EA024068B1 - Производные бициклических гетероциклов для лечения пульмонарной артериальной гипертонии - Google Patents

Abstract

Бициклические гетероциклические производные формулы (I), пригодные для использования при ингибировании биологической активности, опосредуемой рецепторами PDGF. Где А представляет собой и R, R, R, R, R, R, Rи X являются такими, как определено в настоящем документе.

Description

Настоящее изобретение относится к производным бициклических гетероциклов, к их получению, к их использованию в качестве лекарственных препаратов и к фармацевтическим композициям, содержащим их. Более конкретно, настоящее изобретение относится к их использованию при ингибировании биологической активности, опосредуемой рецептором ΡΌΟΡ.

Уровень техники

Протеинкиназы (ΡΚ) представляют собой большое множество структурно родственных фосфорилтрансфераз, имеющих в высшей степени консервативные структуры и каталитические функции. Протеинкиназы представляют собой ферментативные компоненты путей передачи сигналов, которые катализируют перенос конечного фосфата из АТР на гидрокси группу тирозиновых, сериновых и/или треониновых остатков белков и, следовательно, категоризируются на семейства согласно субстратам, которые они фосфорилируют: протеин-тирозинкиназы (ΡΤΚ) и протеин-серин/треонинкиназы.

Протеинкиназы играют критически важную роль при контроле роста и дифференциации клеток и являются ответственными за контроль разнообразных процессов передачи клеточных сигналов, где протеинкиназы являются ключевыми медиаторами клеточных сигналов, приводящих к продуцированию факторов роста и цитокинов. Сверхэкспрессия или аномальная экспрессия нормальных или мутантных протеинкиназ играет значительную роль при развитии многих заболеваний и расстройств, включая расстройства центральной нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера, воспалительные расстройства, такие как артрит, заболевания костей, такие как остеопороз, метаболические расстройства, такие как диабет, пролиферативные расстройства кровеносных сосудов, такие как ангиогенез, аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, глазные заболевания, сердечно-сосудистое заболевание, атеросклероз, раковые заболевания, тромбоз, псориаз, рестеноз, шизофрения, болевую чувствительность, отторжение трансплантатов, и инфекционные заболевания, такие как вирусные и грибковые инфекции.

Агенты по настоящему изобретению действуют в качестве ингибиторов ΡΌΟΡΚ киназы, с-Κίΐ киназы и родственных рецепторных и нерецепторных тирозинкиназ. ΡΌΟΡΚ активируется посредством связывания фактора роста ΡΌΟΡ с внеклеточной частью рецептора. При активировании, ΡΌΟΡΚ фосфорилирует множество белковых субстратов и контролирует разнообразные клеточные функции, включая пролиферацию и миграцию. ΡΌΟΡΚ опосредует эти воздействия на множестве типов клеток, включая линии мезенхимальных клеток, фибробласты, клетки гладких мышц сосудов и перициты.

Ингибирование ΡΌΟΡΚ киназы, как ожидается, будет представлять собой полезную цель для лечения различных сердечнососудистых, пульмонарных, связанных с ремоделированием тканей и гипертрофических расстройств, многих видов рака и других показаний, при которых обусловленные ΡΌΟΡ функциональные реакции вносят вклад в патологию, включая пульмонарную артериальную гипертонию (РАН). ΡΌΟΡΚ, лиганды ΡΌΟΡΚ и активированный, фосфолированный ΡΌΟΡΚ обнаружены в пролиферирующих клетках гладких мышц, которые содержат повреждения, в легочных кровеносных сосудах у пациентов с РАН и на животных моделях РАН. Кроме того, как показано, ингибитор тирозин киназы Ο1ееνес® является эффективным при клиническом лечении РАН и на предклинических моделях РАН. Другие мишени, ингибируемые с помощью агентов по настоящему изобретению, могут вносить вклад в эффективность агентов при РАН, астме и при других показаниях. Например, ингибирование с-кП вносит вклад в обеднение тучных клеток и является полезным при лечении предклинических моделей астмы.

Сущность изобретения

В первом аспекте настоящего изобретения, вариант осуществления 1, авторы предлагают соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемую соль, где А представляет собой

Κ¹ представляет собой С₁-С₄ алкил или атом галогена;

Κ^1α представляет собой Н;

X представляет собой N или СН;

Κ² представляет собой Н; С₁-С₈ алкил, замещенный одной группой ОН;

3-14-членный гетероциклил, содержащий 1 или 2 атома Ν, замещенный группой, выбранной из С₁- 1 024068

С₈ алкила, необязательно замещенного ΝΗ₂, который в свою очередь необязательно замещен С₁-С₈ алкилом или С₃-С₈ циклоалкилом;

Ц-С₈ алкокси;

С₁-С₈ алкил-3-14-членный гетероциклил, содержащий 2 гетероатома, независимо выбранных из N и О;

С₁-С₈ алкокси-3-14-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из Ν;

С₁-С₈ алкиламино, замещенный галогеном или С₁-С₈ алкокси;

(С₁-С₈алкил)амино-С₁-С₈алкил, замещенный ОН или карбамоилом; фенила, замещенного галогеном;

С₁-С₈ алкилом, замещенный аминогруппой;

С₁-С₈ алкилом или С₃-С₈циклоалкилом, замещенным карбамоилом и дополнительно замещенный ОН или галогеном;

С₁-С₈ алкилом, замещенным карбамоилом и дополнительно замещенным 3-14-членным гетероциклом, содержащим 2 гетероатома, независимо выбранных из N и О, причем при наличии двух заместителей в бензольном кольце один из них является атомом галогена;

К³ представляет собой Н или 3-14-членного гетероциклил, содержащий 1 или 2 атома Ν, и замещенный С₁-С₈ алкилом;

К⁴ представляет собой Н;

К⁵ представляет собой Н;

К⁶ выбирают из Ц-С₈ алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами С₁-С₄ алкокси или -ΝΗ₂;

-С₆-С₁₄ арила, необязательно замещенного 2 атомами галогена или 3-14-членным гетероциклилом, содержащим 1 или 2 атома Ν, замещенного С₁ -С₈ алкилом, причем при наличии двух заместителей в бензольном кольце один из них является атомом галогена;

3-14-членного гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и Ν, замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из С₁ -С₈ алкила и С₁ -С₈ алкокси.

Определения

Для целей интерпретации настоящего описания будут применяться следующие далее определения, и по потребности, термины, используемые в единственном числе, будут включать также множественное число, и наоборот.

Как используется в настоящем документе, термин алкил относится к полностью насыщенному разветвленному или неразветвленному углеводородному остатку, имеющему до 20 атомов углерода. Если не предусмотрено иного, алкил относится к углеводородным остаткам, имеющим 1-8 атомов углерода, 1-6 атомов углерода или 1-4 атомов углерода. Репрезентативные примеры алкила включают, но, не ограничиваясь этим, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, изо-бутил, трет-бутил, нпентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил или н-октил.

Как используется в настоящем документе, термин алкокси относится к алкил-О-, где алкил определен в настоящем документе, выше. Репрезентативные примеры алкокси включают, но, не ограничиваясь этим, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси, циклопропилокси, циклогексилокси, и тому подобное. Как правило, алкокси группы имеют примерно 1-6, более предпочтительно примерно 1-4 атома углерода.

Как используется в настоящем документе, термин галогеналкил относится к алкилу, как определено в настоящем документе, который является замещенным одной или несколькими галогеновыми группами, как определено в настоящем документе. Галогеналкил может представлять собой моногалогеналкил, дигалогеналкил или полигалогеналкил, включая пергалогеналкил. Моногалогеналкил может иметь один атом йода, брома, хлора или фтора в алкильной группе. Дигалогеналкильные и полигалогеналкильные группы могут иметь два или более одинаковых атомов галогенов или сочетание различных галогеновых групп в алкиле. Как правило, полигалогеналкил содержит до 12 или 10, или 8, или 6, или 5, или 4, или 3, или 2 галогеновых группы. Неограничивающие примеры галогеналкила включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Пергалогеналкил относится к алкилу, имеющему все атомы водорода, замещенные атомами галогена.

Как используется в настоящем документе, термин циклоалкил относится к насыщенным или ненасыщенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим углеводородным группам из 3-10 атомов углерода. Если не предусмотрено иного, циклоалкил относится к циклическим углеводородным группам, имеющим в пределах между 3 и 10 кольцевыми атомами углерода или в пределах между 3 и 8 кольцевыми атомами углерода. Иллюстративные моноциклические углеводородные группы включают, но, не ограничиваясь этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил или циклогексенил. Иллюстративные бициклические углеводородные группы включают, борнил, индил, гексагидроиндил, тетрагидронафтил, декагидронафтил, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.1]гептенил, 6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептил, 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептил или бицик- 2 024068 ло[2.2.2]октил.

Термин арил относится к ароматической углеводородной группе, имеющей 6-14 атомов углерода в кольцевой части. Как правило, арил представляет собой моноциклический или бициклический арил, имеющий 6-14 атомов углерода и содержит одно ароматическое кольцо, слитое с одним неароматическим углеводородным кольцом. Неограничивающие примеры включают фенил, индан, нафтил или тетрагидронафтил.

Как используется в настоящем документе, термин 4-6-членный гетероциклил, 5-6-членный гетероциклил и 3-14-членный гетероциклил, относится, соответственно, к 4-6-членным, 5-6-членным и 314-членным гетероциклическим кольцам, содержащим, по меньшей мере, один кольцевой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, которые могут быть насыщенными, частично насыщенными или ненасыщенными (ароматическими). Гетероциклил включает отдельные кольцевые группы, слитые кольцевые группы и группы, связанные мостиками. Примеры такого гетероциклила включают, но, не ограничиваясь этим, фуран, пиррол, пирролидин, пиразол, имидазол, оксадиазол, пиридин, пиперидин, пиразин, оксазол, изоксазол, пиразин, пиридазин, пиримидин, пиперазин, пирролидин, пирролидинон, морфолин, оксазин, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, 1,4-диоксан, 1,4-оксатиан, индазол, хинолин, индазол, индол, 8-аза-бицикло[3.2.1]октан, 2,3-дигидробензофуран или тиазол.

Как используется в настоящем документе, термин галоген или галогеновый относится к фтору, хлору, брому и йоду.

В настоящем документе описываются разнообразные варианты осуществления настоящего изобретения. Можно заметить, что особенности, указанные в каждом варианте осуществления, могут быть объединены с другими указанными особенностями с получением других вариантов осуществления.

Вариант осуществления 2. Соединение формулы (I) в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где К¹ представляет собой метил или атом галогена.

Вариант осуществления 3. Соединение формулы (I) в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где К¹ представляет собой метил или Р.

Вариант осуществления 4. Соединение формулы (I) в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где X представляет собой N.

Вариант осуществления 5. Соединение формулы (I) в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где X представляет собой СН.

Вариант осуществления 6. Соединение формулы (I) в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где К² представляет собой Н;

-С_£-С₈ алкил, замещенный одной или несколькими группами ОН;

-С₆-С_£4 арил, необязательно замещенный 2 атомами галогена или 3-14-членным гетероциклилом, содержащим 1 или 2 атома Ν, замещенного С_£-С₈ алкилом; или

3-14-членный гетероциклил, содержащий 1 или 2 атома Ν, замещенный группой, выбранной из С_£С₈ алкила, необязательно замещенного ΝΗ₂, который в свою очередь необязательно замещен С_£-С₈ алкилом или С₃-С₈ циклоалкилом;

С_£-С₈ алкокси;

С1-С₈алкил-3-14-членный гетероциклил, содержащий 2 гетероатома, независимо выбранных из N и О;

С_£-С₈алкокси-3-14-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из Ν;

С₁-С₈алкиламино, замещенный галогеном или С₁-С₈ алкокси;

(С1-С₈алкил) амино-С1-С₈алкил, замещенный ОН или карбамоилом.

Вариант осуществления 7. Соединение формулы (I), в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где К² представляет собой Н; С1-С4 алкил, необязательно замещенный одной группой ОН; фенил или - 5-6-членный гетероциклил; где фенил и -(С₀-С₄ алкил) - 5-6-членный гетероциклил являются, каждый, необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из С_£-С₄ алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами ОН или -ΝΗ₂; или атома галогена или -(Со-С4 алкил)-4-6-членный гетероциклила.

Вариант осуществления 8. Соединение формулы (I), в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где К² представляет собой Н, Р, Вг, где К² представляет собой Н, Р,

- 3 024068

Вариант осуществления 9. Соединение формулы (I) в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где К³ представляет собой Н.

Вариант осуществления 10. Соединение формулы (I) в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где К⁶ представляет собой

Вариант осуществления 11. Соединение формулы (I) в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где К² представляет собой фенил или 5-6-членный гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями Ζ^α.

Вариант осуществления 12. Соединение формулы (I) в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где

К⁶ представляет собой (С₀-С₂ алкил)-5-6-членный гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями Ζ.

Вариант осуществления 13. Соединение формулы (I) в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где каждый Ζ независимо представляет собой С]-С₄-алкокси, галоген, С^Сд-алкил или С1-С4-галогеналкил.

Вариант осуществления 14. Соединение формулы (I), которое выбирают из

- 4 024068

Ν-(2-φτορ-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3 карбоксамида;

7-{3-фтор-4-(2-гидроксизтилкарбамоил)фенил)-Ν-(2-фтор-5(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-а] пиридин-3-карбоксамида;

7-бром-Ы-{2-метил-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;

7-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ν-(2-метил-5-(2-(4метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2а]пиридин-3-карбоксамида,К-(2-фтор-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил)-7-(пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;

Ν-(2-фтор-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;

Ν- (5- (3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(1-метил1Н-пиразол-5-ил)имидазо [1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;

Ν-{5-(бензилкарбамоил)-2-фторфенил)-б-(1-метил-1Н-пиразол 3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;

Ν-(4-фтор-2-метил-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил) бензилкарбамоил)фенил)-7-(пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3 карбоксамида;

Ν-(5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(б-(δί диметиламино) пропокси)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида ,Ν-(5-(2-(2,б-цис-диметилпиперидин-1-ил)этилкарбамоил)-2- 5 024068 фторфенил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)имидазо [1,2-а]пиридин-3 карбоксамида;

7-(4-(аминометил)фенил)-Ы-(2-фтор-5-(2-(4-метилпиперазин1-ил)бензилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;

Ν-(5-(2-трет-бутоксиэтилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(1-(2морфолиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;

Ν-(5 - ( (5,5-диметилтетрагидрофуран-2-ил)метилкарбамоил)-2фторфенил)-7-(1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2а]пиридин- 3 -карбоксамида;

Ы-(2-фтор-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил)-7 -(б-метоксипиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3 карбоксамида;

Ν-(2-фтор-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-Зкарбоксамида;

1-(2 -(4-фтор-З-(7 -(пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамидо)бензамидо)этил)-2,б-цис-диметилпиперидина;

Ы-(5-(2-трет-бутоксиэтилкарбамоил)-2-фторфенил)-б-(6-(3(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3карбоксамида;

Ы-(2-метил-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил)-7-(пиридин-3-ил)имидазо [1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;

1-метил-4-(2-{(б-метил-5-(7-(1-метил-1Н-пиразол-5ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)никотинамидо)метил)фенил)пиперазина;

{5-[2-(2,б-цис-диметилпиперидин-1-ил)этилкарбамоил]-2фтор-фенил}амида 7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2

а]пиридин-3-карбоновой кислоты;

Ы-(5-(2-трет-бутоксиэтилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(6-(3(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;

Ν-(5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(б-(2(пирролидин-1-ил)этокси)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;

- 6 024068 б-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил>-Ν-(2-метил-5-(2-(4метилпиперазин-1-ил)бензилкарОамоил)фенил)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамида;

И-(2-бром-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;

И-(2-бром-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил) пиразоло [1, 5-а] пиридин-3-карбоксамида

Ν-(5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(3гидрокси-3-метилбутил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;

Ы-(5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(З-фтор-4 (2-(пиперидин-1-ил)этилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3 карбоксамида;

Ν-(5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(З-фтор-4 (2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2а]пиридин-3-карбоксамида;

Ν-(5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(З-фтор-4 (3-морфолинопропилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-а] пиридин-3 карбоксамида;

б-(1-метил-1Н-лиразол-5-ил)-Ν-(2-метил-5-(2-(4метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5а]пиридин-3-карбоксамида;

Ν-(5-((5,5-диметилтетрагидрофуран-2-ил)метилкарбамоил)-2фторфенил)-7-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;

Ы-(5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(1-Οί диметиламино) пропил)-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;

Ν-(5-((5,5-диметилтетрагидрофуран-2-ил)метилкарбамоил)-2фторфенил)-7-(5-((тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)метил)пиридин3-ил) имидазо [1,2-а] пиридин-3-карбоксамида (3)-Ν-(5-(((5,5-диметилтетрагидрофуран-2-ил)метил)карбамоил)-2-фторфенил)-7-(5-(((2-фторэтил)амино)метил)пиридин 3 -ил)имидазо [1, 2-а]пиридин-3-карбоксамида;

(К.) -Ν- (5 - ( ( (5,5-диметилтетрагидрофуран-2- ил)метил) карбамоил)-2-фторфенил)-7-(5-(((2-метоксиэтил)(метил)амино)метил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;

- 7 024068 (К)-7-(5-((трет-бутиламино)метил)пиридин-3-ил)-Ν-(5( ( (5,5-диметилтетрагидрофуран-2-ил)метил)карбамоил)-2фторфенил)имидазо- [1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;

Ν-(5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(б-(2(пирролидин-1-ил)этокси)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида ;

Ν- (5- ((2-(трет-Бутокси)этил)карбамоил)-2-фторфенил)-7-(б(2-(пирролидин-1-ил)этокси)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин3 -карбоксамида;

Ν-(5-( ( (5,5-диметил тетрагидрофуран-2-ил)метил)карбамоил)

2-фторфенил)-7-(6-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиридин-3ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;

б-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ν-(2-метил-5-(2-(4метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил)пиразоло[1,5а]пиридин-3-карбоксамида;

Ν-(2-бром-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил)имидазо [1,2-а] пиридин-3-карбоксамида,Ν-(2-бром-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида;

Ν-(5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(3гидрокси-3-метил бутил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;

Ν-(5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(З-фтор-4(2-(пиперидин-1-ил)этилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3 карбоксамида;

Ν-(5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(З-фтор-4 (2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2а] пиридин-3-карбоксамида;

Ν-(5-((2-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)этил)карбамоил)-2фторфенил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;

Ν-(5-(2-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)этилкарбамоил)-2фторфенил)-7-(З-фтор-4-((ΙΕ,2Е)-2гидроксициклогексилкарбамоил)-фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3 карбоксамида;

Ν-(5-(2-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)этилкарбамоил)-2фторфенил)-7-(З-фтор-4-(1-гидрокси-2-метилпропан-2- 8 024068 илкарбамоил)фенил)имидазо [1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;

Ν-(5-(2-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)этилкарбамоил)-2метилпиридин-3-ил)-б-(З-фтор-4-(1-гидрокси-2-метилпропан-2илкарбамоил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида;

Ν-(5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(З-фтор-4(3-морфолинопропилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;

Ν-(5-(2 -(2,6-цис-диме тилпиперидин-1-ил)этилкарбамоил) - 2 фторфенил)-7-(З-фтор-4-(1-гидрокси-2-метилпропан-2илкарбамоил)фенил)имидазо [1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;

7-(З-фтор-4-(2-фторэтилкарбамоил)фенил)-Ν-(2-фтор-5-(2-(4метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2а]пиридин-3 -карбоксамида;

Ν-(2-фтор-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил)-7-(З-фтор-5-(2-гидроксиэтилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2а]пиридин- 3 -карбоксамида;

Ν-(5-(2-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)этилкарбамоил)-2метилпиридин-3-ил)-б-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3 -карбоксамида;

(3)-Ν-(2-Фтор-5-(2-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)этилкарбамоил) фенил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

Ν-(2-фтор-5-((2-(З-пропилпирролидин-1-ил)этил)карбамоил> фенил>-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида ,· (К) -Ν- (2-фтор-5- { (2- (2- (метоксиметил) пирролидин'-1 ил)этил)-карбамоил)фенил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)имидазо[1,2-а]-пиридин-3-карбоксамида;

Ν-(5-((2-(3,5-диметилпиперидин-1-ил)этил)карбамоил)-2фторфенил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;

Ν-(2-фтор-5-((2-(2,2, б,б-тетраметилпиперидин-1-ил)этил)карбамоил)фенил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

Ν-(5-((2-(трет-бутил(метил)амино)этил)карбамоил)-2фторфенил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3- 9 024068 карбоксамида;

И-(5-((2-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)этил)карбамоил)-2метилпиридин-3-ил)-б-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиразоло[1,5-а] пиридин-3 - карбоксамида ,Ν-(5-( (2-(бутил (этил)амино)этил)карбамоил)-2-фтор фенил)7-(3-фтор-4-((2-гидроксиэтил)карбамоил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин- 3 -карбоксамида;

7-(З-фтор-4-((1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)карбамоил)фенил)-Ν-(2-фтор-5-((2-(З-пропилпирролидин-1ил) этил) карбамоил) -фенил) имидазо [1,2-а] пиридин-3-карбоксамида ,Ν- (5-((2-(3,3-диметилморфолино)этил)карбамоил)-2фторфенил)-7-(З-фтор-4-(гидрокси-2-метилпропан-2ил)карбамоил)фенил)имидазо[1,2-а)пиридин-3-карбоксамида;

(К)-7-(З-фтор-4-((1-гидрокси-2-метилпропан-2ил)карбамоил)-фенил)-Ν-(2-фтор-5-((2-(2(метоксиметил)пирролидин-1-ил)этил) карбамоил) фенил) имидазо [1,2-а] пиридин-3-карбоксамида;

Ν-<5 -((3,4-дифторбензил)карбамоил)-2-фторфенил)-7-(б-((2 (диметиламино)этил)карбамоил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2а] пиридин-3-карбоксамида,·

Ν-{5-((2-(2,2-диметилпиперидин-1-ил)этил)карбамоил)-2метилпиридин-3-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а] пиридин- 3 - карбоксамида ,Ν- (5- ( (2- (2, б-цис-диметилпиперидин-1-ил)этил)карбамоил)-2метилпиридин-3-ил)-б-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а] пиридин - 3 - карбоксамида ,Ν- (5-((2-((23, ЗЕ)-2,З-диэтилазетидин-1-ил)этил)карбамоил)2- фторфенил)-7 -(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин3 -карбоксамида;

Ν-(5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(6-(((2гидроксиэтил)(метил)амино)метил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин - 3 - карбоксамида ,Ν- (5- ( (3 , 4-дифторбензил)карбамоил)-2-фторфенил)-7-(б((метил(фенэтил)амино)метил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин3- карбоксамида;

Ν-(5-((3,4-дифторбензил)карбамоил)-2-фторфенил)-7- (б((метил(фенэтил)амино)метил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин 3 -карбоксамида;

Ν-(5-( (3,4-дифторбензил)карбамоил)-2-фторфенил)-7-(5((метиламино)метил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3 карбоксамида;

7-(5-((циклогексиламино)метил)пиридин-3-ил)-Ν-(5-((3,4дифторбензил)карбамоил)-2-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида и

Ν-(5-( (3,4-дифторбензил)карбамоил)-2-фторфенил)-7-(5-(((2 метоксиэтил)(метил)амино)метил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

- 10 024068 или их фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте осуществления индивидуальные соединения в соответствии с настоящим изобретением представляют собой соединения, перечисленные ниже в разделе Примеры, в виде свободного основания или в виде их фармацевтически приемлемой соли.

Как используется в настоящем документе, термин оптический изомер или стереоизомер относится к любой из различных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения настоящего изобретения, и включает геометрические изомеры. Понятно, что на хиральном центре атома углерода может быть присоединен заместитель. Термин хиральный относится к молекулам, которые имеют свойство несовместимости с их зеркальным отражением, в то время как термин ахиральный относится к молекулам, которые совместимы с их зеркальным отражением. Следовательно, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереомеры или рацематы соединения.

Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые являются несовместимыми зеркальными отражениями друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой рацемическую смесь. Термин используют для обозначения рацемической смеси по потребности. Диастереоизомеры представляют собой стереоизомеры, которые имеют, по меньшей мере, два асимметричных атома, но которые не являются зеркальными отражениями друг друга. Абсолютная стереохимия описывается в соответствии с К-δ системой Кана-Ингольда-Прелога. Когда соединение представляет собой чистый энантиомер, стереохимия на каждом хиральном атоме углерода может описываться либо как К, либо как 8. Разрешенные соединения, абсолютная конфигурация которых является неизвестной, могут обозначаться (+) или (-), в зависимости от направления (право- или левовращающие), в котором они вращают плоскополяризованный свет на длине волны линии Ό натрия. Определенные соединения, описанные в настоящем документе, содержат один или несколько асимметричных центров или осей и могут, таким образом, образовывать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые могут быть определены в терминах абсолютной стереохимии как (К) - или (8)-.

В зависимости от выбора исходных материалов и процедур, соединения могут присутствовать в форме одного из возможных изомеров или в виде их смесей, например, в виде чистых оптических изомеров, или в виде смесей изомеров, таких как рацематы и смеси диастереоизомеров, в зависимости от количества асимметричных атомов углерода. Настоящее изобретение, как подразумевается, включает все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, диастереомерные смеси и оптически чистые формы. Оптически активные (К) - и (8)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или разрешаться с использованием обычных методик. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может находиться в Е или Ζ конфигурации. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цис- или транс-конфигурацию. Все таутомерные формы, как предполагается, также являются включенными.

Как используется в настоящем документе, термины соль или соли относятся к соли добавления кислоты или добавления основания соединения по настоящему изобретению. Соли включают в частности, фармацевтически приемлемые соли. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по настоящему изобретению и, которые, как правило, не являются биологически или иным образом нежелательными. Во многих случаях, соединения по настоящему изобретению могут образовывать соли с кислотами и/или основаниями благодаря присутствию амино и/или карбоксильных групп или групп, сходных с ними.

Фармацевтически приемлемые соли добавления кислоты могут образовываться с помощью неорганических кислот и органических кислот, например, ацетатные, аспартатные, бензоатные, бесилатные, бромидные/гидробромидные, бикарбонатные/карбонатные, бисульфатные/сульфатные, камфорсульфонатные, хлоридные/гидрохлоридные, хлортеофиллонатные, цитратные, этандисульфонатные, фумаратные, глюцептатные, глюконатные, глюкуронатные, гиппуратные, гидройодидные/йодидные, изетионатные, лактатные, лактобионатные, лаурилсульфатные, малатные, малеатные, малонатные, манделатные, мезилатные, метилсульфатные, нафтоатные, напсилатные, никотинатные, нитратные, октадеканоатные, олеатные, оксалатные, пальмитатные, памоатные, фосфатные/гидрофосфатные/дигидрофосфатные, полигалактуронатные, пропионатные, стеаратные, сукцинатные, субсалицилатные, тартратные, тозилатные и трифторацетатные соли.

Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли включают, например, хлористоводородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и тому подобное.

Органические кислоты, из которых могут быть получены соли включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, яблочную кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, Ь-винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, 4-гидроксибензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту, Ьглютаминовую кислоту, гиппуровую кислоту, никотиновую кислоту, адипиновую кислоту, сахарин, и тому подобное. Фармацевтически приемлемые соли добавления оснований могут быть образованы с помощью неорганических и органических оснований.

- 11 024068

Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, соли аммония и металлов из столбцов ЫХН Периодической таблицы. В определенных вариантах осуществления, соли получают из натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно пригодные для использования соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.

Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы, и тому подобное. Определенные органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.

Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из основного или кислотного остатка с помощью обычных химических методов. Как правило, такие соли могут быть получены посредством взаимодействия форм свободной кислоты этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такие как гидроксид, карбонат, бикарбонат Ыа, Са, Мд, или К или что-либо подобное) или посредством взаимодействия форм свободного основания этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции, как правило, осуществляют в воде или в органическом растворителе или в их смеси.

Как правило, практичным является использование неводных сред, подобных простому эфиру, этилацетату, этанолу, изопропанолу или ацетонитрилу. Список дополнительных пригодных для использования солей можно найти, например, в КетшдЮпА Ркаттасеийса1 Зшепсез, 201П еб., Маек РиЬйзЫпд Сотрапу, ЕахЮп, Ра., (1985); и в НапбЬоок οί Ркаттасеийса1 ЗаИз: Рторегйез, 8е1есйоп, апб Изе, 8!аЫ апб ХУегтЩН (ЛУбеу-УСН, ХУетНеип, Сегтапу, 2002).

Любая формула, приведенная в настоящем документе, как предполагается, также представляет немеченые формы, а также изотопно-меченые формы соединений. Изотопно-меченые соединения имеют структуры, изображенные формулами, приведенными в настоящем документе, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут инкорпорироваться в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, и хлора, такие как ²Н, ³Н, С ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵Ν, ¹⁸Р ³⁶С1, ^Ι2Ά соответственно. Настоящее изобретение включает разнообразные изотопномеченые соединения, как определено в настоящем документе, например, такие, в которых присутствуют радиоактивные изотопы, такие как ³Н и ¹⁴С, или такие, в которых присутствуют нерадиоактивные изотопы, такие как ²Н и ¹³С. Такие изотопно-меченые соединения являются пригодными для использования при исследованиях метаболизма (с помощью ¹⁴С), для исследования кинетики реакции (например, с помощью ²Н или ³Н), в методиках детектирования или получения изображений, таких как позитронноэмиссионная томография (РЕТ) или однофотснная эмиссионная компьютерная томография (8РЕСТ), включая анализы распределения лекарственных средств или субстратов в тканях или при радиоактивном лечении пациентов. В частности, ¹⁸Р или меченое соединение может быть особенно желательным для исследований РЕТ или 8РЕСТ.

Изотопно-меченые соединения формулы (I), как правило, могут быть получены с помощью обычных методик, известных специалистам в данной области, или с помощью способов, аналогичных тем, которые описаны в прилагаемых примерах и приготовлениях, с использованием соответствующих изотопно-меченых реагентов вместо немеченого реагента, используемого ранее.

Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, в частности, дейтерием (то есть, ²Н или Ό), может давать определенные терапевтические преимущества, возникающие в результате большей метаболической стабильности, например, повышение половинного времени жизни ш νί\Ό или понижение требований к дозировке, или улучшение терапевтических показаний. Понятно, что дейтерий в этом контексте считается заместителем соединения формулы (I). Концентрация такого более тяжелого изотопа, конкретно, дейтерия, может быть определена с помощью коэффициента изотопного обогащения. Термин коэффициент изотопного обогащения, как используется в настоящем документе, обозначает отношение между конкретным содержанием изотопа и природным содержанием указанного изотопа. Если заместитель в соединении по настоящему изобретению представляет собой упомянутый дейтерий, такое соединение имеет коэффициент изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия, по меньшей мере, 3500 (52,5% включения дейтерия на каждом обозначенном атоме дейтерия), по меньшей мере 4000 (60% включения дейтерия), по меньшей мере 4500 (67,5% включения дейтерия), по меньшей мере 5000 (75% включения дейтерия), по меньшей мере 5500 (82,5% включения дейтерия), по меньшей мере 6000 (90% включения дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95% включения дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (97% включения дейтерия), по меньшей мере 6600 (99% включения дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (99,5% включения дейтерия).

Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с настоящим изобретением включают сольваты, в которых растворитель кристаллизации может быть изотопно-замещенным, например Ό₂Ο, б₆ацетон, б₆-ОМз0.

Соединения по настоящему изобретению, то есть соединения формулы (I), которые содержат группы, способные действовать в качестве доноров и/или акцепторов для водородных связей, могут иметь

- 12 024068 возможность образования совместных кристаллов с помощью пригодных для использования растворителей, образующих совместные кристаллы. Эти совместные кристаллы могут быть получены из соединения формулы (I) с помощью известных процедур образования совместных кристаллов. Такие процедуры включают измельчение, нагрев, совместную сублимацию, совместное плавление или вступление в контакт в растворе соединений формулы (I) с растворителем, образующим совместные кристаллы, при условиях кристаллизации и выделение совместных кристаллов, образующихся при этом. Пригодные для использования растворители, образующие совместные кристаллы, включают те, которые описаны в νθ 2004/078163. Следовательно, настоящее изобретение дополнительно предлагает совместные кристаллы, содержащие соединение формулы (I).

Как используется в настоящем документе, термин фармацевтически приемлемый носитель включает любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные агенты, противогрибковые агенты), изотонические агенты, агенты, замедляющие поглощение, соли, консерванты, стабилизаторы лекарственных средств, связующие вещества, наполнители, разрыхляющие агенты, смазывающие вещества, подслащивающие агенты, ароматизирующие агенты, красители, и тому подобное, и их сочетания, как будет известно специалистам в данной области (см., например, РспипцЮп'з РЬагтасеийса1 Зеюпесз. 181П Ей. Маек РппОпц Сотрапу, 1990, рр. 1289-1329). За исключением того случая, что любой обычный носитель является несовместимым с активным ингредиентом, предлагается его использование в терапевтических или фармацевтических композициях.

Термин терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое вызовет биологическую или медицинскую реакцию субъекта, например, уменьшение или ингибирование активности фермента или белка, или уменьшение симптомов, облегчение состояний, замедление или отсрочку развития заболевания или предотвращение заболевания, и тому подобное. В одном из неограничивающих вариантов осуществления, термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое, когда вводится субъекту, является эффективным (1) по меньшей мере, для частичного ослабления, ингибирования, предотвращения и/или облегчения состояния или расстройства, или заболевания, (ί) опосредуемого ΡΌΟΡΚ или (ίί) ассоциируемого с активностью ΡΌΟΡΚ, или (ίίί) отличающегося активностью (нормальной или аномальной) ΡΌΟΡΚ; или (2) уменьшения или ингибирования активности ΡΌΟΡΚ. В другом неограничивающем варианте осуществления, термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое, когда вводится в клетку или ткань, или неклеточный биологический материал, или среду, является эффективным, по меньшей мере, для частичного уменьшения или ингибировэния активности ΡΌΟΡΚ.

Как используется в настоящем документе, термин субъект относится к животному. Как правило, животное представляет собой млекопитающее. Субъект также относится, например, к приматам (например, к людям, мужчинам или женщинам), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам, и тому подобное. В определенных вариантах осуществления, субъект представляет собой примата. Еще в одном из вариантов осуществления, субъект представляет собой человека.

Как используется в настоящем документе, термин ингибировать, ингибирование или ингибирующий относится к уменьшению или подавлению данного состояния, симптома или расстройства, или заболевания, или к значительному уменьшению фоновой активности биологической активности или процесса.

Как используется в настоящем документе, термин лечить, леченный или лечение для любого заболевания или расстройства в одном из вариантов осуществления относится к облегчению заболевания или расстройства (то есть, к замедлению или приостановке, или уменьшению развития заболевания или, по меньшей мере, одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления лечить, леченный или лечение относится к ослаблению или облегчению, по меньшей мере, одного физического параметра, включая те, которые могут не различаться пациентом. Еще в одном варианте осуществления, лечить, леченный или лечение относится к модулированию заболевания или расстройства, либо физически (например, к стабилизации различимого симптома), либо физиологически, (например, к стабилизации физического параметра), либо к тому и другому вместе. Еще в одном варианте осуществления, лечить, леченный или лечение относится к предотвращению или отсрочке возникновения или развития, или хода заболевания или расстройства.

Как используется в настоящем документе, субъект нуждается в лечении, если такой субъект выиграл бы в биологическом, медицинском смысле или в качестве жизни от такого лечения.

Как используется в настоящем документе, термины, обозначающие единственное число, и сходные термины, используемые в контексте настоящего изобретения (в особенности, в контексте формулы изобретения), должны рассматриваться как перекрывающие как единственное, так и множественное число, если только в настоящем документе не указано иного или если это не противоречит четко контексту.

Все способы, описанные в настоящем документе, могут осуществляться в любом пригодном для использования порядке, если только в настоящем документе не указано иного или если это не противо- 13 024068 речит четко контексту. Использование любого и всех примеров, или иллюстративный язык (например, такой как), предлагаемый в настоящем документе, предназначен исключительно для лучшего освещения изобретения и не накладывает ограничения на рамки настоящего изобретения иные, чем в формуле изобретения.

Любой асимметричный атом (например, атом углерода или -что-либо подобное) соединения (соединений) по настоящему изобретению может присутствовать в рацемически или энантиомерно обогащенной, например, (К)-, (§) - или (К,§)-конфигурации. В определенных вариантах осуществления, каждый асимметричный атом имеет энантиомерный избыток по меньшей мере 50%, энантиомерный избыток по меньшей мере 60%, энантиомерный избыток по меньшей мере 70%, энантиомерный избыток по меньшей мере 80%, энантиомерный избыток по меньшей мере 90%, энантиомерный избыток по меньшей мере 95% или энантиомерный избыток по меньшей мере 99% в (К)- или (З)-конфигурации. Заместители на атомах с ненасыщенными двойными связями могут, если это возможно, присутствовать в цис-(У)- или транс-(Е)-форме.

Соответственно, как используется в настоящем документе, соединение по настоящему изобретению может находиться в форме одного из возможных изомеров, ротамеров, атропизомеров, таутомеров или их смесей, например, в виде, по существу, чистых геометрических (цис или транс) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.

Любые полученные в результате смеси изомеров могут разделяться на основе физико-химических различий составляющих веществ на чистые или, по существу, чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации.

Любые полученные в результате рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений могут быть разрешены на оптические антиподы с помощью известных способов, например, посредством разделения их диастереомерных соей, полученных с помощью оптически активной кислоты или основания, и высвобождения оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, основной остаток может использоваться, таким образом, для разрешения соединений по настоящему изобретению на их оптические антиподы, например, посредством фракционной кристаллизации соли, сформированной с помощью оптически активной кислоты, например, винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, диацетилвинной кислоты, ди-О,О'-п-толуоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты или камфор-10-сульфоновой кислоты. Рацемические продукты могут также разрешаться с помощью хиральной хроматографии, например, высокоэффективной жидкостной хроматографии (НРЬС), с использованием хирального адсорбента.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению, включая их соли, могут также быть получены в форме их гидратов или включать другие растворители, используемые для их кристаллизации. Соединения по настоящему изобретению могут изначально или искусственно образовывать сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями (включая воду); по этой причине, предполагается, что настоящее изобретение охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы. Термин сольват относится к молекулярному комплексу соединения по настоящему изобретению (включая его фармацевтически приемлемые соли) с одной или несколькими молекулами растворителя. Такие молекулы растворителя представляют собой молекулы, обычно используемые в фармацевтической области, которые, как известно, являются безвредными для пациента, например, воду, этанол, и тому подобное. Термин гидрат относится к комплексу, где молекула растворителя представляет собой воду.

Общие схемы синтеза

Соединения по настоящему изобретению можно синтезировать с помощью общих путей синтеза, ниже, конкретные примеры которых описаны более подробно в примерах.

- 14 024068

На схеме показано образование амидной связи с использованием либо способа А, либо способа А1. Способ А представляет собой амидное связывание. Способ А1 представляет собой ΤΒΏ связывание. Это образование амида вводит остаток К⁶. X, К¹, К^1а, К⁴, К⁵ и К⁶ являются такими, как определено в настоящем документе.

На схеме 2 показано образование амидной связи на атоме азота анилина с использованием способа В1 и способа В2. Способ В1 и способ В2 представляют собой амидные связывания анилина с использованием хлорангидридов. В дополнение к этому, схема 2 изображает образование амидной связи для введения остатка К⁶ с использованием способа А2, который представляет собой амидное связывание. Один из Υ и Υ² представляет собой атом галогена, такого как бром, и один из Υ и Υ² представляет собой атом водорода. X, К¹, К^1а, К⁴, К⁵ и К⁶ являются такими, как определено в настоящем документе.

На схеме 3, изображено введение К² и/или К³ в виде реакции замещения на Υ или Υ² с использованием Способа С или Способа Ώ. Способ С представляет собой реакцию Судзуки для связывания арильной группы на К² или К³. Способ I) представляет собой для связывания алкильной группы на К² или К³. К¹ не может представлять собой атом брома для этой реакции. Один из Υ и Υ² представляет собой атом галогена, такой как бром, и один из Υ и Υ² представляет собой атом водорода. X, К¹, К^1а, К², К³, К⁴, К⁵ и

К являются такими, как определено в настоящем документе.

- 15 024068

На схеме 4, показано образование амидной связи на атоме азота анилина с использованием способа В1 и способа В2. Способ В1 и способ В2 представляют собой амидное связывание анилина с использованием хлорангидридов. В дополнение к этому, схема 2 изображает образование амидной связи для введения остатка Κ⁶ с использованием способа А2, который представляет собой амидное связывание. Один из Υ и Υ² представляет собой атом галогена, такого как бром, и один из Υ и Υ² представляет собой атом водорода. X, Κ¹, Κ^1α, Κ⁴, Κ⁵ и Κ⁶ являются такими, как определено в настоящем документе.

Схема 5

На схеме 5, изображено введение Κ² и/или Κ³ в виде реакции замещения на Υ или Υ² с использованием способа С или способа ϋ. Способ С представляет собой реакцию Судзуки для связывания арильной группы на Κ² или Κ³. Способ ϋ представляет собой реакцию Негиши для связывания алкильной группы на Κ² или Κ³. Для этой реакции, Κ¹ не может представлять собой атом брома. Один из Υ и Υ² представляет собой атом галогена, такого как бром, и один из Υ и Υ² представляет собой атом водорода. X, Κ¹, Κ^1α, Κ², Κ³, Κ⁴, Κ⁵ и Κ⁶ являются такими, как определено в настоящем документе.

- 16 024068

Схема 6

На схеме 6 изображено введение алкильной группы альфа на сложноэфирную группу с использованием способа Е, добавления Гриньяра, с образованием третичного спирта. К¹ и К⁶ являются такими, как определено в настоящем документе.

На схеме 7 изображено введение амидной связи от сложноэфирной группы с использованием Способа Р. Способ Р представляет собой реакцию ΤΒΌ. К¹, К⁶ и К²¹ являются такими, как определено в настоящем документе.

На схеме 8, изображено введение алкокси остатка с использованием способа О. Способ О представляет собой нуклеофильное замещение галогенида. К' представляет собой С_£-С₄ алкокси, необязательно замещенную одной или несколькими группами ОН или С₁-С₄ алкокси. К¹ и К⁶ являются такими, как определено в настоящем документе.

Кроме того, настоящее изобретение включает любой вариант представленных способов, в котором промежуточный продукт, который может быть получен на любой их стадии, используют в качестве исходных материалов, и осуществляют остальные стадии, или в котором исходные материалы образуются ίη βίΐι,ι при условиях реакции, или в котором компоненты реакции используют в форме их солей или оптически чистого материала.

Соединения по настоящему изобретению и промежуточные соединения можно также преобразовывать друг в друга в соответствии со способами, в целом, известными специалистам в данной области.

В рамках настоящего текста, только легко удаляемая группа, которая не является составляющим конкретного желаемого конечного продукта соединений по настоящему изобретению, обозначается как защитная группа, если только контекст не указывает на обратное. Защита функциональных групп с помощью таких защитных групп, сами защитные группы и реакции их отщепления описаны, например, в стандартных справочниках, таких как ί. Р. У. МсОте, РгоЮсИус Огоирв ίη Огдатс С’НсппЦгу. Р1епит Ргевв, Ьопбоп апб №ν Уогк 1973, ίη Τ. У. Огеепе апб Р. О. М. ХУиК РгоЮсИуе Огоирв ίη Огдатс 8уп1Ьеβίβ, ТЫгб ебПюп, ХУПеу, Νν Уогк 1999, ίη ТЬе Рерббев; Уо1ите 3 (еб11ог5: Е. Ого88 апб ί. Ме1епЪоГег), Лсабепис Рге88, Ьопбоп апб Νν Уогк 1981, в Мебюбеп бег огдаЫвсЬеп СИение (МеЫобв оГ Огдатс СЬет181гу), НоиЪеп Уеу1, 41И еб1боп, Уо1ите 15/1, Оеогд ТЫете Уег1ад, 81н11даг1 1974, ίη Η.-Ό. ЫкиЪке апб Η. ШвсИкеН, Лтшоваигеп, Рерббе, РгоЮте (Лтто аЫб8, Рерббев, РгоЮте), Уег1ад СИение, ХУет11епп, ОеегПе1б ВеасЬ, апб Ваве1 1982, и в ЫсНеп ЬеЬтапп, СИение бег КоЬ1епЬубга1е: МоповассЬапбе апб Оепуа1е (СЬеиЫЦу оГ СагЪоЬубга1е8: МоповассЬапбев апб Оег|уа1|уе5), Оеогд ТЫете Уег1ад, 81н11даг1 1974. Характеристикой защитных групп является то, что они могут легко удаляться (то есть без осуществления нежелательных вторичных реакций) например, с помощью сольволиза, восстановления, фотолиза или, альтернативно, при физиологических условиях (например, с помощью ферментативного расщепления).

Соли соединений по настоящему изобретению, имеющих, по меньшей мере, одну солеобразующую группу, могут быть получены способом, известным специалистам в данной области. Например, соли соединений по настоящему изобретению, имеющих кислотные группы, могут образовываться, например,

- 17 024068 посредством обработки соединений соединениями металлов, такими как соли щелочных металлов и соответствующих органических карбоновых кислот, например, с помощью натриевой соли 2-этилгексановой кислоты, с органическими соединениями щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, такими как соответствующие гидроксиды, карбонаты или гидрокарбонаты, такими как гидроксид, карбонат или гидрокарбонат натрия или калия, с соответствующими соединениями кальция или с аммиаком, или с соответствующим органическим амином, предпочтительно используют стехиометрические количества или только лишь небольшой избыток солеобразующего агента. Соли добавления кислоты соединений по настоящему изобретению получают специальным образом, например, посредством обработки соединений кислотой или соответствующим анионообменным реагентом. Внутренние соли соединений по настоящему изобретению, содержащие кислотные и основные солеобразующие группы, например, свободную карбокси группу и свободную амино группу, могут образовываться, например, посредством нейтрализации солей, таких как соли добавления кислот, до изоэлектрической точки, например, с помощью слабых оснований или посредством обработки ионообменниками.

Соли могут преобразовываться в свободные соединения в соответствии со способами, известными специалистам в данной области. Соли металла и аммония могут преобразовываться, например, посредством обработки соответствующими кислотами, а соли добавления кислот, например, посредством обработки соответствующим основным агентом.

Смеси изомеров, которые могут получаться в соответствии с настоящим изобретением, могут разделяться способом, известным специалистам в данной области, на индивидуальные изомеры; диастереоизомеры могут разделяться, например, посредством распределения между многофазными смесями растворителей, перекристаллизации и/или хроматографического разделения, например, над силикагелем или, например, с помощью жидкостной хроматографии среднего давления на колонке с обращенной фазой, и рацематы могут разделяться, например, посредством образования солей с оптически чистыми солеобразующими реагентами и разделения смеси диастереоизомеров, получаемой таким образом, например, посредством фракционной кристаллизации или посредством хроматографии на колонке с оптически активными материалами.

Промежуточные соединения и конечные продукты могут извлекаться и/или очищаться в соответствии со стандартными способами, например, с использованием хроматографических способов, способов распределения, (пере)кристаллизации, и тому подобное.

Следующее далее относится в целом ко всем способам, рассмотренным в настоящем документе ранее и далее.

Все рассмотренные выше стадии способов могут осуществляться при условиях реакции, которые известны специалистам в данной области, включая те, которые рассмотрены конкретно, в отсутствие или, в обычном порядке, в присутствии растворителей или разбавителей, включая, например, растворители или разбавители, которые являются инертными по отношению к используемым реагентам и растворяют их, в отсутствие или в присутствии катализаторов, конденсирующих или нейтрализирующих агентов, например, ионообменников, таких как катионообменники, например, в форме Н+, в зависимости от природы реакции и/или реагентов, при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например в диапазоне температур примерно от 100°С примерно до 190°С, включая, например, приблизительно от -80°С приблизительно до 150°С, например при от -80 до -60°С, при комнатной температуре, при -2040°С или при температуре дефлегмации, при атмосферном давлении или в закрытой емкости, по потребности, под давлением и/или в инертной атмосфере, например, в атмосфере аргона или азота.

На всех стадиях реакций смеси изомеров, которые образуются, могут разделяться на индивидуальные изомеры, например, на диастереоизомеры или энантиомеры, или на любые желаемые смеси изомеров, например, рацематы или смеси диастереоизомеров, например, аналогично способам, описанным как Дополнительные стадии способа.

Растворители, из которых могут быть выбраны растворители, которые являются пригодными для использования при любой конкретной реакции, включают те, которые рассмотрены конкретно, или, например, воду, сложные эфиры, такие как низший алкил-низшие алканоаты, например, этилацетат, простые эфиры, такие как простые алифатические эфиры, например, простой диэтиловый эфир, или простые циклические эфиры, например, тетрагидрофуран или диоксан, жидкие ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, спирты, такие как метанол, этанол или 1- или 2-пропанол, нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид или хлороформ, амиды кислот, такие как диметилформамид или диметилацетамид, основания, такие как гетероциклические азотные основания, например, пиридин или ^метилпирролидин-2-он, ангидриды карбоновых кислот, такие как ангидриды низших алкановых кислот, например, уксусный ангидрид, циклические, линейные или разветвленные углеводороды, такие как циклогексан, гексан или изопентан, метилциклогексан, или смеси этих растворителей, например, водные растворы, если в описании способов не указано иного. Такие смеси растворителей можно также использовать при извлечении, например, с помощью хроматографии или распределения.

Соединения, включая их соли, могут также быть получены в форме гидратов, или их кристаллы могут, например, включать растворитель, используемый для кристаллизации. Могут присутствовать раз- 18 024068 личные кристаллические формы.

Настоящее изобретение также относится к тем формам способа, в которых соединение, получаемое в виде промежуточного соединения на любой стадии способа, используют в качестве исходных материалов, и осуществляют остальные стадии способа, или в которых исходные материалы образуются в условиях реакции или используются в форме производного, например, в защищенной форме или в форме соли, или соединение, получаемое с помощью способа в соответствии с настоящим изобретением, получают при условиях способа и дополнительно обрабатывают ίη δίΐιι.

Все исходные материалы, элементы структуры, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие агенты, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены с помощью способов органического синтеза, известных специалистам в данной области (НоиЬеп-^еу1 4'¹' Ей. 1952, Ме1ЬоЙ8 о£ Огдатс 8уп1Нс515. ТЫете, Уо1ите 21).

В другом аспекте настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может быть получена для конкретных способов введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение и ректальное введение, и тому подобное. В дополнение к этому фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены в твердой форме (включая, без ограничения, капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории), или в жидкой форме (включая, без ограничения, растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции могут подвергаться воздействию обычных фармацевтических операций, таких как стерилизация, и/или могут содержать обычные инертные разбавители, смазывающие агенты или буферные агенты, а также вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы и буферы, и тому подобное.

Как правило, фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент вместе с

a) разбавителями, например, лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитолом, сорбитолом, целлюлозой и/или глицином;

b) смазывающими веществами, например, диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем; для таблеток также

c) связующими веществами, например, силикатом магния-алюминия, крахмальной пастой, желатином, смолой трагаканта, метилцеллюлозой, натрий карбоксиметилцеллюлозой и/или поливинилпирролидоном; по желанию

Й) разрыхлителями, например, крахмалами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью или шипучими смесями; и/или

е) поглотителями, окрашивающими веществами, ароматизаторами и подсластителями.

Таблетки могут иметь либо пленочное покрытие, либо энтеральное покрытие в соответствии со способами, известными в данной области.

Композиции, пригодные для использования при пероральном введении включают эффективное количество соединения по настоящему изобретению в форме таблеток, пастилок, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул, или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального использования, приготавливают в соответствии с любым способом, известным в данной области для получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из подслащивающих агентов, ароматизирующих агентов, окрашивающих агентов и консервирующих агентов, для получения фармацевтически элегантных и съедобных препаратов. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые являются пригодными для изготовления таблеток. Эти наполнители представляют собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие агенты, например, кукурузный крахмал или альгиновую кислоту; связывающие агенты, например, крахмал, желатин или смолу акации; и смазывающие агенты, например, стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Таблетки не имеют покрытия или покрыты с помощью известных технологий для замедления разрыхления и поглощения в желудочно-кишечном тракте, и, тем самым, обеспечения растянутого по времени действия в течение более продолжительного периода. Например, можно использовать материал с задержкой по времени, такой как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат. Препараты для перорального использования могут быть представлены как твердые желатиновые капсулы, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, с карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, с арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

Определенные композиции для инъекций представляют собой водные изотонические растворы или суспензии, и суппозитории преимущественно изготавливают из жирных эмульсий или суспензий. Указанные композиции могут стерилизоваться и/или содержать вспомогательные вещества, такие как кон- 19 024068 сервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, ускорители растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. В дополнение к этому, они могут также содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции получают в соответствии с обычными способами смешивания, гранулирования или нанесения покрытий, соответственно, и они содержат примерно 0,1-75%, или содержат примерно 1-50% активного ингредиента.

Композиции, пригодные для использования при трансдермальном нанесении, включают эффективное количество соединения по настоящему изобретению вместе с пригодным для использования носителем. Носители, пригодные для трансдермальной доставки, включают поглощаемые фармакологически приемлемые растворители для облегчения прохождения через кожу хозяина. Например, трансдермальные устройства находятся в форме повязки, содержащей элемент подкладки, резервуар, содержащий соединение, необязательно, с носителями, необязательно, барьер для контроля скорости для доставки соединения с кожи хозяина при контролируемой и заданной скорости в течение пролонгированного периода времени и средства для фиксации устройства на коже.

Композиции, пригодные для использования при местном нанесении, например, на кожу и глаза, включают водные растворы, суспензии, мази, крема, гели или распыляемые препараты, например, для доставки с помощью аэрозоля или чего-либо подобного. Такие системы для местной доставки будут, в частности, удобны для дермального нанесения, например, для лечения рака кожи, например, для профилактического использования в кремах для загара, лосьонах, спреях, и тому подобное. Таким образом, они являются особенно пригодными для использования в препаратах для местного введения, хорошо известных в данной области, включая косметику. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты для повышения тоничности, буферы и консерванты.

Как используется в настоящем документе, препараты для местного нанесения могут относиться также к ингаляции или к интраназальному введению. Их может быть удобным доставлять в форме сухого порошка (либо самого по себе, как смеси, например, сухой смеси с лактозой, либо частиц смеси компонентов, например, с фосфолипидами) из ингалятора с сухим порошком или посредством высвобождения аэрозольного спрея из контейнера высокого давления, насоса, распылителя, атомайзера или небулайзера, с использованием соответствующего пропеллента или без него.

Когда ингалируемая форма активного ингредиента представляет собой аэрозольную композицию, устройство для ингаляции может представлять собой флакон с аэрозолем, снабженный клапаном, адаптированным для доставки отмеренной дозы, такой как 10-100 мкл, например, 25-50 мкл композиции, то есть устройство, известное как ингалятор с отмеряемой дозой. Такие пригодные для использования флаконы с аэрозолем и процедуры для удерживания внутри них композиций аэрозоля под давлением хорошо известны специалистам в области ингаляционной терапии. Например, аэрозольная композиция может вводиться из емкости с крышкой, например, как описано в ЕР-А-0642992. Когда ингалируемая форма активного ингредиента представляет собой небулизируемую водную, органическую или водную/органическую дисперсию, устройство для ингаляции может представлять собой известный небулайзер, например, обычный пневматический небулайзер, такой как струйный воздушный небулайзер, или ультразвуковой небулайзер, который может содержать, например от 1 до 50 мл, обычно от 1 до 10 мл, дисперсии; или ручной небулайзер, иногда упоминаемый как ингалятор с мягким туманом или ингалятор с мягким распылением, например, устройство с электронным управлением, такое как ΑΕΚχ (ЛгаФдт, И8) или Легойоке (Легодеп), или механическое устройство, такое как небулайзер ΚΕδΡΙΜΑΤ (ВоеЬгшдег 1пдс1кс1т). который делает возможными гораздо меньшие небулизируемые объемы, чем обычные небулайзеры, например, от 10 до 100 мкл. Когда ингалируемая форма активного ингредиента представляет собой мелкодисперсные частицы, устройство для ингаляции может представлять собой, например, устройство для ингаляции сухого порошка, адаптируемое для доставки сухого порошка из капсулы или блистера, содержащего сухой порошок, содержащее единичную дозу (А) и/или (В) множество доз сухого порошка для устройства для ингаляции (ΜΌΡΙ), адаптированного для доставки, например, 3-25 мг сухого порошка, содержащего единичную дозу (А) и/или (В), на одно действие. Композиция сухого порошка предпочтительно содержит разбавитель или носитель, такой как лактоза, и соединение, которое помогает защищать против ухудшения рабочих характеристик продукта из-за влажности, например, стеарат магния. Такие пригодные для использования устройства для ингаляции сухого порошка включают устройства, описанные в патенте США № 3991761 (включая устройство ΑΕΚΟΟΖΕΚ™), νΟ 05/113042, νΟ 97/20589 (включая устройство ί'ΈΚΤΙΗΑΕΕΚ™), νΟ 97/30743 (включая устройство ΤνίδΤΗΑΣΕΚ™) и νθ 05/37353 (включая устройство ΟΥΚΟΗΑΕΕΚ™).

Настоящее изобретение также включает (А) агент по настоящему изобретению в свободной форме или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в ингалируемой форме; (В) ингалируемый лекарственный препарат, содержащий такое соединение в ингалируемой форме вместе с фармацевтически приемлемым носителем в ингалируемой форме; (С) фармацевтический продукт, содержащий такое соединение в ингалируемой форме в ассоциации с устройством для ингаляции; и (Ό) устройство для ингаляции, содержащее такое соединение в ингалируемой форме.

Дозировки агентов по настоящему изобретению, используемых при осуществлении настоящего

- 20 024068 изобретения, будут, разумеется, изменяться, в зависимости, например, от конкретного состояния, которое должно излечиваться, желаемого воздействия и режима введения. В целом пригодные для использования ежедневные дозы для введения посредством ингаляции составляют порядка от 0,0001 до 30 мг/кг, как правило от 0,01 до 10 мг на пациента, в то время как для перорального введения соответствующие ежедневные дозы составляют порядка от 0,01 до 100 мг/кг.

Кроме того, настоящее изобретение предлагает безводные фармацевтические композиции и дозированные формы, содержащие соединения по настоящему изобретению в виде активных ингредиентов, поскольку вода может ускорить деградацию определенных соединений.

Безводные фармацевтические композиции и дозированные формы по настоящему изобретению могут быть получены с использованием безводных или имеющих низкое содержание влажности, ингредиентов и условий с низкой влажностью или с низким содержанием воды. Безводная фармацевтическая композиция может быть получена и храниться таким образом, что сохраняется ее безводная природа. Соответственно, безводные композиции упаковывают с использованием материалов, известных как предотвращающие экспонирование для воды, таким образом, что они могут включаться в соответствующие наборы препаратов. Примеры пригодной для использования упаковки включают, но, не ограничиваясь этим, герметически упакованную фольгу, пластик, контейнеры для единичных доз (например, флаконы), блистерные упаковки и отрывные упаковки.

Кроме того, настоящее изобретение предлагает фармацевтические композиции и дозированные формы, которые содержат один или несколько агентов, которые понижают скорость, с которой будет разлагаться соединение по настоящему изобретению, как активный ингредиент. Такие агенты, которые упоминаются в настоящем документе как стабилизаторы, включают, но, не ограничиваясь этим, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, буферы для установления рН или солевые буферы, и тому подобное.

Соединение по настоящему изобретению может вводиться либо одновременно с одним или несколькими другими терапевтическими агентами, либо до или после них. Соединение по настоящему изобретению может вводиться по отдельности, с помощью такого же или иного способа введения, или вместе в такой же фармацевтической композиции, как и другие агенты.

Другой аспект по настоящему изобретению относится к тому факту, что соединения формулы (I), (II) или (III) и их фармацевтически приемлемые соли имеют полезную фармакологическую активность и, следовательно, являются пригодными для использования в качестве лекарственных препаратов.

Следовательно, в соответствии с другим аспектом настоящего изобретения соединение формулы (I), (II) или (III) описывается по этой причине как лекарственный препарат. Использование соединений формулы (I), (II) или (III) при ингибировании биологической активности, опосредуемой рецептором ΡΌΟΡ, является новым само по себе. Следовательно, соединение формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемая соль является ингибитором биологической активности, опосредуемой рецептором ΡΌΟΡ. В частности, авторы предлагают соединение формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемую соль для лечения респираторного расстройства.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения использование соединения формулы (I) описывалось ранее в настоящем документе при приготовлении лекарственного препарата. Более конкретно, использование описывалось ранее в настоящем документе при приготовлении лекарственного препарата для ингибирования биологической активности, опосредуемой рецептором ΡΌΟΡ. Другой аспект настоящего изобретения представляет собой использование соединения формулы (I) при приготовлении лекарственного препарата для лечения респираторного расстройства.

Другой аспект, предлагаемый в настоящем документе, представляет собой фармацевтические композиции, которые содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. В определенных вариантах осуществления таких фармацевтических композиций, фармацевтическая композиция приготавливается для внутривенного введения, интравитреального введения, внутримышечного введения, перорального введения, ректального введения, трансдермального введения, пульмонарного введения, ингаляционного введения, назального введения, местного введения, офтальмического введения или введения в ухо. В других вариантах осуществления, фармацевтические композиции находятся в форме таблетки, пилюли, капсулы, жидкости, ингалянта, раствора для назального распыления, суппозитория, раствора, эмульсии, мази, капель для глаз или капель для ушей. В других вариантах осуществления, такие фармацевтические композиции дополнительно включают один или несколько дополнительных терапевтических агентов.

Применение и способ лечения

Другой аспект, предлагаемый в настоящем документе, представляет собой использование соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при лечении расстройства или заболевания у субъекта посредством ингибирования активности ΡΌΟΡΚ киназы и такое успешное использование включает терапевтически эффективное количество соединения формулы (I).

Другой аспект, предлагаемый в настоящем документе, представляет собой использование соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения расстройства или заболевания у

- 21 024068 субъекта посредством ингибирования активности ΡΌΟΡΡ киназы, и такое успешное использование включает терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) где заболевание или расстройство представляет собой пульмонарную артериальную гипертонию (РАН).

Другой аспект, предлагаемый в настоящем документе, представляет собой использование соединения формулы (I), при приготовлении лекарственного препарата для лечения заболевания или расстройства у пациента, когда вовлеченным является модулирование ΡΌΟΡΡ киназы.

Фармацевтическая композиция и сочетания

Фармацевтическая композиция или сочетание по настоящему изобретению может находиться в стандартной единичной дозировке примерно из 1-1000 мг активного ингредиента (активных ингредиентов) для субъекта примерно в 50-70 кг или примерно 1-500 мг или примерно 1-250 мг или примерно 1150 мг, или примерно 0,5-100 мг, или примерно 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная дозировка соединения, фармацевтической композиции или их сочетаний зависит от вида субъекта, его массы тела, возраста и индивидуального состояния, расстройства или заболевания, которое должно лечиться, или его тяжести. Обычный врач, клиницист или ветеринар может легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимых для предотвращения, лечения или замедления развития расстройства или заболевания.

Указанные выше свойства дозировок могут быть продемонстрированы в исследованиях ίη νίίτο и ίη νίνο с использованием преимущественно млекопитающих, например, мышей, крыс, собак, обезьян или их изолированных органов, тканей и препаратов. Соединения по настоящему изобретению могут применяться ίη νίίτο в форме растворов, например, водных растворов, и ίη νίνο, либо энтерально, парентерально, преимущественно внутривенно, например, как суспензия или в виде водного раствора. Дозировка ш νίίτο может находиться в пределах концентрации примерно между 10^-3 моль и 10^-9 моль. Терапевтически эффективное количество ш νίνο может находиться в пределах, зависящих от способа введения, в пределах примерно 0,1-500 мг/кг или примерно 1-100 мг/кг.

Активность соединения в соответствии с настоящим изобретением может оцениваться с помощью следующих способов ίη νίίτο и ίη νίνο.

Фармацевтическое применение и анализ

Соединения формулы (I) предлагаемые в настоящем документе, анализируют для измерения их способности к ингибированию ΡΌΟΡΚ киназ с использованием соответствующего анализа, описанного ниже: ингибирование ΡΌΟΡΚ оценивают с использованием пролиферации клеток Ка! А10.

Анализ пролиферации клеток Ка! А10

Клетки Ка! А10 (АТСС) повторно суспендируют в ΌΜΕΜ, дополненной 1% ΡΒ8 и 10 нг/мл рекомбинантных ΡΌΟΡ-ΒΒ Ка! при 20000 клеток/мл. Клетки аликвотируют в 384-луночных планшетах при 50 мкл/лунка и инкубируют в течение 4 ч при 37°С. 0,5 мкл исследуемого соединения, 3-кратно последовательно разбавленного в ΌΜ8Θ, добавляют в каждую лунку. Планшеты возвращают в инкубатор еще на 68 ч. В каждую лунку добавляют 25 мкл Ο'οΙΙΤίΙοΓ-ΟΙο (Тютс^а). и планшеты инкубируют на столе в течение 15 мин. Затем регистрируют люминесценцию с использованием цифровой камеры СЫГК (Μοίοαιι1аг Όονίοοδ).

Данные анализируют с использованием нелинейной регрессии, подгоняемой к сигмоидным (с переменной крутизной) кривым с использованием четырехпараметрического логистического уравнения для генерирования значений 1С₅₀ Для каждого соединения.

Соединения из примеров, приведенных ниже в настоящем документе, в целом, имеют значения К_ь ΡΌΟΡΡ при анализе на основе клеток Ка! А10 ниже 10 мкМ. Таблица А приводит список репрезентативных соединений с их значениями 1С₅₀.

Таблица А

- 22 024068

Ингибиторы ΡΌΟΡΚ, включая соединения формулы (I), являются также пригодными в качестве агентов для сочетанной терапии, для использования в сочетании со вторым агентом, таким как органические нитраты и доноры N0, такие как натрий нитропруссид, нитроглицерин, изосорбид мононитрат, изосорбид динитрат, молсидомин или 8ΙΝ-1 и ингаляционный N0; с соединениями, которые ингибируют деградацию циклического гуанозина монофосфата (сОМР) и/или циклического аденозина монофосфата (сАМР), такими как ингибиторы фосфодиэстеразы (ΡΌΕ) 1, 2, 3, 4 и/или 5, в особенности, ингибиторы ΡΌΕ 5, такие как силденафил, варденафил и тадалафил; с ΝΟ-независимыми, но гемо-зависимыми стимуляторами гуанилатциклазы, такими, в частности как соединения, описанные в νΟ 00/06568, νΟ 00/06569, νΟ 02/42301 и νθ 03/095451; с ΝΟ- и гемо-независимыми активаторами гуанилатциклазы, такими, в частности как соединения, описанные в νΟ 01/19355, νΟ 01/19776, νΟ 01/19778, νΟ 01/19780, νΟ 02/070462 и νΟ 02/070510; с соединениями, которые ингибируют нейтрофильную эластазу человека, такими как сивелестат или ΌΧ-890 (Рейган); с соединениями, ингибирующими каскад передачи сигналов, такими как ингибиторы тирозинкиназы и/или серин/треонинкиназы, в частности, иматинибом, гефитинибом, эрлотинибом, сорафенибом и сунитинибом; с соединениями, влияющими на метаболизм энергии сердца, например, и предпочтительно, с этомоксиром, дихлорацетатом, ранолазином или триметазидином; с противотромботическими агентами, например и предпочтительно, из группы, включающей ингибиторы агрегации тромбоцитов, антикоагулянты или профибринолитические вещества; с активными веществами для понижения давления крови, например, и предпочтительно, из группы, включающей антагонисты кальция, антагонисты ангиотензина II, ингибиторы АСЕ, антагонисты эндотелина, ингибиторы ренина, ингибиторы альдостеронсинтазы, блокаторы альфа рецепторов, блокаторы бета рецепторов, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, ингибиторы Кйо-киназы и диуретики; и/или с активными веществами, которые модифицируют метаболизм липидов, например и предпочтительно, из группы, включающей агонисты тироидных рецепторов, ингибиторы синтеза холестерина, например, и предпочтительно, ингибиторы НМО-СоА-редуктазы или ингибиторы синтеза скваленов, ингибиторы АСАТ, ингибиторы СЕТР, ингибиторы МТР, агонисты РРАК-альфа, РРАК-гамма и/или РРАК-дельта, ингибиторы поглощения холестерина, ингибиторы липазы, полимерные поглотители желчных кислот, ингибиторы повторного поглощения желчных кислот и антагонисты липопротеина (а), в частности, при лечении РАН или заболеваний и расстройств, таких как те, которые рассмотрены выше, например, в ка- 23 024068 честве усилителей терапевтической активности таких лекарственных средств или как средства для уменьшения необходимой дозировки или потенциальных побочных воздействий таких лекарственных средств.

В частности, один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой фармацевтическое сочетание, содержащее соединения формулы (I) и второй агент, где второй агент представляет собой ингибитор ΡΌΕν или ингибитор нейтральной эндопептидазы.

Соединения формулы (I) могут смешиваться со вторым агентом в фиксированной фармацевтической композиции или они могут вводиться отдельно, до, после другого лекарственного вещества или одновременно с ним.

Другие полезные сочетания ингибитора ΡΌΟΡΚ с противовоспалительными лекарственными средствами представляют собой сочетания с антагонистами рецепторов хемокинов, например, ССК-1, ССК-2, ССК-3, ССК-4, ССК-5, ССК-6, ССК-7, ССК-8, ССК-9 и ССК10, СХСК1, СХСК2, СХСКЗ, СХСК4, СХСК5, в частности, с антагонистами ССК-5, такими как антагонисты §сБегт§-Р1оидЬ 8С-351125, 8СН55700 и 8СН-О; с антагонистами Такеды, такими как Ы-[[4-[[[6,7-дигидро-2-(4-метил-фенил)-5Н-бензоциклогептен-8-ил]карбонил]амино]фенил]метил]-тетрагидро-Х,Х-диметил-2Н-пиран-4-аминий хлорид (ТАК-770); и с антагонистами ССК-5, описанными в патенте США № 6166037 (в частности, в пунктах формулы изобретения 18 и 19), \О 00/66558 (в частности, в пункте формулы изобретения п.8), \О 00/66559 (в частности, в пункте формулы изобретения п.9), \О 04/018425 и \О 04/026873.

Пригодные для использования противовоспалительные лекарственные средства включают стероиды, в частности, глюкокортикостероиды, такие как будезонид, бекламетазон дипропионат, флютиказон пропионат, циклезонид или мометазон фуроат, или стероиды, описанные в \О 02/88167, \О 02/12266, \О 02/100879, \О 02/00679 (в частности, описанные в Примерау 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 и 101), \\'О 03/35668, \\'О 03/48181, \\'О 03/62259, \\'О 03/64445, \\'О 03/72592, \\'О 04/39827 и \О 04/66920; нестероидные агонисты глюкокортикоидных рецепторов, такие как те, которые описаны в ΌΕ 10261874, \\'О 00/00531, \\'О 02/10143, \\'О 03/82280, \\'О 03/82787, \\'О 03/86294, \\'О 03/104195, \\'О 03/101932, \\'О 04/05229, \\'О 04/18429, \\'О 04/19935 и \\'О 04/26248; антагонисты Ι.ΊΌ4. такие как монтелюкаст и зафирлукаст; ингибиторы ΡΌΕ4, такие как циломиласт (Апйо® О1ахоЗтйБК1ше), Койитйак! (Вук СиМеи), ν-11294Α (Ναρρ), ΒΑΥ19-8004 (Вауег), 8СН-351591 (§сБегш§-Р1оидЬ), АгоГуШпе (А1т1га11 Ртобеккагта), ΡΌ189659/ΡΌ168787 (Ратке-Оау18), А\Э-12-281 (Ак!а МеШса). СЭС801 (Се1деие), 8е1СГО(ТМ) СС-10004 (Се1деие), νΜ554/ΌΜ565 (ХегиШк). Т-440 (ТаиаЬе), К\-4490 (Куо^а Накко Кодуо) и те, которые описаны в \О 92/19594, \О 93/19749, \О 93/19750, \О 93/19751, \О 98/18796, \О 99/16766, \О 01/13953, \О 03/104204, \О 03/104205, \О 03/39544, \О 04/000814, \О 04/000839, \О 04/005258, \О 04/018450, \О 04/018451, \О 04/018457, \О 04/018465, \О 04/018431, \О 04/018449, \О 04/018450, \О 04/018451, \О 04/018457, \О 04/018465, \О 04/019944, \О 04/019945, \О 04/045607 и \О 04/037805; антагонисты рецепторов аденозина А2В, такие как те, которые описаны в \О 02/42298; и агонисты адренорецепторов бета-2, такие как альбутерол (сальбутамол), метапротеренол, тербуталин, сальметерол фенотерол, прокатерол и особенно, формотерол, кармотерол и их фармацевтически приемлемые соли, и соединения (в свободной форме или в форме соли или сольвата) формулы (I) \О 0075114, этот документ включается в настоящий документ в качестве ссылки, предпочтительно, индакатерол и его фармацевтически приемлемые соли, а также соединения (в свободной форме или в форме соли или сольвата) формулы (I) \О 04/16601, а также соединения из ЕР 1440966, ΙΡ 05025045, \О 93/18007, \О 99/64035, Ό8Ρ 2002/0055651, \О 01/42193, \О 01/83462, \О 02/66422, \О 02/70490, \О 02/76933, \О 03/24439, \О 03/42160, \О 03/42164, \О 03/72539, \О 03/91204, \О 03/99764, \О 04/16578, \О 04/22547, \О 04/32921, \О 04/33412, \О 04/37768, \О 04/37773, \О 04/37807, \О 04/39762, \О 04/39766, \О 04/45618, \О 04/46083, \О 04/80964, \О 04/108765 и \О 04/108676.

Пригодные для использования бронходилаторные лекарственные средства включают антихолинергические или антимускариновые агенты, в частности, ипратропий бромид, окситропий бромид, тиотропиевые соли и СНР 4226 (СЫек1), и гликопирролат, но также и те, которые описаны в Европейском патенте ЕР 424021, в патенте США №№ Ό8Ρ 3714357, Ό8Ρ 5171744, в заявках на Международный патент \О 01/04118, \О 02/00652, \О 02/51841, \О 02/53564, \О 03/00840, \О 03/33495, \О 03/53966, \О 03/87094, \О 04/018422 и \О 04/05285.

Пригодные для использования двойные противовоспалительные и бронходилаторные лекарственные средства включают двойные антагонисты адренорецепторов бета-2/антагонисты мускариновых рецепторов, такие как те, которые описаны в патенте США Ό8Ρ 2004/0167167, \О 04/74246 и \О 04/74812.

Пригодные для использования антигистаминовые лекарственные вещества включают цетиризин гидрохлорид, ацетаминофен, клемастин фумарат, прометазин, лоратидин, деслоратидин, дифенгидрамин и фексофенадин гидрохлорид, активастин, астемизол, азеластин, эбастин, эпинастин, мизоластин и тефенадин, а также те, которые описаны в ΙΡ 2004107299, \О 03/099807 и \О 04/026841.

Соответственно, настоящее изобретение включает в качестве дополнительного аспекта сочетание ингибитора ΡΌΟΡΚ с агентами, которые с помощью АЬК5 и/или АЬК4 ингибируют фосфорилирование

- 24 024068

8тай2 и 8тай3.

Соответственно, настоящее изобретение включает в качестве дополнительного аспекта сочетание ингибитора ΡΌΟΡΚ со вторым агентом, который представляет собой ингибитор Кйо-киназы. Соответственно, настоящее изобретение включает в качестве дополнительного аспекта сочетание ингибитора ΡΌΟΡΚ со вторым агентом, который представляет собой антагонист ТРН1.

Соответственно, настоящее изобретение включает в качестве дополнительного аспекта сочетание ингибитора ΡΌΟΡΚ со вторым агентом, который представляет собой агонист рецепторов ΙΡ.

Соответственно, настоящее изобретение включает в качестве дополнительного аспекта сочетание ингибитора ΡΌΟΡΚ со вторым агентом, который представляют собой мультитаргетные ингибиторы киназ, такие как иматиниб мизилат (Ο1ееνес®) или нилотиниб. Иматиниб функционирует как специфичный ингибитор ряда ферментов тирозинкиназ. Он занимает активный сайт ТК, приводя к уменьшению активности. Ферменты ТК в организме включают рецептор инсулина. Иматиниб является специфичным для домена ТК в прото-онкогене Абельсона, с-кй и ΡΌΟΡ-Κ (рецептор фактора роста, полученный из тромбоцитов).

Соответственно, один из вариантов осуществления по настоящему изобретению предлагает фармацевтическое сочетание, содержащее соединения формулы (I) или их фармацевтические соли и второй агент, где второй агент выбирают из ингибиторов фосфодиэстеразы V (ΡΌΕν), таких как силденафил или тадалафил; ингибиторов нейтральных эндопептидаз, таких как ингибиторы нейтральной эндопептидазы 1; из противовоспалительных лекарственных средств, включая антагонисты рецепторов хемокинов; из стероидов, включая кортикостероиды, такие как кортикостероиды длительного действия; из β₂агонистов, включая ультра-долгодействующие в₂-агонисты; из бронходилаторных лекарственных средств, включая антихолинергические или антимускариновые агенты, такие как антагонисты мускариновых рецепторов длительного действия; из двойных противовоспалительных и бронходилаторных лекарственных средств, включая двойные антагонисты адренорецепторов бета-2/антагонисты мускариновых рецепторов; из антигистаминовых лекарственных веществ; из агонистов рецепторов ΓΡ, таких как те, которые описаны в νθ 2012/007539; из агентов, которые индуцируют расширение кровеносных сосудов легких; из агентов, которые являются ингибиторами триптофангидроилазы 1 (ТРН1); из мультитаргетных ингибиторов киназ, таких как ингибиторы с-Κίΐ; из ингибиторов тирозинкиназы, таких как иматиниб (Ο1ееνес®) или нилотиниб; из ингибиторов ΜΑΡΚ (например, р38); из ингибиторов ΦΓΘΚ (самих по себе или в сочетании с ингибиторами ΡΌΚ); из ингибиторов ΌΡΑ-1; из антагонистов эндотелина; из диуретиков; из блокаторов рецепторов альдостерона; и блокаторов рецепторов эндотелина.

Приготовление и введение

Соединения по настоящему изобретению могут вводиться с помощью любого соответствующего способа, например, перорально, например, в форме таблетки или капсулы; парентерально, например, внутривенно; посредством ингаляции, например, при лечении воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей; интраназально, например, при лечении аллергического ринита; местным образом на кожу, например, при лечении атопического дерматита; местным образом на глаза, например, при лечении глаукомы; или ректально, например, при лечении воспалительного заболевания кишечника.

В другом аспекте, настоящее изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, необязательно, вместе с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем.

Композиция может содержать агент для сочетанной терапии, такой как противовоспалительное, бронходилаторное, антигистаминное лекарственное средство или лекарственное средство против кашля, как описано выше в настоящем документе. Такие композиции могут быть приготовлены с использованием обычных разбавителей или наполнителей и используя технологии, известные в галенической области. Таким образом, пероральные дозированные формы могут включать таблетки и капсулы. Препараты для местного введения могут принимать форму кремов, мазей, гелей или систем трансдермальной доставки, например, пластырей. Композиции для ингаляции могут включать аэрозоль или другие распыляемые препараты или препараты сухих порошков.

Когда композиция включает аэрозольный препарат, она предпочтительно содержит, например, гидрофторалкановый (ΗΡΑ) пропеллент, такой как НБА134а или ΗΡΑ227, или их смесь и может содержать один или несколько сорастворителей, известных в данной области, таких как этанол (до 20 мас.%), и/или одно или несколько поверхностно-активных веществ, таких как олеиновая кислота или сорбитан триолеат, и/или один или несколько объемообразующих агентов, таких как лактоза. Когда композиция включает препарат сухого порошка, он предпочтительно содержит, например, соединение формулы (^-(Ш), имеющее диаметр частиц до 10 мкм, необязательно, вместе с разбавителем или носителем, таким как лактоза, с желаемым распределением размеров частиц, и соединение, которое помогает защищать против ухудшения рабочих свойств продукта под действием влажности, например, стеарат магния. Когда композиция включает небулизированный препарат, он предпочтительно содержит, например, соединение формулы (I) либо растворенный, либо суспендированный в носителе, содержащем воду, сорастворитель,

- 25 024068 такой как этанол или пропиленгликоль, и стабилизатор, который может представлять собой поверхностно-активное вещество.

Таким образом, настоящее изобретение дополнительно включает:

(a) соединение формулы (I) в ингалируемой форме, например, в аэрозоле или другой атомизируемой композиции или в виде ингалируемых частиц, например, в микронизированной форме;

(b) ингалируемый лекарственный препарат, содержащий соединение формулы (I) в ингалируемой форме;

(c) фармацевтический продукт, содержащий соединение формулы (I) в ингалируемой форме в ассоциации с ингаляционным устройством; и (б) устройство для ингаляции, содержащее соединение формулы (I) в ингалируемой форме. Дозировки соединений формулы (I), используемые при осуществлении настоящего изобретения, будут, разумеется, изменяться в зависимости, например, от конкретного состояния, которое должно лечиться, от желаемого воздействия и способа введения. Как правило, пригодные для использования ежедневные дозы для введения с помощью ингаляции имеют порядок от 0,005 до 10 мг, в то время как для перорального введения, пригодные для использования ежедневные дозы имеют порядок от 0,05 до 100 мг.

Настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые изотопно-меченые соединения формулы (I), где один или несколько атомов заменены атомами, имеющими такое же атомное число, но атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе.

Примеры изотопов, пригодных для введения в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, такие как ²Н и ³Н, углерода, такие как ¹¹С, ¹³С и ¹⁴С, хлора, такие как ³⁶С1, фтора, такие как Р, йода, такие как I и I, азота, такие как N и Ν, кислорода, такие как Ο, Ο и Ο, фосфора, такие как ³²Р и серы, такие как ³⁵δ.

Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть ²Н, может давать определенные терапевтические преимущества, возникающие в результате более высокой метаболической стабильности, например, повышение половинного времени жизни ш у1уо или пониженные требования к дозировкам, и, следовательно, может быть предпочтительным при некоторых обстоятельствах.

Изотопно-меченые соединения формулы (I) могут, как правило, быть получены с помощью обычных методик, известных специалист в данной области, или с помощью способов, аналогичных тем, которые описаны в прилагаемых примерах и приготовлениях с использованием соответствующих изотопномеченых реагентов вместо немеченых реагентов, используемых ранее.

Соединения формулы (I) могут быть получены с помощью общих реакций, показанных в примерах, в настоящем документе.

Обращаясь к примерам, которые следуют далее, здесь, соединения предпочтительных вариантов осуществления синтезируют с использованием способов, описанных в настоящем документе, или других способов, которые известны в данной области.

Необходимо понять, что органические соединения в соответствии с предпочтительными вариантами осуществления могут демонстрировать явление таутомеризма. Поскольку химические структуры в настоящем описании могут быть представлены только в одной из возможных таутомерных форм, необходимо понять, что предпочтительные варианты осуществления охватывают любую таутомерную форму изображенной структуры.

Понятно, что настоящее изобретение не ограничивается вариантами осуществления, описанными в настоящем документе для иллюстрации, но охватывает все такие его формы, которые находятся в рамках рассмотренного выше описания.

Настоящее изобретение иллюстрируется с помощью следующих далее примеров.

Примеры

Общие условия.

Масс-спектры регистрируют на системах ЬСМ8 с использованием электрораспылительной ионизации. Они представляют собой либо сочетания ЛдПеп! 1100 НРЬС/М1сготазз Р1а11огт Мазз 8рес1тоте1ет, либо \Уа1егз ЛссцШу ИРЬС с 8фЭ Мазз 8рес1тоте1ет. [М+Н]+ относится к моноизотопным молекулярным массам.

Спектры ЯМР регистрируют на ЯМР спектрометрах открытого доступа Вгикег ΑVΑNСЕ 400 с использованием IСΟN-ЯМР. Спектры измеряют при 298К и соотносят со стандартом, используя пик растворителя.

Следующие далее примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и не должны рассматриваться как его ограничение. Температуры приводятся в градусах Цельсия. Если не рассматривается иного, все процедуры выпаривания осуществляют при пониженном давлении, предпочтительно, в пределах примерно между 15 мм рт.ст. и 100 мм рт.ст. ( = 20-133 мбар). Структура конечных продуктов, промежуточных соединений и исходных материалов подтверждается с помощью стандартных аналитических методов, например, микроанализа и спектроскопических характеристик, например, М8, ГК, ЯМР. Используемые аббревиатуры являются обычными в данной области. Если нет их определения, термины

- 26 024068 имеют их общепринятые значения.

Сокращения: водн. - водный; ушир. - уширенный; д - дублет;

ЭСМ - дихлорметан;

ΌΜΡ - Ν,Ν-диметилформамид;

ЭМАС - диметилацетамид;

ΌΜ8Θ - диметилсульфоксид;

ЕЮАс - этилацетат; ч - часов, часа;

НОВ! - гидроксибензотриазол;

НРЬС - высокоэффективная жидкостная хроматография;

ЬС-Μδ - жидкостная хроматография и масс-спектрометрия;

МеОН - метанол;

М§ - масс-спектрометрия; м - мультиплет; мин - минут;

мл - миллилитр (миллилитры); т/ζ - отношение масса/заряд;

ЯМР - ядерный магнитный резонанс; м.д. - миллионные доли;

РЕАХ - РЕ-анионный обмен (например, РЕ-АХ колонки ЕокПс® от ВЮадс);

К! - время удерживания;

КТ - комнатная температура;

С - синглет;

8СХ-2 - сильный катионный обмен (например, колонки 8СХ-2 ЕокПс® от ВЮадс); т - триплет;

ТЕА - триэтиламин;

ΤΒΌ - 1,5,7-триазобицикло[4.4.0]дец-5-ен;

ТНР - тетрагидрофуран.

Обращаясь к примерам, которые следуют далее, здесь, соединения предпочтительных вариантов осуществления синтезируют с использованием способов, описанных в настоящем документе, или других способов, которые известны в данной области.

Различные исходные материалы, промежуточные соединения и соединения предпочтительных вариантов осуществления могут выделяться и очищаться, по необходимости, с использованием обычных методик, таких как преципитация, фильтрование, кристаллизация, выпаривание, дистилляция и хроматография. Если не формулируется иначе, все исходные материалы получают от коммерческих поставщиков и используют без дополнительной очистки. Соли могут быть получены из соединений с помощью известных процедур получения солей.

Должно быть понятно, что органические соединения в соответствии с предпочтительными вариантами осуществления могут демонстрировать явление таутомеризма. Поскольку химические структуры в настоящем описании могут представлять только одну из возможных таутомерных форм, необходимо понять, что предпочтительные варианты осуществления охватывают любую таутомерную форму изображенной структуры.

Если не указано иного, аналитические условия НРЬС являются следующими:

- 27 024068

Способ 2πΰ.ηΙιΟ_νΟΟ1
Колонка	ИаРегз ВЕН С10 100x2,1 мм, 1,7 мкм
Температура колонки	50&С
Элюенты	А: Н2О, В: ацетонитрил, оба содержат 0,1% ТРА
Скорость потока	0,7 мл/мин
Градиент	0,25 мин 5% В; 5-95% В за 1,00 мин, 0,25 мин 95% В
Способ 2πιίηΙίΟ_νΌ02
Колонка	ИаЪегз ВЕН С18 50x2,1 мм, 1,7 мкм
Температура колонки	50°С
Элюенты	А: Н2О, В: МеОН, оба содержат 0,1% ТРА
Скорость потока	0,δ мл/мин
Градиент	0,20 мин 5% В; 5-95% В за 1,30 мин, 0,25 мин 95% В
Способ 2т1пЬС_30_тООЗ
Колонка	НаЬегз ВЕН С18 50x2,1 мм, 1,7 мкм
Температура колонки	50°С
Элюенты	А: Н2О, В: ацетонитрил, оба содержат 0,1% ТРА
Скорость потока	0,8 мл/мин
Градиент	0,25 мин 30¾ В; 30%-95% В за 1,00 мин, 0,25 мин 95% В
Способ ХОшгпЬС ν003
Колонка	Мабегз ВЕН С18 50x2,1 мм, 1,7 мкм
Температура колонки	50°С
Элюенты	А: Н2О, В: ацетонитрил, оба содержат
	0,1% ТРА
Скорость потока	0,8 мл/мин
Градиент	0,20 мин 5% В; 5%-95% В за 7,80 мин, 1,00 мин В
Способ ΙιθΉρΗ_ν002
Колонка	РЬепошепех Оетпхп! С18 50x4,6 мм, 3,0 мм
Температура колонки	50°С
Элюенты	А: Н2О, В: МеОН, оба содержат 0,1% ТРА
Скорость потока	1,0 мл/мин
Градиент	5-95% В за 2,0 мин, 0,2 мин 95% В
Способ А
Колонка:	АсдихЪу Н35 ТЗ 1,8 мкм 2,1 х 50 мм при 50°С
Элюент А:	вода + 0,05% муравьиной кислоты + 3,75 мМ ацетата аммония
Элюент В:	ацетонитрил + 0,04% муравьиной кислоты
Градиент:	2-98% В за 1,4 мин - поток 1,2 мл/мин
Способ 10 тхп ЬС
Колонка	АдИепР, РогозЬеН 120 5В-С18 2,7 мкм 3,0x50 мм
Темп, колонки	30<>С
Элюенты	В: Н2О, С: ацетонитрил, оба содержат 0,1% муравьиной кислоты
Скорость потока	0,8 мл/мин
Градиент	0,50 мин 5% С; 5-95% С за 6,50 мин, 95-5% С за 3 мин

- 28 024068

Примеры соединений по настоящему изобретению включают получение конечных соединений. Пример 1.1. ^(2-Фтор-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-5 -ил)имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамид

Стадия 1. 7-Бром-^(2-фтор-5-(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензилкарбамоил)фенил)имидазо [ 1,2-а] пиридин-3 -карбоксамид.

Метил 3-(7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-4-фторбензоат (промежуточное соединение 1А) (1,08 г, 2,75 ммоль), ΤΒΌ (0,383 г, 2,75 ммоль) и (2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)метанамин (0,565 г, 2,75 ммоль) в толуоле (35 мл) нагревают до 80°С в течение 6 ч. Добавляют дополнительную порцию ΤΒΌ (0,06 г, 0,431 ммоль) и (2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)метанамина (0,100 г, 0,487 ммоль), и смесь нагревают при 80°С в течение ночи. Добавляют ΤΒΌ (0,06 г, 0,431 ммоль) и нагрев продолжают при 110°С в течение ночи. Толуол удаляют в вакууме и полученный твердый продукт распределяют между водным раствором бикарбоната натрия и ЕЮАс. Органический слой промывают раствором бикарбоната натрия (2x50 мл) и концентрируют в вакууме. Полученное масло растворяют в МеОН и очищают с помощью хроматографии на диоксиде кремния, элюируя с помощью 0-10% МеОН в ИСМ. Фракции объединяют, и растворитель удаляют в вакууме. Полученный твердый продукт перекристаллизуют из ЕЮАс (50 мл) с получением указанного в заглавии соединения.

БС-М8: К1 0,85 мин; М8 т/ζ 567,4 {М+Н}+; Способ 2ш1иЬС_у003.

Ή ЯМР (400 МГц, ί1.-Ι)\1δΟ) δ 10,3 (1Н, с), 9,4 (1Н, д), 8,9 (1Н, т), 8,6 (1Н, с), 8,2 (1Н, д), 8,1 (1Н, с), 7,8 (1Н, м), 7,4 (1Н, д), 7,35 (1Н, д), 7,2 (2Н, м), 7,1 (1Н, д), 7,0 (1Н, т), 4,6 (1Н, д), 2,9 (4Н, м), 2,4 (3Н, т), 2,2 (3Н, с).

Стадия 2. ^(2-Фтор-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилкарбамоил)фенил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-5 -ил)имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамид.

Смесь, содержащую 7-бром-^(2-фтор-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (стадия 1) (120 мг, 0,212 ммоль), 1-метил-5-(4,4.5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (44,2 мг, 0,212 ммоль), карбонат цезия (69,1 мг, 0,212 ммоль) и аддукт РйС1₂ (йрр£).СН₂С1₂ (17,33 мг, 0,021 ммоль) в ИМР (5 мл), в атмосфере Ν₂ нагревают при 85°С в течение 2 ч. После охлаждения до КТ, реакционную смесь распределяют между ЕЮАс и водой. Преципитат, который образуется, удаляют посредством фильтрования и выбрасывают. Органический слой отделяют и промывают NаНСΟз, водой, сушат (Мд^Д и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на диоксиде кремния, элюируя с помощью 0-20% МеΟН/^СМ и фракции продукта объединяют и концентрируют в вакууме. Продукт растворяют в МеОН и пропускают через колонку с диоксидом кремния и с 1 г 2,4,6-тримеркаптотриазина под действием силы тяжести. Колонку промывают МеОН, и объединенные элюенты концентрируют в вакууме. Продукт перетирают с ТНР (1% МеОН), а затем с простым эфиром, с получением указанного в заглавии соединения.

БС-М8: К1 0,80 мин; М8 т/ζ 567 {М+Н}+. Способ 2ш1иЬС_у003.

Ή ЯМР (400 МГц, \1еС)1)) δ 9,6 (1Н, с), 8,6 (1Н, с), 8,4 (1Н, м), 7,9 (1Н, с), 7,8 (1Н, м), 7,6 (1Н, с), 7,45-7,3 (5Н, м), 7,2 (1Н, м), 6,7 (1Н, с), 4,75 (2Н, с), 4,1 (3Н, с), 3,4 (4Н, с уширен.), 3,2 (4Н, с уширен.), 2,95 (3Н, с).

Пример 1.2. 7-(3-Фтор-4-(2-гидроксиэтилкарбамоил)фенил)^-(2-фтор-5-(2-(4-метилпиперазин-1ил)бензилкарбамоил)фенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамид

- 29 024068

Смесь, содержащую 7-бром-М-(2-фтор-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (пример 1.1, стадия 1) (120 мг, 0,212 ммоль), 3-фтор-4-(2-гидроксиэтилкарбамоил)фенилбориновую кислоту (48,2 мг, 0,212 ммоль), карбонат цезия (69,1 мг, 0,212 ммоль) и аддукт Р4С1₂(4ррГ). СН₂С1₂ (17,33 мг, 0,021 ммоль) в ΌΜΡ (3 мл), в атмосфере Ν₂ нагревают при 85°С в течение 2 ч. Добавляют дополнительную порцию 3-фтор-4-(2-гидроксиэтилкарбамоил)-фенилбориновой кислоты (48,2 мг, 0,212 ммоль), карбоната цезия (69,1 мг, 0,212 ммоль) и аддукта Р4С1₂ (ПррГ). СН₂С1₂ (17,33 мг, 0,021 ммоль), и нагрев продолжают при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и водой и двухфазную смесь фильтруют. Осадок на фильтре промывают МеОН, и фильтрат концентрируют в вакууме. Очистка сырого остатка с помощью хроматографии на диоксиде кремния, элюирование с помощью 0-20% ΝΗ₃ МеОН/ОСМ, дает бежевый твердый продукт. Твердый продукт перетирают с ТНР/простым эфиром и сушат в вакууме при 45°С в течение ночи, с получением указанного в заглавии соединения.

ЬС-М8: Κί 0,81 мин; М8 т/ζ 668/669 {М+Н}+. Способ 2ттЬС_у003.

αν55463 'Н ЯМР (400 МГц, С03ОО) δ 9,6 (1Н, с), 8,6 (1Н, с), 8,4 (1Н, д), 8,1 (1Н, с), 8,0 (1Н, т), 7,8 (3Н, м), 7,6 (1Н, д), 7,5-7,2 (4Н, м), 7,2 (1Н, т), 4,7 (2Н, с), 3,75 (2Н, т), 3,6 (2Н, т), 3,1 (4Н, с уширен.), 3,0 (4Н, с уширен.), 2,6 (3Н, с).

Пример 1.3(ί) и 1.3(ίί).

Стадия 1. Пример 1.3 (ί). 7-Бром-Л-(2-метил-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил) имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамид

Вг

Метил 3-(7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-4-метилбензоат (промежуточное соединение 1В) (400 мг, 1,030 ммоль) и ΤΒΌ (143 мг, 1,030 ммоль) в толуоле (10 мл) обрабатывают с помощью (2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)метанамина (212 мг, 1,030 ммоль) и нагревают при 100°С в атмосфере азота в течение ночи. Добавляют дополнительный ΤΒΌ (106 мг, 0,82 ммоль), смесь нагревают при 100°С в течение еще 24 ч. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток распределяют между ЕЮАс (50 мл) и раствором бикарбоната натрия (50 мл). Органический слой отделяют и промывают бикарбонатом натрия (2x25 мл), сушат (М§§О₄), фильтруют и выпаривают досуха с получением желтого твердого продукта. Очистка с помощью хроматографии на диоксиде кремния, элюирование с помощью 0-20% 2М ΝΠ₃ в МеОН/ОСМ, дает бесцветное масло. Масло растворяют в минимальном объеме ЕЮАс и перетирают изогексаном с получением указанного в заглавии соединения в виде белого твердого продукта.

БС-М8: Κί 0,85 мин; М8 т/ζ 561,4 {М+Н}+. Способ 2ттЬС_у003.

'ί I ЯМР (400 МГц, ОМ8О-4₆) δ 10,1 (с, 1Н), 9,4 (д, 1Н), 8,9 (т, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 8,1 (с, 1Н), 7,9 (с, 1Н), 7,7 (д, 1Н), 7,4 (д, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,2 (м, 2Н), 7,1 (д, 1Н), 7,0 (м, 1Н), 4,6 (д, 2Н), 3,1 (т, 4Н), 2,4 (с, 3Н), 2,3 (с, 3Н).

Стадия 2. Пример 1.3 (ίί). 7-(1-Метил-1Н-пиразол-5-ил)-Л-(2-метил-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил) бензилкарбамоил)фенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамид

В атмосфере азота смесь, содержащую 7-бром-Л-(2-метил-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (стадия 1) (77,8 мг, 0,125 ммоль), 1-метил-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (51,9 мг, 0,249 ммоль) и карбонат цезия (40,6 мг, 0,125 ммоль) в ОМЕ (1 мл), обрабатывают аддуктом Р4С1₂ (ПррГ). СН₂С1₂ (50,9 мг, 0,062 ммоль) и нагревают при 110°С в течение 1 ч. Растворитель удаляют в вакууме, и очистка с помощью хроматографии на диоксиде кремния, элюирование с помощью 0-20% 2М Ν^ в МеОН/ОСМ, дает черный твердый продукт. Твердый продукт растворяют в 7М Ν^ в МеОН (12 мл) и пропускают через картридж для поглощения кислорода с 1 г Р4. Растворитель удаляют в вакууме, и полученный твердый продукт сушат с получением указанного в заглавии соединения;

ЬС-М8: Κί 0,98 мин; М8 т/ζ 563,5 {М+Н}+. Способ 2ттЬС_у003.

- 30 024068 ау55760 'ΐ I ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 9,5 (1Н, д), 8,55 (1Н, с), 8,0 (1Н, с), 7,8 (1Н, с), 7,7 (1Н, дд), 7,55 (1Н, с), 7,4 (2Н, м), 7,2 (3Н, м), 7,1 (1Н, т), 6,6 (1Н, д), 4,7 (2Н, т), 4,0 (3Н, с), 3,1 (7Н, ушир.), 2,7 (4Н, с), 2,4 (3Н, с).

Пример 1.4. Ы-(2-Фтор-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)-фенил)-7-(пиридин-3-ил) имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамид

В атмосфере азота, 7-бром-Ы-(2-фтор-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (пример 1.1, стадия 1) (120 мг, 0,212 ммоль), пиридин-3илбориновую кислоту (33,8 мг, 0,212 ммоль), триэтиламин (0,030 мл, 0,212 ммоль), карбонат цезия (69,1 мг, 0,212 ммоль) и аддукт РЬС1₂(ЬррГ). СН₂С1₂ (17,33 мг, 0,021 ммоль) в ΌΜΡ (3 мл) нагревают при 85° С в течение ночи. Добавляют дополнительную порцию карбоната цезия (24,34 мг, 0,075 ммоль) и аддукта РЬС1₂(ЬррГ). СН₂С1₂ (6,10 мг, 7,47 мкмоль) вместе с 3-(1,3,2-диоксаборинан-2-ил)пиридином (34,6 мг, 0,212 ммоль), и нагрев продолжают при 85°С в течение 26 ч. Добавляют дополнительную порцию карбоната цезия (24,34 мг, 0,075 ммоль) и аддукта РЬС1₂(йррГ). СН₂С1₂ (6,10 мг, 7,47 мкмоль), и 3-(1,3,2диоксаборинан-2-ил)пиридина (34,6 мг, 0,212 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и водой, и полученный продукт, который преципитирует, собирают посредством фильтрования.

Дополнительный продукт содержится в органической фазе, которую промывают насыщенным раствором ЫаНСОз, насыщенным раствором соли, сушат (Мд§О₄) и концентрируют в вакууме. Остаток сырого продукта объединяют с преципитировавшим продуктом и очищают с помощью хроматографии на диоксиде кремния, элюируя с помощью 0-20% МеОН/ЭСМ. Полученный твердый продукт очищают с помощью препаративной ЬС-М§, элюируя с помощью 0,1% диэтиламина 30-70% ацетонитрила/воды. Фракции продукта распределяют между ЕЮАс и ЫаНСО₃. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О₄) и концентрируют в вакууме, с получением указанного в заглавии соединения.

ЬС-М8: Κί 1,79/1,81 мин; М8 т/ζ 564/565 {М+Н}+.

Способ 10т1иЬС_у003.

'Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 9,7 (1Н, д), 9,1 (1Н, д), 8,7 (1Н, м), 8,6 (1Н, с), 8,4 (1Н, м), 8,3 (1Н, м), 8,2 (1Н, с), 8,1 (1Н, с), 7,8 (1Н, м), 7,7-7,5 (2Н, м), 7,4-7,1 (5Н, м), 4,3 (2Н, с), 3,1 (4Н, м), 2,8 (4Н, с уширен.), 2,5 (3Н, т).

Пример 1.5. Ы-(2-Фтор-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамид гидрохлорид

Стадия 1. Ы-(2-Фтор-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилкарбамоил)фенил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамид.

Смесь, содержащую 7-бром-Ы-(2-фтор-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (Пр. 1.1, стадия 1) (100 мг, 0,177 ммоль) и карбонат цезия (230 мг, 0,707 ммоль) в ЭМЕ (2,5 мл) и воде (1 мл), в атмосфере азота обрабатывают с помощью 1-метил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола, а затем аддуктом РйС’Е(йррГ). СН₂С1₂ (7,22 мг, 8,84 мкмоль) и нагревают с использованием микроволнового излучения при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения до ΚΤ, реакционную смесь распределяют между водой (4 мл) и ЕЮАс (10 мл)/МеОН (1 мл). Органический слой отделяют, сушат (Мд§О₄) и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью хроматографии на диоксиде кремния, элюирование с помощью 0-20% МеОН в ЭС'М с последующим перетиранием полученного твердого продукта с ЕЮАс, дает указанное в заглавии соединение.

ЬС-М8: Κί 0,89 мин; М8 т/ζ 567 {М+Н}+; Способ 2тшЬС_у003.

Стадия 2. Ы-(2-Фтор-5 -(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил)-7-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамид гидрохлорид.

- 31 024068

Ы-(2-Фтор-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)-фенил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил) имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (стадия 1) (30 мг, 0,053 ммоль) в МеОН (2 мл) обрабатывают с помощью НС1 в простом эфире (0,053 мл, 0,053 ммоль), и раствор выпаривают досуха и сушат в вакууме в течение ночи с получением указанного в заглавии соединения.

ЬС-Μδ: Κΐ 0,82 мин; М§ т/ζ 56, [М+Н]+; способ 2ш1иЬС_у003.

Соединения следующих далее перечисленных в таблице примеров (таблица 1) получают с помощью способов, сходных с примером 1.1-1.5, из соответствующих исходных соединений, их приготовление подробно описано в разделе Получение промежуточных соединений.

Таблица 1

- 32 024068

1.9

Ν-(4-фтор-2-метил-5-(2-(4метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)-фенил)-7(пиридин-3-ил)имидазо[1,2а]пиридин-3-карбоксамид

КД =0	, 78 мин; М3	т/ζ
578,5	[м+н:	|+; Способ
2τηίη1ι0_ν003	ХН	ЯМР
(400	МГц,	ΌΜ3Ο:	) δ
9,60	(1Н,	С),	8,93
(1Н,	с) ,	8,62	(1Н,
д),	8,49	(1Н,	с) ,
8,18	(1Н,	Д) ,	7,98
(1Н,	с) ,	7,87	<1Н,
д),	7,57	(ЗН,	м) ,
7,42	(1Н,	Д) ,	7,36
(1Н,	д),	7,30	(1Н,
дд),	7,22	<1Н,	Д) ,
7,13	(2Н,	М) ,	4,73
(2Н,	Д) ,	3,05	(4Н,
м),	2,90-:	2,75	(4Н,
м),	2,48	(ЗН,	С) ,
2,39	(ЗН, С	) ·

Ν-(5-{3,4-дифторбензилкарбамоил)2-фторфенил)-7-(6-(3-(диметил амино) пропокси)пиридин- 3 ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамид

КД 0,92 мин;	мз т/ζ
603,6 {м+н)‘	; Способ
2πιίηΙίΟ_ν003	ХН ЯМР
(400 МГц, МеСЮ) δ 9,6
(1Н, с), 8,6	(1Н, д) ,
8,5 (1Н, с) ,	8,4 (1Н,
дд) , 8,2 <1Н, дд) ,
8,0 (1Н, С),	7,8 (1Н,
м) , 7,5 (1Н,	Д), 7,4
(1Н, Д), 4,3	(ЗН, м) ,
7,0 (1Н, д),	4,6 (2Н,
с), 4,5 (2Н,	Д) , 2,6
(2Н, τ), 2,3	(6Н, С),
2,0 (2Н, м)

хг

Ν- (5-(2- (2,б-цис-иметилпиперидин1-ил)этилкарбамоил)-2-фторфенил)7-(1-метил-1Н-пиразол-5ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3 карбоксамид

КД 1,91 мин; М3 т/ζ 518,40 [М+Н]+; Способ

10т1пЬС_м003 ^ХН ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-ά«) δ 10,7 (1Н, с), 10,0 (1/2Н, м), 9,5 (ΙΗ,

Д) , 9 (ΙΗ, Τ), 8,8 (ΙΗ, С), 8,2 (ΙΗ, Μ)

8,1 (ΙΗ, С), 7,6 (ΙΗ, Ο , 7,5(2Η, Д) , 6,6 (ΙΗ, С) 4 (ЗН, С),

3.6 (2Η, Μ), 3,4 (2Η,

Μ), 3,3 (2Η, Μ), 3,1 (ΙΗ, Μ), 1,9 (ΙΗ, μ),

1.6 (2Η, Μ), 1,5 (2Η,

Μ), 1,4 (4Η, Д) , 1,3 (2Η, Д)

КД 0,83 мин; М3 т/ζ 592 {Μ+Η}⁺; Способ

2πΐίηΙιΟ_ν003 *Η ЯМР (400 мгц, пмзо-а₆)

7-(4-(аминометил)фенил)-Ν-(2фтор-5-(2-(4-метилпиперазин-1ил)бензилкарбамоил)фенил)имидазо-

10,3 (ушир. , 1Н,	с) ,
9,5 (1Н,	Д), 9,0	(1Н,
т), 8,7	(1Н, с),	8,25
<1Н, д),	8,1 (1Н,	с) ,
7,9 (2Н,	Д), 7,6	(1Н,
Д) , 7,5-	7,4 (ЗН,	м) ,
7,25-7,2	(2Н,	М),
7,15 (1Н, Д),	7,1
(1Н, Т),	4,6 (2Н,	Д) ,
3,8 (2Н,	с), 2,9	(4Н,
С), 2,5	(4Н, с),	2,25

2,1 (2Н, (ЗН, с), уширен.).

- 33 024068

- 34 024068

1.16	ν^=Η, υ ! ·~ζ ν	ЕР 0,70 мин; М3 т/ζ 515{М+Н}*; Способ
2та.пЬС ν003 ХН (400 МГц, ΌΜ3Ο	ЯМР ) δ
	А	10,71 (1Н, с), 10,01
	СЮ !\Η	<1Н, Т), 9,72	(1Н,
	Γ α	д), 9,33 (1Н,	С) ,
		9,05 (1Н, 8,90(1Н, с),	м) , 8,85
		(1Н, Д), 8,70	(1Н,
	1 -(2-(4-φτορ-3-(7-(пиридин-3-
	ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3- карбоксамидо)бензамидо)этил)-2,6-	М) , 8,47 (1Н, 8,23 (1Н, м), (ЗН, м), 7,51	с) , 7,89 (1Н,
	цис-диметилпиперидиний хлорид	м) , 3,55 (2Н,	м),
		3,50-3,33 (2Н,	м) ,
		1,83 (1Н, м),	1,70
		(2Н, м), 1,50	(2Н,
		м) , 1,40 и 1,30	(6Н,
		2 X Д)
1.17	[	ЕР 0,92 мин; М3	τι/ζ
		577{М+Н}*; Способ
	у	2т1пЬС_У003 ХН	ЯМР
	1	(400 МГц, МеОО) δ	9, 0
		(1Н, с) , 837 (1Н,	с) ,
		8,5 (1Н, Д) , 8,4	(1Н,
	Р	д) , 8,3 (1Н, Д),	8,1
	Ат А	(1Н, ДД), 7,85	(1Н,
	ίιΎ^ 0
		д) , 7,75 <1Н,	м) ,
	Υ	7,35 (1Н, т)	6,95
	Ο^^ΝΗ	(1Н, Д) , 4,4 (2Н,	т) ,
		3,6 (2Н, М), 3,5	(2Н,
	ί	м) , 2,6 (2Н, Т) ,	2,3
	V Ν- (5- (2-трет-	(6Н, с), 2,0 (2Н, 1,25 (9Н, С)	м) ,
	бутоксиэтилкарбамоил)-2-
	фторфенил)-6-(б-(3-(диметиламино) пропокси)пиридин-3-ил)- пиразоло[1,5-а]пиридин-3- карбоксамид
1.18		ЕР 0,75 мин; М3	т/ζ
		560,5 {М+Н}+; Способ
	Т	2ΓπίηΙ,0_ν003 Ή	ЯМР
	А	(400 МГц, ΜβΟΌ)	, δ
	ΆN	9,6 (1Н, д), 9,0	(1Н,
		Д) , 8,6 <1Н, дд) ,	8,5
		(1Н, с), (1Н,	д),
	О	8,05 (1Н, С),	Ί
	У-и	(1Н, Д), 7,7	(1Н,
	о \	дд), 7,6 <1Н,	с) ,
	7,55 (1Н, ДД),	7,4
	/—'Ν	(1Н, д), 7,35	(1Н,
	/	д) , 7,25 (2Н, м),	7,1
	(1Н, т), 4,7 (2Н,	С) ,
	Ν-(2-метил-5-(2-(4-	3,0 (4Н, ушир.	2,8
	метилпиперазин-1-ил)-	(4Н, ушир.), 2,5	(ЗН,
	бензилкарбамоил)фенил)-7-	С), 2,4 (ЗН, С)
	(пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]-
	пиридин-3-карбоксамид

- 35 024068

Пример 1.10. Ы-(5-(2-(2,6-цис-Диметилпиперидин-1-ил)этилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(1-метил1 Н-пиразол-5 -ил)имидазо [ 1,2-а] пиридин-3 -карбоксамид

Аддукт Ράθΐ2(άρρί). ОРСО (39,5 мг, 0,048 ммоль) добавляют к смеси, содержащей 1-метил-3(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (коммерчески доступный) (212 мг, 1,017 ммоль), 7-бром-Ы-(5-(2-(2,6-цис-диметилпиперидин-1-ил)этилкарбамоил)-2-фторфенил)имидазо[1,2-а] пиридин-3-карбоксамид (промежуточное соединение 4С) (500 мг, 0,968 ммоль), СЗ2СО3 (1262 мг, 3,87 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) и воде (4,29 мл). Смесь тщательно дегазируют, повторно заполняя емкость азотом (х3). Смесь нагревают с использованием микроволнового излучения при 100°С в течение 1 ч. Воду удаляют с помощью пипетки, и Органический слой концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в МеОН и наносят на сухой диоксид кремния. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на диоксиде кремния, элюируя с помощью 0-20% МеОН в ОСМ с получением указанного в заглавии соединения. (См. Таблицу 1 для данных по характеризации).

Цитратную соль Ы-(5-(2-(2,6-цис-диметилпиперидин-1-ил)этилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(1 метил-1Н-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида получают в соответствии со следующей процедурой.

Стадия 1. Сложный метиловый эфир 3-[(7-бром-имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонил)амино]-4-фторбензойной кислоты.

К раствору соединения 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение А, стадия 3) (1,26 кг, 5,23 моль) в ОМАС (15 л) добавляют по каплям ЗОСР (1,86 кг, 15,6 моль) при 10°С за 30 мин. К полученной смеси, нагретой до 20°С, добавляют соединение метил 3-амино-4фторбензоата (884 г, 5,23 моль) в ОМАС (3,0 л) в течение 30 мин. После добавления, температуру реакции поднимают до 30°С. НРЬС показывает, что реакция подходит к завершению в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляют воду (20 л) в течение 20 мин. Смесь фильтруют и сушат в вакууме с получением указанного в заглавии соединения в виде белого твердого продукта.

^!Н ЯМР (400 МГц, ΏΜδΟΛ) δ 3,87 (с, 3 Н) 7,57 (дд, 1=7,28, 2,01 Гц, 1Н) 7,51 (дд, 1=10,16, 8,66 Гц, 1Н) 7,90 (тд, 1=4,33, 2,38 Гц, 1Н), 8,29 (м, 2Н), 8,90 (с, 1Н), 9,43 (д, 1=7,53 Гц, 1Н) 10,78 (с, 1Н).

Κΐ 6,90 мин; М3 т/ζ 394,0 {М+Н}+. Способ 10 мин ГС.

Стадия 2. 4-Фтор-3-{[7-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонил]амино} бензойная кислота.

Сложный метиловый эфир 3-[(7-бром-имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонил)амино]-4-фтор-бензойной кислоты (стадия 1) (1200 г, 3,060 моль), 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол (коммерчески доступный) (764 г, 3,67 моль), РТС^ТррЦ-С^С^ (75,0 г, 91,8 ммоль) в диоксане

- 36 024068 (10 л) и водный раствор №-1₃СО₃, (2н., 4,6 л) нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают до 50°С и фильтруют. Фильтрат нагревают с обратным холодильником, к нему добавляют по каплям АсОН (600 г, 10,0 моль). В ходе добавления твердые продукты выпадают из раствора с получением бледно-розовой суспензии. После добавления смесь медленно охлаждают до КТ и фильтруют. К лепешке на фильтре добавляют диоксан (20 л), а затем нагревают с обратным холодильником с получением раствора. Раствор охлаждают до КТ и фильтруют с получением указанного в заглавии соединения в виде белого твердого продукта.

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά₆) δ 4,00 (с, 3 Н) 6,67 (с, 1Н) 7,46 (т, 1=9,41 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=7,03 Гц, 1Н) 7,54 (с, 1Н) 7,85 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 8,28 (д, 1=6,27 Гц, 1Н) 8,67 (с, 1Н), 9,47 (д, 1=7,03 Гц, 1Н) 10,35 (с, 1Н).

К! 5,40 мин; М8 т/ζ 380,1 {М+Н}+. Способ 10 мин ЬС.

Стадия 3. {5-[2-(2,6-диметилпиперидин-1-ил)этилкарбамоил]-2-фтор-фенил}амид 7-(2-метил-2Нпиразол-3 -ил)имидазо [1,2-а] -пиридин-3 -карбоновой кислоты.

4-Фтор-3 -{[7-(2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбонил]амино}бензойную кислоту (стадия 2) (450 г, 1,19 моль), ЕОС-НС1 (454,8 г, 2,372 моль) и НОВ! (181,6 г, 1,186 моль) в ОМР (3,2 л) при 25°С перемешивают в течение 1,5 ч. Реакцию отслеживают с помощью НРЬС. К реакционной смеси по каплям добавляют цис 2-(2,6-диметил-пиперидин-1-ил)этиламин (222,5 г, 1,423 моль) в течение 10 мин, и перемешивание продолжают в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют по каплям водный раствор №-ьСО₃, (5%, 6 л) в течение 120 мин, и полученный твердый продукт собирают посредством фильтрования и промывают водой (5 л). К твердому продукту добавляют этанол (5 л), а затем нагревают до 70°С с получением прозрачного раствора. По каплям добавляют воду (1,5 л) при 70°С и перемешивают в течение 30 мин. Прозрачный раствор медленно охлаждают до 25°С в течение 2 ч. Твердый продукт фильтруют, промывают этанолом (500 мл) и сушат в вакууме при 50°С в течение ночи с получением указанного в заглавии соединения в виде белого твердого продукта;

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б₆) δ 1,03-1,19 (м, 3Н) 1,10 (д, 1=6,02 Гц, 6Н) 1,55 (ушир.с, 1Н) 1,50(д, 1=12,30 Гц, 2Н) 2,42 (ушир.с, 2Н) 2,71 (ушир.с, 2Н) 3,27 (д, 1=5,77 Гц, 2Н) 4,00 (с, 3Н) 6,60 (с, 1Н) 7,41 (д, 1=6,02 Гц, 2Н) 7,54 (с, 1Н) 7,77(с, 1Н) 8,00 (с, 1Н) 8,14 (д, 1Н) 8,54 (с, 1Н) 8,67(с, 1Н) 9,48 (д, 1Н) 10,35 (с, 1Н).

К! 4,80 мин; М8 т/ζ 518,2 {М+Н}+. Способ 10 мин ЬС.

Стадия 4. ^(5-((2-(2,6-цис-диметилпиперидин-1-ил)этил)карбамоил)-2-фторфенил)-7-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид лимонной кислоты (1:1).

{5-[2-(2,6-диметилпиперидин-1-ил)этилкарбамоил]-2-фторфенил}амид 7-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (стадия 3) (480 г) суспендируют в этаноле (2300 мл) в 5000-мл четырехгорлой колбе, снабженной термометром, обратным холодильником и входом для азота. Смесь нагревают до 55°С, и суспензия постепенно становится прозрачной. Раствор лимонной кислоты (180 г) в ацетоне (2,4 л) добавляют в течение 1 ч, и внутреннюю температуру контролируют при 45-50°С. Прозрачный раствор перемешивают при 50°С в течение 2 ч. Кристаллическую затравку (1 г) добавляют к реактору, и внутреннюю температуру понижают до 20°С при скорости 8°С/ч. Смесь перемешивают при 20°С в течение 60 ч. Полученный твердый продукт фильтруют, и лепешку на фильтре промывают ацетоном (1 л) и сушат в вакууме (при 4 мбар при 55°С) в течение 24 ч с получением указанного в заглавии соединения.

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б₆) δ 1,46 (м, 3 Н) 1,29 (д, 1=6,02 Гц, 6Н) 1,65 (с, 1Н) 1,73(д, 2Н) 2,59 (м, 4Н) 3,18 (м, 4Н) 3,53 (д, 2Н) 4,00(с, 3 Н) 6,68 (с, 1Н) 7,41 (д, 1Н) 7,48 (д, 1Н) 7,54 (с, 1Н) 7,80(с, 1Н) 8,00 (с, 1Н) 8,20 (д, 1Н) 8,68 (с, 1Н) 8,90 (с, 1Н) 9,48 (д, 1Н) 10,36 (с, 1Н).

Пример 1.20. {5-[2-(2,6-цис-Диметилпиперидин-1-ил)этилкарбамоил]-2-фторфенил}амид 7-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоновой кислоты

-БромШ-(5-(2-(2,6-цис-диметилпиперидин-1 -ил)этилкарбамоил)-2-фторфенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (промежуточное соединение 4С) (50 мг, 0,097 ммоль), 1-метил-1Н-пиразол-4илбороновую кислоту (24,38 мг, 0,194 ммоль) и карбонат цезия (126 мг, 0,387 ммоль) растворяют в ОМЕ (215 мкл/вода (108 мкл) с образованием раствора. Азот барботируют через реакционную смесь в течение 2 минут. Добавляют аддукт РаС1₂(брр1). СН₂С1₂ (3,95 мг, 4,84 мкмоль), и смесь нагревают с использованием микроволнового излучения при 100°С в течение 15 мин. Воду удаляют, и Органический слой наносят на сухой диоксид кремния. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на диоксиде крем- 37 024068 ния, элюируя с помощью 0-20% 2М ΝΗ₃ в МеОН, и фракции продукта объединяют и концентрируют в вакууме. Продукт растворяют в МеОН и пропускают через диоксид кремния с 1 г 2,4,6-тримеркаптотриазина. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток перетирают с простым эфиром. Полученный преципитат фильтруют и сушат в печи с получением указанного в заглавии соединения.

ЬС-Μδ: Κΐ 0,30 мин; М3 т/ζ 517{М+Н}+. Способ 2ттЬС_у003.

¹Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ3Ο) δ 10,4 (1Н, с), 10 (1Н, д), 9,4 (1Н, д), 8,9 (1Н, т), 8,7 (1Н, с), 8,55 (1Н, с), 8,2 (2Н, д), 8 (1Н, с), 7,85 (1Н, м), 7,6 (1Н, д), 7,5 (1Н, т), 4,2 (2Н, кв), 3,55 (2Н, м), 3,4 (4Н, м), 3,3 (2Н, м), 3,1 (1Н, м) 1,9 (1Н, д), 1,7 (2Н, м), 1,5 (2Н, м), 1,4 (4Н, м), 1,3 (2Н, д), 1,1 (1Н, т).

Пример 1.21. 6-(1-Метил-1Н-пиразол-5-ил)-^(2-метил-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают из промежуточного соединения 1Ώ и (2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)метанамина аналогично примеру 1.1, стадия 1.

ЬС-М3: Κΐ 0,66 мин; М3 т/ζ 564,7{М+Н}+. Способ 2т1пЬо^рН.

Пример 2.1. ^(5-(2-трет-Бутоксиэтилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(6-(3-(диметиламино)пропокси) пиридин-3 -ил)имидазо [1,2-а] пиридин-3-карбоксамид

7-Бром-^(5-(2-трет-бутоксиэтилкарбамоил)-2-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (промежуточное соединение 2А) (300 мг, 0,629 ммоль), ЦЮдиметил-3-(5-(4, 4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-илокси)пропан-1-амин (202 мг, 0,660 ммоль) и карбонат цезия (819 мг, 2,51 ммоль) объединяют в 1,2-диметоксиэтане (7 мл) и воде (3 мл). Смесь тщательно дегазируют, повторно заполняя емкость азотом, и обрабатывают аддуктом Р0С1₂(бррГ). СН₂С1₂ (25,7 мг, 0,031 ммоль). Смесь еще раз тщательно дегазируют, повторно заполняя емкость азотом, и нагревают с использованием микроволнового излучения при 100°С в течение 1 ч. Водный раствор удаляют с помощью пипетки, и органическая часть поглощается на диоксиде кремния и очищается с помощью хроматографии, с элюированием 0-20% МеОН в ЭСМ. Полученный твердый продукт перекристаллизуют из ЕЮАс с получением указанного в заглавии соединения.

ЬС-М3: Κΐ 2,55 мин; М3 т/ζ 577,5, [М+Н]+. Способ 10ттЬС_у003.

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ3О) δ 10,25 (1Н, с), 9,46 (1Н, д), 8,73 (1Н, с), 8,65 (1Н, с), 8,55 (1Н, т), 8,24 (1Н, д), 8,16 (2Н, м), 7,80 (1Н, м), 7,63 (1Н, д), 7,45 (1Н, т), 6,95 (1Н, д), 4,36 (2Н, т), 3,45 (2Н, м), 3,35 (2Н, м), 2,35 (2Н, м), 2,15 (6Н, с), 1,87 (2Н, м), 1,16 (9Н, с).

Пример 2.2. Ν-(5-((5,5-Диметилтетрагидрофуран-2-ил)метилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают из коммерчески доступного 1-метил-4-(5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пиперазина и промежуточного соединения 4Е аналогично примеру 2.1.

- 38 024068

ЬС-Μδ: Κΐ 0,71 мин; Μδ га/ζ 586/587 {М+Н}+. Способ 2шшЬС_у003.

Пример 2.3. Ы-(5-(3,4-Дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(1-(3-(диметиламино)пропил)-1Нпиразол-4-ил)имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают из коммерчески доступного Ы,М-диметил-3-(4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-1-амина и промежуточного соединения 3А аналогично примеру 2.1.

ЬС-Μδ: Κΐ 0,69 мин; Μδ т/ζ 576/577/578 {М+Н}+. Способ 2ш1пЬС_у003.

Пример 2.4. Ы-(5-((5,5-Диметилтетрагидрофуран-2-ил)метилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(5-((тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)метил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. Ы-(5-(((5,5-диметилтетрагидрофуран-2-ил)метил)карбамоил)-2-фторфенил)-7-(5-формилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид.

Указанное в заглавии соединение получают из 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)никотинальдегида и промежуточного соединения 4Е аналогично примеру 2.1.

ЬС-Μδ: Κΐ 0,87 мин; Μδ т/ζ 516/517/518 {М+Н}+. Способ 2ш1пЬС_у003.

Стадия 2. Ы-(5-((5,5-Диметилтетрагидрофуран-2-ил)метилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(5-((тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)метил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид.

Суспензию Ы-(5-(((5,5-диметилтетрагидрофуран-2-ил)метил)карбамоил)-2-фторфенил)-7-(5-формилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (стадия 1) (98 мг, 0,19 ммоль), тетрагидро-2Нпиран-4-амина (38,4 мг, 0,380 ммоль), уксусной кислоты (0,2 мл, 3,49 ммоль) и 2-пиколинборана (24,16 мг, 0,228 ммоль) в МеОН (2 мл) нагревают при 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, и остаток повторно растворяют в 10% ΜβΟΗ/ΕΐΟΑο. Смесь промывают насыщенным раствором ЫаНСОз и Н₂О. Органический слой сушат над Μ§δΟ₄ и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на диоксиде кремния, элюируя с помощью 0-20% 2М ΝΗ₃ в ΜοΟΗ/ΌίΜ. Фракции продукта объединяют и концентрируют в вакууме. Остаток перетирают с ΕΐΟΑο/изо-гексаном с получением указанного в заглавии соединения.

ЬС-Μδ: Κΐ 0,69 мин; Μδ т/ζ 601/602 {М+Н}+. Способ 2шшЬС_у003.

Соединения следующих далее перечисленных в таблице примеров (таблица 2) получают с помощью способов, сходных с Примером 2.4, из соответствующих исходных соединений, их приготовление подробно описано в разделе Получение промежуточных соединений.

- 39 024068

Таблица 2

Пр.	Структура Наименование	ЬС-МЗ/ЯМР
2.5	ν	ЬСМЗ:	КД
	Г 1	0,66	мин;
	/у ΗΝ\ ί н г\ V	М3 563/564 {М+Н}*;	т/ζ
	°	Способ
	1	2тП1ПЬС	ν003
	О-.· н -7О
	(3)-Ν-(5-(((5,5-диметилтетрагидрофуран-2- ил)метил)карбамоил)-2-фторфенил)-7-(5- (((2-фторэтил)амино)метил)пиридин-3 - ил)имидазо[ 1, 2-а]пиридин-3-карбоксамид
2.6		ЬСМЗ:	КС
	От	0,68	мин;
		М3 τη/ζ	589
	о	{М+Н}*;
	1 н	Способ 2тЬпЬС	ν003
	м °
	>еГ °
	(Η)-Ν-(5-(((5,5-диметилтетрагидрофуран-2- ил)метил)карбамоил)-2-фторфенил)-7-(5- ({(2-метоксиэтил)(метил)амино)метил)- пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3- карбоксамид

ЬСМЗ: Ηϋ

0,69 мин;

М3 ш/ζ 573 {М+Н}*; Способ 2т1пЬС_у003

(К)-7-(5 -((трет-бутиламино)метил)пиридин3-ил)-Ν-(5-(((5,5-диметилтетрагидрофуран2-ил)метил)карбамоил)-2фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамид

Пример 3.1. ^(5-(3,4-Дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(6-(2-(пирролидин-1 -ил)этокси) пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид гидрохлорид

Стадия 1. 7-(6-Хлорпиридин-3-ил)-Щ5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)имидазо[1,2-а] пиридин-3-карбоксамид.

Смесь, содержащую 7-бром-Щ5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (промежуточное соединение 3А) 100 мг, 0,199 ммоль), 6-хлорпиридин-3-илбориновую кислоту (31,3 мг, 0,199 ммоль) и карбонат цезия (259 мг, 0,795 ммоль) в БМЕ (631 мкл)/вода (31,5 мкл), продувают азотом и обрабатывают аддуктом РбС12(бррГ). СН2С12 (8,11 мг, 9,93 мкмоль). Полученную смесь нагревают с использованием микроволнового излучения при 100°С в течение 15 мин. Воду удаляют с помощью пипетки, и реакционную смесь разбавляют МеОН. Очистка смеси с помощью хро- 40 024068 матографии на диоксиде кремния, элюирование с помощью 0-20% 2М ΝΗ3 в МеОН/ЭСМ, дает указанное в заглавии соединение.

ЬС-Μδ: Κΐ 0,75 мин; Μδ т/ζ 536 {М+Н}+. Способ 2ттЬС_30_у003.

Стадия 2. №(5-(3,4-Дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(6-(2-(пирролидин-1-ил)этокси) пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]-пиридин-3-карбоксамид гидрохлорид.

Раствор 2-(пирролидин-1-ил)этанола (30,5 мг, 0,265 ммоль) и гидрида натрия (6,36 мг, 0,265 ммоль) в толуоле (442 мкл) перемешивают при ΚΤ в течение 30 мин и обрабатывают 7-(6-хлорпиридин-3-ил)-№ (5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидом (стадия 1). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 1 ч и реакцию гасят водным раствором МеОН. Очистка смеси с помощью хроматографии на диоксиде кремния, элюирование с помощью 0-20% (2М ΝΗ3 в МеОН)/^СΜ, дает желтый твердый продукт. Твердый продукт растворяют в МеОН и обрабатывают 2М НС1 в простом диэтиловом эфире (1 экв.). Растворитель удаляют в вакууме и очистка сырого продукта с помощью хроматографии на диоксиде кремния, элюирование с помощью 2М ΝΗ3 в МеОН/ТВМЕ, дает твердый продукт. Твердый продукт обрабатывают снова с помощью 2М Η^ в простом диэтиловом эфире и концентрируют в вакууме с получением указанного в заглавии соединения.

ЬС-Μδ: Κΐ 0,52 мин; Μδ т/ζ 615 [М+Н]+. Способ 2ттЬС_30_у003.

¹Η ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 10,5 (1Н, с), 9,6 (1Н, с), 8,8 (2Н, д) 8,4 (1Н, д), 8,2 (1Н, д), 7,9 (1Н, м), 7,7 (1Н, д), 7,45 (1Н, т), 7,4 (1Н, м), 7,3 (1Н, с), 7,2 (1Н, м), 7,15 (1Н, с), 7,1 (1Н, д), 7(1Н, с), 4,7 (2Н, д), (4,5 (2Н, д), 3,3 (4Н, м), 3,1 (2Н, м), 2,05 (2Н, м), 1,95 (2Н, м).

Соединения следующих далее перечисленных в таблице примеров (таблица 3) получают с помощью способов, сходных с примером 3.1, из соответствующих исходных соединений, их приготовление подробно описано в разделе Получение промежуточных соединений.

Таблица 3

Пр.	Структура Наименование	ЬС-МЗ/ЯМР
3.2	Ρ	ЬС-МЗ: ЕР 0,87 мин; М3 т/ζ 58 9
		[М+Н]+; 2т1пЬС	Способ ν003
	Ν-(5-((2-(трет-бутокси)этил)карбамоил)- 2-фторфенил)-7-(б-(2-(пирролидин-1-ил) этокси)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а] пиридин-3 -карбоксамид
3.3		ЬС-МЗ: мин;	ЕР 0,71 М3 т/ζ
		601/602	[М+Н]+;
		Способ
	о	2тФпЬС	ν003
	Ρ Ν-4 ЛУ' 0
	ι
	Ν- (5- (((5,5-диметил тетрагидрофуран-2- лл)метил)карбамоил)-2-фторфенил)-7-(б-
	((1-метил пиперидин-4-ил)окси)пиридин-3-
	ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Пример 4.1. 6-(1-Метил-1Н-пиразол-5-ил)-^(2-метил-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил)пиразоло[1,5-а]-пиридин-3-карбоксамид гидрохлорид

6-Бром-^(2-метил-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилкарбамоил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиридин3-карбоксамид (169 мг, 0,301 ммоль), 5-(1,5-диметил-2,4-диоксан-3-борабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-1метил-1Н-пиразол (75 мг, 0,391 ммоль) и карбонат цезия (392 мг, 1,204 ммоль) в ΏΜΕ (3209 мкл) и воде

- 41 024068 (1284 мкл) объединяют с получением желтого раствора. Добавляют аддукт РбС1₂(бррГ). СН₂С1₂ (6,15 мг, 7,52 мкмоль), и смесь нагревают с использованием микроволнового излучения при 100°С в течение 1 ч. Добавляют дополнительную порцию аддукта РбС1₂(бррГ). СН₂С1₂ (6,15 мг, 7,52 мкмоль), и нагрев продолжают с использованием микроволнового излучения при 100°С в течение 1 ч. Добавляют 5-(1,5диметил-2,4-диоксан-3-борабицикло[3,1,0]гексан-3-ил)-1-метил-1Н-пиразол (75 мг, 0,391 ммоль), аддукт РбС1₂(бррГ). СН₂С1₂ (6,15 мг, 7,52 мкмоль) и карбонат цезия (392 мг, 1,204 ммоль). Смесь нагревают с использованием микроволнового излучения при 100°С в течение 2 ч. Продукт очищают с помощью хроматографии на диоксиде кремния, элюируя с помощью 0-20% 2М ΝΉ₃ в МеΟН/^СМ, затем с помощью второй колонки, с использованием 0-15% 2М ΝΉ₃ в МеΟН/^СМ. Полученный остаток растворяют в МеΟН/^СМ, фильтруют через фильтровальную бумагу из стекловолокна и очищают с помощью препаративной хроматографии, элюируя с помощью 20-50% МеСА/вода (0,1% ТРА). Соответствующие фракции распределяют между NаНСΟ₃ и ЕЮАс, и Органический слой сушат (МдЮД и концентрируют с получением бесцветного масла. Добавляют НС1 (1 эквив.) в диоксане, и перетирание с ЕЮАс/ЕЮН дает указанное в заглавии соединение в виде твердого продукта.

ЬС-М8: К 2,66 мин; М8 т/ζ 563/564/565 {М+Н}+. Способ 10тшЬС_у003.

Ή ЯМР (400 МГц, С1)Ю1)) δ 8,9 (1Н, с), 8,7 (1Н, с), 8,4 (1Н, д), 7,95 (1Н, с), 7,7 (1Н, д), 7,65 (1Н, д),

7,6 (1Н, с), 7,4 (1Н, д), 7,35 (1Н, д), 7,3 (1Н, м), 7,2 (1Н, м), 7,1 (1Н, т), 6,6 (1Н, с), 4,7 (2Н, с), 4,0 (3Н, с), 3,0 (4Н, м), 2,7 (4Н, с уширен.), 2,45 (6Н, д).

Пример 5.1. ^(2-Бром-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)-фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3 -карбоксамид

Стадия 1. 3 - Амино-4 -бром-Ν-(2 -(4 -метилпиперазин-1 -ил)бензил)бензамид.

Ш,Ш-диметил-Щ-((пропилимино)метилен)этан-1,2-диамин (0,70 мл, 3,99 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору/суспензии 3-амино-4-бромбензойной кислоты (719 мг, 3,33 ммоль), (2-(4метилпиперазин-1-ил)фенил)метанамина (820 мг, 3,99 ммоль) и НΟВΐ (140 мг, 1,0 ммоль) в сухом ЭСМ (20 мл) в атмосфере аргона. Через 24 ч реакционную смесь разбавляют ЭСМ и промывают несколько раз водой. Растворитель удаляют в вакууме, и полученное желтое масло перетирают с ЭСМ/диэтилом с получением желтого кристаллического порошка.

ЬСМ8: К 0,85 мин; М8 т/ζ 4 03,2 [М+Н]+. Способ 2т1пЬС_у003.

Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1_;) δ 6,48 (1Н, д), 6,42 (1Н, ушир. с), 7,30 (3Н, м), 7,20 (1Н, д), 7,14 (1Н, т), 6,92 (1Н, д), 4,72 (2Н, д), 4,23 (2Н, ушир. с), 3,02 (4Н, ушир. с), 2,62 (4Н, ушир. с), 2,35 (3Н, с).

Стадия 2. ^(2-Бром-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин3-карбоксамид.

Имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонилхлорид гидрохлорид (0,97 мг, 4,46 ммоль) медленно добавляют порциями к перемешиваемому раствору 3-амино-4-бром-Н-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил)-бензамида (стадия 1) (900 мг, 2,23 ммоль) в сухом пиридине (15 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 18 ч и гасят водой. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток обрабатывают малым количеством МеОН для растворения нерастворимого материала, затем распределяют между водным раствором NаНСΟ₃ и ЭСМ. Органический экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд§Ο₄ и концентрируют в вакууме. Смесь сырых продуктов кристаллизуют из МеОН с получением белого твердого продукта.

ЬСМ8: К 0,78 мин; М8 т/ζ 549,2 [М+Н]+. Способ 2т1пЬС_у003.

Ή ЯМР (400 МГц, \1е()1)) δ 9,52 (1Н, с), 8,53 (1Н, с), 8,25 (1Н, с), 7,85 (1Н, д), 7,77 (1Н, д), 7,68 (1Н, д), 7,60 (1Н, т), 7,35 (1Н, д), 7,22 (3Н, м), 7,10 (1Н, т), 4,72 (2Н, д), 3,0 (4Н, ушир. с), 2,67 (4Н, ушир. с), 2,37 (3Н, с).

Пример 5.2. ^(2-Бром-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3 -карбоксамид

- 42 024068

Указанное в заглавии соединение получают из 3-амино-4-бром-И-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил)бензамида (пример 5.1, стадия 1) и пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонилхлорида (коммерчески доступный) аналогично примеру 5.1.

1.СМ8: Κί 2,12 мин; М8 т/ζ 547,3, 549,3 [М+Н]+. Способ ЬотерН_ν002.

Ή ЯМР (500 МГц, Й6-ЭМ8О) δ 9,90 (1Н, с), 9,05 (1Н, т), 8,85(1Н, д), 8,79 (1Н, с), 8,22 (1Н, д), 8,14 (1Н, д), 7,84 (1Н, д), 7,74 (1Н, дд), 7,54 (1Н, м), 7,23 (2Н, м), 7,13 (2Н, м), 7,05 (1Н, м), 4,57 (2Н, д), 2,87 (4Н, м), 2,50 (4Н, м), 2,23 (3Н, с).

Пример 6.1. К-(5-(3,4-Дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(3-гидрокси-3-метилбутил) имидазо[1,2-а] пиридин-3 -карбоксамид

Стадия 1. Этил 3-(3-(5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенилкарбамоил)имидазо[1,2-а] пиридин-7-ил)пропаноат.

7-Бром-К-(5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (промежуточное соединение 3Α) (1 г, 1,987 ммоль), Ρά₂(άЬа)₃ (0,091 г, 0,099 ммоль) и тритретбутилфосфоний тетрафторборат (0,058 г, 0,199 ммоль) объединяют в ΤΗΡ (60 мл) в атмосфере азота, и смесь тщательно дегазируют, повторно заполняя емкость азотом (х3). Добавляют (3-этокси-3-оксопропил)цинк(П) бромид (19,87 мл, 9,93 ммоль), и смесь нагревают при 60°С в течение 100 мин. После охлаждения до ΚΤ, смесь поглощается на диоксиде кремния, и очистка с помощью хроматографии, элюирование 0-6% МеОН в ЭСМ, дает желтое масло, которое перетирают с ЕЮАс с получением указанного в заглавии соединения.

1.СМ8: Κί 0,99 мин; М8 т/ζ 525 [М+Н]+; способ 2ттБС^003.

Стадия 2. К-(5-(3,4-Дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(3-гидрокси-3-метил бутил)имидазо [ 1,2-а] пиридин-3 -карбоксамид.

Этил 3-(3-(5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенилкарбамоил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил) пропаноат (стадия 1) (50 мг, 0,095 ммоль) суспендируют в сухом простом эфире и охлаждают до 0°С. Добавляют метилмагний бромид (0,318 мл, 3,0 М в простом эфире, 0,953 ммоль), и смесь перемешивают и позволяют ей нагреваться до ΚΤ в течение 16 ч. Смесь распределяют между 10% водным раствором лимонной кислоты и ЕЮАс. Органические слои отделяют, сушат (М§8О₄), фильтруют и выпаривают досуха. Остаток очищают с помощью хроматографии на диоксиде кремния, элюируя с помощью 0-10% МеОН в ЭСМ, с получением указанного в заглавии продукта.

1.СМ8: Κί 0,97 мин; М8 т/ζ 511,4 [М+Н]+. Способ 2ттБС^003.

¹Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 9,45 (2Н, д), 9,08 (1Н, т), 8,45 (1Н, с), 8,35 (1Н, д), 7,75 (1Н, м), 7,55 (1Н, с), 7,15-7,38 (3Н, м), 7,10 (1Н, д), 4,58 (2Н, с), 2,88 (2Н, м), 1,85 (2Н, м), 1,30 (6Н, с).

Пример 7.1. И-(5-(3,4-Дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(3-фтор-4-(2-(пиперидин-1-ил) этилкарбамоил)фенил)имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамид гидрохлорид

Стадия 1. Метил 4-(3-(5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенилкарбамоил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-2-фторбензоат 7-Бром-К-(5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (промежуточное соединение 3А) (500 мг, 0,993 ммоль), метил 2-фтор-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (306 мг, 1,093 ммоль) и карбонат цезия (1295 мг, 3,97 ммоль) в воде (2 мл) /ОМЕ (5 мл) перемешивают с получением суспензии. Смесь дегазируют азотом и добавляют аддукт ΡάС1₂(άррί).СΗ₂С1₂ (40,6 мг, 0,050 ммоль). Реакционную смесь нагревают с использованием микроволнового излучения при 100°С в течение 1 ч и распределяют между ЕЮАс и водой. Органический слой отделяют, сушат (М§8О₄) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт перетирают с Ме- 43 024068

ОН/простым диэтиловым эфиром с получением указанного в заглавии соединения.

ЬСМЗ: Κΐ 1,09 мин; М3 т/ζ 567,[М+Н]+. Способ 2т1пЬС_у003.

Стадия 2. ^(5-(3,4-Дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(3-фтор-4-(2-(пиперидин-1-ил)этилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-а]-пиридин-3-карбоксамид.

Метил 4-(3-(5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенилкарбамоил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)2-фторбензоат (стадия 1) (50 мг, 0,087 ммоль), 2-пиперидин-1-ил-этиламин (0,260 ммоль) и ΤΒΌ (12,07 мг, 0,087 ммоль) в ТНР (289 мкл) нагревают до 70°С в течение 2 дней. Смесь разбавляют водой (4 мл) и экстрагируют ЦСМ с использованием устройства для разделения фаз. Органический слой концентрируют в вакууме, и остаток растворяют в ЦМЗО. Очистку сырого продукта осуществляют с помощью препаративной ЬС-МЗ. Полученные фракции наносят на предварительно смоченный (МеОН) картридж ЗСХ-2 ПоЬйс® и промывают МеОН. Продукт элюируют 7М раствором аммиака в МеОН. Полученный остаток обрабатывают 2М НС1 (в ЕЮН, 1 эквив.) и концентрируют в вакууме с получением указанного в заглавии соединения в виде гидрохлоридной соли.

ЬЗ-МЗ: Κΐ 3,79 мин; М3 т/ζ 673 [М+Н]+. Способ 10т1пЬС_у003.

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ3ОМ6) δ 9,1 (1Н, с), 9 (1Н, ушир. с), 8,6 (1Н, д), 8,4 (1Н, с), 8,2 (2Н, м), 7,97,7 (3Н, м), 7,6 (1Н, с), 7,4 (2Н, м), 7,2 (1Н, м), 4,5(2Н, д), 3,4 (2Н, м), 3,2 (2Н, с), 2,4 (4Н, м), 1,5 (4Н, м) 1,4(2Н, м).

Пример 7.2. Х-(5-(3,4-Дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(3-фтор-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этилкарбамоил)фенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамид гидрохлорид

Указанное в заглавии соединение получают аналогично примеру 7.1 с использованием соответствующего амина на стадии 2. Гидрохлоридную соль получают посредством обработки Ν-(5-(3,4дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(3-фтор-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида с помощью 2М НС1 (в простом диэтиловом эфире) и удаления растворителя в вакууме.

ЬС-МЗ: Κΐ 3,49 мин; М3 т/ζ 674 [М+Н]+. Способ 10т1пЬС_у003.

¹Н ЯМР (400 МГц, ЦМЗОМ6) δ 9,1 (1Н, с) 8,4 (2Н, м), 8,25 (2Н, м), 7,9 (1Н, д), 7,8 (1Н, д), 7,7(1Н, т), 7,65 (2Н, д), 7,4 (3Н, м), 7,2 (1Н, м), 4,5 (2Н, д), 3,8 (2Н, М), 3,3 (3Н, м) 3,15 (1Н, с), 1,6 (3Н, м), 1,5 (2Н, м), 1,1 (2Н, м).

Пример 7.3. ^(5-((2-(2,2-Диметилпирролидин-1-ил)этил)карбамоил)-2-фторфенил)-7-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 4-Фтор-3 -(7-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)бензойная кислота.

Смесь, содержащую метил 3-(7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-4-фторбензоат (промежуточное соединение 1А) (5,41 г, 13,79 ммоль), 1-метил-1Н-пиразол-4-илбориновую кислоту (1,911 г, 15,17 ммоль), Рп(прр£)С1₂ОСМ (1,127 г, 1,379 ммоль) и карбонат цезия (13,48 г, 41,4 ммоль) в ЦМЕ (100 мл) и воде (10 мл), нагревают при 100°С в течение 4 ч. Добавляют 3 эквивалента карбоната натрия, и смесь нагревают до 100°С в течение 6 ч. Добавляют еще 3 эквивалента карбоната натрия, и реакционную смесь нагревают при 100°С в течение ночи.

Реакционную смесь охлаждают до 50°С и фильтруют через фильтровальную бумагу из стекловолокна. Фильтрат подкисляют до рН 3 и позволяют ему охлаждаться до комнатной температуры. Образуется коричневый преципитат, который собирают с помощью вакуумного фильтрования и сушат при 45°С с получением указанного в заглавии соединения.

- 44 024068

ЬС-М8: К1 0,68 мин; М8 т/ζ 380/381 {М+Н}+. Способ 2ш1иЬС_у003.

Стадия 2. М-(5-((2-(2,2-Диметилпирролидин-1-ил)этил)карбамоил)-2-фторфенил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамид.

Раствор 4-фтор-3 -(7-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)бензойной кислоты (стадия 1) (6,31 г, 16,63 ммоль), 2-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)этанамина (2,84 г, 19,96 ммоль) и триэтиламина (6,96 мл, 49,9 ммоль) в ЭМЕ (36,9 мл) и ЕЮАс (2 мл) обрабатывают по каплям с помощью ®Т3Р (пропилфосфиновым ангидридом) (50% мас./мас. в ЕЮАс) (15,88 г, 24,95 ммоль). Полученную смесь перемешивают при КТ в течение 16 ч и разбавляют 10% МеΟН/ΕЮАс (62,7 мл). Смесь промывают 0,5 М ЫС1, Н₂О и насыщенным раствором ШИСЮ-,. Водный слой обратно экстрагируют 10% МеОН ЕЮАс (62,7 мл) (3x100 мл). Объединенные органические экстракты сушат над Мд^^ фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный твердый продукт перетирают с ЕЮАс и сушат при 45°С с получением указанного в заглавии соединения.

ЬС-М8: К1 0,59 мин; М8 т/ζ 504/505/506 {М+Н}+. Способ 2ш1пЬС_у003.

Дополнительную очистку осуществляют посредством нанесения продукта на 2 предварительно промытые 10-г колонки 8СХ-2 1зо1и1е и промывают через них с помощью МеОН. Продукт элюируют 2н. ΝΒ₃ в МеОН с получением коричневого раствора, который перетирают с ЕЮАс с получением указанного в заглавии соединения.

Ή ЯМР (400 МГц), (ΊλΟΙ)) δ 9,4 (1Н, д), 8,45 (1Н, с), 8,3 (1Н, м), 8,2 (1Н, с), 8,0 (1Н, с), 7,85(1Н, с),

7,8 (1Н, м), 7,4 (1Н, м), 7,3 (1Н, т), 4,0 (3Н, с), 3,5 (2Н, м), 2,9 (2Н, т), 2,7 (2Н, т), 1,8 (2Н, м), 1,7 (2Н, м), 1,0 (6Н, с).

Пример 7.4. М-(5-(2-(2,2-Диметилпирролидин-1-ил)этилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(3-фтор-4((1К,2К)-2-гидроксициклогексилкарбамоил)фенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамид

Стадия 1. 7 -Бром-М-(5 -(2-(2,2-диметилпирролидин-1 -ил)этилкарбамоил)-2-фторфенил)имидазо [1,2а] пиридин-3 -карбоксамид.

3-(7-Бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-4-фторбензойную кислоту (полученную с помощью гидролиза метил 3-(7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-4-фторбензоата (промежуточное соединение 1А) с использованием №ЮН) (700 мг, 1,851 ммоль), 2-(2,2-диметилпирролидин-1ил)этанамин (290 мг, 2,036 ммоль) и триэтиламин (0,774 мл, 5,55 ммоль) растворяют в ЕЮАс (7,284 мл) и ОМЕ (1,28 мл) с получением желтого раствора. Добавляют ®Т3Р (пропилфосфиновый ангидрид) (1,620 мл, 2,036 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и промывают с помощью 0,5М ЫС1 в Н₂О и насыщенного раствора МаНСЮз. Органический слой сушат над Мд!Ю₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток перетирают с ЕЮАс/изо-гексаном с получением указанного в заглавии соединения в виде белого твердого продукта.

ЬС-М8: К1 0,67 мин; М8 т/ζ 503/504/505 {М+Н}+. Способ 2ш1пЬС_у003.

Стадия 2. Метил 4-(3-(5-(2-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)этилкарбамоил)-2-фторфенилкарбамоил) имидазо [ 1,2-а]пиридин-7 -ил)-2-фторбензоат.

Указанное в заглавии соединение получают из 4-(метоксикарбонил)фенилбориновой кислоты и 7бром-М-(5-(2-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)этилкарбамоил)-2-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида (стадия 1) аналогично примеру 7.3 стадия 1. ЬС-М§: К 0,75 мин; М§ т/ζ 576/577 [М+Н]+; Способ 2т1иЬС_у003.

Стадия 3. 4-(3-(5-(2-(2,2-Диметилпирролидин-1-ил)этилкарбамоил)-2-фторфенилкарбамоил) имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-2-фторбензойная кислота.

Смесь, содержащую метил 4-(3-(5-(2-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)этилкарбамоил)-2-фторфенилкарбамоил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-2-фторбензоат (стадия 2) (409 мг, 0,711 ммоль) и гидроксид натрия (142 мг, 3,55 ммоль) в МеОН (5 мл), нагревают при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, и полученный остаток растворяют в воде, и доводят рН до 5 с использованием 1 М НС1. Твердый преципитат собирают посредством фильтрования и сушат при 45°С. Водную часть концентрируют в вакууме, и остаток обрабатывают ультразвуком в 5% МеОН в ЭСМ. Полученную суспен- 45 024068 зию фильтруют, и фильтрат объединяют с твердым преципитатом от первого фильтрования. Объединенный продукт выпаривают досуха и сушат при 45° С в вакуумной печи.

ЬС-М8: Κΐ 0,68 мин; М8 т/ζ 562/563 {М+Н}+. Способ 2штЬС_у003.

Стадия 4. №(5-(2-(2,2-Диметилпирролидин-1-ил)этилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(3-фтор-4((1К,2К)-2-гидроксициклогексилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид.

Указанное в заглавии соединение получают из (1К,2К)-2-аминоциклогексанола и 4-(3-(5-(2-(2,2диметилпирролидин-1-ил)этилкарбамоил)-2-фторфенилкарбамоил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-2фторбензойной кислоты (стадия 3) аналогично примеру 7.3 стадия 2; ЬС-М8: Κΐ 0,70 мин; М8 ш/ζ 659/660 {М+Н}+. Способ 2ш1пЬС_у003.

Пример 7.5. №(5-(2-(2,2-Диметилпирролидин-1-ил)этилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(3-фтор-4-(1гидрокси-2-метилпропан-2-илкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают аналогично примеру 7.4 из 4-(3-(5-(2-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)этилкарбамоил)-2-фторфенилкарбамоил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-2-фторбензойной кислоты (стадия 3) и 2-амино-2-метилпропан-1-ола;

ЬС-М8: Κΐ 0,69 мин; М8 ш/ζ 633/634/635 [М+Н]+; способ 2ш1пЬС_у003.

Пример 7.6. №(5-(2-(2,2-Диметилпирролидин-1-ил)этилкарбамоил)-2-метилпиридин-3-ил)-6-(3фтор-4-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-илкарбамоил)фенил)пиразоло [1,5-а]пиридин-3-карбоксамид

Стадии 1, 2 и 3. 4-(3-(5-(2-(2,2-Диметилпирролидин-1-ил)этилкарбамоил)-2-метилпиридин-3-илкарбамоил)пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-2-фторбензойная кислота.

Указанное в заглавии соединение получают из промежуточного соединения 1Е аналогично примеру 7.4, стадии 1, 2 и 3.

ЬС-М8: Κΐ 0,72 мин; М8 ш/ζ 559 {М+Н}+. Способ 2ιηίη1.ο\νρΙ Ι\Ό1.

Стадия 4. ^-(5-(2-(2,2-Диметилпирролидин-1-ил)этилкарбамоил)-2-метилпиридин-3-ил)-6-(3-фтор4-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-илкарбамоил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамид.

Раствор 2-амино-2-метилпропан-1-ола (12,64 мг, 0,142 ммоль), 4-(3-(5-(2-(2,2-диметилпирролидин1-ил)этилкарбамоил)-2-метилпиридин-3-илкарбамоил)пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-2-фторбензойной кислоты (72 мг, 0,129 ммоль) и триэтиламина (0,054 мл, 0,387 ммоль) в ЭСМ (5 мл) обрабатывают НАТИ (53,9 мг, 0,142 ммоль) и ЭМР (1 мл). После перемешивания при КТ в течение 3 ч, реакционную смесь разбавляют ОСМ и промывают насыщенным раствором №НСО₃ и Н₂О. Органический слой отделяют, сушат над Мд8О₄ и концентрируют в вакууме. Продукт очищают с помощью колоночной флэшхроматографии на диоксиде кремния, элюируя с помощью 0-25% 2М N1₃ в МеОН/ОСМ. Фракции продукта объединяют и концентрируют с получением оранжевого масла, которое перетирают с ЕЮАе/гексаном с получением бледно-коричневого твердого продукта.

ЬС-М8: Κΐ 0,74 мин; М8 ш/ζ 630/631/632 {М+Н}+; способ 2ш1пРо^рНу01.

Пример 8.1. №(5-(3,4-Дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(3-фтор-4-(3-морфолинопропилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид гидрохлорид

Стадия 1. 4-(3-(5-(3,4-Дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенилкарбамоил)имидазо[1,2-а]пиридин-7ил)-2-фторбензойная кислота

- 46 024068

Раствор метил 4-(3-(5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенилкарбамоил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-2-фторбензоата (пример 7.1, стадия 1) (497 мг, 0,862 ммоль) и 2М №ОН (4311 мкл, 8,62 ммоль) в МеОН (2874 мкл) перемешивают при ΚΤ в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток подкисляют с помощью 2М НС1 до рН 2 и экстрагируют ЭСМ. Органические экстракты сушат над М§3О₄. фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заглавии соединения.

ЬСМ3: Κΐ 0,66 мин; М3 т/ζ 563 [М+Н]+. Способ 2ттЬС_30_у003.

Стадия 2. №(5-(3,4-Дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(3-фтор-4-(3-морфолинопропилкарбамоил)фенил)имидазо [ 1,2-а] -пиридин-3 -карбоксамид гидрохлорид.

Смесь, содержащую 4-(3-(5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенилкарбамоил)имидазо[1,2-а] пиридин-7-ил)-2-фторбензойную кислоту (100 мг, 0,178 ммоль), 3-морфолинопропан-1-амин (51,3 мг, 0,356 ммоль), НАТИ (74,4 мг, 0,196 ммоль) и основание Хунига (34,2 мкл, 0,196 ммоль) в ТНР (593 мкл), перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток распределяют между водой и ЭСМ. Органический слой сушат над М§3О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на диоксиде кремния, элюируя с помощью 020% 2М N4;, в метаноле в ТВМЕ. Полученный твердый продукт обрабатывают 2М НС1 в простом диэтиловом эфире и концентрируют в вакууме с получением указанного в заглавии соединения.

ЬСМ3: Κΐ 3,09 мин, М3 т/ζ 688 [М+Н]+. Способ 10ттЬС_ν003.

’Н ЯМР (400 МГц, ПМ3О-Ц,) δ 10,5(1Н, с), 10,4(1Н, ушир. с), 9,5 (1Н, д), 9,2 (1Н, т), 8,8 (1Н, с), 8,6 (1Н, ушир. с), 8,3 (1Н, с), 8,2 (1Н, д), 7,9 (1Н, д) 7,8 (1Н, м), 7,7(1Н, д), 7,5 (1Н, м), 7,4 (1Н, м), 7,2 (1Н, м), 4,5 (2Н, д), 4 (2Н, д), 3,75 (2Н, т), 3,45 (4Н, м), 3,1 (4Н, м) 2(2Н, м).

Пример 8.2. №(5-(2-(2,6-цис-Диметилпиперидин-1-ил)этилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(3-фтор-4(1 -гидрокси-2-метилпропан-2-илкарбамоил)фенил)имидазо [ 1,2-а] пиридин-3 -карбоксамид

Стадия 1. 4-(3 -(5 -(2-(2-(цис-диметилпиперидин-1 -ил)этилкарбамоил)-2-фторфенилкарбамоил)имидазо [1,2-а] пиридин-7-ил) -2-фторбензойная кислота.

Указанное в заглавии соединение получают из 7-бром-№(5-(2-(2,6-цис-диметилпиперидин-1-ил) этилкарбамоил)-2-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (промежуточное соединение 4С) и 3-фтор-4-(метоксикарбонил)фенилбориновой кислоты аналогично примеру 1.20.

ЙСМ3: Κΐ 0,50 мин; М3 т/ζ 294 [М+Н]+. Способ 2ттЬотерН.

Стадия 2. ^(5-(2-(2,6-цис-Диметилпиперидин-1-ил)этилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(3-фтор-4-(1гидрокси-2-метилпропан-2-илкарбамоил)фенил)имидазо [ 1,2-а] пиридин-3 -карбоксамид.

Указанное в заглавии соединение получают из 4-(3-(5-(2-(2,6-цис-диметилпиперидин-1-ил)этилкарбамоил)-2-фторфенилкарбамоил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-2-фторбензойной кислоты (стадия 1) и 2-амино-2-метилпропан-1-ола аналогично примеру 8.1, стадия 2.

ЙСМ3: Κΐ 0,73 мин; М3 т/ζ 647 [М+Н]+. Способ 2ттЬотерН.

Пример 8.3. 7-(3 -Фтор-4-(2-фторэтилкарбамоил)фенил)^-(2-фтор-5 -(2-(4-метилпиперазин-1 -ил) бензилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. Метил 2-фтор-4-(3-(2-фтор-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенилкарбамоил)имидазо [1,2-а] пиридин-7-ил)бензоат.

Указанное в заглавии соединение получают из 7-бром-№(2-фтор-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (пример 1.1 стадия 1) и 3-фтор-4-(метоксикарбонил)фенилбориновой кислоты аналогично.

- 47 024068

Примеру 1.1. стадия 2.

ЬС-М8: Κί 0,79 мин; М8 т/ζ 639/640 {М+Н}+. Способ 2ттЬС_у003.

Стадия 2 и 3. 7-(3-Фтор-4-(2-фторэтилкарбамоил)фенил)-И-(2-фтор-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил) бензилкарбамоил)фенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамид.

Указанное в заглавии соединение получают из метил 2-фтор-4-(3-(2-фтор-5-(2-(4-метилпиперазин1-ил)бензилкарбамоил)фенилкарбамоил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)бензоата (стадия 1) и 2-фторэтанамина аналогично примеру 8.1, стадии 1 и 2; ЬС-М§: Κί 0,74 мин; М§ т/ζ 670/671 {М+Н}+. Способ 2тшЬС_у003.

Пример 8.4. ^(2-Фтор-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)-фенил)-7-(3-фтор-5-(2-гидроксиэтилкарбамоил)фенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают из 7-бром-Ы-(2-фтор-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил) бензилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (пример 1.1 стадия 1 и 2-аминоэтанола аналогично примеру 8.2 стадии 1 и 2; ЬС-М§: Κί 0,71 мин; М§ т/ζ 668/669/670 [М+Н]+.

Способ 2ш1иЬС_у003.

Пример 9.0. ^(5-(2-(2,2-Диметилпирролидин-1-ил)этилкарбамоил)-2-метилпиридин-3-ил)-6-(1метил-1Н-пиразол-4 -ил)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксамид

Стадия 1. Метил 5-(6-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамидо)-6-метилникотинат.

6-бромпиразоло [1,5-а]пиридин-3-карбоновую кислоту (7,71 г, 32,0 ммоль) в толуоле (80 мл) обрабатывают тионилхлоридом (18,67 мл, 256 ммоль) и нагревают до 110°С в течение 6 ч. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток обрабатывают пиридином (80 мл), метил 5-амино-6-метилникотинатом (4,25 г, 25,6 ммоль) и с помощью высушенных в печи молекулярных сит. Реакционную смесь перемешивают при ΚΤ в течение ночи, а затем обрабатывают МеОН (250 мл). Полученную суспензию удаляют посредством фильтрования. Фильтрат перетирают с метанолом, и полученный твердый продукт выделяют с получением указанного в заглавии соединения.

ЬСМ§: Κί 0,91 мин; М§ т/ζ 391,4 [М+Н]+. Способ 2ттЕо\\рН

Стадия 2. 6-Метил-5-(6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло-[1,5-а]пиридин-3-карбоксамидо) никотиновая кислота.

Метил 5-(6-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамидо)-6-метилникотинат (стадия 1) (7 г, 17,99 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (4,49 г, 21,58 ммоль) и карбонат цезия (23,44 г, 71,9 ммоль) перемешивают в 1,2-диметоксиэтане (60 мл) и воде (25,00 мл). Смесь тщательно дегазируют, повторно заполняя емкость азотом. Добавляют аддукт Р4С1₂(4ррГ). СН₂С1₂ (0,350 г, 0,429 ммоль) и смесь тщательно дегазируют, повторно заполняя емкость азотом. Смесь перемешивают при 100°С в течение 7 ч, а затем охлаждают до 50°С и фильтруют через фильтровальную бумагу из стекловолокна. Фильтрат подкисляют до рН 5 посредством добавления 2М НС1 и фильтруют. Пенистый остаток растворяют в ОСМ/МеОН (1:1) и азеотропно отгоняют вместе с толуолом (х2). Полученный твердый продукт сушат в вакуумной печи с получением указанного в заглавии соединения.

ЬСМ§: Κί 0,69 мин; М§ га/ζ 3 77,5 [М+Н]+. Способ 2ттЕо\\рН

Стадия 3. ^(5-(2-(2,2-Диметилпирролидин-1 -ил)этилкарбамоил)-2-метилпиридин-3 -ил)-6-( 1 -метил1Н-пиразол-4 -ил) -пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксамид.

- 48 024068

6-Метил-5 -(6-(1 -метил-1Н-пиразол-4 -ил)пиразоло [1,5-а] -пиридин-3 -карбоксамидо)никотиновую кислоту (6,6 г, 1,1 эквив.) и 2-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)этанамин (2,397 г, 11,14 ммоль) объединяют в ΌΜΡ (100 мл) и обрабатывают ΌΡΕΑ (8,34 мл, 47,7 ммоль), а затем НАТИ (4,44 г, 11,67 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 90 мин, смесь распределяют между водой (1л) и ЕЮАс (750 мл). Полученную суспензию удаляют посредством фильтрования, и Органический слой промывают водным раствором бикарбоната натрия, 0,5М хлорида лития, насыщенным раствором соли, сушат над Μ§δΟ₄, фильтруют и выпаривают досуха. Очистка с помощью хроматографии на диоксиде кремния, элюирование с помощью 0-20% 2М ΝΗ₃ в МеОН/ТВМЕ, дает остаток, который перекристаллизуют из ацетона с получением указанного в заглавии соединения.

Εί',’Μδ: Κΐ 0,61 мин; Μδ т/ζ 501 [М+Н]+. Способ 2т1пЬо№рН.

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ) δ 9,75 (1Н, с), 9,15 (1Н, с), 8,75 (2Н, м), 8,58 (1Н, т), 8,32 (1Н, с), 8,25 (1Н, с), 8,21 (1Н, д), 8,07 (1Н, с), 7,82 (1Н, д), 3,89 (3Н, с), 3,34 (4Н, м), 2,76 (2Н, т), 2,56 (3Н, с), 1,69 (2Н, м), 1,53 (2Н, м) 0,92 (6Н, с).

Соединения следующих далее перечисленных в таблице.

Примеров (таблица 4) получают с помощью способов, сходных с примером 9, из соответствующих исходных соединений, их приготовление подробно описано в настоящем документе и в разделе Получение промежуточных соединений.

Таблица 4

пр.	Структура Наименование	[М+Н] */ЯМР
5.1	\	Кб 0,59 мин; МЗ ш/ζ 520 [М+Н]+;
	МА	Способ
	-А	2ιηίηΙ.θΜρΗνΟ 1
	т
	г
	(5)-Ν-(2-Фтор-5-(2-(2-(метоксиметил}- пирролидин-1-ил)зтилкарбамоил)фенил)- 7-(1-метил-1Н-пиразол-4- ил)имидазо [1,2-а]пиридин-3-карбоксамид
9.2	Ν-(2-Фтор-5- ((2-(З-пропилпирролидин-1-	Кб 2,40мин: МЗ
	ил)этил)карбамоил)фенил)-7-(1-метил-	ш/ζ
	1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-	516,5[М+Н]+
	3-карбоксамид	Способ
		1 ΟπιΐιίΕονφΗνΟ 1

- 49 024068

9.3	Ρ Γ*Ν (V 5 Νό-~<ν ζΤ'ΝΗ г (Κ)-Ν-(2-Φτορ-5-((2-(2-(метоксиметил)- пирролидин-1-ил)этил)карбамоил)фенил)- 7-(1-метил-1Н-пиразол-4- ил)имидазо[1,2-а]-пиридин-3- карбоксамид	Кб 0,57 мин; М3 т/ζ 520/521 [М+Н]+; Способ 2πιίηΙίθΜρΗνΟ 1
9.4	Ο^ΝΗ Χλ Ν-(5-((2-(3,5-диметилпиперидин-1- ил)этил)карбамоил)-2-фторфенил)-7-(1- метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]- пиридин-3 -карбоксамид	Кб 2,36 мин; М3 т/ζ 516 [М+Н]+ Способ 10ш1пЬоνρΗν01
9.5	ρ ιρ·Ν (У г О-А1 СГЩН г АГ гидрохлоридная соль Ν- (2-фтор-5-((2- (2,2,6,6-тетра метилпиперидин-1- ил)этил)карбамоил)-фенил)-7-(1-метил- 1Н-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-	ЬСМЗ: Кб 0,81 мин; М3 т/ζ 546,4 [М+Н]+; Способ 2тхпЬомрН
	3 -карбоксамида
9.6	А—а ' гидрохлоридная соль Ν-(5-((2-(трет- бутил (метил)амино)этил)-карбамоил)-2 - фторфенил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-5- ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3- карбоксамида	ЬСМЗ: Кб 0,75 мин; М3 т/ζ 492,3 [М+Н]+; Способ 2тхпЬС ν003
9.7	хк .Я. АчА'ч 1, Ν/Υ УДгЗ'-'-Л с<Ан δ (У гидрохлоридная соль Ν- (5-((2-(2,2- диметилпирролидин-1- ил)этил)карбамоил)-2-метилпиридин-З- ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-5- ил)пиразоло [1,5-а]пиридин-3- карбоксамида	ЬСМЗ: Кб 0,59 мин; М3 т/ζ 501/502/503 {М+Н}+; Способ 2т1пЬС_У003
9.8	0 Р А™^° ΗΝ^Ο 2 %	ЬСМЗ: Кб 0,66 мин; М3 т/ζ 607/608 {М+Н}*; Способ 2тхпЬС ν003

- 50 024068

	Ν-(5-((2-(бутил(этил)амино)этил)- карбамоил)-2-фторфенил)-7-(З-фтор-4- ( (2- гидроксиэтил)карбамоил)фенил)имидазо- [1,2-а]лиридин-3-карбоксамид
9.9	гу-	ЬСМЗ: мин/ 648,6 Способ	ЕР 0,79 М5 т/ζ [М+Н]+;
	ур	2т1пЬомрН	1пС
	6В апб	тс	8А
	Ο^ΝΧ0 н
	7-(З-фтор-4-((1-гидрокси-2- метилпропан-2-ил)карбамоил)фенил)-Ν- (2-фтор-5- ( (2-(З-пропилпирролидин-1- ил)этил)карбамоил)-фенил)имидазо[1,2- а]пиридин-3-карбоксамид
9.10	НО-'Х/	ЬСМЗ: мин;	ЕС МЗ	0,74 т/ζ
	с мД. А 1 °	650,6 [М+Н]+; Способ 2т1пЬо«рН
	Ν-(5-((2-(3,3-диметилморфолино)этил)- карбамоил)-2-фторфенил)-7-(З-фтор-4- ((1-гидрокси-2-метилпропан-2- ил)карбамоил)-фенил)имидазо11,2-

	а]пиридин-3-карбоксамид
9.11		гл •^-ΝΗ	ЬСМЗ: мин;	ЕС МЗ	0,75 т/ζ
		гу	648,7 Способ	[М+Н] +;
		о	2т1пЬо«рН
	\я=/ ζΐ о
	(Е)-7-(З-фтор-4-	((1-гидрокси-2-
	метилпропан-2-ил	ιкарбамоил)фенил)-Ν-
	(2-фтор-5-{(2-(2	-
	(метоксиметил)пирролидин-1-ил)этил) карбамоил)фенил)имидазо[1,2-а]- пиридин-3 -карбоксамид
9.12			ЬСМЗ:	ЕС	0,74
	Λ ΝΗ		мин;	МЗ	т/ζ
		616,6	[М+Н]+;
	СТ4	N	Способ
		ί Н>А	2т1пЬомрН
		О
		ΗΝ^Ο
	|Г
	3	Ρ
	Ν-(5-{(3,4-дифторбензил)карбамоил)-2-
	фторфенил)-7-(6-	( (2-
	(диметиламино)этил)-карбамоил)пиридин-
	3-ил)имидазо[1,2	-а]-пиридин-3-
	карбоксамид

- 51 024068

Пример 10.1. Ы-(5-(3,4-Дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(6-(((2-гидроксиэтил)(метил) амино)метил)пиридин-3-ил)имидазо [ 1,2-а] -пиридин-3 -карбоксамид

- 52 024068

Стадия 1. ^(5-(3,4-Дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(6-формилпиридин-3-ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамид.

Смесь, содержащую 7-бром-^(5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (промежуточное соединение 3А) (2,7 г, 5,36 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиколинальдегид (1,375 г, 5,90 ммоль) и карбонат цезия (6,99 г, 21,46 ммоль) в ОМЕ (30 мл) и воде (3 мл), обрабатывают аддуктом ΡάΟ1₂(άρρί). СН₂С1₂ (0,219 г, 0,268 ммоль). Смесь помещают в атмосферу азота и нагревают при 100°С в течение 1 ч. Полученную смесь концентрируют в вакууме, и остаток растворяют в 10% трифторэтанол/СНС1з. Органические вещества промывают водой и ΝαНСО₃ и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью хроматографии на диоксиде кремния, элюирование с помощью 0-30% 2М NН₃ в МсОН/ЭСМ. дает указанный в заглавии продукт.

ЬС-МЗ: Κΐ 0,67 мин; МЗ т/ζ 530/531 {М+Н}+. Способ 2т1пЬС_у003.

Стадия 2. ^(5-(3,4-Дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(6-(((2-гидроксиэтил)(метил)амино) метил)пиридин-3 -ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамид.

Суспензию ^(5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(6-формилпиридин-3-ил)имидазо [1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (стадия 1) (100 мг, 0,189 ммоль), 2-(метиламино)этанола (70,9 мг, 0,944 ммоль) и молекулярных сит в ЕЮН (2 мл) нагревают при 70°С в течение ночи. Смесь охлаждают до 0°С и обрабатывают борогидридом натрия (7,15 мг, 0,189 ммоль). Смеси позволяют нагреваться до ΚΤ и перемешивают в течение ночи. Полученную суспензию удаляют посредством фильтрования, и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между ЕЮАс и водой. Органический слой отделяют, промывают NаНСΟ₃, сушат над (М§ЗО₄) и концентрируют в вакууме. Очистка остатка с помощью препаративной хроматографии, элюирование с помощью 25-50% смеси ацетонитрил/вода с 0,1% ТРА, дает фракции, которые объединяют и разбавляют NаНСΟ₃ и 5% трифторэтанолом/ОСМ. Органические вещества разделяют, сушат и концентрируют в вакууме с получением белого твердого продукта. Твердый продукт перетирают с ЕЮН/простым эфиром с получением указанного в заглавии соединения в виде белого твердого продукта.

ЬС-МЗ: Κΐ 0,74 мин; МЗ т/ζ 589/590/591 {М+Н}+. Способ 2т1пЬС_у003.

Пример 10.2. ^(5-((3,4-Дифторбензил)карбамоил)-2-фторфенил)-7-(6-((метил(фенэтил)амино) метил)пиридин-3 -ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают аналогично примеру 10.1 из соответствующего амина на стадии 2.

ЬС-МЗ: Κΐ 0,83 мин; МЗ т/ζ 649/650 {М+Н}+. Способ 2т1пЬС_у003.

Соединения следующих далее перечисленных в таблице примеров (таблица 5) приготавливают с помощью способов, сходных со способами из примера 10, из соответствующих исходных соединений, их приготовление подробно описано в настоящем документе и в разделе Получение промежуточных соединений'.

- 53 024068

Таблица 5

- 54 024068

Получение промежуточных соединений

Промежуточное соединение 1А. Метил 3-(7-бромимидазо[1,2-а]-пиридин-3-карбоксамидо)-4фторбензоат

Стадия 1. Калий ^)-2-хлор-1-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-олат.

Охлажденную (0°С) суспензию этил 2-хлорацетата (17,47 мл, 163 ммоль) и этилформиата (13,18 мл, 163 ммоль) в простом эфире (250 мл) медленно обрабатывают (в течение 3 час) калий 2-метилпропан-2олатом (18,31 г, 163 ммоль) поддерживая температуру ниже 5°С. Смесь концентрируют в вакууме, и полученный твердый продукт промывают простым эфиром и сушат (47°С в вакуумной печи) с получением указанного в заглавии соединения.

¹Н ЯМР (400 МГц, б6-1)\18()) δ 8,95 (1Н, с), 3,9 (2Н, кв), 1,1 (3Н, т).

Стадия 2. Этил 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат.

Раствор 4-бромпиридин-2-амина (10 г, 57,8 ммоль) и калий ^)-2-хлор-1-этокси-3-оксопроп-1-ен-1олата (стадия 1) (23,4 г, 124 ммоль) в этаноле (200 мл) охлаждают до 5°С. Добавляют по каплям серную кислоту (7,70 мл, 144 ммоль), и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником при 90°С в течение 3 ч. Смесь охлаждают до КТ, и медленно добавляют ТЕА (20,03 мл, 144 ммоль), и нагрев продолжают при 90°С в течение 18 ч. После охлаждения до КТ, смесь фильтруют, и твердый продукт распределяют между ЕЮАс и водным раствором 2М НС1. Водный слой подщелачивают (NаΟН, твердые гранулы) и экстрагируют с использованием ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушат (МдδΟ₄) и концентрируют в вакууме с получением указанного в заглавии соединения.

¹Н ЯМР (400 МГц, б6-^МδΟ) δ 9,1 (1Н, д), 8,3 (1Н, с), 8,2 (1Н, с), 7,4 (1Н, д), 4,4 (2Н, кв.), 1,4 (3Н, ^т).

Стадия 3. 7-Бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновая кислота.

Этил 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (стадия 2) (30,81 г, 114 ммоль) в МеОН (172 мл) обрабатывают с помощью 2М №Ο4 (172 мл, 343 ммоль), и смесь нагревают до 60°С в течение 40 мин. Летучий растворитель удаляют в вакууме, и сырой материал обрабатывают 2М раствором бисульфата натрия для доведения рН до 6-7. Полученный твердый продукт собирают посредством фильтрования и добавляют к воде (400 мл). Смесь перемешивают и нагревают до 90°С в течение 1 ч. После охлаждения до КТ, суспензию фильтруют и сушат в вакуумной печи при 40°С с получением указанного в заглавии продукта.

1.С-М8: К1 0,59 мин; М8 т/ζ 243,1 {М+Н}+. Способ 2тшЬС_у003.

Стадия 4. Метил 3-(7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-4-фторбензоат.

Смесь, содержащую 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту (стадия 3) (1,8 г, приблизительно 7,47 ммоль) и тионилхлорид (10 мл, 137 ммоль), в атмосфере Ν₂ нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и азеотропно отгоняют вместе с толуолом. Добавляют метил 3-амино-4-фторбензоат (1,263 г, 7,47 ммоль) (предварительно высушенный при 45°С), а затем пиридин и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Ν₂ в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и промывают Н₂О. Полученный твердый продукт собирают посредством фильтрования. Фильтрат сушат (МдδΟ₄) и концентрируют в вакууме, и перетирают с простым эфиром с получением кремообразного твердого продукта. Твердые продукты объединяют и сушат при 45°С с получением указанного в заглавии соединения.

1.С-М8: К1 0,97 мин; М8 т/ζ 392 {М+Н}+. Способ 2тшЬС_у003.

¹Н ЯМР (400 МГц, ^МδΟ-б6) δ 10,3 (1Н, с), 9,4 (1Н, д), 8,6 (1Н, с), 8,3 (1Н, м), 8,2 (1Н, с), 7,9 (1Н, м), 7,5 (1Н, т), 7,4 (1Н, д), 3,9 (3Н, с).

Промежуточное соединение 1В. Метил 3-(7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-4-метилбензоат

Смесь, содержащую 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 1А стадия 3) (750 мг, 3,11 ммоль) и тионилхлорид (5 мл, 68,5 ммоль), в атмосфере Ν₂ нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь концентрируют в вакууме и азеотропно отгоняют вместе с толуолом. Добавляют метил 3-амино-4-метилбензоат (514 мг, 3,11 ммоль) (предварительно высушен- 55 024068 ный при 45°С), а затем пиридин (5 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Ν₂ в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и промывают насыщенным раствором ИаНСО₃, насыщенным раствором соли, Н₂О, сушат (М§8О₄) и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью хроматографии на диоксиде кремния, элюирование с помощью 50-100% ЕЮАс в изо-гексане, дает указанное в заглавии соединение в виде оранжевого твердого продукта.

1.С-М8: Κί 0,94 мин; М8 т/ζ 390/391/392 {М+Н}+. Способ 2ттЬС^003.

¹Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-Й6) δ 10,0 (1Н, с), 9,4 (1Н, д), 8,6 (1Н, с), 8,2 (1Н, д), 8,0 (1Н, д), 7,8 (1Н, д), 7,5 (1Н, д), 7,3 (1Н, д), 3,9 (3Н, с), 2,4 (3Н, с).

Промежуточное соединение 1С. Метил 5-(7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-6метилникотинат

Стадия 1. Метил 2-хлор-6-метил-5-нитроникотинат.

К суспензии 6-метил-5-нитро-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (коммерчески доступной) (12,5 г, 63,1 ммоль) в хлорбензоле (210 мл) добавляют ЭМГ (2,442 мл, 31,5 ммоль), а затем ΡОС1₃ (23,52 мл, 252 ммоль). Смесь нагревают при 133°С в течение 1 ч. После охлаждения до ΚΤ, смесь концентрируют в вакууме. Остаток охлаждают на ледяной бане, обрабатывают МеОН (200 мл, 4944 ммоль) и перемешивают при ΚΤ в течение 16 ч. Смесь концентрируют в вакууме, и остаток распределяют между водой (300 мл) и ЕЮАс (300 мл). Органические слои сушат (М§8О₄) и концентрируют в вакууме с получением указанного в заглавии соединения в виде красного кристаллического твердого продукта.

1.С-М8: Κί 1,10 мин; М8 т/ζ 230,9 {М+Н}+. Способ 2ттЬС^003.

Стадия 2. Метил 5-амино-6-метилникотинат.

Метил 2-хлор-6-метил-5-нитроникотинат (стадия 1) (6,9 г, 29,9 ммоль) добавляют к суспензии аммоний формиата (18,87 г, 299 ммоль) и 10% Ρά (на угле) (0,522 г, 0,491 ммоль) в МеОН (330 мл), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до ΚΤ, смесь фильтруют через СеШе® (материал фильтра) и промывают через него с помощью МеОН. Растворитель удаляют в вакууме, и сырой продукт перетирают с ЕЮАс с получением оранжевого твердого продукта. Очистка с помощью хроматографии на диоксиде кремния, элюирование с помощью 0-100% ЕЮАс в изо-гексане, дает указанный в заглавии продукт.

Стадия 3. Метил 5-(7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-6-метилникотинат.

Указанное в заглавии соединение получают из 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1А, стадия 3) и метил 5-амино-6-метилникотината (стадия 2) аналогично Промежуточному соединению 1А.

¹Н ЯМР (400 МГц, й₆-ОМ8О) δ 10,21 (1Н, с), 9,40 (1Н, 1=7,4, д), 8,83 (1Н, с), 8,55 (1Н, с), 8,39 (1Н, с), 8,13 (1Н, 1=1,6, д), 7,35 (1Н, 1=2,0, 7,4, дд), 3,89 (3Н, с), 2,58 (3Н, с).

Промежуточное соединение 1Ό. Метил 6-метил-5-(6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиразоло[3,5-а] пиридин-3 -карбоксамидо) никотинат

Стадия 1. Этил 6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат.

Смесь, содержащую этил 6-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (1,5 г, 5,57 ммоль), 1-метил5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (1,218 г, 5,85 ммоль), карбонат цезия (7,26 г, 22,30 ммоль) и аддукт ΡάΟ₂(άρρί). СН₂С1₂ (91 мг, 0,111 ммоль) в ЭМЕ (10 мл) и воде (4,00 мл), нагревают с использованием микроволнового излучения при 70°С в течение 1 ч. Добавляют дополнительный аддукт ΡάΟ₂(άρρί). СН₂С1₂ (91 мг, 0,111 ммоль), и смесь нагревают при 80°С в течение 1 ч. Добавляют 1-метил5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (1,218 г, 5,85 ммоль) и аддукт ΡάΟ₂(άρρί). СН₂С1₂ (91 мг, 0,111 ммоль), и нагрев продолжают при 100°С в течение 3 ч. Смесь разбавляют 10% МеОН в ЕЮАс (200 мл) и промывают насыщенным раствором ИаНСО₃. Органический растворитель удаляют в вакууме и азеотропно отгоняют вместе с толуолом. Полученный твердый продукт наносят на ди- 56 024068 оксид кремния и очищают с помощью хроматографии, элюируя с помощью 0-100% ЕЮАс в изо-гексане с получением указанного в заглавии соединения.

ЬС-Μδ: Κΐ 0,92 мин; Μδ т/ζ 271,4 {М+Н}+. Способ 2ттЬо\\рН.

Стадия 2. 6-(1-Метил-1Н-пиразол-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновая кислота.

Указанное в заглавии соединение получают из этил 6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиразоло[1,5-а] пиридин-3-карбоксилата аналогично промежуточному соединению 1, стадия 3.

ЬС-Μδ: Κΐ 0,72 мин; Μδ т/ζ 243,3 {М+Н}+. Способ 2ттЬо\\рН.

Стадия 3. Метил 6-Метил-5-(6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамидо) никотинат.

6-(1-Метил-1Н-пиразол-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновую кислоту (стадия 2) растворяют в пиридине (5 мл, 61,8 ммоль), и добавляют 6-метилникотинат (247 мг, 1,486 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение ночи. Смесь разбавляют ЕЮАс (200 мл) и промывают насыщенным раствором №НСО₃ (200 мл). Водную часть обратно экстрагируют ЕЮАс (100 мл), и объединенные органические экстракты сушат над Μ§δϋ₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением желтого твердого продукта. Очистка твердого продукта с помощью хроматографии на диоксиде кремния, элюирование с помощью 0-20% 2М Ν^ в МеОН/ТВМЕ, дает указанное в заглавии соединение.

ЬС-Μδ: Κΐ 0,83 мин; Μδ т/ζ 391,3 {Μ+Н}*. Способ 2ттЬо\\рН.

Промежуточное соединение 1Е. 5-(6-Бромпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамидо)-6-метилникотиновая кислота

Раствор метил 5-(7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-6-метилникотината (промежуточное соединение 1С) (1 г, 2,57 ммоль) и гидроксида натрия (1,028 г, 25,7 ммоль) в МеОН (20 мл) нагревают при 50°С в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме, и остаток растворяют в воде. рН доводят до рН 4 посредством добавления 1н. НС1, и полученный твердый продукт собирают посредством фильтрования и сушат при 45°С с получением указанного в заглавии соединения.

ЬС-Μδ: Κΐ 0,82 мин; Μδ т/ζ 376/377 {М+Н}+. Способ 2ттЬо\\рНу01.

Промежуточное соединение 2А. 7-Бром-^(5-(2-трет-бутоксиэтилкарбамоил)-2-фторфенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 3-Амино-^(2-трет-бутоксиэтил)-4-фторбензамид. Смесь, содержащую 2-третбутоксиэтанамин (1,2 г, 5,12 ммоль, 50% масс/масс) и метил 3-амино-4-фторбензоат (0,866 г, 5,12 ммоль) в ТНР (10 мл), обрабатывают ТВЭ (0,713 г, 5,12 ммоль) и нагревают при 90°С в течение 16 ч. После охлаждения до РТ. растворитель удаляют в вакууме, и остаток распределяют между водой и ЕЮАс. Органический слой отделяют и промывают 10% водным раствором лимонной кислоты (х2), №НСО₃ (насыщенный водный раствор), насыщенным раствором соли, сушат (Μ§δϋ₄) и концентрируют в вакууме. Очистка сырого продукта с помощью хроматографии на диоксиде кремния, элюирование с помощью 0100% ЕЮАс в изо-гексане, дает указанное в заглавии соединение в виде прозрачного масла.

ЬС-Μδ: Κΐ 1,09 мин; Μδ т/ζ 255 [М+Н]+. Способ 2ттЬС_у003.

Стадия 2.: 7-Бром-^(5-(2-трет-бутоксиэтилкарбамоил)-2-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамид.

6-Бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту (коммерчески доступную) (1024 мг, 4,25 ммоль) суспендируют в толуоле (30 мл), и добавляют тионилхлорид (1,550 мл, 21,23 ммоль). Смесь нагревают при 110°С в течение 3 ч. Растворитель удаляют в вакууме, и полученный остаток обрабатывают раствором 3-амино-^(2-трет-бутоксиэтил)-4-фторбензамида (стадия 1) (900 мг, 3,54 ммоль) в пиридине (10 мл). Добавляют молекулярные сита, смесь перемешивают при ЕТ в течение 16 ч. В отдельной колбе(бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту 640 мг, 2,65 ммоль) в толуоле (30 мл) обрабатывают тионилхлоридом (0,969 мл, 13,27 ммоль) при 110°С в течение 3 ч. Растворитель удаляют в вакууме, и твердый остаток добавляют к реакционной смеси в исходной колбе. Перемешивание продолжают в течение 3 дней. Смесь выливают в МеОН, и полученную суспензию удаляют посредством фильтрования. Фильтрат азеотропно отгоняют вместе с толуолом с получением твердого продукта, который перетирают с МеОН с получением продукта. Фильтрат концентрируют в вакууме, и остаток растворяют в ЭСМ (2% МеОН) и промывают водой. Органический слой сушат (Μ§δϋ₄) и концентрируют в вакууме с получени- 57 024068 ем твердого продукта, который перетирают с ЕЮАс с получением указанного в заглавии соединения. ИС-М5: Κί 0,96 МИН; М5 т/ζ 477(479); 423(421) [М+Н]+. Способ 2шшЬС_у003.

Промежуточное соединение 2С. 7-Бром-И-(4-фтор-2-метил-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Стадия 1. 2-Фтор-4-метил-5-нитробензойная кислота.

2-Фтор-4-метилбензойную кислоту (1 г, 6,49 ммоль) в Н28О4 (19 мл, 356 ммоль) охлаждают до 0°С на бане из соленой воды со льдом и обрабатывают по каплям смесью Н2&О4 (0,763 мл, 14,31 ммоль) и азотной кислоты (0,65 мл, 14,54 ммоль) в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 3 ч и выливают в воду со льдом (200 мл), и перемешивают в течение еще одного часа. Полученную суспензию собирают посредством фильтрования, сушат в вакууме и собирают в ЕЮН, с азеотропной отгонкой досуха с получением указанного в заглавии соединения.

Стадия 2. 5-Амино-2-фтор-4-метилбензойная кислота.

2-Фтор-4-метил-5-нитробензойную кислоту (900 мг, 4,52 ммоль) в МеОН (70 мл) обрабатывают формиатом аммония 1 (425 мг, 22,60 ммоль) и Рб (на угле) (144 мг, 1,356 ммоль). Смесь тщательно дегазируют, повторно заполняя емкость азотом, и нагревают до 60°С в течение 2 ч. Смесь фильтруют через диоксид кремния и промывают МеОН. Фильтрат пропускают через смолу 5СХ-2 (30 г 0,67 ммоль/г), элюируя с помощью МеОН (250 мл), а затем 2М раствором аммиака в МеОН (250 мл). Промывки аммиак/МеОН выпаривают досуха, и полученный сырой остаток очищают посредством перекристаллизации из МеОН с получением указанного в заглавии соединения.

ИС-М5: Κί 0,53 мин; М5 ш/ζ 170 {М+Н}+; Способ 10штИС_у003 Стадия 3: 5-Амино-2-фтор-4метил-И-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил)бензамид.

Смесь, содержащую (2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)метанамин (413 мг, 2,010 ммоль) и 5-амино2-фтор-4-метилбензойную кислоту (стадия 2)(340 мг, 2,010 ммоль) в ЭМР (3 мл), обрабатывают О1РЕА (0,351 мл, 2,010 ммоль), а затем НАТи (764 мг, 2,010 ммоль) и перемешивают при 25°С в течение 24 ч. Смесь распределяют между водой и ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным водным раствором №НСО₃, 0,5 М ЫС1 и насыщенным раствором соли (каждый из них обратно экстрагируют ЕЮАс). Объединенные органические слои сушат (М§5О₄), фильтруют и выпаривают досуха с получением розового масла. Очистка с помощью хроматографии на диоксиде кремния, элюирование с помощью 0-20% МеОН в ОСМ, дает указанное в заглавии соединение.

ИС-М5: Κί 0,73 мин; М5 ш/ζ 357 {М+Н}+. Способ 2шшЬС_у003.

Стадия 4. 7-Бром-И-(4-фтор-2-метил-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил) имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид.

Указанное в заглавии соединение получают из 5-амино-2-фтор-4-метил-И-(2-(4-метилпиперазин-1ил)бензил)бензамида (стадия 3) аналогично 7-бром-И-(5-(2-трет-бутоксиэтилкарбамоил)-2-фторфенил) имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамиду (промежуточное соединение 2, стадия 2).

ИС-М5: Κί 0,91 мин; М5 ш/ζ 579,4/582,4 {М+Н}+. Способ 2шшЬС_у003.

Промежуточное соединение 2Ό. 6-Бром-И-(5-(2-трет-бутоксиэтилкарбамоил)-2-фторфенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают аналогично Промежуточному соединению 2А посредством замены 6-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (стадия 2) 6-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислотой (коммерчески доступна).

ИС-М5: Κί 1,13 мин; М5 ш/ζ 477,1 {М+Н}+. Способ 2шшЬС_у003.

Промежуточное соединение 3А. 7-Бром-И-(5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)имидазо [1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

- 58 024068

Стадия 1. 3-Амино-№(3,4-дифторбензил)-4-фторбензамид.

Смесь, содержащую метил 3-амино-4-фторбензоат (2 г, 11,82 ммоль), (3,4-дифторфенил)метанамин (2,54 г, 17,74 ммоль) и ΤΒΌ (1,646 г, 11,82 ммоль) в ΤΗΡ (39,4 мл), нагревают при 80°С в течение ночи. После охлаждения до ΚΤ, смесь очищают с помощью хроматографии на диоксиде кремния, элюируя с помощью 0-20% 2М ΝΗ₃ в ΜеΟΗ/^СΜ, с получением указанного в заглавии соединения.

Стадия 2. 7-Бром-^(5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид.

Смесь, содержащую 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 1 Стадия 3) (1,4 г, 5,81 ммоль) и тионилхлорид (8,48 мл, 116 ммоль), нагревают при 190°С в течение 1,5 ч. Смесь концентрируют в вакууме. Добавляют 3-амино-^(3,4-дифторбензил)-4-фторбензамид (стадия 1) (1,4 г, 5,00 ммоль) и пиридин (16,65 мл), и полученную суспензию перемешивают при ΚΤ в течение 1 ч. Добавляют ΕΐΟЛс и МеОН, и смесь фильтруют. Белый твердый продукт сушат с получением указанного в заглавии соединения.

ЬС-Μδ: Κΐ 0,74 мин; Μδ т/ζ 503 {Μ+Η}+. Способ 2ттЬС_30_у003.

Промежуточное соединение 4А. 6-Бром-№(2-метил-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилкарбамоил)фенил)пиразоло[ 1,5-а] пиридин-3 -карбоксамид

Стадия 1. 3-Амино-4-метил^-(2-(4-метилпиперазин-'1-ил)бензил)бензамид.

Раствор метил 3-амино-4-метилбензоата (коммерчески доступный) (1,609 г, 9,74 ммоль), ΤΒΌ (2,3,4,6,7,8-гексагидро-1Н-пиримидо[1,2-а]пиримидина) (0,678 г, 4,87 ммоль) и (2-(4-метилпиперазин-1ил)фенил)метанамина (коммерчески доступный) (2 г, 9,74 ммоль) в толуоле (30 мл) нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют ΕΐΟЛс и промывают насыщенным раствором NаΗСΟ₃ и водой. Органический слой отделяют, сушат (ΜдδΟ₄) и концентрируют в вакууме. Продукт очищают с помощью хроматографии на диоксиде кремния, элюируя в градиенте 0-20% 2М ΝΗ₃ в ΜеΟΗ/^СΜ, с получением указанного в заглавии соединения.

ЬС-Μδ: Κΐ 0,64-0,8 мин; Μδ т/ζ 339{Μ+Η}+. Способ 2ттЬС_у003.

¹Η ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 8,6 (1Н, т), 7,25-6,95 (7Н, м), 5,0 (2Н, с), 4,5 (2Н, д), 2,9 (4Н, м), (4Н, м), 2,2 (3Η, с), 2,1 (3Η, с).

Стадия 2. 6-Бром-^(2-метил-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилкарбамоил)фенил)пиразоло[1,5а] пиридин-3 -карбоксамид.

Смесь, содержащую 6-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновую кислоту (коммерчески доступную) (196 мг, 0,813 ммоль) и тионилхлорид (2 мл, 27,4 ммоль), нагревают при 60°С в течение 1 ч и концентрируют в вакууме. К ней добавляют 3-амино-4-метил-№(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил)бензамид (стадия 1) (220 мг, 0,651 ммоль) и пиридин (5 мл). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляют 10% МеОН в ΕΐΟЛс и промывают водой, насыщенным водным раствором NаΗСΟ₃, насыщенным раствором соли и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на диоксиде кремния, элюируя с помощью 0-20% 2М ΝΗ₃ в ΜеΟΗ/^СΜ с получением указанного в заглавии соединения.

ЬС-Μδ: Κΐ 0,95 мин; Μδ т/ζ 561/563/564 {Μ+Η}+. Способ 2ттЬС_у003.

Промежуточное соединение 4В. №(5-(Бензилкарбамоил)-2-фторфенил)-6-йодимидазо[1,2-а]пиридин-3 -карбоксамид

- 59 024068

Стадия 1. 6-Йодимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновая кислота.

Указанное в заглавии соединение получают из 5-йодпиридин-2-амина аналогично 7-бромимидазо [1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоте (промежуточное соединение 1, стадия 2 и стадия 3).

ЬС-М8: К1 1,07 мин; М8 т/ζ 317 [М+Н]+. Способ 2ш1иЬС_у003.

Стадия 2. 3-Амино-М-бензил-4-фторбензамид.

Указанное в заглавии соединение получают из метил 3-амино-4-фторбензоата, бензиламина и 2,3,4,6,7,8-гексагидро-1Н-пиримидо[1,2-а]пиримидина аналогично 3-амино-4-метил-М-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил)бензамиду (промежуточное соединение 4А, стадия 1).

Ή ЯМР (400 МГц, Ι)\18Ο-ί1₆) δ 8,9 (1Н, т), 7,4-7,2 (6Н, м), 7,0 (2Н, д), 5,3 (2Н, с), 4,5 (2Н, д).

Стадия 3. М-(5-(Бензилкарбамоил)-2-фторфенил)-6-йодимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид.

Указанное в заглавии соединение получают из 6-йодимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (стадия 1) и 3-амино-М-бензил-4-фторбензамида (стадия 2) аналогично 6-бром-М-(2-метил-5-(2-(4метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил)-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамиду (промежуточное соединение 4А).

ЬС-М8: К1 0,99 мин; М8 т/ζ 515/516/517 {М+Н}+. Способ 2ш1иЬС_у003.

Промежуточное соединение 4С. 7-Бром-М-(5-(2-(2,6-цис-диметилпиперидин-1-ил)этилкарбамоил)2-фторфенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамид

Стадия 1. 3 -Амино-М-(2-(2,6-цис-диметилпиперидин-1-ил)этил)-4-фторбензамид.

Смесь, содержащую 2-(2,6-цис-диметилпиперидин-1-ил)этанаминий хлорид (4 г, 20,75 ммоль) и метил 3-амино-4-фторбензоат (3,51 г, 20,75 ммоль) в ТНЕ (50 мл), обрабатывают ΤΒΌ (2,89 г, 20,75 ммоль) и перемешивают при 80°С в течение 16 ч. Добавляют дополнительную порцию метил 3-амино-4фторбензоата (1 г) и ΤΒΌ (0,5 г), и нагрев продолжают в течение 24 ч. Полученную смесь распределяют между этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют один раз этилацетатом и один раз хлороформом. Объединенные органические слои сушат (Мд^Д, фильтруют и выпаривают досуха.

Очистка остатка с помощью хроматографии на диоксиде кремния, элюирование с помощью 0-20% МеОН в ЭСМ. дает указанное в заглавии соединение.

ЬС-М8: К1 0,71 мин; М8 т/ζ 294 {М+Н}+. Способ 2шюЬС_у003.

Стадия 2. 7-Бром-М-(5-(2-(2,6-цис-диметилпиперидин-1-ил)этилкарбамоил)-2-фторфенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамид.

7-Бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 1, стадия 3) (1,150 г, 4,77 ммоль) суспендируют в толуоле (10 мл) и обрабатывают тионилхлоридом (1,045 мл, 14,32 ммоль). Смесь нагревают при 100°С в течение 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме и добавляют твердый продукт к перемешиваемому раствору 3-амино-М-(2-(2,6-цис-диметил пиперидин-1-ил)этил)-4-фторбензамида (1,4 г, 4,77 ммоль) в сухом пиридине (5 мл), содержащем высушенные в печи молекулярные сита. Смесь перемешивают при КТ в атмосфере азота атмосфера в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме, и очистка сырого продукта с помощью хроматографии на диоксиде кремния, элюирование с помощью 0-20% МеОН в ЭСМ, дает указанное в заглавии соединение.

ЬС-М8: К1 0,82 мин; М8 т/ζ 516{М+Н}+. Способ 2ш1иЬС_у003.

Промежуточное соединение 4Ό. 6-Бром-М-(2-фтор-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилкарбамоил) фенил)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают аналогично промежуточному соединению 4А из соответствующих исходных соединений.

ЬС-М8: К1 0,95 мин; М8 т/ζ 565/568/569 {М+Н}+. Способ 2ш1иЬС_у003.

Промежуточное соединение 4Е.

-Бром-М-(5 -((5,5 -диметилтетрагидрофуран-2 -ил)метилкарбамоил) -2-фторфенил)имидазо [1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

- 60 024068

Стадия 1. 5-(Азидометил)-2,2-диметилтетрагидрофуран.

5-(Бромметил)-2,2-диметилтетрагидрофуран (36 г, 186 ммоль) в ЭМР (300 мл) обрабатывают с помощью твердого азида натрия (12,73 г, 196 ммоль) и нагревают при 90°С в течение 4 ч. Смеси позволяют охладиться до ΚΤ и распределяют между водой (1,5 л) и простым эфиром (2x500 мл). Эфирный слой отделяют и промывают (0,5М) ЫС1 (500 мл), сушат над М§3О₄, фильтруют и выпаривают с получением указанного в заглавии соединения.

Стадия 2. (5,5-Диметилтетрагидрофуран-2-ил)метанамин.

5-(Азидометил)-2,2-диметилтетрагидрофуран (22 г, 142 ммоль) в ТНР (500 мл) обрабатывают трифенилфосфином (39,0 г, 149 ммоль) и перемешивают в течение 5 мин. Добавляют воду (50,0 мл), и реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 4 ч. Смесь пропускают через смолу 3СХ-2 НоЬйс® (200 г, 0,67 ммоль/г), элюируя с помощью МеОН (500 мл), ЭМ3О (100 мл), 20% МеОН:ЭСМ (500 мл), МеОН (500 мл), а затем раствором 7М аммиака в МеОН (500 мл). Слой с аммиаком выпаривают досуха с получением указанного в заглавии соединения.

ЬС-М3: Κΐ 0,63 мин; М3 т/ζ 243 [М+Н]+. Способ 2ттРС_\'002_1о\у та§8.

Стадия 3-4. 7-Бром-^(5-((5,5-диметилтетрагидрофуран-2-ил)-метилкарбамоил)-2-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3 -карбоксамид.

Указанное в заглавии соединение получают из (5,5-диметилтетрагидрофуран-2-ил)метанамина (стадия 2) и метил 3-амино-4-фторбензоата аналогично промежуточному соединению 4А, стадии 1 и 2.

ЬС-М3: Κΐ 0,96 мин; М3 т/ζ 491 [М+Н]+. Способ 2ттЬС^003.

Промежуточное соединение 4Р. {5-[((3)-5,5-Диметилтетрагидрофуран-2-илметил)карбамоил]-2фтор-фенил}амид 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты

Указанное в заглавии соединение получают аналогично Промежуточному соединению 4Е посредством замены (5,5-диметилтетрагидрофуран-2-ил)метанамина (стадия 3) (3)-(5,5-диметилтетрагидрофуран-2-ил)метанамином.

ЬСМ3 Κΐ 0,87 мин; М3 т/ζ 491/492 [М+Н]+. Способ 2тшЬС^03.

Промежуточное соединение 5А. 4-Фтор-3-(имидазо[1,2-а]пиридн-3-карбоксамидо)бензойная кислота.

Стадия 1. Имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонил хлорид.

Суспензию имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (5,270 г, 32,5 ммоль) в ЭСМ (200 мл) обрабатывают оксалилхлоридом (3,13 мл, 35,8 ммоль) с последующим добавлением ЭМР (0,252 мл, 3,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при ΚΤ в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме с получением указанного в заглавии соединения в виде гидрохлоридной соли;

’Н ЯМР (400 МГц, ЭМ3О-Ф6) δ 9,48 (1Н, д), 8,77 (1Н, с), 7,99 (2Н, м), 7,56 (1Н, т).

Стадия 2. Метил 4-фтор-3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)бензоат.

Раствор метил 3-амино-4-фторбензоата (5 г, 29,6 ммоль) в пиридине (200 мл) обрабатывают с помощью имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонилхлорида НС1 (стадия 1) (6,43 г, 29,6 ммоль), и смесь перемешивают при ΚΤ в течение 2 дней. Смесь выливают в воду (30 мл), и наблюдают небольшое выделение тепла. После охлаждения до ΚΤ, полученный преципитат фильтруют и сушат в вакуумной печи с получением указанного в заглавии соединения.

ЬС-М3: Κΐ 0,81 мин; М3 т/ζ 314,2 {М+Н}+. Способ 2ттЬС^003.

’Н ЯМР (400 МГц, ЭМ3О-Ф6) δ 10,30 (1Н, с), 9,44 (1Н, д), 8,63 (1Н с), 8,34 (1Н, дд), 7,83 (1Н, м), 7,78 (1Н, д), 7,54 (1Н, м), 7,48 (1Н, м), 7,20 (1Н, т), 3,90 (3Н, с).

Стадия 3. 4-Фтор-3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-бензойная кислота.

- 61 024068

Суспензию метил 4-фтор-3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)бензоата (стадия 1) (7,2 г, 22,98 ммоль) в воде (30 мл), ТНР (45,0 мл) и МеОН (15,00 мл) обрабатывают с помощью лития гидроксида моногидрата (4,82 г, 115 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при ΚΤ в течение ночи и концентрируют в вакууме с удалением ТНР и МеОН. Полученную смесь подкисляют 2М НС1 с получением твердого продукта, который собирают посредством фильтрования и промывают простым эфиром (3х). Белый твердый продукт сушат в вакуумной печи при 50°С с получением указанного в заглавии соединения в виде гидрохлоридной соли.

БС-М8: Κΐ 0,71 мин; М8 ш/ζ 300,2 {М+Н}+; способ 2шшЬС_у003.

^!Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-Й6) δ 13,21 (1Н, ушир. с), 10,68 (1Н, с), 9,60 (1Н, с), 8,94 (1Н, с), 8,29 (1Н, дд), 8,00 (1Н, д), 7,86 (2Н, м), 7,47 (2Н, м).

Промежуточное соединение 6А. (8)-2-(2-(Метоксиметил)пирролидин-1-ил)этанамин

Стадия 1. (8)-трет-Бутил 2-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)этилкарбамат.

Суспензию, содержащую (8)-2-(метоксиметил)пирролидин (1 г, 8,68 ммоль), трет-бутил 2-бромэтилкарбамат (1,946 г, 8,68 ммоль), триэтиламин (1,210 мл, 8,68 ммоль) и карбонат калия (1,200 г, 8,68 ммоль) в МеСN (10 мл), нагревают при 85°С в течение ночи. Полученную смесь фильтруют и промывают МеС№. Очистка сырого продукта с помощью хроматографии на диоксиде кремния, элюирование с помощью 0-5% МеОН в ОСМ, дает указанное в заглавии соединение в виде бесцветного масла.

^!Н ЯМР (400 МГц), ОМ8О-й₆) δ 3,3 (1Н, с), 3,25 (3Н, с), 3,15 (1Н, м), 3,0 (2Н, м), 2,9 (1Н, м), 2,8 (1Н, м), 2,55 (1Н, м), 2,3 (1Н, м), 2,15 (1Н, кв), 1,8 (1Н, м), 1,65 (2Н, м), 1,45 (1Н, м), 1,4 (9Н, с).

Стадия 2. (8)-2-(2-(Метоксиметил)пирролидин-1-ил)этанамин.

Раствор (8)-трет-бутил 2-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил) этилкарбамата (стадия 1) (1,89 г, 7,32 ммоль) в МеОН (5 мл) обрабатывают 2М НС1 в МеОН (10 эквивалентов) при комнатной температуре в течение выходных. Растворитель удаляют в вакууме с получением указанного в заглавии соединения.

^!Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 3,45 (1Н, м), 3,25 (1Н, м), 3,1 (1Н, м), 2,9 (1Н, м), 2,8 (2Н, м), 2,6 (1Н, м), 2,5 (3Н, с), 2,4 (1Н, м), 2,2 (1Н, м), 0,8 (1Н, м), 1,7 (2Н, м), 1,6 (1Н, м).

Промежуточные соединения из следующей далее таблицы (таблица 6) получают с помощью способов, сходных с промежуточным соединением 6А, из соответствующих коммерчески доступных исходных соединений.

- 62 024068

			(ЗН, С), 1,34 (9Н, с) ,
6Е	νη2	2- (2,2-	1Н ЯМР (400 МГц),
	С	□иметилпиперидин-1-	СО3СЮ) δ 3,75-	3,42
	А	4л)этанамин	(4Н, М), 3,17	(2Н,
			4), 1,87 (4Н,	м) ,
			1,70 (2Н,	м),
	^4		1,55-0,82 (6Н,	м),

Промежуточное соединение 7А. 3-(5-Карбокси-2-фторфенилкарбамоил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-5ил)имидазо [ 1,2-а] пиридин-1 -иний хлорид

Указанное в заглавии соединение получают аналогично 6-метил-5-(6-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамидо)никотиновой кислоте (Пример 9,0 стадия 2) из метил 3-(7бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-4-фторбензоата (промежуточное соединение 1А) и 1метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола с последующим гидролизом полученного сложного метилового эфира с использованием гидроксида натрия.

ЬС-Μδ: Κΐ 0,77 мин; Μδ т/ζ 380 [М+Н]+; Способ 2шшЬС_у003.

Промежуточное соединение 7В. 6-Метил-5-(6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиразоло[1,5-а]-пиридин3 -карбоксамидо)никотиновая кислота

Указанное в заглавии соединение получают аналогично 6-метил-5-(6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил) пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамидо)никотиновой кислоте (пример 9,0 стадия 2) из промежуточного соединения 1С и 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола с последующим гидролизом полученного сложного метилового эфира с использованием гидроксида натрия.

ЬС-Μδ: Κΐ 0,69 мин; Μδ т/ζ 377/378 [М+Н]+. Способ 2шшЬС_у003.

Промежуточное соединение 8А. 4-Фтор-3-(7-(3-фтор-4-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-илкарбамоил) фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)бензойная кислота

Стадии 1 и 2. 7-(3-Фтор-4-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-илкарбамоил)фенил)-^(2-фтор-5-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-илкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид.

Указанное в заглавии соединение получают аналогично примеру 9.0, стадии 2 и 3, из (1) промежуточного соединения 1А и 4-бороно-2-фторбензойной кислоты аналогично примеру 9, стадия 2.

(2) 4-(3-(5-Карбокси-2-фторфенилкарбамоил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-2-фторбензойной кислоты (стадия 1) и 2-амино-2-метилпропан-1-ола.

ЬС-Μδ: Κΐ 0,91 мин; Μδ т/ζ 580,4 [М+Н]+. Способ 2ттЬо\урНу01.

Стадия 2. 4-Фтор-3-(7-(3-фтор-4-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-илкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-а] пиридин-3-карбоксамидо)бензойная кислота.

7-(3-Фтор-4-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-илкарбамоил)фенил)^-(2-фтор-5-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-илкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (стадия 1) (590 мг, 1,129 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) и воде (10,00 мл) обрабатывают гидроксидом натрия (181 мг, 4,52 ммоль) и нагревают до 60°С в течение 1 ч. После охлаждения до ΚΤ, рН смеси доводят до рН 5 с использованием 2М НС1 (2,2 мл). Растворитель удаляют в вакууме, и полученный сырой продукт перетирают с водой с

- 63 024068 получением указанного в заглавии соединения.

ЬСМ8: К! 0,92 мин; М8 т/ζ 509,4 [М+Н]+. Способ 2ттЬо№рН.

Промежуточное соединение 9А. (8)-(5,5-Диметилтетрагидрофуран-2-ил)метанамин

Стадия 1. (8)-2-((5,5-Диметилтетрагидрофуран-2-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион

К перемешиваемому раствору (8)-(5,5-диметилтетрагидрофуран-2-ил)метанола (14 г, 108 ммоль) и РРЬ₃ (33,8 г, 129 ммоль) в ТНР (140 мл) в атмосфере Ν₂ добавляют фтальимид (17,40 г, 118 ммоль) с получением суспензии. Смесь охлаждают до 8°С, и добавляют по каплям ΌΣΛΌ (27,2 мл, 140 ммоль) в течение 30 мин, поддерживая внутреннюю Т<10°С. Полученную белую суспензию разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют ЕЮАс (100 мл). Органические вещества промывают насыщенным раствором NаΗСО₃ (100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл) и сушат (Мд8О₄) и концентрируют при пониженном давлении. Очистка с помощью хроматографии на диоксиде кремния, элюирование с помощью 020% ЕТОАс/изо-гексан, дает указанное в заглавии соединение в виде белого кристаллического твердого продукта.

ЬС-М8: КТ 1,02 мин; М8 т/ζ 260 [М+Н]+. Способ 2ттЬо№рН.

Стадия 2.: (8)-(5,5-Диметилтетрагидрофуран-2-ил)метанамин гидрохлорид.

Раствор (8)-2-((5,5-диметилтетрагидрофуран-2-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (стадия 1) (21,9 г, 84 ммоль) в ЕТОН (440 мл) перемешивают при 60°С в атмосфере Ν₂ и добавляют гидразин гидрат (4,51 мл, 93 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в течение ночи, а затем позволяют охлаждаться до КТ. Добавляют по каплям 2М НС1 (60 мл) для доведения рН до рН 1. Суспензию фильтруют, промывая ЕТОН (50 мл), и фильтрат концентрируют в вакууме до объема приблизительно 50 мл.

Смесь фильтруют и промывают ТВМЕ (20 мл) и водой (20 мл). Фильтрат промывают ТВМЕ (100 мл), и органическую фазу экстрагируют 2М НС1 (50 мл). Кислотные водные слои объединяют и подщелачивают до рН 10 с помощью 2М №ОН (~70 мл). Эту смесь экстрагируют ТВМЕ (3x200 мл), и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (200 мл) и сушат (Мд8О₄), и фильтруют. Медленно добавляют 4М НС1 в диоксане (21 мл, 84 ммоль), и полученный раствор затем концентрируют в вакууме с получением желтого масла. Масло перетирают с простым диэтиловым эфиром с получением указанного в заглавии соединения в виде бледно-желтого твердого продукта.

ЬС-М8: КТ 0,57 мин; М8 т/ζ 164,1 [М+Н]+; Способ 2тшЬо№рН.

Промежуточное соединение 9В. (К)-(5,5-Диметилтетрагидрофуран-2-ил)метанаминий хлорид

Стадия 1. (К)-(5,5-диметилтетрагидрофуран-2-ил)метил 4-метилбензолсульфонат.

(К)-(5,5-Диметилтетрагидрофуран-2-ил)метанол (Ви11 сЬет 8ос барап Уо1. 45, Чо. 3, рр. 916-921, 1972 б УовЫтита еТ.а1 р921) (6,7 г, 51,5 ммоль) в пиридине (50 мл) обрабатывают Тову1-С1 (9,81 г, 51,5 ммоль) при комнатной температуре и перемешивают в течение 72 ч. Растворитель удаляют посредством выпаривания и азеотропно отгоняют вместе с толуолом. Затем смесь распределяют между этилацетатом и 10% водным раствором лимонной кислоты. Органические слои промывают насыщенным раствором соли, и водный слой обратно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над Мд8О₄, фильтруют и выпаривают досуха с получением темного масла (К) -(5,5-диметилтетрагидрофуран-2-ил)метил 4-метилбензолсульфоната; ¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 7,85 (2Н, д), 7,36 (2Н, д), 4,17 (1Н, м), 3,98 (2Н, д), 2,47 (3Н, с), 2,07 (1Н, м), 1,85-1,70 (3Н, м), 1,18 (6Н, с).

Стадия 2. (К)-5-(Азидометил)-2,2-диметилтетрагидрофуран (К)-(5,5-диметилтетрагидрофуран-2ил)метил 4-метилбензолсульфонат (стадия 1) (12,8 г, 45,0 ммоль) в ОМР(50 мл) обрабатывают азидом натрия (3,80 г, 58,5 ммоль) при КТ в течение ночи, затем нагревают до 70°С в течение 3 ч. Добавляют азид натрия (3,80 г, 58,5 ммоль), и смесь нагревают до 100°С в течение 3 ч, позволяя охлаждаться до КТ. Смесь разбавляют водой и этилацетатом. Этилацетатный слой промывают 0,5 М хлорида лития в воде, и органические слои сушат над Мд8О₄, фильтруют и выпаривают досуха с получением указанного в заглавии соединения.

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 4,17 (1Н, м), 3,49 (1Н, дд), 3,20 (1Н, дд), 2,05 (1Н, м), 1,85-1,75 (3Н, м), 1,30 (3Н, с) 1,23 (3Н, с).

Стадия 3. (К)-(5,5-Диметилтетрагидрофуран-2-ил)метанаминий хлорид.

(К)-5-(Азидометил)-2,2-диметилтетрагидрофуран (стадия 2) (6,98 г, 45 ммоль) в тетрагидрофуране (175 мл) и воде (35,0 мл) обрабатывают трифенилфосфином (12,98 г, 49,5 ммоль) и перемешивают при КТ в течение 20 мин, затем нагревают до 80°С в течение 4 ч. Добавляют твердую смолу 8СХ ЫоЫТе®, и

- 64 024068 перемешивают при КТ в течение 1 ч. Смолу 8СХ-2 промывают 7М аммиака в МеОН (1 л). Слой аммиака выпаривают досуха с помощью холодной водяной бани и вакуума >80 мбар. Масляный остаток обрабатывают 2н. НС1 (водный раствор), и твердый преципитат удаляют посредством фильтрования. Водную часть промывают этилацетатом и ЭСМ (содержащим 10% трифторэтанола). Водную часть подщелачивают посредством добавления 2н. ЫаОН (водный раствор) и экстрагируют этилацетатом (х3). Объединенные органические слои сушат над Мд8О₄, фильтруют и обрабатывают избытком НС1 в диоксане перед выпариванием досуха с получением указанного в заглавии соединения.

Ή ЯМР (400 МГц, ΜβΟΌ) δ 4,17 (1Н, м), 3,09 (1Н, дд), 2,87 (1Н, дд), 2,19 (1Н, м), 1,95-1,70 (3Н, м), 1,31 (3Н, с) 1,27 (3Н, с).

Промежуточное соединение 9С. (8)-7-Бром-Х-(5-((5,5-диметилтетрагидрофуран-2-ил)-метилкарбамоил)-2-фторфенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают из (К)-(5,5-диметилтетрагидрофуран-2-ил)метанаминия хлорида (промежуточное соединение 9В) и 3-(7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-4фторбензойной кислоты (полученной посредством гидролиза метил 3-(7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамидо)-4-фторбензоата (промежуточное соединение 1А) с использованием ЫаОН) аналогично примеру 7.4, стадия 1.

ίί’-Μ8: К! 0,97 мин; Μ8 т/ζ 489/491,2 {М+Н}+. Способ 2т^η^Ο№ρН.

Промежуточное соединение 9Ό. 2-((2К8,38К)-2,3-Диэтилазетидин-1-ил)этанамин

Стадия 1. (2К8,3К8)-2,3-Диэтил-4-оксоазетидин-1-сульфонилхлорид

Хлорсульфонилизоцианат (5,17 мл, 59,4 ммоль) в Όί'’Μ (12 мл) перемешивают при 25°С и обрабатывают по каплям (Е)-гекс-3-еном (7,39 мл, 59,4 ммоль) в ^СΜ (6 мл). Смесь перемешивают при КТ в течение 72 ч. Реакционную смесь нагревают в течение 6 ч при 40°С, перед тем как выливают на лед. Смесь экстрагируют Όί'Μ (3х 100 мл), и объединенные органические вещества промывают водой (х1), сушат Μ§8Ο₄ и выпаривают досуха с получением указанного в заглавии соединения.

Ή ЯМР (400 МГц, СЮСЬ) δ 3,95 (1Н, дт), 3,09 (1Н, дт), 2,21 (1Н, м), 1,85(3Н, м), 1,11 (3Н, т), 1,05 (3Н, т).

Стадия 2. (3К8,4К8)-3,4-Диэтилазетидин-2-он.

(2К8,3К8)-2,3-Диэтил-4-оксоазетидин-1-сульфонилхлорид (стадия 1) (3,2 г, 14,18 ммоль) в ацетоне (7 мл) обрабатывают тиофенолом (2,92 мл, 28,4 ммоль) и охлаждают до -30°С. Добавляют по каплям пиридин (1,376 мл, 17,01 ммоль) в ацетоне (2,55 мл) в течение 30 мин, поддерживая температуру примерно -30°С. После перемешивания в течение 30 мин, медленно добавляют воду (10 мл) и смесь фильтруют. Фильтрат экстрагируют простым диэтиловым эфиром (5х25 мл), и объединенные органические слои сушат над Μ§8Ο₄, фильтруют и выпаривают досуха (бесцветное масло 2,3 г). Очистка с помощью хроматографии на диоксиде кремния, элюирование с помощью изо-гексана, а затем простого диэтилового эфира, дает указанное в заглавии соединение.

Ή ЯМР (400 МГц, СОСТ) δ 3,36 (1Н, дт), 2,71 (1Н, дт), 1,81 (1Н, м), 1,72-1,55 (3Н, м), 1,03 (3Н, т), 0,95 (3Н, т).

Стадия 3. 2-((2К8,3К8)-2,3-Диэтил-4-оксоазетидин-1-ил)-ацетонитрил.

(3К8,4К8)-3,4-Диэтилазетидин-2-он (стадия 2) (100 мг, 0,786 ммоль) в сухом ТНР (5 мл) охлаждают до -78°С и обрабатывают литием бис(триметилсилил)амидом (0,786 мл, 0,786 ммоль) 1ΜвТНΡ]. Раствору позволяют нагреваться до 0°С, затем повторно охлаждают до 0°С перед добавлением бромацетонитрила (0,060 мл, 0,865 ммоль). Смеси позволяют нагреваться до КТ в течение ночи. Добавляют 10% водный раствор лимонной кислоты (30 мл), и смесь экстрагируют с помощью простого эфира (4х40 мл). Объединенные органические слои сушат над Μ§8Ο₄, фильтруют и выпаривают досуха. Очистка с помощью

- 65 024068 хроматографии на диоксиде кремния, элюирование с помощью 0-100% ЕьО в изо-гексане, дает указанное в заглавии соединение.

¹Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 4,21 (1Н, д), 3,99 (1Н, д), 3,32 (1Н, дт), 2,71 (1Н, дт), 1,81 (1Н, м), 1,721,55 (3Н, м), 1,03 (3Н, т), 0,95 (3Н, т).

Стадия 4. 2-((2Κ3,33Κ)-2,3-Диэтилазетидин-1-ил)этанамин гидрохлорид.

А1С1₃ (3,37 г, 25,3 ммоль) в сухом простом эфире (140 мл) добавляют к перемешиваемой суспензии 1 М ЬА1Н₄ в простом эфире (25,3 мл, 25,3 ммоль) в простом эфире (140 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, и после охлаждения до ΚΤ смесь переносят с помощью канюли в раствор 2-((2Κ3,3Κ3)-2,3-диэтил-4-оксоазетидин-1-ил)ацетонитрила (стадия 3) (1,4 г, 8,42 ммоль) в сухом простом эфире (50 мл). Перемешивание продолжают при ΚΤ в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, и добавляют соль Рошеля (50 мл водного раствора). Смеси позволяют перемешиваться при ΚΤ в течение 24 ч. Водный слой отделяют и эфирный слой удерживают. Водный слой перемешивают вместе с 10% трифторэтанолом/ПСМ (250 мл) в течение 3 ч, затем слои разделяют, и водный слой дополнительно перемешивают вместе с 10% трифторэтанолом/ОСМ {250 мл} в течение еще 2 ч. Оставшийся водный слой экстрагируют 10% трифторэтанолом/ИСМ (х3). Объединенные органические слои обрабатывают 1 М НС1 в метаноле и концентрируют в вакууме с получением указанного в заглавии соединения.

¹Н ЯМР (400 МГц, МеОИ) δ 4,55 (1Н, дд), 4,33 (1Н, т), 4,12 (1Н, дд), 3,87 (1Н, м), 3,72-3,46 (3Н, м), 2,56 (1Н, м), 2,16-1,91 (2Н, м), 1,71 (2Н, м), 1,05 (3Н, т), 0,90 (3Н, т).

Из всего изложенного выше будет понятно, что хотя в настоящем документе описываются конкретные варианты осуществления настоящего изобретения для целей иллюстрации, могут осуществляться разнообразные модификации без отклонения от духа и рамок настоящего изобретения. Соответственно, настоящее изобретение не является ограниченным ничем кроме прилагаемой формулы изобретения.

Claims (24)

1. Соединение, представленное формулой (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой

Κ¹ представляет собой С₁-С₄ алкил или атом галогена;

Κ^1α представляет собой Н;

X представляет собой N или СН;

Κ² представляет собой Н; С₁-С₈ алкил, замещенный одной группой ОН;

3-14-членный гетероциклил, содержащий 1 или 2 атома Ν, замещенный группой, выбранной из С₁С₈ алкила, необязательно замещенного ΝΉ₂, который в свою очередь необязательно замещен С₁-С₈ алкилом или С₃-С₈ циклоалкилом;

С1-С8 алкокси;

С₁-С₈ алкил-3-14-членный гетероциклил, содержащий 2 гетероатома, независимо выбранных из N и О;

С1-С8 алкокси-3-14-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из Ν;

С1-С8 алкиламино, замещенный галогеном или С1-С8 алкокси;

(С₁-С₈ алкил) амино-С₁-С₈алкил, замещенный ОН или карбамоилом;

фенила, замещенного галогеном;

С₁-С₈ алкилом, замещенным аминогруппой;

С₁-С₈ алкилом или С₃-С₈циклоалкилом, замещенным карбамоилом и дополнительно замещенным ОН или галогеном;

С₁-С₈ алкилом, замещенным карбамоилом и дополнительно замещенным 3-14-членным гетероциклом, содержащим 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν и О, причем при наличии двух заместителей в бензольном кольце один из них является атомом галогена;

Κ³ представляет собой Н или 3-14-членный гетероциклил, содержащий 1 или 2 атома N и замещен- 66 024068 ный С₁-С₈ алкилом;

Κ⁴ представляет собой Н;

Κ⁵ представляет собой Н;

Κ⁶ выбирают из С₁-С₈ алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами С₁-С₄ алкокси или -№Н₂;

-С₆-С₁₄ арила, необязательно замещенного 2 атомами галогена или 3-14-членным гетероциклилом, содержащим 1 или 2 атома Ν, замещенного С₁-С₈ алкилом, причем при наличии двух заместителей в бензольном кольце один из них является атомом галогена; 3-14-членного гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и Ν, замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из С₁-С₈ алкила и С₁-С₈ алкокси.

2. Соединение по п.1, где Κ⁵ представляет собой Н;

Κ⁶ представляет собой С₁-С₄ алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами

С₁-С₄ алкокси; фенил; тетрагидрофуран; пирролидин, -СН₂-пирролидин или -СН₂-пиперидин; где фенил, тетрагидрофуран, пирролидин, -СН₂-пирролидин и -СН₂-пиперидин являются, каждый, необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из С₁-С₄ алкокси, галогена, С₁-С₄ алкила или С1-С4 галогеналкила.

3. Соединение по любому из пп.1 или 2, где Κ² представляет собой Н;

-С₁-С₈ алкил, замещенный одной или несколькими группами ОН;

-С₆-С₁₄ арил, необязательно замещенный 2 атомами галогена или 3-14-членным гетероциклилом, содержащим 1 или 2 атома Ν, замещенного С₁-С₈ алкилом; или

3-14-членный гетероциклил, содержащий 1 или 2 атома Ν, замещенный группой, выбранной из С₁-С₈ алкила, необязательно замещенного ΝΚ₂, который в свою очередь необязательно замещен С₁С₈ алкилом или С₃-С₈ циклоалкилом;

С₁-С₈ алкокси;

С₁-С₈ алкил-3-14-членный гетероциклил, содержащий 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν и

О;

С₁-С₈ алкокси-3-14-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из Ν;

С₁-С₈ алкиламино, замещенный галогеном или С₁-С₈ алкокси;

(С₁-С₈ алкил) амино-С₁-С₈ алкил, замещенный ОН или карбамоилом;

Κ³ представляет собой Н.

4. Соединение по любому из пп.1, 2 или 3, где

Κ² представляет собой Н; С₁-С₄ алкил, необязательно замещенный одной группой ОН; фенил или 56-членный гетероциклил; где фенил и -(С₀-С₄ алкил)-5-6-членный гетероциклил являются, каждый, необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из С₁-С₄ алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами ОН или -Ν4₂; или атома галогена или -(С₀-С₄ алкил)-4-6-членный гетероциклила;

Κ³ представляет собой Н.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где Κ¹ представляет собой фтор или метил;

Κ^1α представляет собой Н;

Κ² представляет собой Н, Р, Вг,

- 67 024068

6. Соединение по п.1, которое выбирают из ^(2-фтор-5 -(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензилкарбамоил)фенил)-7-(1 -метил-1 Н-пиразол-5 ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;

7-(3 -фтор-4-(2-гидроксиэтилкарбамоил)фенил)-М-(2-фтор-5 -(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензилкарбамоил)фенил)имидазо [1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

7-бром-Ы'-(2-метил-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин3-карбоксамида;

7-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-(2-метил-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил) имидазо[1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

М-(2-фтор-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил)-7-(пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а] пиридин-3-карбоксамида;

^(2-фтор-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил) имидазо[1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

^(5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;

М-(5-(бензилкарбамоил)-2-фторфенил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;

М-(4-фтор-2-метил-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил)-7-(пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;

М-(5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(6-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил) имидазо[1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

М-(5-(2-(2,6-цис-диметилпиперидин-1-ил)этилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-5ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;

7-(4-(аминометил)фенил)-Ы-(2-фтор-5 -(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензилкарбамоил)фенил)имидазо [1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

^(5-(2-трет-бутоксиэтилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

^(5-((5,5-диметилтетрагидрофуран-2-ил)метилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(1-(2-морфолиноэтил)1 Н-пиразол-4-ил)имидазо [1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

М-(2-фтор-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил)-7-(6-метоксипиридин-3 -ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

М-(2-фтор-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида;

1-(2-(4-фтор-3-(7-(пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)бензамидо)этил)-2,6-цисдиметилпиперидина;

М-(5-(2-трет-бутоксиэтилкарбамоил)-2-фторфенил)-6-(6-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил) пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -карбоксамида;

М-(2-метил-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил)-7-(пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а] пиридин-3-карбоксамида;

1-метил-4-(2-((6-метил-5-(7-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)никотинамидо)метил)фенил)пиперазина;

{5-[2-(2,8-(цис-диметилпиперидин-1-ил)этилкарбамоил]-2-фторфенил}амида 7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоновой кислоты;

М-(5-(2-трет-бутоксиэтилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(6-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил) имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

^(5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(6-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)пиридин-3-ил) имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-(2-метил-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил) пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -карбоксамида;

Х-(2-бром-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбо- 68 024068 ксамида;

^(2-бром-5-(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензилкарбамоил)фенил)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 карбоксамида;

Ν-(5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(3 -гидрокси-3 -метилбутил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

^(5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(3-фтор-4-(2-(пиперидин-1-ил)этилкарбамоил) фенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

^(5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(3-фтор-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этилкарбамоил)фенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

^(5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(3-фтор-4-(3-морфолинопропилкарбамоил)фенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-№(2-метил-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)пиридин3 -ил)пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксамида;

^(5-((5,5-диметилтетрагидрофуран-2-ил)метилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(6-(4-метилпиперазин1 -ил)пиридин-3 -ил)имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида;

^(5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(1-(3-(диметиламино)пропил)-1Н-пиразол-4-ил) имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

^(5-((5,5-диметилтетрагидрофуран-2-ил)метилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(5-((тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)метил)пиридин-3 -ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

(8)^-(5-(((5,5-диметилтетрагидрофуран-2-ил)метил)карбамоил)-2-фторфенил)-7-(5-(((2-фторэтил) амино)метил)пиридин-3 -ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

(К)-^(5-(((5,5-диметилтетрагидрофуран-2-ил)метил)карбамоил)-2-фторфенил)-7-(5-(((2-метоксиэтил)(метил)амино)метил)пиридин-3 -ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

(К)-7-(5-((трет-бутиламино)метил)пиридин-3-ил)-^(5-(((5,5-диметилтетрагидрофуран-2-ил)метил) карбамоил)-2-фторфенил)имидазо-[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;

^(5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(6-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)пиридин-3-ил) имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

^(5-((2-(трет-бутокси)этил)карбамоил)-2-фторфенил)-7-(6-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)пиридин-3ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

^(5-(((5,5-диметилтетрагидрофуран-2-ил)метил)карбамоил)-2-фторфенил)-7-(6-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиридин-3 -ил)имидазо [1,2 -а]пиридин-3 -карбоксамида;

6- (1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-^(2-метил-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил) пиразоло [1,5-а] пиридин-3 -карбоксамида;

^(2-бром-5-(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензилкарбамоил)фенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

^(2-бром-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида;

^(5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(3 -гидрокси-3 -метилбутил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

^(5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(3-фтор-4-(2-(пиперидин-1-ил)этилкарбамоил) фенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

^(5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(3-фтор-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этилкарбамоил)фенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

^(5-((2-(2,2-диметилпирролидин-1 -ил)этил)карбамоил)-2-фторфенил)-7 -(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил) имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

^(5-(2-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)этилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(3-фтор-4-((1К,2К)-2-гидроксициклогексилкарбамоил)фенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

^(5-(2-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)этилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(3-фтор-4-(1-гидрокси-2метилпропан-2-илкарбамоил)фенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

^(5-(2-(2,2-диметилпирролидин-1 -ил)этилкарбамоил)-2-метилпиридин-3 -ил)-6-(3 -фтор-4-( 1 -гидрокси-2-метилпропан-2-илкарбамоил)фенил)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -карбоксамида;

^(5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(3-фтор-4-(3-морфолинопропилкарбамоил)фенил)имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида;

^(5-(2-(2,6-цис-диметилпиперидин-1 -ил)этилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(3 -фтор-4-( 1 -гидрокси-2метилпропан-2-илкарбамоил)фенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

7- (3-фтор-4-(2-фторэтилкарбамоил)фенил)^-(2-фтор-5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилкарбамоил)фенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

^(2-фтор-5-(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензилкарбамоил)фенил)-7 -(3 -фтор-5 -(2-гидроксиэтилкарбамоил)фенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

^(5-(2-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)этилкарбамоил)-2-метилпиридин-3-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамида;

(8)-№(2-фтор-5-(2-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)этилкарбамоил)фенил)-7-(1-метил-1Н-пира- 69 024068 зол-4-ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

Ы-(2-фтор-5-((2-(3-пропилпирролидин-1-ил)этил)карбамоил)фенил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

(К)-Ы-(2-фтор-5-((2-(2-(метоксиметил)пирролидин-1 -ил)этил)карбамоил)фенил)-7 -(1 -метил-1Нпиразол-4-ил)имидазо [1,2-а] -пиридин-3 -карбоксамида;

Ы-(5-((2-(3,5-диметилпиперидин-1-ил)этил)карбамоил)-2-фторфенил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил) имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

Ы-(2-фтор-5-((2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)этил)карбамоил)фенил)-7-(1-метил-1Н-пиразол5 -ил)имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида;

Ы-(5-((2-(трет-бутил(метил)амино)этил)карбамоил)-2-фторфенил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил) имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

Ы-(5-((2-(2,2-диметилпирролидин-1 -ил)этил)карбамоил)-2-метилпиридин-3 -ил)-6-( 1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)пиразоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксамида;

Ы-(5-((2-(бутил(этил)амино)этил)карбамоил)-2-фторфенил)-7-(3-фтор-4-((2-гидроксиэтил)карбамоил)фенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

7-(3-фтор-4-((1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)карбамоил)фенил)-Ы-(2-фтор-5-((2-(3-пропилпирролидин-1 -ил)этил)карбамоил)фенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

Ы-(5-((2-(3,3-диметилморфолино)этил)карбамоил)-2-фторфенил)-7-(3-фтор-4-(гидрокси-2-метилпропан-2-ил)карбамоил)фенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

(К)-7-(3-фтор-4-((1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)карбамоил)фенил)-Ы-(2-фтор-5-((2-(2-(метоксиметил)пирролидин-1 -ил)этил)карбамоил)фенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

Ы-(5-((3,4-дифторбензил)карбамоил)-2-фторфенил)-7-(6-((2-(диметиламино)этил)карбамоил)пиридин-3 -ил)имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида;

Ы-(5-((2-(2,2-диметилпиперидин-1-ил)этил)карбамоил)-2-метилпиридин-3-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-а] -пиридин-3 -карбоксамида;

Ы-(5-((2-(2,6-цис-диметилпиперидин-1-ил)этил)карбамоил)-2-метилпиридин-3-ил)-6-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиразоло [1,5-а] -пиридин-3 -карбоксамида;

Ы-(5-((2-((2§,3К)-2,3-диэтилазетидин-1-ил)этил)карбамоил)-2-фторфенил)-7-(1-метил-1Н-пиразол4-ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

Ы-(5-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(6-(((2-гидроксиэтил)(метил)амино)метил)пиридин-3 -ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

Ы-(5-((3,4-дифторбензил)карбамоил)-2-фторфенил)-7-(6-((метил(фенэтил)амино)метил)пиридин-3ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

Ы-(5-((3,4-дифторбензил)карбамоил)-2-фторфенил)-7-(6-((метил(фенэтил)амино)метил)пиридин-3ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

Ы-(5-((3,4-дифторбензил)карбамоил)-2-фторфенил)-7-(5-((метиламино)метил)пиридин-3-ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;

7-(5-((циклогексиламино)метил)пиридин-3-ил)-Ы-(5-((3,4-дифторбензил)карбамоил)-2-фторфенил) имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида и

Ы-(5-((3,4-дифторбензил)карбамоил)-2-фторфенил)-7-(5-(((2-метоксиэтил)(метил)амино)метил)пиридин-3 -ил)имидазо [ 1,2-а] -пиридин-3 -карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

7. Соединение по п.1, в котором X представляет собой N.

8. Соединение по п.1, в котором К² представляет собой фенил или 5-6-членный гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями Ζ'¹.

9. Соединение по п.1, в котором К⁶ представляет собой (С₀-С₂ алкил)-5-6-членный гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями Ζ.

10. Соединение по п.9, в котором каждый Ζ независимо представляет собой С_£-С₄-алкокси, галоген, С_£-С₄-алкил или С1-С₄-галогеналкил.

11. Соединение по п.1, представляющее собой ^(5-((2-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)этил)карбамоил)-2-фторфенил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

12. Соединение по п.1, представляющее собой ^(5-(2-(2,6-цис-диметилпиперидин-1-ил)этилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

13. Соединение по п.1, представляющее собой ^(5-(2-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)этилкарбамоил)-2-метилпиридин-3 -ил)-6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-а] -пиридин-3 -карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

14. Соединение по п.1, представляющее собой гидрохлорид {5-[2-(2,6-цис-диметилпиперидин-1-ил) этилкарбамоил] -2-фторфенил}амида 7-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.

15. Соединение по п.1, представляющее собой ^(5-(2-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)этилкарбамо- 70 024068 ил)-2-метилпиридин-3-ил)-6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]-пиридин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

16. Соединение по п.1, представляющее собой ^(5-(2-(2,6-цис-диметилпиперидин-1-ил)этилкарбамоил)-2-фторфенил)-7-(3 -фтор-4-( 1 -гидрокси-2-метилпропан-2-илкарбамоил)фенил)имидазо [ 1,2-а] пиридин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

17. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому одному из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.

18. Применение соединения по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного препарата.

19. Применение соединения по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемой соли при лечении расстройства или заболевания, опосредуемого рецептором ΡΌΟΡ.

20. Применение соединения по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемой соли при лечении пульмонарной артериальной гипертонии.

21. Применение соединения по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного препарата для лечения расстройства или заболевания, опосредуемого рецептором ΡΌΟΡ.

22. Применение соединения по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения расстройства или заболевания, опосредуемого рецептором ΡΌΟΡ.

23. Применение соединения по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения пульмонарной артериальной гипертонии.

24. Способ лечения пульмонарной артериальной гипертонии у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемой соли.