EA027752B1

EA027752B1 - Терапевтически активные производные пиразолопиримидина

Info

Publication number: EA027752B1
Application number: EA201500654A
Authority: EA
Inventors: Даниел Джеймс Форд; Ричард Джереми Франклин; Анант Рамрао Гхавалкар; Хелен Трейси Хорсли; Цюя Хуан; Джеймс Томас Рюберсон; Барт Вандерхойдонк
Original assignee: Юсб Биофарма Спрл; Католике Университейт Лёвен, К.У. Лёвен Р Энд Д
Priority date: 2012-12-20
Filing date: 2013-12-20
Publication date: 2017-08-31
Also published as: EP2935269A1; SG11201504291SA; NZ709360A; HUE038310T2; MX2015007774A; TR201809140T4; SA515360627B1; PE20151767A1; BR112015014869A2; SI2935269T1; IL239163A0; KR102215490B1; JP2016503049A; EA201500654A1; AU2013366480A1; PH12015501222B1; JP6298830B2; US9714248B2; CL2015001752A1; TN2015000285A1

Abstract

В изобретении описана серия производных пиразоло[3,4-d]пиримидина, которые в положении 4 замещены диазамоноциклическим, мостиковым бициклическим или спироциклическим фрагментами и полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека, включая воспалительные, аутоиммунные и онкологические нарушения, вирусные заболевания и малярию и отторжение трансплантата органа и клеток.

Description

Настоящее изобретение относится к классу конденсированных производных пиримидина и к их применению в терапии. Точнее, настоящее изобретение относится к производным пиразоло[3,4б]пиримидина, которые в положении 4 замещены диазамоноциклическим, мостиковым бициклическим или спироциклическим фрагментом. Эти соединения являются селективными ингибиторами активности фосфатидилинозитол-4-киназы ΙΙΙβ (ΡΙ4ΚΙΙΙβ) и поэтому полезны для применения в качестве фармацевтических средств, в особенности для лечения неблагоприятных воспалительных, аутоиммунных и онкологических нарушений, для лечения вирусных заболеваний и малярии и для предупреждения отторжения трансплантата органа и клеток.

Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть полезны для использования в качестве фармакологических стандартов при разработке новых биологических тестов и при поиске новых фармакологических средств. Таким образом, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать в качестве радиолигандов при анализах, предназначенных для обнаружения фармакологически активных соединений.

В АО 2013/034738 раскрыто, что ингибиторы активности ΡΙ4ΚΙΙΙβ применимы в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения аутоиммунных и воспалительных нарушений и предупреждения отторжения трансплантата органа и клеток.

В АО 2010/103130 описано семейство производных оксазоло[5,4-б]пиримидина, тиазоло[5,4б]пиримидина, тиено[2,3-б]пиримидина и пурина, которые являются активными по данным ряда исследований, включая исследование реакции смешанной культуры лимфоцитов (РСЛ), и утверждается, что они эффективны для лечения иммунных и аутоиммунных нарушений и предупреждения отторжения трансплантата органа и клеток. В АО 2011/147753 раскрыто, что соединения этого же семейства обладают значительной противовирусной активностью. Кроме того, в АО 2012/035423 раскрыто, что соединения этого же семейства обладают значительной противораковой активностью.

В находящихся одновременно на рассмотрении международных заявках на патент РСТ/ОВ2012/051992 (опубликована 21 февраля 2013 г. как АО 2013/024291), РСТ/ЕР2012/072130 (опубликована 16 мая 2013 г. как АО 2013/068458) и РСТ/ЕР2013/070600 (по которой испрашивается приоритет по заявке на патент ϋΚ 1217704.4) описаны различные серии конденсированных производных пиримидина, для которых утверждается, что они полезны для применения в качестве фармацевтических средств, в особенности для лечения неблагоприятных воспалительных, аутоиммунных и онкологических нарушений, для лечения вирусных заболеваний и для предупреждения отторжения трансплантата органа и клеток.

Ингибиторы ΡΙ4ΚΙΙΙβ идентифицированы как молекулы, обладающие профилем активности, идеальным для предупреждения, лечения и устранения малярии (см. С.А. МеШтага е! а1., №иигс. 2013, 504, 248-253).

В АО 99/51582 описан класс азотсодержащих гетероциклических соединений, для которых установлено, что они обладают способностью ингибировать фосфорилирование рецептора тромбоцитарного фактора роста (ΡΌΟΡ).

Однако до настоящего времени в предшествующем уровне техники не раскрыт и не предложен класс обладающих определенной структурой таких производных пиразоло[3,4-б]пиримидина, как предлагаемые в настоящем изобретении, обладающие активностью в качестве ингибиторов ΡΙ4ΚΙΙΙβ.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются активными и селективными ингибиторами активности ΡΙ4ΚΙΙΙβ и ингибируют сродство киназы ΡΙ4ΚΙΙΙβ человека ^С₅₀) при концентрациях, равных 50 мкМ или менее, в общем случае 20 мкМ или менее, обычно 5 мкМ или менее, в типичном случае 1 мкМ или менее, предпочтительно 500 нМ или менее, в идеальном случае 100 нМ или менее и более предпочтительно 20 нМ или менее (специалист в данной области техники должен понимать, что меньшее значение Ιί'.'₅₀ означает более активное соединение). Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут обладать по меньшей мере 10-кратным селективным сродством, обычно по меньшей мере 20-кратным селективным сродством, предпочтительно по меньшей мере 50-кратным селективным сродством и в идеальном случае по меньшей мере 100-кратным селективным сродством к ΡΙ4ΚΙΙΙβ человека по сравнению с другими киназами человека.

Некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретением, по данным исследования реакции смешанной культуры лимфоцитов (РСЛ) являются активными ингибиторами. Исследование РСЛ используют для прогнозирования иммуносупрессивной или иммуномодулирующей способности. Таким образом, по данным исследования РСЛ некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают значением ТС₅₀, равным 10 мкМ или менее, в общем случае 5 мкМ или менее, обычно 2 мкМ или менее, в типичном случае 1 мкМ или менее, предпочтительно 500 нМ или менее, в идеальном случае 100 нМ или менее и более предпочтительно 20 нМ или менее (и в этом случае специалист в данной области техники должен понимать, что меньшее значение Ιί'.'₅₀ означает более активное соединение).

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают значительными преимуществами, проявляющимися в их высокой активности, явной эффективности при низких дозах и ценных фармакокинетических и фармакодинамических характеристик (включая клиренс и биологическую доступность).

- 1 027752

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (ΙΑ) или его фармацевтически приемлемой соли

в которой 6 обозначает группу формулы (фа)

в которой знак звездочки (*) означает положение присоединения к остальной части молекулы;

Υ обозначает мостик, выбранный из -С(О)-, -Ο(Θ)Ν(Κ⁴)- и -С(О)С(О)-;

Ζ обозначает С₃-С₇-циклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где любая из этих групп необязательно может содержать один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, С1-С₆-алкил, трифторметил, (С₃-С₇)гетероциклоалкил, дигалоген(С₃С₇)гетероциклоалкил, гидроксигруппу, оксогруппу, С₁-С₆-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, С₁-С₆-алкилсульфонил, С₁-С₆-алкиламиногруппу и ди(С₁С6)алкиламиногруппу;

А¹ обозначает водород, метил, этил, изопропил, изобутил, трифторметил, трифторэтил, -СН2ОК^аили -СН2СН₂ОК^а;

А² обозначает водород или С₁-С₆-алкил;

К¹² обозначает водород, трифторметил или С₁-С₆-алкил;

К¹³ обозначает С₁-С₆-алкил;

К⁴ обозначает водород или С₁-С₆-алкил;

К^а обозначает водород или С₁-С₆-алкил;

где С₃-С₇-циклоалкильные группы, указанные выше, выбраны из группы, включающей циклопропил, циклобутил, циклопентил, инданил, циклогексил и циклогептил;

арильные группы, указанные выше, выбраны из фенила и нафтила;

С3-С7-гетероциклоалкильные группы, указанные выше, выбраны из группы, включающей оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, дигидробензофуранил, пирролидинил, индолинил, тиазолидинил, имидазолидинил, тетрагидропиранил, хроманил, пиперидинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4тетрагидроизохинолинил, пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил, гомопиперазинил, морфолинил, бензоксазинил и тиоморфолинил; и гетероарильные группы, указанные выше, выбраны из фурила, бензофурила, дибензофурила, тиенила, бензотиенила, дибензотиенила, пирролила, индолила, пирроло[2,3b] пиридинила, пирроло[3,2-с]пиридинила, пиразолила, пиразоло[1,5-а]пиридинила, пиразоло[4,3c] пиридинила, пиразоло[3,4-б]пиримидинила, индазолила, оксазолила, бензоксазола, изоксазолила, бензоизоксазола, тиазолила, бензотиазолила, изотиазолила, имидазолила, имидазо[2,1-Ь]тиазолила, бензимидазолила, имидазо[1,2-а]пиридинила, имидазо[4,5-Ь]пиридинила, пуринила, имидазо[1,2а]пиримидинила, имидазо[1,2-а]пиразинила, оксадиазолила, тиадиазолила, бензотиадиазолила, триазолила, бензотриазолила, тетразолила, пиридинила, хинолинила, изохинолинила, нафтиридинила, пиридазинила, циннолинила, фталазинила, пиримидинила, хиназолинила, пиразинила, хиноксалинила, птеридинила, триазинила и хроменила.

Если для любой группы, содержащейся в соединениях формулы (ΙΑ), приведенной выше, указано, что она является необязательно замещенной, то эта группа может являться незамещенной или содержать один или большее количество заместителей. Обычно такие группы являются незамещенными или содержат 1 или 2 заместителя.

Для применения в медицине соли соединений формулы (ΙΑ) должны быть фармацевтически приемлемыми солями. Однако для получения соединений, применимых в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемых солей можно использовать другие соли. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений, применимых в настоящем изобретении, включают соли присоединения с кислотами, которые, например, можно приготовить путем смешивания раствора соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, если соединения, применимые в настоящем изобретении, содержат кислотный фрагмент, например карбоксигруппу, то их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут

- 2 027752 включать соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, например соли кальция или магния; и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, например четвертичные аммониевые соли.

Соединения формулы (ΙΑ), приведенной выше, также могут существовать в форме сольватов. Такие сольваты можно получить с обычными органическими растворителями, например углеводородными растворителями, такими как бензол или толуол; хлорированными растворителями, такими как хлороформ или дихлорметан; спиртовыми растворителями, такими как метанол, этанол или изопропанол; простыми эфирными растворителями, такими как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран; или сложноэфирными растворителями, такими как этилацетат. Альтернативно, сольваты соединений формулы (ΙΑ) можно получить с водой и в этом случае они будут являться гидратами.

Подходящие алкильные группы, которые могут содержаться в соединениях, применимых в настоящем изобретении, включают обладающие линейной и разветвленной цепью С1-Сб-алкильные группы, например С₁-С₄-алкильные группы. Типичные примеры включают метильную и этильную группы и обладающие линейной или разветвленной цепью пропильную, бутильную, пентильную и гексильную группы. Предпочтительные алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, 2,2-диметилпропил и 3-метилбутил. Являющиеся производными выражения, такие как С₁-С₆-алкоксигруппа, С₁-С₆-алкилтиогруппа, С₁-С₆-алкилсульфонил и С₁-С₆алкиламиногруппа, образуются соответствующим образом.

Подходящие С₃-С₇-циклоалкильные группы, которые могут включать их сконденсированные с бензолом аналоги, включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, инданил, циклогексил и циклогептил.

Подходящие арильные группы включают фенил и нафтил, предпочтительно фенил.

Подходящие арил(С₁-С₆)алкильные группы включают бензил, фенилэтил, фенилпропил и нафтилметил.

Подходящие гетероциклоалкильные группы, которые могут включать их сконденсированные с бензолом аналоги, включают оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, дигидробензофуранил, пирролидинил, индолинил, тиазолидинил, имидазолидинил, тетрагидропиранил, хроманил, пиперидинил, 1,2,3,4тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил, гомопиперазинил, морфолинил, бензоксазинил и тиоморфолинил.

Подходящие гетероарильные группы включают фурильную, бензофурильную, дибензофурильную, тиенильную, бензотиенильную, дибензотиенильную, пирролильную, индолильную, пирроло[2,3b] пиридинильную, пирроло[3,2-с]пиридинильную, пиразолильную, пиразоло[1,5-а]пиридинильную, пиразоло[3,4-б]пиримидинильную, индазолильную, оксазолильную, бензоксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, бензотиазолильную, изотиазолильную, имидазолильную, имидазо[2,1-Ь]тиазолильную, бензимидазолильную, имидазо[1,2-а]пиридинильную, имидазо[4,5-Ь]пиридинильную, пуринильную, имидазо[1,2-а]пиримидинильную, имидазо[1,2-а]пиразинильную, оксадиазолильную, тиадиазолильную, бензотиадиазолильную, триазолильную, бензотриазолильную, тетразолильную, пиридинильную, хинолинильную, изохинолинильную, нафтиридинильную, пиридазинильную, циннолинильную, фталазинильную, пиримидинильную, хиназолинильную, пиразинильную, хиноксалинильную, птеридинильную, триазинильную и хроменильную группы. Дополнительные примеры включают пиразоло[4,3c] пиридинил и бензизоксазолил.

Термин галоген при использовании в настоящем изобретении включает атомы фтора, хлора, брома и йода, обычно фтора, хлора или брома.

Если соединения формулы (ΙΑ) содержат один или большее количество асимметрических центров, то они могут существовать в виде соответствующих энантиомеров. Если соединения, применимые в настоящем изобретении, содержат два или большее количество асимметрических центров, то они также могут существовать в виде диастереоизомеров. Формула (ΙΑ) и формулы, приведенные ниже в настоящем изобретении, включают все отдельные стереоизомеры и все их возможные смеси, если не указано или не представлено иное. Кроме того, соединения формулы (ΙΑ) могут существовать в виде таутомеров, например таутомеров кетон (СН₂С=О)^енол(СН=СНОН) или таутомеров амид (ХНС=О)^гидроксиимин (Ы=СОН). Формула (Ι) и формулы, приведенные ниже в настоящем изобретении, включают все отдельные таутомеры и все их возможные смеси, если не указано или не представлено иное.

Следует понимать, что каждый отдельный атом, содержащийся в формуле (ΙΑ), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, в действительности может содержаться в форме любого из его изотопов, встречающихся в природе, причем наиболее часто встречающийся изотоп (изотопы) является предпочтительным. Так, например, каждый отдельный атом водорода, содержащийся в формуле (ΙΑ), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, может содержаться в виде атома 1Н, ²Н (дейтерий) или ³Н (тритий), предпочтительно в виде 1Н. Аналогичным образом, например, каждый отдельный атом углерода, содержащийся в формуле (ΙΑ), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, может содержаться в виде атома ¹²Ь, ¹³Ь или ¹⁴Ь, предпочтительно в виде ¹²С.

- 3 027752

Если С) обозначает группу формулы (фа), определенную выше, то она может являться группой формул (фа-1), (фа-2), (фа-3), (фа-4), (фа-5) или (фа-6)

Υ, Ζ, А¹ и А² являются такими, как определено выше.

В первом варианте осуществления С) обозначает группу формулы (фа-1), определенную выше.

Во втором варианте осуществления С) обозначает группу формулы (фа-2), определенную выше.

В третьем варианте осуществления С) обозначает группу формулы (фа-3), определенную выше.

В четвертом варианте осуществления С) обозначает группу формулы (фа-4), определенную выше.

В пятом варианте осуществления С) обозначает группу формулы (фа-5), определенную выше.

В шестом варианте осуществления С) обозначает группу формулы (фа-6), определенную выше.

Типичные значения Υ включают -С(О)-, -ϋ(Θ)Ν(Κ⁴)- и -С(О)С(О)-.

Предпочтительные значения Υ включают -С(О)- и -ϋ(Θ)Ν(Κ⁴)-.

Чаще Ζ обозначает С₃-С₇-циклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, арил или гетероарил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Предпочтительно, если Ζ обозначает С₃-С₇-циклоалкил или арил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

В одном варианте осуществления Ζ обозначает необязательно замещенный С₃-С₇-циклоалкил. В другом варианте осуществления Ζ обозначает необязательно замещенный С₃-С₇-циклоалкил(С₃-С₆)алкил. В следующем варианте осуществления Ζ обозначает необязательно замещенный С₃-С₇гетероциклоалкил. В другом варианте осуществления Ζ обозначает необязательно замещенный С₃-С₇гетероциклоалкил(С1-С6)алкил. В одном варианте осуществления Ζ обозначает необязательно замещенный арил. В другом варианте осуществления Ζ обозначает необязательно замещенный арил(С1-С6)алкил. В слудующем варианте осуществления Ζ обозначает необязательно замещенный гетероарил. В другом варианте осуществления Ζ обозначает необязательно замещенный гетероарил(С₃-С₆)алкил.

Типичные значения Ζ включают циклопропил, инданил, циклопропилметил, циклопентилэтил, дигидробензофуранил, пирролидинил, индолинил, дигидробензофуранилметил, морфолинилметил, морфолинилэтил, фенил, бензил, фенилэтил, фурил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, тиазолил, бензотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, хиноксалинил, индолилметил, тиазолилметил, имидазо[2,1-Ь]тиазолилметил, пиридинилметил, фурилэтил, бензимидазолилэтил и пиридинилэтил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Дополнительные значения включают бензофурил и бензотиадиазолил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Дополнительные значения включают пиразоло[4,3-с]пиридинил, бензизоксазолил и бензотриазолил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Выбранные значения Ζ включают инданил, дигидробензофуранил, фенил, бензофурил, индолил, пиразоло[4,3-с]пиридинил, индазолил, изоксазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, имидазо[1,2а]пиридинил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пиридинил, пиримидинил и пиразинил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Иллюстративные значения Ζ включают инданил, дигидробензофуранил, фенил, бензофурил, индолил, индазолил, бензимидазолил, бензотиадиазолил, пиридинил и пиримидинил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

Подходящие значения Ζ включают инданил и фенил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.

В одном варианте осуществления Ζ является незамещенным. В другом варианте осуществления Ζ содержит один или большее количество заместителей, обычно 1, 2 или 3 заместителя, предпочтительно 1 или 2 заместителя. В одном воплощении этого варианта осуществления Ζ является монозамещенным. В другом воплощении этого варианта осуществления Ζ является дизамещенным. В другом воплощении

- 4 027752 этого варианта осуществления Ζ является тризамещенным.

Типичные примеры необязательных заместителей для Ζ включают один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, С1-С₆-алкил, трифторметил, (С₃-С₇)гетероциклоалкил, дигалоген(С₃-С₇)гетероциклоалкил, гидроксигруппу, оксогруппу, С₁-С₆-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, С₁-С₆алкилсульфонил, С₁-С₆-алкиламиногруппу и ди(С₁-С₆)алкиламиногруппу.

Иллюстративные примеры необязательных заместителей для Ζ включают один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С₁-С₆-алкил, (С₃С₇)гетероциклоалкил, дигалоген-(С₃-С₇)гетероциклоалкил, гидроксигруппу, оксогруппу, С₁-С₆алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, С1-С6-алкиламиногруппу и ди(С1С6)алкиламиногруппу.

Предпочтительные примеры необязательных заместителей для Ζ включают один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С₁-С₆-алкил и С₁-С₆алкоксигруппу.

Типичные примеры конкретных заместителей для Ζ включают фтор, хлор, бром, цианогруппу, нитрогруппу, метил, этил, изопропил, трет-бутил, трифторметил, цианометил, азетидинил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, фторазетидинил, фторпирролидинил, метилпиперазинил, третбутоксикарбонилпиперазинил, дифторазетидинил, дифторпирролидинил, дифторпиперидинил, порролидинилметил, пиперидинилметил, морфолинилметил, метилпиперазинилметил, пиразолил, имидазолил,гидроксигруппу, оксогруппу, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, оксетанилоксигруппу, азетидинилоксигруппу, тетрагидрофуранилоксигруппу, пирролидинилоксигруппу, трет-бутоксикарбонилазетидинилоксигруппу, трет-бутоксикарбонилпирролидинилоксигруппу, тетрагидрофуранилметоксигруппу, морфолинилэтоксигруппу, феноксигруппу, хлорфеноксигруппу, метоксифеноксигруппу, метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу, дифторметилендиоксигруппу, бензоилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, аминогруппу, метиламиногруппу, третбутиламиногруппу, диметиламиногруппу, диметиламинометил, фениламиногруппу, ацетиламиногруппу, метоксикарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, формил, ацетил, циклопропилкарбонил, азетидинилкарбонил, пирролидинилкарбонил, пиперидинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, морфолинилкарбонил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбониламинокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил. Дополнительным примером является трифторэтоксигруппа. Дополнительным примером является этоксигруппа.

Выбранные примеры конкретных заместителей для Ζ включают фтор, хлор, цианогруппу, метил, этил, трифторметил, азетидинил, дифторазетидинил, гидроксигруппу, оксогруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, метилсульфонил, метиламиногруппу и диметиламиногруппу.

Иллюстративные примеры конкретных заместителей для Ζ включают метил, азетидинил, дифторазетидинил, гидроксигруппу, оксогруппу, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, метиламиногруппу и диметиламиногруппу.

Предпочтительные примеры конкретных заместителей для Ζ включают метил и метоксигруппу.

Выбранные значения Ζ включают феноксиметил, хлорфеноксиметил, метоксифеноксиметил, третбутоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, феноксиэтил, изопропинил, циклопропил, инданил, циклопропилметил, циклопентилэтил, (метил)(оксо)пирролидинил, дигидробензофуранил, метилиндолинил, дигидробензофуранилметил, морфолинилметил, морфолинилэтил, фенил, нитрофенил, метилфенил, этилфенил, цианометилфенил, морфолинилфенил, пиразолилфенил, имидазолилфенил, метоксифенил, дифторметоксифенил, трифторметоксифенил, морфолинилэтоксифенил, этилендиоксифенил, дифторметилендиоксифенил, бензоилоксифенил, диметиламинофенил, ацетиламинофенил, аминокарбонилфенил, (хлор)(метил)фенил, диметилфенил, (метил)-(трифторметил)фенил, бис-(трифторметил)фенил, (фторпирролидинил)(метил)фенил, (метил)(порролидинилметил)фенил, (метил)(морфолинилметил)фенил, (метил)(метилпиперазинилметил)фенил, (фтор)(метокси)фенил, (хлор)(метокси)фенил, (циано)(метокси)фенил, (метокси)(метил)фенил, (метокси)-(трифторметил)фенил, диметоксифенил, (дифторметокси)(метил)фенил, (метил)(оксетанилокси)фенил, (азетидинилокси)(метил)фенил, (третбутоксикарбонилазетидинилокси)(метил)фенил, (метил)-(тетрагидрофуранилметокси)фенил, (метил)(морфолинилэтокси)фенил, (диметиламинометил)(метил)фенил, триметоксифенил, бензил, цианобензил, метилбензил, метоксибензил, метилендиоксибензил, диметиламинобензил, диметоксибензил, фенилэтил, фторфенилэтил, метилфенилэтил, (гидрокси)-(фенил)этил, метоксифенилэтил, метилфурил, тиенил, метилиндолил, пиразолил, метилпиразолил, диметилпиразолил, индазолил, диметилизоксазолил, тиазолил, метилтиазолил, трет-бутилтиазолил, этоксикарбонилтиазолил, бензотиазолил, метоксибензотиазолил, метилимидазолил, бензимидазолил, метилбензимидазолил, трифторметилбензимидазолил, пиперидинилметилбензимидазолил, морфолинилметилбензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, пиридинил, хлорпиридинил, метилпиперазинилпиридил, метоксипиридинил, диметилпиридинил, (метил)(трифторметил)пиридинил, (азетидинил)(метил)пиридинил, (метил)(пирролидинил)пиридинил, (ме- 5 027752 тил)(пиперазинил)пиридинил, (фторазетидинил)(метил)пиридинил, (фторпирролидинил)(метил)пиридинил, (метил)(метилпиперазинил)пиридинил, (трет-бутоксикарбонилпиперазинил)-(метил)пиридинил, (дифторазетидинил)(метил)пиридинил, (дифторпирролидинил)(метил)пиридинил, (дифторпиперидинил)(метил)пиридинил, (метил)(порролидинилметил)пиридинил, (метил)-(морфолинилметил)пиридинил, (метил)(метилпиперазинилметил)пиридинил, (хлор)(метокси)пиридинил, (метокси)(метил)пиридинил, (метокси)-(трифторметил)пиридинил, диметоксипиридинил, (дифторметокси)(метил)пиридинил, (метил)(тетрагидрофуранилокси)пиридинил, (метил)-(пирролидинилокси)пиридинил, (трет-бутоксикарбонилазетидинилокси)-(метил)пиридинил, (трет-бутоксикарбонилпирролидинилокси)(метил)пиридинил, (диметиламино)(метил)пиридинил, хинолинил, изохинолинил, метоксипиридазинил, пиримидинил, метоксипиримидинил, (метокси)(метил)пиримидинил, пиразинил, метоксипиразинил, (метокси)(метил)пиразинил, хиноксалинил, индолилметил, тиазолилметил, метилтиазолилметил, имидазо[2,1Ь]тиазолилметил, пиридинилметил, фурилэтил, бензимидазолилэтил и пиридинилэтил. Дополнительные значения включают метоксибензофурил, индолил, метилиндазолил, бензотиадиазолил, (гидрокси)(метил)пиридинил, (метил)(трифторэтокси)пиридинил, (метил)(метиламино)пиридинил, (диметил)(оксо)пиридинил, (дифторазетидинил)(метил)пиримидинил и (диметиламино)(метил)пиримидинил. Дополнительные значения включают дихлорфенил, (циано)(метил)фенил, (фтор)(трифторметокси)фенил, (хлор)(трифторметокси)фенил, (метил)(трифторметокси)фенил, (метил)(метилсульфонил)фенил, (хлор)(фтор)(метил)фенил, метилпиразоло[4,3-с]пиридинил, этилиндазолил, (фтор)(метил)индазолил, (метил)(трифторметил)-индазолил, метилизоксазолил, бензизоксазолил, метилбензотриазолил, (циано)(метил)пиридинил, (фтор)(метокси)пиридинил, (этокси)(фтор) -пиридинил, (этил)(метокси)пиридинил, (этокси)(метил)пиридинил, (дифторметокси)(метил)пиридинил, (метил)(трифторметокси)пиридинил и (диметиламино)(метил)пиразинил.

Предпочтительные значения Ζ включают инданил, дигидробензофуранил, фенил, метоксифенил, диметиламинофенил, дихлорфенил, (хлор)(метил)фенил, (циано)(метил)фенил, (хлор)(метокси)фенил, (метокси)(метил)фенил, (метокси)-(трифторметил)фенил, (дифторметокси)(метил)фенил, (фтор)(трифторметокси)фенил, (хлор)(трифторметокси)фенил, (метил)(трифторметокси)фенил, (метил)(метилсульфонил)фенил, (хлор)(фтор)(метил)фенил, метоксибензофурил, индолил, метилиндолил, метилпиразоло[4,3-с]пиридинил, индазолил, метилиндазолил, этилиндазолил, (фтор)(метил)индазолил, (метил)(трифторметил)индазолил, метилизоксазолил, бензизоксазолил, метилбензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, бензотиадиазолил, метилбензотриазолил, (циано)(метил)пиридинил, (азетидинил)(метил) -пиридинил, (дифторазетидинил)(метил)пиридинил, (гидрокси)(метил) -пиридинил, (фтор)(метокси)пиридинил, (хлор)(метокси)пиридинил, (этокси)(фтор)пиридинил, (метокси)(метил)пиридинил, (этил)(метокси)пиридинил, (этокси)(метил)пиридинил, (метокси)(трифторметил)пиридинил, диметоксипиридинил, (дифторметокси)(метил)пиридинил, (метил)(трифторметокси)пиридинил, (метил)(трифторэтокси)пиридинил, (метил)(метиламино)пиридинил, (диметиламино)(метил)пиридинил, (диметил)(оксо)пиридинил, (дифторазетидинил)(метил)пиримидинил, (диметиламино)(метил)пиримидинил и (диметиламино)(метил)пиразинил.

Типичные значения Ζ включают инданил, дигидробензофуранил, фенил, метоксифенил, диметиламинофенил, (метокси)(метил)фенил, (дифторметокси)-(метил)фенил, метоксибензофурил, индолил, индазолил, метилиндазолил, метилбензимидазолил, бензотиадиазолил, (азетидинил)(метил)пиридинил, (дифторазетидинил)(метил)пиридинил, (гидрокси)(метил)пиридинил, (метокси)(метил)пиридинил, (метил)(трифторэтокси)пиридинил, (метил)-(метиламино)пиридинил, (диметиламино)(метил)пиридинил, (диметил)(оксо) -пиридинил, (дифторазетидинил)(метил)пиримидинил и (диметиламино)(метил)пиримидинил.

Иллюстративные значения Ζ включают инданил, метоксифенил и (метокси)(метил)фенил.

Одним предпочтительным значением Ζ является метоксифенил, предпочтительно 4-метоксифенил.

Другим предпочтительным значением Ζ является (метокси)(метил)фенил, предпочтительно 4метокси-2-метилфенил или 4-метокси-3-метилфенил. В первом варианте осуществления этого значения Ζ обозначает 4-метокси-2-метилфенил. Во втором варианте осуществления этого значения Ζ обозначает 4-метокси-3 -метилфенил.

Другим предпочтительным значением Ζ является (метил)(трифторметокси)фенил, предпочтительно 2-метил-4-трифторметоксифенил.

Другим предпочтительным значением Ζ является инданил, предпочтительно индан-5-ил.

Другим предпочтительным значением Ζ является (дифторазетидинил)-(метил)пиридинил, предпочтительно 6-(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)-2 -метилпиридин-3 -ил.

Другим предпочтительным значением Ζ является (метокси)(метил)пиридинил, предпочтительно 6метокси-2-метилпиридин-3 -ил.

Другим предпочтительным значением Ζ является (этил)(метокси)пиридинил, предпочтительно 2этил-6-метоксипиридин-3 -ил.

Другим предпочтительным значением Ζ является (этокси)(метил)пиридинил, предпочтительно 6этокси-2-метилпиридин-3 -ил.

Другим предпочтительным значением Ζ является диметоксипиридинил, предпочтительно 2,6- 6 027752 диметоксипиридин-3-ил.

Типичные значения А¹ включают водород, метил, этил, изопропил, изобутил, трифторметил, трифторэтил -СН2ОК^а и -СН2СН₂ОК^а

Подходящие значения А¹ включают водород, метил, этил, изопропил, изобутил, трифторметил, трифторэтил, гидроксиметил и гидроксиэтил.

Иллюстративные значения А¹ включают водород, метил и -СН₂ОК^а. Предпочтительные значения А¹включают водород, метил и гидроксиметил. Предпочтительные значения А¹ включают водород и метил.

В предпочтительном варианте осуществления А² обозначает водород. В другом варианте осуществления А² обозначает С₁-С₆-алкил, предпочтительно метил.

Выбранные значения А² включают водород и метил. Предпочтительно, если К⁴ обозначает водород или С1-С6-алкил. Предпочтительные значения К⁴ включают водород и метил. Предпочтительно, если К^аобозначает водород или С1-С₆-алкил. Отдельные значения К^а включают водород и метил.

Предпочтительно, если К¹² обозначает водород или С₁-С₆-алкил.

Предпочтительные значения К¹² включают водород, трифторметил и метил.

В первом варианте осуществления К¹² обозначает водород. Во втором варианте осуществления К¹²обозначает трифторметил. В третьем варианте осуществления К¹² обозначает С₁-С₆-алкил, предпочтительно метил.

Предпочтительные значения К¹³ включают С₁-С₆-алкил, предпочтительно метил.

Один подкласс соединений формулы, предлагаемых в настоящем изобретении, представлен соединениями формулы (ΙΙΑ) и их фармацевтически приемлемыми солями

в которой А¹¹ обозначает водород, метил, этил, изопропил, изобутил, трифторметил, -СН₂СТ₃, гидроксиметил или гидроксиэтил;

Ζ, К¹² и К¹³ являются такими, как определено выше.

Предпочтительные значения А¹¹ включают водород, метил и гидроксиметил.

Предпочтительные значения А¹¹ включают водород и метил.

В выбранном варианте осуществления А¹¹ обозначает метил, этил или гидроксиэтил. В первом воплощении этого варианта осуществления А¹¹ обозначает метил. Во втором воплощении этого варианта осуществления А¹¹ обозначает этил. В третьем воплощении этого варианта осуществления А¹¹ обозначает гидроксиэтил.

Другой подкласс соединений формулы, предлагаемых в настоящем изобретении, представлен соединениями формулы (ΙΙΒ) и их фармацевтически приемлемыми солями

в которой Ζ, А¹¹, К¹² и К¹³ являются такими, как определено выше.

Предпочтительные новые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают все соединения, получение которых описано в прилагающихся примерах, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека. Они включают воспалительные, аутоиммунные и онкологические нарушения; вирусные заболевания и малярию; и отторжение трансплантата органа и клеток.

Воспалительные и аутоиммунные нарушения включают системные аутоиммунные нарушения, ау- 7 027752 тоиммунные эндокринные нарушения и органоспецифические аутоиммунные нарушения. Системные аутоиммунные нарушения включают системную красную волчанку (СКВ), псориаз, васкулит, полимиозит, склеродермию, рассеянный склероз, анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит и синдром Шегрена. Аутоиммунные эндокринные нарушения включают тиреоидит. Органоспецифические аутоиммунные нарушения включают болезнь Аддисона, гемолитическую или злокачественную анемию, гломерулонефрит (включая синдром Гудпасчера), болезнь Грейвса, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, инсулинозависимый сахарный диабет, юношеский диабет, увеит, воспалительную болезнь кишечника (включая болезнь Крона и язвенный колит), пузырчатку, атопический дерматит, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, аутоиммунный пневмонит, аутоиммунный кардит, злокачественную миастению и самопроизвольное бесплодие.

Онкологические нарушения, которые могут быть острыми или хроническими, включают пролиферативные нарушения, в особенности рак, у животных, включая млекопитающих, в особенности людей. Конкретные категории рака включают гематологические злокачественные заболевания (включая лейкоз и лимфому) и негематологические злокачественные заболевания (включая солидные опухоли, саркому, менингиому, мультиформную глиобластому, нейробластому, меланому, карциному желудка и почечноклеточную карциному). Хронический лейкоз может быть миелоидным или лимфоидным. Целый ряд лейкозов включает лимфобластный Т-клеточный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), хронический лимфоцитарный/лимфоидный лейкоз (ХЛЛ), волосатоклеточный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), миелодиспластический синдром, хронический нейтрофильный лейкоз, острый лимфобластный Т-клеточный лейкоз, плазмоцитому, иммунобластный крупноклеточный лейкоз, лейкоз из клеток зоны мантии, множественную миелому, острый мегакариобластный лейкоз, острый мегакариоцитарный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз и эритролейкоз. Целый ряд лимфом включает злокачественную лимфому, ходжкинскую лимфому, неходжкинскую лимфому, лимфобластную Т-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, фолликулярную лимфому, МАЬТ1-лимфому и лимфому краевой зоны. Целый ряд негематологических злокачественных заболеваний включает рак предстательной железы, легких, молочной железы, прямой кишки, толстой кишки, лимфатических узлов, мочевого пузыря, почек, предстательной железы, печени, яичников, матки, шейки матки, головного мозга, кожи, кости, желудка и мышц.

Вирусные заболевания включают инфекции, вызванные вирусами различных семейств, включая Кейоутбае, ΕΙανίνίΓίάαο. Рюогпаушбае. Различные рода, относящиеся к семейству РсДоОпбас. включают А1рЬаге1гоу1ги8, Ве1аге1тоупик, Оаттатейоуиик, ПеЙатейоуиик, ЕркПоптейоуиик, ЬейМтик и §ришау1гик. Представители рода ЬейМтик включают вирус иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1) и вирус иммунодефицита человека 2 (ВИЧ-2). Различные рода, относящиеся к семейству Иаутутбае, включают Р1ау1У1ти8, Рекйупик, НерасМгик и Нераййк О Уйик. Представители рода ИауМтик включают вирус лихорадки денге, вирус желтой лихорадки, вирус энцефалита Западного Нила и вирус японского энцефалита. Представители рода Рекйззгик включают вирус диареи крупного рогатого скота (ВУИУ), вирус классической чумы свиней и вирус пограничной болезни овец 2 (ВИУ-2). Представители вида НерасМтик включают вирус гепатита С (НСУ). Представители рода Нераййк О У1гнк включают вирус гепатита О. Различные рода, относящиеся к семейству Рюотпаутбае, включают АрЫЬоуиик, АуШераФуиик, СагбюПгик, Еп1егоу1гик, ЕтЪоуиик, Нера1оу1гик, КоЪиупик, Ратесйоутк, 8аре1оупик, 8епесау1тик, Тексйоззгик и Тгетоззгик. Представители рода Еп1его\згик включают вирус полиомиелита, вирус коксаки А, вирус коксаки В и риновирус.

Отторжение трансплантата органа включает отторжение трансплантированных или пересаженных органов или клеток (и аллотрансплантаты, и ксенотрансплантаты), включая реакцию трансплантант против хозяина. Термин орган при использовании в настоящем изобретении означает все органы или части органов млекопитающих, предпочтительно людей, включая почку, легкое, костный мозг, волосы, роговицу, глаз (стекловидное тело), сердце, клапан сердца, печень, поджелудочную железу, кровеносные сосуды, кожу, мышцы, кости, кишечник и желудок. Термин отторжение при использовании в настоящем изобретении означает все реакции организма реципиента или трансплантированного органа, которые в конечном счете приводят к гибели клеток или тканей в трансплантированном органе или оказывают неблагоприятное воздействие на функциональные возможности или жизнеспособность трансплантированного органа или реципиента. В частности, термин означает острые и хронические реакции отторжения.

Отторжение трансплантата клеток включает отторжение трансплантатов клеток и ксенотрансплантатов. Главным затруднением ксенотрансплантации является тот факт, что уже до активации Тлимфоцитов (отвечающих за отторжение аллотрансплантатов) активируется естественная иммунная система (в особенности Т-независимые В-лимфоциты и макрофаги). Это вызывает два типа тяжелого и раннего острого отторжения, называющихся сверхострым отторжением и васкулярным отторжением соответственно. Обычные иммунодепрессанты, включая циклоспорин А, являются неэффективными для применения при ксенотрансплантации. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, не обладают этим недостатком. Способность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, подавлять Тнезависимое продуцирование ксеногенных антител, а также активацию макрофагов, можно продемонст- 8 027752 рировать с помощью их способности предупреждать отторжение ксенотрансплантата у лишенных вилочковой железы мышей с дефицитом Т-клеток, которым пересаживали ксеногенные трансплантаты сердца хомяка.

Настоящее изобретение также относится фармацевтической композиции, которая содержит соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, определенное выше, или его фармацевтически приемлемую соль совместно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут находиться в форме, пригодной для перорального, трансбуккального, парентерального, назального, местного, глазного или ректального введения, или в форме, пригодной для введения путем ингаляции или вдувания.

Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, могут находиться, например, в форме таблеток, лепешек или капсул, приготовленных по обычным методикам с использованием фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, таких как связующие (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); разрыхлители (например, картофельный крахмал или натриевая соль гликолята крахмала); или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). На таблетки можно нанести покрытия по методикам, хорошо известным в данной области техники. Жидкие препараты, предназначенные для перорального введения, могут находиться, например, в форме растворов, сиропов или суспензий, или они могут представлять собой сухой препарат, предназначенный для проводимого перед использованием восстановления водой или другим подходящим разбавителем. Такие жидкие препараты можно приготовить по обычным методикам с использованием фармацевтически приемлемых добавок, таких как суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, неводные растворители или консерванты. Эти препараты также могут содержать соли, оказывающее буферное воздействие, вкусовые добавки, красители или подсластители, если это является целесообразным.

Препараты, предназначенные для перорального введения, можно готовить в таком виде, чтобы обеспечить регулируемое высвобождение активного соединения.

Композиции, предназначенные для трансбуккального введения, могут находиться, например, в форме таблеток или лепешек, приготовленных обычным образом.

Соединения формулы (ΙΑ) можно приготовить для парентерального введения путем инъекции, например инъекции ударной дозы вещества или путем вливания. Препараты для инъекции могут поставляться в разовой дозированной форме, например в стеклянных ампулах, или содержащих множество доз контейнерах, например в стеклянных флаконах. Композиции для инъекции могут находиться в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масле или водных разбавителях и могут содержать использующиеся для приготовления препаратов средства, такие как суспендирующие, стабилизирующие, консервирующие и/или диспергирующие средства. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в порошкообразной форме для проводимого перед применением восстановления с помощью подходящего разбавителя, например стерильной апирогенной воды.

В дополнение к препаратам, описанным выше, соединения формулы (ΙΑ) также можно приготовить в виде препаратов-депо. Такие препараты пролонгированного действия можно вводить путем имплантации или внутримышечной инъекции.

В случае назального введения или введения путем ингаляции соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде материалов для распыления с использованием в упаковках под давлением или устройствах типа небулайзер с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, фтортрихлорметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа или смеси газов.

При необходимости композиции можно использовать в упаковке или дозирующем устройстве, которое может включать одну или большее количество разовых дозированных форм, содержащих активный ингредиент. К упаковке или дозирующему устройству могут прилагаться инструкции по введению.

В случае местного введения соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или большем количестве фармацевтически приемлемых носителей. Предпочтительные носители включают, например, минеральное масло, жидкие нефтепродукты, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгирующийся воск и воду. Альтернативно, соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, можно приготовить в виде подходящего лосьона, содержащего активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или большем количестве фармацевтически приемлемых носителей. Предпочтительные носители включают, например, минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск на основе цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, бензиловый спирт, 2-октилдодеканол и воду.

В случае введения в глаза соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде тонкоизмельченных суспензий в изотоническом, обладающем необходимым значением рН стерильном физиологическом растворе, без добавления или с добавле- 9 027752 нием консерванта, такого как бактерицидное или фунгицидное средство, например фенилмеркурнитрат, бензилалконийхлорид или хлоргексидинацетат. Альтернативно, в случае введения в глаза соединения можно приготовить в виде мази, такой как на основе вазелинового масла.

В случае ректального введения соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде суппозиториев. Их можно приготовить путем смешивания активного компонента с подходящим, не оказывающим раздражающего воздействия инертным наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и поэтому плавится в прямой кишке с высвобождением активного компонента. Такие вещества включают, например, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

Количество соединения, предназначенного для применения в настоящем изобретении, необходимое для профилактики или лечения конкретного патологического состояния, будет меняться в зависимости от выбранного соединения и состояния подвергающегося лечению пациента. Однако обычно суточные дозы могут составлять примерно от 10 нг/кг до 1000 мг/кг, обычно от 100 нг/кг до 100 мг/кг, например примерно от 0,01 до 40 мг/(кг массы тела) при пероральном или трансбуккальном введении, от примерно 10 нг/кг до 50 мг/(кг массы тела) при парентеральном введении и от примерно 0,05 до примерно 1000 мг, например от примерно 0,5 до примерно 1000 мг, при назальном введении или введении путем ингаляции или вдувания.

Соединения формулы (ΙΑ), приведенной выше, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы (III) с соединением формулы (IV)

(Ш) (IV) в которой О, К¹, К² и К³ являются такими, как определено выше для соответсвующих групп, и Ь¹обозначает подходящую отщепляющуюся группу.

Отщепляющейся группой Ь² обычно является атом галогена, например хлора.

Реакцию обычно проводят в присутствии основания, обычно органического амина, такого как Ν,Νдиизопропилэтиламин. Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды или при повышенной температуре в подходящем растворителе, например простом циклическом эфире, таком как 1,4диоксан, или дипольном апротонном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, или С₁-С₆алканоле, таком как н-бутанол.

В другой методике соединения формулы ^Α), приведенной выше, в которой Υ обозначает -С(О)-, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы Ь²-С(О)-2 с соединением формулы (νΑ)

в которой Ζ, А¹, А², К¹, К² и К³ являются такими, как определено выше для соответсвующих групп, и Ь² обозначает подходящую отщепляющуюся группу.

Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды или при повышенной температуре в подходящем растворителе, например эфирном растворителе, таком как 1,4-диоксан, или хлорированном растворителе, таком как дихлорметан, обычно в присутствии основания. Основанием, подходящим для использования в реакции, может являться органическое основание, такое как Ν,Νдиизопропилэтиламин, или неорганическое основание, такое как карбонат калия.

Альтернативно, отщепляющейся группой Ь² может являться 2-метил-3-(трифторметилсульфонил)1Н-имидазол-3-ий-1-ил и в этом случае реакцию обычно можно провести при температуре окружающей среды в органическом растворителе, таком как ацетонитрил.

В измененной методике соединения формулы ^Α), приведенной выше, в которой Υ обозначает -С(О)-, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы (νΑ), определенной выше, с соединением формулы Ζ-СО^. Аналогичным образом, соединения формулы ^Α), приведенной выше, в которой Υ обозначает -С(О)С(О)-, можно получить по методике, которая включает реак- 10 027752 цию соединения формулы (УЛ), определенной выше, с соединением формулы 2-С(О)СО₂Н.

Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например дипольном апротонном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, обычно в присутствии реагента сочетания и основания. Реагентом сочетания, подходящим для использования в реакции, может являться О-(7-азабензотриазол-1-ил)-К,К,К',К'-тетраметилуроний гексафторфосфат (ГАТУ). Основанием, подходящим для использования в реакции, может являться органическое основание, такое как Ν,Νдиизопропилэтиламин.

В другой методике соединения формулы (ΙΑ), приведенной выше, в которой Υ обозначает -С(О^Н-, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы (УА), определенной выше, с производным изоцианата формулы Ζ-Ν^=Ο, в которой Ζ является таким, как определено выше.

Реакцию обычно проводят при подходящей температуре, например при температуре окружающей среды или при температуре около 0°С, в подходящем растворителе или в смеси растворителей. Такой растворитель или растворители обычно могут быть соответствующим образом выбраны из группы, включающей эфирный растворитель, такой как 1,4-диоксан или тетрагидрофуран, хлорированный растворитель, такой как дихлорметан, нитрилсодержащий растворитель, такой как ацетонитрил, и дипольный апротонный растворитель, такой как Ν,Ν-диметилформамид. Реакцию необязательно можно провести в присутствии основания, например органического основания, такого как Ν,Ν-диизопропилэтиламин или триэтиламин.

Альтернативно, соединения формулы (ΙΑ), приведенной выше, в которой Υ обозначает -С(О^Н-, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы (УА), определенной выше, с соединением формулы Ζ-ΝΗ₂, где Ζ является таким, как определено выше, в присутствии трифосгена или 1,1'-карбонилдиимидазола.

Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например хлорированном растворителе, таком как дихлорметан, или дипольном апротонном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, обычно в присутствии основания, например органического основания, такого как Ν,Ν-диизопропилэтиламин.

Альтернативно, соединения формулы (ΙΑ), приведенной выше, в которой Υ обозначает -С(О^Н-, можно получить по двухстадийной методике, которая включает (ί) реакцию соединения формулы Ζ-Ν^, где Ζ является таким, как определено выше, с фенилхлорформиатом; и (и) реакцию полученного таким образом вещества с соединением формулы (УА), определенной выше.

Стадию (ί) указанной выше методики обычно проводят при подходящей температуре, например температуре окружающей среды или при температуре около 0°С, в подходящем растворителе, например простом циклическом эфире, таком как тетрагидрофуран, или хлорированном растворителе, таком как дихлорметан, или нитрилсодержащем растворителе, таком как ацетонитрил, обычно в присутствии основания, например органического основания, такого как пиридин или триэтиламин. Стадию (ΐΐ) обычно проводят при температуре окружающей среды или при повышенной температуре в подходящем растворителе, например сульфоксидном растворителе, таком как диметилсульфоксид, или нитрилсодержащем растворителе, таком как ацетонитрил, обычно в присутствии основания, например органического основания, такого как Ν,Ν-диизопропилэтиламин.

Промежуточный продукт формулы (УА), приведенной выше, можно получить по реакции соединения формулы (III), определенного выше, с соединением формулы (УПА) к^р

I

н (УПА) в которой А¹ и А² являются такими, как определено выше, и К^р обозначает водород или защитную группу атома Ν;

при необходимости с последующим удалением защитной группы К^р атома Ν.

Защитной группой К^р атома Ν обычно является трет-бутоксикарбонил (ВОС). Альтернативно, защитной группой К^р атома Ν обычно может являться бензил.

Реакцию соединения (III) с соединением (УПА) обычно проводят при условиях, аналогичных описанным выше для реакции соединения (III) с соединением ^У).

Альтернативно, реакцию соединения (III) с соединением (УПА) можно провести при подходящей температуре (при температуре окружающей среды или при повышенной температуре) в растворителе, таком как ацетонитрил или Ν,Ν-диметилформамид, в идеальном случае в присутствии реагента сочетания, такого как бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат (ВОР) или (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфоний гексафторфосфат (РуВОР), и основания, например органического основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ).

- 11 027752

Если защитной группой К^р атома N является ВОС, то последующее удаление группы ВОС обычно можно провести путем обработки кислотой, например неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, или органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота. Альтернативно, группу ВОС можно удалить путем обработки триметилсилилтрифторметан-сульфонатом и 2,6лутидином обычно при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например хлорированном растворителе, таком как дихлорметан.

Если защитной группой К^р атома N является бензил, то последующее удаление бензильной группы обычно можно провести путем обработки катализатором гидрирования, таким как палладий-надревесном угле, предпочтительно при повышенной температуре в присутствии формиата аммония.

Промежуточные продукты формулы (III), приведенной выше, можно получить по реакции соединения формулы Κ³-Ν(Η)ΝΗ₂ с соединением формулы (VIII)

(νιπ) в которой К¹, К², К³ и Б¹ являются такими, как определено выше для соответсвующих групп, и Б⁵обозначает подходящую отщепляющуюся группу.

Отщепляющейся группой Б⁵ обычно является атом галогена, например хлора.

Реакцию обычно проводят в присутствии основания, обычно органического основания, такого как триэтиламин. Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды или при повышенной температуре в подходящем растворителе, например простом циклическом эфире, таком как тетрагидрофуран.

Аналогичным образом, промежуточный продукт формулы (νΑ), приведенной выше, можно получить по реакции соединения формулы Κ³-Ν(Η)ΝΗ₂ с соединением формулы (ΓΧΑ)

в которой Α¹, Α², К¹, К², К³, К^р и Б¹ являются такими, как определено выше для соответсвующих групп; при условиях, аналогичных описанным выше для реакции К³^(ЩЛН₂ с соединением (VIII);

при необходимости с последующим удалением защитной группы К^р атома Ν, как описано выше.

Промежуточный продукт формулы (ΓΧΑ), приведенной выше, можно получить по реакции соединения формулы (νΠΑ), определенной выше, с соединением формулы (VIII), определенной выше; при условиях, аналогичных описанным выше для реакции соединения (III) с соединением формулы (νΠΑ).

Следует понимать, что промежуточный продукт формулы (νΑ) соответствуют соединениям, в которых Υ обозначает ковалентную связь и Ζ обозначает водород. Аналогичным образом, промежуточный продукт формулы (νΠΑ), в которой К^р обозначает водород, соответствуют промежуточным продуктам формулы (Σν), в которой Υ обозначает ковалентную связь и Ζ обозначает водород. Аналогичным образом, промежуточный продукт формулы (νΠΑ), в которой К^р обозначает ВОС, соответствуют промежуточным продуктам формулы (ϊν), в которой Υ обозначает -С(О)О- и Ζ обозначает трет-бутил. Промежуточный продукт формулы (νΠΑ), в которой К^р обозначает бензил соответствуют промежуточным продуктам формулы (Ζν), в которой Υ обозначает ковалентную связь и Ζ обозначает бензил.

Если они не имеются в продаже, то исходные вещества формул (Χν), (νΞ), (νΠΑ) и (ЕШ) можно получить по методикам, аналогичным описанным в прилагаемых примерах, или по стандартным методикам, хорошо известным в данной области техники.

Следует понимать, что любое соединение формулы ^Α), первоначально полученное по любой из приведенных выше методик, затем можно, если это является целесообразным, превратить в другое соединение формулы ^Α) по методикам, известным в данной области техники. В качестве примера, соединение формулы ^Α), содержащее фрагмент Ν-ВОС, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент Ν-Η, путем обработки кислотой, например неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная кислота, или органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота.

Соединение формулы ^Α), в которой К¹³ обозначает водород, можно превратить в соответствующее соединение, в котором К¹³ обозначает С₁-С₆-алкил, например метил, путем обработки С₁-С₆- 12 027752 алкилгалогенидом, например йодметаном, обычно в присутствии основания, предпочтительно сильного неорганического основания, например гидрида натрия.

Если при использовании любой из описанных выше методик получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, образуется смесь продуктов, то искомый продукт можно из нее выделить на подходящей стадии с помощью обычных методик, таких как препаративная ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) или колоночная хроматография с использованием, например, диоксида кремния и/или оксида алюминия вместе с подходящей системой растворителей.

Если при использовании описанных выше методик получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, образуется смесь стереоизомеров, то эти изомеры можно разделить по обычным методикам. В частности, когда необходимо получить конкретный энантиомер соединения формулы (ΙΑ), то его можно получить из соответствующей смеси энантиомеров по любой обычной методике разделения энантиомеров. Так, например, диастереоизомерные производные, например соли, можно получить по реакции смеси энантиомеров формулы (ΙΑ), например рацемата с соответствующим хиральным соединением, например хиральным основанием. Затем диастереоизомеры можно разделить по любым обычным методикам, например путем кристаллизации, и выделить необходимый энантиомер, например, путем обработки кислотой, если диастереоизомер является солью. В другой методике разделения рацемат формулы (ΙΑ) можно разделить с помощью хиральной ВЭЖХ. Кроме того, при необходимости конкретный энантиомер можно получить путем использования подходящего хирального промежуточного продукта в одной из методик, описанных выше. Альтернативно, конкретный энантиомер можно получить путем проведения энантиомерно специфического биологического превращения, например гидролиза сложного эфира с использованием эстеразы с последующей очисткой только энантиомерно чистой образовавшейся вследствие гидролиза кислоты от непрореагировавшего антипода - сложного эфира. Если необходимо получить конкретный геометрический изомер, предлагаемый в настоящем изобретении, то для промежуточных продуктов или конечных продуктов можно использовать хроматографию, перекристаллизацию и другие обычные методики разделения.

В ходе проведения любой из указанных выше последовательностей синтеза может оказаться необходимой и/или желательной защита чувствительных или реакционноспособных групп в любой из участвующих в реакциях молекул. Это можно выполнить с помощью обычных защитных групп, таких как описанные в публикациях РгоЮсОуе Огоирз ίη Отдашс СНстШгу. ей. ΤΡ.Ά. МсОтэе, Р1епит Ргезз, 1973; и Т.А. Огеепе и Р.О.М. АШз, Рто1есйуе Огоирз ίη Отдашс 8уп1йез18, ίοΐιη АПеу и 8опз, 3 еййюп, 1999. Защитные группы можно удалить на любой подходящей последующей стадии по методикам, известным в данной области техники.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют получение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, эффективно ингибируют активность Р14К111Ц человека.

Исследование ингибирования фермента Р14К111Ц.

Методика А.

Соединения исследовали с использованием реагентов, выпускающихся фирмами 1пуПгодеп и Рготеда. Соединения исследовали в 1% ДМСО (конечная концентрация) в виде 3-кратных серийных разведений, приготовленных их растворов, обладающих исходной концентрацией, равной 20 мкМ. Смесь 2,5хреагент Р14Кв, 2,5хсмесь субстрат Р1-липидкиназы/АТФ (аденозинтрифосфат) и 5хсоединений готовили в 20 мМ Тпз (трис(гидроксиметиламинометан)), рН 7,5, 0,5 мМ ЭГТА (этиленгликольтетрауксусная кислота), 2 мМ ДТТ (дитиотреитол), 5 мМ МдС1₂, 0,4% Ттйоп. Конечная реакционная смесь киназы объемом 25 мкл содержала: 4 нМ Р14Кв, 100 мкМ субстрата Р1-липидкиназы (оба выпускающиеся фирмой 1пуйтодеп) и соединение. Конечная концентрация АТФ в исследовании составляла 10 мкМ. Реагенты для детектирования содержали реагент АИР-О1о™ и реагент для детектирования АИР-О1о™ (Рготеда).

Вкратце, методика заключалась в следующем: соединение добавляли к Р14К(Т затем добавляли смесь АТФ/субстрат Р1-липидкиназы. Реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин. Добавляли реагент АИР-О1о™ и планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 40 мин, затем добавляли реагент для детектирования АИР-О1о™. Планшет инкубировали в течение еще 120 мин и считывали с помощью устройства считывания люминесценции планшетов. Данные аппроксимировали с использованием программного обеспечения ХЕШ, выпускающегося фирмой ΙΌΒ8, с использованием модели № 205.

Методика В.

Соединения исследовали с использованием исследования Р14КЬе1а Айар1а. Соединения исследовали в 1% ДМСО (конечная концентрация) в виде 3-кратных серийных разведений, приготовленных их растворов, обладающих исходной концентрацией, равной 10 мкМ. 2хСмесь Р14КВ (Р14КЬе1а)/субстрат Р1-липидкиназы готовили в 50 мМ НЕРЕ8 (Х-2-гидроксиэтилпиперазин-М-2-этансульфоновая кислота), рН 7,5, 0,1% СНАР8 [3-((3-холамидопропил)диметиламмоний)-1-пропансульфоновая кислота], 1 мМ ЭГТА, 4 мМ МдС1₂. Конечная реакционная смесь киназы объемом 10 мкл содержала 7,5-60 нг Р14Кв и

- 13 027752

100 мкМ субстрата ΡΙ-липидкиназы в 32,5 мМ НЕРЕ8, рН 7,5, 0,05% СНАР8, 0,5 мМ ЭГТА, 2 мМ МдС1₂. Конечная концентрация АТФ в исследовании составляла 10 мкМ. Смесь для детектирования содержала ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота) (30 мМ), Еи-антитела к ΑΌΡ (6 нМ) и метку ΑΌΡ. Смесь для детектирования обладала концентрацией ЕС₆₀ метки, подходящей для 5-150 мкМ АТФ.

Вкратце, методика заключалась в следующем: к соединению добавляли АТФ, затем добавляли смесь ΡΝΚβ/субстрат ΡΙ-липидкиназы. Планшет встряхивали в течение 30 с для перемешивания, затем кратковременно центрифугировали. Реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин. Добавляли смесь для детектирования, затем планшет встряхивали и центрифугировали. Планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин и считывали с помощью устройства считывания флуоресценции планшетов. Данные аппроксимировали с использованием программного обеспечения ХЬй1, выпускающегося фирмой ΙΌΒδ, с использованием модели № 205.

При исследовании по описанной выше методике (методике А или В) установлено, что все соединения, приведенные в прилагающихся примерах, обладают значениями Ю» для ингибирования активности ΡΙ4ΚΙΙΙβ человека, равными 50 мкМ или менее.

По данным приведенного ниже исследования РСЛ некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются активными ингибиторами.

Исследования реакции смешанной культуры лимфоцитов (РСЛ).

Мононуклеары периферической крови человека (МНПК) выделяли из лейкоцитарных пленок, полученных из крови здоровых доноров, с помощью центрифугирования в градиенте плотности с использованием Исо11 (Ьутрйортер, Ах18-§Ые1б ΡοС Αδ, Ок1о, Ыогоау). Клетки, находящиеся на границе раздела Исо11-плазма, трижды промывали и использовали в качестве отвечающих клеток. Клетки ΡΡΜΙ 1788 (АТСС, N° ССЬ-156) обрабатывали митомицином С (Куота, Ыусотеб, Втиккек, Ве1дшт) и использовали в качестве стимулирующих клеток. Отвечающие клетки (0,12х10⁶) и стимулирующие клетки (0,045х10⁶) с добавлением соединений (при различных концентрациях) выращивали совместно в течение 6 дней в среде ΡΡΜΙ 1640 (ВюФЫйакет, Ьоща, Ве1дшт) с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки, 100 Ед/мл генетицина (ОФсо, Ьт£еТесЬио1од1е5, ИК). Клетки выращивали в плоскодонных 96луночных планшетах для микротитрования, предназначенных для выращивания культур тканей (ТТР, 3^11/ег1апб); эксперименты повторяли трижды. Через 5 дней к клеткам добавляли 1 мкКи метил-³Н тимидина (МР Вютебюак, υδΑ), через 18 ч их собирали на стеклянную фильтровальную бумагу и проводили подсчет. Степень пролиферации выражали в виде количества импульсов в минуту (имп./мин) и преобразовывали в выраженное в % ингибирование путем сравнения с данными, полученными в холостом исследование РСЛ (проводили аналогичным образом без добавления соединения). Значения Κ.'₅₀определяли по зависимости, построенной по меньшей мере по 4 точкам, каждая из которых представляла собой среднее значение, полученное по результатам 2 экспериментов. Значение Κ.'₅₀ означает наименьшую концентрацию исследуемого соединения (выраженную в мкМ), при которой обеспечивается ингибирование РСЛ, составляющее 50%.

Установлено, что некоторые соединения, приведенные в прилагающихся примерах, по данным исследования РСЛ обладают значениями Юо, равными 10 мкМ или менее.

Примеры

Аббревиатуры:

ТГФ - тетрагидрофуран,

МеОН - метанол,

ДМФ - Ν,Ν-диметилформамид,

ДМСО - диметилсульфоксид,

ДХМ - дихлорметан,

ДИПЭА - Ν,Ν-диизопропилэтиламин,

ТФК - трифторуксусная кислота,

ΕΐΟΑ - этилацетат,

МХПБК - 3-хлорпероксибензойная кислота,

ДМАП - 4-(диметиламино)пиридин,

ИПС - изопропиловый спирт,

ТМС - технический метиловый спирт,

Г АТУ - О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н^№,№-тетраметилуронийгексафторфосфат,

Ρά(άρρί)Ο₂ - [1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), ч - час(ы),

МС - масс-спектрометрия,

М - масса,

ВУ - время удерживания,

КТ - комнатная температура,

ЖХМС - жидкостная хроматография-масс-спектрометрия,

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография.

- 14 027752

Методики анализа.

Методика 1

Высокое значение рН (значение рН равно примерно 9,5)

Колонка: \Уа1егз ХВп0§е, С18, 2,1x20 мм, 2,5 мкм

Растворитель А: 10 мМ раствор формиата аммония в воде + 0,1% раствора аммиака

Растворитель В: ацетонитрил + 5% растворителя А + 0,1% раствора аммиака Программа градиентного режима:

Время	% А % В
0,00	95,0 5,0
1,50	5,0 95,0
2,50	5,0 95,0
3,00	95,0 5,0

Методика 2

Колонка: \Уа1егз ΧΒπάββ, С18, 2,1x20 мм, 2,5 мкм

Растворитель В: ацетонитрил + 5% растворителя А + 0,1% раствора аммиака

Программа градиентного режима:

Время	% А	% В
0,00	95,0	5,0
4,00	5,0	95,0
5,00	5,0	95,0
5,10	95,0	5,0

Методика 3

Низкое значение рН (значение рН равно примерно 3)

Колонка: \Уа1егз ХВп4§е, С18, 2,1x20 мм, 2,5 мкм

Растворитель А: 10 мМ раствор формиата аммония в воде + 0,1% раствора муравьиной кислоты

Растворитель В: ацетонитрил + 5% растворителя А + 0,1% раствора муравьиной кислоты

Программа градиентного режима:

Время	% А	% В
0,00	95,0	5,0
1,50	5,0	95,0
2,50	5,0	95,0
3,00	95,0	5,0

Методика 4

Колонка: \Уа1ег8 ХВп4§е, С18, 2,1x20 мм, 2,5 мкм

Программа градиентного режима:

- 15 027752

Время	% А	% В
0,00	95,0	5,0
4,00	5,0	95,0
5,00	5,0	95,0
5,10	95,0	5,0

Методика 5

Колонка: \Уа1егз ΧΒπύββ, С18, 2,1x20 мм, 2,5 мкм

Время	% А % В
0,00	95,0 5,0
3,00	5,0 95,0
4,00	5,0 95,0
5,00	95,0 5,0

Методика 6 \Уа1егз Αοςυίΐγ-δρϋ

Растворитель А: 10 мМ раствор формиата аммония + 0,1% аммиака Растворитель В: 95% ацетонитрила + 5% воды + 0,1% аммиака Программа градиентного режима:

Время	% А	% В
0,00	95,0	5,0
0,50	95,0	5,0
1,75	5,0	95,0
2,00	5,0	95,0
2,25	95,0	5,0

Промежуточный продукт 1. 6-Амино-4-хлор-1Н-пиразоло[3,4-д]пиримидин.

К суспензии 2-амино-4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегида (1,92 г, 10 ммоль) и триэтиламина (1,59 мл, 11,5 ммоль) в смеси ТГФ (40 мл) и Н₂О (4 мл) при КТ по каплям добавляли гидразин (64%, 486 мкл, 10 ммоль). Реакционную смесь непрерывно перемешивали в течение 4 ч, затем летучее вещество удаляли в вакууме. Остаток осаждали с использованием Н₂О. Осадок промывали с помощью Н₂О и сушили в вакууме и получали искомое соединение (1,8 г, количественный выход) в виде желтого твердого вещества. ¹³С ЯМР δ (ДМСО-ф, 75 МГц) 161,5 (С-2), 157,5 (С-4), 153,2 (С-7а), 132,7 (С-5), 105,8 (С-4а). МС (т/ζ) 170 [М+Н]+.

Промежуточный продукт 2. 6-Амино-4-(пиперазин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-д]пиримидин.

К суспензии промежуточного продукта 1 (169 мг, 1 ммоль) и пиперазина (86 мг, 1 ммоль) в ДМФ (4 мл) при КТ добавляли ДИПЭА (345 мкл, 2 ммоль) и реакционную смесь непрерывно перемешивали в течение ночи. Летучее вещество выпаривали при пониженном давлении, остаток осаждали с использованием холодного ДХМ и получали искомое соединение (240 мг, количественный выход) в виде желтого твердого вещества. ¹³С ЯМР δ (ДМСО-06, 75 МГц) 161,4 (С-2), 158,7 (С-4), 156,9 (С-7а), 133,4 (С-5), 94,3 (С-4а), 42,6 (ΝΟΗ₂), 42,8 (ΝΟΗ₂). МС (т/ζ) 220 [М+Н]+.

Промежуточный продукт 3. 6-Амино-4-[2-(8)-метил-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]-1Нпиразоло[3,4-д]пиримидин.

К суспензии промежуточного продукта 1 (804 мг, 4,74 ммоль) и 2-(8)-метил-4-(третбутоксикарбонил)пиперазина (949 мг, 4,74 ммоль) в ДМФ (10 мл) при КТ добавляли ДИПЭА (1,2 мл, 7,11 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 36 ч. Летучее вещество выпаривали при пониженном давлении, остаток осаждали с использованием воды и получали искомое соединение (1,2 г, 76%) в виде желтого твердого вещества. δ_Η (ДМСО-д₆, 300 МГц) 1,16 (ά, I 6 Гц, 3Η), 1,43 (δ, 9Η), 3,01-3,22 (т, 3Η), 3,79-3,94 (т, 2Η), 4,39-4,77 (т, 2Η), 6,03 (δ, 2Η), 7,91 (δ, 1Η), 12,58 (δ, 1Η). МС (т/ζ) 334 [М+Н]⁺.

- 16 027752

Промежуточный продукт 4 (методика А). 6-Амино-4-[2-(§)-метилпиперазин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин.

Раствор промежуточного продукта 3 (193 мг, 0,58 ммоль) в смеси ДХМ (3 мл) и трифторуксусной кислоты (3 мл) перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривали в вакууме и выпаривали досуха вместе с раствором NНз-МеОН. Искомое соединение получали в виде неочищенного продукта, который использовали в последующих реакциях без дополнительной очистки. МС (т/ζ) 234 [М+Н]+.

Промежуточный продукт 5. 2-Амино-6-хлор-4-[2-(§)-метил-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1ил]пиримидин-5-карбальдегид.

К суспензии 2-амино-4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегида (1,92 г, 10 ммоль) и ДИПЭА (3,4 мл, 20 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляли 2-(§)-метил-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин (2 г, 10 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч. Летучее вещество выпаривали, остаток осаждали с использованием воды и получали искомое соединение (3,37 г, 94%) в виде желтого твердого вещества. ¹³С ЯМР δ (ДМСО-й₆, 75 МГц) 183,5 (СНО), 166,6 (С-6), 162,9 (С-4), 161,2 (С-2), 154,3 (С=О), 103,7 (С-5), 78,9 (ОС), 50,6 ЩСН), 43,4 (ΝϋΗ), 27,9 (Ме), 14,8 (Ме). МС (т/ζ) 356 [М+Н]+.

Промежуточный продукт 6. 6-Амино-4-[2-(§)-метил-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]-1метилпиразоло [3,4-й]пиримидин.

К раствору промежуточного продукта 3 (662 мг, 1,98 ммоль) в сухом ДМФ (10 мл) при 0°С добавляли NаΗ (96 мг, 2,38 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 15 мин, затем добавляли йодметан (149 мкл, 2,38 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и непрерывно перемешивали в течение 3,5 ч. Реакционную смесь концентрировали, очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН 50:1) и получали искомое соединение (492 мг, 47%) в виде белого твердого вещества. ¹³С ЯМР δ (ДМСО-й₆, 75 МГц) 161,1 (С-2), 157,6 (С-4), 156,9 (С-7а),

155,1 (С=О), 132,5 (С-5), 96,1 (С-4а), 80,2 (ОС(СН₃)₃), 48,6 ЩСН₂), 39,6 (ΝϋΗ₂), 33,5 (ММе), 28,4 (Ме), 15,3 (Ме). МС (т/ζ) 348 [М+Н]+.

Альтернативная методика получения.

К раствору промежуточного продукта 5 (356 мг, 1 ммоль) и триэтиламина (166 мкл, 1,2 ммоль) в ТГФ (6 мл) при 0°С добавляли метилгидразин (108 мкл, 2 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до КТ и непрерывно перемешивали в течение 42 ч. Летучее вещество выпаривали, остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН 50:1) и получали искомое соединение (240 мг, 69%) в виде белого твердого вещества.

Промежуточный продукт 7. 6-Амино-4-[2-(§)-метилпиперазин-1-ил]-1-метилпиразоло[3,4й]пиримидин.

Получали по методике А с использованием промежуточного продукта 6 (87 мг, 0,25 ммоль), ТФК (3 мл) и ДХМ (3 мл). Искомое соединение получали в виде неочищенного продукта, который использовали в последующих реакциях без дополнительной очистки. МС (т/ζ) 248 [М+Н]+.

Альтернативная методика получения.

Промежуточный продукт 6 (6,5 г, 19 ммоль) в 4н. растворе НС1 в 1,4-диоксане (20 мл) перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем растирали с диэтиловым эфиром и получали дигидрохлорид искомого соединения (5,2 г, 98%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ЭР+ (электрораспыление)) [М+Н]+ 248, ВУ 1,40 мин (методика 2).

Промежуточный продукт 8. 1-(2-Амино-4,6-дихлорпиримидин-5-ил)этанол.

К 2-амино-4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегиду (0,93 г, 4,65 ммоль) добавляли ТГФ (34 мл) и смесь охлаждали в атмосфере азота до -78°С. К смеси медленно добавляли метилмагнийхлорид (4,8 мл 3,0М раствора в ТГФ). Медленно добавляли еще одну аликвоту метилмагнийхлорида (2,4 мл) и смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем реакцию останавливали водой (20 мл). Образовывалось некоторое количество твердого вещества. Смесь нейтрализовывали и разбавляли водой, затем экстрагировали с помощью Е1ОАс (100 мл). Твердое вещество отбрасывали и водный слой дополнительно экстрагировали (10% МеОН/ДХМ, 3x100 мл). Органические слои объединяли и сушили над сульфатом натрия. Концентрирование в вакууме давало искомое соединение (0,45 г, 46,8%) в виде бледно-желтого твердого вещества, которое использовали в неочищенном виде без дополнительной очистки. δ_Η (ДМСОй₆, 300 МГц) 8,49 (Ьг 5, 1Н), 7,38 (Ьг 5, 2Н), 5,21-5,11 (т, 2Н), 1,42 (й, 1 6,9 Гц, 3Н).

Промежуточный продукт 9. 1-(2-Амино-4,6-дихлорпиримидин-5-ил)этанон.

К промежуточному продукту 8 (0,45 г, 2,18 ммоль) добавляли диоксид марганца (1,90 г, 21,9 ммоль) и ДХМ (50 мл). Смесь нагревали при 40°С в течение 2,5 ч, затем в течение ночи охлаждали до КТ. К смеси добавляли дополнительно количество диоксида марганца (2,9 г, 34,2 ммоль) и смесь нагревали при 40°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до КТ и фильтровали через целит. Растворитель удаляли в вакууме и получали искомое соединение (0,29 г, 65,3%) в виде бледно-желтого твердого вещества. δ_Η (ДМСО-й₆) 7,90 (Ьг 5, 2Н), 3,34 (5, 3Н).

- 17 027752

Промежуточный продукт 10. трет-Бутил-(3§)-4-(5-ацетил-2-амино-6-хлорпиримидин-4-ил)-3метилпиперазин-1-карбоксилат.

К промежуточному продукту 9 (0,29 г, 1,42 ммоль) добавляли 2-(§)-метил-4-(третбутоксикарбонил)пиперазин (0,33 г, 1,6 ммоль) и твердые вещества растворяли в 1,4-диоксане (10 мл). К этой смеси добавляли ДИПЭА (0,3 мл, 2 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 5 ч, затем в течение ночи охлаждали до КТ. Растворитель удаляли в вакууме и желтое масло очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния [Вю1аде 8ΝΆΡ 25 г, 18о1ега, элюирование в градиентном режиме (от 100% изогексана до смеси 50% ЕЮАс/изогексан)] и получали искомое соединение (0,47 г, 89,9%) в виде белого вспененного вещества. ЖХМС (ЭР+) 370,2 [М+Н]+, ВУ 1,35 мин (методика 3).

Промежуточный продукт 11. трет-Бутил-(3§)-4-(6-амино-1,3-диметилпиразоло[3,4-б]пиримидин-4ил)-3 -метилпиперазин-1 -карбоксилат.

К промежуточному продукту 10 (0,46 г, 1,25 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли метилгидразин (0,08 мл, 2 ммоль) и триэтиламин (0,35 мл, 2,5 ммоль). Смесь нагревали в атмосфере азота при перемешивании при 68°С в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме. Полученное почти белое твердое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния [Вю1аде 8ΝΛΡ 25 г, 1зо1ега, элюирование в градиентном режиме (от смеси 20% ЕЮАс/изогексан до 100% Е(ОЛс)| и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР+) 362,2 [М+Н]+, ВУ 1,21 мин (методика 3).

Промежуточный продукт 12. 1,3-Диметил-4-[(2§)-2-метилпиперазин-1-ил]пиразоло[3,4б]пиримидин-6-амингидрохлорид.

К промежуточному продукту 11 (0,31 г, 0,86 ммоль) добавляли 4н. раствор НС1 в 1,4-диоксане (10 мл) и смесь перемешивали при КТ. Для содействия растворению добавляли ДХМ (10 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч, затем концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (0,29 г, 90,51%) в виде почти белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР+) 262,2 [М+Н]+, ВУ 1,04 мин (методика 1).

Промежуточный продукт 13. 4-Хлор-1-метилпиразоло[3,4-б]пиримидин-6-амин.

К суспензии 2-амино-4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегида (5,35 г, 26,75 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляли триэтиламин (11,5 мл, 82,5 ммоль) и смесь охлаждали до 5°С (баня со льдом). Добавляли метилгидразин (1,4 мл, 27 ммоль) и смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч, затем нагревали до КТ. Ярко-желтую смесь перемешивали при КТ в течение еще 30 мин, затем фильтровали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали диэтиловым эфиром, затем водой, затем сушили и получали искомое соединение (4,06 г, 82,6%) в виде желтого твердого вещества. δ_Η (ДМСО-б₆) 7,97 (8, 1Н),

7,29 (8, 2Н), 3,79 (8, 3Н).

Промежуточный продукт 14. трет-Бутил-(3К)-4-(6-амино-1-метилпиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат.

К промежуточному продукту 13 (3,99 г, 21,7 ммоль) добавляли трет-бутил-(3К)-3(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат (5,21 г, 24 ммоль) и смесь суспендировали в 1,4-диоксане (100 мл). К этой смеси добавляли ДИПЭА (4,6 мл, 26 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 1ч. Дополнительно добавляли ДИПЭА (9 мл) и смесь нагревали при 100°С в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме и получали оранжевое твердое вещество, которое растирали со смесью вода/эфир/дихлорметан и отфильтровывали. Твердое вещество отбрасывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученное оранжевое масло очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния |В|о1аде 8ΝΛΡ 200 г, 18о1ега, элюирование в градиентном режиме (от смеси 80% ЕЮЛс/изогексаны до 100% ЕЮАс; затем от 100% ДХМ до смеси 20% МеОН/ДХМ)] и получали искомое соединение (4,51 г, 57,1%) в виде желтого масла. ЖХМС (ЭР+) 364,8 [М+Н]+, ВУ 1,20 мин (методика 3).

Промежуточный продукт 15. [(2К)-1-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)пиперазин2-ил]метанолгидрохлорид.

Промежуточный продукт 14 (0,5 г, 1,38 ммоль) в 4н. растворе НС1 в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и суспендировали в диэтиловом эфире. Последующее концентрирование в вакууме давало искомое соединение (0,41 г, 99,0%) в виде бледно-желтого порошкообразного вещества. ЖХМС (ЭР+) 264,8 [М+Н]+, ВУ 0,65 мин (методика 1).

Промежуточный продукт 16. трет-Бутил-(3§)-4-[2-амино-6-хлор-5-(2,2,2-трифтор-1гидроксиэтил)пиримидин-4-ил] -3 -метилпиперазин-1 -карбоксилат.

К промежуточному продукту 5 (1,51 г, 4,25 ммоль) добавляли С8Р (0,067 г, 0,44 ммоль) и ТГФ (40 мл). Смесь перемешивали в атмосфере азота при КТ в течение 2 мин, затем по каплям добавляли (трифторметил)триметилсилан (3,8 мл, 25 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч, затем реакцию останавливали 0,5 М раствором хлористо-водородной кислоты (30 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Смесь подвергали распределению между водой (50 мл) и ЕЮАс (50 мл). Органическую фазу промывали водой (50 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме. Полученное оранжевое масло очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния [Вю!аде 8ΝΛΡ 50 г, 18о1ега, элюирование в градиентном режиме (от смеси 10% ЕЮАс/изогексан до смеси 40% ЕЮАс/изогексан)] и получали искомое соединение (0,75 г, 49,4%) в виде

- 18 027752 желтого вспененного вещества. ЖХМС (ЭР+) 426,2 [М+Н]+, ВУ 1,32 мин (методика 1).

Промежуточный продукт 17. трет-Бутил-(38)-4-[2-амино-6-хлор-5-(2,2,2трифторацетил)пиримидин-4-ил] -3-метилпиперазин-1-карбоксилат.

К промежуточному продукту 16 (0,47 г, 1,13 ммоль) добавляли диоксид марганца (1,03 г, 11,9 ммоль) и ДХМ (25 мл) и смесь перемешивали в атмосфере азота при КТ в течение ночи. Дополнительно добавляли диоксид марганца (1,57 г, 18 ммоль) и смесь нагревали при 40°С в течение 3 ч, затем охлаждали до КТ. Смесь фильтровали через целит, промывая дополнительным количеством ДХМ. Растворитель удаляли в вакууме и получали искомое соединение (0,39 г, 82,3%). ЖХМС (ЭР+) 424,2 [М+Н]+, ВУ 2,95 мин (методика 1).

Промежуточный продукт 18. трет-Бутил-(38)-4-[6-амино-1-метил-3-(трифторметил)пиразоло[3,4б] пиримидин-4-ил] -3 -метилпиперазин-1 -карбоксилат.

К промежуточному продукту 17 (0,39 г, 0,93 ммоль), растворенному в ТГФ (15 мл), добавляли метилгидразин (0,06 мл, 1 ммоль) и триэтиламин (0,26 мл, 1,9 ммоль). Смесь нагревали в атмосфере азота при 68°С в течение 48 ч. Смесь охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме. Полученное желтое твердое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния [Вю1аде 8ΝΛΡ 25 г, Цо1ега. элюирование в градиентном режиме (от смеси 20% ΕΐОΑс/изогексан до 100% Е1ОЛс)| и получали искомое соединение (0,15 г, 38,8%) в виде почти белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР+)

416,2 [М+Н]+, ВУ 2,60 мин (методика 1).

Промежуточный продукт 19. 1-Метил-4-[(28)-2-метилпиперазин-1-ил]-3(трифторметил)пиразоло [3,4-б] пиримидин-6 -амингидрохлорид.

К промежуточному продукту 18 (0,15 г, 0,36 ммоль), растворенному в ДХМ (10 мл), добавляли 4н. раствор НС1 в 1,4-диоксане (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Образовывался молочно-белый осадок и смесь разбавляли метанолом. Растворитель удаляли в вакууме и получали искомое соединение (0,15 г, 99,31%) в виде почти белого смолообразного вещества. ЖХМС (ЭР+) 316,2 [М+Н]+, ВУ 1,77 мин (методика 1).

Промежуточный продукт 20. трет-Бутил-(3К)-4-(2-амино-6-хлор-5-формилпиримидин-4-ил)-3метилпиперазин-1-карбоксилат.

2-Амино-4,6-дихлорпиримидин-5-карбоксальдегид (17,1 ммоль), трет-бутил-(3К)-3метилпиперазин-1-карбоксилат (3,43 г, 17,1 ммоль) и ДИПЭА (2,66 г, 20,6 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мл) нагревали при 60°С. Через 4 ч реакционную смесь охлаждали и перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь повторно нагревали при 80°С в течение еще 4 ч, затем перемешивали при КТ в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и подвергали распределению между диэтиловым эфиром и водой. Мелкодисперсное оранжевое твердое вещество отфильтровывали и отбрасывали. Эфирные промывочные растворы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (4 г, 65,6%) в виде желтого вспененного вещества. ЖХМС (ЭР+) 356,2 [М+Н]+, ВУ 2,26 мин (методика 1).

Промежуточный продукт 21. трет-Бутил-(3К)-4-(6-амино-1-метилпиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)3-метилпиперазин-1-карбоксилат.

Промежуточный продукт 20 (4 г, 11,24 ммоль) в ТГФ (100 мл) обрабатывали триэтиламином (2,28 г, 22,48 ммоль) и метилгидразином (12,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч, затем охлаждали и выдерживали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток подвергали распределению между ДХМ и водой. Органические фазы отделяли и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (3,9 г, 100%) в виде желтого вспененного вещества. ЖХМС (ЭР+) 348,2 [М+Н]+, ВУ 1,36 мин (методика 1).

Промежуточный продукт 22. 1-Метил-4-[(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]пиразоло[3,4-б]пиримидин-6амингидрохлорид.

Промежуточный продукт 21 (4,5 г, 13 ммоль) растворяли в 4н. растворе НС1 в 1,4-диоксане (20 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Для содействия растворению добавляли МеОН (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром и получали искомое соединение (3,5 г, 95%) в виде бледно-желтого порошкообразного вещества. ЖХМС (ЭР+) 248,3 [М+Н]+, ВУ 0,45 мин (методика 1).

Промежуточный продукт 23. Фенил-Ы-[6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-метилпиридин-3ил]карбамат.

К раствору 6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-метилпиридин-3-амина (АО 2010/139747; 7,2 г, 36 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°С (баня со льдом) добавляли пиридин (3,6 г, 45 ммоль), затем по каплям добавляли фенилхлорформиат (38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, затем выдерживали при КТ в течение ночи. Добавляли еще одну аликвоту фенилхлорформиата (1 мл) и пиридина (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток подвергали распределению между ΕΐОΑс и 2% раствором НС1. Органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали почти белое воскообразное твердое вещество. Водный кислый слой нейтрализовывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и твердое вещество собирали фильтрованием. Порции извлеченного вещества объединяли и по- 19 027752 лучали искомое соединение (9,92 г, 86,0%). ЖХМС (ЭР+) 320,2 [М+Н]+, ВУ 1,34 мин.

Промежуточный продукт 24. Фенил-Ы-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)карбамат.

К раствору 6-метокси-2-метилпиридин-3-амина (2,02 г, 13,9 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли триэтиламин (2,3 мл, 17 ммоль) и фенилхлорформиат (1,9 мл, 15 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере азота при КТ в течение ночи. Смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме. К полученному коричневому маслу добавляли диэтиловый эфир. После добавления изогексана из раствора осаждалось твердое вещество и получали искомое соединение (2,79 г, 56,0%) в виде почти белого/бледно-розового твердого вещества. ЖХМС (ЭР+) 259,8 [М+Н]+, ВУ 1,77 мин.

Промежуточный продукт 25. Фенил-Ы-(4-метокси-2-метилфенил)карбамат.

К раствору 4-метокси-2-метиланилина (5 г, 36,45 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°С (баня со льдом) добавляли пиридин (45,56 ммоль), затем фенилхлорформиат (38,27 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до КТ и ее перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь подвергали распределению между 5% раствором НС1 и ЕЮАс. Органические слои дополнительно промывали 5% раствором НС1, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органические слои сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (7,61 г, 81,1%) в виде бледнопурпурного порошкообразного вещества. δ_Η (ДМСО-4₆) 9,30 (8, 1Н), 7,40 (!, 1 7,7 Гц, 2Н), 7,30-7,09 (т, 3Н), 6,90-6,62 (т, 3Н), 3,72 (8, 3Н), 2,25 (8, 3Н).

Промежуточный продукт 26. 2-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-4-метил-5-нитропиридин.

К раствору 2-хлор-4-метил-5-нитропиридина (1 г, 5,7 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли С8₂СО₃(3,7 г, 11,4 ммоль), затем 3,3-дифторазетидин (1,4 г, 11,4 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь разбавляли с помощью Е!ОАс. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на диоксиде кремния (100-200 меш, 2-3% МеОН/ДХМ) и получали искомое соединение (1,1 г, 83,0%) в виде светло-коричневого твердого вещества. 5_Н (ДМСО-4₆) 8,85 (8, 1Н), 6,58 (8, 1Н), 4,59 (!, 4Н), 2,53 (8, 3Н).

Промежуточный продукт 27. 6-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-4-метилпиридин-3-амин.

При перемешивании к раствору промежуточного продукта 26 (0,28 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли Ρά/С (50 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при КТ в течение 4 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через целит. Органический слой концентрировали и получали искомое соединение (0,26 г, 59,0%) в виде почти белого твердого вещества. 5_Н (ДМСО-4₆) 7,60 (8, 1Н), 6,30 (8, 1Н),

4,30 (Ьг 8, 2Н), 4,20 (!, 4Н), 2,05 (8, 3Н).

Промежуточный продукт 28. трет-Бутил-Ы-(2-хлор-4-метилпиримидин-5-ил)карбамат.

К раствору 2-хлор-4-метилпиримидин-5-амина (АО 2009/112524; 0,8 г, 5,59 ммоль) и триэтиламина (2,6 мл, 19,58 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (22,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Затем реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (100-200 меш, 40% ЕЮАс/изогексаны) и получали искомое соединение (0,7 г, 51,0%) в виде полужидкого вещества. ЖХМС (ЭР+) 244,05 [М+Н]+, ВУ 2,15 мин (методика 5).

Промежуточный продукт 29. Ы²,М²,4-Триметилпиримидин-2,5-диамингидрохлорид.

К раствору промежуточного продукта 28 (0,2 г, 0,8 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли диметиламин в воде (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью Е!ОАс, затем органический слой промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (100-200 меш, 2-5% МеОН/ДХМ). Полученное белое твердое вещество переносили в 1,4-диоксан (1 мл), обрабатывали 4н. раствором НС1 в 1,4-диоксане (2 мл) и перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, затем полученное неочищенное вещество растирали с диэтиловым эфиром и получали искомое соединение (0,1 г, 83,0%). ЖХМС (ЭР+) 153,00 [М+Н]+, ВУ 0,95 мин (методика 5).

Промежуточный продукт 30. 2-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-4-метилпиримидин-5-амингидрохлорид.

К раствору промежуточного продукта 28 (0,3 г, 1,23 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли С8₂СО₃ (0,8 г, 2,4 ммоль) и 3,3-дифторазетидин (0,3 г, 2,4 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью Е!ОАс, затем органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (100-200 меш, 30% ЕЮАс/изогексаны). Полученное почти белое твердое вещество переносили в 1,4-диоксан (1 мл), обрабатывали 4н. раствором НС1 в 1,4-диоксане (2 мл) и перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, затем полученное неочищенное вещество растирали

- 20 027752 с диэтиловым эфиром и получали искомое соединение (0,12 г, 82,0%). ЖХМС (ЭР+) 201,05 [М+Н]+, ВУ 0,96-1,21 мин (методика 5).

Промежуточный продукт 31. 1-Метил-6-сульфанил-5Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-он.

К раствору этил-5-амино-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (2,0 г, 11,8 ммоль) в ацетоне (30 мл) при КТ добавляли бензоилизотиоцианат (1,7 мл, 12,6 ммоль). Реакционную смесь непрерывно перемешивали в течение 8 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ацетоне (120 мл), МеОН (120 мл) и воде (15 мл) и добавляли карбонат калия (3,27 г, 23,6 ммоль). Смесь при перемешивании кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Раствору давали охладиться до КТ и добавляли ледяную уксусную кислоту до растворения всего карбоната калия. Раствор охлаждали до 0°С и осадок собирали и получали искомое соединение (1,68 г) в виде белого твердого вещества. ¹³С ЯМР δ (ДМСО-4₆, 75 МГц) 175,0, 156,2, 144,1, 135,5, 102,0, 35,9. МС (т/ζ) 183 [М+Н]+.

Промежуточный продукт 32. 1-Метил-6-(метилсульфанил)-5Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-он.

К раствору промежуточного продукта 31 (1,779 г, 9,76 ммоль) в ТГФ (90 мл) добавляли триэтиламин (1,630 мл, 11,7 ммоль) и йодметан (0,638 мл, 10,2 ммоль). Реакционную смесь непрерывно перемешивали в течение 1ч, затем подвергали распределению между ЕЮЛс и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния, выпаривали в вакууме и получали искомое соединение (1,79 г) в виде белого твердого вещества. ¹³С ЯМР δ (ДМСО-й₆, 75 МГц) 160,6, 157,9, 151,9, 134,2, 102,8, 33,9, 13,0. МС (т/ζ) 197 [М+Н]+.

Промежуточный продукт 33. трет-Бутил-(3§)-3-метил-4-[1-метил-6-(метилсульфанил)пиразоло[3,4ά] пиримидин-4-ил] пиперазин-1 -карбоксилат.

К промежуточному продукту 32 (1,449 г, 7,4 ммоль) при КТ добавляли РОС1₃ (15 мл) и Ν,Νдиметиланилин (0,5 мл). Суспензию непрерывно перемешивали при 105°С в течение 2 ч, после этого суспензия превращалась в раствор. Реакционную смесь выпаривали, затем остаток экстрагировали с помощью ΕΐОΑс и рассолом. Органический растворитель сушили над сульфатом магния и выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в 1,4-диоксане (70 мл), затем добавляли ДИПЭА (2,634 мл, 15,9 ммоль) и (8)-трет-бутил-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (1,595 г, 7,9 ммоль). Реакционную смесь непрерывно перемешивали при 105°С в течение 4 ч. Раствор выпаривали в вакууме, затем остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% ΕΐОΑс/циклогексан) и получали искомое соединение (1,733 г) в виде желтого твердого вещества. ¹³С ЯМР δ (ДМСО-й₆, 75 МГц) 167,5, 155,5, 154,6, 133,1, 128,6, 111,1,

79,2 (3С), 48,6, 47,6, 42,9, 42,4, 33,5, 15,1, 13,7. МС (т/ζ) 379 [М+Н]+.

Промежуточный продукт 34. 1-Метил-4-[(2§)-2-метилпиперазин-1-ил]-6(метилсульфанил)пиразоло[3,4-й]пиримидинтрифторацетат.

Получали по методике А путем обработки промежуточного продукта 33 (50 мг, 0,13 ммоль) с помощью ДХМ (1 мл) и ТФК (1 мл). Искомое соединение получали в виде неочищенного продукта, который использовали в последующих реакциях без дополнительной очистки. МС (т/ζ) 279 [М+Н]+.

Промежуточный продукт 35. трет-Бутил-(3§)-4-(2-амино-6-хлор-5-формилпиримидин-4-ил)-3этилпиперазин-1-карбоксилат.

К раствору трет-бутил-(3§)-3-этилпиперазин-1-карбоксилата (0,5 г, 2,3 ммоль) и 2-амино-4,6дихлорпиримидин-5-карбальдегида (0,45 г) в 1,4-диоксане (8,0 мл) добавляли ДИПЭА (1,2 мл, 7,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали в герметизированном сосуде \УНса1оп при 120°С в течение ночи, затем охлаждали и перемешивали при комнатной температуре в течение выходных дней. Растворитель удаляли в вакууме и остаток подвергали распределению между водой и ДХМ. Органические слои отделяли с помощью устройства для разделения фаз и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (0,85 г, 99%) в виде желтого стеклообразного вещества. ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 370, ВУ 1,81 мин (методика 2).

Промежуточный продукт 36. трет-Бутил-(3§)-4-(6-амино-1-метилпиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)3-этилпиперазин-1-карбоксилат.

К раствору промежуточного продукта 35 (1,0 г) в ТГФ (10 мл) добавляли триэтиламин (0,55 г, 0,75 мл) и метилгидразин (0,14 г, 0,16 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем концентрировали в вакууме и подвергали распределению между ДХМ и водой. Органические слои отделяли с помощью устройства для разделения фаз и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (0,9 г, 90%) в виде бледно-кремового вспененного вещества. ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 362,4, ВУ 1,50 мин (методика 2).

Промежуточный продукт 37. 4-[(2§)-2-Этилпиперазин-1-ил]-1-метилпиразоло[3,4-й]пиримидин-6аминдигидрохлорид.

Промежуточный продукт 36 (0,9 г, 2 ммоль) перемешивали в НС1 (4н. раствор в 1,4-диоксане, 10 мл) в течение 2 ч, затем концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (0,8 г, количественный выход) в виде белого порошкообразного вещества. ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 262, ВУ 0,57 мин (методика 2).

- 21 027752

Промежуточные продукты 38-66.

К охлажденному (баня со льдом) раствору указанного амина (1 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли пиридин (1,1 экв.), затем по каплям добавляли фенилхлорформиат (1 экв.). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. После того, как ЖХМС указывала на завершение превращения амина в искомый карбамат, реакцию останавливали водой. Затем искомый карбамат собирали фильтрованием или экстрагировали с помощью ДХМ, фазу отделяли и концентрировали в вакууме, затем использовали без дополнительной очистки. Получали указанные карбаматы.

Промежу- точный продукт	Амин	Карбамат	Данные ЖХМС
Методика	ВУ	[М+Н] ⁺
38	2-Метил-4(трифторметокси) анилин	Фенил-Ν-[2-метил-4(трифторметокси)фенил] карбамат	2	2,26	312,2
39	2-Фтор-4(трифторметокси) анилин	Фенил-КГ-[2-фтор-4(трифторметокси)фенил] карбамат	1	1,56	316
40	2-Хлор-4(трифторметокси) анилин	Фенил-КГ-[2-хлор-4(трифторметокси)фенил] карбамат	1	1,59	332
41	3-Мето кси-5 - (трифторметил)- анилин	Фенил-Ν-[З-метокси-5(трифторметил)фенил] карбамат	2	2,64	312,2
42	1 -Этилиндазо л-3 -амин	Фенил-КГ-( 1 -этилиндазо л-3 ил)-карбамат	1	1,39	282,0
43	6-(Дифторметокси)-2метилпир идин-3 -амин	Фенил-Х-[6-(дифторметокси)2-метилпиридин-3 -ил] карбамат	1	0,98	295,2
44	6-Этокси-5фторпиридин-3 -амин	Фенил-КГ-(6-этокси-5фторпир идин-3 -ил)карбамат	1	1,41	277
45	2-Хлор-4-фтор-5- метиланилин	Фенил-КГ-(2-хлор-4-фтор-5- метилфенил)карбамат	2	2,36	280
46	5-Фтор-6метоксипиридин-3 амин	Фенил-КГ-(5-фтор-6метоксипиридин-3 ил)карбамат	1	1,39	263
47	6-Этокси-2метилпиридин-3 -амин	Фенил-КГ-(6-этокси-2метилпир идин-3 -ил)карбамат	1	1,45	273
48	1 -Метил-5 (трифторметил)индазо л-3-амин	Фенил-Ν - [ 1 -метил-5 (трифторметил)индазо л-3 ил] карбамат	1	1,50	336
49	3 -Амино-6-фтор-1 метилиндазол	Фенил-КГ-(6-фтор-1метилиндазо л-3 -ил)карбамат	1	1,36	286
50	5-Фтор-1- метилиндазо л-3 -амин	Фенил-КГ-(5-фтор-1метилиндазо л-3 -ил)карбамат	1	1,38	286
51	Имидазо[1,2а] пир идин-8 -амин	Фенил-КГ-(имидазо [1,2а]пиридин-8-ил)карбамат	1	-	254,1
52	5 -Метилизоксазо л-3 - амин	Фенил-]\Г-(5 -метилизоксазо л3-ил)карбамат	1	-	219,1
53	1,2-Бензоксазол-З- амин	Фенил-КГ-( 1,2-бензоксазо л-3 ил)карбамат	1	1,35	255
54	1 -Метилиндазо л-3 - амин	Фенил-КГ-( 1 -метилиндазо л-3 ил)карбамат	1	1,34	268
55	5-Амино-6- метилпиридин-2- карбонитрил	Фенил-ЬГ-(6-циано-2метилпир идин-3 -ил)карбамат	1	-	253,2
56	2-Метил-4- (метилсульфонил)- анилин	Фенил-Ν-[2-метил-4(метилсульфонил)фенил] карбамат	1	1,28	306
57	6-(Дифторметокси)-4метилпиридин-3 -амин	Фенил-ЬГ-[6-(дифторметокси)4-метилпиридин-3 ил] карбамат	1	1,42	295

- 22 027752

58	6-Метокси-5метилпир идин-3 -амин	Фенил-КГ-(6-метокси-5метилпир идин-3 -ил)карбамат	1	1,38	259
59	6-Метокси-4метилпиридин-3 -амин	Фенил-И-(6-метокси-4метилпир идин-3 -ил)карбамат	1	1,30	259
60	5-Метокси-2-метил- анилин	Фенил-КГ-(5-метокси-2- метилфенил)карбамат	1	-	258,1
61	З-Хлор-4- метиланилин	Фенил-КГ-(3-хлор-4- метилфенил)карбамат	1	-	262
62	2,5-Дихлоранилин	Фенил-КГ-(2,5-дихлорфенил)- карбамат	1	-	283
63	4-Амино-З- метилбензонитрил	Фенил-КГ-(4-циано-2- метилфенил)карбамат	1	1,57	253
64	2,6- Диметоксипир идин-3 амин	Фенил-КГ-(2,6диметоксипиридин-3 ил)карбамат	1	1,44	275
65	4-Мето кси-3-метил- анилин	Фенил-КГ-(4-метокси-3- метилфенил)карбамат	1	1,47	258
66	4-(Дифторметокси)-2- метиланилин	Фенил-И-[4-(дифторметокси)2 -метилфенил] карбамат	1	1,45	294

Промежуточный продукт 67. трет-Бутил-Ы-(5-бром-3-метилпиразин-2-ил)карбамат.

К раствору 2-амино-5-бром-3-метилпиразина (46,5 г, 247,3 ммоль) в ацетонитриле (450 мл) и ТГФ (750 мл) добавляли ДМАП (3 г, 24,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (242 г, 1112,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем разбавляли с помощью ЕЮЛе (750 мл) и промывали водой (500 мл). Органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Черное смолообразное вещество очищали с помощью флэшхроматографии в градиентном режиме с использованием 10-15% ЕЮЛе в гептане. Полученное твердое вещество растирали с ИПС. Полученное белое твердое вещество (производное бис-третбутоксикарбонила) растворяли в метаноле (3000 мл), затем добавляли К₂СО₃ (61,25 г, 443 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем при 60°С в течение 1 ч, затем ей давали охладиться и ее концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДХМ (1000 мл), затем промывали водой (2x1000 мл) и рассолом (500 мл). Органические слои сушили над сульфатом магния, затем концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (38 г, чистота по данным ЖХМС: 80%). ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 288,1 и 289,1, ВУ 1,42 мин (методика 1).

Промежуточный продукт 68. трет-Бутил-Ы-[5-(диметиламино)-3-метилпиразин-2-ил]карбамат.

К промежуточному продукту 67 добавляли диметиламин в этаноле (5,6М раствор, 400 мл). Раствор нагревали в автоклаве при 55°С в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии в градиентном режиме с использованием 20-100% ЕЮЛе в гептане и получали искомое соединение (14 г) в виде твердого вещества. ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 196 (фрагмент без трет-бутила), ВУ 1,56 мин (методика 1).

Промежуточный продукт 69. Ы⁵,Ы⁵,3-Триметилпиразин-2,5-диамин.

Промежуточный продукт 68 (7 г, 27,7 ммоль) переносили в НС1 (3,34М раствор в 1,4-диоксане, 70 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученное желтое твердое вещество перемешивали в триэтиламине (28 г) в течение 4 ч, затем концентрировали в вакууме. Полученное черное пастообразное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии при элюировании в градиентном режиме с использованием от 50% ЕЮЛе в гептане до 10% МеОН в ЕЮЛе и получали искомое соединение (2,1 г, 50%). δ_Η (СОС1₃) 7,40 (δ, 1Н), 3,80 (Ьг δ, 2Н), 3,00 (δ, 6Н), 2,30 (δ, 3Н).

Промежуточный продукт 70. Фенил-Ы-[5-(диметиламино)-3-метилпиразин-2-ил]карбамат.

К охлажденному (баня со льдом) раствору промежуточного продукта 69 (2,1 г, 13,79 ммоль) в сухом ацетонитриле (20 мл) добавляли пиридин (1,3 г, 16,54 ммоль), затем по каплям добавляли фенилхлорформиат (2,16 г, 13,79 ммоль). Реакционной смеси в течение 1 ч давали медленно нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали в вакууме на диоксиде кремния, затем очищали с помощью флэш-хроматографии при элюировании в градиентном режиме с использованием 2060% ЕЮЛе в гептане и получали искомое соединение (3,1 г, 82%) в виде твердого вещества. δ_Η (СОС1₃) 7,65 (δ, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,15 (т, 3Н), 6,80 (Ьг δ, 1Н), 3,05 (δ, 6Н), 2,42 (δ, 3Н).

Промежуточный продукт 71. 2-Этил-6-метокси-3-нитропиридин.

К дегазированному раствору 2-хлор-6-метокси-3-нитропиридина (3 г, 15,95 ммоль), этилбороновой кислоты (3 г, 47,80 ммоль) и К₂СО₃ (6 г, 47,80 ммоль) в 1,4-диоксане (60 мл) добавляли Рб(брр1)С1₂ (1 г, 1,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 12 ч, затем фильтровали через це- 23 027752 лит. Фильтрат концентрировали в вакууме и неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния 100-200 меш; 10% ЕЮЛс в гексане) и получали искомое соединение (1,4 г, 48%). δ_Η (СИС1₃) 8,20 (4, 1 8,1 Гц, 1Н), 6,82 (4, 1 7,9 Гц, 1Н), 4,05 (5, 3Н), 3,19 (ц, 2Н), 1,28 (ΐ, 3Н). ЖХМС: [М+1] 183,20 (чистота по данным ЖХМС: 95,43%).

Промежуточный продукт 72. 2-Этил-6-метоксипиридин-3-амин.

К раствору промежуточного продукта 71 (1,4 г, 7,6 ммоль) в МеОН (25 мл) добавляли Р4/С (150 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (подавали из баллона) при комнатной температуре в течение 12 ч, затем фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния 100-200 меш, 20% ЕΐΟΑс в гексане) и получали искомое соединение (0,9 г, 77%). δ_Η (ДМСО-4₆) 6,99 (4, 1 8,2 Гц, 1Н), 6,38 (4, 1 8,2 Гц, 1Н), 4,28 (5, 2Н), 3,70 (5, 3Н), 4,55 (5, 2Н), 3,70 (5, 3Н), 2,25 (ц, 2Н), 1,18 (ΐ, 3Н). ЖХМС: [М+1] 153,1 (чистота по данным ЖХМС: 99,86%).

Промежуточный продукт 73. 2-[1-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4-4]пиримидин-4-ил)пиперазин-2ил] этанолдигидрохлорид.

Промежуточный продукт 13 (2,00 г, 10,9 ммоль) и трет-бутил-3-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1карбоксилат (10,9 ммоля, 2,51 г) в н-бутаноле (51 мл) и ДИПЭА (13,1 ммоля, 1,71 г, 2,42 мл) нагревали при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали, подвергали распределению между ДХМ и водой и фильтровали, затем органические фазы отделяли и концентрировали в вакууме. Оставшееся масло очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (Вю1аде 8ΝΑΡ 50 г, !5о1сга. элюирование в градиентном режиме: от 100% ДХМ до смеси 35% МеОН/ДХМ). Полученное прозрачное масло переносили в ДХМ (40 мл) и НС1 (4н. раствор в 1,4-диоксане, 8 мл). Раствор перемешивали в течение ночи, затем концентрировали досуха и промывали диэтиловым эфиром. Полученное липкое твердое вещество сушили в вакууме и получали искомое соединение (1,5 г, 39%) в виде почти белого вспененного вещества. ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 278, ВУ 2,13 мин (методика 2).

Промежуточный продукт 74. 2-Амино-4-[(28,68)-4-бензил-2,6-диметилпиперазин-1-ил]-6хлорпиримидин-5-карбальдегид.

К раствору (38,58)-1-бензил-3,5-диметилпиперазина (3 г, 15 ммоль) и 2-амино-4,6дихлорпиримидин-5-карбальдегида (2,84 г, 14,8 ммоль) в н-бутаноле (30 мл) добавляли ДИПЭА (31 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 2 ч, затем охлаждали и подвергали распределению между водой и ΕΐΟΑ^ Водный слой дополнительно экстрагировали с помощью ΕΐΟΑ^ Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, затем концентрировали в вакууме. Оранжевое масло очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (4:1 гептан:ЕΐΟΑс) и получали искомое соединение (4,68 г, 89%) в виде желтого масла. ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 360, ВУ 1,69 мин (методика 1).

Промежуточный продукт 75. 4-[(28,68)-4-Бензил-2,6-диметилпиперазин-1-ил]-1-метилпиразоло[3,44]пиримидин-6-амин.

К раствору промежуточного продукта 74 (4,6 г, 13 ммоль) в ТГФ (43 мл) добавляли триэтиламин (3,96 г, 5,4 мл, 39 ммоль) и метилгидразин (0,6 г, 0,68 мл, 13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем подвергали распределению между водой и ΕΐΟΑ^ Водный слой дополнительно экстрагировали с помощью ЕΐΟΑс и объединенные органические экстракты концентрировали в вакууме. Полученное оранжевое масло очищали с помощью колоночной флэшхроматографии (ΕΐΟΑ^ и получали искомое соединение (3,37 г, 74%) в виде кремового вспененного вещества. ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 352,3, ВУ 1,53 мин (методика 1).

Промежуточный продукт 76. 4-[(28,68)-2,6-Диметилпиперазин-1-ил]-1-метилпиразоло[3,44]пиримидин-6-амин.

Промежуточный продукт 75 (3,3 г, 9,59 ммоль) растворяли в ТМС (190 мл). Добавляли Р4/С (5%, 2,3 г) и формиат аммония (10 экв.) и смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционной смеси давали охладиться, затем ее фильтровали через слой целита, промывая с помощью МеОН. Объединенный фильтрат и промывочные растворы концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (2,43 г, 93%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 262, ВУ 0,99 мин (методика 1).

Промежуточный продукт 77. 4-[4-Бензил-2-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]-1метилпиразоло [3,4-4]пиримидин-6-амин.

Промежуточный продукт 13 (2,13 г, 11,62 ммоль) и 1-бензил-3-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин (3 г, 11,62 ммоль) в н-бутаноле (30 мл) и ДИПЭА (4,5 г, 34,8 ммоль) нагревали при 100°С в течение 72 ч. Реакционную смесь охлаждали, затем концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли с помощью ДХМ и промывали бикарбонатом натрия, затем водой, затем рассолом. Органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Оставшееся масло очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на диоксиде кремния в градиентном режиме с использованием 40-100% ЕΐΟΑс в гептане и получали искомое соединение (3,2 г, 68%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 406,3, ВУ 1,61 мин (методика 1).

- 24 027752

Промежуточный продукт 78. 1-Метил-4-[2-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]пиразоло[3,4б]пиримидин-6-аминдигидрохлорид.

Промежуточный продукт 77 (3,2 г, 7,89 ммоль) растворяли в ТМС (70 мл). Добавляли Рб/С (5%, 0,83 г) и формиат аммония (4,97 г) и смесь нагревали при 85°С в течение ночи. Реакционной смеси давали охладиться, затем ее фильтровали через слой целита, промывая с помощью МеОН. Объединенный фильтрат и промывочные растворы концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии в градиентном режиме с использованием от 100% ЕЮАс до 10% МеОН с добавлением ΝΗ₃ в ЕЮАс. Полученное твердое вещество переносили в НС1 (4н. раствор в 1,4-диоксане, 10 мл) и перемешивали в течение 4 ч. Осадок собирали фильтрованием, затем промывали эфиром и сушили и получали искомое соединение (1,86 г, 66%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 316,2, ВУ 1,06 мин (методика 1).

Промежуточный продукт 79. трет-Бутил 4-(2-амино-6-хлор-5-формилпиримидин-4-ил)-3(трифторметил)пиперазин-1-карбоксилат.

К раствору трет-бутилового эфира 3-(трифторметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,79 г) и 2амино-4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегида (0,58 г) в 1,4-диоксане (5,0 мл) добавляли ДИПЭА (1,6 мл, 9,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали в герметизированном сосуде \УНеа1оп при 120°С в течение ночи, затем ей давали охладиться и ее концентрировали в вакууме. Остаток подвергали распределению между ДХМ и водой. Органические фазы отделяли и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (1 г, 81%) в виде полужидкого вещества. ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 410, ВУ 1,82 мин (методика 2).

Промежуточный продукт 80.1-Метил-4-[2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]пиразоло[3,4б]пиримидин-6-аминдигидрохлорид.

Промежуточный продукт 79 (1 г, 2,44 ммоль) в ТГФ (20 мл) обрабатывали триэтиламином (0,68 мл, 4,88 ммоль) и метилгидразином (0,12 г, 0,14 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали в вакууме и подвергали распределению между ДХМ и водой. Органические слои отделяли с помощью устройства для разделения фаз, затем концентрировали в вакууме. Вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (ВЮаде 8ΝΑΡ 25 г, 1зо1ега, элюирование в градиентном режиме: от 100% ЕЮАс до смеси 20% МеОН/ЕЮАс). Полученное бледно-желтое вспененное вещество растворяли в 4н. растворе НС1 в 1,4-диоксане (5 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (0,35 г, 87%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 302,2, ВУ 0,7 мин (методика 2).

Промежуточный продукт 81. 4-[(2§)-2-Изопропилпиперазин-1-ил]-1-метилпиразоло[3,4б]пиримидин-6-аминдигидрохлорид.

2-Амино-4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегид (2,4 г, 13 ммоль) и трет-бутил-(3§)-3изопропилпиперазин-1-карбоксилат (2,9 г, 13 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) обрабатывали с помощью ДИПЭА (3,3 г, 5 мл, 25 ммоль) и нагревали при 90°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме, затем подвергали распределению между ДХМ и водой. Органические слои отделяли с помощью устройства для разделения фаз и концентрировали. Полученное золотистое вспененное вещество переносили в ТГФ (100 мл) с добавлением триэтиламина (2,7 г, 4 мл, 27 ммоль) и метилгидразина (0,64 г, 0,73 мл, 14 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и подвергали распределению между ДХМ и водой, затем фазы разделяли. Затем органические слои концентрировали в вакууме. Оставшееся вспененное вещество переносили в ДХМ (100 мл), затем добавляли 4н. раствор НС1 в 1,4-диоксане (20 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Полученный раствор концентрировали в вакууме и растирали с диэтиловым эфиром и получали искомое соединение (3,8 г, 95%) в виде липкого вспененного вещества, которое по данным ЖХМС обладало чистотой, составляющей >95%. ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 276,2, ВУ 0,72 мин (методика 2).

Промежуточный продукт 82. 4-[(2§)-2-Изобутилпиперазин-1-ил]-1-метилпиразоло[3,4б]пиримидин-6-аминдигидрохлорид.

2-Амино-4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегид (2,3 г, 12 ммоль) и трет-бутил-(3§)-3изобутилпиперазин-1-карбоксилат (12 ммоль, 2,9 г) в 1,4-диоксане (50 мл) обрабатывали с помощью ДИПЭА (3,3 г, 5 мл, 25 ммоль) и нагревали при 90°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме, затем подвергали распределению между ДХМ и водой. Органические слои отделяли с помощью устройства для разделения фаз и концентрировали. Полученное золотистое вспененное вещество переносили в ТГФ (100 мл) с добавлением триэтиламина (2,5 г, 4 мл, 25 ммоль) и метилгидразина (0,61 г, 0,70 мл, 13 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и подвергали распределению между ДХМ и водой, затем фазы разделяли. Затем органические слои концентрировали в вакууме. Оставшееся вспененное вещество переносили в ДХМ (100 мл), затем добавляли 4н. раствор НС1 в 1,4-диоксане (20 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Полученный раствор концентрировали в вакууме и растирали с диэтиловым эфиром и получали искомое соединение (3,6 г, 92%) в виде липкого вспененного вещества, которое

- 25 027752 по данным ЖХМС обладало чистотой, составляющей >90%. ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 290,2, ВУ 0,92 мин (методика 2).

Промежуточный продукт 83. 3-Бром-4-хлор-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-амин.

К суспензии промежуточного продукта 1 (923 мг, 5,44 ммоль) и ацетата натрия (4,13 г, 50,4 ммоль) в смеси уксусной кислоты (50 мл) и воды (10 мл) при 0°С по каплям добавляли бром (2,2 мл, 43,54 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и ее непрерывно перемешивали в течение 5,5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток осаждали с использованием воды. Осадок собирали фильтрованием и сушили в вакууме и получали искомое соединение (0,99 г, 73%). ¹³С ЯМР δ (ДМСО-а₆, 75 МГц) 161,6 (С-2), 157,9 (С-4), 153,0 (С-7а), 119,5 (С-5), 103,9 (С-4а). МС (т/ζ) 247, 249 [М+Н]+.

Промежуточный продукт 84. трет-Бутил-(3§)-4-(6-амино-3-бром-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-4ил)-3 -метилпиперазин-1 -карбоксилат.

Смесь промежуточного продукта 83 (1 г, 4,02 ммоль), трет-бутил-(3§)-3-метилпиперазин-1карбоксилата (806 мг, 4,02 ммоль) и ДИПЭА (1,4 мл, 8,04 ммоль) в ДМФ (25 мл) нагревали при 105°С в течение 39 ч. Реакционную смесь выпаривали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН, 40:1) и получали искомое соединение (849 мг, 51%). ¹³С ЯМР δ (СИС1₃ + СИзОИ. 75 МГц) 161,6 (С-4), 160,2 (С-2), 159,5 (С=О), 156,1 (С-7а), 120,4 (С-5), 97,6 (С-4а), 80,9 [ОС(СН₃)₃], 52,1 (ЦСН₂), 43,2 (ЦСН₂), 28,5 (СН₃), 14,9 [(8)-СН₃]. МС (т/ζ) 412, 414 [М+Н]+.

Промежуточный продукт 85. трет-Бутил-(3§)-4-(6-амино-3-бром-1-метилпиразоло[3,4ά] пиримидин-4-ил) -3 -метилпиперазин-1 -карбоксилат.

К раствору промежуточного продукта 84 (849 мг, 2,06 ммоль) в ДМФ (10 мл) в атмосфере Ν₂ при 0°С добавляли NаΗ (60%, 99 мг, 2,47 ммоль). Реакционную смесь в течение 10 мин нагревали до комнатной температуры, затем охлаждали до 0°С. Добавляли йодметан (154 мкл, 2,47 ммоль) и реакционную смесь непрерывно перемешивали в течение 3,5 ч. Реакцию останавливали холодным водным раствором ИН₄С1, затем смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали водой и рассолом, затем сушили над безводным №₂8О₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании смесью ДХМ/МеОН (80:1), затем смесью ДХМ/МеОН (40:1) и получали искомое соединение (625 мг, 71%). ¹³С ЯМР δ (СИС1₃, 75 МГц) 160,9 (С-4), 159,8 (С-2), 158,2 (С=О), 155,4 (С-7а), 118,5 (С-5), 98,0 (С-4а), 80,1 [ОС(СН₃)₃], 51,8 ЩСН₂), 43,0 ЩСН₂), 33,8 ЩСНз), 28,5 (СН₃), 14,9 [(8)-СН₃]. МС (т/ζ) 426, 428 [М+Н]+.

Промежуточный продукт 86. трет-Бутил-(3§)-4-[6-амино-3-(4-фторфенил)-1-метилпиразоло[3,4ά] пиримидин-4-ил] -3 -метилпиперазин-1 -карбоксилат.

К суспензии промежуточного продукта 85 (105 мг, 0,246 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (1,6 мл) и воды (0,4 мл) добавляли 4-фторфенилбороновую кислоту (31 мг, 0,246 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (15 мг, 0,012 ммоль) и К₂СО₃ (102 мг, 0,739 ммоль). Реакционную смесь дегазировали и нагревали в атмосфере Ν₂ микроволновым излучением (150 Вт) при 110°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании смесью ДХМ/МеОН (40:1), затем смесью ДХМ/МеОН (30:1) и получали искомое соединение (83 мг, 79%). МС (т/ζ) 442 [М+Н]+.

Промежуточный продукт 87. трет-Бутил-(3§)-4-[6-амино-1-метил-3-(пиридин-3-ил)пиразоло[3,4ά] пиримидин-4-ил] -3 -метилпиперазин-1 -карбоксилат.

К суспензии промежуточного продукта 85 (105 мг, 0,246 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (1,6 мл) и воды (0,4 мл) добавляли пиридин-3-илбороновую кислоту (35 мг, 0,246 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (15 мг, 0,012 ммоль) и К₂СО₃ (102 мг, 0,739 ммоль). Реакционную смесь дегазировали и нагревали в атмосфере Ν₂ микроволновым излучением (150 Вт) при 110°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании смесью ДХМ/МеОН (60:1), затем смесью ДХМ/МеОН (40:1) и получали искомое соединение (97 мг, 89%). ¹³С ЯМР δ (СОС1₃, 75 МГц) 161,3 (С-4), 160,8 (С-2), 158,5 (С-7а), 155,1 (С=О), 149,6 (ру), 149,5 (ру), 141,1 (ру), 135,2 (ру), 130,7 (С-5), 123,5 (ру), 95,8 (С-4а), 80,0 [ОС(СН₃)₃], 50,8 ЩСН₂), 48,0 ЩСН₂), 43,3 ЩСН₂), 42,6 ЩСН₂), 33,7 (ИМе), 28,4 (Ме), 14,3 (Ме). МС (т/ζ) 425 [М+Н]+.

Промежуточный продукт 88. 3-(4-Фторфенил)-1-метил-4-[(2§)-2-метилпиперазин-1ил] пиразоло [3,4-ά] пиримидин-6-амин.

Смесь промежуточного продукта 86 (97 мг, 0,22 ммоль), ТФК (4 мл) и ДХМ (4 мл) перемешивали в течение 40 мин. Реакционную смесь выпаривали в вакууме, затем выпаривали досуха вместе с раствором ИН₃-МеОН (7н.) и получали неочищенное искомое соединение, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (т/ζ) 342 [М+Н]+.

Промежуточный продукт 89. 1-Метил-4-[(2§)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-(пиридин-3ил)пиразоло [3,4^]пиримидин-6-амин.

Смесь промежуточного продукта 87 (83 мг, 0,195 ммоль), ТФК (4 мл) и ДХМ (4 мл) перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь выпаривали в вакууме, затем выпаривали досуха вместе с раство- 26 027752 ром ^ЫЩ-МеОН (7н.) и получали неочищенное искомое соединение, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (т/ζ) 325 [М+Н]+.

Пример 1 (методика В). 6-Амино-4-{4-[(4-метокси-2-метилфенил)карбамил]пиперазин-1-ил}-1Нпиразоло [3,4-6] пиримидин.

К суспензии промежуточного продукта 2 (66 мг, 0,3 ммоль) в ДМФ (2 мл) при КТ добавляли 4метокси-2-метилфенилизоцианат (40 мкл, 0,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН 20:1; затем ДХМ:МеОН:NΗз-МеОН (7н. раствор) 10:1:1%) и получали искомое соединение (52 мг, 45%) в виде белого твердого вещества. ¹³С ЯМР δ (ДМСО-6₆, 75 МГц) 161,4 (С-2),

158,6 (С-4), 157,1 (С-7а), 156,6 (С=О), 155,9 (фенил), 135,3 (фенил), 133,7 (С-5), 130,6 (фенил), 127,9 (фенил), 115,1 (фенил), 110,9 (фенил), 94,5 (С-4а), 55,1 (ОМе), 44,2 (ΝϋΗ₂), 43,2 (ΝϋΗ₂), 18,1 (Ме). МС (т/ζ) 383 [М+Н]+.

Пример 2. 6-Амино-4-{4-[(4-метоксифенил)карбамил] пиперазин-1 -ил} -1Н-пиразоло [3,46]пиримидин.

Получали по методике В с использованием промежуточного продукта 2 (66 мг, 0,3 ммоль) и 4метоксифенилизоцианата (40 мкл, 0,3 ммоль). Искомое соединение (51 мг, 46%) получали в виде белого твердого вещества. ¹³С ЯМР δ (ДМСО-6₆, 75 МГц) 161,4 (С-2), 158,6 (С-4), 157,1 (С-7а), 155,3 (С=О),

154.5 (фенил), 133,7 (С-5), 133,3 (фенил), 121,7 (фенил), 113,5 (фенил), 94,5 (С-4а), 55,1 (ОМе), 44,2 (ΝΟΗ₂), 43,1 (ΝΟΗ₂). МС (т/ζ) 369 [М+Н]+.

Пример 3. 6-Амино-4-{4-[(4-метокси-2-метилфенил)карбамил]-2-(§)-метилпиперазин-1-ил}-1Нпиразоло [3,4-ά] пиримидин.

Получали по методике В с использованием промежуточного продукта 4 (0,29 ммоль) и 4-метокси-2метилфенилизоцианата (39 мкл, 0,29 ммоль). Искомое соединение (47 мг, 41%) получали в виде белого твердого вещества. МС (т/ζ) 397 [М+Н]+.

Пример 4. 6-Амино-4-{4-[(4-метоксифенил)карбамил]-2-(§)-метилпиперазин-1-ил}-1Нпиразоло [3,4-ά] пиримидин.

Получали по методике В с использованием промежуточного продукта 4 (0,29 ммоль) и 4метоксифенилизоцианата (37 мкл, 0,29 ммоль). Искомое соединение (23 мг, 21%) получали в виде белого твердого вещества. δ_Η (ДМСО-6₆, 300 МГц) 1,23 (δ, 3Η), 3,11-3,16 (т, 1Η), 3,43 (т, 2Η), 3,71 (5, 3Η), 3,964,06 (т, 2Н), 4,39-4,77 (т, 2Н), 6,04 (Ьг, 2Н), 6,82 (ά, I 7,5 Гц, 2Н), 7,33 (ά, I 7,5 Гц, 2Н), 7,93 (δ, 1Н), 8,42 (δ, 1Н), 12,61 (δ, 1Н). МС (т/ζ) 383 [М+Н]+.

Пример 5. 6-Амино-4-{4-[(4-метокси-2-метилфенил)карбамил]-2-(§)-метилпиперазин-1-ил}-1метилпиразоло [3,4-6]пиримидин.

Получали по методике В с использованием промежуточного продукта 7 (0,25 ммоль) и 4-метокси-2метилфенилизоцианата (34 мкл, 0,25 ммоль). Искомое соединение (100 мг, 97%) получали в виде белого твердого вещества. ¹³С ЯМР δ (ДМСО-6₆, 150 МГц) 161,5 (С-2), 157,0 (С-4), 156,9 (С-7а), 156,7 (С=О), 156,2 (фенил), 135,6 (фенил), 132,8 (С-5), 130,7 (фенил), 128,1 (фенил), 115,2 (фенил), 111,1 (фенил), 94,7 (С-4а), 55,2 (ОМе), 47,2 (ΝΟΗ₂), 43,2 (ΝϋΗ₂), 33,1 (ИМе), 18,1 (Ме), 15,3 (Ме). МС (т/ζ) 411 [Μ+Η]+.

Пример 6. 6-Амино-4-{4-[(4-метоксифенил)карбамил]-2-(§)-метилпиперазин-1-ил}-1метилпиразоло [3,4-6]пиримидин.

Получали по методике В с использованием промежуточного продукта 7 (0,31 ммоль) и 4метоксифенилизоцианата (40 мкл, 0,31 ммоль). Искомое соединение (131 мг, количественный выход) получали в виде белого твердого вещества. ¹³С ЯМР δ (ДМСО-6₆, 75 МГц) 161,0 (С-2), 157,3 (С-4), 156,4 (С-7а), 156,2 (С=О), 156,1 (фенил), 132,6 (фенил), 131,9 (С-5), 123,1 (фенил), 114,1 (фенил), 95,8 (С-4а),

55.5 (ОМе), 49,3 (ΝΟΗ), 47,0 (ΝΟΗ), 43,3 (ΝΟΗ), 39,5 (ΝΟΗ), 33,6 (ХМе), 16,2 (Ме). МС (т/ζ) 397 [М+Н]+.

Пример 7. 6-Амино-4-[4-(индан-5-илкарбамил)-2-(§)-метилпиперазин-1-ил]-1-метилпиразоло[3,46]пиримидин.

Получали по методике В с использованием промежуточного продукта 7 (0,31 ммоль) и 5инданилизоцианата (45 мкл, 0,31 ммоль). Искомое соединение (130 мг, количественный выход) получали в виде белого твердого вещества. ¹³С ЯМР δ (ДМСО-6₆, 75 МГц) 161,1 (С-2), 157,4 (С-4), 156,5 (С-7а), 155,9 (С=О), 145,0 (фенил), 139,5 (фенил), 136,9 (фенил), 132,6 (С-5), 124,3 (фенил), 119,0 (фенил), 117,4 (фенил), 95,9 (С-4а), 49,3 (ΝΟΗ), 47,1 (ΝΟΗ), 43,4 (ΝΟΗ), 39,6 (ΝΟΗ), 33,6 (ММе), 33,0 (СН₂), 32,2 (СН₂),

25.6 (СН₂), 16,2 (Ме). МС (т/ζ) 407 [М+Н]+.

Пример 8. 6-Амино-4-(4-{ [4-(диметиламино)фенил]карбамил}-2-(§)-метилпиперазин-1-ил)-1метилпиразоло [3,4-6]пиримидин.

Получали по методике В с использованием промежуточного продукта 7 (0,2 ммоль) и 4(диметиламино)фенилизоцианата (33 мкл, 0,2 ммоль). Искомое соединение (82 мг, 100%) получали в виде белого твердого вещества. ¹³С ЯМР δ (СОСЪ + МеО1). 75 МГц) 160,9, 157,4, 156,3, 132,8, 123,3, 113,3, 95,9, 49,4, 47,1, 43,4, 41,3, 39,7, 33,7, 16,3. МС (т/ζ) 410 [М+Н]+.

- 27 027752

Пример 9 (методика С). (3§)-4-(6-Амино-1,3-диметилпиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)^-[6-(3,3дифторазетидин-1 -ил)-2 -метилпиридин-3 -ил] -3 -метилпиперазин-1 -карбоксамид.

К промежуточному продукту 12 (0,1 г, 0,27 ммоль) и промежуточному продукту 23 (0,1 г, 0,32 ммоль) добавляли ацетонитрил (5 мл) и ДИПЭА (0,21 мл, 1,2 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере азота при 50°С в течение 2,5 ч, затем концентрировали в вакууме и получали коричневое масло. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (0,073 г, 54,0%) в виде высушенного вымораживанием белого твердого вещества. 5_Н (ДМСО-б₆) 7,99 (к, 1Н), 7,28 (ά, 1 8,6 Гц, 1Н), 6,32 (б, 1 8,6 Гц, 1Н), 6,17 (к, 2Н), 4,53-4,42 (т, 1Н), 4,26 (1, 1 12,7 Гц, 4Н), 4,04 (б, 1 12,4 Гц, 1Н), 3,93-3,82 (т, 1Н), 3,57 (к, 3Н), 3,36-3,22 (т, 2Н), 3,14 (бб, 1 13,2, 3,5 Гц, 1Н), 3,04-2,92 (т, 1Н), 2,35 (к, 3Н), 2,18 (к, 3Н), 1,17 (б, 1 6,6 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР-) 485 [М-Н]^-, ВУ 1,57 мин (методика 2).

Пример 10. (3 §)-4-(6-Амино-1,3-диметилпиразоло [3,4-б]пиримидин-4-ил)-^(4-метокси-2метилфенил)-3-метилпиперазин-1-карбоксамид.

Получали по методике С с использованием промежуточного продукта 12 (0,26 ммоль) и промежуточного продукта 25 (0,37 ммоль); искомое соединение (0,072 г, 63,9%) получали в виде высушенного вымораживанием белого твердого вещества. 5_Н (ДМСО-б₆) 7,90 (к, 1Н), 6,96 (б, 1 8,8 Гц, 1Н), 6,71 (б, 1 3,0 Гц, 1Н), 6,63 (бб, 1 8,6, 3,0 Гц, 1Н), 6,17 (к, 2Н), 4,54-4,41 (т, 1Н), 4,04 (б, 1 12,9 Гц, 1Н), 3,94-3,80 (т, 1Н), 3,65 (к, 3Н), 3,57 (к, 3Н), 3,36-3,19 (т, 1Н), 3,13 (бб, 1 13,0, 3,2 Гц, 1Н), 3,03-2,90 (т, 1Н), 2,35 (к, 3Н), 2,08 (к, 3Н), 1,17 (б, 1 6,6 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) 425,8 [М+Н]+, ВУ 1,36 мин (методика 4).

Пример 11. (3§)-4-(6-Амино-1,3-диметилпиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-^(6-метокси-2метилпиридин-3-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксамид.

Получали по методике С с использованием промежуточного продукта 12 (0,24 ммоль) и промежуточного продукта 24 (0,34 ммоль); искомое соединение (0,064 г, 63,6%) получали в виде высушенного вымораживанием белого твердого вещества. 5_Н (ДМСО-б₆) 8,05 (к, 1Н), 7,36 (б, 1 8,6 Гц, 1Н), 6,53 (б, 1 8,6 Гц, 1Н), 6,18 (к, 2Н), 4,53-4,42 (т, 1Н), 4,05 (Ьг б, 1 13,0 Гц, 1Н), 3,94-3,82 (т, 2Н), 3,74 (к, 3Н), 3,57 (к, 3Н), 3,38-3,29 (т, 1Н), 3,15 (бб, 1 13,2, 3,4 Гц, 1Н), 3,06-2,93 (т, 1Н), 2,36 (к, 3Н), 2,22 (к, 3Н), 1,17 (б, 1 6,6 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР-) 424,0 [М-Н]^-, ВУ 1,35 мин (методика 2).

Пример 12. (3К)-4-(6-Амино-1 -метилпиразоло [3,4-б]пиримидин-4-ил)^-[6-(3,3-дифторазетидин-1 ил)-2-метилпиридин-3 -ил] -3 -(гидроксиметил)пиперазин-1 -карбоксамид.

Получали по методике С с использованием промежуточного продукта 15 (0,54 ммоль) и промежуточного продукта 23 (0,54 ммоль); искомое соединение (0,021 г, 8%) получали в виде белого твердого вещества. 5н (ДМСО-б6) 8,02 (к, 1Н), 7,91 (к, 1Н), 7,37 (б, 1 8,5 Гц, 1Н), 6,39 (б, 1 8,5 Гц, 1Н), 6,17 (к, 2Н), 5,01 (Ьг к, 1Н), 4,70-4,35 (Ьг к, 2Н), 4,32 (1, 1 12,7 Гц, 4Н), 4,17 (б, 1 13,2 Гц, 1Н), 4,01-3,80 (т, 1Н), 3,70 (к, 3Н), 3,69-3,51 (т, 2Н), 3,39-3,02 (т, 3Н), 2,21 (к, 3Н). ЖХМС (ЭР-) 487 [М-Н]^-, ВУ 1,29 мин (методика 2).

Пример 13. (3 §)-4-(6-Амино-1 -метилпиразоло [3,4-б]пиримидин-4-ил)^-[6-(3,3-дифторазетидин-1 ил)-2-метилпиридин-3 -ил] -3 -метилпиперазин-1 -карбоксамид.

Получали по методике С с использованием промежуточного продукта 7 (0,29 ммоль) и промежуточного продукта 23 (0,34 ммоль); искомое соединение (0,084 г, 61,5%) получали в виде высушенного вымораживанием белого твердого вещества. δ_Η (ДМСО-б₆) 8,01 (к, 1Н), 7,86 (к, 1Н), 7,29 (б, 1 8,4 Гц, 1Н), 6,33 (б, 1 8,4 Гц, 1Н), 6,12 (к, 2Н), 4,86-4,56 (к, 1Н), 4,26 (ΐ, 1 12,7 Гц, 4Н), 4,50-4,20 (Ьг к, 1Н), 4,02 (б, 1 2,1 Гц, 1Н), 3,90 (б, 1 13,4 Гц, 1Н), 3,64 (к, 3Н), 3,42-3,15 (т, 2Н), 3,11-2,98 (т, 1Н), 2,18 (к, 3Н), 1,17 (б, 1 6,5 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР-) 471 [М-Н]^-, ВУ 1,42 мин (методика 2).

Пример 14. (3§)-4-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-^(6-метокси-2метилпиридин-3-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксамид.

Получали по методике С с использованием промежуточного продукта 7 (0,28 ммоль) и промежуточного продукта 24 (0,36 ммоль); искомое соединение (0,072 г, 60,7%) получали в виде высушенного вымораживанием белого твердого вещества. δ_Η (ДМСО-б₆) 8,08 (к, 1Н), 7,86 (к, 1Н), 7,36 (б, 1 8,6 Гц, 1Н), 6,54 (б, 1 8,6 Гц, 1Н), 6,12 (к, 2Н), 4,94-4,52 (к, 1Н), 4,52-4,17 (к, 1Н), 4,03 (б, 1 12,5 Гц, 1Н), 3,91 (б, 1 13,2 Гц, 1Н), 3,75 (к, 3Н), 3,64 (к, 3Н), 3,46-3,15 (т, 2Н), 3,12-2,99 (т, 1Н), 2,22 (к, 3Н), 1,17 (б, 1 6,6 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР-) 410 [М-Н]^-, ВУ 1,23 мин (методика 2).

Пример 15 (методика Ό). (3К)-4-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)^-(4-метокси-2метилфенил)-3-метилпиперазин-1-карбоксамид.

Промежуточный продукт 22 (3,5 г, 12 ммоль) и ДИПЭА (25 ммоль) в ДХМ (150 мл) перемешивали с 4-метокси-2-метилфенилизоцианатом (12 ммоль) при 0°С (баня со льдом) в течение 30 мин. Через 30 мин добавляли воду и смесь подкисляли 10% водным раствором НС1. Водный слой дополнительно экстрагировали с помощью ДХМ, затем нейтрализовывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Нейтрализованный водный слой экстрагировали с помощью ДХМ, затем органическую фазу отделяли и концентрировали в вакууме. Извлеченное неочищенное твердое вещество растирали с эфиром и получали искомое соединение (1,68 г, 33%) в виде мелкодисперсного порошкообразного вещества. δ_Η(ДМСО-б₆) 8,01 (к, 1Н), 7,92 (к, 1Н), 7,03 (б, 1 8,6 Гц, 1Н), 6,77 (б, 1 2,9 Гц, 1Н), 6,70 (бб, 1 8,6, 2,9 Гц, 1Н), 6,21 (к, 1Н), 4,80-4,20 (т, 2Н), 4,09 (б, 1 12,6 Гц, 1Н), 3,97 (б, 1 13,1 Гц, 1Н), 3,71 (к, 3Н), 3,70 (к, 3Н), 3,413,01 (т, 3Н), 2,13 (к, 3Н), 1,23 (б, 1 6,5 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) 411 [М+Н]+, ВУ 1,45 мин (методика 2).

- 28 027752

Пример 16 (методика Е). (33)-4-[6-Амино-1-метил-3-(трифторметил)пиразоло[3,4-й]пиримидин-4ил]-Л-[6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-метилпиридин-3-ил]-3-метилпиперазин-1-карбоксамид.

К промежуточному продукту 19 (0,05 г, 0,12 ммоль) и промежуточному продукту 23 (0,05 г, 0,160 ммоль) добавляли ацетонитрил (5 мл) и ДИПЭА (0,1 мл, 0,6 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере азота при КТ в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и получали коричневое масло, которое очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (0,033 г, 49,4%) в виде высушенного вымораживанием белого твердого вещества. δ_Η (ДМСО-й₆) 8,06 (5, 1Н), 7,35 (й, I 8,5 Гц, 1Н), 6,72 (5, 2Н), 6,39 (й, I 8,6 Гц, 1Н), 4,51-4,40 (т, 1Н), 4,33 (ΐ, I 12,5 Гц, 4Н), 4,14-4,04 (т, 1Н), 3,99-3,90 (т, 1Н), 3,80 (5, 3Н), 3,72-3,64 (т, 1Н), 3,47-3,35 (т, 1Н), 3,27-3,19 (т, 1Н), 3,07-2,96 (т, 1Н), 2,24 (5, 3Н), 1,20 (й, I 6,5 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) 541,8 [М+Н]+, ВУ 1,61 мин (методика 4).

Пример 17. (33)-4-[6-Амино-1-метил-3-(трифторметил)пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил]-Л-(6метокси-2-метилпиридин-3 -ил)-3 -метилпиперазин-1 - карбоксамид.

Получали по методике Е с использованием промежуточного продукта 19 (0,12 ммоль) и промежуточного продукта 24 (0,17 ммоль); искомое соединение (0,023 г, 39,4%) получали в виде высушенного вымораживанием почти белого твердого вещества. δ_Η (ДМСО-й₆) 8,12 (5, 1Н), 7,42 (й, I 8,4 Гц, 1Н), 6,73 (5, 2Н), 6,60 (й, I 8,6 Гц, 1Н), 4,52-4,40 (т, 1Н), 4,15-4,03 (т, 1Н), 4,00-3,90 (т, 1Н), 3,82 (5, 6Н), 3,73-3,64 (т, 1Н), 3,49-3,35 (т, 1Н), 3,31 (5, 3Н), 3,24 (йй, I 13,0, 3,2 Гц, 1н), 3,09-2,97 (т, 1Н), 2,28 (5, 3Н), 1,21 (й, I

6,6 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) 480,8 [М+Н]+, ВУ 1,76 мин (методика 4).

Пример 18. (33)-4-[6-Амино-1-метил-3-(трифторметил)пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил]-Л-(4метокси-2-метилфенил)-3-метилпиперазин-1-карбоксамид.

Получали по методике Е с использованием промежуточного продукта 19 (0,12 ммоль) и промежуточного продукта 25 (0,17 ммоль); искомое соединение (0,021 г, 37,5%) получали в виде высушенного вымораживанием почти белого твердого вещества. δ_Η (ДМСО-й₆) 7,97 (5, 1Н), 7,02 (й, I 8,6 Гц, 1Н), 6,796,67 (т, 4Н), 4,51-4,39 (т, 1Н), 4,14-4,04 (т, 1Н), 3,99-3,91 (т, 1Н), 3,81 (5, 3Н), 3,72 (5, 3Н), 3,71-3,63 (т, 1Н), 3,47-3,34 (т, 1Н), 3,26-3,17 (т, 1Н), 3,06-2,93 (т, 1Н), 2,14 (5, 3Н), 1,20 (й, I 6,7 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) 479,8 [М+Н]+, ВУ 2,06 мин (методика 4).

Примеры 19-30 (методика Р).

К раствору соответствующего амина (0,29 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли ДИПЭА (0,30 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазол (0,41 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Добавляли раствор промежуточного продукта 7 (0,28 ммоль) и ДИПЭА (0,30 ммоль) в ДМФ (1 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение до 16 ч. За протеканием реакции следили с помощью ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали рассолом, затем водой и сушили над сульфатом натрия. Органический слой концентрировали в вакууме и полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш, 10% МеОН/ДХМ) или с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали искомое соединение.

Пример	Название	Данные ЖХМС
Методика	ВУ	[м+нр
19	(3 8) -4-(6-Амино-1 -метилпиразо ло [3,4 й]пиримидин-4-ил)-М-(2,1,3-бензотиадиазол-4-ил)3 -метилпиперазин-1 -карбоксамид	2	1,56	407,8
20	(3 8) -4-(6-Амино-1 -метилпиразо ло [3,4 й]пиримидин-4-ил)-М-(1Н-индазол-7-ил)-3метилпиперазин-1 -карбоксамид	2	1,33	407,8

- 29 027752

21	(3 8) -4-(6-Амино-1 -метилпиразо ло [3,4 й]пиримидин-4-ил)-]Ч-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)3 -метилпиперазин-1 -карбоксамид	2	1,53	425,8
22	(3 8) -4-(6-Амино-1 -метилпиразо ло [3,4 й] пиримидин-4 -ил) -Ν-( 1 Н-индо л-7 -ил) -3 метилпиперазин-1 -карбоксамид	2	1,55	406,8
23	(3 8) -4-(6-Амино-1 -метилпиразо ло [3,4 й] пиримидин-4 -ил) -Ν-( 1 Н-индо л-4 -ил) -3 метилпиперазин-1 -карбоксамид	2	1,29	406,8
24	(3 8) -4-(6-Амино-1 -метилпиразо ло [3,4 й]пиримидин-4-ил)-3-метил-1\Г-(2-метил-1Нбензимидазол-4-ил)пиперазин-1 -карбоксамид	2	1,25	421,8
25	(3 8) -4-(6-Амино-1 -метилпиразо ло [3,4 й]пиримидин-4-ил)-3-метил-]\Г-(1-метилиндазол-7ил)пиперазин-1-карбоксамид	2	1,26	421,8
26	(3 8) -4-(6-Амино-1 -метилпиразо ло [3,4 й]пиримидин-4-ил)-3-метил-1\Г-(4-метил-1Ниндазо л-7-ил)пиперазин-1 -карбоксамид	2	1,49	421,8
27	(3 8) -4-(6-Амино-1 -метилпиразо ло [3,4 й]пиримидин-4-ил)-1\Г-(6-гидрокси-2метилпир идин-3 -ил)-3 -метилпиперазин-1 карбоксамид	2	0,85	398,8
28	(3 8) -4-(6-Амино-1 -метилпиразо ло [3,4 й]пиримидин-4-ил)-3-метил-1\Г-[2-метил-6-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-3 -ил] пиперазин-1 карбоксамид	2	1,86	480,8
29	(3 8) -4-(6-Амино-1 -метилпиразо ло [3,4 й] пиримидин-4 -ил) -N-(1,2 -диметил-6 оксопиридин-3 -ил)-3 -метилпиперазин-1 карбоксамид	2	0,95	412,8
30	(3 8) -4-(6-Амино-1 -метилпиразо ло [3,4 й]пиримидин-4-ил)-3-метил-Н-[2-метил-6(метиламино)пиридин-3 -ил] пиперазин-1 карбоксамид	2	1,14	411,8

Примеры 31-37 (методика О).

К раствору указанного амина (0,57 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С добавляли пиридин (0,75 ммоль), затем фенилхлорформиат (0,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс, затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом. Органический слой концентрировали в вакууме. К раствору полученного вещества (0,53 ммоль) и промежуточного продукта 7 (0,35 ммоль) в ДМСО (2 мл) добавляли ДИПЭА (1,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс, затем органический слой промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме.

Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (100-200 меш, 5% МеОН/ДХМ) и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества.

- 30 027752

Пример	Амин	Название	Данные ЖХМС
Методика	ВУ	[М+Н] ⁺
31	Промежуточный продукт 30	(38)-4-(6-Амино-1- метилпиразоло-[3,4- ά] пиримидин-4 -ил) -Ν- [2 -(3,3 - дифторазетидин-1-ил)-4- метилпиримидин-5 -ил] -3 - метилпиперазин-1 - карбоксамид	5	1,57	473,3
32	4-(Дифторметокси)-2- метиланилин	(38)-4-(6-Амино-1- метилпиразоло-[3,4- ά] пиримидин-4 -ил) -Ν- [4 - (дифторметокси)-2- метилфенил]-3- метилпиперазин-1 - карбоксамид	5	1,89	447,3
33	Промежуточный продукт 29	(38)-4-(6-Амино-1метилпиразоло-[3,4ά] пиримидин-4 -ил) -Ν- [2 (диметиламино)-4метилпиримидин-5 -ил] -3 метилпиперазин-1 карбоксамид	5	1,54	426,3
34	6-(Азетидин-1-ил)-2метилпир идин-3 -амин (\¥О 2010/139747)	(38)-4-(6-Амино-1метилпиразоло-[3,4ά] пиримидин-4 -ил) -Ν- [6 (азетидин -1 -и л) -2 метилпиридин-3 -ил] -3 метилпиперазин-1 карбоксамид	5	1,37	436,5
35	Промежуточный продукт 27	(38)-4-(6-Амино-1- метилпиразоло-[3,4- ά] пиримидин-4 -ил) -Ν- [6 -(3,3 - дифторазетидин-1-ил)-4- метилпиридин-3 -ил] -3 - метилпиперазин-1 - карбоксамид	5	1,57	473,3
36	Ν²,Ν²,6- Триметилпиридин2,5-диамин (\¥О 2010/139747)	(38)-4-(6-Амино-1метилпиразоло-[3,4ά] пиримидин-4 -ил) -Ν- [6 (диметиламино)-2метилпиридин-3 -ил] -3 метилпиперазин-1 карбоксамид	5	1,45	425,3
37	Ν²,Ν²,4- Триметилпиридин2,5-диамин (\¥О 2009/093747)	(38)-4-(6-Амино-1метилпиразоло-[3,4ά] пиримидин-4 -ил) -Ν- [6 (диметиламино)-4метилпиридин-3 -ил] -3 метилпиперазин-1 карбоксамид	5	1,43	425,3

Примеры 38-40.

Приведенные ниже соединения получали по методике О с использованием промежуточного продукта 12.

Пример	Амин	Название	Данные ЖХМС
Методика	ВУ	[М+Н] ⁺
38	6-(Азетидин-1-ил)-2метилпиридин-3 амин (XVО 2010/139747)	(38)-4-(6-Амино-1,3диметилпиразо ло [3,4ά] пиримидин-4 -ил) -Ν- [6 (азетидин-1-ил)-2метилпиридин-3 -ил] -3 метилпиперазин-1 -карбоксамид	5	1,47	451,3
39	Ν²,Ν²,4- Триметилпиридин2,5-диамин (Х¥О 2009/093747)	(38)-4-(6-Амино-1,3диметилпиразоло[3,4ά] пиримидин-4 -ил) -Ν- [6 (диметиламино)-4метилпиридин-3 -ил] -3 метилпиперазин-1 -карбоксамид	5	1,53	439,4
40	Ν²,Ν²,6- Триметилпиридин2,5-диамин (Х¥О 2010/139747)	(38)-4-(6-Амино-1,3диметилпиразо ло [3,4ά] пиримидин-4 -ил) -Ν- [6 (диметиламино)-2метилпиридин-3 -ил] -3 метилпиперазин-1 -карбоксамид	5	1,55	439,4

Пример 41 (методика Н). (33)-4-(6-Амино-1,3-диметилпиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-Ы-(4метоксифенил)-3-метилпиперазин-1-карбоксамид.

При перемешивании к раствору промежуточного продукта 12 (50 мг, 0,18 ммоль) в ДМФ (2 мл), поддерживая температуру, равной 0°С, добавляли ДИПЭА (1,14 ммоль), затем 4-метоксифенилизоцианат

- 31 027752 (0,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 15 мин. Затем реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью ЕЮЛе. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (100-200 меш, 10% МеОН/ДХМ) и получали искомое соединение (0,07 г, 94%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ЭР+) 411,3 [М+Н]+, ВУ 1,60 мин (методика 5).

Примеры 42-44 (методика I).

К промежуточному продукту 7 (0,05 г, 0,14 ммоль) добавляли ГАТУ (0,11 г, 0,28 ммоль) и соответствующую карбоновую кислоту (0,18 ммоль). Смесь растворяли в ДМФ (5 мл) и добавляли ДИПЭА (0,11 мл, 0,64 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере азота при КТ в течение 72 ч. Остаток концентрировали в вакууме и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества.

Пример	Кислота	Название	Данные ЖХМС
Методика	ВУ	[М+Н] ⁺
42	2,3-Дигидро-1бензофуран-2карбоновая кислота	[(38)-4-(6-Амино-1метилпиразоло-[3,4й] пиримидин-4 -ил) -3 метилпиперазин-1 -ил] (2,3 дигидробензофуран-2ил)метанон	2	2,03	394,8
43	2-Оксо-2- фенилуксусная кислота	1-[(38)-4-(6-Амино-1метилпиразоло-[3,4й] пиримидин-4 -ил) -3 метилпиперазин-1 -ил] -2фенилэтан-1,2-дион	2	1,57	380,8
44	5-Метоксибензофуран2-карбоновая кислота	[(38)-4-(6-Амино-1метилпиразоло-[3,4й] пиримидин-4 -ил) -3 метилпиперазин-1 -ил] (5метоксибензофуран-2ил)метанон	2	1,78	422,8

Пример 45. (38)-Х-(4-Метокси-2-метилфенил)-3-метил-4-[1-метил-6-(метилсульфанил)пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксамид.

К раствору промежуточного продукта 34 в ДХМ (3 мл) при КТ добавляли ДИПЭА (218 мкл, 1,3 ммоль) и 4-метокси-2-метилфенилизоцианат (19 мкл, 0,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (градиентный режим: от смеси 70% ЕЮЛе/циклогексан до смеси 90% ЕЮЛе/циклогексан) и получали искомое соединение (51 мг, 87%) в виде белого твердого вещества. МС (т/ζ) 442 [М+Н]+.

Пример 46. (38)-Х-(Индан-5-ил)-3-метил-4-[1-метил-6-(метилсульфонил)пиразоло[3,4й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксамид.

Промежуточный продукт 34 растворяли в ДХМ (15 мл), затем добавляли ДИПЭА (873 мкл, 5,3 ммоль) и 5-изоцианато-2,3-дигидро-1Н-инден (80 мкл, 0,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДХМ (3 мл), затем при 0°С добавляли МХПБК (70%; 267 мг, 1,1 ммоль). Реакционную смесь непрерывно перемешивали при КТ в течение 2 ч. К раствору добавляли насыщенный водный раствор \а₂ЗО₃ (4 мл). Реакционную смесь подвергали распределению между ДХМ и 2н. водным раствором ΝαΟΗ. Органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (градиентный режим: от смеси 70% ЕЮЛе/циклогексан до смеси 90% ЕЮЛе/циклогексан) и получали искомое соединение (201 мг, 81%) в виде белого твердого вещества. МС (т/ζ) 470 [М+Н]+.

Пример 47. (33)-^(Индан-5-ил)-4-(6-метокси-1-метилпиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)-3 метилпиперазин-1-карбоксамид.

К раствору соединения примера 46 (50 мг, 0,11 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли метоксид натрия (30 мас.%; 18 мкл, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (градиентный режим: от смеси 60% ЕЮЛе/циклогексан до смеси 80% ЕЮЛе/циклогексан) и получали искомое соединение (25 мг, 56%) в виде белого твердого вещества. МС (т/ζ) 422 [М+Н]+.

Пример 48. (33)-4-(6-Циано-1-метилпиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)-^(индан-5-ил)-3метилпиперазин-1-карбоксамид.

К раствору соединения примера 46 (50 мг, 0,11 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли цианид натрия (5 мг, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (градиентный режим: от смеси 70% ЕЮЛе/циклогексан до смеси 90% ЕЮЛе/циклогексан) и получали искомое соединение (17 мг, 38%) в виде белого твердого вещества. МС (т/ζ) 417 [М+Н]+.

- 32 027752

Пример 49. (3§)-4-[6-(2-Гидроксиэтиламино)-1-метилпиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил]-М-(4метокси-2-метилфенил)-3-метилпиперазин-1-карбоксамид.

К раствору промежуточного продукта 33 (100 мг, 0,26 ммоль) в ДХМ (4 мл) при 0°С добавляли МХПБК (70%; 133 мг, 0,54 ммоль). Реакционную смесь непрерывно перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем добавляли насыщенный водный раствор №г₃8О₃ (4 мл). Реакционную смесь подвергали распределению между ДХМ и 2н. водным раствором ЫаОН. Органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 1,4-диоксане (2 мл) и Н₂О (2 мл), затем добавляли 2-аминоэтанол (79 мкл, 1,3 ммоль). Реакционную смесь непрерывно перемешивали в герметичном сосуде при 100°С в течение 24 ч. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДХМ (2 мл) и ТФК (2 мл). Через 1 ч при КТ реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество растворяли в ДХМ (4 мл) и ДИПЭА (437 мкл, 2,6 ммоль), затем добавляли 4метокси-2-метилфенилизоцианат (37 мкл, 0,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (градиентный режим: от смеси 4% 7н. раствора НН₃ в МеОН/ЕЮАс до смеси 6% 7н. раствора НН₃ в МеОН/ЕЮАс) и получали искомое соединение (29 мг, 24%) в виде белого твердого вещества. МС (т/ζ) 455 [М+Н]+.

Пример 50 (методика 1). (3§)-4-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4-а]пиримидин-4-ил)-3-метил-Ы-[2метил-4-(трифторметокси)фенил]пиперазин-1-карбоксамид.

Промежуточный продукт 7 (2,38 г, 7,43 ммоль) и промежуточный продукт 38 (2,31 г, 7,42 ммоль) переносили в ацетонитрил (150 мл) и добавляли ДИПЭА (2,91 г, 4,0 мл, 22,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем концентрировали в вакууме и подвергали распределению между ДХМ и водой. Органические слои отделяли с помощью устройства для разделения фаз и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (Βίο!аде §NАΡ 100 г, коНга, элюирование в градиентном режиме: от 100% ЕЮАс до смеси 20% МеОН/ЕЮАс) и получали искомое соединение (2,35 г, 68,2%) в виде белого твердого вещества. 5_Н(ДМСО-а₆) 8,20 (8, 1Н), 7,93 (8, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,18 (т, 2Н), 6,19 (8, 2Н), 4,60 (т, 2Н), 4,04 (т, 2Н), 3,71 (8, 3Н), 3,39 (т, 2Н), 3,16 (т, 1Н), 2,21 (8, 3Н), 1,28 (ά, 1 6,6 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 465,8, ВУ 1,96 мин (методика 2).

- 33 027752

Примеры 51-75. Приведенные ниже соединения получали по методике I с использованием промежуточного продукта 7 и указанного промежуточного карбамата.

Пример	Промежуточный продукт	Название	Данные ЖХМС
Методика	ВУ	[М+Н] ⁺
51	39	(3 8)-4-(6-Амино-1 -метил- 1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-1\Г[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]3 -метилпиперазин-1 -карбоксамид	4	1,67	469
52	40	(3 8)-4-(6-Амино-1 -метил- 1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-1\Г[2-хлор-4-(трифторметокси)фенил]3 -метилпиперазин-1 -карбоксамид	4	1,79	485,6
53	41	(3 3)-4-(6-Амино-1 -метил- 1Н- пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-]\Г- [З-метокси-5- (трифторметил)фенил]-3метилпиперазин-1 -карбоксамид	4	1,73	465,8
54	42	(3 3)-4-(6-Амино-1 -метил- 1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-]\Г(1 -этил- 1Н-индазо л-3 -ил) -3 метилпиперазин-1 -карбоксамид	2	1,51	435,8
55	43	(3 8)-4-(6-Амино-1 -метил- 1Н- пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-1\Г- [6-(дифторметокси)-2- метилпир идин-3 -ил] -3 метилпиперазин-1 -карбоксамид	2	1,60	448
56	44	(33)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-1\Г(6-это кси-5-фторпир идин-3-ил)-3метилпиперазин-1 -карбоксамид	2	1,57	430,8
57	45	(33)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-1\Г(2-хлор-4-фтор-5-метилфенил)-3метилпиперазин-1 -карбоксамид	2	1,75	433,9
58	46	(33)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-1\Г(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-3метилпиперазин-1 -карбоксамид	2	1,42	416,8
59	47	(33)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-]\Г(6-этокси-2-метилпиридин-3-ил)-3метилпиперазин-1 -карбоксамид	2	1,39	426,8
60	48	(3 3)-4-(6-Амино-1 -метил- 1Нпиразо ло [3,4-6] пиримидин-4-ил)-3 метил-Ы-[ 1 -метил-5- (трифторметил) - 1Н-индазо л-3 ил] пиперазин-1 -карбоксамид	2	1,80	449,7
61	49	(3 3)-4-(6-Амино-1 -метил- 1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-]\Г(6-фтор-1 -метил-1Н-индазол-3 -ил)3 -метилпиперазин-1 -карбоксамид	2	1,49	439,8
62	50	(3 8)-4-(6-Амино-1 -метил- 1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-1\Г(5 -фтор-1 -метил- 1Н-индазол-3 -ил)-	2	1,47	439,8

- 34 027752

		3 -метилпиперазин-1 -карбоксамид
63	51	(3 8)-4-(6-Амино-1 -метил-ΙΗпиразоло [3,4 -б] пиримидин-4-ил)-1\Г(имидазо [ 1,2 -а] пиридин-8 -ил)-3 метилпиперазин-1 -карбоксамид	2	1,13	407,44
64	52	(38)-4-(6-Амино-1-метил-ΙΗпиразоло [3,4-6] пиримидин-4-ил)-3 метил-КГ-(5-метил-1,2-оксазо л-3 ил)пиперазин-1-карбоксамид	2	1,10	372,4
65	53	(3 δ)-4-(6-Амино-1 -метил-ΙΗпиразоло [3,4 -б] пиримидин-4-ил)-1\Г(1,2-бензоксазо л-3 -ил)-3 метилпиперазин-1 -карбоксамид	2	1,20	408,43
66	54	(38)-4-(6-Амино-1-метил-ΙΗпиразоло [3,4-6] пиримидин-4-ил)-3 метил-КГ-( 1 -метил- 1Н-индазол-3 ил)пиперазин-1-карбоксамид	2	1,16	421,47
67	55	(3 δ)-4-(6-Амино-1 -метил-ΙΗпиразоло [3,4 -б] пиримидин-4-ил)-1\Г(6-циано-2-метилпиридин-3-ил)-3метилпиперазин-1 -карбоксамид	2	1,13	407,44
68	56	(38)-4-(6-Амино-1-метил-ΙΗпиразоло [3,4-6] пиримидин-4-ил)-3 метил-КГ-[2-метил-4- (метилсульфонил)фенил] пиперазин-1 -карбоксамид	2	1,11	459,84
69	57	(3 δ)-4-(6-Амино-1 -метил-ΙΗпиразоло [3,4 -б] пиримидин-4-ил)-1\Г[6-(дифторметокси)-4- метилпир идин-3 -ил] -3 метилпиперазин-1 -карбоксамид	2	1,24	448,44
70	58	(38)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-М(6-метокси-5-метилпир идин-3-ил)3 -метилпиперазин-1 -карбоксамид	2	1,18	412,46
71	59	(38)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-М(6-метокси-4-метилпиридин-3-ил)3 -метилпиперазин-1 -карбоксамид	2	1,П	412,46
72	60	(3 8)-4-(6-Амино-1 -метил-ΙΗпиразоло [3,4 -б] пиримидин-4-ил)-1\Г(5 -метокси-2-метилфенил) -3 метилпиперазин-1 -карбоксамид	2	1,21	411,47
73	61	(3 8)-4-(6-Амино-1 -метил-ΙΗпиразоло [3,4 -б] пиримидин-4-ил)-1\Г(3 -хлор-4-метилфенил)-3 метилпиперазин-1 -карбоксамид	2	1,35	415,89
74	62	(38)-4-(6-Амино-1-метил-1Н- пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-М- (2,5-дихлорфенил)-3- метилпиперазин-1 -карбоксамид	2	1,36	436,31
75	63	(38)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-М(4-циано-2-метилфенил)-3метилпиперазин-1 -карбоксамид	2	1,19	406,46

Пример 76. (33)-4-(6-Амино-1 -метилпиразоло [3,4-б]пиримидин-4-ил)-3 -этил-^(6-метокси-2метилпиридин-3 -ил)пиперазин-1 -карбоксамид.

Промежуточный продукт 37 (0,4 г, 1 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и ДИПЭА (0,5 г, 0,7 мл, 4 ммоль) обрабатывали промежуточным продуктом 24 (0,3 г, 1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали в вакууме. Остаток подвергали распределению между водой и ДХМ. Органические слои отделяли с помощью устройства для разделения фаз и оставшееся твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и получали искомое соединение (0,408 г, 80%) в виде белого порошкообразного вещества. δ_Η (ДМСО-б₆) 8,15 (δ, 1Н), 7,92 (δ, 1Н), 7,42 (б, I 8,6 Гц, 1Н), 6,60 (б, I 8,5 Гц, 1Н), 6,18 (δ, 2Н), 4,65 (т, 2Н), 4,10 (т, 2Н), 3,72 (δ, 3Н), 3,65 (δ, 3Н), 3,15 (т, 3Н), 2,28 (δ, 3Н), 1,69 (т, 2Н), 1,66 (ί, I 7,3 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 426, ВУ 1,38 мин (методика 2).

Пример 77. (33)-4-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-^(6-этокси-2-метилпиридин3-ил)-3 -этилпиперазин-1 -карбоксамид.

Промежуточный продукт 37 (0,043 г, 0,16 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5 мл) и добавляли промежуточный продукт 47 (45 мг, 0,16 ммоль), затем ДИПЭА (0,042 г, 0,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ в щелочной среде и получали искомое соединение (0,035 г, 48,6%) в виде высушенного вымораживанием белого твердого вещества. δн (ДМСО-б6) 8,14 (δ, 1Н), 7,93 (δ, 1Н), 7,41 (б, I 8,5 Гц, 1Н), 6,58 (б, I 8,5 Гц, 1Н), 6,18 (δ, 2Н), 4,52 (т, 2Н), 4,28 (ς, I 7,0 Гц, 2Н), 4,12 (т, 2Н), 3,71 (δ, 3Н), 3,15 (т, 3Н), 2,27 (δ, 3Н), 1,69 (т, 2Н), 1,31 (т, 3Н), 0,90 (т, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 440,5, ВУ 1,52 мин (методика 2).

- 35 027752

Пример 78. (3§)-4-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)-Ы-(2,6-диметоксипиридин-3ил)-3 -этилпиперазин-1 -карбоксамид.

Промежуточный продукт 37 (0,20 г, 0,60 ммоль) и промежуточный продукт 64 (0,16 г, 0,58 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) обрабатывали с помощью ДИПЭА (0,2 г, 0,3 мл, 2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных дней, затем концентрировали в вакууме и подвергали распределению между ДХМ и водой. Органические слои отделяли с помощью устройства для разделения фаз и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на диоксиде кремния (Вю1аде §NΛΡ 50 г, 18о1ега, элюирование в градиентном режиме: от 100% ЕЮАс до смеси 30% МеОН/ЕЮАс) и получали искомое соединение (0,099 г, 37%) в виде белого твердого вещества. δ_Η (ДМСО-й₆) 7,91 (8, 1Н), 7,79 (8, 1Н), 7,63 (ά, 1 8,3 Гц, 1Н), 6,34 (ά, 1 8,2 Гц, 1Н), 6,17 (8, 2Н), 4,61 (т, 2Н), 4,05 (т, 2Н), 3,86 (ά, 1 11,9 Гц, 6Н), 3,70 (8, 3Н), 3,10 (т, 3Н), 1,68 (т, 2Н), 0,88 (ί, 1 7,4 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 442,5, ВУ 1,63 мин (методика 2).

Пример 79. (3§)-4-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4Ц]пиримидин-4-ил)-3-этил-Ы-(4-метокси-2метилфенил)пиперазин-1-карбоксамид.

Промежуточный продукт 37 (0,20 г, 0,60 ммоль) и промежуточный продукт 25 (0,15 г, 0,58 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) с добавлением ДИПЭА (0,23 г, 1,8 ммоль) нагревали при 40°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Образовывалась суспензия, к которой добавляли воду. Твердое вещество собирали фильтрованием и затем промывали водой, затем диэтиловым эфиром и получали искомое соединение (0,119 г, 47%) в виде белого порошкообразного вещества. 5н (ДМСОЧ6) 8,00 (8, 1Н), 7,92 (8, 1Н), 7,02 (ά, 1 8,6 Гц, 1Н), 6,77 (т, 1Н), 6,70 (άά, 1 8,5, 2,9 Гц, 1Н), 6,17 (8, 2Н), 4,65 (т, 2Н), 4,11 (т, 2Н), 3,71 (т, 6Н), 3,12 (т, 3Н), 2,14 (8, 3Н), 1,68 (т, 2Н), 0,89 (ί, 1 7,4 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 425,8, ВУ 1,55 мин (методика 2).

Пример 80. (3 §)-4-(6-Амино-1 -метилпиразоло [3,4Ц]пиримидин-4-ил)-Ы-[6-(3,3-дифторазетидин-1 ил)-2-метилпиридин-3 -ил] -3 -этилпиперазин-1 -карбоксамид.

Промежуточный продукт 37 (0,20 г, 0,60 ммоль) и промежуточный продукт 23 (0,19 г, 0,60 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) обрабатывали с помощью ДИПЭА (0,23 г, 1,8 ммоль) и перемешивали при 40°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали в вакууме и подвергали распределению между ДХМ и водой.

Органические слои отделяли с помощью устройства для разделения фаз и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (Вю!аде §NΛΡ 50 г, 18о1ега, элюирование в градиентном режиме: от 100% ЕЮАс до смеси 40% МеОН/ЕЮАс) и получали искомое соединение (0,15 г, 52%) в виде белого твердого вещества. δ_Η (ДМСО-ά^) 8,08 (8, 1Н), 7,91 (8, 1Н), 7,34 (ά, 1 8,5 Гц, 1Н), 6,38 (ά, 1 8,5 Гц, 1Н), 6,17 (8, 2Н), 4,50 (Ьг 8, 2Н), 4,32 (ί, 1 12,5 Гц, 4Н), 4,03 (т, 2Н), 3,70 (8, 3Н), 3,20 (т, 3Н), 2,23 (8, 3Н), 1,70 (т, 2Н), 0,82 (ί, 1 7,4 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 487,8, ВУ 1,61 мин (методика 2).

Пример 81. (38)-4-(6 - Амино -1-метилпиразоло[3,4Ц] пиримидин-4 -ил) -3 -этил-Ν - [2 -метил-4 (трифторметокси)фенил]пиперазин-1-карбоксамид.

Промежуточный продукт 37 (0,15 г, 0,45 ммоль) и промежуточный продукт 38 (0,14 г, 0,45 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) с добавлением ДИПЭА (0,18 г, 0,25 мл, 1,4 ммоль) перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и подвергали распределению между ДХМ и водой. Органические слои отделяли с помощью устройства для разделения фаз и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (Вю!аде §NΛΡ 50 г, 18о1ега, элюирование в градиентном режиме: от 100% ЕЮАс до смеси 20% МеОН/ЕЮАс) и получали искомое соединение (0,038 г, 18%) в виде белого твердого вещества. δ_Η (ДМСО-ά® 8,20 (8, 1Н), 7,93 (8, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,22 (άά, 1 2,1, 1,0 Гц, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 6,19 (8, 2Н), 4,64 (т, 2Н), 4,10 (т, 1Н), 3,98 (т, 1Н), 3,71 (8, 3Н), 3,35 (т, 2Н), 3,16 (т, 1Н), 2,21 (8, 3Н), 1,61 (т, 2Н), 0,91 (ί, 1 7,0 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 479,8, ВУ 2,07 мин (методика 2).

Пример 82. (3 §)-4-(6-Амино-1 -метилпиразоло [3,4Ц]пиримидин-4-ил)-3 -этил-Ы-(4-метокси-3 метилфенил)пиперазин-1-карбоксамид.

Промежуточный продукт 37 (0,05 г, 0,1679 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5 мл) и добавляли промежуточный продукт 65 (0,047 г, 0,1847 ммоль), затем ДИПЭА (0,065 г, 0,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (Вю!аде §NΛΡ 50 г, 18о1ега, элюирование в градиентном режиме: от 100% ДХМ до смеси 7% МеОН/ДХМ) и получали искомое соединение (0,071 г, количественный выход) в виде белого твердого вещества. δ_Η (ДМСОЦ₆) 8,34 (8, 1Н), 7,93 (8, 1Н), 7,22 (т, 2Н), 6,82 (т, 1Н), 6,18 (8, 2Н), 4,56 (т, 2Н), 4,12 (т, 2Н), 3,73 (т, 6Н), 3,11 (т, 3Н), 2,12 (8, 3Н), 1,65 (т, 2Н), 0,87 (ί, 1 7,4 Гц, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 425,8, ВУ 1,48 мин (методика 4).

Примеры 83-100.

Приведенные ниже соединения получали по методике 1 с использованием промежуточного продукта 37 и указанного промежуточного карбамата.

- 36 027752

Пример	Промежуточный продукт	Название	Данные ЖХМС
Методика	ВУ	[М+Н] ⁺
83	53	(3 8)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразо до [3,4 -ά] пиримидин-4-ил)Ы-(1,2-бензоксазол-3-ил)-3этилпиперазин-1 -карбоксамид	6	1,26	422,4
84	54	(3 8)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразо до [3,4 -ά] пиримидин-4-ил)-3 этил-Ы-( 1 -метил- 1Н-индазол-3 ил)пиперазин-1-карбоксамид	6	1,22	435,5
85	57	(3 8)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразо ло [3,4 -ά] пиримидин-4-ил)1\Г-[6-(дифторметокси)-4метилпир идин-3 -ил] -3 этилпиперазин-1 -карбоксамид	6	1,29	462,4
86	58	(3 8)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразо ло [3,4 -ά] пиримидин-4-ил)-3 этил-Ы-(6-мето кси-5- метилпир идин-3 -ил)пиперазин-1 карбоксамид	6	1,23	426,47
87	56	(3 8)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразо ло [3,4 -ά] пиримидин-4-ил)-3 этил-Ы-[2-метил-4- (метилсульфонил)фенил] пиперазин-1 -карбоксамид	6	1Д5	473,5
88	59	(3 8)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразо ло [3,4 -ά] пиримидин-4-ил)-3 этил-Ы-(6-метокси-4- метилпир идин-3 -ил)пиперазин-1 карбоксамид	6	1Д5	426,5
89	48	(3 8)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразо ло [3,4 -ά] пиримидин-4-ил)-3 этил-Ν - [ 1 -метил-5 -(трифторметил) 1Н-индазо л-3 -ил] пиперазин-1 карбоксамид	6	1,35	503,5
90	49	(3 8)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразо ло [3,4 -ά] пиримидин-4-ил)-3 этил-Ы-(6-фтор-1-метил-1Ниндазо л-3 -ил)пиперазин-1 -	6	1,23	453,5

- 37 027752

		карбоксамид
91	50	(38)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразо ло [3,4-4] пиримидин-4-ил)-3 этил-ЬГ-(5 -фтор-1 -метил- 1Ниндазо л-3 -ил)пиперазин-1 карбоксамид	6	1,23	453,5
92	43	(3 8)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразо ло [3,4-4] пиримидин-4-ил)Ы-[6-(дифторметокси)-2метилпир идин-3 -ил] -3 этилпиперазин-1-карбоксамид	6	1,29	462,5
93	51	(3 8)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразо ло [3,4-4] пиримидин-4-ил)-3 этил-Ы-(имидазо [ 1,2-а]пиридин-8ил)пиперазин-1-карбоксамид	6	1,18	421,5
94	44	(3 8)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразо ло [3,4-4] пиримидин-4-ил)Ы-(6-этокси-5-фторпир идин-3-ил)3 -этилпиперазин-1 -карбоксамид	6	1,29	444,4
95	45	(3 8)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразо ло [3,4-4] пиримидин-4-ил)Ы-(2-хлор-4-фтор-5-метилфенил)-3этилпиперазин-1-карбоксамид	6	1,39	447,9
96	46	(3 8)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразо ло [3,4-4] пиримидин-4-ил)-3 этил-Ы-(5-фтор-6-метоксипир идин3 -ил)пиперазин-1 -карбоксамид	6	1,25	430,4
97	55	(3 8)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразо ло [3,4-4] пиримидин-4-ил)Ы-(6-циано-2-метилпир идин-3-ил)3 -этилпиперазин-1 -карбоксамид	6	1,19	421,5
98	63	(3 8)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразо ло [3,4-4] пиримидин-4-ил)Ы-(4-циано-2-метилфенил)-3этилпиперазин-1-карбоксамид	6	1,24	420,5
99	66	(3 8)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразо ло [3,4-4] пиримидин-4-ил)Ы-[4-(дифторметокси)-2метилфенил] -3 -этилпиперазин-1 карбоксамид	6	1,31	461,5
100	71	(3 8)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразо ло [3,4-4] пиримидин-4-ил)Ы-[5-(диметиламино)-3метилпиразин-2-ил] -3 этилпиперазин-1-карбоксамид	6	1,17	440,5

Примеры 101-106.

Приведенные ниже соединения получали по методике Р с использованием промежуточного продукта 7 и соответствующего амина.

Пример	Название	Данные ЖХМС
Методика	ВУ	[М+Н] ⁺
101	(3 8)-4-(6-Амино-1 -метил- 1Н-пиразоло [3,44]пиримидин-4-ил)-3 -метил-Ы-(1 -метил- 1Ниндазол-4-ил)пиперазин-1 -карбоксамид	4	1,25	421,8
102	(3 8)-4-(6-Амино-1 -метил- 1Н-пиразоло [3,44]пиримидин-4-ил)-М-(2-метокси-6метилпир идин-3 -ил)-3 -метилпиперазин-1 карбоксамид	2	1,57	412,5
103	(3 8)-4-(6-Амино-1 -метил- 1Н-пиразоло [3,44]пиримидин-4-ил)-3-метил-1\Г-(1-метил-Ш-индол4-ил)пиперазин-1 -карбоксамид	2	1,53	420,8
104	(3 8)-4-(6-Амино-1 -метил- 1Н-пиразоло [3,44]пиримидин-4-ил)-3 -метил-Ы-(1 -метил- 1Нбензотриазол-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид	2	1,35	422,8
105	(3 8)-4-(6-Амино-1 -метил- 1Н-пиразоло [3,44] пиримидин-4-ил)-1\Г-(имидазо [ 1,2 -а] пиридин-5 ил)-3 -метилпиперазин-1 -карбоксамид	2	1,02	407,44
106	(3 8)-4-(6-Амино-1 -метил- 1Н-пиразоло [3,44] пиримидин-4-ил)-М-(имидазо [ 1,2 -а] пиридин-3 ил)-3 -метилпиперазин-1 -карбоксамид	2	1,03	407,44

Примеры 107-119.

Приведенные ниже соединения получали по методике О с использованием указанного промежуточного пиперазина и соответствующего амина.

Амином, который использовали для получения соединений примеров 112 и 118, являлся промежу- 38 027752 точный продукт 72. Амином, который использовали для получения соединения примера 113, являлся промежуточный продукт 69.

Пример	Промежуточный продукт	Название	Данные ЖХМС
Методика	ВУ	[М+Н] ⁺
107	7	(38)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразо ло [3,4-6] пиримидин-4-ил)-3 метил-КГ-( 1 -метил- 1Н-пир азоло14,3-с] пир идин-4-ил)пиперазин-1карбоксамид	6	1,10	422,4
108	7	(38)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразо ло [3,4-6] пиримидин-4-ил)N-(3-хлор-5-метоксипир идин-2ил)-3 -метилпиперазин-1 карбоксамид	6	1,11	432,8
109	7	(38)-4-(6-Амино-1-метил-1Н-	6	1,20	431,8

		пиразо ло [3,4-6] пиримидин-4-ил)КГ-(2-хлор-4-метоксифенил)-3метилпиперазин-1 -карбоксамид
110	7	(38)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразо ло [3,4-6] пиримидин-4-ил)КГ-[6-метокси-2- (трифторметил)пиридин-3 -ил] -3 метилпиперазин-1 -карбоксамид	6	1,25	466,4
111	7	(38)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразо ло [3,4-6] пиримидин-4-ил)Ν-(6-φτορ-1-метил-1Н-индазол-4ил)-3 -метилпиперазин-1 карбоксамид	6	1,19	439,4
112	7	(38)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразо ло [3,4-6] пиримидин-4-ил)КГ-(2-этил-6-метоксипиридин-3-ил)3 -метилпиперазин-1 -карбоксамид	6	1,18	426,5
113	7	(38)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразо ло [3,4-6] пиримидин-4-ил)КГ-[5-(диметиламино)-3метилпиразин-2-ил] -3 метилпиперазин-1 -карбоксамид	6	1,10	426,5
114	37	(38)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразо ло [3,4-6] пиримидин-4-ил)-3 этил-КГ-( 1 -метил- 1Н-пиразоло[4,3 с] пиридин-4-ил)пиперазин-1 карбоксамид	6	1,53	460,4
115	37	(38)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразо ло [3,4-6] пиримидин-4-ил)КГ-(2-хлор-4-метоксифенил)-3этилпиперазин-1 -карбоксамид	6	1,25	445,9
116	37	(38)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразо ло [3,4-6] пиримидин-4-ил)-3 этил-КГ-(6-фтор-1-метил-1Ниндазо л-4-ил)пиперазин-1 карбоксамид	6	1,24	453,5
117	37	(38)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразо ло [3,4-6] пиримидин-4-ил)-3 этил-КГ-[6-метокси-2- (трифторметил)пиридин-3 ил] пиперазин-1 -карбоксамид	6	1,3	480,5
118	37	(38)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразо ло [3,4 -6] пиримидин-4-ил)-3 этил-КГ-(2-этил-6-метоксипиридин3 -ил)пиперазин-1 -карбоксамид	6	1,23	440,5
119	12	(3 8)-4-(6-Амино-1,3-диметил-1Нпиразо ло [3,4-6] пиримидин-4-ил)КГ-[2-(диметиламино)-4метилпиримидин-5 -ил] -3 метилпиперазин-1 -карбоксамид	6	1,13	440,5

Пример 120. 4-(6-Амино-1-метилпиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-3-(2-гидроксиэтил)-Ы-[2-метил-4(трифторметокси)фенил] пиперазин-1 -карбоксамид.

Промежуточный продукт 73 (0,17 г, 0,49 ммоль) и промежуточный продукт 38 (0,15 г, 0,48 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и ДИПЭА (0,19 г, 0,26 мл, 1,5 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем подвергали распределению между ДХМ и водой. Органические слои отделяли с помощью устройства для разделения фаз и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (Βΐο1аде 3ΝΆΡ 50 г, Ео1ега, элюирование в градиентном режиме: от 100% ЕЮЛе до смеси 20% МеОН/ЕЮЛе) и получали искомое соединение (0,12 г, 50%) в виде белого твердого вещества. δ_Η (ДМСО-б₆) 8,23 (δ, 1Н), 8,06 (т, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 6,19 (ά, I 0,2 Гц, 2Н), 4,75 (т, 3Н), 4,09 (т, 2Н), 3,70 (δ, 3Н), 3,54 (т, 2Н), 3,15 (т, 3Н), 2,20 (δ, 3Н), 1,81 (т, 2Н). ЖХМС (ЭР+) [М+Н]+ 495,8, ВУ 1,76 мин

- 39 027752 (методика 4).

Пример 121. (3К)-4-(6-Амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-д]пиримидин-4-ил)-3-(гидроксиметил)-Х[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]пиперазин-1 -карбоксамид.

Промежуточный продукт 15 (0,20 г, 0,59 ммоль) и промежуточный продукт 38 (0,19 г, 0,61 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и ДИПЭА (0,23 г, 0,32 мл, 1,8 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем подвергали распределению между ДХМ и водой. Органические слои отделяли с помощью устройства для разделения фаз и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (Βΐο!аде ^\ΛΡ 50 г, Ьокга, элюирование в градиентном режиме: от 100% ЕЮАс до смеси 30% МеОН/ЕЮАс) и получали искомое соединение (0,09 г, 33%) в виде белого твердого вещества. 5_Н (ДМСО-д₆) 8,12 (8, 1Н), 7,91 (8, 1Н), 7,36 (ά, I 8,7 Гц, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 6,18 (8, 2Н), 5,07 (Ьг 8, 1Н), 4,49 (Ьг 8, 2Н), 4,15 (т, 1Н), 3,95 (т, 1Н), 3,70 (8, 3Н), 3,61 (т, 3Н), 3,31 (т, 1Н), 3,12 (т, 1Н), 2,21 (8, 3Н). ЖХМС (ЭР+) [М-Н]^- 479,0, ВУ 1,55 мин (методика 4).

Примеры 122-138.

Приведенные ниже соединения примеров получали по методике I с использованием указанных промежуточных карбаматов и пиперазинов.

Пример	Промежуточные продукты	Название	Данные ЖХМС
Методика	ВУ	[М+Н] ⁺
122	24 и 81	(3 8)-4-(6-Амино-1 -метил- 1Нпиразоло[3,4-с!]пиримидин-4-ил)-М(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-3(пропан-2-ил)пиперазин-1 карбоксамид	6	1,21	440,5
123	24 и 82	(3 8)-4-(6-Амино-1 -метил- 1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-К(6-метокси-2-метилпир идин-3-ил)-3(2-метилпропил)пиперазин-1 карбоксамид	6	1,28	454,5
124	24 и 78	4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразоло[3,4-с!]пиримидин-4-ил)-1\Г(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-3(2,2,2 -трифторэтил)пиперазин-1 карбоксамид	6	1,21	480,5
125	51 и 78	4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразоло[3,4-с!]пиримидин-4-ил)-1\Г(имидазо [ 1,2 -а] пиридин-8 -ил)-3 (2,2,2 -трифторэтил)пиперазин-1 карбоксамид	6	1,23	575,4
126	42 и 76	(38,58)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразоло[3,4-с!]пиримидин-4-ил)-1\Г(1 -этил-1 Н-индазо л-3 -ил) -3,5диметилпиперазин-1-карбоксамид	6	1,25	449,5
127	54 и 76	(38,58)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразо ло [3,4 -ά] пиримидин-4-ил)-3,5 диметил-Ы-( 1 -метил- 1Н-индазол-3 ил)пиперазин-1-карбоксамид	6	1,2	435,5
128	70 и 76	(38,58)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразоло[3,4-с!]пиримидин-4-ил)-1\Г[5 -(диметиламино) -3 -метилпиразин2-ил] -3,5 -диметилпиперазин-1 карбоксамид	6	1,14	440,5
129	51 и 76	(38,58)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразоло[3,4-с!]пиримидин-4-ил)-1\Г(имидазо [ 1,2 -а] пиридин-8 -ил) -3,5 диметилпиперазин-1-карбоксамид	6	1,17	421,5
130	38 и 76	(38,58)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразо ло [3,4 -ά] пиримидин-4-ил)-3,5 диметил-Ы-[2-метил-4- (трифторметокси)фенил]-пиперазин1-карбоксамид	6	1,39	479,5
131	24 и 76	(38,58)-4-(6-Амино-1-метил-1Нпиразоло[3,4-с!]пиримидин-4-ил)-1\Г(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)3,5 -диметилпиперазин-1 карбоксамид	6	1,13	426,5
132	24 и 80	4-(6-Амино-1-метил-1Н- пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-К- (6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-3-	6	1,18	466,4

- 40 027752

		(трифторметил)пиперазин -1 карбоксамид
133	25 и 80	4-(6-Амино-1 -метил- 1Н- пиразо ло [3,4-ά] пиримидин-4 -ил) -Ν - (4-метокси-2-метилфенил) -3 - (трифторметил)пиперазин -1 - карбоксамид	6	1,25	465,4
134	49 и 12	(3 8)-4-(6-Амино-1,3-диметил-1Нпиразо ло [3,4-ά] пиримидин-4 -ил) -Ν (6-фтор-1 -метил- 1Н-индазо л-3 -ил)-3 метилпиперазин-1 -карбоксамид	6	1,22	453,5
135	50 и 12	(38)-4-(6-Амино-1,3-диметил-1Нпиразо ло [3,4-ά] пиримидин-4 -ил) -Ν (5 -фтор-1 -метил- 1Н-индазо л-3 -ил)-3 метилпиперазин-1 -карбоксамид	6	1,22	453,5
136	43 и 12	(3 8)-4-(6-Амино-1,3-диметил-1Нпиразо ло [3,4-ά] пиримидин-4 -ил) -Ν [6 -(дифторметокси) -2 -метилпиридин3 -ил] -3 -метилпиперазин-1 карбоксамид	6	1,28	462,4
137	70 и 12	(3 8)-4-(6-Амино-1,3-диметил-1Нпиразо ло [3,4-ά] пиримидин-4 -ил) -Ν [5 -(диметиламино) -3 -метилпиразин2-ил] -3 -метилпиперазин-1 карбоксамид	6	1,14	439,5
138	66 и 12	(3 8)-4-(6-Амино-1,3-диметил-1Нпиразо ло [3,4-ά] пиримидин-4 -ил) -Ν [4-(дифторметокси)-2-метилфенил]3 -метилпиперазин-1 -карбоксамид	6	1,28	460,5

Пример 139. (38)-4-[6-Амино-3-(4-фторфенил)-1-метилпиразоло[3,4-0]пиримидин-4-ил]-№-(4метокси-2-метилфенил)-3-метилпиперазин-1 -карбоксамид.

Получали по методике В с использованием промежуточного продукта 88 (0,22 ммоль) и 2-метил-4метоксифенилизоцианата (36 мкл, 0,26 ммоль). Искомое соединение (107 мг, 96%) получали в виде белого твердого вещества. ¹³С ЯМР δ (СПС1₃, 75 МГц) 161,2 (ά, 1_РС 246,7 Гц, фенил), 161,1 (С-4), 160,7 (С-2),

158.3 (С-7а), 157,1 (С=О), 156,3 (фенил), 143,4 (фенил), 133,9 (фенил), 130,8 (С-5), 130,1 (ά, Е,с 8,0 Гц, фенил), 129,6 (фенил), 126,7 (фенил), 115,8 (ά, Е,_С 6,9 Гц, фенил), 115,6 (фенил), 111,6 (фенил), 95,6 (С4а), 55,4 (ОСН₃), 50,3 (ЖН₂), 47,8 (КСН₂), 43,6 (КСН₂), 43,4 (ЖН₂), 33,6 (ЖН₃), 18,2 (Ме), 14,7 (Ме). МС (т/ζ) 505 [М+Н]+.

Пример 140. (38)-4-[6-Амино-1-метил-3-(пиридин-3-ил)пиразоло[3,4-0]пиримидин-4-ил]-М-(4метокси-2-метилфенил)-3-метилпиперазин-1 -карбоксамид.

Получали по методике В с использованием промежуточного продукта 89 (0,195 ммоль) и 2-метил4-метоксифенилизоцианата (36 мкл, 0,26 ммоль). Искомое соединение (78 мг, 82%) получали в виде белого твердого вещества. ¹³С ЯМР δ (СПС1₃, 75 МГц) 161,1 (С-4), 160,9 (С-2), 158,5 (С-7а), 157,1 (С=О),

156.3 (фенил), 149,5 (ру), 149,4 (ру), 141,0 (ру), 135,2 (ру), 133,9 (фенил), 130,7 (С-5), 129,6 (фенил), 126,7 (фенил), 123,6 (ру), 115,8 (фенил), 111,6 (фенил), 95,8 (С-4а), 55,4 (ОМе), 50,6 (ЖН₂), 47,7 (КСН₂), 43,5 (ЖН₂), 33,7 (ЖН₃), 18,2 (Ме), 14,7 (Ме). МС (т/ζ) 488 [М+Н]+.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы ^А) или его фармацевтически приемлемая соль в которой О обозначает группу формулы (£)а) в которой знак звездочки (*) означает положение присоединения к остальной части молекулы;

Υ обозначает мостик, выбранный из -С(О)-, -С(О)^К⁴)- и -С(О)С(О)-;

Ζ обозначает С₃-С₇-циклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где любая из этих групп необязательно может содержать один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, Сх-С₆-алкил, трифторметил, (С₃-С₇)гетероциклоалкил, дигалоген(С₃-С₇)гетероциклоалкил, гидроксигруппу, оксогруппу, С1-С₆-алкоксигруппу, дифторметокси- 41 027752 группу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, С1-С₆-алкилсульфонил, С1-С₆-алкиламиногруппу и ди(С1-С₆)алкиламиногруппу;

А¹ обозначает водород, метил, этил, изопропил, изобутил, трифторметил, трифторэтил, -СН2ОК^аили -СН2СН₂ОК^а;

А² обозначает водород или С1-С₆-алкил;

К¹² обозначает водород, трифторметил или С₁-С₆-алкил;

К¹³ обозначает С₁-С₆-алкил;

К⁴ обозначает водород или С₁-С₆-алкил;

К^а обозначает водород или С₁-С₆-алкил;

где С₃-С₇-циклоалкильные группы, указанные выше, выбраны из группы, включающей циклопропил, циклобутил, циклопентил, инданил, циклогексил и циклогептил;

арильные группы, указанные выше, выбраны из фенила и нафтила;

С3-С7-гетероциклоалкильные группы, указанные выше, выбраны из группы, включающей оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, дигидробензофуранил, пирролидинил, индолинил, тиазолидинил, имидазолидинил, тетрагидропиранил, хроманил, пиперидинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4тетрагидроизохинолинил, пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил, гомопиперазинил, морфолинил, бензоксазинил и тиоморфолинил;

гетероарильные группы, указанные выше, выбраны из фурила, бензофурила, дибензофурила, тиенила, бензотиенила, дибензотиенила, пирролила, индолила, пирроло[2,3-Ь]пиридинила, пирроло[3,2с]пиридинила, пиразолила, пиразоло[1,5-а]пиридинила, пиразоло[4,3-с]пиридинила, пиразоло[3,4д]пиримидинила, индазолила, оксазолила, бензоксазола, изоксазолила, бензоизоксазола, тиазолила, бензотиазолила, изотиазолила, имидазолила, имидазо[2,1-Ь]тиазолила, бензимидазолила, имидазо[1,2а]пиридинила, имидазо[4,5-Ь]пиридинила, пуринила, имидазо[1,2-а]пиримидинила, имидазо[1,2а]пиразинила, оксадиазолила, тиадиазолила, бензотиадиазолила, триазолила, бензотриазолила, тетразолила, пиридинила, хинолинила, изохинолинила, нафтиридинила, пиридазинила, циннолинила, фталазинила, пиримидинила, хиназолинила, пиразинила, хиноксалинила, птеридинила, триазинила и хроменила.
2. Соединение по п.1, в котором р обозначает группу формул (Ра-1), (Ра-2) или (Ра-3) в которой знак звездочки (*) означает положение присоединения к остальной части молекулы; Υ, Ζ, А¹ и А² являются такими, как определено в п.1.
3. Соединение по п.1 или 2 формулы (ΙΙΑ) или его фармацевтически приемлемая соль н

I (НА) в которой А¹¹ обозначает водород, метил, этил, изопропил, изобутил, трифторметил, -СН₂СР₃, гидроксиметил или гидроксиэтил;

Ζ, К¹² и К¹³ являются такими, как определено в п.1.
4. Соединение по п.1 или 2 формулы (ΙΙΒ) или его фармацевтически приемлемая соль

- 42 027752

А¹¹ является таким, как определено в п.3.
5. Соединение по п.3 или 4, в котором А¹¹ обозначает метил, этил, гидроксиметил или гидроксиэтил.
6. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором Ζ обозначает (метокси)(метил)фенил, (метил)(трифторметокси)фенил, (метокси)(метил)пиридинил, (этил)(метокси)пиридинил, (этокси)(метил)пиридинил или диметоксипиридинил.
7. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором К¹² обозначает водород или метил.
8. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором К¹³ обозначает метил.
9. Соединение формулы (ΙΑ) по п.1, выбранное из следующих соединений:

6-амино-4-{4- [(4-метокси-2-метилфенил)карбамил]-2-(3)-метилпиперазин-1 -ил} -1 -метилпиразоло[3,4-й]пиримидин;

6-амино-4-{4- [(4-метоксифенил)карбамил] -2-(3)-метилпиперазин- 1-ил}-1 -метилпиразоло[3,4-й]пиримидин;

6-амино-4-[4-(индан-5-илкарбамил)-2-(3)-метилпиперазин-1-ил]-1-метилпиразоло[3,4-й]пиримидин;

6-амино-4-(4-{[4-(диметиламино)фенил]карбамил}-2-(3)-метилпиперазин-1-ил)-1-метилпиразоло[3,4-й]пиримидин;

(33)-4-(6-амино-1,3-диметилпиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)^-[6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2метилпиридин-3-ил]-3-метилпиперазин-1-карбоксамид;

(33)-4-(6-амино-1,3-диметилпиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)^-(4-метокси-2-метилфенил)-3-метилпиперазин-1-карбоксамид;

(33)-4-(6-амино-1,3-диметилпиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)^-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)3-метилпиперазин-1-карбоксамид;

(3К)-4-(6-амино-1-метилпиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)-^[6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-метилпиридин-3-ил]-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксамид;

(3 3)-4-(6-амино-1 -метилпиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)-^[6-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)-2-метилпиридин-3 -ил] -3 -метилпиперазин-1 -кар боксамид;

(33)-4-(6-амино-1-метилпиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)-^(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-3метилпиперазин-1-карбоксамид;

(3К)-4-(6-амино-1-метилпиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)-^(4-метокси-2-метилфенил)-3-метилпиперазин-1-карбоксамид;

(33)-4-[6-амино-1-метил-3-(трифторметил)пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил]-^[6-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)-2-метилпиридин-3-ил]-3-метилпиперазин-1-карбоксамид;

(33)-4-[6-амино-1-метил-3-(трифторметил)пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил]-Щ6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксамид;

(33)-4-[6-амино-1-метил-3-(трифторметил)пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил]-^(4-метокси-2-метилфенил)-3 -метилпиперазин-1 -карбоксамид;

(3 3)-4-(6-амино-1 -метилпиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)-^(2,1,3-бензотиадиазол-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксамид;

(3 3)-4-(6-амино-1 -метилпиразоло [3,4-й]пиримидин-4-ил)-^( 1 Н-индазол-7 -ил)-3-метилпиперазин-1 карбоксамид;

(33)-4-(6-амино-1-метилпиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)-^(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксамид;

(3 3)-4-(6-амино-1 -метилпиразоло [3,4-й]пиримидин-4-ил)-^( 1 Н-индол-7-ил)-3 -метилпиперазин-1 карбоксамид;

(3 3)-4-(6-амино-1 -метилпиразоло [3,4-й]пиримидин-4-ил)-^( 1 Н-индол-4-ил)-3 -метилпиперазин-1 карбоксамид;

(33)-4-(6-амино-1-метилпиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)-3-метил^-(2-метил-1Н-бензимидазол-4ил)пиперазин-1-карбоксамид;

(3 3)-4-(6-амино-1 -метилпиразоло [3,4-й]пиримидин-4-ил)-3-метил^-(1 -метилиндазол-7-ил)пипера- 43 027752 зин-1-карбоксамид;

(3 §)-4-(6-амино-1-метилпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-ил)-3 -метил-Н-(4-метил-1Н-индазол-7-ил)пиперазин-1-карбоксамид;

(3§)-4-(6-амино-1-метилпиразоло[3,4-6]пиримидин-4-ил)-Н-(6-гидрокси-2-метилпиридин-3-ил)-3метилпиперазин-1-карбоксамид;

(3§)-4-(6-амино-1-метилпиразоло[3,4-6]пиримидин-4-ил)-3-метил-Н-[2-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3 -ил] пиперазин-1 -карбоксамид;

(3 §)-4-(6-амино-1-метилпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-ил)-Н-( 1,2-диметил-6-оксопиридин-3 -ил)-3 метилпиперазин-1-карбоксамид;

(3§)-4-(6-амино-1-метилпиразоло[3,4-6]пиримидин-4-ил)-3-метил-Н-[2-метил-6-(метиламино)пиридин-3 -ил] пиперазин-1 -карбоксамид;

(3§)-4-(6-амино-1-метилпиразоло[3,4-6]пиримидин-4-ил)-Н-[2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-метилпиримидин-5 -ил] -3 -метилпиперазин-1 -карбоксамид;

(3§)-4-(6-амино-1-метилпиразоло[3,4-6]пиримидин-4-ил)-Н-[4-(дифторметокси)-2-метилфенил]-3метилпиперазин-1-карбоксамид;

(3§)-4-(6-амино-1-метилпиразоло[3,4-6]пиримидин-4-ил)-Н-[2-(диметиламино)-4-метилпиримидин5 -ил] -3 -метилпиперазин-1 -карбоксамид;

(3§)-4-(6-амино-1-метилпиразоло[3,4-6]пиримидин-4-ил)-Н-[6-(азетидин-1-ил)-2-метилпиридин-3ил] -3 -метилпиперазин-1 -карбоксамид;

(3§)-4-(6-амино-1-метилпиразоло[3,4-6]пиримидин-4-ил)-Н-[6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-4-метилпиридин-3 -ил] -3 -метилпиперазин-1 -карбоксамид;

(3§)-4-(6-амино-1-метилпиразоло[3,4-6]пиримидин-4-ил)-Н-[6-(диметиламино)-2-метилпиридин-3ил]-3-метилпиперазин-1-карбоксамид;

(3§)-4-(6-амино-1-метилпиразоло[3,4-6]пиримидин-4-ил)-Н-[6-(диметиламино)-4-метилпиридин-3ил]-3-метилпиперазин-1-карбоксамид;

(3 §)-4-(6-амино-1,3-диметилпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-ил)-Н-[6-(азетидин-1 -ил)-2-метилпиридин-3 -ил] -3 -метилпиперазин-1 -карбоксамид;

(3 §)-4-(6-амино-1,3-диметилпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-ил)-Н-[6-(диметиламино)-4-метилпиридин-3 -ил] -3 -метилпиперазин-1 -карбоксамид;

(3 §)-4-(6-амино-1,3-диметилпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-ил)-Н-[6-(диметиламино)-2-метилпиридин-3 -ил] -3 -метилпиперазин-1 -карбоксамид;

(3 §)-4-(6-амино-1,3-диметилпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-ил)-Н-(4-метоксифенил)-3 -метилпиперазин-1-карбоксамид;

[(3 §)-4-(6-амино-1 -метилпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-ил)-3 -метилпиперазин-1 -ил] (2,3-дигидробензофуран-2-ил)метанон;

1-[(3 §)-4-(6-амино-1-метилпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-ил)-3 -метилпиперазин-1 -ил] -2-фенилэтан1,2-дион;

[(3 §)-4-(6-амино-1 -метилпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-ил)-3 -метилпиперазин-1 -ил] (5-метоксибензофуран-2-ил)метанон;

(3§)-4-(6-амино-1-метилпиразоло[3,4-6]пиримидин-4-ил)-3-метил-Н-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил] пиперазин-1 -карбоксамид;

(3§)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-ил)-Н-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил] -3 -метилпиперазин-1 -карбоксамид;

(3§)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-ил)-Н-[2-хлор-4-(трифторметокси)фенил] -3 -метилпиперазин-1 -карбоксамид;

(3§)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-ил)-Н-[3-метокси-5-(трифторметил)фенил] -3 -метилпиперазин-1 -карбоксамид;

(3§)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-ил)-Н-(1-этил-1Н-индазол-3-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксамид;

(3§)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-ил)-Н-[6-(дифторметокси)-2-метилпиридин-3 -ил] -3 -метилпиперазин-1 -карбоксамид;

(3 §)-4-(6-амино-1 -метил-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-ил)-Н-(6-этокси-5-фторпиридин-3 -ил)-3 метилпиперазин-1-карбоксамид;

(3§)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-ил)-Н-(2-хлор-4-фтор-5-метилфенил)-3метилпиперазин-1-карбоксамид;

(3§)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-ил)-Н-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-3метилпиперазин-1-карбоксамид;

(3§)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-ил)-Н-(6-этокси-2-метилпиридин-3-ил)-3метилпиперазин-1-карбоксамид;

(3 §)-4-(6-амино-1 -метил-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-ил)-3 -метил-Н-[1 -метил-5-(трифторметил)-1Н-индазол-3-ил]пиперазин-1-карбоксамид;

(3§)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-ил)-Н-(6-фтор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)- 44 027752

3-метилпиперазин-1-карбоксамид;

(3§)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)^-(5-фтор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)3-метилпиперазин-1-карбоксамид;

(3§)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)^-(имидазо[1,2-а]пиридин-8-ил)-3метилпиперазин-1-карбоксамид;

(3§)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-3-метил^-(5-метил-1,2-оксазол-3ил)пиперазин-1-карбоксамид;

(3§)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)^-(1,2-бензоксазол-3-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксамид;

(3 §)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-4-ил)-3 -метил^-( 1 -метил-1Н-индазол-3 ил)пиперазин-1-карбоксамид;

(3§)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)^-(6-циано-2-метилпиридин-3-ил)-3метилпиперазин-1-карбоксамид;

(3§)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-3-метил^-[2-метил-4-(метилсульфонил)фенил]пиперазин-1-карбоксамид;

(3§)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)^-[6-(дифторметокси)-4-метилпиридин-3 -ил] -3 -метилпиперазин-1 -карбоксамид;

(3§)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)^-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)3-метилпиперазин-1-карбоксамид;

(3§)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)^-(6-метокси-4-метилпиридин-3-ил)3-метилпиперазин-1-карбоксамид;

(3§)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)^-(5-метокси-2-метилфенил)-3метилпиперазин-1-карбоксамид;

(3§)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)^-(3-хлор-4-метилфенил)-3-метилпиперазин-1-карбоксамид;

(3§)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)^-(2,5-дихлорфенил)-3-метилпиперазин-1-карбоксамид;

(3 §)-4-(6-амино-1 -метил-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-4-ил)^-(4-циано-2-метилфенил)-3 -метилпиперазин-1-карбоксамид;

(3 §)-4-(6-амино-1 -метилпиразоло [3,4-б]пиримидин-4-ил)-3 -этил^-(6-метокси-2-метилпиридин-3 ил)пиперазин-1-карбоксамид;

(3§)-4-(6-амино-1-метилпиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-^(6-этокси-2-метилпиридин-3-ил)-3этилпиперазин-1-карбоксамид;

(3 §)-4-(6-амино-1 -метилпиразоло [3,4-б]пиримидин-4-ил)-^(2,6-диметоксипиридин-3 -ил)-3 -этилпиперазин-1-карбоксамид;

(3 §)-4-(6-амино-1 -метилпиразоло [3,4-б]пиримидин-4-ил)-3 -этил^-(4-метокси-2-метилфенил)пиперазин-1-карбоксамид;

(3 §)-4-(6-амино-1 -метилпиразоло [3,4-б]пиримидин-4-ил)-^[6-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)-2-метилпиридин-3 -ил] -3 -этилпиперазин-1 -карбоксамид;

(3 §)-4-(6-амино-1 -метилпиразоло [3,4-б]пиримидин-4-ил)-3 -этил^-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил] пиперазин-1 -карбоксамид;

(3 §)-4-(6-амино-1 -метилпиразоло [3,4-б]пиримидин-4-ил)-3 -этил^-(4-метокси-3 -метилфенил)пиперазин-1-карбоксамид;

(3§)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-^(1,2-бензоксазол-3-ил)-3-этилпиперазин-1-карбоксамид;

(3 §)-4-(6-амино-1 -метил-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-4-ил)-3 -этил^-( 1 -метил-1Н-индазол-3 ил)пиперазин-1-карбоксамид;

(3§)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-^[6-(дифторметокси)-4-метилпиридин-3 -ил] -3 -этилпиперазин-1 -карбоксамид;

(3 §)-4-(6-амино-1 -метил-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-4-ил)-3 -этил^-(6-метокси-5 -метилпиридин-3 -ил)пиперазин-1 -карбоксамид;

(3§)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-3-этил^-[2-метил-4-(метилсульфонил)фенил]пиперазин-1-карбоксамид;

(3 §)-4-(6-амино-1 -метил-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-4-ил)-3 -этил^-(6-метокси-4-метилпиридин-3 -ил)пиперазин-1 -карбоксамид;

(3 §)-4-(6-амино-1 -метил-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-4-ил)-3 -этил^-[1 -метил-5-(трифторметил)1Н-индазол-3 -ил] пиперазин-1 -карбоксамид;

(3 §)-4-(6-амино-1 -метил-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-4-ил)-3 -этил^-(6-фтор-1-метил-1Н-индазол-3 -ил)пиперазин-1 -карбоксамид;

(3 §)-4-(6-амино-1 -метил-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-4-ил)-3 -этил^-(5-фтор-1-метил-1Н-индазол-3 -ил)пиперазин-1 -карбоксамид;

(3§)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-^[6-(дифторметокси)-2-метилпири- 45 027752 дин-3 -ил] -3 -этилпиперазин-1 -карбоксамид;

(38)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)-3-этил-Ж(имидазо[1,2-а]пиридин-8ил)пиперазин-1-карбоксамид;

(38)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)-Ж(6-этокси-5-фторпиридин-3-ил)-3этилпиперазин-1 -карбоксамид;

(38)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)-Ж(2-хлор-4-фтор-5-метилфенил)-3этилпиперазин-1-карбоксамид;

(38)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)-3-этил-Ж(5-фтор-6-метоксипиридин3-ил)пиперазин-1-карбоксамид;

(38)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)-Ж(6-циано-2-метилпиридин-3-ил)-3этилпиперазин-1-карбоксамид;

(38)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)-Ж(4-циано-2-метилфенил)-3-этилпиперазин-1-карбоксамид;

(38)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)-Ж[4-(дифторметокси)-2-метилфенил] -3 -этилпиперазин-1 -карбоксамид;

(38)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)-Ж[5-(диметиламино)-3-метилпиразин-2-ил] -3 -этилпиперазин-1 -карбоксамид;

(3 8)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-4-ил)-3 -метил-Ж( 1 -метил-1Н-индазол-4ил)пиперазин-1-карбоксамид;

(38)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)-Ж(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)3- метилпиперазин-1-карбоксамид;

(3 8)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-4-ил)-3 -метил-Ж( 1 -метил-1Н-индол-4ил)пиперазин-1-карбоксамид;

(3 8)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-4-ил)-3 -метил-Ж( 1 -метил-1Н-бензотриазол4- ил)пиперазин-1-карбоксамид;

(38)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)-Ж(имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-3метилпиперазин-1-карбоксамид;

(3 8)-4-(6-амино-1 -метил-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-4-ил)-Ж(имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -ил)-3 метилпиперазин-1-карбоксамид;

(38)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)-3-метил-Ж(1-метил-1Н-пиразоло[4,3-с] пиридин-4 -ил)пиперазин-1 -карбоксамид;

(38)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)-Ж(3-хлор-5-метоксипиридин-2-ил)-3метилпиперазин-1-карбоксамид;

(38)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)-Ж(2-хлор-4-метоксифенил)-3-метилпиперазин-1-карбоксамид;

(38)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)-Ж[6-метокси-2-(трифторметил)пиридин-3 -ил] -3 -метилпиперазин-1 -карбоксамид;

(38)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)-Ж(6-фтор-1-метил-1Н-индазол-4-ил)3-метилпиперазин-1-карбоксамид;

(38)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)-Ж(2-этил-6-метоксипиридин-3-ил)-3метилпиперазин-1-карбоксамид;

(38)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)-Ж[5-(диметиламино)-3-метилпиразин-2-ил] -3 -метилпиперазин-1 -карбоксамид;

(38)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)-3-этил-Ж(1-метил-1Н-пиразоло[4,3с]пиридин-4-ил)пиперазин-1 -карбоксамид;

(38)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)-Ж(2-хлор-4-метоксифенил)-3-этилпиперазин-1-карбоксамид;

(3 8)-4-(6-амино-1 -метил-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-4-ил)-3 -этил-Ж(6-фтор-1-метил-1Н-индазол-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид;

(38)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)-3-этил-Ж[6-метокси-2-(трифторметил)пиридин-3 -ил] пиперазин-1 -карбоксамид;

(3 8)-4-(6-амино-1 -метил-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-4-ил)-3 -этил-Ж(2-этил-6-метоксипиридин3 -ил)пиперазин-1 -карбоксамид;

(38)-4-(6-амино-1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)-Ж[2-(диметиламино)-4-метилпиримидин-5 -ил] -3 -метилпиперазин-1 -карбоксамид;

4-(6-амино-1-метилпиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)-3-(2-гидроксиэтил)-Ж[2-метил-4-(трифторметокси)фенил] пиперазин-1 -карбоксамид;

(3К)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)-3 -(гидроксиметил)-Ж[2-метил-4(трифторметокси)фенил]пиперазин-1-карбоксамид;

(38)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)-Ж(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)3 -(пропан-2-ил)пиперазин-1 -карбоксамид;

(38)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил)-Ж(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)- 46 027752

3 -(2-метилпропил)пиперазин-1 -карбоксамид;

4-(6-амино-1 -метил-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-4-ил)-Н-(6-метокси-2-метилпиридин-3 -ил)-3 (2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1 -карбоксамид;

4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-Н-(имидазо[1,2-а]пиридин-8-ил)-3 -(2,2,2трифторэтил)пиперазин-1-карбоксамид;

(3§,5§)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-М-(1-этил-1Н-индазол-3-ил)-3,5диметилпиперазин-1-карбоксамид;

(3 §,5§)-4-(6-амино-1 -метил-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-4-ил)-3,5-диметил-Н-( 1 -метил-1Н-индазол-3 -ил)пиперазин-1 -карбоксамид;

(3 §,5§)-4-(6-амино-1 -метил-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-4-ил)-М-[5-(диметиламино)-3 -метилпиразин-2-ил]-3,5-диметилпиперазин-1-карбоксамид;

(3§,5§)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)-М-(имидазо[1,2-а]пиридин-8-ил)3,5-диметилпиперазин-1-карбоксамид;

(3§,5§)-4-(6-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидии-4-ил)-3,5-диметил-Н-[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]пиперазин-1-карбоксамид;

(3§,5§)-4-(6-амиио-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидии-4-ил)-N-(6-метокси-2-метилпиридии-3ил)-3,5-диметилпиперазии-1 -карбоксамид;

4-(6-амиио-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидии-4-ил)-N-(6-метокси-2-метилпиридии-3-ил)-3(трифторметил)пиперазин-1-карбоксамид;

4-(6-амиио-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидии-4-ил)-N-(4-метокси-2-метилфеиил)-3-(трифторметил)пиперазин-1-карбоксамид;

(3§)-4-(6-амиио-1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидии-4-ил)-N-(6-фтор-1-метил-1Н-иидазол-3ил)-3 -метилпиперазии-1 -карбоксамид;

(3 §)-4-(6-амиио-1,3-диметил-1Н-пиразоло [3,4-ά]пиримидии-4-ил)-N-(5 -фтор-1 -метил-1Н-индазол-3 ил)-3 -метилпиперазии-1 -карбоксамид;

(3§)-4-(6-амиио-1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидии-4-ил)-N-[6-(дифторметокси)-2-метилпиридинЛ -ил] -3 -метилпиперазии-1 -карбоксамид;

(3 §)-4-(6-амиио-1,3-диметил-1Н-пиразоло [3,4-ά]пиримидии-4-ил)-N-[5 -(димет-иламино)-.! -метилпиразин^-ил] -3 -метилпиперазии-1 -карбоксамид;

(3§)-4-(6-амиио-1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидии-4-ил)-N-[4-(дифторметокси)-2-метилфенил] -3 -метилпиперазии-1 -карбоксамид.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (ΙΑ) по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль совместно с фармацевтически приемлемым носителем.
11. Применение соединения формулы (ΙΑ) по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или предупреждения воспалительного, аутоиммунного или онкологического нарушения; вирусного заболевания или малярии или отторжения трансплантата органа или клеток.