[go: up one dir, main page]

EA026870B1 - Комбинация и фармацевтическая композиция для лечения опухолей - Google Patents

Комбинация и фармацевтическая композиция для лечения опухолей Download PDF

Info

Publication number
EA026870B1
EA026870B1 EA201291050A EA201291050A EA026870B1 EA 026870 B1 EA026870 B1 EA 026870B1 EA 201291050 A EA201291050 A EA 201291050A EA 201291050 A EA201291050 A EA 201291050A EA 026870 B1 EA026870 B1 EA 026870B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
drug
rye
group
prodrug
agd
Prior art date
Application number
EA201291050A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201291050A1 (ru
Inventor
Феликс Крац
Original Assignee
Ктб Туморфоршунгсгезелльшафт Мбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ктб Туморфоршунгсгезелльшафт Мбх filed Critical Ктб Туморфоршунгсгезелльшафт Мбх
Publication of EA201291050A1 publication Critical patent/EA201291050A1/ru
Publication of EA026870B1 publication Critical patent/EA026870B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
    • A61K47/6455—Polycationic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. for complexing nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей первое лекарственное средство и протеин-связывающее пролекарство, которое содержит протеин-связывающую группу, второе лекарственное средство и линкер, который в организме может быть расщеплен ферментативным путем, гидролитически или pH-зависимым образом; а также к фармацевтической композиции, включающей упомянутую комбинацию.

Description

Представленное изобретение относится к композиции и комбинации, включающей по меньшей мере одно первое лекарственное средство и по меньшей мере одно протеин-связывающее пролекарство, где протеин-связывающее пролекарство содержит протеин-связывающую группу, второе лекарственное средство и линкер, который в организме может быть расщеплен ферментативным путем, гидролитически или ρΗ-зависимым образом; а также к фармацевтической композиции, включающей упомянутую композицию или комбинацию.
Большинство лекарственных средств, используемых в настоящее время, это соединения, имеющие небольшую молекулярную массу и демонстрирующие высокий уровень расщепления в плазме или в организме в целом при их систематическом приеме пациентом. К тому же упомянутые низкомолекулярные соединения демонстрируют заметную тенденцию к проникновению в ткани организма посредством диффузии, приводя к равномерному биораспределению. Это две основные причины, по которым только небольшие количества лекарственного средства достигают нужного участка, а вследствие распространения через здоровые ткани организма упомянутые лекарства могут вызывать побочные эффекты. Эти недостатки являются специфической проблемой лекарств, имеющих высокий цитотоксический потенциал, таких как цитотоксические агенты, иммуносупрессивные агенты или виростатические агенты.
Предпринимались различные стратегии для улучшения селективности низкомолекулярных лекарственных средств и тем самым для увеличения концентрации активного агента в нужной ткани, с одновременным уменьшением этой концентрации в здоровых тканях, благодаря чему можно достичь уменьшения побочных эффектов.
Носители, например, такие как альбумин или его коньюгаты с лекарственными средствами, демонстрируют достаточно длинные периоды полужизни в системном кровотоке, достигающие 19 дней. Из-за повышенной проницаемости стенок сосудов для макромолекул, например, в тканях злокачественных опухолей, инфицированных или воспаленных тканях, переносчик, например, такой как, сывороточный альбумин, проникает преимущественно в нужную ткань. Поэтому предложены пролекарства, которые связываются ίη 8Йи, например, с человеческим сывороточным альбумином, и показывают улучшенные свойства в сравнении с лекарственным средством самим по себе. В качестве переносчиков, которые могут быть использованы для пролекарств, были также изучены антитела, пептиды и синтетические полимеры.
Но хотя и было показано, что такие пролекарства в большинстве случаев позволяют производить более точную доставку активного агента в нужную ткань, для повышения качества лечения желательно и далее повышать эффективность и ίη νίνο переносимость таких агентов.
Поэтому технической задачей данного изобретения является получение более эффективных и/или лучше переносимых фармацевтических композиций, которые могут быть использованы для лечения различных заболеваний.
Решение упомянутой выше технической задачи достигается за счет вариантов осуществления изобретения, охарактеризованных в пунктах формулы изобретения.
В частности, было обнаружено, что комбинации протеин-связывающих пролекарств с низкомолекулярными лекарственными средствами неожиданно позволяют получать лучшие терапевтические эффекты и лучшую переносимость ίη νίνο, чем применение пролекарства или низкомолекулярного лекарственного средства по отдельности.
Поэтому в одном из аспектов настоящее изобретение относится к композиции, включающей комбинацию по меньшей мере одного первого лекарственного средства и по меньшей мере одного протеинсвязывающего пролекарства, где протеин-связывающее пролекарство содержит протеин-связывающую группу, второе лекарственное средство и линкер, который в организме может быть расщеплен ферментативным путем, гидролитически или ρΗ-зависимым образом, и где по меньшей мере одно первое лекарственное средство и второе лекарственное средство, содержащееся в пролекарстве, являются одинаковыми или различными.
Термин пролекарство здесь означает любую форму лекарственного средства, которое вводится в организм, такой как организм человека, в неактивной или менее активной форме, и превращается, например, посредством метаболизма в активную форму. Упомянутое превращение пролекарства в активную форму не ограничивается конкретными вариантами и включает любое химическое и/или физическое превращение пролекарства, которое может происходить после его приема, например, такое, как высвобождение активной части пролекарства посредством гидролитического, ферментативного или ρΗзависимого расщепления в месте воздействия.
В соответствии с представленным изобретением не имеет значения, каким образом в композиции по изобретению связаны между собой компоненты пролекарства, т.е. протеин-связывающая группа, второе лекарственное средство и расщепляемый линкер, при условии, что второе лекарственное средство связано с расщепляемым линкером и общая структура соединения не оказывает негативного влияния на биологическую функцию протеин-связывающей группы и второго лекарственного средства. Молекулярная структура пролекарства в композиции по настоящему изобретению может быть линейной, разветвленной или циклической.
В соответствии с представленным изобретением также не имеет значения структура пролекарства в
- 1 026870 композиции по изобретению, например, способ химической связи компонентов пролекарства, как оно определено выше. В частности, пролекарство в композиции по настоящему изобретению может содержать один или более спейсеров в любом положении между составляющими пролекарства, как оно определено выше, например, протеин-связывающая группа может быть связана через спейсер с остатком пролекарства, или второе лекарственное средство может быть связано через спейсер с расщепляемым линкером. Более того, в такой спейсер может быть включена, например, функция расщепляемого линкера, т.е. спейсер, расположенный между вторым лекарственным средством и остатком пролекарства, может также играть роль расщепляемого линкера. Второе лекарственное средство, расщепляемый линкер и/или протеин-связывающая группа могут быть также связаны через центральную группу, которая может быть линейной или разветвленной, представлять собой пептид, сахар, гетероциклическую группу или любое органическое или неорганическое соединение, способное связывать один или более компонентов пролекарства.
Термин протеин-связывающая группа в контексте настоящего изобретения может относиться к любой функциональной группе, которая способна к связыванию с амино-, гидрокси- или тиогруппой соединения, которое может иметь эндогенное или экзогенное происхождение. Предпочтительные варианты протеин-связывающей группы в соответствии с настоящим изобретением, это малеинимид-, галогенацетамид-, галогенацетат-, пиридилтио-, винилкарбонил-, азиридин-, дисульфидная группа, замещенный или незамещенный ацетилен и гидроксисукцинимидэфирная группа. В наиболее предпочтительном примере осуществления изобретения композиция включает малеинимидную группу. Протеинсвязывающая группа также включает функциональные группы, такие как -СООН или -§О3Н, которые могут быть активированы стандартными сшиваюшими агентами, например дициклокарбодиимидами, хлорангидридами кислот или пептидными сшивающими агентами (например, ВОР, НАТИ, РуВОР).
Одно или несколько пролекарств могут быть связаны с любыми подходящими носителями, такими как пептиды, сахара, белки сыворотки, антитела или их фрагменты, факторы роста, полисахариды или искусственные полимеры. Носитель должен содержать подходящие функциональные группы, такие как гидрокси-, амино- или тиогруппы для связывания с протеин-связывающим пролекарством. При необходимости такие группы могут быть введены в молекулу-носитель при помощи химической модификации с использованием способов и методов, известных специалисту из уровня техники.
В предпочтительном примере осуществления изобретения протеин-связывающая группа пролекарства в композиции по настоящему изобретению позволяет упомянутому пролекарству связываться ίη δίΐιι после введения, например, инъекционным путем, с составляющими жидкостей или тканей организма, предпочтительно с сывороточными белками и наиболее предпочтительно с сывороточным альбумином, в частности с цистеином-34 сывороточного альбумина, в результате чего образуется макромолекулярное пролекарство, которое служит переносчиком второго лекарственного средства в нужный участок. В наиболее предпочтительном примере осуществления изобретения протеин-связывающая группа определенного выше пролекарства связывается ίη 8Йи с цистеином-34 альбумина.
Термин расщепляемый линкер в контексте настоящего изобретения может относиться к любому линкеру, который может быть расщеплен физическими или химическими способами. Примерами физического расщепления может быть расщепление под действием света, радиоактивного излучения или нагревания, а примеры химического расщепления включают расщепление за счет окислительновосстановительных реакций, гидролиза, рН-зависимое расщепление или расщепление ферментами. Расщепление линкера в соответствии с настоящим изобретением может проводиться ίη νίνο, например, в организме пациента, в частности в организме человека.
В предпочтительном примере осуществления изобретения расщепляемый линкер содержит одну или более гидролитически расщепляемых связей, гидролиз которых приводит к высвобождению второго лекарственного средства. Примерами гидролитически расщепляемых связей могут служить эфирные связи или металлокомплексные связи, аналогичные связям в дикарбоксилатах платины, когда высвобождаются диаминодиаквакомплексы платины(11).
В другом предпочтительном примере осуществления изобретения расщепляемый линкер может быть расщеплен ферментом. Например, расщепляемый линкер в композиции по настоящему изобретению может содержать по меньшей мере одну пептидную связь, которая предпочтительно находится внутри расщепляемой протеазой пептидной последовательности. Пептидная связь может быть добавлена путем вставки соответствующей пептидной последовательности в расщепляемый линкер. Подходящими ферментами могут быть, например, протеазы и пептидазы, в том числе матриксные металлопротеиназы (ММП), цистеиновые протеазы, сериновые протеазы и активаторы плазмина, которые в большом количестве образуются или активируются при таких заболеваниях, как ревматоидный артрит или рак, приводя к значительной тканевой деградации, воспалению и метастазированию. Предпочтительные примеры протеаз в соответствии с настоящим изобретением - это ММП-2, ММП-3 и ММП-9, катепсин В, Н, Ь и Ό, плазмин, урокиназа и простатический специфический антиген (ПСА). Предпочтительные пептидные последовательности, которые могут быть включены в пролекарство, это Агд, Агд-Агд, РНе-Агд, РЬе-Сй, 11еРго, Ьу8, Ьук-Ьук, Атд-Ьук, А1а-Ьеи-А1а-Ьеи, РЬе-Ьук, РЬе-Ьу5-А1а, Уа1-Сй, Уа1-Агд, А1а-РЬе-Ьу5, Э-А1аРке-Буч МеЬ МеСМеД РНе-МеЬ Тут-МеД А1а-Ме1, А1а-РНе-Ме1, РНе-А1а-Ме1, А1а-Тут-Ме1, Рке-Туг-МеЬ
- 2 026870
8ег-§ег-Туг-Туг-§ег-Лг§, РЬе-Рго-Ьу5-РЬе-РЬе-8ег-Аг§-С1п, Ьу5-Рго-11е-С1и-РЬе-НрЬ-Лг§-Ьеи, С1у-Рго-ЬеиО1у-11е-А1а-О1у-О1п, С1у-Рго-Ьеи-С1у-11е-А1а-С1у-С1п, С1у-Рго-С1п-С1у-11е-Тгр-С1у-С1п, С1у-РЬе-Ьеи-С1у. Кроме того, энзиматически расщепляемый линкер может содержать саморазрушающийся линкер, такой как п-аминобензилоксикарбониловый (ПАБК) или Ν-метил- или симметричный Ν,Ν-диметилэтиленовый.
В другом предпочтительном примере осуществления изобретения расщепляемый линкер содержит по меньшей мере одну кислотно-лабильную связь. Примерами таких связей могут быть эфирные, ацетальные, кетальные, иминные, гидразоновые, карбоксигидразоновые или сульфанилгидразоновые связи, а также связи, содержащие тритильную (трифенилметильную) группу.
В следующем предпочтительном примере осуществления изобретения расщепляемый линкер может включать алифатические алкильные группы с разветвленной или линейной цепью, которые могут быть замещенными или незамещенными, содержать от 1 до 20 атомов углерода и, кроме того, включать один или более атомов кислорода или азота и/или замещенный или незамещенный арильный остаток.
В наиболее предпочтительном примере осуществления изобретения расщепляемый линкер представляет собой карбоксигидразоновый.
В соответствии с представленным изобретением термин ш зйи включает связывание пролекарства с эндогенной биомолекулой, такой как сывороточный белок, предпочтительно сывороточный альбумин, в том организме, в который пролекарство было введено.
Термин лекарственное средство в контексте настоящего изобретения может относиться к любому соединению, которое обладает фармакологическим действием или само по себе, или после его преобразования в данном организме, и, таким образом, также включает производные, полученные в ходе такого преобразования. Фармакологическое действие лекарственного средства в композиции по настоящему изобретению может быть как единственным действием, например цитостатическим действием, так и представлять собой широкий спектр фармакологической активности, например одновременно оказывать иммуносупрессивное и противовоспалительное действие.
В предпочтительном примере осуществления изобретения первое лекарственное средство и второе лекарственное средство, содержащееся в пролекарстве, независимо выбираются из группы, включающей цитотоксические агенты.
В предпочтительном примере осуществления изобретения первое лекарственное средство и/или второе лекарственное средство, содержащееся в пролекарстве, могут быть цитостатическими агентами, независимо выбранными из группы, состоящей из следующих соединений: Ν-нитрозомочевина, такая как нимустин, антрациклины: доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин, идарубицин, митоксантрон и аметантрон и любые их производные, алкилирующие агенты: хлорамбуцил, бендамустин, мелфалан, оксазафосфорины и любые их производные; антиметаболиты: 5-фторурацил, 2'-дезокси-5-фтороуридин, цитарабин, кладрибин, флударабин, пентостатин, гемцитабин, тиогуанин и любые их производные; антагонисты фолиевой кислоты: метотрексат, ралтитрексед, пеметрексед, плевитрексед и любые их производные; таксаны: паклитаксел, доцетаксел и любые их производные; кампотецины: топотекан, иринотекан, 9-аминокамптотецин, камптотецин и любые их производные; алкалоиды барвинка (Ушеа): винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин и любые их производные; калихимицин и любые его производные; мейтанзиноиды и любые их производные; ауристатины и любые их производные; эпотилоны и любые их производные; блеомицин, дактиномицин, пикамицин, миромицин С и комплексы платины(11) цис-конфигурации. В наиболее предпочтительном примере осуществления изобретения первое лекарственное средство и/или второе лекарственное средство, содержащееся в пролекарстве, представляет собой доксорубицин или его производное.
Для приготовления протеин-связывающего пролекарства композиции по настоящему изобретению второе лекарственное средство связывают с линкером через кислотно-лабильную и/или гидролитически и/или энзиматически расщепляемую связь. Эту связь образуют при помощи подходящей функциональной группы второго лекарственного средства, которой может быть НО-, ΝΗ2, НООС-, НО38- или карбонильная группа. Если второе лекарственное средство не содержит подходящей функциональной группы, то она вводится посредством химической модификации, т.е. упомянутые выше лекарственные средства дополнительно включают все производные, которые содержат группы НО-, ΝΗ2, НООС-, ΗΟ3δ- или карбонильную группу.
В наиболее предпочтительном примере осуществления изобретения первое лекарственное средство и второе лекарственное средство, содержащиеся в пролекарстве, одинаковые. В наиболее предпочтительном примере осуществления изобретения первое лекарственное средство и второе лекарственное средство, содержащиеся в пролекарстве, представляют собой доксорубицин. В самом предпочтительном примере осуществления изобретения пролекарство представляет собой БОХО-ЕМСН, т.е. 6малеимидкапроилгидразоновое производное доксорубицина. В другом предпочтительном примере осуществления изобретения первое лекарственное средство и второе лекарственное средство, содержащиеся в пролекарстве, различны.
Следующий аспект представленного изобретения касается комбинации для одновременного или последовательного введения, состоящей по меньшей мере из одного первого лекарственного средства и
- 3 026870 по меньшей мере одного протеин-связывающего пролекарства, где протеин-связывающее пролекарство включает протеин-связывающую группу, второе лекарственное средство и линкер, который может быть расщеплен гидролитически, ферментативно или ρΗ-зависимым способом.
В комбинации согласно настоящему изобретению по меньшей мере одно первое лекарственное средство и второе лекарственное средство, содержащееся в протеин-связывающем пролекарстве, могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.
В контексте настоящего изобретения термин комбинация понимается в широком смысле и относится, например, к комбинации двух и более соединений или смеси соединений, которые демонстрируют синергетический эффект, когда применяются вместе. Комбинация настоящего изобретения может быть, например, представлена двумя различными соединениями или смесью соединений, которые могут быть представлены как в виде отдельных веществ, так и быть неотделимыми друг от друга и демонстрировать повышенную эффективность при совместном действии. Например, комбинация в соответствии с настоящим изобретением может включать два или более лекарственных средства, которые демонстрируют улучшенные фармакологические показатели при их использовании в комбинации, по сравнению с раздельным применением каждого отдельного лекарственного средства.
В частном примере осуществления изобретения комбинация включает два или более соединений или смеси соединений, которые предлагаются в раздельных контейнерах, но приводят к получению синергетического эффекта, когда принимаются совместно.
В контексте настоящего изобретения термин одновременное введение понимается в широком смысле и означает, что протеин-связывающее пролекарство и по меньшей мере одно первое лекарственное средство принимают в одно и то же время, например, в виде смеси.
Термин последовательное введение также понимается в широком смысле и означает, что протеин-связывающее пролекарство и по меньшей мере одно первое лекарственное средство не принимаются одновременно. Вместо этого одно из двух лекарственных средств принимается первым, а другое - через определенный промежуток времени.
В следующем примере осуществления изобретения упомянутая выше комбинация вводится последовательно, причем протеин-связывающее пролекарство вводится до или после по меньшей мере одного первого лекарственного средства, и временной промежуток между введением протеин-связывающего пролекарства и по меньшей мере одного первого лекарственного средства находится в интервале от 2 мин до 48 ч.
В основном, в соответствии с настоящим изобретением временной интервал между введением протеин-связывающего пролекарства и по меньшей мере одного первого лекарственного средства может находиться в интервале от нескольких минут до часов, например в интервале от 20 мин до 36 ч, от 30 мин до 24 ч или от 1 до 12 ч. Дальнейшие примеры включают временные интервалы в диапазоне от 24 до 48 ч, от 12 до 36 ч, от 8 до 24 ч и от 6 до 12 ч. При этом предпочтительными являются следующие интервалы: 2, 5, 10, 15, 20, 30 и 45 мин и 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 18, 20, 24, 28, 30, 32, 36, 40, 44 и 48 ч.
В соответствии с еще одним примером осуществления изобретения первое лекарственное средство и/или второе лекарственное средство, протеин-связывающая группа и расщепляемый линкер являются такими, как определено выше. В частности, если это не оговорено дополнительно, все определения, например, относящиеся к компонентам или свойствам упомянутой выше композиции, также применимы к комбинации по настоящему изобретению.
Молярное соотношение первого лекарственного средства и второго лекарственного средства, содержащегося в протеин-связывающем пролекарстве композиции или комбинации настоящего изобретения, может быть любым. Например, молярное соотношение первого лекарственного средства и второго лекарственного средства может находиться в интервале от 1:500 до 500:1 или от 1:100 до 100:1. В соответствии со следующим примером осуществления изобретения молярное соотношение находится в интервале от 1:50 до 50:1 или от 1:20 до 20:1. Однако молярное соотношение может также лежать в интервале от 1:5 до 5:1 или может составлять 1:1.
В следующем примере осуществления изобретения настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей композицию по настоящему изобретению и возможно дополнительно фармацевтически приемлемый носитель и/или фармацевтически приемлемый адьювант и/или растворитель.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать растворители и разбавители, например, такие как раствор хлорида натрия или раствор, содержащий любые фармацевтически приемлемые буферы. Кроме того, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может находиться в любой форме, подходящей для введения пациенту, например в инъекционной форме, в виде таблеток или капсул или в форме композиции для ингаляции.
Согласно следующему аспекту настоящего изобретения фармацевтическая композиция, определенная выше, может применяться для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей рак.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к использованию предлагаемой композиции для производства медикамента для лечения пациента, страдающего от заболевания, выбранного из группы, включающей рак.
- 4 026870
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к композиции, комбинации или фармацевтической композиции, определенным выше, для применения при лечении заболевания, выбранного из группы, включающей рак.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего от заболевания или нарушения, такого как рак, включающему введение композиции, комбинации или фармацевтической композиции, как определено выше.
Описание чертежей
Фиг. 1 - химическая структура доксорубиина (А) и пролекарства ΌΘΧΘ-ЕМСН (В), представляющего собой 6-малеимидкапроилгидразоновое производное доксорубицина.
Фиг. 2 - график, демонстрирующий зависимость ингибирования роста опухоли подкожного ксенографта А2780 при терапии доксорубицином, ΌΘΧΘ-ЕМСН и введении комбинации доксорубицина с ΌΘΧΘ-ЕМСН.
Фиг. 3 - график, демонстрирующий зависимость изменения массы тела мышей (ИМТ в %) с подкожными ксенографтами А2780 при терапии доксорубицином, ΌΘΧΘ-ЕМСН и введении комбинации доксорубицина с ΌΘΧΘ-ЕМСН.
Неожиданно оказалось, что композиции в соответствии с настоящим изобретением, демонстрируют улучшенную эффективность и переносимость ίη νίνο, чем первое лекарственное средство или протеинсвязывающее пролекарство по отдельности. Обнаруженное преимущество позволяет эффективно лечить различные заболевания посредством комбинации протеин-связывающего пролекарства со свободным лекарственным средством того же или иного типа, при этом полезные свойства упомянутых лекарственных средств могут быть значительно улучшены по сравнению со свойствами пролекарста или свободного лекарственного средства, взятых по отдельности.
Настоящее изобретение иллюстрируется, но не ограничивается нижеприведенными примерами. В соответствии с настоящим изобретением также могут быть реализованы другие комбинации, упомянутые выше.
Пример. Противоопухолевая эффективность комбинации доксорубицина с пролекарством ΌΘΧΘЕМСН.
Противоопухолевая эффективность клинически одобренного доксорубицина (фиг. 1А), 6малеимидкапроилгидразонового производного доксорубицина (ΌΘΧΘ-ЕМСН, фиг. 1В) и комбинации доксорубицина и ΌΘΧΘ-ЕМСН была изучена на ксенографтной модели А2780 карциномы яичников. ΌΘΧΘ-ЕМСН - это альбумин-связывающее пролекарство доксорубицина, которое быстро связывается с цистеином-34 альбумина, циркулирующего в организме, и захватывается солидными опухолями за счет эффекта повышенной проницаемости и удерживания (ЕРК-эффекта). Захваченный опухолью ΌΘΧΘЕМСН расщепляется в кислой среде опухолевой ткани, вне или внутри клетки.
Максимальная переносимая доза (МПД) ΌΘΧΘ-ЕМСН составляет 3x24 мг/кг массы тела в доксорубициновом эквиваленте в голых мышах и показывает значительно большую эффективность по сравнению с доксорубицином в ряде ксенографтных и ортотопных опухолевых моделей. МПД доксорубицина составляет 2x8 мг/кг массы тела в моделях голых мышей, а более высокие дозы, например 2x12 мг/кг массы тела, приводят к неприемлемой токсичности и смертности.
Для того чтобы оценить ίη νίνο противоопухолевую эффективность комбинации доксорубицина с ΌΘΧΘ-ЕМСН на модели голых мышей с привитыми опухолями, было проведено прямое сравнение группы, которой вводился доксорубицин (2x8 мг/кг массы тела), с группой, которой вводился ΌΘΧΘ-ЕМСН (3x24 мг/кг массы тела в доксорубициновом эквиваленте), в соответствующих МТД. В случае комбинации сниженная доза доксорубицина (3x4 мг/кг массы тела) была скомбинирована со сниженной дозой ΌΘΧΘЕМСН (3x12 мг/кг массы тела в доксорубициновом эквиваленте), при этом ΌΘΧΘ-ЕМСН вводился за 6 ч до доксорубицина в соответствующие дни введения (см. таблицу). Результаты этого эксперимента на ксенографтной модели А2780 карциномы яичника приведены в таблице, а также на фиг. 2 и 3.
Противоопухолевая эффективность доксорубицина в оптимальной дозе 2x8 мг/кг массы тела оказалась невысокой в течение 30-дневного периода наблюдения, после которого мыши были умерщвлены изза чрезмерных размеров опухолей. В группе, получавшей ΌΘΧΘ-ЕМСН в дозировке 3x24 мг/кг массы тела, наблюдался четко выраженный противоопухолевый эффект, который был статистически значимым в сравнении с группой, получавшей доксорубицин, и приводил к уменьшению опухоли в течение 37 дней (см. фиг. 2). После этого некоторые из животных этой группы умерли или были умерщвлены вследствие значительной (свыше 30%) потери веса (см. фиг. 3). В группе, получавшей комбинацию ΌΘΧΘ-ЕМСН (3x12 мг/кг массы тела в доксорубициновом эквиваленте) и доксорубицина (3x4 мг/кг массы тела), наблюдался наиболее ярко выраженный противоопухолевый эффект, который был статистически значимым в сравнении с группой, получавшей доксорубицин, и приводил к стабильному уменьшению опухоли в течение более чем 40 дней (см. фиг. 3). В этой группе также наблюдалось значительно меньшее изменение массы тела (ИМТ) в величине около 12% к концу эксперимента, что в сравнении с группами, получавшими ΌΘΧΘ-ЕМСН и доксорубицин отдельно, очевидно, указывает на лучшую переносимость (см. фиг. 3). Таким образом, введение комбинации доксорубицина с ΌΘΧΘ-ЕМСН имеет значительное
- 5 026870 преимущество в отношении противоопухолевой эффективности и переносимости перед введением только доксорубицина или только ΌΟΧΟ-ЕМСН.
Сравнение дозировок, смертности, относительных объемов опухолей и изменения веса тела при введении доксорубицина, ΌΟΧΟ-ЕМСН и комбинации доксорубицина с ΌΟΧΟ-ЕМСН на ксенографтной А2780 модели человеческой карциномы яичников
Число мы- Соединение Расписание (дни) Доза, в/в (мг/кг/ Смерть от ИМТ, % ООО, 20-й ООО, 30-й
шей инъекция) токсич- ности день день
8 Буфер 6,13,20 - 0 -2 50,3 -
8 доксорубицин 6,13 8 0 -21 (26 день) 7,4 23,9
8 ϋΟΧΟ-ΕΜΟΗ 6,13,20 24 0 -31 (37 день) 0,2 0,1*
8 Доксорубицин + ϋΟΧΟ-ЕМСН 6,13,20 4+12 0 -12 (41 день) 0,2 0,1*
Карцинома яичников А2780, 107 клеток подкожно, день 0, ΝΜΚΙ пи/пи мыши, самки ИМТ - изменение массы тела, ООО - относительный объем опухоли, * - статистически достоверный по отношению к доксорубицину.
Проведение эксперимента.
Работы по изучению эффективности ίη νίνο проводились на ксенографтной А2780 модели человеческой карциномы яичников с использованием доксорубицина, ΌΟΧΟ-ЕМСН и комбинации доксорубицина с ΌΟΧΟ-ЕМСН. В эксперименте были использованы самки мышей линии NΜΚI пи/пи (Тасошс, Дания). Мышей содержали в индивидуальных проветриваемых клетках (ИПК) в стандартных стерильных условиях (при комнатной температуре 25™ 2°С, влажности 50™ 10%, 12-часовом ритме смены дня и ночи). Мыши получали автоклавированную пищу и подстилку (δδΐιίΙΪ. δοβδΐ, Германия) и подкисленную питьевую воду (рН 4,0) аб Ιώίΐιιιη. Фрагменты опухоли А2780 вводились подкожно, в левый бок мыши с применением анестезии (40 мг/кг ΐ.ρ. Кабепагкоп, Лз1а МеФса, Франкфурт, Германия) в день 0. Затем мышей случайным образом делили на экспериментальные группы (по 8 мышей в каждой). Лечение начинали, когда опухоли достигали размера, определяемого пальпацией. Глюкозофосфатный буфер (10 мМ фосфата натрия, 5% Ό(+) глюкозы, рН 5,8), доксорубицин (2x8 мг/кг массы тела), ΌΟΧΟ-ЕМСН (3x24 мг/кг массы тела в доксорубициновом эквиваленте) и комбинацию ΌΟΧΟ-ЕМСН (3x12 мг/кг массы тела в доксорубициновом эквиваленте) и доксорубицина (3x4 мг/кг массы тела) вводили внутривенно (в/в) с 6-часовым интервалом в день введения. ΌΟΧΟ-ЕМСН растворяли в буфере, содержащем 10 мМ фосфата натрия, 5% Ό(+) глюкозы, рН 5,8. Все соединения вводились внутривенно раз в неделю, на 6 и 13 день или на 6, 13 и 20 день. Инъекционный объем составлял 0,2 мл/20 г массы тела. Объем опухоли определяли дважды в неделю в двух измерениях при помощи циркулеподобного инструмента. Индивидуальные размеры опухолей (V) рассчитывали по формуле: У=([длина]х[ширина]2)/2 и делили на размер опухоли в первый день лечения (относительный объем опухоли, ООО). Статистический анализ проводили с использованием ϋ-теста (Мапп и \\'1и1пеу) для р<0,05. Массу тела мышей измеряли каждые 3-4 дня.

Claims (5)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Комбинация для лечения опухолей, содержащая первое лекарственное средство и протеинсвязывающее пролекарство, которое включает протеин-связывающую группу, второе лекарственное средство и линкер, который может быть расщеплен гидролитически, энзиматически или рН-зависимым образом, и где первое лекарственное средство и второе лекарственное средство, содержащиеся в пролекарстве, являются одинаковыми или различными; при этом протеин-связывающая группа связывается ш δίΐιι с цистеином-34 альбумина и выбрана из группы, включающей малеинимид-, галогенацетамид-, галогенацетат-, пиридилтио-, винилкарбонил-, азиридин-, дисульфидную группу, замещенную или незамещенную ацетиленовую группу или Ν-гидроксисукцинимид эфирную группу, причем первое лекарственное средство и второе лекарственное средство, содержащиеся в пролекарстве, являются цитотоксическими агентами, выбранными из группы, состоящей из доксорубицина, даунорубицина, эпирубицина, идарубицина, митоксантрона и аметантрона.
  2. 2. Комбинация по п.1, где расщепляемый линкер включает алифатические алкильные группы с разветвленной или линейной цепью, которые могут быть замещенными или незамещенными, содержать от 1 до 20 атомов углерода и, кроме того, включать один или более атомов кислорода или азота и/или заме- 6 026870 щенный или незамещенный арильный остаток.
  3. 3. Комбинация по любому из пп.1, 2, где расщепляемый линкер является ферментативнорасщепляемым и содержит пептидную последовательность, выбранную из группы: Агд, Агд-Агд, РйеАгд, Рйе-Сй, Ие-Рго-Ьуз, Ьуз-Ьуз, Агд-Ьуз, А1а-Ьеи-А1а-Ьеи, Рйе-Ьуз, Рйе-Ьуз-А1а, Уа1-Сй, Уа1-Агд, А1аРйе-Ьуз, В-А1а-Рйе-Ьуз, Ме1, МеКМе!, Рйе-Ме1, Туг-Ме1, А1а-Ме1, А1а-Рйе-Ме1, Рйе-А1а-Ме1, А1а-Туг-Ме1, Рйе-Туг-Ме!, 8ег-8ег-Туг-Туг-8ег-Агд, Рйе-Рго-Ьуз-Рйе-Рйе-8ег-Агд-О1п, Еуз-Рго-11е-О1и-Рйе-Крй-Агд-Ееи, О1у-Рго-Ьеи-О1у-11е-А1а-О1у-О1п, О1у-Рго-Ьеи-О1у-11е-А1а-О1у-О1п, О1у-Рго-О1п-О1у-11е-Тгр-О1у-О1п, О1уРйе-Ьеи-О1у, или представляет собой п-аминобензилоксикарбониловый (ПАБК) линкер или Ν-метилили симметричный Ν,Ν-диметилэтиленовый линкер, или где линкер является кислотно-лабильным и содержит кислотно-лабильную связь, выбранную из эфирной, ацетальной, кетальной, имино-, гидразоновой, карбоксилгидразоновой или сульфанилгидразоновой связи, а также связи, содержащей тритильную группу.
  4. 4. Фармацевтическая композиция для лечения опухолей, включающая комбинацию по любому из пп.1-3 и дополнительно фармацевтически приемлемый носитель, и/или фармацевтически приемлемый адьювант, и/или растворитель.
  5. 5. Применение комбинации по любому из пп.1-3 для лечения рака.
EA201291050A 2010-04-19 2011-04-13 Комбинация и фармацевтическая композиция для лечения опухолей EA026870B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10004143A EP2382993A1 (en) 2010-04-19 2010-04-19 Combination of drugs with protein-binding prodrugs
PCT/EP2011/001874 WO2011131314A1 (en) 2010-04-19 2011-04-13 Combination of drugs with protein-binding prodrugs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201291050A1 EA201291050A1 (ru) 2013-05-30
EA026870B1 true EA026870B1 (ru) 2017-05-31

Family

ID=42782052

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201291050A EA026870B1 (ru) 2010-04-19 2011-04-13 Комбинация и фармацевтическая композиция для лечения опухолей

Country Status (10)

Country Link
US (2) US10220101B2 (ru)
EP (2) EP2382993A1 (ru)
JP (1) JP5808391B2 (ru)
KR (1) KR101831465B1 (ru)
CN (1) CN102939109B (ru)
AU (1) AU2011244764B2 (ru)
BR (1) BR112012026724A2 (ru)
CA (1) CA2796969C (ru)
EA (1) EA026870B1 (ru)
WO (1) WO2011131314A1 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8491927B2 (en) * 2009-12-02 2013-07-23 Nimble Epitech, Llc Pharmaceutical composition containing a hypomethylating agent and a histone deacetylase inhibitor
EP2382993A1 (en) * 2010-04-19 2011-11-02 KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH Combination of drugs with protein-binding prodrugs
WO2012044831A1 (en) 2010-09-30 2012-04-05 Board Of Trustees Of Northern Illinois University Library-based methods and compositions for introducing molecular switch functionality into protein affinity reagents
EP2630971B8 (en) * 2012-02-21 2017-12-13 Vergell Medical S.A. Combinations of albumin-based drug delivery systems
WO2014197569A1 (en) * 2013-06-05 2014-12-11 Cytrx Corporation Cytotoxic agents for the treatment of cancer
WO2015009902A1 (en) * 2013-07-19 2015-01-22 The Johns Hopkins University Compositions comprising exemestane and novel methods of use
US10005815B2 (en) * 2015-05-29 2018-06-26 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Biologically cleavable tetrapeptide linking agents
CN108218932B (zh) * 2017-12-27 2019-01-04 北京大学 凝集素受体介导的癌症预靶向治疗药物
CN108059651B (zh) * 2018-01-04 2021-04-20 东莞东阳光保健品研发有限公司 分离的呈味肽及其制备方法和应用
CN108187063B (zh) * 2018-01-09 2020-09-08 沈阳药科大学 白蛋白结合型抗肿瘤药-马来酰亚胺分子前药
CN114437153B (zh) * 2022-01-25 2023-10-27 沈阳药科大学 一种阿霉素-单胺氧化酶抑制剂前药化合物及其制备方法和应用
CN115212314B (zh) * 2022-06-14 2024-04-30 沈阳药科大学 一种白蛋白结合型抗肿瘤药及其纳米复合物、制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999026620A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-03 Protarga, Inc. Choline esters of fatty acids and their use in the treatment of stroke
WO2007005941A2 (en) * 2005-07-05 2007-01-11 President And Fellows Of Harvard College Liver targeted conjugates
WO2008098789A2 (en) * 2007-02-16 2008-08-21 Ktb Tumorforschungsgesellschaft Mbh Dual acting prodrugs
WO2009097397A2 (en) * 2008-01-30 2009-08-06 Dyax Corp. Metalloproteinase binding proteins

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5248507A (en) 1991-05-31 1993-09-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Hypertonic isochloremic formulation for circulatory shock
DE19926154A1 (de) 1999-06-09 2000-12-14 Ktb Tumorforschungs Gmbh Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren Arzneimittelzubereitung
DE19926475A1 (de) * 1999-06-10 2000-12-14 Ktb Tumorforschungs Gmbh Träger-Pharmaka-Konjugate
DE10012120A1 (de) * 2000-03-13 2001-09-27 Ktb Tumorforschungs Gmbh Therapeutische und diagnostische Ligandensysteme mit Transportmolekülbindenden Eigenschaften und diese enthaltende Arzneimittel
US20040219173A1 (en) 2000-11-22 2004-11-04 Bass Ralph L. Method for treating hiv
JP2003043023A (ja) 2001-08-03 2003-02-13 Arigen Inc 血液中のオルセニルアルデヒド化合物の定量法
GB0217347D0 (en) 2002-07-26 2002-09-04 Univ Edinburgh Novel albumins
CN100384471C (zh) 2003-02-13 2008-04-30 奥克塔法马股份有限公司 白蛋白溶液及其制备方法
US20050250835A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Yuqiang Wang Novel tumor-selective chemotherapeutic agents
CN103169729A (zh) * 2005-02-18 2013-06-26 阿布拉科斯生物科学有限公司 治疗剂的组合和给予方式以及联合治疗
WO2007044892A2 (en) * 2005-10-10 2007-04-19 American Diagnostica, Inc. Upar-binding molecule-drug conjugates and uses thereof
EP2606911A1 (en) * 2007-02-16 2013-06-26 KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH Receptor And Antigen Targeted Prodrug
EP2160188A2 (en) 2007-05-17 2010-03-10 Theravance, Inc. Prokinetic agent for bowel preparation
US20110117009A1 (en) * 2008-03-31 2011-05-19 Freie Universität Berlin Drug conjugates with polyglycerols
EP2382993A1 (en) * 2010-04-19 2011-11-02 KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH Combination of drugs with protein-binding prodrugs
EP2630971B8 (en) * 2012-02-21 2017-12-13 Vergell Medical S.A. Combinations of albumin-based drug delivery systems

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999026620A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-03 Protarga, Inc. Choline esters of fatty acids and their use in the treatment of stroke
WO2007005941A2 (en) * 2005-07-05 2007-01-11 President And Fellows Of Harvard College Liver targeted conjugates
WO2008098789A2 (en) * 2007-02-16 2008-08-21 Ktb Tumorforschungsgesellschaft Mbh Dual acting prodrugs
WO2009097397A2 (en) * 2008-01-30 2009-08-06 Dyax Corp. Metalloproteinase binding proteins

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HARRIES M, ET AL: "Phase I/II study of DHA-paclitaxel in combination with carboplatin in patients with advanced malignant solid tumours", BRITISH JOURNAL OF CANCER, NATURE PUBLISHING GROUP, GB, vol. 91, no. 9, 1 November 2004 (2004-11-01), GB, pages 1651 - 1655, XP002604196, ISSN: 0007-0920, DOI: 10.1038/SJ.BJC.6602196 *
R. GRAESER ; N. ESSER ; H. UNGER ; I. FICHTNER ; A. ZHU ; C. UNGER ; F. KRATZ: "INNO-206, the (6-maleimidocaproyl hydrazone derivative of doxorubicin), shows superior antitumor efficacy compared to doxorubicin in different tumor xenograft models and in an orthotopic pancreas carcinoma model", INVESTIGATIONAL NEW DRUGS ; THE JOURNAL OF NEW ANTICANCER AGENTS, KLUWER ACADEMIC PUBLISHERS, BO, vol. 28, no. 1, 8 January 2009 (2009-01-08), Bo, pages 14 - 19, XP019768224, ISSN: 1573-0646 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20170319707A1 (en) 2017-11-09
EP2560688A1 (en) 2013-02-27
US10220101B2 (en) 2019-03-05
CN102939109B (zh) 2015-12-02
WO2011131314A1 (en) 2011-10-27
BR112012026724A2 (pt) 2018-05-15
KR20130106761A (ko) 2013-09-30
AU2011244764A1 (en) 2012-11-01
EP2560688B1 (en) 2017-11-01
JP5808391B2 (ja) 2015-11-10
JP2013527838A (ja) 2013-07-04
US20130040905A1 (en) 2013-02-14
EP2382993A1 (en) 2011-11-02
CN102939109A (zh) 2013-02-20
AU2011244764B2 (en) 2016-10-06
CA2796969C (en) 2019-03-05
US10426841B2 (en) 2019-10-01
CA2796969A1 (en) 2011-10-27
EA201291050A1 (ru) 2013-05-30
KR101831465B1 (ko) 2018-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026870B1 (ru) Комбинация и фармацевтическая композиция для лечения опухолей
Wu et al. Click activated protodrugs against cancer increase the therapeutic potential of chemotherapy through local capture and activation
Dal Corso et al. Innovative linker strategies for tumor‐targeted drug conjugates
ES2929179T3 (es) Inhibidores del proteasoma activados por FAP para el tratamiento de tumores sólidos
EP2268315B1 (en) Drug conjugates with polyglycerols
JP2019524759A (ja) 改善された生理化学的特性を有する自己安定性リンカーを用いる薬物コンジュゲート
KR102015524B1 (ko) 압타머-약물 콘쥬게이트 및 그 용도
EA031099B1 (ru) Специфическая сочетанная терапия злокачественных опухолей цитостатиком и его модификатором
EP3184540A1 (en) Specifically activated micromolecular target coupling body in tumor microenvironment and use thereof
CN105307724A (zh) 用于治疗癌症的细胞毒素剂
JPWO2014073447A1 (ja) カンプトテシン類と抗癌効果増強剤の結合した高分子化合物及びその用途
KR20040027972A (ko) 악성 종양의 전이 억제 또는 재발 방지를 위한 다당류콘쥬게이트를 함유하는 약제학적 조성물
KR102436012B1 (ko) 항암제 프로드러그 컨쥬게이트의 새로운 용도
US20190241660A1 (en) Immune-stimulating peptides and checkpoint inhibitors, and uses thereof for treating cancer
CN109069472B (zh) 含有高分子化药物的医药组合物
JP5734209B2 (ja) プロドラッグ
CN1281270C (zh) 多肽、其与阿霉素的结合物和基于结合物的药物组合物
EP2216049A1 (en) Drug conjugates with polyglycerols
CN106344930B (zh) 分子定点靶向和激活的短肽阿霉素的制备和用途
ES2433577T3 (es) Composición polimérica con efecto sinérgico en el tratamiento de enfermedades tumorales
KR102346268B1 (ko) 경구 항암 전구약물을 포함하는 복합체, 이의 제조방법 및 이의 용도
Wickstrom et al. Future prospects for old chemotherapeutic drugs in the target-specific era; pharmaceutics, combinations, co-drugs and prodrugs with melphalan as an example
JP2009046450A (ja) 抗がん剤へのヒアルロン酸添加
조한희 Lysosomal enzyme specific nanodrugs for targeted cancer therapy
JP2011225472A (ja) がん細胞における５−アミノレブリン酸からポルフィリンへの変換促進剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU