

11е

Бег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Бег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Бег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100 105 110

О1п <210> 264 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400> 264
О1п Бег Уа1 1	Ьеи	ТЬг 5	О1п	Рго	Рго
Агд Уа1 ТЬг	11е 20	Бег	Суз	ТЬг	О1у

Бег	А1а 10	Бег	О1у ТЬг	Рго	О1у 15	О1п
Бег	Бег	Бег	Азп	11е	О1у	Туг	О1у
25					30

- 167

Туг

Ча1

Ча1 35

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п 40

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а 45

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е 50

Туг

Агд

Азп

Азп

Ча1 55

Агд

О1п

Зег

О1у

Ча1 60

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег 65

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у 70

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи 75

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи 80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и 85

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз 90

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр 95

Зег

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Ча1

Ьеи

О1у

100 105 110

О1п <210> 265 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

265

О1п

Зег

Ча1

Ьеи

ТЬг

О1п

Рго

Рго

Зег

А1а

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у

О1п

1

5

10

15

Агд

Ча1

ТЬг

11е

Зег

Суз

ТЬг

О1у

Ча1

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

А1а

О1у

20

25

30

Туг

Ча1

Ча1

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп

О1п

Агд

Рго

Зег

О1у

Ча1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Ча1

Ьеи

О1у

100

105

110

- 168

О1п <210> 266 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 266

О1п Зег 1

Уа1

Ьеи

ТЬг 5

О1п Рго

Рго

Зег

А1а 10

Зег О1у ТЬг

Рго

О1у 15

О1п

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

ТЬг

О1у

Зег

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

А1а

О1у

20

25

30

Туг

Уа1

Уа1

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп

О1п

Агд

О1п

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100 105 110

О1п <210> 267 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400> 267
О1п Зег Уа1 1	Ьеи	ТЬг 5	О1п	Рго	Рго
Агд Уа1 ТЬг	11е 20	Зег	Суз	ТЬг	О1у

Зег	А1а 10	Зег	О1у ТЬг	Рго	О1у 15	О1п
Зег	Зег	Зег	Азп	11е	О1у	Туг	О1у
25					30

- 169

Туг

Уа1

Уа1 35

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п 40

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а 45

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е 50

Туг

Агд

Азп

Азп

О1п 55

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1 60

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег 65

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у 70

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи 75

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи 80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и 85

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз 90

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр 95

Зег

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100 105 110

О1п <210> 268 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

268

О1п

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг

О1п

Рго

Рго

Зег

А1а

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у

О1п

1

5

10

15

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

ТЬг

О1у

Зег

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

Туг

О1у

20

25

30

Туг

Уа1

Уа1

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп

Уа1

Агд

О1п

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100

105

110

- 170

О1п <210> 269 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 269

О1п 1

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг 5

О1п Рго

Рго

Зег

А1а 10

Зег О1у ТЬг

Рго

О1у 15

О1п

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

ТЬг

О1у

Зег

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

Туг

О1у

20

25

30

Туг

Уа1

Уа1

Няз

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп

Уа1

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100

105

110

О1п <210> 270 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400>	270	Рго	Рго
О1п 1	Зег	Уа1	Ьеи	ТЬг 5	О1п
Агд	Уа1	ТЬг	11е 20	Зег	Суз	ТЬг	О1у

Зег	А1а 10	Зег	О1у ТЬг	Рго	О1у 15	О1п
Зег	Зег	Зег	Азп	11е	О1у	Туг	О1у
25					30

- 171

Туг

Уа1

Уа1 35

Н1з

Тгр

Туг О1п О1п 40

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а 45

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп Уа1 Агд

О1п

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у ТЬг Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а Азр Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе О1у О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100

105

110

О1п

<210>

271

<211>

113

<212>

РКТ

<213>

Искусственная последовательность

<220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

271

О1п

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг

О1п Рго Рго

Зег

А1а

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у

О1п

1

5

10

15

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз ТЬг О1у

Зег

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

Туг

О1у

20

25

30

Туг

Уа1

Уа1

Н1з

Тгр

Туг О1п О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп О1п Агд

О1п

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у ТЬг Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а Азр Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе О1у О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100

105

110

- 172

О1п <210> 272 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 272

О1п 1

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг 5

О1п Рго

Рго

Зег

А1а 10

Зег О1у ТЬг

Рго

О1у 15

О1п

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

ТЬг

О1у

Зег

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

А1а

О1у

20

25

30

Туг

Уа1

Уа1

Няз

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп

О1п

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Зег

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100

105

110

О1п <210> 273 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 273

О1п Зег Уа1 Ьеи ТЬг О1п Рго Рго 1 5

Агд Уа1 ТЬг 11е Зег Суз ТЬг О1у 20

Зег	А1а 10	Зег	О1у ТЬг	Рго	О1у 15	О1п
Зег	Зег	Зег	Азп	11е	О1у	А1а	О1у
25					30

- 173

Туг

Уа1

Уа1 35

Н1з

Тгр

Туг О1п О1п 40

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а 45

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп О1п Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у ТЬг Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а Азр Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

О1у

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе О1у О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100

105

110

О1п

<210>

274

<211>

113

<212>

РКТ

<213>

Искусственная последовательность

<220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

274

О1п

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг

О1п Рго Рго

Зег

А1а

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у

О1п

1

5

10

15

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз ТЬг О1у

Зег

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

А1а

О1у

20

25

30

Туг

Уа1

Уа1

Н1з

Тгр

Туг О1п О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп О1п Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у ТЬг Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а Азр Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

РЬе

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе О1у О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100

105

110

- 174 <210> 275 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 275

Θ1π

О1п 1

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг 5

О1п Рго

Рго

Зег

А1а 10

Зег О1у ТЬг

Рго

О1у 15

О1п

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

ТЬг

О1у

Зег

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

А1а

О1у

20

25

30

Туг

Уа1

Уа1

Нбз

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп

О1п

Агд

Рго

Зег

О1у

Уаб

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Ьеи

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100

105

110

О1п <210> 276 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400>	276	Рго	Рго
О1п 1	Зег	Уа1	Ьеи	ТЬг 5	О1п
Агд	Уа1	ТЬг	11е 20	Зег	Суз	ТЬг	О1у

Зег	А1а 10	Зег	:Ьу ТЬг	Рго	О1у 15	О1п
Зег	Зег	Зег	Азп	11е	О1у	Туг	О1у
25					30

- 175

Туг

Уа1

Уа1 35

Н1з

Тгр

Туг О1п О1п 40

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а 45

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп Уа1 Агд

О1п

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у ТЬг Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а Азр Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе О1у О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100

105

110

О1п

<210>

277

<211>

113

<212>

РКТ

<213>

Искусственная последовательность

<220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

277

О1п

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг

О1п Рго Рго

Зег

А1а

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у

О1п

1

5

10

15

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз ТЬг О1у

Зег

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

Туг

О1у

20

25

30

Туг

Уа1

Уа1

Н1з

Тгр

Туг О1п О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп Уа1 Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у ТЬг Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а Азр Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе О1у О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100

105

110

- 176

О1п <210> 278 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 278

О1п 1

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг 5

О1п Рго

Рго

Зег

А1а 10

Зег О1у ТЬг

Рго

О1у 15

О1п

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

ТЬг

О1у

Зег

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

Туг

О1у

20

25

30

Туг

Уа1

Уа1

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп

Тгр

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100

105

110

О1п <210> 279 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400>	279	Рго	Рго
О1п 1	Зег	Уа1	Ьеи	ТЬг 5	О1п
Агд	Уа1	ТЬг	11е 20	Зег	Суз	ТЬг	О1у

Зег	А1а 10	Зег	О1у ТЬг	Рго	О1у 15	О1п
Зег	Зег	Зег	Азп	11е	О1у	Туг	О1у
25					30

- 177

Туг

Уа1

Уа1 35

Няз

Тгр

Туг

О1п

О1п 40

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а 45

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е 50

Туг

Агд

Азп

Азп

Тгр 55

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1 60

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег 65

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у 70

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи 75

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи 80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и 85

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз 90

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр 95

Зег

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100 105 110

О1п <210> 280 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

280

О1п

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг

О1п

Рго

Рго

Зег

А1а

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у

О1п

1

5

10

15

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

ТЬг

О1у

Зег

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

Туг

О1у

20

25

30

Туг

Уа1

Уа1

Няз

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп

О1п

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100

105

110

- 178

О1п <210> 281 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 281

О1п 1

Бег

Уа1

Ьеи

ТЬг 5

О1п

Рго

Рго

Бег

А1а 10

Бег

О1у

ТЬг

Рго

О1у 15

О1п

Агд

Уа1

ТЬг

11е 20

Бег

Суз

ТЬг

О1у

Бег 25

Бег

Бег

Азп

11е

О1у 30

Туг

О1у

Туг

Уа1

Уа1 35

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п 40

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а 45

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е 50

Туг

Агд

Азп

Азп

Уа1 55

Агд

О1п

Бег

О1у

Уа1 60

Рго

Азр

Агд

РЬе

Бег 65

О1у

Бег

Ьуз

Бег

О1у 70

ТЬг

Бег

А1а

Бег

Ьеи 75

А1а

11е

Бег

О1у

Ьеи 80

Агд

Бег

О1и

Азр

О1и 85

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз 90

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр 95

Бег

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100 105 110

О1п <210> 282 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400> 282
О1п Бег Уа1 1	Ьеи	ТЬг 5	О1п	Рго	Рго
Агд Уа1 ТЬг	11е 20	Бег	Суз	ТЬг	О1у

Бег	А1а 10	Бег	О1у ТЬг	Рго	О1у 15	О1п
Бег	Бег	Бег	Азп	11е	О1у	Туг	О1у
25					30

- 179

Туг

Уа1

Уа1 35

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п 40

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а 45

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е 50

Туг

Агд

Азп

Азп

О1п 55

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1 60

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег 65

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у 70

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи 75

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи 80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и 85

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз 90

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр 95

Зег

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100 105 110

О1п <210> 283 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

283

О1п

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг

О1п

Рго

Рго

Зег

А1а

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у

О1п

1

5

10

15

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

ТЬг

О1у

Зег

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

Туг

О1у

20

25

30

Туг

Уа1

Уа1

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп

О1п

Агд

О1п

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100

105

110

- 180

О1п <210> 284 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 284

О1п Зег 1

Уа1

Ьеи

ТЬг 5

О1п Рго

Рго

Зег

А1а 10

Зег О1у ТЬг

Рго

О1у 15

О1п

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

ТЬг

О1у

Зег

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

А1а

О1у

20

25

30

Туг

Уа1

Уа1

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп

О1п

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100 105 110

О1п <210> 285 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400> 285
О1п Зег Уа1 1	Ьеи	ТЬг 5	О1п	Рго	Рго
Агд Уа1 ТЬг	11е 20	Зег	Суз	ТЬг	О1у

Зег	А1а 10	Зег	О1у ТЬг	Рго	О1у 15	О1п
Зег	Зег	Зег	Азп	11е	О1у	Туг	О1у
25					30

- 181

Туг

Уа1

Уа1 35

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п 40

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а 45

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е 50

Туг

Агд

Азп

Азп

Уа1 55

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1 60

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег 65

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у 70

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи 75

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи 80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и 85

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз 90

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр 95

Зег

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100 105 110

О1п <210> 286 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

286

О1п

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг

О1п

Рго

Рго

Зег

А1а

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у

О1п

1

5

10

15

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

ТЬг

О1у

Зег

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

Туг

О1у

20

25

30

Туг

Уа1

Уа1

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп

Уа1

Агд

О1п

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100

105

110

- 182

О1п <210> 287 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 287

О1п 1

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг 5

О1п

Рго

Рго

Зег

А1а 10

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у 15

О1п

Агд

Уа1

ТЬг

11е 20

Зег

Суз

ТЬг

О1у

Зег 25

Зег

Зег

Азп

11е

О1у 30

Туг

О1у

Туг

Уа1

Уа1 35

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п 40

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а 45

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е 50

Туг

Агд

Азп

Азп

Уа1 55

Агд

О1п

Зег

О1у

Уа1 60

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег 65

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у 70

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи 75

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи 80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и 85

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз 90

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр 95

Зег

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100 105 110

О1п <210> 288 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400> 288
О1п Зег Уа1 1	Ьеи	ТЬг 5	О1п	Рго	Рго
Агд Уа1 ТЬг	11е 20	Зег	Суз	ТЬг	О1у

Зег	А1а 10	Зег	О1у ТЬг	Рго	О1у 15	О1п
Зег	Зег	Зег	Азп	11е	О1у	Туг	О1у
25					30

- 183

Туг

Ча1

Ча1 35

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п 40

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а 45

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е 50

Туг

Агд

Азп

Азп

О1п 55

Агд

Рго

Зег

О1у

Ча1 60

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег 65

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у 70

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи 75

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи 80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и 85

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз 90

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр 95

Зег

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Ча1

Ьеи

О1у

100 105 110

О1п <210> 289 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

289

О1п

Зег

Ча1

Ьеи

ТЬг

О1п

Рго

Рго

Зег

А1а

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у

О1п

1

5

10

15

Агд

Ча1

ТЬг

11е

Зег

Суз

ТЬг

О1у

Зег

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

Туг

О1у

20

25

30

Туг

Ча1

Ча1

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп

О1п

Агд

Рго

Зег

О1у

Ча1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Ча1

Ьеи

О1у

100

105

110

- 184

О1п <210> 290 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 290

О1п Зег 1

Уа1

Ьеи

ТЬг 5

О1п Рго

Рго

Зег

А1а 10

Зег О1у ТЬг

Рго

О1у 15

О1п

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

ТЬг

О1у

Зег

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

Туг

О1у

20

25

30

Туг

Уа1

Уа1

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп

О1п

Агд

О1п

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100 105 110

О1п <210> 291 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400> 291
О1п Зег Уа1 1	Ьеи	ТЬг 5	О1п	Рго	Рго
Агд Уа1 ТЬг	11е 20	Зег	Суз	ТЬг	О1у

Зег	А1а 10	Зег	О1у ТЬг	Рго	О1у 15	О1п
Зег	Зег	Зег	Азп	11е	О1у	А1а	О1у
25					30

- 185

Туг

Уа1

Уа1 35

НБз

Тгр

Туг

О1п

О1п 40

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а 45

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е 50

Туг

Агд

Азп

Азп

О1п 55

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1 60

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег 65

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у 70

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи 75

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи 80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и 85

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз 90

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр 95

Зег

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100 105 110

О1п <210> 292 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

292

О1п

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг

О1п

Рго

Рго

Зег

А1а

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у

О1п

1

5

10

15

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

ТЬг

О1у

Зег

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

А1а

О1у

20

25

30

Туг

Уа1

Уа1

НБз

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп

О1п

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100

105

110

- 186

О1п <210> 293 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 293

О1п Зег 1

Уа1

Ьеи

ТЬг 5

У.п Рго

Рго

Зег

А1а 10

Зег Уу ТЬг

Рго

О1у 15

О1п

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

ТЬг

О1у

Зег

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

А1а

О1у

20

25

30

Туг

Уа1

Уа1

Нбз

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп

О1п

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100 105 110

О1п <210> 294 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400> 294
О1п Зег Уа1 1	Ьеи	ТЬг 5	О1п	Рго	Рго
Агд Уа1 ТЬг	11е 20	Зег	Суз	ТЬг	О1у

Зег	А1а 10	Зег	:Уу ТЬг	Рго	О1у 15	О1п
Зег	Зег	Зег	Азп	11е	О1у	А1а	О1у
25					30

- 187

Туг

Уа1

Уа1 35

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п 40

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а 45

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е 50

Туг

Агд

Азп

Азп

О1п 55

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1 60

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег 65

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у 70

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи 75

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи 80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и 85

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз 90

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр 95

Зег

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100 105 110

О1п <210> 295 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

295

О1п

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг

О1п

Рго

Рго

Зег

А1а

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у

О1п

1

5

10

15

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

ТЬг

О1у

Зег

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

А1а

О1у

20

25

30

Туг

Уа1

Уа1

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп

О1п

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100

105

110

- 188

О1п <210> 296 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 296

О1п Зег 1

Уа1

Ьеи

ТЬг 5

О1п Рго

Рго

Зег

А1а 10

Зег О1у ТЬг

Рго

О1у 15

О1п

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

ТЬг

О1у

Зег

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

А1а

О1у

20

25

30

Туг

Уа1

Уа1

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп

О1п

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100 105 110

О1п <210> 297 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400> 297
О1п Зег Уа1 1	Ьеи	ТЬг 5	О1п	Рго	Рго
Агд Уа1 ТЬг	11е 20	Зег	Суз	ТЬг	О1у

Зег	А1а 10	Зег	О1у ТЬг	Рго	О1у 15	О1п
Зег	Зег	Зег	Азп	11е	О1у	А1а	О1у
25					30

- 189

Туг

Уа1

Уа1 35

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п 40

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а 45

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е 50

Туг

Агд

Азп

Азп

О1п 55

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1 60

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег 65

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у 70

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи 75

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи 80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и 85

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз 90

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр 95

Зег

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100 105 110

О1п <210> 298 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

298

О1п

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг

О1п

Рго

Рго

Зег

А1а

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у

О1п

1

5

10

15

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

ТЬг

О1у

Зег

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

А1а

О1у

20

25

30

Туг

Уа1

Уа1

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп

О1п

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100

105

110

- 190

О1п <210> 299 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 299

О1п Бег 1

Уа1

Ьеи

ТЬг 5

О1п Рго

Рго

Бег

А1а 10

Бег О1у ТЬг

Рго

О1у 15

О1п

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Бег

Суз

ТЬг

О1у

Бег

Бег

Бег

Азп

11е

О1у

Туг

О1у

20

25

30

Туг

Уа1

Уа1

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп

О1п

Агд

Рго

Бег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Бег

О1у

Бег

Ьуз

Бег

О1у

ТЬг

Бег

А1а

Бег

Ьеи

А1а

11е

Бег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Бег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Бег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100 105 110

О1п <210> 300 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400> 300
О1п Бег Уа1 1	Ьеи	ТЬг 5	О1п	Рго	Рго
Агд Уа1 ТЬг	11е 20	Бег	Суз	ТЬг	О1у

Бег А1а	Бег О1у ТЬг Рго О1у О1п
10	15

О1п Бег Бег Азп 11е О1у А1а О1у
25	30

- 191

Туг

Уа1

Уа1 35

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п 40

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а 45

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е 50

Туг

Агд

Азп

Азп

О1п 55

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1 60

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег 65

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у 70

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи 75

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи 80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и 85

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз 90

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр 95

Зег

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100 105 110

О1п <210> 301 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

301

О1п

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг

О1п

Рго

Рго

Зег

А1а

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у

О1п

1

5

10

15

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

ТЬг

О1у

Зег

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

Туг

О1у

20

25

30

Туг

Уа1

Уа1

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп

Тгр

Агд

О1п

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100

105

110

- 192

О1п <210> 302 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 302

О1п 1

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг 5

О1п

Рго

Рго

Зег

А1а 10

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у 15

О1п

Агд

Уа1

ТЬг

11е 20

Зег

Суз

ТЬг

О1у

Зег 25

Зег

Зег

Азп

11е

О1у 30

А1а

О1у

Туг

Уа1

Уа1 35

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п 40

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а 45

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е 50

Туг

Агд

Азп

Азп

Уа1 55

Агд

О1п

Зег

О1у

Уа1 60

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег 65

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у 70

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи 75

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи 80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и 85

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз 90

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр 95

Зег

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100 105 110

О1п <210> 303 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400> 303
О1п Зег Уа1 1	Ьеи	ТЬг 5	О1п	Рго	Рго
Агд Уа1 ТЬг	11е 20	Зег	Суз	ТЬг	О1у

Зег	А1а 10	Зег	О1у ТЬг	Рго	О1у 15	О1п
Зег	Зег	Зег	Азп	11е	О1у	А1а	О1у
25					30

- 193

Туг

Уа1

Уа1 35

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п 40

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а 45

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е 50

Туг

Агд

Азп

Азп

Уа1 55

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1 60

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег 65

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у 70

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи 75

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи 80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и 85

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз 90

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр 95

Зег

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100 105 110

О1п <210> 304 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

304

О1п

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг

О1п

Рго

Рго

Зег

А1а

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у

О1п

1

5

10

15

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

ТЬг

О1у

Зег

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

А1а

О1у

20

25

30

Туг

Уа1

Уа1

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп

Уа1

Агд

О1п

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100

105

110

- 194

О1п <210> 305 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 305

О1п Зег 1

Уа1

Ьеи

ТЬг 5

О1п Рго

Рго

Зег

А1а 10

Зег О1у ТЬг

Рго

О1у 15

О1п

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

ТЬг

О1у

Зег

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

А1а

О1у

20

25

30

Туг

Уа1

Уа1

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп

Тгр

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100 105 110

О1п <210> 306 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400> 306
О1п Зег Уа1 1	Ьеи	ТЬг 5	О1п	Рго	Рго
Агд Уа1 ТЬг	11е 20	Зег	Суз	ТЬг	О1у

Зег	А1а 10	Зег	О1у ТЬг	Рго	О1у 15	О1п
Зег	Зег	Зег	Азп	11е	О1у	А1а	О1у
25					30

- 195

Туг

Уа1

Уа1 35

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п 40

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а 45

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е 50

Туг

Агд

Азп

Азп

Тгр 55

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1 60

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег 65

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у 70

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи 75

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи 80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и 85

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз 90

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр 95

Зег

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100 105 110

О1п <210> 307 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

307

О1п

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг

О1п

Рго

Рго

Зег

А1а

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у

О1п

1

5

10

15

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

ТЬг

О1у

Зег

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

А1а

О1у

20

25

30

Туг

Уа1

Уа1

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

ТЬг

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп

Уа1

Агд

О1п

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100

105

110

- 196

О1п <210> 308 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 308

О1п Зег 1

Уа1

Ьеи

ТЬг 5

О1п Рго

Рго

Зег

А1а 10

Зег О1у ТЬг

Рго

О1у 15

О1п

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

ТЬг

О1у

Зег

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

А1а

О1у

20

25

30

Туг

Уа1

Уа1

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп

Тгр

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100 105 110

О1п <210> 309 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400> 309
О1п Зег Уа1 1	Ьеи	ТЬг 5	О1п	Рго	Рго
Агд Уа1 ТЬг	11е 20	Зег	Суз	ТЬг	О1у

Зег	А1а 10	Зег	О1у ТЬг	Рго	О1у 15	О1п
Зег	Зег	Зег	Азп	11е	О1у	А1а	О1у
25					30

- 197

Туг

Уа1

Уа1 35

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п 40

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а 45

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е 50

Туг

Агд

Азп

Азп

Уа1 55

Агд

О1п

Зег

О1у

Уа1 60

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег 65

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у 70

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи 75

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи 80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и 85

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз 90

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр 95

Зег

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100 105 110

О1п <210> 310 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

310

О1п

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг

О1п

Рго

Рго

Зег

А1а

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у

О1п

1

5

10

15

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

ТЬг

О1у

Зег

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

Туг

О1у

20

25

30

Туг

Уа1

Уа1

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп

Тгр

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100

105

110

- 198

О1п <210> 311 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 311

О1п Зег 1

Ча1

Ьеи

ТЬг 5

О1п Рго

Рго

Зег

А1а 10

Зег О1у ТЬг

Рго

О1у 15

О1п

Агд

Ча1

ТЬг

11е

Зег

Суз

ТЬг

О1у

Зег

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

А1а

О1у

20

25

30

Туг

Ча1

Ча1

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп

О1п

Агд

О1п

Зег

О1у

Ча1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Ча1

Ьеи

О1у

100 105 110

О1п <210> 312 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400> 312
О1п Зег Ча1 1	Ьеи	ТЬг 5	О1п	Рго	Рго
Агд Ча1 ТЬг	11е 20	Зег	Суз	ТЬг	О1у

Зег	А1а 10	Зег	О1у ТЬг	Рго	О1у 15	О1п
Зег	Зег	Зег	Азп	11е	О1у	А1а	О1у
25					30

- 199

Туг

Уа1

Уа1 35

НБз

Тгр

Туг

О1п

О1п 40

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а 45

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е 50

Туг

Агд

Азп

Азп

Тгр 55

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1 60

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег 65

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у 70

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи 75

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи 80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и 85

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз 90

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр 95

Зег

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100 105 110

О1п <210> 313 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

313

О1п

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг

О1п

Рго

Рго

Зег

А1а

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у

О1п

1

5

10

15

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

ТЬг

О1у

Зег

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

А1а

О1у

20

25

30

Туг

Уа1

Уа1

НБз

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп

Тгр

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100

105

110

- 200

О1п <210> 314 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 314

О1п Зег 1

Уа1

Ьеи

ТЬг 5

У.п Рго

Рго

Зег

А1а 10

Зег Уу ТЬг

Рго

О1у 15

О1п

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

ТЬг

О1у

Зег

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

А1а

О1у

20

25

30

Туг

Уа1

Уа1

Нбз

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп

О1п

Агд

О1п

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100 105 110

О1п <210> 315 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400> 315
О1п Зег Уа1 1	Ьеи	ТЬг 5	О1п	Рго	Рго
Агд Уа1 ТЬг	11е 20	Зег	Суз	ТЬг	О1у

Зег	А1а 10	Зег	Уу ТЬг	Рго	О1у 15	О1п
Зег	Зег	Зег	Азп	11е	О1у	А1а	О1у
25					30

- 201

Туг

Уа1

Уа1 35

Няз

Тгр

Туг

О1п

О1п 40

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а 45

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е 50

Туг

Агд

Азп

Азп

О1п 55

Агд

О1п

Зег

О1у

Уа1 60

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег 65

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у 70

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи 75

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи 80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и 85

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз 90

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр 95

Зег

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100 105 110

О1п <210> 316 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

316

О1п

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг

О1п

Рго

Рго

Зег

А1а

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у

О1п

1

5

10

15

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

ТЬг

О1у

Зег

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

Туг

О1у

20

25

30

Туг

Уа1

Уа1

Няз

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп

Тгр

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100

105

110

- 202

О1п <210> 317 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 317

О1п 1

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг 5

О1п

Рго

Рго

Зег

А1а 10

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у 15

О1п

Агд

Уа1

ТЬг

11е 20

Зег

Суз

ТЬг

О1у

Зег 25

Зег

Зег

Азп

11е

О1у 30

А1а

О1у

Туг

Уа1

Уа1 35

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п 40

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а 45

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е 50

Туг

Агд

Азп

Азп

Уа1 55

Агд

О1п

Зег

О1у

Уа1 60

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег 65

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у 70

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи 75

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи 80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и 85

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз 90

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр 95

Зег

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100 105 110

О1п <210> 318 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400> 318
О1п Зег Уа1 1	Ьеи	ТЬг 5	О1п	Рго	Рго
Агд Уа1 ТЬг	11е 20	Зег	Суз	ТЬг	О1у

Зег	А1а 10	Зег	О1у ТЬг	Рго	О1у 15	О1п
Зег	Зег	Зег	Азп	11е	О1у	А1а	О1у
25					30

- 203

Туг

Уа1

Уа1 35

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п 40

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а 45

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е 50

Туг

Агд

Азп

Азп

Уа1 55

Агд

О1п

Бег

О1у

Уа1 60

Рго

Азр

Агд

РЬе

Бег 65

О1у

Бег

Ьуз

Бег

О1у 70

ТЬг

Бег

А1а

Бег

Ьеи 75

А1а

11е

Бег

О1у

Ьеи 80

Агд

Бег

О1и

Азр

О1и 85

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз 90

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр 95

Бег

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100 105 110

О1п <210> 319 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

319

О1п

Бег

Уа1

Ьеи

ТЬг

О1п

Рго

Рго

Бег

А1а

Бег

О1у

ТЬг

Рго

О1у

О1п

1

5

10

15

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Бег

Суз

ТЬг

О1у

Бег

Бег

Бег

Азп

11е

О1у

А1а

О1у

20

25

30

Туг

Уа1

Уа1

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп

Тгр

Агд

О1п

Бег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Бег

О1у

Бег

Ьуз

Бег

О1у

ТЬг

Бег

А1а

Бег

Ьеи

А1а

11е

Бег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Бег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Бег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100

105

110

- 204

О1п <210> 320 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 320

О1п 1

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг 5

О1п Рго

Рго

Зег

А1а 10

Зег О1у ТЬг

Рго

О1у 15

О1п

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

ТЬг

О1у

Зег

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

А1а

О1у

20

25

30

Туг

Уа1

Уа1

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп

Тгр

Агд

О1п

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100

105

110

О1п <210> 321 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400>	321	Рго	Рго
О1п 1	Зег	Уа1	Ьеи	ТЬг 5	О1п
Агд	Уа1	ТЬг	11е 20	Зег	Суз	ТЬг	О1у

Зег	А1а 10	Зег	О1у ТЬг	Рго	О1у 15	О1п
Зег	Зег	Зег	Азп	11е	О1у	А1а	О1у
25					30

- 205

Туг

Уа1

Уа1 35

Н1з

Тгр

Туг О1п О1п 40

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а 45

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп Тгр Агд

О1п

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у ТЬг Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а Азр Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе О1у О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100

105

110

О1п

<210>

322

<211>

113

<212>

РКТ

<213>

Искусственная последовательность

<220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

322

О1п

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг

О1п Рго Рго

Зег

А1а

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у

О1п

1

5

10

15

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз ТЬг О1у

Зег

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

А1а

О1у

20

25

30

Туг

Уа1

Уа1

Н1з

Тгр

Туг О1п О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп Уа1 Агд

О1п

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у ТЬг Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а Азр Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе О1у О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100

105

110

- 206

О1п <210> 323 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 323

О1п 1

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг 5

О1п Рго

Рго

Зег

А1а 10

Зег О1у ТЬг

Рго

О1у 15

О1п

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

ТЬг

О1у

Зег

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

А1а

О1у

20

25

30

Туг

Уа1

Уа1

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп

Тгр

Агд

О1п

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100

105

110

О1п <210> 324 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 324

О1п Зег Уа1 Ьеи ТЬг О1п Рго Рго 1 5

Агд Уа1 ТЬг 11е Зег Суз ТЬг О1у 20

Зег	А1а 10	Зег	О1у ТЬг	Рго	О1у 15	О1п
Зег	Зег	Зег	Азп	11е	О1у	Туг	О1у
25					30

- 207

Туг

Уа1

Уа1 35

Н1з

Тгр

Туг О1п О1п 40

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а 45

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп Тгр Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у ТЬг Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а Азр Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе О1у О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100

105

110

О1п

<210>

325

<211>

113

<212>

РКТ

<213>

Искусственная последовательность

<220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

325

О1п

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг

О1п Рго Рго

Зег

А1а

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у

О1п

1

5

10

15

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз ТЬг О1у

Зег

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

Туг

О1у

20

25

30

Туг

Уа1

Уа1

Н1з

Тгр

Туг О1п О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп Тгр Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у ТЬг Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а Азр Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе О1у О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100

105

110

- 208

О1п <210> 326 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 326

О1п 1

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг 5

О1п Рго

Рго

Зег

А1а 10

Зег О1у ТЬг

Рго

О1у 15

О1п

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

ТЬг

О1у

Зег

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

А1а

О1у

20

25

30

Туг

Уа1

Уа1

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп

О1п

Агд

О1п

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100

105

110

О1п <210> 327 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 327

О1п Зег Уа1 Ьеи ТЬг О1п Рго Рго 1 5

Агд Уа1 ТЬг 11е Зег Суз ТЬг О1у 20

Зег	А1а 10	Зег	О1у ТЬг	Рго	О1у 15	О1п
Зег	Зег	Зег	Азп	11е	О1у	А1а	О1у
25					30

- 209

Туг

Уа1

Уа1 35

Н1з

Тгр

Туг О1п О1п 40

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а 45

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп Тгр Агд

О1п

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у ТЬг Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а Азр Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе О1у О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100

105

110

О1п

<210>

328

<211>

113

<212>

РКТ

<213>

Искусственная последовательность

<220>

<223>

созревшее РКЬК антитело

<400>

328

О1п

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг

О1п Рго Рго

Зег

А1а

Зег

О1у

ТЬг

Рго

О1у

О1п

1

5

10

15

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз ТЬг О1у

Зег

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

А1а

О1у

20

25

30

Туг

Уа1

Уа1

Н1з

Тгр

Туг О1п О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп Тгр Агд

О1п

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у ТЬг Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а Азр Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе О1у О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100

105

110

- 210

О1п <210> 329 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 329

О1п 1

Зег

Уа1

Ьеи

ТЬг 5

О1п Рго

Рго

Зег

А1а 10

Зег О1у ТЬг

Рго

О1у 15

О1п

Агд

Уа1

ТЬг

11е

Зег

Суз

ТЬг

О1у

Зег

Зег

Зег

Азп

11е

О1у

А1а

О1у

20

25

30

Туг

Уа1

Уа1

Н1з

Тгр

Туг

О1п

О1п

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

35

40

45

Ьеи

11е

Туг

Агд

Азп

Азп

Тгр

Агд

Рго

Зег

О1у

Уа1

Рго

Азр

Агд

РЬе

50

55

60

Зег

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи

65

70

75

80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр

Зег

85

90

95

Ьеи

Азп

О1у

Тгр

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

О1у

100

105

110

О1п <210> 330 <211> 113 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

<400>	330	Рго	Рго
О1п 1	Зег	Уа1	Ьеи	ТЬг 5	О1п
Агд	Уа1	ТЬг	11е 20	Зег	Суз	ТЬг	О1у

Зег	А1а 10	Зег	О1у ТЬг	Рго	О1у 15	О1п
Зег	Зег	Зег	Азп	11е	О1у	А1а	О1у
25					30

- 211

Туг

Ча1

Ча1 35

Няз

Тгр

Туг

О1п

О1п 40

Ьеи

Рго

О1у

ТЬг

А1а 45

Рго

Ьуз

Ьеи

Ьеи

11е 50

Туг

Агд

Азп

Азп

О1п 55

Агд

О1п

Зег

О1у

Ча1 60

Рго

Азр

Агд

РЬе

Зег 65

О1у

Зег

Ьуз

Зег

О1у 70

ТЬг

Зег

А1а

Зег

Ьеи 75

А1а

11е

Зег

О1у

Ьеи 80

Агд

Зег

О1и

Азр

О1и 85

А1а

Азр

Туг

Туг

Суз 90

А1а

А1а

Тгр

Азр

Азр 95

Зег

Ьеи

Азп

О1у

Тгр 100

Ьеи

РЬе

О1у

О1у

О1у 105

ТЬг

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Ча1 110

Ьеи

О1у

О1п <210> 331 <211> 357 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 331

даадЕЕсадс	ЕдсЕддааад	сддЕддЕддЕ	сЕддЕЕсадс	сЕддЕддЕад	ссЕдсдЕсЕд	60
адсЕдЕдсад	саадсддЕЕЕ	ЕассЕЕЕдаЕ	даЕЕаЕддЕа	ЕдадсЕдддЕ	ЕсдЕсаддса	120
ссдддЕааад	дЕсЕддаааЕ	ддЕЕдсадЕЕ	аЕЕадсЕЕЕд	аЕддсадсаа	ЕаааЕаЕЕаЕ	180
дссдаЕадсд	ЕдаааддЕсд	сЕЕЕассаЕЕ	адссдЕдаЕа	аЕадссадаа	ЕасссЕдЕаЕ	240
сЕдсадаЕда	аЕадссЕдсд	ЕдсадаадаЕ	ассдсадЕЕЕ	аЕЕаЕЕдЕдс	аадЕссдсЕд	300
дааадЕссдд	ЕЕдсаЕЕЕда	ЕаЕЕЕддддЕ	садддсассс	ЕддЕЕассдЕ	Еадсадс	357

<210> 332 <211> 357 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 332

даадЕЕсадс	ЕдсЕддааад	сддЕддЕддЕ	сЕддЕЕсадс	сЕддЕддЕад	ссЕдсдЕсЕд	60
адсЕдЕдсад	саадсддЕЕЕ	ЕассЕЕЕдаЕ	даЕЕаЕддЕа	ЕдадсЕдддЕ	ЕсдЕсаддса	120
ссдддЕааад	дЕсЕддаааЕ	ддЕЕдсадЕЕ	аЕЕадсЕаЕд	аЕддсадсаа	ЕаааЕаЕЕаЕ	180

- 212 028678

дссдаЕадсд	ЕдаааддЕсд	сЕЕЕассаЕЕ	адссдЕдаЕа	аЕадссадаа	ЕасссЕдЕаЕ	240
сЕдсадаЕда	аЕадссЕдсд	ЕдсадаадаЕ	ассдсадЕЕЕ	аЕЕаЕЕдЕдс	аадЕссдсЕд	300
дааадЕссдд	ЕЕдсаЕЕЕда	ЕаЕЕЕддддЕ	садддсассс	ЕддЕЕассдЕ	Еадсадс	357
<210> 333 <211> 370 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность
<220> <223> созревшее РКЬК	антитело
<400> 333 даадЕЕсадс	ЕдсЕддааад	сддЕддЕддЕ	сЕддЕЕсадс	сЕддЕддЕад	ссЕдсдЕсЕд	60
адсЕдЕдсад	саадсддЕЕЕ	ЕассЕЕЕдаЕ	даЕЕаЕддЕа	ЕдадсЕдддЕ	ЕсдЕсаддса	120
ссдддЕааад	дЕсЕддааЕд	ддЕЕдсадЕЕ	аЕЕадсЕаЕд	аЕддсадсаа	ЕаааЕаЕЕаЕ	180
дссдаЕадсд	ЕдаааддЕсд	сЕЕЕассаЕЕ	адссдЕдаЕа	аЕадссадаа	ЕасссЕдЕаЕ	240
сЕдсадаЕда	аЕадссЕдсд	ЕдсадаадаЕ	ассдсадЕЕЕ	аЕЕаЕЕдЕдс	аадЕссдсЕд	300
дааадЕссдд	ЕЕдсаЕЕЕда	ЕаЕЕЕддддЕ	садддсассс	ЕддЕЕассдЕ	ЕадсЕсадса	360

ЕаЕаЕдсадс 370 <210> 334 <211> 370 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 334 даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс сЕддЕддЕад ссЕдсдЕсЕд 60 адсЕдЕдсад саадсддЕЕЕ ЕассЕЕЕдаЕ даЕЕаЕддЕа ЕдадсЕдддЕ ЕсдЕсаддса 120 ссдддЕааад дЕсЕддааЕд ддЕЕдсадЕЕ аЕЕадсЕаЕд аЕддсадсаа ЕаааЕаЕЕаЕ 180 дссдаЕадсд ЕдаааддЕсд сЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аЕадссадаа ЕасссЕдЕаЕ 240 сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аЕЕаЕЕдЕдс аадЕссдсЕд 300 дааадЕссдд ЕЕдсаЕЕЕда ЕаЕЕЕддддЕ садддсассс ЕддЕЕассдЕ ЕадсЕсадса 360

ЕаЕаЕдсадс 370 <210> 335 <211> 357 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

- 213 028678 <400> 335

даадББсадс	БдсБддааад	сддБддБддБ	сБддББсадс	сБддБддБад	ссБдсдБсБд	60
адсБдБдсад	саадсддБББ	БассБББдаБ	даББаБддБа	БдадсБдддБ	БсдБсаддса	120
ссдддБааад	дБсБддаааБ	ддББдсадББ	аББадсБББд	аБддсадсаа	БаааБаББаБ	180
дссдаБадсд	БдаааддБсд	сБББассаББ	адссдБдаБа	аБадссадаа	БасссБдБаБ	240
сБдсадаБда	аБадссБдсд	БдсадаадаБ	ассдсадБББ	аББаББдБдс	аадБссдсБд	300
дааадБссдд	ББдсаБББда	БаБББддддБ	садддсассс	БддББассдБ	Бадсадс	357

<210> 336 <211> 357 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность

<220>
<223> созревшее РКЬК	антитело
<400> 336
даадББсадс	БдсБддааад	сддБддБддБ	сБддББсадс	сБддБддБад	ссБдсдБсБд	60
адсБдБдсад	саадсддБББ	БассБББдаБ	даББаБддБа	БдадсБдддБ	БсдБсаддса	120
ссдддБааад	дБсБддаааБ	ддББдсадББ	аББадсБББд	аБддсадсаа	БаааБаББаБ	180
дссдаБадсд	БдаааддБсд	сБББассаББ	адссдБдаБа	аБадссадаа	БасссБдБаБ	240
сБдсадаБда	аБадссБдсд	БдсадаадаБ	ассдсадБББ	аББаББдБдс	аадБссдсБд	300
дааадБссдд	ББдсаБББда	БаБББддддБ	садддсассс	БддББассдБ	Бадсадс	357

<210> 337 <211> 357 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность

<220> <223> созревшее РКЬК	антитело
<400> 337
даадББсадс	БдсБддааад	сддБддБддБ	сБддББсадс	сБддБддБад	ссБдсдБсБд	60
адсБдБдсад	саадсддБББ	БассБББдаБ	даББаБддБа	БдадсБдддБ	БсдБсаддса	120
ссдддБааад	дБсБддаааБ	ддББдсадББ	аББадсБББд	аБддсадсаа	БаааБаББаБ	180
дссдаБадсд	БдаааддБсд	сБББассаББ	адссдБдаБа	аБадссадаа	БасссБдБаБ	240
сБдсадаБда	аБадссБдсд	БдсадаадаБ	ассдсадБББ	аББаББдБдс	аадБссдсБд	300
дааадБссдд	ББдсаБББда	БаБББддддБ	садддсассс	БддББассдБ	Бадсадс	357

<210> 338 <211> 357 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность

- 214 028678 <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 338

даадЬЬсадс	ЬдсЬддааад	сддЬддЬддЬ	сЬддЬЬсадс	сЬддЬддЬад	ссЬдсдЬсЬд	60
адсЬдЬдсад	саадсддЬЬЬ	ЬассЬЬЬдаЬ	даЬЬаЬддЬа	ЬдадсЬдддЬ	ЬсдЬсаддса	120
ссдддЬааад	дЬсЬддаааЬ	ддЬЬдсадЬЬ	аЬЬадсЬЬЬд	аЬддсадсаа	ЬаааЬаЬЬаЬ	180
дссдаЬадсд	ЬдаааддЬсд	сЬЬЬассаЬЬ	адссдЬдаЬа	аЬадссадаа	ЬасссЬдЬаЬ	240
сЬдсадаЬда	аЬадссЬдсд	ЬдсадаадаЬ	ассдсадЬЬЬ	аЬЬаЬЬдЬдс	аадЬссдсЬд	300
дааадЬссдд	ЬЬдсаЬЬЬда	ЬаЬЬЬддддЬ	садддсассс	ЬддЬЬассдЬ	Ьадсадс	357

<210> 339 <211> 357 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность

<220> <223> созревшее РКЬК	антитело
<400> 339
даадЬЬсадс	ЬдсЬддааад	сддЬддЬддЬ	сЬддЬЬсадс	сЬддЬддЬад	ссЬдсдЬсЬд	60
адсЬдЬдсад	саадсддЬЬЬ	ЬассЬЬЬдаЬ	даЬЬаЬддЬа	ЬдадсЬдддЬ	ЬсдЬсаддса	120
ссдддЬааад	дЬсЬддаааЬ	ддЬЬдсадЬЬ	аЬЬадсЬЬЬд	аЬддсассаа	ЬаааЬаЬЬаЬ	180
дссдаЬадсд	ЬдаааддЬсд	сЬЬЬассаЬЬ	адссдЬдаЬа	аЬадссадаа	ЬасссЬдЬаЬ	240
сЬдсадаЬда	аЬадссЬдсд	ЬдсадаадаЬ	ассдсадЬЬЬ	аЬЬаЬЬдЬдс	аадЬссдсЬд	300
дааадЬссдд	ЬЬдсаЬЬЬда	ЬаЬЬЬддддЬ	садддсассс	ЬддЬЬассдЬ	Ьадсадс	357

<210> 340 <211> 370 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность

<220>
<223> созревшее РКЬК	антитело
<400> 340
даадЬЬсадс	ЬдсЬддааад	сддЬддЬддЬ	сЬддЬЬсадс	сЬддЬддЬад	ссЬдсдЬсЬд	60
адсЬдЬдсад	саадсддЬЬЬ	ЬассЬЬЬдаЬ	даЬЬаЬддЬа	ЬдадсЬдддЬ	ЬсдЬсаддса	120
ссдддЬааад	дЬсЬддааЬд	ддЬЬдсадЬЬ	аЬЬадсЬаЬд	аЬддсадсаа	ЬаааЬаЬЬаЬ	180
дссдаЬадсд	ЬдаааддЬсд	сЬЬЬассаЬЬ	адссдЬдаЬа	аЬадссадаа	ЬасссЬдЬаЬ	240
сЬдсадаЬда	аЬадссЬдсд	ЬдсадаадаЬ	ассдсадЬЬЬ	аЬЬаЬЬдЬдс	аадЬссдсЬд	300
дааадЬссдд	ЬЬдсаЬЬЬда	ЬаЬЬЬддддЬ	садддсассс	ЬддЬЬассдЬ	ЬадсЬсадса	360
ЬаЬаЬдсадс						370

- 215 028678 <210> 341 <211> 370 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 341

даадЕЕсадс	ЕдсЕддааад	сддЕддЕддЕ	сЕддЕЕсадс	сЕддЕддЕад	ссЕдсдЕсЕд	60
адсЕдЕдсад	саадсддЕЕЕ	ЕассЕЕЕдаЕ	даЕЕаЕддЕа	ЕдадсЕдддЕ	ЕсдЕсаддса	120
ссдддЕааад	дЕсЕддааЕд	ддЕЕдсадЕЕ	аЕЕадсЕаЕд	аЕддсадсаа	ЕаааЕаЕЕаЕ	180
дссдаЕадсд	ЕдаааддЕсд	сЕЕЕассаЕЕ	адссдЕдаЕа	аЕадссадаа	ЕасссЕдЕаЕ	240
сЕдсадаЕда	аЕадссЕдсд	ЕдсадаадаЕ	ассдсадЕЕЕ	аЕЕаЕЕдЕдс	аадЕссдсЕд	300
дааадЕссдд	ЕЕдсаЕЕЕда	ЕаЕЕЕддддЕ	садддсассс	ЕддЕЕассдЕ	ЕадсЕсадса	360

ЕаЕаЕдсадс 370 <210> 342 <211> 370 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 342 даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс сЕддЕддЕад ссЕдсдЕсЕд 60 адсЕдЕдсад саадсддЕЕЕ ЕассЕЕЕдаЕ даЕЕаЕддЕа ЕдадсЕдддЕ ЕсдЕсаддса 120 ссдддЕааад дЕсЕддааЕд ддЕЕдсадЕЕ аЕЕадсЕаЕд аЕддсадсаа ЕаааЕаЕЕаЕ 180 дссдаЕадсд ЕдаааддЕсд сЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аЕадссадаа ЕасссЕдЕаЕ 240 сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аЕЕаЕЕдЕдс аадЕссдсЕд 300 дааадЕссдд ЕЕдсаЕЕЕда ЕаЕЕЕддддЕ садддсассс ЕддЕЕассдЕ ЕадсЕсадса 360

ЕаЕаЕдсадс 370 <210> 343 <211> 357 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность

<220> <223> созревшее РКЬК	антитело
<400> 343
даадЕЕсадс	ЕдсЕддааад	сддЕддЕддЕ	сЕддЕЕсадс	сЕддЕддЕад	ссЕдсдЕсЕд	60
адсЕдЕдсад	саадсддЕЕЕ	ЕассЕЕЕдаЕ	даЕЕаЕддЕа	ЕдадсЕдддЕ	ЕсдЕсаддса	120
ссдддЕааад	дЕсЕддаааЕ	ддЕЕдсадЕЕ	аЕЕадсЕЕЕд	аЕддсадсаа	ЕаааЕаЕЕаЕ	180

- 216 028678

дссдаЕадсд	ЕдаааддЕсд	сЕЕЕассаЕЕ	адссдЕдаЕа	аЕадссадаа	ЕасссЕдЕаЕ	240
сЕдсадаЕда	аЕадссЕдсд	ЕдсадаадаЕ	ассдсадЕЕЕ	аЕЕаЕЕдЕдс	аадЕссдсЕд	300
дааадЕссдд	ЕЕдсаЕЕЕда	ЕаЕЕЕддддЕ	садддсассс	ЕддЕЕассдЕ	Еадсадс	357
<210> 344 <211> 370 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность
<220> <223> созревшее РКЬК	антитело
<400> 344 даадЕЕсадс	ЕдсЕддааад	сддЕддЕддЕ	сЕддЕЕсадс	сЕддЕддЕад	ссЕдсдЕсЕд	60
адсЕдЕдсад	саадсддЕЕЕ	ЕассЕЕЕдаЕ	даЕЕаЕддЕа	ЕдадсЕдддЕ	ЕсдЕсаддса	120
ссдддЕааад	дЕсЕддааЕд	ддЕЕдсадЕЕ	аЕЕадсЕаЕд	аЕддсадсаа	ЕаааЕаЕЕаЕ	180
дссдаЕадсд	ЕдаааддЕсд	сЕЕЕассаЕЕ	адссдЕдаЕа	аЕадссадаа	ЕасссЕдЕаЕ	240
сЕдсадаЕда	аЕадссЕдсд	ЕдсадаадаЕ	ассдсадЕЕЕ	аЕЕаЕЕдЕдс	аадЕссдсЕд	300
дааадЕссдд	ЕЕдсаЕЕЕда	ЕаЕЕЕддддЕ	садддсассс	ЕддЕЕассдЕ	ЕадсЕсадса	360

ЕаЕаЕдсадс 370 <210> 345 <211> 370 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 345 даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс сЕддЕддЕад ссЕдсдЕсЕд 60 адсЕдЕдсад саадсддЕЕЕ ЕассЕЕЕдаЕ даЕЕаЕддЕа ЕдадсЕдддЕ ЕсдЕсаддса 120 ссдддЕааад дЕсЕддааЕд ддЕЕдсадЕЕ аЕЕадсЕаЕд аЕддсадсаа ЕаааЕаЕЕаЕ 180 дссдаЕадсд ЕдаааддЕсд сЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аЕадссадаа ЕасссЕдЕаЕ 240 сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аЕЕаЕЕдЕдс аадЕссдсЕд 300 дааадЕссдд ЕЕдсаЕЕЕда ЕаЕЕЕддддЕ садддсассс ЕддЕЕассдЕ ЕадсЕсадса 360

ЕаЕаЕдсадс 370 <210> 346 <211> 357 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

- 217 028678 <400> 346

даадЕЕсадс	ЕдсЕддааад	сддЕддЕддЕ	сЕддЕЕсадс	сЕддЕддЕад	ссЕдсдЕсЕд	60
адсЕдЕдсад	саадсддЕЕЕ	ЕассЕЕЕдаЕ	даЕЕаЕддЕа	ЕдадсЕдддЕ	ЕсдЕсаддса	120
ссдддЕааад	дЕсЕддаааЕ	ддЕЕдсадЕЕ	аЕЕадсЕЕЕд	аЕддсадсаа	ЕаааЕаЕЕаЕ	180
дссдаЕадсд	ЕдаааддЕсд	сЕЕЕассаЕЕ	адссдЕдаЕа	аЕадссадаа	ЕасссЕдЕаЕ	240
сЕдсадаЕда	аЕадссЕдсд	ЕдсадаадаЕ	ассдсадЕЕЕ	аЕЕаЕЕдЕдс	аадЕссдсЕд	300
дааадЕссдд	ЕЕдсаЕЕЕда	ЕаЕЕЕддддЕ	садддсассс	ЕддЕЕассдЕ	Еадсадс	357

<210> 347 <211> 357 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность

<220>
<223> созревшее РКЬК	антитело
<400> 347 даадЕЕсадс	ЕдсЕддааад	сддЕддЕддЕ	сЕддЕЕсадс	сЕддЕддЕад	ссЕдсдЕсЕд	60
адсЕдЕдсад	саадсддЕЕЕ	ЕассЕЕЕдаЕ	даЕЕаЕддЕа	ЕдадсЕдддЕ	ЕсдЕсаддса	120
ссдддЕааад	дЕсЕддаааЕ	ддЕЕдсадЕЕ	аЕЕадсЕЕЕд	аЕддсадсаа	ЕаааЕаЕЕаЕ	180
дссдаЕадсд	ЕдаааддЕсд	сЕЕЕассаЕЕ	адссдЕдаЕа	аЕадссадаа	ЕасссЕдЕаЕ	240
сЕдсадаЕда	аЕадссЕдсд	ЕдсадаадаЕ	ассдсадЕЕЕ	аЕЕаЕЕдЕдс	аадЕссдсЕд	300
дааадЕссдд	ЕЕдсаЕЕЕда	ЕаЕЕЕддддЕ	садддсассс	ЕддЕЕассдЕ	Еадсадс	357
<210> 348 <211> 370 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность
<220> <223> созревшее РКЬК	антитело
<400> 348 даадЕЕсадс	ЕдсЕддааад	сддЕддЕддЕ	сЕддЕЕсадс	сЕддЕддЕад	ссЕдсдЕсЕд	60
адсЕдЕдсад	саадсддЕЕЕ	ЕассЕЕЕдаЕ	даЕЕаЕддЕа	ЕдадсЕдддЕ	ЕсдЕсаддса	120
ссдддЕааад	дЕсЕддаааЕ	ддЕЕдсадЕЕ	аЕЕадсЕаЕд	аЕддсадсаа	ЕаааЕаЕЕаЕ	180
дссдаЕадсд	ЕдаааддЕсд	сЕЕЕассаЕЕ	адссдЕдаЕа	аЕадссадаа	ЕасссЕдЕаЕ	240
сЕдсадаЕда	аЕадссЕдсд	ЕдсадаадаЕ	ассдсадЕЕЕ	аЕЕаЕЕдЕдс	аадЕссдсЕд	300
дааадЕссдд	ЕЕдсаЕЕЕда	ЕаЕЕЕддддЕ	садддсассс	ЕддЕЕассдЕ	ЕадсЕсадса	360
ЕаЕаЕдсадс						370
<210> 349 <211> 370 <212> ДНК			- 218 -

<213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 349

даадЬЬсадс	ЬдсЬддааад	сддЬддЬддЬ	сЬддЬЬсадс	сЬддЬддЬад	ссЬдсдЬсЬд	60
адсЬдЬдсад	саадсддЬЬЬ	ЬассЬЬЬдаЬ	даЬЬаЬддЬа	ЬдадсЬдддЬ	ЬсдЬсаддса	120
ссдддЬааад	дЬсЬддааЬд	ддЬЬдсадЬЬ	аЬЬадсЬЬЬд	аЬддсадсаа	ЬаааЬаЬЬаЬ	180
дссдаЬадсд	ЬдаааддЬсд	сЬЬЬассаЬЬ	адссдЬдаЬа	аЬадссадаа	ЬасссЬдЬаЬ	240
сЬдсадаЬда	аЬадссЬдсд	ЬдсадаадаЬ	ассдсадЬЬЬ	аЬЬаЬЬдЬдс	аадЬссдсЬд	300
дааадЬссдд	ЬЬдсаЬЬЬда	ЬаЬЬЬддддЬ	садддсассс	ЬддЬЬассдЬ	ЬадсЬсадса	360

ЬаЬаЬдсадс 370 <210> 350 <211> 370 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 350 даадЬЬсадс ЬдсЬддааад сддЬддЬддЬ сЬддЬЬсадс сЬддЬддЬад ссЬдсдЬсЬд 60 адсЬдЬдсад саадсддЬЬЬ ЬассЬЬЬдаЬ даЬЬаЬддЬа ЬдадсЬдддЬ ЬсдЬсаддса 120 ссдддЬааад дЬсЬддааЬд ддЬЬдсадЬЬ аЬЬадсЬаЬд аЬддсадсаа ЬаааЬаЬЬаЬ 180 дссдаЬадсд ЬдаааддЬсд сЬЬЬассаЬЬ адссдЬдаЬа аЬадссадаа ЬасссЬдЬаЬ 240 сЬдсадаЬда аЬадссЬдсд ЬдсадаадаЬ ассдсадЬЬЬ аЬЬаЬЬдЬдс аадЬссдсЬд 300 дааадЬссдд ЬЬдсаЬЬЬда ЬаЬЬЬддддЬ садддсассс ЬддЬЬассдЬ ЬадсЬсадса 360

ЬаЬаЬдсадс 370 <210> 351 <211> 370 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 351 даадЬЬсадс ЬдсЬддааад сддЬддЬддЬ сЬддЬЬсадс сЬддЬддЬад ссЬдсдЬсЬд 60 адсЬдЬдсад саадсддЬЬЬ ЬассЬЬЬдаЬ даЬЬаЬддЬа ЬдадсЬдддЬ ЬсдЬсаддса 120 ссдддЬааад дЬсЬддааЬд ддЬЬдсадЬЬ аЬЬадсЬаЬд аЬддсадсаа ЬаааЬаЬЬаЬ 180 дссдаЬадсд ЬдаааддЬсд сЬЬЬассаЬЬ адссдЬдаЬа аЬадссадаа ЬасссЬдЬаЬ 240 сЬдсадаЬда аЬадссЬдсд ЬдсадаадаЬ ассдсадЬЬЬ аЬЬаЬЬдЬдс аадЬссдсЬд 300

- 219 028678 дааадрссдд ррдсарррда рарррддддр садддсассс рддррассдр радсрсадса 360 рарардсадс 370 <210> 352 <211> 370 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 352

даадррсадс	рдсрддааад	сддрддрддр	срддррсадс	срддрддрад	ссрдсдрсрд	60
адсрдрдсад	саадсддррр	рассрррдар	даррарддра	рдадсрдддр	рсдрсаддса	120
ссдддрааад	дрсрддаард	ддррдсадрр	аррадсрард	арддсадсаа	рааараррар	180
дссдарадсд	рдаааддрсд	срррассарр	адссдрдара	арадссадаа	расссрдрар	240
срдсадарда	арадссрдсд	рдсадаадар	ассдсадррр	арраррдрдс	аадрссдсрд	300
дааадрссдд	ррдсарррда	рарррддддр	садддсассс	рддррассдр	радсрсадса	360
рарардсадс						370

<210> 353 <211> 336 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 353 сададсдррс рдасссадсс рссдадсдса адсддрасас сдддрсадсд рдррассарр 60 адсрдрадсд дрсрдаарад саардррддр адсадсссдд рдааррддра рсадсадсрд 120 ссрддрасад сассдаааср дсрдарррар дараараара аасдрссдад сддрдррссд 180 дарсдрррра дсддрадраа аадсддсасс адсдсаадсс рддсааррад сддрсрдсдр 240 адсдаадард аадсадарра рраррдссад адсрардард ааддрадсдд сардрдддрр 300 рррддрддрд дсассаааср дассдррсрд ддрсад 336 <210> 354 <211> 336 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 354 сададсдррс рдасссадсс рссдадсдса адсддрасас сдддрсадсд рдррассарр 60

- 220 028678 адсбдбадсд дбадсаабад саабаббддб ддсаасссдд бдааббддба бсадсадсбд 120 ссбддбасад сассдааасб дсбдабббаб дабаабааба аасдбссдад сддбдббссд 180 дабсдбббба дсддбадбаа аадсддсасс адсдсаадсс бддсааббад сддбсбдсдб 240 адсдаадабд аадсадабба ббаббдссад адсбабдабд ааддбадсад сабдбдддбб 300 бббддбддбд дсассааасб дассдббсбд ддбсад 336 <210> 355 <211> 336 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 355 сададсдббс бдасссадсс бссдадсдса адсддбасас сдддбсадсд бдббассабб 60 адсбдбадсд дбадсаабад саабаббддб дддаабссдд бдааббддба бсадсадсбд 120 ссбддбасад сассдааасб дсбдабббаб дабаабааба аасдбссдад сддбдббссд 180 дабсдбббба дсддбадбаа аадсддсасс адсдсаадсс бддсааббад сддбсбдсдб 240 адсдаадабд аадсадабба ббаббдссад адсбабдаба ссддбсбдад сддббдддбб 300 бббддбддбд дсассааасб дассдббсбд ддбсад 336 <210> 356 <211> 336 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 356 сададсдббс бдасссадсс бссдадсдса адсддбасас сдддбсадсд бдббассабб 60 адсбдбадсд дбадсаабад саабаббддб адсбсдссдд бдааббддба бсадсадсбд 120 ссбддбасад сассдааасб дсбдабббаб дабаабааба аасдбссдад сддбдббссд 180 дабсдбббба дсддбадбаа аадсддсасс адсдсаадсс бддсааббад сддбсбдсдб 240 адсдаадабд аадсадабба ббаббдссад адсбабдаба ссддбсбдад сддббдддбб 300 бббддбддбд дсассааасб дассдббсбд ддбсад 336 <210> 357 <211> 336 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

- 221 028678 <400> 357

сададсдББс	Бдасссадсс	Бссдадсдса	адсддБасас	сдддБсадсд	БдББассаББ	60
адсБдБадсд	дБсБдааБад	сааБаББддБ	ддсадсссдд	БдааББддБа	БсадсадсБд	120
ссБддБасад	сассдааасБ	дсБдаБББаБ	даБааБааБа	аасдБссдад	сддБдББссд	180
даБсдББББа	дсддБадБаа	аадсддсасс	адсдсаадсс	БддсааББад	сддБсБдсдБ	240
адсдаадаБд	аадсадаББа	ББаББдссад	адсБаБдаБд	ааддБсБдад	сддББдддББ	300
БББддБддБд	дсассааасБ	дассдББсБд	ддБсад			336

<210> 358 <211> 336 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 358 сададсдББс Бдасссадсс Бссдадсдса адсддБасас сдддБсадсд БдББассаББ 60 адсБдБадсд дБсБдааБад сааБаББддБ ддсадсссдд БдааББддБа БсадсадсБд 120 ссБддБасад сассдааасБ дсБдаБББаБ даБааБааБа аасдБссдад сддБдББссд 180 даБсдББББа дсддБадБаа аадсддсасс адсдсаадсс БддсааББад сддБсБдсдБ 240 адсдаадаБд аадсадаББа ББаББдссад адсБаБдаБд ааддБдсдад саБдБдддББ 300

БББддБддБд дсассааасБ дассдББсБд ддБсад 336 <210> 359 <211> 336 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 359 сададсдББс Бдасссадсс Бссдадсдса адсддБасас сдддБсадсд БдББассаББ 60 адсБдБадсд дБсБдааБда БааБдББддБ ддсадсссдд БдааББддБа БсадсадсБд 120 ссБддБасад сассдааасБ дсБдаБББаБ даБааБааБа аасдБссдад сддБдББссд 180 даБсдББББа дсддБадБаа аадсддсасс адсдсаадсс БддсааББад сддБсБдсдБ 240 адсдаадаБд аадсадаББа ББаББдссад адсБаБдаБа ссддБдсддд саБдБдддББ 300

БББддБддБд дсассааасБ дассдББсБд ддБсад 336 <210> 360 <211> 336 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность

- 222 028678 <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 360

сададсдЕЕс	Едасссадсс	Ессдадсдса	адсддЕасас	сдддЕсадсд	ЕдЕЕассаЕЕ	60
адсЕдЕадсд	дЕсЕдааЕад	сааЕдЕЕддЕ	адсаасссдд	ЕдааЕЕддЕа	ЕсадсадсЕд	120
ссЕддЕасад	сассдааасЕ	дсЕдаЕЕЕаЕ	даЕааЕааЕа	аасдЕссдад	сддЕдЕЕссд	180
даЕсдЕЕЕЕа	дсддЕадЕаа	аадсддсасс	адсдсаадсс	ЕддсааЕЕад	сддЕсЕдсдЕ	240
адсдаадаЕд	аадсадаЕЕа	ЕЕаЕЕдссад	адсЕаЕдаЕд	ааддЕсЕддд	сддЕЕдддЕЕ	300
ЕЕЕддЕддЕд	дсассааасЕ	дассдЕЕсЕд	ддЕсад			336

<210> 361 <211> 336 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 361 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕадсд дЕсЕдааЕда ЕааЕдЕЕддЕ ддсадсссдд ЕдааЕЕддЕа ЕсадсадсЕд 120 ссЕддЕасад сассдааасЕ дсЕдаЕЕЕаЕ даЕааЕааЕа аасдЕссдад сддЕдЕЕссд 180 даЕсдЕЕЕЕа дсддЕадЕаа аадсддсасс адсдсаадсс ЕддсааЕЕад сддЕсЕдсдЕ 240 адсдаадаЕд аадсадаЕЕа ЕЕаЕЕдссад адсЕаЕдаЕд ааддЕадсдд саЕдЕдддЕЕ 300

ЕЕЕддЕддЕд дсассааасЕ дассдЕЕсЕд ддЕсад 336 <210> 362 <211> 336 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 362 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕадсд дЕадсааЕад сааЕаЕЕддЕ адсааЕссдд ЕдааЕЕддЕа ЕсадсадсЕд 120 ссЕддЕасад сассдааасЕ дсЕдаЕЕЕаЕ даЕааЕааЕа аасдЕссдад сддЕдЕЕссд 180 даЕсдЕЕЕЕа дсддЕадЕаа аадсддсасс адсдсаадсс ЕддсааЕЕад сддЕсЕдсдЕ 240 адсдаадаЕд аадсадаЕЕа ЕЕаЕЕдссад адсЕаЕдаЕд адддЕсЕдад сддЕЕдддЕЕ 300

ЕЕЕддЕддЕд дсассааасЕ дассдЕЕсЕд ддЕсад 336 <210> 363 <211> 336

- 223 028678 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 363

сададсдЕЕс	Едасссадсс	Ессдадсдса	адсддЕасас	сдддЕсадсд	ЕдЕЕассаЕЕ	60
адсЕдЕадсд	дЕадсааЕад	сааЕаЕЕддЕ	адсааЕссдд	ЕдааЕЕддЕа	ЕсадсадсЕд	120
ссЕддЕасад	сассдааасЕ	дсЕдаЕЕЕаЕ	даЕааЕааЕа	аасдЕссдад	сддЕдЕЕссд	180
даЕсдЕЕЕЕа	дсддЕадЕаа	аадсддсасс	адсдсаадсс	ЕддсааЕЕад	сддЕсЕдсдЕ	240
адсдаадаЕд	аадсадаЕЕа	ЕЕаЕЕдссад	адсЕаЕдаЕа	ссддЕдсдад	сддЕЕдддЕЕ	300
ЕЕЕддЕддЕд	дсассааасЕ	дассдЕЕсЕд	ддЕсад			336

<210> 364 <211> 336 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 364 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕадсд дЕадсааЕад сааЕаЕЕддЕ адсааЕссдд ЕдааЕЕддЕа ЕсадсадсЕд 120 ссЕддЕасад сассдааасЕ дсЕдаЕЕЕаЕ даЕааЕааЕа аасдЕссдад сддЕдЕЕссд 180 даЕсдЕЕЕЕа дсддЕадЕаа аадсддсасс адсдсаадсс ЕддсааЕЕад сддЕсЕдсдЕ 240 адсдаадаЕд аадсадаЕЕа ЕЕаЕЕдссад адсЕаЕдаЕа ссддЕЕсЕад сддЕЕдддЕЕ 300

ЕЕЕддЕддЕд дсассааасЕ дассдЕЕсЕд ддЕсад 336 <210> 365 <211> 336 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 365 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕадсд дЕадсааЕад сааЕдЕЕддЕ ддсаасссдд ЕдааЕЕддЕа ЕсадсадсЕд 120 ссЕддЕасад сассдааасЕ дсЕдаЕЕЕаЕ даЕааЕааЕа аасдЕссдад сддЕдЕЕссд 180 даЕсдЕЕЕЕа дсддЕадЕаа аадсддсасс адсдсаадсс ЕддсааЕЕад сддЕсЕдсдЕ 240 адсдаадаЕд аадсадаЕЕа ЕЕаЕЕдссад адсЕаЕдаЕа ссддЕадсдд сддЕЕдддЕЕ 300

ЕЕЕддЕддЕд дсассааасЕ дассдЕЕсЕд ддЕсад 336

- 224 028678 <210> 366 <211> 336 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 366 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕадсд дЕадсааЕад сааЕаЕЕддЕ адсааЕссдд ЕдааЕЕддЕа ЕсадсадсЕд 120 ссЕддЕасад сассдааасЕ дсЕдаЕЕЕаЕ даЕааЕааЕа аасдЕссдад сддЕдЕЕссд 180 даЕсдЕЕЕЕа дсддЕадЕаа аадсддсасс адсдсаадсс ЕддсааЕЕад сддЕсЕдсдЕ 240 адсдаадаЕд аадсадаЕЕа ЕЕаЕЕдссад адсЕаЕдаЕа ссддЕсЕддд дддЕЕдддЕЕ 300

ЕЕЕддЕддЕд дсассааасЕ дассдЕЕсЕд ддЕсад 336 <210> 367 <211> 336 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 367 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕадсд дЕадсааЕад сааЕаЕЕддЕ адсааЕссдд ЕдааЕЕддЕа ЕсадсадсЕд 120 ссЕддЕасад сассдааасЕ дсЕдаЕЕЕаЕ даЕааЕааЕа аасдЕссдад сддЕдЕЕссд 180 даЕсдЕЕЕЕа дсддЕадЕаа аадсддсасс адсдсаадсс ЕддсааЕЕад сддЕсЕдсдЕ 240 адсдаадаЕд аадсадаЕЕа ЕЕаЕЕдссад адсЕаЕдаЕа ссддЕсЕдад саЕдЕдддЕЕ 300

ЕЕЕддЕддЕд дсассааасЕ дассдЕЕсЕд ддЕсад 336 <210> 368 <211> 336 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 368 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕадсд дЕсЕдааЕад сааЕдЕЕддЕ ддсадсссдд ЕдааЕЕддЕа ЕсадсадсЕд 120 ссЕддЕасад сассдааасЕ дсЕдаЕЕЕаЕ даЕааЕааЕа аасдЕссдад сддЕдЕЕссд 180 даЕсдЕЕЕЕа дсддЕадЕаа аадсддсасс адсдсаадсс ЕддсааЕЕад сддЕсЕдсдЕ 240 адсдаадаЕд аадсадаЕЕа ЕЕаЕЕдссад адсЕаЕдаЕд ааддЕадсдд саЕдЕдддЕЕ 300

- 225 028678

ЕЕЕддЕддЕд дсассааасЕ дассдЕЕсЕд ддЕсад 336 <210> 369 <211> 336 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 369 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕадсд дЕсЕдааЕда ЕааЕдЕЕддЕ адсаасссдд ЕдааЕЕддЕа ЕсадсадсЕд 120 ссЕддЕасад сассдааасЕ дсЕдаЕЕЕаЕ даЕааЕааЕа аасдЕссдад сддЕдЕЕссд 180 даЕсдЕЕЕЕа дсддЕадЕаа аадсддсасс адсдсаадсс ЕддсааЕЕад сддЕсЕдсдЕ 240 адсдаадаЕд аадсадаЕЕа ЕЕаЕЕдссад адсЕаЕдаЕа ссддЕадсад саЕдЕдддЕЕ 300

ЕЕЕддЕддЕд дсассааасЕ дассдЕЕсЕд ддЕсад 336 <210> 370 <211> 336 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 370 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕадсд дЕадсааЕад сааЕаЕЕддЕ адсааЕссдд ЕдааЕЕддЕа ЕсадсадсЕд 120 ссЕддЕасад сассдааасЕ дсЕдаЕЕЕаЕ даЕааЕааЕа аасдЕссдад сддЕдЕЕссд 180 даЕсдЕЕЕЕа дсддЕадЕаа аадсддсасс адсдсаадсс ЕддсааЕЕад сддЕсЕдсдЕ 240 адсдаадаЕд аадсадаЕЕа ЕЕаЕЕдссад адсЕаЕдаЕа ссддЕсЕдад сддЕЕдддЕЕ 300

ЕЕЕддЕддЕд дсассааасЕ дассдЕЕсЕд ддЕсад 336 <210> 371 <211> 336 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность

<220> <223> созревшее РКЬК	антитело
<400> 371
сададсдЕЕс	Едасссадсс	Ессдадсдса	адсддЕасас	сдддЕсадсд	ЕдЕЕассаЕЕ	60
адсЕдЕадсд	дЕадсааЕад	сааЕаЕЕддЕ	адсааЕссдд	ЕдааЕЕддЕа	ЕсадсадсЕд	120
ссЕддЕасад	сассдааасЕ	дсЕдаЕЕЕаЕ	даЕааЕааЕа	аасдЕссдад	сддЕдЕЕссд	180

- 226 028678

даЕсдЕЕЕЕа	дсддЕадЕаа	аадсддсасс	адсдсаадсс	ЕддсааЕЕад	сддЕсЕдсдЕ	240
адсдаадаЕд	аадсадаЕЕа	ЕЕаЕЕдссад	адсЕаЕдаЕа	ссддЕсЕдад	сддЕЕдддЕЕ	300
ЕЕЕддЕддЕд	дсассааасЕ	дассдЕЕсЕд	ддЕсад			336
<210> 372 <211> 336 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность
<220> <223> созревшее РКЬК	антитело
<400> 372 сададсдЕЕс	Едасссадсс	Ессдадсдса	адсддЕасас	сдддЕсадсд	ЕдЕЕассаЕЕ	60
адсЕдЕадсд	дЕсЕЕааЕад	сааЕаЕЕддЕ	адсааЕссдд	ЕдааЕЕддЕа	ЕсадсадсЕд	120
ссЕддЕасад	сассдааасЕ	дсЕдаЕЕЕаЕ	даЕааЕааЕа	аасдЕссдад	сддЕдЕЕссд	180
даЕсдЕЕЕЕа	дсддЕадЕаа	аадсддсасс	адсдсаадсс	ЕддсааЕЕад	сддЕсЕдсдЕ	240
адсдаадаЕд	аадсадаЕЕа	ЕЕаЕЕдссад	адсЕаЕдаЕа	ссддЕсЕдад	сддЕЕдддЕЕ	300
ЕЕЕддЕддЕд	дсассааасЕ	дассдЕЕсЕд	ддЕсад			336

<210> 373 <211> 336 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 373 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕадсд дЕадсааЕда ЕааЕаЕЕддЕ адсааЕссдд ЕдааЕЕддЕа ЕсадсадсЕд 120 ссЕддЕасад сассдааасЕ дсЕдаЕЕЕаЕ даЕааЕааЕа аасдЕссдад сддЕдЕЕссд 180 даЕсдЕЕЕЕа дсддЕадЕаа аадсддсасс адсдсаадсс ЕддсааЕЕад сддЕсЕдсдЕ 240 адсдаадаЕд аадсадаЕЕа ЕЕаЕЕдссад адсЕаЕдаЕа ссддЕсЕдад сддЕЕдддЕЕ 300

ЕЕЕддЕддЕд дсассааасЕ дассдЕЕсЕд ддЕсад 336 <210> 374 <211> 336 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность

<220>
<223> созревшее РКЬК	антитело
<400> 374
сададсдЕЕс Едасссадсс	Ессдадсдса	адсддЕасас	сдддЕсадсд	ЕдЕЕассаЕЕ	60
адсЕдЕадсд дЕадсааЕад	сааЕдЕдддЕ	адсааЕссдд	ЕдааЕЕддЕа	ЕсадсадсЕд	120

- 227 028678

ссЕддЕасад	сассдааасЕ дсЕдаЕЕЕаЕ даЕааЕааЕа аасдЕссдад сддЕдЕЕссд	180
даЕсдЕЕЕЕа	дсддЕадЕаа аадсддсасс адсдсаадсс ЕддсааЕЕад сддЕсЕдсдЕ	240
адсдаадаЕд	аадсадаЕЕа ЕЕаЕЕдссад адсЕаЕдаЕа ссддЕсЕдад сддЕЕдддЕЕ	300
ЕЕЕддЕддЕд	дсассааасЕ дассдЕЕсЕд ддЕсад	336

<210> 375 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 375 даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс сЕддЕддЕад ссЕдсдЕсЕд 60 адсЕдЕдсад саадсддЕЕЕ ЕассЕЕЕадс адсЕаЕЕддЕ ддсаЕЕдддЕ ЕсдЕсаддса 120 ссдддЕааад дЕсЕддааЕд ддЕЕадсдаЕ аЕсдсасддс ЕдадсссдЕа ЕассааЕЕаЕ 180 дсадаЕадсд ЕдаааддЕсд ЕЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аЕадсааааа ЕасссЕдЕаЕ 240 сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аЕЕаЕЕдсдс асдЕддЕсЕд 300 даЕдсасдЕс дЕаЕддаЕЕа ЕЕддддЕсад ддсасссЕдд ЕЕассдЕЕас садс 354 <210> 376 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 376 даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс сЕддЕддЕад ссЕдсдЕсЕд 60 адсЕдЕдсад саадсддЕЕЕ ЕассЕЕЕадс адсЕаЕЕддЕ ддсаЕЕдддЕ ЕсдЕсаддса 120 ссдддЕааад дЕсЕддааЕд ддЕЕадсдаЕ аЕсадссддс ЕдадсссдЕа ЕассааЕЕаЕ 180 дсадаЕадсд ЕдаааддЕсд ЕЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аЕадсааааа ЕасссЕдЕаЕ 240 сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аЕЕаЕЕдсдс асдЕддЕсЕд 300 даЕдсасдЕс дЕаЕддаЕЕа ЕЕддддЕсад ддсасссЕдд ЕЕассдЕЕас садс 354 <210> 377 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 377

- 228 028678

даадЕЕсадс	ЕдсЕддааад	сддЕддЕддЕ	сЕддЕЕсадс	сЕддЕддЕад	ссЕдсдЕсЕд	60
адсЕдЕдсад	саадсддЕЕЕ	ЕассЕЕЕадс	адсЕаЕЕдда	ЕдсаЕЕдддЕ	ЕсдЕсаддса	120
ссдддЕааад	дЕсЕддааЕд	ддЕЕадсдаЕ	аЕЕадсадсд	саадсадсЕа	ЕассааЕЕаЕ	180
дсадаЕадсд	ЕдаааддЕсд	ЕЕЕЕассаЕЕ	адссдЕдаЕа	аЕадсааааа	ЕасссЕдЕаЕ	240
сЕдсадаЕда	аЕадссЕдсд	ЕдсадаадаЕ	ассдсадЕЕЕ	аЕЕаЕЕдсдс	асдЕддЕсЕд	300
даЕдсасдЕс	дЕаЕддаЕЕа	ЕЕддддЕсад	ддсасссЕдд	ЕЕассдЕЕас	садс	354

<210> 378 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 378 даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс сЕддЕддЕад ссЕдсдЕсЕд 60 адсЕдЕдсад саадсддЕЕЕ ЕассЕЕЕадс адсЕаЕЕдда ЕдсаЕЕдддЕ ЕсдЕсаддса 120 ссдддЕааад дЕсЕддааЕд ддЕЕадсдаЕ аЕЕадсадсд саадсадсЕа ЕассааЕЕаЕ 180 дсадаЕадсд ЕдаааддЕсд ЕЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аЕадсааааа ЕасссЕдЕаЕ 240 сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аЕЕаЕЕдсдс асдЕддЕсЕд 300 даЕдсасдЕс дЕаЕддаЕЕа ЕЕддддЕсад ддсасссЕдд ЕЕассдЕЕас садс 354 <210> 379 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 379 даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс сЕддЕддЕад ссЕдсдЕсЕд 60 адсЕдЕдсад саадсддЕЕЕ ЕассЕЕЕадс адсЕаЕЕдда аЕсаЕЕдддЕ ЕсдЕсаддса 120 ссдддЕааад дЕсЕддааЕд ддЕЕадсдаЕ аЕддсасддс ЕдадсссдЕа ЕассааЕЕаЕ 180 дсадаЕадсд ЕдаааддЕсд ЕЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аЕадсааааа ЕасссЕдЕаЕ 240 сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аЕЕаЕЕдсдс асдЕддЕсЕд 300 даЕдсасдЕс дЕаЕддаЕЕа ЕЕддддЕсад ддсасссЕдд ЕЕассдЕЕас садс 354 <210> 380 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

- 229 028678 <223> созревшее РКЬК антитело <400> 380

даадррсадс	рдсрддааад	сддрддрддр	срддррсадс	срддрддрад	ссрдсдрсрд	60
адсрдрдсад	саадсддррр	рассрррадс	адсраррдда	арсаррдддр	рсдрсаддса	120
ссдддрааад	дрсрддаард	ддррадсдар	арддсааддс	рдадсссдра	рассааррар	180
дсадарадсд	рдаааддрсд	ррррассарр	адссдрдара	арадсааааа	расссрдрар	240
срдсадарда	арадссрдсд	рдсадаадар	ассдсадррр	арраррдсдс	асдрддрсрд	300
дардсасдрс	драрддарра	ррддддрсад	ддсасссрдд	ррассдррас	садс	354

<210> 381 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 381 даадррсадс рдсрддааад сддрддрддр срддррсадс срддрддрад ссрдсдрсрд 60 адсрдрдсад саадсддррр рассрррадс адсраррддр ддсаррдддр рсдрсаддса 120 ссдддрааад дрсрддаард ддррадсдар арсадсаддд саадсссдра рассаасрар 180 дсадарадсд рдаааддрсд ррррассарр адссдрдара арадсааааа расссрдрар 240 срдсадарда арадссрдсд рдсадаадар ассдсадррр арраррдсдс асдрддрсрд 300 дардсасдрс драрддарра ррддддрсад ддсасссрдд ррассдррас садс 354 <210> 382 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 382 даадррсадс рдсрддааад сддрддрддр срддррсадс срддрддрад ссрдсдрсрд 60 адсрдрдсад саадсддррр рассрррадс адсраррдда рдсаррдддр рсдрсаддса 120 ссдддрааад дрсрддаард ддррадсдар аррадсадсд саадсадсра рассааррар 180 дсадарадсд рдаааддрсд ррррассарр адссдрдара арадсааааа расссрдрар 240 срдсадарда арадссрдсд рдсадаадар ассдсадррр арраррдсдс асдрддрсрд 300 дардсасдрс драрддарра ррддддрсад ддсасссрдд ррассдррас садс 354 <210> 383 <211> 354 <212> ДНК

- 230 028678 <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 383

даадЬЬсадс	ЬдсЬддааад	сддЬддЬддЬ	сЬддЬЬсадс	сЬддЬддЬад	ссЬдсдЬсЬд	60
адсЬдЬдсад	саадсддЬЬЬ	ЬассЬЬЬадс	адсЬаЬЬдда	аЬсаЬЬдддЬ	ЬсдЬсаддса	120
ссдддЬааад	дЬсЬддааЬд	ддЬЬадсдаЬ	аЬсдсааддс	ЬдадсадсЬа	ЬассаасЬаЬ	180
дсадаЬадсд	ЬдаааддЬсд	ЬЬЬЬассаЬЬ	адссдЬдаЬа	аЬадсааааа	ЬасссЬдЬаЬ	240
сЬдсадаЬда	аЬадссЬдсд	ЬдсадаадаЬ	ассдсадЬЬЬ	аЬЬаЬЬдсдс	асдЬддЬсЬд	300
даЬдсасдЬс	дЬаЬддаЬЬа	ЬЬддддЬсад	ддсасссЬдд	ЬЬассдЬЬас	садс	354

<210> 384 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 384 даадЬЬсадс ЬдсЬддааад сддЬддЬддЬ сЬддЬЬсадс сЬддЬддЬад ссЬдсдЬсЬд 60 адсЬдЬдсад саадсддЬЬЬ ЬассЬЬЬадс адсЬаЬЬдда аЬсаЬЬдддЬ ЬсдЬсаддса 120 ссдддЬааад дЬсЬддааЬд ддЬЬадсдаЬ аЬсдсасддс ЬдадсссдЬа ЬассааЬЬаЬ 180 дсадаЬадсд ЬдаааддЬсд ЬЬЬЬассаЬЬ адссдЬдаЬа аЬадсааааа ЬасссЬдЬаЬ 240 сЬдсадаЬда аЬадссЬдсд ЬдсадаадаЬ ассдсадЬЬЬ аЬЬаЬЬдсдс асдЬддЬсЬд 300 даЬдсасдЬс дЬаЬддаЬЬа ЬЬддддЬсад ддсасссЬдд ЬЬассдЬЬас саде 354 <210> 385 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 385 даадЬЬсадс ЬдсЬддааад сддЬддЬддЬ сЬддЬЬсадс сЬддЬддЬад ссЬдсдЬсЬд 60 адсЬдЬдсад саадсддЬЬЬ ЬассЬЬЬадс адсЬаЬЬдда аЬсаЬЬдддЬ ЬсдЬсаддса 120 ссдддЬааад дЬсЬддааЬд ддЬЬадсдаЬ аЬддсасдсд саадсссдЬа ЬассаасЬаЬ 180 дсадаЬадсд ЬдаааддЬсд ЬЬЬЬассаЬЬ адссдЬдаЬа аЬадсааааа ЬасссЬдЬаЬ 240 сЬдсадаЬда аЬадссЬдсд ЬдсадаадаЬ ассдсадЬЬЬ аЬЬаЬЬдсдс асдЬддЬсЬд 300 даЬдсасдЬс дЬаЬддаЬЬа ЬЬддддЬсад ддсасссЬдд ЬЬассдЬЬас саде 354

- 231 028678 <210> 386 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 386

даадЕЕсадс	ЕдсЕддааад	сддЕддЕддЕ	сЕддЕЕсадс	сЕддЕддЕад	ссЕдсдЕсЕд	60
адсЕдЕдсад	саадсддЕЕЕ	ЕассЕЕЕадс	адсЕаЕЕддЕ	ддсаЕЕдддЕ	ЕсдЕсаддса	120
ссдддЕааад	дЕсЕддааЕд	ддЕЕадсдаЕ	аЕдадссдсс	ЕдадсадсЕа	ЕассаасЕаЕ	180
дсадаЕадсд	ЕдаааддЕсд	ЕЕЕЕассаЕЕ	адссдЕдаЕа	аЕадсааааа	ЕасссЕдЕаЕ	240
сЕдсадаЕда	аЕадссЕдсд	ЕдсадаадаЕ	ассдсадЕЕЕ	аЕЕаЕЕдсдс	асдЕддЕсЕд	300
даЕдсасдЕс	дЕаЕддаЕЕа	ЕЕддддЕсад	ддсасссЕдд	ЕЕассдЕЕас	садс	354

<210> 387 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 387 даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс сЕддЕддЕад ссЕдсдЕсЕд 60 адсЕдЕдсад саадсддЕЕЕ ЕассЕЕЕадс адсЕаЕЕдда аЕсаЕЕдддЕ ЕсдЕсаддса 120 ссдддЕааад дЕсЕддааЕд ддЕЕадсдаЕ аЕдадсаддд саадсадсЕа ЕассаасЕаЕ 180 дсадаЕадсд ЕдаааддЕсд ЕЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аЕадсааааа ЕасссЕдЕаЕ 240 сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аЕЕаЕЕдсдс асдЕддЕсЕд 300 даЕдсасдЕс дЕаЕддаЕЕа ЕЕддддЕсад ддсасссЕдд ЕЕассдЕЕас садс 354 <210> 388 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 388 даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс сЕддЕддЕад ссЕдсдЕсЕд 60 адсЕдЕдсад саадсддЕЕЕ ЕассЕЕЕадс адсЕаЕЕдда ЕдсаЕЕдддЕ ЕсдЕсаддса 120 ссдддЕааад дЕсЕддааЕд ддЕЕадсдаЕ аЕЕадсадсд саадсадсЕа ЕассааЕЕаЕ 180 дсадаЕадсд ЕдаааддЕсд ЕЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аЕадсааааа ЕасссЕдЕаЕ 240 сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аЕЕаЕЕдсдс асдЕддЕсЕд 300

- 232 028678 даБдсасдБс дБаБддаББа ББддддБсад ддсасссБдд ББассдББас садс 354 <210> 389 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 389 даадББсадс БдсБддааад сддБддБддБ сБддББсадс сБддБддБад ссБдсдБсБд 60 адсБдБдсад саадсддБББ БассБББадс адсБаББдда БдсаББдддБ БсдБсаддса 120 ссдддБааад дБсБддааБд ддББадсдаБ аББадсадсд саадсадсБа БассааББаБ 180 дсадаБадсд БдаааддБсд ББББассаББ адссдБдаБа аБадсааааа БасссБдБаБ 240 сБдсадаБда аБадссБдсд БдсадаадаБ ассдсадБББ аББаББдсдс асдБддБсБд 300 даБдсасдБс дБаБддаББа ББддддБсад ддсасссБдд ББассдББас садс 354 <210> 390 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 390 даадББсадс БдсБддааад сддБддБддБ сБддББсадс сБддБддБад ссБдсдБсБд 60 адсБдБдсад саадсддБББ БассБББадс адсБаББдда БдсаББдддБ БсдБсаддса 120 ссдддБааад дБсБддааБд ддББадсдаБ аББадсадсд саадсадсБа БассааББаБ 180 дсадаБадсд БдаааддБсд ББББассаББ адссдБдаБа аБадсааааа БасссБдБаБ 240 сБдсадаБда аБадссБдсд БдсадаадаБ ассдсадБББ аББаББдсдс асдБддБсБд 300 даБдсасдБс дБаБддаББа ББддддБсад ддсасссБдд ББассдББас садс 354 <210> 391 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность

<220> <223> созревшее РКЬК	антитело
<400> 391
даадББсадс	БдсБддааад	сддБддБддБ	сБддББсадс	сБддБддБад	ссБдсдБсБд	60
адсБдБдсад	саадсддБББ	БассБББадс	адсБаББдда	БдсаББдддБ	БсдБсаддса	120
ссдддБааад	дБсБддааБд	ддББадсдаБ	аББадсадсд	саадсадсБа	БассааББаБ	180
дсадаБадсд	БдаааддБсд	ББББассаББ	адссдБдаБа	аБадсааааа	БасссБдБаБ	240

- 233 028678 сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аЕЕаЕЕдсдс асдЕддЕсЕд 300 даЕдсасдЕс дЕаЕддаЕЕа ЕЕддддЕсад ддсасссЕдд ЕЕассдЕЕас садс 354 <210> 392 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 392 даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс сЕддЕддЕад ссЕдсдЕсЕд 60 адсЕдЕдсад саадсддЕЕЕ ЕассЕЕЕадс адсЕаЕЕддЕ ддсаЕЕдддЕ ЕсдЕсаддса 120 ссдддЕааад дЕсЕддааЕд ддЕЕадсдаЕ аЕсдсааддд саадсссдЕа ЕассаасЕаЕ 180 дсадаЕадсд ЕдаааддЕсд ЕЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аЕадсааааа ЕасссЕдЕаЕ 240 сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аЕЕаЕЕдсдс асдЕддЕсЕд 300 даЕдсасдЕс дЕаЕддаЕЕа ЕЕддддЕсад ддсасссЕдд ЕЕассдЕЕас садс 354 <210> 393 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 393 даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс сЕддЕддЕад ссЕдсдЕсЕд 60 адсЕдЕдсад саадсддЕЕЕ ЕассЕЕЕадс адсЕаЕЕддЕ ддсаЕЕдддЕ ЕсдЕсаддса 120 ссдддЕааад дЕсЕддааЕд ддЕЕадсдаЕ аЕсдсааддд саадсссдЕа ЕассаасЕаЕ 180 дсадаЕадсд ЕдаааддЕсд ЕЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аЕадсааааа ЕасссЕдЕаЕ 240 сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аЕЕаЕЕдсдс асдЕддЕсЕд 300 даЕдсасдЕс дЕаЕддаЕЕа ЕЕддддЕсад ддсасссЕдд ЕЕассдЕЕас садс 354 <210> 394 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 394 даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддс сЕддЕЕсадс сЕддЕддЕад ссЕдсдЕсЕд 60 адсЕдЕдсад саадсддЕЕЕ ЕассЕЕЕадс адсЕаЕЕддЕ ддсаЕЕдддЕ ЕсдЕсаддса 120

- 234 028678

ссдддЕааад	дЕсЕддааЕд	ддЕЕадсдаЕ	аЕсадсадсс	ЕдадсадсЕа	ЕассддсЕаЕ	180
дсадаЕадсд	ЕдаааддЕсд	ЕЕЕЕассаЕЕ	адссдЕдаЕа	аЕадсааааа	ЕасссЕдЕаЕ	240
сЕдсадаЕда	аЕадссЕдсд	ЕдсадаадаЕ	ассдсадЕЕЕ	аЕЕаЕЕдсдс	асдЕддЕсЕд	300
даЕдсасдЕс	дЕаЕддаЕЕа	ЕЕддддЕсад	ддсасссЕдд	ЕЕассдЕЕас	садс	354

<210> 395 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность

<220>
<223> созревшее РКЬК <400> 395 даадЕЕсадс ЕдсЕддааад	антитело сддЕддЕддс	сЕддЕЕсадс	сЕддЕддЕад	ссЕдсдЕсЕд	60
адсЕдЕдсад саадсддЕЕЕ	ЕассЕЕЕадс	адсЕаЕЕддЕ	ддсаЕЕдддЕ	ЕсдЕсаддса	120
ссдддЕааад дЕсЕддааЕд	ддЕЕадсдаЕ	аЕсадсадсс	ЕдадсадсЕа	ЕассддсЕаЕ	180
дсадаЕадсд ЕдаааддЕсд	ЕЕЕЕассаЕЕ	адссдЕдаЕа	аЕадсааааа	ЕасссЕдЕаЕ	240
сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд	ЕдсадаадаЕ	ассдсадЕЕЕ	аЕЕаЕЕдсдс	асдЕддЕсЕд	300
даЕдсасдЕс дЕаЕддаЕЕа	ЕЕддддЕсад	ддсасссЕдд	ЕЕассдЕЕас	садс	354
<210> 396 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> созревшее РКЬК антитело <400> 396 даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс	сЕддЕддЕад	ссЕдсдЕсЕд	60
адсЕдЕдсад саадсддЕЕЕ	ЕассЕЕЕадс	адсЕаЕЕдда	ЕдсаЕЕдддЕ	ЕсдЕсаддса	120
ссдддЕааад дЕсЕддааЕд	ддЕЕадсдаЕ	аЕЕадсадсд	саадсадсЕа	ЕассааЕЕаЕ	180
дсадаЕадсд ЕдаааддЕсд	ЕЕЕЕассаЕЕ	адссдЕдаЕа	аЕадсааааа	ЕасссЕдЕаЕ	240
сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд	ЕдсадаадаЕ	ассдсадЕЕЕ	аЕЕаЕЕдсдс	асдЕддЕсЕд	300
даЕдсасдЕс дЕаЕддаЕЕа	ЕЕддддЕсад	ддсасссЕдд	ЕЕассдЕЕас	садс	354
<210> 397 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> созревшее РКЬК антитело <400> 397 даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс	сЕддЕддЕад	ссЕдсдЕсЕд	60

- 235 028678

адсЕдЕдсад	саадсддЕЕЕ	ЕассЕЕЕадс	адсЕаЕЕдда	аЕсаЕЕдддЕ	ЕсдЕсаддса	120
ссдддЕааад	дЕсЕддааЕд	ддЕЕадсдаЕ	аЕддсааддс	ЕдадсадсЕа	ЕассаасЕаЕ	180
дсадаЕадсд	ЕдаааддЕсд	ЕЕЕЕассаЕЕ	адссдЕдаЕа	аЕадсааааа	ЕасссЕдЕаЕ	240
сЕдсадаЕда	аЕадссЕдсд	ЕдсадаадаЕ	ассдсадЕЕЕ	аЕЕаЕЕдсдс	асдЕддЕсЕд	300
даЕдсасдЕс	дЕаЕддаЕЕа	ЕЕддддЕсад	ддсасссЕдд	ЕЕассдЕЕас	садс	354

<210> 398 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 398 даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс сЕддЕддЕад ссЕдсдЕсЕд 60 адсЕдЕдсад саадсддЕЕЕ ЕассЕЕЕадс адсЕаЕЕдда аЕсаЕЕдддЕ ЕсдЕсаддса 120 ссдддЕааад дЕсЕддааЕд ддЕЕадсдаЕ аЕсадссдсд саадсадсЕа ЕассаасЕаЕ 180 дсадаЕадсд ЕдаааддЕсд ЕЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аЕадсааааа ЕасссЕдЕаЕ 240 сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аЕЕаЕЕдсдс асдЕддЕсЕд 300 даЕдсасдЕс дЕаЕддаЕЕа ЕЕддддЕсад ддсасссЕдд ЕЕассдЕЕас садс 354 <210> 399 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 399 даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс сЕддЕддЕад ссЕдсдЕсЕд 60 адсЕдЕдсад саадсддЕЕЕ ЕассЕЕЕадс адсЕаЕЕдда аЕсаЕЕдддЕ ЕсдЕсаддса 120 ссдддЕааад дЕсЕддааЕд ддЕЕадсдаЕ аЕсадсаддс ЕдадсадсЕа ЕассаасЕаЕ 180 дсадаЕадсд ЕдаааддЕсд ЕЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аЕадсааааа ЕасссЕдЕаЕ 240 сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аЕЕаЕЕдсдс асдЕддЕсЕд 300 даЕдсасдЕс дЕаЕддаЕЕа ЕЕддддЕсад ддсасссЕдд ЕЕассдЕЕас садс 354 <210> 400 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

- 236 028678 <400> 400

даадЕЕсадс	ЕдсЕддааад	сддЕддЕддЕ	сЕддЕЕсадс	сЕддЕддЕад	ссЕдсдЕсЕд	60
адсЕдЕдсад	саадсддЕЕЕ	ЕассЕЕЕадс	адсЕаЕЕдда	аЕсаЕЕдддЕ	ЕсдЕсаддса	120
ссдддЕааад	дЕсЕддааЕд	ддЕЕадсдаЕ	аЕЕадсадсд	саадсадсЕа	ЕассааЕЕаЕ	180
дсадаЕадсд	ЕдаааддЕсд	ЕЕЕЕассаЕЕ	адссдЕдаЕа	аЕадсааааа	ЕасссЕдЕаЕ	240
сЕдсадаЕда	аЕадссЕдсд	ЕдсадаадаЕ	ассдсадЕЕЕ	аЕЕаЕЕдсдс	асдЕддЕсЕд	300
даЕдсасдЕс	дЕаЕддаЕЕа	ЕЕддддЕсад	ддсасссЕдд	ЕЕассдЕЕас	садс	354

<210> 401 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 401 даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс сЕддЕддЕад ссЕдсдЕсЕд 60 адсЕдЕдсад саадсддЕЕЕ ЕассЕЕЕадс адсЕаЕЕдда аЕсаЕЕдддЕ ЕсдЕсаддса 120 ссдддЕааад дЕсЕддааЕд ддЕЕадсдаЕ аЕсадссдсд саадсадсЕа ЕассаасЕаЕ 180 дсадаЕадсд ЕдаааддЕсд ЕЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аЕадсааааа ЕасссЕдЕаЕ 240 сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аЕЕаЕЕдсдс асдЕддЕсЕд 300 даЕдсасдЕс дЕаЕддаЕЕа ЕЕддддЕсад ддсасссЕдд ЕЕассдЕЕас садс 354 <210> 402 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 402 даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс сЕддЕддЕад ссЕдсдЕсЕд 60 адсЕдЕдсад саадсддЕЕЕ ЕассЕЕЕадс адсЕаЕЕдда аЕсаЕЕдддЕ ЕсдЕсаддса 120 ссдддЕааад дЕсЕддааЕд ддЕЕадсдаЕ аЕдадссддс ЕдадсадсЕа ЕассаасЕаЕ 180 дсадаЕадсд ЕдаааддЕсд ЕЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аЕадсааааа ЕасссЕдЕаЕ 240 сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аЕЕаЕЕдсдс асдЕддЕсЕд 300 даЕдсасдЕс дЕаЕддаЕЕа ЕЕддддЕсад ддсасссЕдд ЕЕассдЕЕас садс 354 <210> 403 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность

- 237 028678 <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 403

даадЕЕсадс	ЕдсЕддааад	сддЕддЕддЕ	сЕддЕЕсадс	сЕддЕддЕад	ссЕдсдЕсЕд	60
адсЕдЕдсад	саадсддЕЕЕ	ЕассЕЕЕадс	адсЕаЕЕдда	аЕсаЕЕдддЕ	ЕсдЕсаддса	120
ссдддЕааад	дЕсЕддааЕд	ддЕЕадсдаЕ	аЕдадссддс	ЕдадсссдЕа	ЕассааЕЕаЕ	180
дсадаЕадсд	ЕдаааддЕсд	ЕЕЕЕассаЕЕ	адссдЕдаЕа	аЕадсааааа	ЕасссЕдЕаЕ	240
сЕдсадаЕда	аЕадссЕдсд	ЕдсадаадаЕ	ассдсадЕЕЕ	аЕЕаЕЕдсдс	асдЕддЕсЕд	300
даЕдсасдЕс	дЕаЕддаЕЕа	ЕЕддддЕсад	ддсасссЕдд	ЕЕассдЕЕас	садс	354

<210> 404 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 404 даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс сЕддЕддЕад ссЕдсдЕсЕд 60 адсЕдЕдсад саадсддЕЕЕ ЕассЕЕЕадс адсЕаЕЕддЕ ддсаЕЕдддЕ ЕсдЕсаддса 120 ссдддЕааад дЕсЕддааЕд ддЕЕадсдаЕ аЕсадсаддд саадсссдЕа ЕассаасЕаЕ 180 дсадаЕадсд ЕдаааддЕсд ЕЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аЕадсааааа ЕасссЕдЕаЕ 240 сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аЕЕаЕЕдсдс асдЕддЕсЕд 300 даЕдсасдЕс дЕаЕддаЕЕа ЕЕддддЕсад ддсасссЕдд ЕЕассдЕЕас садс 354 <210> 405 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 405 даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс сЕддЕддЕад ссЕдсдЕсЕд 60 адсЕдЕдсад саадсддЕЕЕ ЕассЕЕЕадс адсЕаЕЕдда аЕсаЕЕдддЕ ЕсдЕсаддса 120 ссдддЕааад дЕсЕддааЕд ддЕЕадсдаЕ аЕсадссдсд саадсадсЕа ЕассаасЕаЕ 180 дсадаЕадсд ЕдаааддЕсд ЕЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аЕадсааааа ЕасссЕдЕаЕ 240 сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аЕЕаЕЕдсдс асдЕддЕсЕд 300 даЕдсасдЕс дЕаЕддаЕЕа ЕЕддддЕсад ддсасссЕдд ЕЕассдЕЕас садс 354 <210> 406

- 238 028678 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 406

даадббсадс	бдсбддааад	сддбддбддб	сбддббсадс	сбддбддбад	ссбдсдбсбд	60
адсбдбдсад	саадсддббб	бассбббадс	адсбаббдда	абсаббдддб	бсдбсаддса	120
ссдддбааад	дбсбддаабд	ддббадсдаб	абдадсбддс	бдадсадсба	бассаасбаб	180
дсадабадсд	бдаааддбсд	ббббассабб	адссдбдаба	абадсааааа	басссбдбаб	240
сбдсадабда	абадссбдсд	бдсадаадаб	ассдсадббб	аббаббдсдс	асдбддбсбд	300
дабдсасдбс	дбабддабба	ббддддбсад	ддсасссбдд	ббассдббас	садс	354

<210> 407 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 407 даадббсадс бдсбддааад сддбддбддб сбддббсадс сбддбддбад ссбдсдбсбд 60 адсбдбдсад саадсддббб бассбббадс адсбаббдда бдсаббдддб бсдбсаддса 120 ссдддбааад дбсбддаабд ддббадсдаб сдбадсадсд саадсадсба бассааббаб 180 дсадабадсд бдаааддбсд ббббассабб адссдбдаба абадсааааа басссбдбаб 240 сбдсадабда абадссбдсд бдсадаадаб ассдсадббб аббаббдсдс асдбддбсбд 300 дабдсасдбс дбабддабба ббддддбсад ддсасссбдд ббассдббас садс 354 <210> 408 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 408 даадббсадс бдсбддааад сддбддбддб сбддббсадс сбддбддбад ссбдсдбсбд 60 адсбдбдсад саадсддббб бассбббадс адсбаббдда бдсаббдддб бсдбсаддса 120 ссдддбааад дбсбддаабд ддббадсдаб абдадсадсд саадсадсба бассааббаб 180 дсадабадсд бдаааддбсд ббббассабб адссдбдаба абадсааааа басссбдбаб 240 сбдсадабда абадссбдсд бдсадаадаб ассдсадббб аббаббдсдс асдбддбсбд 300 дабдсасдбс дбабддабба ббддддбсад ддсасссбдд ббассдббас садс 354

- 239 028678 <210> 409 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 409

даадЕЕсадс	ЕдсЕддааад	сддЕддЕддЕ	сЕддЕЕсадс	сЕддЕддЕад	ссЕдсдЕсЕд	60
адсЕдЕдсад	саадсддЕЕЕ	ЕассЕЕЕадс	адсЕаЕЕдда	ЕдсаЕЕдддЕ	ЕсдЕсаддса	120
ссдддЕааад	дЕсЕддааЕд	ддЕЕадсдаЕ	аЕЕдсдадсд	саадсадсЕа	ЕассааЕЕаЕ	180
дсадаЕадсд	ЕдаааддЕсд	ЕЕЕЕассаЕЕ	адссдЕдаЕа	аЕадсааааа	ЕасссЕдЕаЕ	240
сЕдсадаЕда	аЕадссЕдсд	ЕдсадаадаЕ	ассдсадЕЕЕ	аЕЕаЕЕдсдс	асдЕддЕсЕд	300
даЕдсасдЕс	дЕаЕддаЕЕа	ЕЕддддЕсад	ддсасссЕдд	ЕЕассдЕЕас	садс	354

<210> 410 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 410 даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс сЕддЕддЕад ссЕдсдЕсЕд 60 адсЕдЕдсад саадсддЕЕЕ ЕассЕЕЕадс адсЕаЕЕдда ЕдсаЕЕдддЕ ЕсдЕсаддса 120 ссдддЕааад дЕсЕддааЕд ддЕЕадсдаЕ аЕЕадсЕддд саадсадсЕа ЕассааЕЕаЕ 180 дсадаЕадсд ЕдаааддЕсд ЕЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аЕадсааааа ЕасссЕдЕаЕ 240 сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аЕЕаЕЕдсдс асдЕддЕсЕд 300 даЕдсасдЕс дЕаЕддаЕЕа ЕЕддддЕсад ддсасссЕдд ЕЕассдЕЕас садс 354 <210> 411 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность

<220> <223> созревшее РКЬК	антитело
<400> 411
даадЕЕсадс	ЕдсЕддааад	сддЕддЕддЕ	сЕддЕЕсадс	сЕддЕддЕад	ссЕдсдЕсЕд	60
адсЕдЕдсад	саадсддЕЕЕ	ЕассЕЕЕадс	адсЕаЕЕдда	ЕдсаЕЕдддЕ	ЕсдЕсаддса	120
ссдддЕааад	дЕсЕддааЕд	ддЕЕадсдаЕ	аЕЕадссдЕд	саадсадсЕа	ЕассааЕЕаЕ	180
дсадаЕадсд	ЕдаааддЕсд	ЕЕЕЕассаЕЕ	адссдЕдаЕа	аЕадсааааа	ЕасссЕдЕаЕ	240

- 240 028678

срдсадарда	арадссрдсд	рдсадаадар	ассдсадррр	арраррдсдс	асдрддрсрд	300
дардсасдрс	драрддарра	ррддддрсад	ддсасссрдд	ррассдррас	садс	354
<210> 412 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность
<220> <223> созревшее РКЬК	антитело
<400> 412 даадррсадс	рдсрддааад	сддрддрддр	срддррсадс	срддрддрад	ссрдсдрсрд	60
адсрдрдсад	саадсддррр	рассрррадс	адсраррдда	рдсаррдддр	рсдрсаддса	120
ссдддрааад	дрсрддаард	ддррадсдар	аррадсадсс	рдадсадсра	рассааррар	180
дсадарадсд	рдаааддрсд	ррррассарр	адссдрдара	арадсааааа	расссрдрар	240
срдсадарда	арадссрдсд	рдсадаадар	ассдсадррр	арраррдсдс	асдрддрсрд	300
дардсасдрс	драрддарра	ррддддрсад	ддсасссрдд	ррассдррас	садс	354

<210> 413 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 413 даадррсадс рдсрддааад сддрддрддр срддррсадс срддрддрад ссрдсдрсрд 60 адсрдрдсад саадсддррр рассрррадс адсраррдда рдсаррдддр рсдрсаддса 120 ссдддрааад дрсрддаард ддррадсдар аррадсадсд саадсссдра рассааррар 180 дсадарадсд рдаааддрсд ррррассарр адссдрдара арадсааааа расссрдрар 240 срдсадарда арадссрдсд рдсадаадар ассдсадррр арраррдсдс асдрддрсрд 300 дардсасдрс драрддарра ррддддрсад ддсасссрдд ррассдррас садс 354 <210> 414 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность

<220>
<223> созревшее РКЬК	антитело
<400> 414 даадррсадс	рдсрддааад	сддрддрддр	срддррсадс	срддрддрад	ссрдсдрсрд	60
адсрдрдсад	саадсддррр	рассрррадс	адсраррдда	рдсаррдддр	рсдрсаддса	120
ссдддрааад	дрсрддаард	ддррадсдар	аррадсадсд	саадсадсра	рассддррар	180

- 241 028678

дсадаЕадсд	ЕдаааддЕсд	ЕЕЕЕассаЕЕ	адссдЕдаЕа	аЕадсааааа	ЕасссЕдЕаЕ	240
сЕдсадаЕда	аЕадссЕдсд	ЕдсадаадаЕ	ассдсадЕЕЕ	аЕЕаЕЕдсдс	асдЕддЕсЕд	300
даЕдсасдЕс	дЕаЕддаЕЕа	ЕЕддддЕсад	ддсасссЕдд	ЕЕассдЕЕас	садс	354
<210> 415 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность
<220> <223> созревшее РКЬК	антитело
<400> 415 даадЕЕсадс	ЕдсЕддааад	сддЕддЕддЕ	сЕддЕЕсадс	сЕддЕддЕад	ссЕдсдЕсЕд	60
адсЕдЕдсад	саадсддЕЕЕ	ЕассЕЕЕадс	адсЕаЕЕдда	аЕсаЕЕдддЕ	ЕсдЕсаддса	120
ссдддЕааад	дЕсЕддааЕд	ддЕЕадсдаЕ	аЕддсааддс	ЕдадсссдЕа	ЕассааЕЕаЕ	180
дсадаЕадсд	ЕдаааддЕсд	ЕЕЕЕассаЕЕ	адссдЕдаЕа	аЕадсааааа	ЕасссЕдЕаЕ	240
сЕдсадаЕда	аЕадссЕдсд	ЕдсадаадаЕ	ассдсадЕЕЕ	аЕЕаЕЕдсдс	асдЕддЕсЕд	300
даЕдсасдЕс	дЕаЕддаЕЕа	ЕЕддддЕсад	ддсасссЕдд	ЕЕассдЕЕас	садс	354

<210> 416 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 416 даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс сЕддЕддЕад ссЕдсдЕсЕд 60 адсЕдЕдсад саадсддЕЕЕ ЕассЕЕЕадс адсЕаЕЕддЕ ддсаЕЕдддЕ ЕсдЕсаддса 120 ссдддЕааад дЕсЕддааЕд ддЕЕадсдаЕ аЕдадссддд саадсадсЕа ЕассаасЕаЕ 180 дсадаЕадсд ЕдаааддЕсд ЕЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аЕадсааааа ЕасссЕдЕаЕ 240 сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аЕЕаЕЕдсдс асдЕддЕсЕд 300 даЕдсасдЕс дЕаЕддаЕЕа ЕЕддддЕсад ддсасссЕдд ЕЕассдЕЕас садс 354 <210> 417 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 417 даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс сЕддЕддЕад ссЕдсдЕсЕд 60

- 242 028678

адсЕдЕдсад	саадсддЕЕЕ	ЕассЕЕЕадс	адсЕаЕЕддЕ	ддсаЕЕдддЕ	ЕсдЕсаддса	120
ссдддЕааад	дЕсЕддааЕд	ддЕЕадсдаЕ	аЕсдсасдсд	саадсадсЕа	ЕассаасЕаЕ	180
дсадаЕадсд	ЕдаааддЕсд	ЕЕЕЕассаЕЕ	адссдЕдаЕа	аЕадсааааа	ЕасссЕдЕаЕ	240
сЕдсадаЕда	аЕадссЕдсд	ЕдсадаадаЕ	ассдсадЕЕЕ	аЕЕаЕЕдсдс	асдЕддЕсЕд	300
даЕдсасдЕс	дЕаЕддаЕЕа	ЕЕддддЕсад	ддсасссЕдд	ЕЕассдЕЕас	садс	354

<210> 418 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 418 даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс сЕддЕддЕад ссЕдсдЕсЕд 60 адсЕдЕдсад саадсддЕЕЕ ЕассЕЕЕадс адсЕаЕЕддЕ ддсаЕЕдддЕ ЕсдЕсаддса 120 ссдддЕааад дЕсЕддааЕд ддЕЕадсдаЕ аЕддсасддс ЕдадсадсЕа ЕассаасЕаЕ 180 дсадаЕадсд ЕдаааддЕсд ЕЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аЕадсааааа ЕасссЕдЕаЕ 240 сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аЕЕаЕЕдсдс асдЕддЕсЕд 300 даЕдсасдЕс дЕаЕддаЕЕа ЕЕддддЕсад ддсасссЕдд ЕЕассдЕЕас садс 354 <210> 419 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 419 даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс сЕддЕддЕад ссЕдсдЕсЕд 60 адсЕдЕдсад саадсддЕЕЕ ЕассЕЕЕадс адсЕаЕЕдда аЕсаЕЕдддЕ ЕсдЕсаддса 120 ссдддЕааад дЕсЕддааЕд ддЕЕадсдаЕ аЕдадсадсс ЕдадсадсЕа ЕассаасЕаЕ 180 дсадаЕадсд ЕдаааддЕсд ЕЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аЕадсааааа ЕасссЕдЕаЕ 240 сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аЕЕаЕЕдсдс асдЕддЕсЕд 300 даЕдсасдЕс дЕаЕддаЕЕа ЕЕддддЕсад ддсасссЕдд ЕЕассдЕЕас садс 354 <210> 420 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

- 243 028678 <400> 420

даадББсадс	БдсБддааад	сддБддБддБ	сБддББсадс	сБддБддБад	ссБдсдБсБд	60
адсБдБдсад	саадсддБББ	БассБББадБ	адсБаББдда	аБсаББдддБ	БсдБсаддса	120
ссдддБааад	дБсБддааБд	ддББадсдаБ	аБддсасдсд	саадсссдБа	БассаасБаБ	180
дсадаБадсд	БдаааддБсд	ББББассаББ	адссдБдаБа	аБадсааааа	БасссБдБаБ	240
сБдсадаБда	аБадссБдсд	БдсадаадаБ	ассдсадБББ	аББаББдсдс	асдБддБсБд	300
даБдсасдБс	дБаБддаББа	ББддддБсад	ддсасссБдд	ББассдББас	садс	354

<210> 421 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 421 даадББсадс БдсБддааад сддБддБддБ сБддББсадс сБддБддБад ссБдсдБсБд 60 адсБдБдсад саадсддБББ БассБББадс адсБаББдда аБсаББдддБ БсдБсаддса 120 ссдддБааад дБсБддааБд ддББадсдаБ аБсдсасдсс БдадсадсБа БассаасБаБ 180 дсадаБадсд БдаааддБсд ББББассаББ адссдБдаБа аБадсааааа БасссБдБаБ 240 сБдсадаБда аБадссБдсд БдсадаадаБ ассдсадБББ аББаББдсдс асдБддБсБд 300 даБдсасдБс дБаБддаББа ББддддБсад ддсасссБдд ББассдББас садс 354 <210> 422 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 422 даадББсадс БдсБддааад сддБддБддБ сБддББсадс сБддБддБад ссБдсдБсБд 60 адсБдБдсад саадсддБББ БассБББадс адсБаББдда аБсаББдддБ БсдБсаддса 120 ссдддБааад дБсБддааБд ддББадсдаБ аБдадсаддс БдадсадсБа БассаасБаБ 180 дсадаБадсд БдаааддБсд ББББассаББ адссдБдаБа аБадсааааа БасссБдБаБ 240 сБдсадаБда аБадссБдсд БдсадаадаБ ассдсадБББ аББаББдсдс асдБддБсБд 300 даБдсасдБс дБаБддаББа ББддддБсад ддсасссБдд ББассдББас садс 354 <210> 423 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность

- 244 028678 <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 423

даадЕЕсадс	ЕдсЕддааад	сддЕддЕддЕ	сЕддЕЕсадс	сЕддЕддЕад	ссЕдсдЕсЕд	60
адсЕдЕдсад	саадсддЕЕЕ	ЕассЕЕЕадс	адсЕаЕЕддЕ	ддсаЕЕдддЕ	ЕсдЕсаддса	120
ссдддЕааад	дЕсЕддааЕд	ддЕЕадсдаЕ	аЕддсасддд	саадсадсЕа	ЕассаасЕаЕ	180
дсадаЕадсд	ЕдаааддЕсд	ЕЕЕЕассаЕЕ	адссдЕдаЕа	аЕадсааааа	ЕасссЕдЕаЕ	240
сЕдсадаЕда	аЕадссЕдсд	ЕдсадаадаЕ	ассдсадЕЕЕ	аЕЕаЕЕдсдс	асдЕддЕсЕд	300
даЕдсасдЕс	дЕаЕддаЕЕа	ЕЕддддЕсад	ддсасссЕдд	ЕЕассдЕЕас	садс	354

<210> 424 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 424 даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс сЕддЕддЕад ссЕдсдЕсЕд 60 адсЕдЕдсад саадсддЕЕЕ ЕассЕЕЕадс адсЕаЕЕдда аЕсаЕЕдддЕ ЕсдЕсаддса 120 ссдддЕааад дЕсЕддааЕд ддЕЕадсдаЕ аЕддсасддд саадсссдЕа ЕассддсЕаЕ 180 дсадаЕадсд ЕдаааддЕсд ЕЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аЕадсааааа ЕасссЕдЕаЕ 240 сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аЕЕаЕЕдсдс асдЕддЕсЕд 300 даЕдсасдЕс дЕаЕддаЕЕа ЕЕддддЕсад ддсасссЕдд ЕЕассдЕЕас садс 354 <210> 425 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 425 даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс сЕддЕддЕад ссЕдсдЕсЕд 60 адсЕдЕдсад саадсддЕЕЕ ЕассЕЕЕадс адсЕаЕЕддЕ ддсаЕЕдддЕ ЕсдЕсаддса 120 ссдддЕааад дЕсЕддааЕд ддЕЕадсдаЕ аЕдадссддс ЕдадсадсЕа ЕассаасЕаЕ 180 дсадаЕадсд ЕдаааддЕсд ЕЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аЕадсааааа ЕасссЕдЕаЕ 240 сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аЕЕаЕЕдсдс асдЕддЕсЕд 300 даЕдсасдЕс дЕаЕддаЕЕа ЕЕддддЕсад ддсасссЕдд ЕЕассдЕЕас садс 354 <210> 426 <211> 354

- 245 028678 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 426

даадЕЕсадс	ЕдсЕддааад	сддЕддЕддЕ	сЕддЕЕсадс	сЕддЕддЕад	ссЕдсдЕсЕд	60
адсЕдЕдсад	саадсддЕЕЕ	ЕассЕЕЕадс	адсЕаЕЕддЕ	ддсаЕЕдддЕ	ЕсдЕсаддса	120
ссдддЕааад	дЕсЕддааЕд	ддЕЕадсдаЕ	аЕсдсасддд	саадсадсЕа	ЕассаасЕаЕ	180
дсадаЕадсд	ЕдаааддЕсд	ЕЕЕЕассаЕЕ	адссдЕдаЕа	аЕадсааааа	ЕасссЕдЕаЕ	240
сЕдсадаЕда	аЕадссЕдсд	ЕдсадаадаЕ	ассдсадЕЕЕ	аЕЕаЕЕдсдс	асдЕддЕсЕд	300
даЕдсасдЕс	дЕаЕддаЕЕа	ЕЕддддЕсад	ддсасссЕдд	ЕЕассдЕЕас	садс	354

<210> 427 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 427 даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс сЕддЕддЕад ссЕдсдЕсЕд 60 адсЕдЕдсад саадсддЕЕЕ ЕассЕЕЕадс адсЕаЕЕддЕ ддсаЕЕдддЕ ЕсдЕсаддса 120 ссдддЕааад дЕсЕддааЕд ддЕЕадсдаЕ аЕдадсаддс ЕдадсадсЕа ЕассаасЕаЕ 180 дсадаЕадсд ЕдаааддЕсд ЕЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аЕадсааааа ЕасссЕдЕаЕ 240 сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аЕЕаЕЕдсдс асдЕддЕсЕд 300 даЕдсасдЕс дЕаЕддаЕЕа ЕЕддддЕсад ддсасссЕдд ЕЕассдЕЕас садс 354 <210> 428 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 428 даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс сЕддЕддЕад ссЕдсдЕсЕд 60 адсЕдЕдсад саадсддЕЕЕ ЕассЕЕЕадс адсЕаЕЕдда аЕсаЕЕдддЕ ЕсдЕсаддса 120 ссдддЕааад дЕсЕддааЕд ддЕЕадсдаЕ аЕсадссдсд саадсссдЕа ЕассддсЕаЕ 180 дсадаЕадсд ЕдаааддЕсд ЕЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аЕадсааааа ЕасссЕдЕаЕ 240 сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аЕЕаЕЕдсдс асдЕддЕсЕд 300 даЕдсасдЕс дЕаЕддаЕЕа ЕЕддддЕсад ддсасссЕдд ЕЕассдЕЕас садс 354

- 246 028678 <210> 429 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 429

даадббсадс	бдсбддааад	сддбддбддб	сбддббсадс	сбддбддбад	ссбдсдбсбд	60
адсбдбдсад	саадсддббб	бассбббадс	адсбаббддб	ддсаббдддб	бсдбсаддса	120
ссдддбааад	дбсбддаабд	ддббадсдаб	абсдсасдсд	саадсадсба	бассаасбаб	180
дсадабадсд	бдаааддбсд	ббббассабб	адссдбдаба	абадсааааа	басссбдбаб	240
сбдсадабда	абадссбдсд	бдсадаадаб	ассдсадббб	аббаббдсдс	асдбддбсбд	300
дабдсасдбс	дбабддабба	ббддддбсад	ддсасссбдд	ббассдббас	садс	354

<210> 430 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 430 даадббсадс бдсбддааад сддбддбддб сбддббсадс сбддбддбад ссбдсдбсбд 60 адсбдбдсад саадсддббб бассбббадс адсбаббдда абсаббдддб бсдбсаддса 120 ссдддбааад дбсбддаабд ддббадсдаб абсадссддс бдадсссдба бассааббаб 180 дсадабадсд бдаааддбсд ббббассабб адссдбдаба абадсааааа басссбдбаб 240 сбдсадабда абадссбдсд бдсадаадаб ассдсадббб аббаббдсдс асдбддбсбд 300 дабдсасдбс дбабддабба ббддддбсад ддсасссбдд ббассдббас садс 354 <210> 431 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 431 даадббсадс бдсбддааад сддбддбддб сбддббсадс сбддбддбад ссбдсдбсбд 60 адсбдбдсад саадсддббб бассбббадс адсбаббдда абсаббдддб бсдбсаддса 120 ссдддбааад дбсбддаабд ддббадсдаб абддсаадсс бдадсссдба бассддсбаб 180 дсадабадсд бдаааддбсд ббббассабб адссдбдаба абадсааааа басссбдбаб 240 сбдсадабда абадссбдсд бдсадаадаб ассдсадббб аббаббдсдс асдбддбсбд 300

- 247 028678 даЕдсасдЕс дЕаЕддаЕЕа ЕЕддддЕсад ддсасссЕдд ЕЕассдЕЕас садс 354 <210> 432 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 432 даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс сЕддЕддЕад ссЕдсдЕсЕд 60 адсЕдЕдсад саадсддЕЕЕ ЕассЕЕЕадс адсЕаЕЕддЕ ддсаЕЕдддЕ ЕсдЕсаддса 120 ссдддЕааад дЕсЕддааЕд ддЕЕадсдаЕ аЕсдсасддд саадсадсЕа ЕассаасЕаЕ 180 дсадаЕадсд ЕдаааддЕсд ЕЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аЕадсааааа ЕасссЕдЕаЕ 240 сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аЕЕаЕЕдсдс асдЕддЕсЕд 300 даЕдсасдЕс дЕаЕддаЕЕа ЕЕддддЕсад ддсасссЕдд ЕЕассдЕЕас садс 354 <210> 433 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 433 даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс сЕддЕддЕад ссЕдсдЕсЕд 60 адсЕдЕдсад саадсддЕЕЕ ЕассЕЕЕадс адсЕаЕЕдда аЕсаЕЕдддЕ ЕсдЕсаддса 120 ссдддЕааад дЕсЕддааЕд ддЕЕадсдаЕ аЕдадсадсс ЕдадсадсЕа ЕассддсЕаЕ 180 дсадаЕадсд ЕдаааддЕсд ЕЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аЕадсааааа ЕасссЕдЕаЕ 240 сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аЕЕаЕЕдсдс асдЕддЕсЕд 300 даЕдсасдЕс дЕаЕддаЕЕа ЕЕддддЕсад ддсасссЕдд ЕЕассдЕЕас садс 354 <210> 434 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность

<220> <223> созревшее РКЬК	антитело
<400> 434
даадЕЕсадс	ЕдсЕддааад	сддЕддЕддЕ	сЕддЕЕсадс	сЕддЕддЕад	ссЕдсдЕсЕд	60
адсЕдЕдсад	саадсддЕЕЕ	ЕассЕЕЕадс	адсЕаЕЕдда	аЕсаЕЕдддЕ	ЕсдЕсаддса	120
ссдддЕааад	дЕсЕддааЕд	ддЕЕадсдаЕ	аЕддсасддс	ЕдадсадсЕа	ЕассаасЕаЕ	180

- 248 028678

дсадаЕадсд	ЕдаааддЕсд	ЕЕЕЕассаЕЕ	адссдЕдаЕа	аЕадсааааа	ЕасссЕдЕаЕ	240
сЕдсадаЕда	аЕадссЕдсд	ЕдсадаадаЕ	ассдсадЕЕЕ	аЕЕаЕЕдсдс	асдЕддЕсЕд	300
даЕдсасдЕс	дЕаЕддаЕЕа	ЕЕддддЕсад	ддсасссЕдд	ЕЕассдЕЕас	садс	354
<210> 435 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность
<220> <223> созревшее РКЬК	антитело
<400> 435 даадЕЕсадс	ЕдсЕддааад	сддЕддЕддЕ	сЕддЕЕсадс	сЕддЕддЕад	ссЕдсдЕсЕд	60
адсЕдЕдсад	саадсддЕЕЕ	ЕассЕЕЕадс	адсЕаЕЕдда	аЕсаЕЕдддЕ	ЕсдЕсаддса	120
ссдддЕааад	дЕсЕддааЕд	ддЕЕадсдаЕ	аЕдадсадсс	ЕдадсадсЕа	ЕассддсЕаЕ	180
дсадаЕадсд	ЕдаааддЕсд	ЕЕЕЕассаЕЕ	адссдЕдаЕа	аЕадсааааа	ЕасссЕдЕаЕ	240
сЕдсадаЕда	аЕадссЕдсд	ЕдсадаадаЕ	ассдсадЕЕЕ	аЕЕаЕЕдсдс	асдЕддЕсЕд	300
даЕдсасдЕс	дЕаЕддаЕЕа	ЕЕддддЕсад	ддсасссЕдд	ЕЕассдЕЕас	садс	354

<210> 436 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 436 даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс сЕддЕддЕад ссЕдсдЕсЕд 60 адсЕдЕдсад саадсддЕЕЕ ЕассЕЕЕадс адсЕаЕЕддЕ ддсаЕЕдддЕ ЕсдЕсаддса 120 ссдддЕааад дЕсЕддааЕд ддЕЕадсдаЕ аЕсдсасддс ЕдадсссдЕа ЕассааЕЕаЕ 180 дсадаЕадсд ЕдаааддЕсд ЕЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аЕадсааааа ЕасссЕдЕаЕ 240 сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аЕЕаЕЕдсдс асдЕддЕсЕд 300 даЕдсасдЕс дЕаЕддаЕЕа ЕЕддддЕсад ддсасссЕдд ЕЕассдЕЕас садс 354 <210> 437 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность

<220>
<223> созревшее РКЬК	антитело
<400> 437
даадЕЕсадс ЕдсЕддааад	сддЕддЕддЕ	сЕддЕЕсадс	сЕддЕддЕад	ссЕдсдЕсЕд	60
адсЕдЕдсад саадсддЕЕЕ	ЕассЕЕЕадс	адсЕаЕЕдда	аЕсаЕЕдддЕ	ЕсдЕсаддса	120

- 249 028678

ссдддЕааад	дЕсЕддааЕд	ддЕЕадсдаЕ	аЕдадссддс	ЕдадсссдЕа	ЕассааЕЕаЕ	180
дсадаЕадсд	ЕдаааддЕсд	ЕЕЕЕассаЕЕ	адссдЕдаЕа	аЕадсааааа	ЕасссЕдЕаЕ	240
сЕдсадаЕда	аЕадссЕдсд	ЕдсадаадаЕ	ассдсадЕЕЕ	аЕЕаЕЕдсдс	асдЕддЕсЕд	300
даЕдсасдЕс	дЕаЕддаЕЕа	ЕЕддддЕсад	ддсасссЕдд	ЕЕассдЕЕас	садс	354

<210> 438 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 438 даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс сЕддЕддЕад ссЕдсдЕсЕд 60 адсЕдЕдсад саадсддЕЕЕ ЕассЕЕЕадс адсЕаЕЕдда аЕсаЕЕдддЕ ЕсдЕсаддса 120 ссдддЕааад дЕсЕддааЕд ддЕЕадсдаЕ аЕсдсасдсс ЕдадсссдЕа ЕассддсЕаЕ 180 дсадаЕадсд ЕдаааддЕсд ЕЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аЕадсааааа ЕасссЕдЕаЕ 240 сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аЕЕаЕЕдсдс асдЕддЕсЕд 300 даЕдсасдЕс дЕаЕддаЕЕа ЕЕддддЕсад ддсасссЕдд ЕЕассдЕЕас садс 354 <210> 439 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 439 даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс сЕддЕддЕад ссЕдсдЕсЕд 60 адсЕдЕдсад саадсддЕЕЕ ЕассЕЕЕадс адсЕаЕЕдда аЕсаЕЕдддЕ ЕсдЕсаддса 120 ссдддЕааад дЕсЕддааЕд ддЕЕадсдаЕ аЕддсаадсс ЕдадсадсЕа ЕассаасЕаЕ 180 дсадаЕадсд ЕдаааддЕсд ЕЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аЕадсааааа ЕасссЕдЕаЕ 240 сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аЕЕаЕЕдсдс асдЕддЕсЕд 300 даЕдсасдЕс дЕаЕддаЕЕа ЕЕддддЕсад ддсасссЕдд ЕЕассдЕЕас садс 354 <210> 440 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 440

- 250 028678

даадЕЕсадс	ЕдсЕддааад	сддЕддЕддЕ	сЕддЕЕсадс	сЕддЕддЕад	ссЕдсдЕсЕд	60
адсЕдЕдсад	саадсддЕЕЕ	ЕассЕЕЕадс	адсЕаЕЕдда	аЕсаЕЕдддЕ	ЕсдЕсаддса	120
ссдддЕааад	дЕсЕддааЕд	ддЕЕадсдаЕ	аЕсадссдсс	ЕдадсадсЕа	ЕассаасЕаЕ	180
дсадаЕадсд	ЕдаааддЕсд	ЕЕЕЕассаЕЕ	адссдЕдаЕа	аЕадсааааа	ЕасссЕдЕаЕ	240
сЕдсадаЕда	аЕадссЕдсд	ЕдсадаадаЕ	ассдсадЕЕЕ	аЕЕаЕЕдсдс	асдЕддЕсЕд	300
даЕдсасдЕс	дЕаЕддаЕЕа	ЕЕддддЕсад	ддсасссЕдд	ЕЕассдЕЕас	садс	354

<210> 441 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 441 даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс сЕддЕддЕад ссЕдсдЕсЕд 60 адсЕдЕдсад саадсддЕЕЕ ЕассЕЕЕадс адсЕаЕЕддЕ ддсаЕЕдддЕ ЕсдЕсаддса 120 ссдддЕааад дЕсЕддааЕд ддЕЕадсдаЕ аЕсадссддд саадсадсЕа ЕассаасЕаЕ 180 дсадаЕадсд ЕдаааддЕсд ЕЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аЕадсааааа ЕасссЕдЕаЕ 240 сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аЕЕаЕЕдсдс асдЕддЕсЕд 300 даЕдсасдЕс дЕаЕддаЕЕа ЕЕддддЕсад ддсасссЕдд ЕЕассдЕЕас садс 354 <210> 442 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 442 даадЕЕсадс ЕдсЕддааад сддЕддЕддЕ сЕддЕЕсадс сЕддЕддЕад ссЕдсдЕсЕд 60 адсЕдЕдсад саадсддЕЕЕ ЕассЕЕЕадс адсЕаЕЕдда аЕсаЕЕдддЕ ЕсдЕсаддса 120 ссдддЕааад дЕсЕддааЕд ддЕЕадсдаЕ аЕсадссддд саадсссдЕа ЕассддсЕаЕ 180 дсадаЕадсд ЕдаааддЕсд ЕЕЕЕассаЕЕ адссдЕдаЕа аЕадсааааа ЕасссЕдЕаЕ 240 сЕдсадаЕда аЕадссЕдсд ЕдсадаадаЕ ассдсадЕЕЕ аЕЕаЕЕдсдс асдЕддЕсЕд 300 даЕдсасдЕс дЕаЕддаЕЕа ЕЕддддЕсад ддсасссЕдд ЕЕассдЕЕас садс 354 <210> 443 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

- 251 028678 <223> созревшее РКЬК антитело <400> 443

даадррсадс	рдсрддааад	сддрддрддр	срддррсадс	срддрддрад	ссрдсдрсрд	60
адсрдрдсад	саадсддррр	рассрррадс	адсраррдда	арсаррдддр	рсдрсаддса	120
ссдддрааад	дрсрддаард	ддррадсдар	арсдсаадсд	саадсадсра	рассддсрар	180
дсадарадсд	рдаааддрсд	ррррассарр	адссдрдара	арадсааааа	расссрдрар	240
срдсадарда	арадссрдсд	рдсадаадар	ассдсадррр	арраррдсдс	асдрддрсрд	300
дардсасдрс	драрддарра	ррддддрсад	ддсасссрдд	ррассдррас	садс	354

<210> 444 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 444 даадррсадс рдсрддааад сддрддрддр срддррсадс срддрддрад ссрдсдрсрд 60 адсрдрдсад саадсддррр рассрррадс адсраррдда арсаррдддр рсдрсаддса 120 ссдддрааад дрсрддаард ддррадсдар арсдсасдсд саадсадсра рассддсрар 180 дсадарадсд рдаааддрсд ррррассарр адссдрдара арадсааааа расссрдрар 240 срдсадарда арадссрдсд рдсадаадар ассдсадррр арраррдсдс асдрддрсрд 300 дардсасдрс драрддарра ррддддрсад ддсасссрдд ррассдррас садс 354 <210> 445 <211> 354 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 445 даадррсадс рдсрддааад сддрддрддр срддррсадс срддрддрад ссрдсдрсрд 60 адсрдрдсад саадсддррр рассрррадс адсраррдда арсаррдддр рсдрсаддса 120 ссдддрааад дрсрддаард ддррадсдар арсадссддс рдадсссдра рассааррар 180 дсадарадсд рдаааддрсд ррррассарр адссдрдара арадсааааа расссрдрар 240 срдсадарда арадссрдсд рдсадаадар ассдсадррр арраррдсдс асдрддрсрд 300 дардсасдрс драрддарра ррддддрсад ддсасссрдд ррассдррас садс 354 <210> 446 <211> 354 <212> ДНК

- 252 028678 <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 446

даадЕЕсадс	ЕдсЕддааад	сддЕддЕддЕ	сЕддЕЕсадс	сЕддЕддЕад	ссЕдсдЕсЕд	60
адсЕдЕдсад	саадсддЕЕЕ	ЕассЕЕЕадс	адсЕаЕЕдда	аЕсаЕЕдддЕ	ЕсдЕсаддса	120
ссдддЕааад	дЕсЕддааЕд	ддЕЕадсдаЕ	аЕсадссддд	саадсссдЕа	ЕассаасЕаЕ	180
дсадаЕадсд	ЕдаааддЕсд	ЕЕЕЕассаЕЕ	адссдЕдаЕа	аЕадсааааа	ЕасссЕдЕаЕ	240
сЕдсадаЕда	аЕадссЕдсд	ЕдсадаадаЕ	ассдсадЕЕЕ	аЕЕаЕЕдсдс	асдЕддЕсЕд	300
даЕдсасдЕс	дЕаЕддаЕЕа	ЕЕддддЕсад	ддсасссЕдд	ЕЕассдЕЕас	садс	354

<210> 447 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 447 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ ЕаЕддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120 сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕдЕдсдЕса дадсддЕдЕЕ 180 ссддаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300 сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асЕдассдЕЕ сЕдддЕсад 339 <210> 448 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 448 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ ЕаЕддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120 сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕдЕдсдЕсс дадсддЕдЕЕ 180 ссддаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300 сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асЕдассдЕЕ сЕдддЕсад 339

- 253 028678 <210> 449 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 449 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ дсаддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120 сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕдЕдсдЕсс дадсддЕдЕЕ 180 ссддаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300 сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асЕдассдЕЕ сЕдддЕсад 339 <210> 450 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 450 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ дсаддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120 сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕЕддсдЕсс дадсддЕдЕЕ 180 ссддаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300 сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асЕдассдЕЕ сЕдддЕсад 339 <210> 451 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 451 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ ЕаЕддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120 сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕсадсдЕса дадсддЕдЕЕ 180 ссддаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300

- 254 028678 сБдБББддБд дБддсассаа асБдассдББ сБдддБсад 339 <210> 452 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 452 сададсдББс Бдасссадсс Бссдадсдса адсддБасас сдддБсадсд БдББассаББ 60 адсБдБассд дБадсадсад сааБаББддБ БаБддББаБд ББдББсаББд дБаБсадсад 120 сБдссБддБа садсассдаа асБдсБдаББ БаБсдБааБа аБдБдсдБса дадсддБдББ 180 ссддаБсдББ ББадсддБад саааадсддс ассадсдсаа дссБддсааБ БадсддБсБд 240 сдБадсдаад аБдаадсада ББаББаББдБ дсадсаБддд аБдаБадссБ дааБддББдд 300 сБдБББддБд дБддсассаа асБдассдББ сБдддБсад 339 <210> 453 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 453 сададсдББс Бдасссадсс Бссдадсдса адсддБасас сдддБсадсд БдББассаББ 60 адсБдБассд дБдБдадсад сааБаББддБ дсаддББаБд ББдББсаББд дБаБсадсад 120 сБдссБддБа садсассдаа асБдсБдаББ БаБсдБааБа аБсадсдБсс дадсддБдББ 180 ссддаБсдББ ББадсддБад саааадсддс ассадсдсаа дссБддсааБ БадсддБсБд 240 сдБадсдаад аБдаадсада ББаББаББдБ дсадсаБддд аБдаБадссБ дааБддББдд 300 сБдБББддБд дБддсассаа асБдассдББ сБдддБсад 339 <210> 454 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность

<220> <223> созревшее РКЬК	антитело
<400> 454
сададсдББс	Бдасссадсс	Бссдадсдса	адсддБасас	сдддБсадсд	БдББассаББ	60
адсБдБассд	дБадсадсад	сааБаББддБ	дсаддББаБд	ББдББсаББд	дБаБсадсад	120
сБдссБддБа	садсассдаа	асБдсБдаББ	БаБсдБааБа	аБсадсдБса	дадсддБдББ	180
ссддаБсдББ	ББадсддБад	саааадсддс	ассадсдсаа	дссБддсааБ	БадсддБсБд	240

- 255 028678 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300 сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асЕдассдЕЕ сЕдддЕсад 339 <210> 455 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 455 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ ЕаЕддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120 сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕсадсдЕсс дадсддЕдЕЕ 180 ссддаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300 сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асЕдассдЕЕ сЕдддЕсад 339 <210> 456 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 456 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ ЕаЕддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120 сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕдЕдсдЕса дадсддЕдЕЕ 180 ссддаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300 сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асЕдассдЕЕ сЕдддЕсад 339 <210> 457 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 457 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ ЕаЕддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120

- 256 028678

сЕдссЕддЕа	садсассдаа	асЕдсЕдаЕЕ	ЕаЕсдЕааЕа	аЕдЕдсдЕсс	дадсддЕдЕЕ	180
ссддаЕсдЕЕ	ЕЕадсддЕад	саааадсддс	ассадсдсаа	дссЕддсааЕ	ЕадсддЕсЕд	240
сдЕадсдаад	аЕдаадсада	ЕЕаЕЕаЕЕдЕ	дсадсаЕддд	аЕдаЕадссЕ	дааЕддЕЕдд	300
сЕдЕЕЕддЕд	дЕддсассаа	асЕдассдЕЕ	сЕдддЕсад			339

<210> 458 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 458 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ ЕаЕддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120 сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕдЕдсдЕса дадсддЕдЕЕ 180 ссддаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300 сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асЕдассдЕЕ сЕдддЕсад 339 <210> 459 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 459 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ ЕаЕддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120 сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕсадсдЕса дадсддЕдЕЕ 180 ссддаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300 сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асЕдассдЕЕ сЕдддЕсад 339 <210> 460 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 460 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60

- 257 028678 адсбдбассд дбадсадсад саабаббддб дсаддббабд ббдббсаббд дбабсадсад 120 сбдссбддба садсассдаа асбдсбдабб бабсдбааба абсадсдбсс дадсддбдбб 180 ссддабсдбб ббадсддбад саааадсддс ассадсдсаа дссбддсааб бадсддбсбд 240 сдбадсдаад абдаадсада ббаббаббдб дсадсабддд абдабадссб дадбддббдд 300 сбдбббддбд дбддсассаа асбдассдбб сбдддбсад 339 <210> 461 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 461 сададсдббс бдасссадсс бссдадсдса адсддбасас сдддбсадсд бдббассабб 60 адсбдбассд дбадсадсад саабаббддб дсаддббабд ббдббсаббд дбабсадсад 120 сбдссбддба садсассдаа асбдсбдабб бабсдбааба абсадсдбсс дадсддбдбб 180 ссддабсдбб ббадсддбад саааадсддс ассадсдсаа дссбддсааб бадсддбсбд 240 сдбадсдаад абдаадсада ббаббаббдб дсадсабддд абдабадссб дддбддббдд 300 сбдбббддбд дбддсассаа асбдассдбб сбдддбсад 339 <210> 462 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 462 сададсдббс бдасссадсс бссдадсдса адсддбасас сдддбсадсд бдббассабб 60 адсбдбассд дбадсадсад саабаббддб дсаддббабд ббдббсаббд дбабсадсад 120 сбдссбддба садсассдаа асбдсбдабб бабсдбааба абсадсдбсс дадсддбдбб 180 ссддабсдбб ббадсддбад саааадсддс ассадсдсаа дссбддсааб бадсддбсбд 240 сдбадсдаад абдаадсада ббаббаббдб дсадсабддд абдабадссб дбббддббдд 300 сбдбббддбд дбддсассаа асбдассдбб сбдддбсад 339 <210> 463 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

- 258 028678 <400> 463

сададсдЕЕс	Едасссадсс	Ессдадсдса	адсддЕасас	сдддЕсадсд	ЕдЕЕассаЕЕ	60
адсЕдЕассд	дЕадсадсад	сааЕаЕЕддЕ	дсаддЕЕаЕд	ЕЕдЕЕсаЕЕд	дЕаЕсадсад	120
сЕдссЕддЕа	садсассдаа	асЕдсЕдаЕЕ	ЕаЕсдЕааЕа	аЕсадсдЕсс	дадсддЕдЕЕ	180
ссддаЕсдЕЕ	ЕЕадсддЕад	саааадсддс	ассадсдсаа	дссЕддсааЕ	ЕадсддЕсЕд	240
сдЕадсдаад	аЕдаадсада	ЕЕаЕЕаЕЕдЕ	дсадсаЕддд	аЕдаЕадссЕ	дЕЕдддЕЕдд	300
сЕдЕЕЕддЕд	дЕддсассаа	асЕдассдЕЕ	сЕдддЕсад			339

<210> 464 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 464 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ ЕаЕддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120 сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕдЕдсдЕса дадсддЕдЕЕ 180 ссддаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300 сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асЕдассдЕЕ сЕдддЕсад 339 <210> 465 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 465 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ ЕаЕддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120 сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕдЕдсдЕсс дадсддЕдЕЕ 180 ссддаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300 сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асЕдассдЕЕ сЕдддЕсад 339 <210> 466 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность

- 259 028678 <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 466

сададсдЕЕс	Едасссадсс	Ессдадсдса	адсддЕасас	сдддЕсадсд	ЕдЕЕассаЕЕ	60
адсЕдЕассд	дЕадсадсад	сааЕаЕЕддЕ	ЕаЕддЕЕаЕд	ЕЕдЕЕсаЕЕд	дЕаЕсадсад	120
сЕдссЕддЕа	садсассдаа	асЕдсЕдаЕЕ	ЕаЕсдЕааЕа	аЕЕддсдЕсс	дадсддЕдЕЕ	180
ссддаЕсдЕЕ	ЕЕадсддЕад	саааадсддс	ассадсдсаа	дссЕддсааЕ	ЕадсддЕсЕд	240
сдЕадсдаад	аЕдаадсада	ЕЕаЕЕаЕЕдЕ	дсадсаЕддд	аЕдаЕадссЕ	дааЕддЕЕдд	300
сЕдЕЕЕддЕд	дЕддсассаа	асЕдассдЕЕ	сЕдддЕсад			339

<210> 467 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 467 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ ЕаЕддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120 сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕЕддсдЕсс дадсддЕдЕЕ 180 ссддаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300 сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асЕдассдЕЕ сЕдддЕсад 339 <210> 468 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 468 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ ЕаЕддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120 сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕсадсдЕсс дадсддЕдЕЕ 180 ссддаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300 сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асЕдассдЕЕ сЕдддЕсад 339 <210> 469

- 260 028678 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 469 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ ЕаЕддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120 сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕдЕдсдЕса дадсддЕдЕЕ 180 ссддаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300 сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асЕдассдЕЕ сЕдддЕсад 339 <210> 470 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 470 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ ЕаЕддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120 сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕсадсдЕсс дадсддЕдЕЕ 180 ссддаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300 сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асЕдассдЕЕ сЕдддЕсад 339 <210> 471 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 471 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ ЕаЕддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120 сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕсадсдЕса дадсддЕдЕЕ 180 ссддаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300 сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асЕдассдЕЕ сЕдддЕсад 339

- 261 028678 <210> 472 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 472 сададсдррс рдасссадсс рссдадсдса адсддрасас сдддрсадсд рдррассарр 60 адсрдрассд драдсадсад саараррддр дсаддррард ррдррсаррд драрсадсад 120 срдссрддра садсассдаа асрдсрдарр рарсдраара арсадсдрсс дадсддрдрр 180 ссддарсдрр ррадсддрад саааадсддс ассадсдсаа дссрддсаар радсддрсрд 240 сдрадсдаад ардаадсада ррарраррдр дсадсарддд ардарадсср даарддррдд 300 срдрррддрд дрддсассаа асрдассдрр срдддрсад 339 <210> 473 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 473 сададсдррс рдасссадсс рссдадсдса адсддрасас сдддрсадсд рдррассарр 60 адсрдрассд драдсадсад саараррддр рарддррард ррдррсаррд драрсадсад 120 срдссрддра садсассдаа асрдсрдарр рарсдраара ардрдсдрсс дадсддрдрр 180 ссддарсдрр ррадсддрад саааадсддс ассадсдсаа дссрддсаар радсддрсрд 240 сдрадсдаад ардаадсада ррарраррдр дсадсарддд ардарадсср даарддррдд 300 срдрррддрд дрддсассаа асрдассдрр срдддрсад 339 <210> 474 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность

<220> <223> созревшее РКЬК	антитело
<400> 474
сададсдррс	рдасссадсс	рссдадсдса	адсддрасас	сдддрсадсд	рдррассарр	60
адсрдрассд	драдсадсад	саараррддр	рарддррард	ррдррсаррд	драрсадсад	120
срдссрддра	садсассдаа	асрдсрдарр	рарсдраара	ардрдсдрса	дадсддрдрр	180
ссддарсдрр	ррадсддрад	саааадсддс	ассадсдсаа	дссрддсаар	радсддрсрд	240

- 262 028678

сдЕадсдаад	аЕдаадсада	ЕЕаЕЕаЕЕдЕ	дсадсаЕддд	аЕдаЕадссЕ	дааЕддЕЕдд	300
сЕдЕЕЕддЕд	дЕддсассаа	асЕдассдЕЕ	сЕдддЕсад			339
<210> 475 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность
<220> <223> созревшее РКЬК	антитело
<400> 475 сададсдЕЕс	Едасссадсс	Ессдадсдса	адсддЕасас	сдддЕсадсд	ЕдЕЕассаЕЕ	60
адсЕдЕассд	дЕадсадсад	сааЕаЕЕддЕ	ЕаЕддЕЕаЕд	ЕЕдЕЕсаЕЕд	дЕаЕсадсад	120
сЕдссЕддЕа	садсассдаа	асЕдсЕдаЕЕ	ЕаЕсдЕааЕа	аЕдЕдсдЕса	дадсддЕдЕЕ	180
ссддаЕсдЕЕ	ЕЕадсддЕад	саааадсддс	ассадсдсаа	дссЕддсааЕ	ЕадсддЕсЕд	240
сдЕадсдаад	аЕдаадсада	ЕЕаЕЕаЕЕдЕ	дсадсаЕддд	аЕдаЕадссЕ	дааЕддЕЕдд	300
сЕдЕЕЕддЕд	дЕддсассаа	асЕдассдЕЕ	сЕдддЕсад			339

<210> 476 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 476 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ ЕаЕддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120 сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕсадсдЕсс дадсддЕдЕЕ 180 ссддаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300 сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асЕдассдЕЕ сЕдддЕсад 339 <210> 477 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность

<220>
<223> созревшее РКЬК	антитело
<400> 477 сададсдЕЕс	Едасссадсс	Ессдадсдса	адсддЕасас	сдддЕсадсд	ЕдЕЕассаЕЕ	60
адсЕдЕассд	дЕадсадсад	сааЕаЕЕддЕ	ЕаЕддЕЕаЕд	ЕЕдЕЕсаЕЕд	дЕаЕсадсад	120
сЕдссЕддЕа	садсассдаа	асЕдсЕдаЕЕ	ЕаЕсдЕааЕа	аЕсадсдЕсс	дадсддЕдЕЕ	180

- 263 028678

ссддаЕсдЕЕ	ЕЕадсддЕад	саааадсддс	ассадсдсаа	дссЕддсааЕ	ЕадсддЕсЕд	240
сдЕадсдаад	аЕдаадсада	ЕЕаЕЕаЕЕдЕ	дсадсаЕддд	аЕдаЕадссЕ	дааЕддЕЕдд	300
сЕдЕЕЕддЕд	дЕддсассаа	асЕдассдЕЕ	сЕдддЕсад			339
<210> 478 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность
<220> <223> созревшее РКЬК	антитело
<400> 478 сададсдЕЕс	Едасссадсс	Ессдадсдса	адсддЕасас	сдддЕсадсд	ЕдЕЕассаЕЕ	60
адсЕдЕассд	дЕадсадсад	сааЕаЕЕддЕ	ЕаЕддЕЕаЕд	ЕЕдЕЕсаЕЕд	дЕаЕсадсад	120
сЕдссЕддЕа	садсассдаа	асЕдсЕдаЕЕ	ЕаЕсдЕааЕа	аЕсадсдЕса	дадсддЕдЕЕ	180
ссддаЕсдЕЕ	ЕЕадсддЕад	саааадсддс	ассадсдсаа	дссЕддсааЕ	ЕадсддЕсЕд	240
сдЕадсдаад	аЕдаадсада	ЕЕаЕЕаЕЕдЕ	дсадсаЕддд	аЕдаЕадссЕ	дааЕддЕЕдд	300
сЕдЕЕЕддЕд	дЕддсассаа	асЕдассдЕЕ	сЕдддЕсад			339
<210> 479 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность
<220> <223> созревшее РКЬК	антитело
<400> 479 сададсдЕЕс	Едасссадсс	Ессдадсдса	адсддЕасас	сдддЕсадсд	ЕдЕЕассаЕЕ	60
адсЕдЕассд	дЕадсадсад	сааЕаЕЕддЕ	дсаддЕЕаЕд	ЕЕдЕЕсаЕЕд	дЕаЕсадсад	120
сЕдссЕддЕа	садсассдаа	асЕдсЕдаЕЕ	ЕаЕсдЕааЕа	аЕсадсдЕсс	дадсддЕдЕЕ	180
ссддаЕсдЕЕ	ЕЕадсддЕад	саааадсддс	ассадсдсаа	дссЕддсааЕ	ЕадсддЕсЕд	240
сдЕадсдаад	аЕдаадсада	ЕЕаЕЕаЕЕдЕ	дсадсаЕддд	аЕдаЕадссЕ	дааЕддЕЕдд	300
сЕдЕЕЕддЕд	дЕддсассаа	асЕдассдЕЕ	сЕдддЕсад			339
<210> 480 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность
<220> <223> созревшее РКЬК	антитело
<400> 480 сададсдЕЕс	Едасссадсс	Ессдадсдса	адсддЕасас	сдддЕсадсд	ЕдЕЕассаЕЕ	60

- 264 028678 адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ дсаддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120 сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕсадсдЕсс дадсддЕдЕЕ 180 ссддаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300 сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асЕдассдЕЕ сЕдддЕсад 339 <210> 481 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 481 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ дсаддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120 сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕсадсдЕсс дадсддЕдЕЕ 180 ссддаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300 сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асЕдассдЕЕ сЕдддЕсад 339 <210> 482 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 482 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ дсаддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120 сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕсадсдЕсс дадсддЕдЕЕ 180 ссддаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300 сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асЕдассдЕЕ сЕдддЕсад 339 <210> 483 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело

- 265 028678 <400> 483

сададсдЕЕс	Едасссадсс	Ессдадсдса	адсддЕасас	сдддЕсадсд	ЕдЕЕассаЕЕ	60
адсЕдЕассд	дЕадсадсад	сааЕаЕЕддЕ	дсаддЕЕаЕд	ЕЕдЕЕсаЕЕд	дЕаЕсадсад	120
сЕдссЕддЕа	садсассдаа	асЕдсЕдаЕЕ	ЕаЕсдЕааЕа	аЕсадсдЕсс	дадсддЕдЕЕ	180
ссддаЕсдЕЕ	ЕЕадсддЕад	саааадсддс	ассадсдсаа	дссЕддсааЕ	ЕадсддЕсЕд	240
сдЕадсдаад	аЕдаадсада	ЕЕаЕЕаЕЕдЕ	дсадсаЕддд	аЕдаЕадссЕ	дааЕддЕЕдд	300
сЕдЕЕЕддЕд	дЕддсассаа	асЕдассдЕЕ	сЕдддЕсад			339

<210> 484 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 484 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ дсаддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120 сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕсадсдЕсс дадсддЕдЕЕ 180 ссддаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300 сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асЕдассдЕЕ сЕдддЕсад 339 <210> 485 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 485 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ дсаддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120 сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕсадсдЕсс дадсддЕдЕЕ 180 ссддаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300 сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асЕдассдЕЕ сЕдддЕсад 339 <210> 486 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность

- 266 028678 <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 486

сададсдББс	Бдасссадсс	Бссдадсдса	адсддБасас	сдддБсадсд	БдББассаББ	60
адсБдБассд	дБадсадсад	сааБаББддБ	дсаддББаБд	ББдББсаББд	дБаБсадсад	120
сБдссБддБа	садсассдаа	асБдсБдаББ	БаБсдБааБа	аБсадсдБсс	дадсддБдББ	180
ссддаБсдББ	ББадсддБад	саааадсддс	ассадсдсаа	дссБддсааБ	БадсддБсБд	240
сдБадсдаад	аБдаадсада	ББаББаББдБ	дсадсаБддд	аБдаБадссБ	дааБддББдд	300
сБдБББддБд	дБддсассаа	асБдассдББ	сБдддБсад			339

<210> 487 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 487 сададсдББс Бдасссадсс Бссдадсдса адсддБасас сдддБсадсд БдББассаББ 60 адсБдБассд дБадсадсад сааБаББддБ БаБддББаБд ББдББсаББд дБаБсадсад 120 сБдссБддБа садсассдаа асБдсБдаББ БаБсдБааБа аБсадсдБсс дадсддБдББ 180 ссддаБсдББ ББадсддБад саааадсддс ассадсдсаа дссБддсааБ БадсддБсБд 240 сдБадсдаад аБдаадсада ББаББаББдБ дсадсаБддд аБдаБадссБ дааБддББдд 300 сБдБББддБд дБддсассаа асБдассдББ сБдддБсад 339 <210> 488 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 488 сададсдББс Бдасссадсс Бссдадсдса адсддБасас сдддБсадсд БдББассаББ 60 адсБдБассд дБсададсад сааБаББддБ дсаддББаБд ББдББсаББд дБаБсадсад 120 сБдссБддБа садсассдаа асБдсБдаББ БаБсдБааБа аБсадсдБсс дадсддБдББ 180 ссддаБсдББ ББадсддБад саааадсддс ассадсдсаа дссБддсааБ БадсддБсБд 240 сдБадсдаад аБдаадсада ББаББаББдБ дсадсаБддд аБдаБадссБ дааБддББдд 300 сБдБББддБд дБддсассаа асБдассдББ сБдддБсад 339 <210> 489 <211> 339

- 267 028678 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 489

сададсдЕЕс	Едасссадсс	Ессдадсдса	адсддЕасас	сдддЕсадсд	ЕдЕЕассаЕЕ	60
адсЕдЕассд	дЕадсадсад	сааЕаЕЕддЕ	ЕаЕддЕЕаЕд	ЕЕдЕЕсаЕЕд	дЕаЕсадсад	120
сЕдссЕддЕа	садсассдаа	асЕдсЕдаЕЕ	ЕаЕсдЕааЕа	аЕЕддсдЕса	дадсддЕдЕЕ	180
ссддаЕсдЕЕ	ЕЕадсддЕад	саааадсддс	ассадсдсаа	дссЕддсааЕ	ЕадсддЕсЕд	240
сдЕадсдаад	аЕдаадсада	ЕЕаЕЕаЕЕдЕ	дсадсаЕддд	аЕдаЕадссЕ	дааЕддЕЕдд	300
сЕдЕЕЕддЕд	дЕддсассаа	асЕдассдЕЕ	сЕдддЕсад			339

<210> 490 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 490 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ дсаддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120 сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕдЕдсдЕса дадсддЕдЕЕ 180 ссддаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300 сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асЕдассдЕЕ сЕдддЕсад 339 <210> 491 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 491 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ дсаддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120 сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕдЕдсдЕсс дадсддЕдЕЕ 180 ссддаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300 сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асЕдассдЕЕ сЕдддЕсад 339

- 268 028678 <210> 492 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 492 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕассд ддадсадсад сааЕаЕЕддЕ дсаддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120 сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕдЕдсдЕса дадсддЕдЕЕ 180 ссддаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300 сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асЕдассдЕЕ сЕдддЕсад 339 <210> 493 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 493 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ дсаддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120 сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕЕддсдЕсс дадсддЕдЕЕ 180 ссддаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300 сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асЕдассдЕЕ сЕдддЕсад 339 <210> 494 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 494 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ дсаддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120 сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕЕддсдЕсс дадсддЕдЕЕ 180 ссддаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300

- 269 028678 сбдбббддбд дбддсассаа асбдассдбб сбдддбсад 339 <210> 495 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 495 сададсдббс бдасссадсс бссдадсдса адсддбасас сдддбсадсд бдббассабб 60 адсбдбассд дбадсадсад саабаббддб дсаддббабд ббдббсаббд дбабсадсад 120 сбассбддба садсаасдаа асбдсбдабб бабсдбааба абдбдсдбса дадсддбдбб 180 ссддабсдбб ббадсддбад саааадсддс ассадсдсаа дссбддсааб бадсддбсбд 240 сдбадсдаад абдаадсада ббаббаббдб дсадсабддд абдабадссб даабддббдд 300 сбдбббддбд дбддсассаа асбдассдбб сбдддбсад 339 <210> 496 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 496 сададсдббс бдасссадсс бссдадсдса адсддбасас сдддбсадсд бдббассабб 60 адсбдбассд дбадсадсад саабаббддб дсаддббабд ббдббсаббд дбабсадсад 120 сбдссбддба садсассдаа асбдсбдабб бабсдбааба аббддсдбсс дадсддбдбб 180 ссддабсдбб ббадбддбад саааадсддс ассадсдсаа дссбддсааб бадсддбсбд 240 сдбадсдаад абдаадсада ббаббаббдб дсадсабддд абдабадссб даабддббдд 300 сбдбббддбд дбддсассаа асбдассдбб сбдддбсад 339 <210> 497 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность

<220> <223> созревшее РКЬК	антитело
<400> 497
сададсдббс	бдасссадсс	бссдадсдса	адсддбасас	сдддбсадсд	бдббассабб	60
адсбдбассд	дбадсадсад	саабаббддб	дсаддббабд	ббдббсаббд	дбабсадсад	120
сбдссбддба	садсассдаа	асбдсбдабб	бабсдбааба	абдбдсдбса	дадсддбдбб	180

- 270 028678

ссддаЕсдЕЕ	ЕЕадсддЕад	саааадсддс	ассадсдсаа	дссЕддсааЕ	ЕадсддЕсЕд	240
сдЕадсдаад	аЕдаадсада	ЕЕаЕЕаЕЕдЕ	дсадсаЕддд	аЕдаЕадссЕ	дааЕддЕЕдд	300
сЕдЕЕЕддЕд	дЕддсассаа	асЕдассдЕЕ	сЕдддЕсад			339
<210> 498 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность
<220> <223> созревшее РКЬК	антитело
<400> 498 сададсдЕЕс	Едасссадсс	Ессдадсдса	адсддЕасас	сдддЕсадсд	ЕдЕЕассаЕЕ	60
адсЕдЕассд	дЕадсадсад	сааЕаЕЕддЕ	ЕаЕддЕЕаЕд	ЕЕдЕЕсаЕЕд	дЕаЕсадсад	120
сЕдссЕддЕа	садсассдаа	асЕдсЕдаЕЕ	ЕаЕсдЕааЕа	аЕЕддсдЕсс	дадсддЕдЕЕ	180
ссддаЕсдЕЕ	ЕЕадсддЕад	саааадсддс	ассадсдсаа	дссЕддсааЕ	ЕадсддЕсЕд	240
сдЕадсдаад	аЕдаадсада	ЕЕаЕЕаЕЕдЕ	дсадсаЕддд	аЕдаЕадссЕ	дааЕддЕЕдд	300
сЕдЕЕЕддЕд	дЕддсассаа	асЕдассдЕЕ	сЕдддЕсад			339

<210> 499 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 499 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ дсаддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120 сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕсадсдЕса дадсддЕдЕЕ 180 ссддаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300 сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асЕдассдЕЕ сЕдддЕсад 339 <210> 500 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность

<220>
<223> созревшее РКЬК	антитело
<400> 500
сададсдЕЕс Едасссадсс	Ессдадсдса	адсддЕасас	сдддЕсадсд	ЕдЕЕассаЕЕ	60
адсЕдЕассд дЕадсЕсдад	сааЕаЕЕддЕ	дсаддЕЕаЕд	ЕЕдЕЕсаЕЕд	дЕаЕсадсад	120

- 271 028678

сЕдссЕддЕа	садсассдаа	асЕдсЕдаЕЕ	ЕаЕсдЕааЕа	аЕЕддсдЕсс	дадсддЕдЕЕ	180
ссддаЕсдЕЕ	ЕЕадсддЕад	саааадсддс	ассадсдсаа	дссЕддсааЕ	ЕадсддЕсЕд	240
сдЕадсдаад	аЕдаадсада	ЕЕаЕЕаЕЕдЕ	дсадсаЕддд	аЕдаЕадссЕ	дааЕддЕЕдд	300
сЕдЕЕЕддЕд	дЕддсассаа	асЕдассдЕЕ	сЕдддЕсад			339

<210> 501 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 501 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ дсаддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120 сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕЕддсдЕсс дадсддЕдЕЕ 180 ссддаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300 сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асЕдассдЕЕ сЕдддЕсад 339 <210> 502 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 502 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ дсаддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120 сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕсадсдЕса дадсддЕдЕЕ 180 ссддаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300 сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асЕдассдЕЕ сЕдддЕсад 339 <210> 503 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 503

- 272 028678 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ дсаддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120 сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕсадсдЕса дадсддЕдЕЕ 180 ссддаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300 сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асЕдассдЕЕ сЕдддЕсад 339 <210> 504 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 504 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ ЕаЕддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120 сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕЕддсдЕсс дадсддЕдЕЕ 180 ссддаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300 сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асЕдассдЕЕ сЕдддЕсад 339 <210> 505 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 505 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ дсаддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120 сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕдЕдсдЕса дадсддЕдЕЕ 180 ссддаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300 сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асЕдассдЕЕ сЕдддЕсад 339 <210> 506 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

- 273 028678 <223> созревшее РКЬК антитело <400> 506

сададсдррс	рдасссадсс	рссдадсдса	адсддрасас	сдддрсадсд	рдррассарр	60
адсрдрассд	драдсадсад	саараррддр	дсаддррард	ррдррсаррд	драрсадсад	120
срдссрддра	садсассдаа	асрдсрдарр	рарсдраара	ардрдсдрса	дадсддрдрр	180
ссддарсдрр	ррадсддрад	саааадсддс	ассадсдсаа	дссрддсаар	радсддрсрд	240
сдрадсдаад	ардаадсада	ррарраррдр	дсадсарддд	ардарадсср	даарддррдд	300
срдрррддрд	дрддсассаа	асрдассдрр	срдддрсад			339

<210> 507 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 507 сададсдррс рдасссадсс рссдадсдса адсддрасас сдддрсадсд рдррассарр 60 адсрдрассд драдсадсад саараррддр дсаддррард ррдррсаррд драрсадсад 120 срдссрддра садсассдаа асрдсрдарр рарсдраара аррддсдрса дадсддрдрр 180 ссддарсдрр ррадсддрад саааадсддс ассадсдсаа дссрддсаар радсддрсрд 240 сдрадсдаад ардаадсада ррарраррдр дсадсарддд ардарадсср даарддррдд 300 срдрррддрд дрддсассаа асрдассдрр срдддрсад 339 <210> 508 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 508 сададсдррс рдасссадсс рссдадсдса адсддрасас сдддрсадсд рдррассарр 60 адсрдрассд драдсадсад саараррддр дсаддррард ррдррсаррд драрсадсад 120 срдссрддра садсассдаа асрдсрдарр рарсдраара аррддсдрса дадсддрдрр 180 ссддарсдрр ррадсддрад саааадсддс ассадсдсаа дссрддсаар радсддрсрд 240 сдрадсдаад ардаадсада ррарраррдр дсадсарддд ардарадсср даарддррдд 300 срдрррддрд дрддсассаа асрдассдрр срдддрсад 339 <210> 509 <211> 339 <212> ДНК

- 274 028678 <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 509

сададсдЕЕс	Едасссадсс	Ессдадсдса	адсддЕасас	сдддЕсадсд	ЕдЕЕассаЕЕ	60
адсЕдЕассд	дЕадсадсад	сааЕаЕЕддЕ	дсаддЕЕаЕд	ЕЕдЕЕсаЕЕд	дЕаЕсадсад	120
сЕдссЕддЕа	садсассдаа	асЕдсЕдаЕЕ	ЕаЕсдЕааЕа	аЕЕддсдЕса	дадсддЕдЕЕ	180
ссддаЕсдЕЕ	ЕЕадсддЕад	саааадсддс	ассадсдсаа	дссЕддсааЕ	ЕадсддЕсЕд	240
сдЕадсдаад	аЕдаадсада	ЕЕаЕЕаЕЕдЕ	дсадсаЕддд	аЕдаЕадссЕ	дааЕддЕЕдд	300
сЕдЕЕЕддЕд	дЕддсассаа	асЕдассдЕЕ	сЕдддЕсад			339

<210> 510 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 510 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ дсаддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120 сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕдЕдсдЕса дадсддЕдЕЕ 180 ссддаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300 сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асЕдассдЕЕ сЕдддЕсад 339 <210> 511 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 511 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ дсаддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120 сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕЕддсдЕса дадсддЕдЕЕ 180 ссддаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300 сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асЕдассдЕЕ сЕдддЕсад 339

- 275 028678 <210> 512 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 512 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ ЕаЕддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120 сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕЕддсдЕсс дадсддЕдЕЕ 180 ссддаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300 сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асЕдассдЕЕ сЕдддЕсад 339 <210> 513 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 513 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ ЕаЕддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120 сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕЕддсдЕсс дадсддЕдЕЕ 180 ссддаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300 сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асЕдассдЕЕ сЕдддЕсад 339 <210> 514 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 514 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ дсаддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120 сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕсадсдЕса дадсддЕдЕЕ 180 ссддаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300

- 276 028678 сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асЕдассдЕЕ сЕдддЕсад 339 <210> 515 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 515 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ дсаддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120 сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕЕддсдЕса дадсддЕдЕЕ 180 ссддаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300 сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асЕдассдЕЕ сЕдддЕсад 339 <210> 516 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> созревшее РКЬК антитело <400> 516 сададсдЕЕс Едасссадсс Ессдадсдса адсддЕасас сдддЕсадсд ЕдЕЕассаЕЕ 60 адсЕдЕассд дЕадсадсад сааЕаЕЕддЕ дсаддЕЕаЕд ЕЕдЕЕсаЕЕд дЕаЕсадсад 120 сЕдссЕддЕа садсассдаа асЕдсЕдаЕЕ ЕаЕсдЕааЕа аЕЕддсдЕса дадсддЕдЕЕ 180 ссддаЕсдЕЕ ЕЕадсддЕад саааадсддс ассадсдсаа дссЕддсааЕ ЕадсддЕсЕд 240 сдЕадсдаад аЕдаадсада ЕЕаЕЕаЕЕдЕ дсадсаЕддд аЕдаЕадссЕ дааЕддЕЕдд 300 сЕдЕЕЕддЕд дЕддсассаа асЕдассдЕЕ сЕдддЕсад 339 <210> 517 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность

<220> <223> созревшее РКЬК	антитело
<400> 517
сададсдЕЕс	Едасссадсс	Ессдадсдса	адсддЕасас	сдддЕсадсд	ЕдЕЕассаЕЕ	60
адсЕдЕассд	дЕадсадсад	сааЕаЕЕддЕ	дсаддЕЕаЕд	ЕЕдЕЕсаЕЕд	дЕаЕсадсад	120
сЕдссЕддЕа	садсассдаа	асЕдсЕдаЕЕ	ЕаЕсдЕааЕа	аЕЕддсдЕсс	дадсддЕдЕЕ	180
ссддаЕсдЕЕ	ЕЕадсддЕад	саааадсддс	ассадсдсаа	дссЕддсааЕ	ЕадсддЕсЕд	240

- 277 028678

сдБадсдаад	аБдаадсада	ББаББаББдБ	дсадсаБддд	аБдаБадссБ	дааБддББдд	300
сБдБББддБд	дБддсассаа	асБдассдББ	сБдддБсад			339
<210> 518 <211> 339 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность
<220> <223> созревшее РКЬК	антитело
<400> 518 сададсдББс	Бдасссадсс	Бссдадсдса	адсддБасас	сдддБсадсд	БдББассаББ	60
адсБдБассд	дБадсадсад	сааБаББддБ	дсаддББаБд	ББдББсаББд	дБаБсадсад	120
сБдссБддБа	садсассдаа	асБдсБдаББ	БаБсдБааБа	аБсадсдБса	дадсддБдББ	180
ссддаБсдББ	ББадсддБад	саааадсддс	ассадсдсаа	дссБддсааБ	БадсддБсБд	240
сдБадсдаад	аБдаадсада	ББаББаББдБ	дсадсаБддд	аБдаБадссБ	дааБддББдд	300
сБдБББддБд	дБддсассаа	асБдассдББ	сБдддБсад			339

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (28)

1. Антитело 006-Н-08 или его антигенсвязывающий фрагмент - антагонист передачи сигнала, опосредованного рецептором пролактина, которые связываются с эпитопами внеклеточного домена рецептора пролактина и его полиморфных человеческих вариантов, причем аминокислотная последовательность внеклеточного домена рецептора пролактина соответствует последовательности 8ЕЦ ГО N0: 70 и последовательность нуклеиновой кислоты внеклеточного домена пролактина соответствует 8ЕЦ ГО N0: 71, где:

a) вариабельный домен тяжелой цепи содержит СИК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 1, 7 и 13, и вариабельный домен легкой цепи содержит СИК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 18, 24 и 29; или

b) вариабельный домен тяжелой цепи содержит СИК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 1, 74, 13, и вариабельный домен легкой цепи содержит СИК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 78, 24, 90; или

c) вариабельный домен тяжелой цепи содержит СИК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 1, 75, 13, и вариабельный домен легкой цепи содержит СИК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 82, 24, 91; или

б) вариабельный домен тяжелой цепи содержит СИК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 1, 7, 13, и вариабельный домен легкой цепи содержит СИК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 82, 24, 29; или

е) вариабельный домен тяжелой цепи содержит СИК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 1, 7, 13, и вариабельный домен легкой цепи содержит СИК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 86, 24, 29; или

Г) вариабельный домен тяжелой цепи содержит СИК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 1, 74, 13, и вариабельный домен легкой цепи содержит СИК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 87, 24, 100; или

д) вариабельный домен тяжелой цепи содержит СИК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 1, 74, 13, и вариабельный домен легкой цепи содержит СИК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 87, 24, 92; или

й) вариабельный домен тяжелой цепи содержит СИК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 1, 74, 13, и вариабельный домен легкой цепи содержит СИК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 89, 24, 93; или

ί) вариабельный домен тяжелой цепи содержит СИК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 1, 74, 13, и вариабельный домен легкой цепи содержит СИК последовательности, соответствующие

- 278 028678

8ЕО ΙΌ N0: 79, 24, 101; или _ί) вариабельный домен тяжелой цепи содержит СГОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 1, 76, 13, и вариабельный домен легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕО ГО N0: 89, 24, 90; или

k) вариабельный домен тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 1, 7, 13, и вариабельный домен легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 18, 24, 100; или

l) вариабельный домен тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 1, 7, 13, и вариабельный домен легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕО ГО N0: 18, 24, 97; или

т) вариабельный домен тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 1, 7, 13, и вариабельный домен легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 18, 24, 98; или

п) вариабельный домен тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 1, 74, 13, и вариабельный домен легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 83, 24, 99; или

о) вариабельный домен тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 1, 7, 13, и вариабельный домен легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 18, 24, 96; или

р) вариабельный домен тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 1, 7, 13, и вариабельный домен легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 18, 24, 94; или с|) вариабельный домен тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 1, 74, 13, и вариабельный домен легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 88, 24, 90; или

г) вариабельный домен тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 1, 74, 13, и вариабельный домен легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕО ГО N0: 81, 24, 95; или

8) вариабельный домен тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 1, 75, 13, и вариабельный домен легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕО ГО N0: 18, 24, 29; или

ΐ) вариабельный домен тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 1, 77, 13, и вариабельный домен легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕО ГО N0: 18, 24, 29; или

и) вариабельный домен тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 1, 7, 13, и вариабельный домен легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 80, 24, 29; или

ν) вариабельный домен тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 1, 7, 13, и вариабельный домен легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 85, 24, 29; или

и) вариабельный домен тяжелой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕЦ ГО N0: 1, 7, 13, и вариабельный домен легкой цепи содержит СОК последовательности, соответствующие 8ЕО ГО N0: 84, 24, 29.

2. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где антитело:

a) 006-Н08 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8ЕЦ ГО N0: 34, и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8ЕЦ ГО N0: 40;

b) 006-Н08-12-2 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8ЕЦ ГО N0: 143, и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности в соответствии с 8ЕЦ ГО N0: 165;

с) 006-Н08-13-2 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8ЕЦ ГО N0: 144, и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8ЕЦ ГО N0: 166;

ά) 006-Н08-13-6-1 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8ЕЦ ГО N0: 145, и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8ЕЦ ГО N0: 167;

е) 006-Н08-14-6-0 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8ЕЦ ГО N0: 146, и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8ЕЦ ГО N0: 168;

£) 006-Н08-15-5 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8ЕЦ ГО N0: 147, и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8ЕЦ ГО N0: 169;

- 279 028678

д) 006-Н08-19-1 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8ЕО ГО N0: 148, и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8Е0 ГО N0: 170;

й) 006-Н08-29-1 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8Е0 ГО N0: 149, и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8Е0 ГО N0: 171;

ί) 006-Н08-32-2 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8Е0 ГО N0: 150, и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8Е0 ГО N0: 172;

_() 006-Н08-33-0 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8Е0 ГО N0: 151, и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8Е0 ГО N0: 173;

k) 006-Н08-33-16-0 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8Е0 ГО N0: 152, и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8Е0 ГО N0: 174;

l) 006-Н08-35-17-1 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8Е0 ГО N0: 153, и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8Е0 ГО N0: 175;

т) 006-Н08-35-17-4 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8Е0 ГО N0: 154, и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8Е0 ГО N0: 176;

п) 006-Н08-35-1 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8Е0 ГО N0: 155, и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8Е0 ГО N0: 177;

о) 006-Н08-36-17-0 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8Е0 ГО N0: 156, и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий аминокислотной последовательностью 8Е0 ГО N0: 178;

р) 006-Н08-37-19-0 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8Е0 ГО N0: 157, и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8Е0 ГО N0: 179;

с|) 006-Н08-39-7 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8Е0 ГО N0: 158, и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8Е0 ГО N0: 180;

г) 006-Н08-48-5 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8Е0 ГО N0: 159, и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8Е0 ГО N0: 181;

8) 006-Н08-53-27-0 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8Е0 ГО N0: 160, и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8Е0 ГО N0: 182;

Г) 006-Н08-59-30-0 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8Е0 ГО N0: 161, и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8Е0 ГО N0: 183;

и) 006-Н08-63-32-4 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8Е0 ГО N0: 162, и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8Е0 ГО N0: 184;

ν) 006-Н08-65-33-2 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8Е0 ГО N0: 163, и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8Е0 ГО N0: 185;

\у) 006-Н08-68-35-2 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8Е0 ГО N0: 164, и вариабельный домен легкой цепи, соответствующий аминокислотной последовательности 8Е0 ГО N0: 186.

3. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1 или 2, который специфически связывается и имеет высокую аффинность к одной или более областям пролактинового рецептора (РКЬК), чья аминокислотная последовательность описывается 8Е0 ГО N0: 70 и человеческими полиморфными модификациями 8Е0 ГО N0: 70, аминокислотными положениями от 1 до 210, где аффинность составляет по меньшей мере 100 нМ, предпочтительно менее чем около 100 нМ, более предпочтительно менее чем около 30 нМ, еще более предпочтительно с аффинностью менее чем около 10 нМ или еще более предпочтительно с аффинностью менее чем 1 нМ.

4. Антитело по любому из пп.1-3, содержащее константный домен тяжелой цепи, полученный из 1§01, 1§02, 1§03 или 1§04.

5. Нуклеиновая кислота, кодирующая антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-4.

- 280 028678

6. Нуклеиновая кислота по п.5, имеющая нуклеотидную последовательность, приведенную в табл. 5.

7. Вектор экспрессии, содержащий нуклеиновую кислоту по пп.5 и 6.

8. Клетка-хозяин для получения антитела по любому из пп.1-4, содержащая вектор по п.7 или нуклеиновую кислоту по пп.5 и 6, которая может быть высшей эукариотической клеткой-хозяином, низшей эукариотической клеткой-хозяином и/или прокариотической клеткой.

9. Клетка-хозяин по п.8, представляющая собой клетку млекопитающего.

10. Клетка-хозяин по п.8, представляющая собой дрожжевую клетку.

11. Клетка-хозяин по п.8, представляющая собой бактериальную клетку.

12. Способ получения антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-4, который включает культивирование клетки-хозяина по п.8 и выделение упомянутого антитела или антигенсвязывающего фрагмента.

13. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент, полученный согласно способу по п.12.

14. Антитело по любому из пп.1-4 или антигенсвязывающий фрагмент, имеющий степень гомогенности по меньшей мере до 95 мас.%.

15. Применение антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики эндометриоза, аденомиоза, доброкачественного заболевания молочной железы и масталгии, ингибирования лактации, гипер- и нормопролактинемического выпадения волос, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, фиброидов или лекарственного средства, используемого в негормональной женской контрацепции или в комбинированной гормональной терапии (терапии эстрогеном и прогестином), для ингибирования пролиферации эпителиальных клеток молочной железы.

16. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-4, и фармацевтически приемлемый носитель, включающий наполнитель и вспомогательные вещества.

17. Набор, содержащий терапевтически эффективное количество антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-4, упакованного в контейнер, и этикетку, прикрепленную или упакованную в контейнер, которая описывает содержимое контейнера и содержит инструкции, касающиеся применения содержимого контейнера для лечения эндометриоза, аденомиоза, доброкачественного заболевания молочной железы и масталгии, ингибирования лактации, гипер- и нормопролактинемического выпадения волос, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, фиброидов или применения в негормональной женской контрацепции или в комбинированной гормональной терапии (терапии эстрогеном и прогестином), для ингибирования пролиферации эпителиальных клеток молочной железы.

18. Применение антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства для лечения эндометриоза, аденомиоза, доброкачественного заболевания молочной железы и масталгии, ингибирования лактации, гипер- и нормопролактинемического выпадения волос, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, фиброидов или лекарственного средства, используемого в негормональной женской контрацепции или в комбинированной гормональной терапии (терапии эстрогеном и прогестином), для ингибирования пролиферации эпителиальных клеток молочной железы.

19. Применение антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-4 для лечения и/или предупреждения эндометриоза и аденомиоза (внутреннего генитального эндометриоза).

20. Применение антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-4 для женской контрацепции.

21. Применение антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства для лечения доброкачественного заболевания молочной железы и масталгии.

22. Применение антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому пп.1-4 для получения лекарственного средства для ингибирования лактации.

23. Применение антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

24. Применение антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства для лечения гипер- и нормопролактинемического выпадения волос.

25. Применение антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства для лечения женщин, получающих комбинированную гормональную терапию.

26. Применение антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства для лечения женщин, получающих комбинированную гормональную терапию, где комбинированной гормональной терапией является терапия эстрогеном плюс прогестином.

27. Применение фармацевтической композиции по п.16 для парентерального лечения и/или профилактики эндометриоза, аденомиоза, доброкачественного заболевания молочной железы и масталгии, ингибирования лактации, гипер- и нормопролактинемического выпадения волос, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, для введения с целью ингибирования пролиферации эпителиальных клеток молочной железы.

- 281 028678

Фиг. 1

Фиг. 2

Анализ экспрессии мРНК пролактинового рецептора в тканях крысы способом Нозерн-блотгинг

ГРК1Р 9 5 кВ-► β-Актин

4 4 кВ —► 2 4 кВ —►

1 2 3 4 5 6/8 8 10 11 12 13 14 15 16 17181Э2О21 2223

1. сердце

2. мозг

3. плацента

4. легкие

5. печень

6. ск. мышцы

7. почки

8. поджелудочная железа

9. селезёнка

10. тимус

11. простагга

12. семенник

13. яичник

14. тонкая кишка

15. ободочная кишка

16. ПЛК

17. желудок

18. щитовидная железа

19. спинной мозг

20. лимфатический узел

21. трахея

22. надпочечник

23. костный мозг

Фиг. 3

- 282 028678

Анализ экспрессии протеина пролактинового рецептора в предстательной железе крысы кастрированных животных (ддх) и интактных животных, получавших носитель (интактные), дигидротестостерон (ϋΗΤ) или эстрадиол (Е2)

Интактный СОХ ϋΗΤ ΕΞ 2

Фиг. 4

Фиг. 5

Ингибирование пролиферации клеток пролактин-индуцированной лимфомы крысы (ΝΒ2 клетки) нейтрализующими пролактиновый рецептор антителами * 20000 ? 18000 1 16000 к 14000 =12000 Ω-10000 е· 8000 ! бооо 2. 4000 ^с 2000 о

0 10 20 30 концентрация антител (мкг/мл)

Фиг. 6

- 283 028678

Ингибирование фосфорилирования лролактин-индуцированных ЗТАТ5 в Т47О клетках нейтрализующими пролактиновый рецептор антителами и неспецифическим контрольным антителом

ХНАО8.642

Пролактин 0 + + ♦ + ♦ Антитело 0 0 0 01 0 11 3 (мкг/мл) ЯИНМНК1ВЯ1 Р5ТАТ5 р-тубулин *тч*мщ.ь -н· вим.«м1И ее*· ЯТС Пролактин 0 + + ♦ + + Антитело 0 0 0 01 0 1 1 3 (мкг/мл) Р5ТАТ5 Р-тубулин 1дО, 005 С04 Пролактин 0 + + + ♦ ♦ + Антитело 0 0 0 01 0 1 1 3 10 (мкг/мл}

р-тубулин

1дС1 006 Н0В

Пролактин 0 + + + + + +

Антитело 0 0 0 01 0 1 1 3 10(мкг/мл) р5ТАТ5 «и* ММ »*» р-тубулин ** **

Фиг. 7

Анализ люциферазы в НЕК293 клетках, стабильно трансфицированных с КРКЬК, и временно трансфицированных с люциферазой под контролем Ι.ΗΚΕ. Ингибирование активности люциферазы специфическими и неспецифическими антителами.

2.5е+5

а. 2.0е+5 ф ©

2 1.5е+5 я· с 1.0е+5 о 5.0е+4 г

ш

5 0.0 ε

ф

-5.0е+4

—4

О 2 4 6 8 10 концентрация антител (мкг/мл)

Фиг. 8

- 284 028678

Анализ люциферазы в НЕК293 клетках, стабильно трансфицированных с мышиной РКЬК, и временно трансфицированных с люциферазой, под контролем ЬНКЕ - анализ ингибирования активности люциферазы специфическими и неспецифическими антителами.

концентрация антител (мкг/мл) Фиг. 9

Ингибирование пролиферации Ва( клеток (клетки, стабильно трансфицированные с мышиной РКЬК) различными нейтрализующими РКЬК антителами

Фиг. 10

- 285 028678

Контрацептивное действие нейтрализующих РКЬК антител у мышей

А Процент беременности

100% носитель неспецифичные 1дС1 005_С04

АТС 1дО1 10(мкг/мл) 30{мкг/мл) 10(мкг/мл)

В Размер выводка

10.9 -|2.3 13 носитель неспецифичные |дО1 005_С04

АТС 1дС1 10(мкг/мл) 30 (мкг/мл) 10(мкг/мл)

Фиг. 11

Кабат нумерация аминокислотных положений остова в соответствии с ΰοΗηδοη и νν и (Ν ис1е1с Ас1йз Рез. 2000, 28, 214-218)

νί цепь: Кабат Νο. их иг из !_4 15 ьб ί7 Ь8 Ь9 Ы1 Ы2 ЫЗ Ы4 Ы5 Ы6 Ы7 ЫЗ Ы9 [_2ΰ ί21 Ь22 Ь23 Ϊ.ΡΚ1 0/0 5/1 ν ί τ 3 Ρ Ρ 5 Α 5 С Τ Ρ С 3 Я V τ I 5 С Кабат Νο. 1.24 - ί34 исои. (Χ)η К» бэт Νο. и35 иЗё из? Ь38 Ι_39 1_4 0 ί41 (.42 ί43 Ι_44 Ь4 5 146 Ι_47 ί48 Ь49 Ι.ΓΡ.2 и у о ς ι_ Ρ С Τ Α Ρ К ί ί I Υ Кабат Νο. 1.50 - 156 исояг <х)п Кабат Νο. и57 и58 и59 Ь6О ί_61 ϊ_62 Ι_63 1_64 !_65 Ь66 ϊ_67 1.68 1_69 ί70 Ь71 172 Ь73 Ι_74 1-75 1.76 Ι_77 Ь78 ьгкз СУР 0 Я Ρ 5 С 5 к 5 С Τ 5 Α 5 ί Α I 5 С ί Кабат Νο. и79 и80 Ь81 Ε.Β2 ι_83 Ι_84 ί85 1_86 1_87 игяз К 5 Е 0 ε Α 0 Υ Υ Кабат Νο. и88 - и97 1ХВКЗ (х)п Кабат Νο. 198 199 июо июх ихог Ы03 иХ04 Χίο5 СХ06 Ы07 ΧΧ08 Χ1Ο9 |_РЯ4 РСС С τ к ί τ ν ί С α

Фиг. 12

- 286 028678 νκ цепь

Кэбат Νο. нрй1 Н1 Е/<5 Н2 НЗ V 0/Е Н4 С Н5 ί Нб Е Н7 5 Н8 О Н9 <3 НЮ НИ Н12 Н13 Н14 Н15 Н1б Н17 К13 Н19 Н20 Н21 Н22 С ί 0 Р 0 0 5 Ь К 1 5 С Кэбат Νο. н?3 Н24 Н25 Н2б Н27 Н28 НРЙ1 А А 5 С Р т Кэбат Νο. Н29 - НЗб НС0К1 (х)п Кэбат Νο. н37 н38 н39 Н40 Н41 Н42 Н43 Н44 Н45 Н4б Н47 НРК2 V к ς А Р С К 5 ί Е V Кэбат Νο, Н48 - Н66 НС0К2 (Х)П Кэбат Νο. Н67 Н68 Н69 Н70 Н71 Н72 Н73 Н74 Н75 Н7б Н77 н?8 Н79 Н80 Н81 Н82 Н82А Н82В Н82С Н83 Н84 НЙ5 НРйЗ Р Т I 5 8 0 N 5 К N т 1_ Υ 1_ 0 м N £ С 8 А Е

Кэбат Νο. Н86 Н87 Н88 Н89 Н90 Н91 Н92

НРйЗ о т Α ν γ γ с

Кэбат Νο. н93 - Н102

НСОЙЗ (х)п

Кэбат Νο. Н103 Ш04 НЮ5 НЮб Н107 К08 НЮ9 Н110 НИ1 НИЗ НИЗ

НРЙ4 Η<3<ΐΰΤΙ_ντν55

Фиг. 13

- 287 028678

Инволюция молочных желез у лактирующих мышей, получавших нейтрализующие РРЬР антитела необработанная неспецифическое мышь антитело

10 мг/кг 30 мг/кг

1дС2а 005_С04

Э Экспрессия молочных протеинов сыворотки кислого протеина 0Л/АР), ΙΟΡ1 и бетаказеина (Сзп2) значительно снижается в молочных железах лактирующих мышей, получавших нейтрализующие РК1Я антитела

Экспрессия бета-казеина (зпСвп2):

Фиг. 14 (продолжение)

- 288 028678 ϋ Экспрессия молочных протеинов сыворотки кислого протеина (МАР), ΙΘΡ1 и бетаказеина (Сеп2) значительно снижается в молочных железах лактирующих мышей, получавших нейтрализующие РР1_Р антитела

Экспрессия МАР

- 289 028678

Действие нейтрализующих РКЬК антител на пролиферацию эпителиальных клеток молочной железы и гиперплазию в гиперпролактинемической модели доброкачественного заболевания молочной железы

Ингибирование боковых разветвлений в молочной железе нейтрализующими РИ.К антителами бет гипофиза трансплантация гипофиза трансплантация гипофиза + трансплантация гипофиза + трансплантация гипофиза * 10 ιλγ,κγ 10 μγΙκγ 1дС1 005 С04 30 ηγΙκγ 1д61005_СС4 неспецифического антитела

В Ингибирование пролиферации эпителиальных клеток молочной железы, используя нейтрализующие РРЬР антитела бет гипофи» трансплантация гипофиза трансплантация гипофиза + трансплантация гипофиза* трансплантация гипофиза ♦ ЮмгГкг 10 мтГкг 1дС1005 С04 30 мНкг 1дС1005.С04 неспецифического антитела

Фиг. 15

-290028678

С Ингибирование фосфорилирования ЗТАТ5 в эпителиальных клетках молочной железы, используя нейтрализующие ΡΡίΡ антитела бе» гипофива трансплантация гипофиза трансплантация гипофиза* трансплантация гипофиза * трансплантация гипофиза +

Мнг&г 14 пг/кг1д61 005.С04 30 мгГкг1дЭ1005.С04 неспецифического антитела

Фиг. 15 (продолжение)

Действие нейтрализующих РКЬК антител на ингибирование гиперплазии предстательной железы

5 “

О- £

Бее изографта ₂ изографта гипофизе необработанные несаецифичеекое 1дС1 005_С004 антитело необработанные 10 мг/кг 10 мгкг ЗОнгГкг

Фиг. 16

- 291 028678

Действие нейтрализующих РРЬР антител на рост волос в присутствии гиперпролактинемии необработанные 1дС1005_С004

30 мг/кг неспецифическое |дб1005_С004 антитело ~

Фиг. 17

Действие нейтрализующих РКЬК антител на отрастание волос у самцов и самок мышей при нормо- и гиперпролактинемических состояниях.

А Исследование самок мышей бритые 14% отросших бритые+изографт гипофиза 0% отросших бритые + изографт гипофиза+ песпинифическое анигело (30 иг/кг, 0% отросших бритые* изографт гипофиза* специфическое антитело (30 мг/кг) 100% отросших бритые* иеспецифнческое антитело (30 нНкг)

19% отросших бритые* сиецифическоеаптитело (30 иг/кг)

100% отросших

Фиг. 18

- 292 028678

Действие нейтрализующих РКЬК антител на стимулирование отрастания волос у самцов и самок мышей при нормо- и гиперпролактинемических состояниях.

8 Исследование самцов мышей бритые бритые+изографт гипофиза бритые* изографт гипофиза* неспицифмческое анитело (30 мг/кг)

0% отросших 0% отросших 0% отросших бритые+ бритые* изографт гипофиза ♦ иеспицифичееюе анитело специфическое антитело Р0 мг/кг) (30 мг/кг)

100% отросших 0% отросших бритые* специфическое антитело (30 мг/кг)

80% отросших

Фиг. 18 (продолжение)

Действие нейтрализующих РКЬК антител на пролиферацию эпителиальных клеток молочной железы при комбинированной гормональной терапии эстрогеном плюс прогестином группа 1: мыши после овариэктомии, получавшие носитель группа 2: мыши после овариэктомии, получавшие

100 нг эстрадиола группа 3: мыши после овариэктомии, получавшие

100 нг эстрадиола (Е) + 100 мг/кг прогестерона (Р) группа 4: мыши после овариэктомии, получавшие

Е + Р и специфическое антитело 005_С04 в дозе 10 мг/кг один раз в неделю группа 5: мыши после овариэктомии, получавшие

Ε + Р и специфическое антитело 005_С04 в дозе 30 мг/кг один раз в неделю группа 6: мыши после овариэктомии, получавшие

Ε + Р и неспецифическое контрольное антитело в дозе 30 мг/кг один раз в неделю

Фиг. 19

- 293 028678

Действие нейтрализующих РК1_К антител на внутренний генитальный эндометриоз (аденомиоз матки)

4η

1-е т □

1 2 3 4 5 6 7 8 группа 1: без изографта гипофиза группа 2? изографт гипофиза группа 3: изографт гипофиза + неспецифическое антитело в дозе 30 мг/кг один раз в неделю группа 4: изографт гипофиза + неспецифическое антитело в дозе 30 мг/кг два раза в неделю группа 5: изографт гипофиза + специфическое антитело 005_С04 в дозе 10 мг1кг один раз в неделю группа 6: изографт гипофиза + специфическое антитело 005 С04 в дозе 10 мг1кг два раза в неделю группа 7: изографт гипофиза + специфическое антитело 005_С04 в дозе 30 мг1кг один раз в неделю группа 8: изографт гипофиза + специфическое антитело 005_С04 в дозе 30 мг1кг два раза в неделю

Фиг. 20