[go: up one dir, main page]

EA016951B1 - N-АДАМАНТИЛБЕНЗАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ 11-β-ГИДРОКСИСТЕРОИДДЕГИДРОГЕНАЗЫ - Google Patents

N-АДАМАНТИЛБЕНЗАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ 11-β-ГИДРОКСИСТЕРОИДДЕГИДРОГЕНАЗЫ Download PDF

Info

Publication number
EA016951B1
EA016951B1 EA200970791A EA200970791A EA016951B1 EA 016951 B1 EA016951 B1 EA 016951B1 EA 200970791 A EA200970791 A EA 200970791A EA 200970791 A EA200970791 A EA 200970791A EA 016951 B1 EA016951 B1 EA 016951B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
compounds
pharmaceutically acceptable
ethoxy
acid
Prior art date
Application number
EA200970791A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970791A1 (ru
Inventor
Серен Эбдруп
Original Assignee
ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи filed Critical ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи
Publication of EA200970791A1 publication Critical patent/EA200970791A1/ru
Publication of EA016951B1 publication Critical patent/EA016951B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/74—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/54—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Описаны новые ингибиторы на основе замещенного бензамида формулыгде Y выбран из группы, состоящей из 2-[1-(изопропиламинокарбонил)пиперидин-4-ил]этокси, 6-хлорпиридин-3-илметокси, тетрагидропиран-4-илметокси, 2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси, 5-хлорпиридин-2-илокси, 6-бромпиридин-3-илокси, фенетилокси, 2-(тетрагидропиран-4-ил)этокси, бензилокси, 2-(1-циклопропансульфонилпиперидин-4-ил)этокси и 4-фторбензилокси. Соединения по настоящему изобретению модулируют активность 11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 (11βHSD1) и их соответственно используют в лечении заболеваний, при которых такое модулирование является благоприятным, таких как метаболический синдром.

Description

Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам на основе замещенного бензамида, применению их в терапии, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, к применению указанных соединений в получении лекарственных средств и способам лечения, включающим введение указанных соединений. Соединения по настоящему изобретению модулируют активность 11 βгидроксистероиддегидрогеназы типа 1 (11βΗ8Ό1) и соответственно используются в лечении заболеваний, при которых такое модулирование является благоприятным, например, таких как метаболический синдром.
Предпосылки изобретения
Метаболический синдром представляет собой серьезную мировую проблему здоровья. В настоящее время в США распространенность заболевания составляет приблизительно 25% взрослого населения и она продолжает повышаться как в США, так и во всем мире. Метаболический синдром характеризуется сочетанием резистентности к инсулину, дислипидемии, ожирения и гипертензии, что приводит к повышению заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертности вследствие этих заболеваний. Люди, страдающие метаболическим синдромом, имеют повышенный риск развития явного диабета II типа, распространенность которого в равной степени повышается.
При диабете II типа ожирение и дислипидемия также высоко распространены и составляют около 70% от числа людей, страдающих диабетом II типа, помимо гипертензии, вновь приводящей к повышению смертности вследствие сердечно-сосудистых заболеваний.
Из клинической практики уже давно известно, что глюкокортикоиды способны вызывать все основные признаки метаболического синдрома и диабета II типа.
β-Гидроксистероиддегидрогеназа типа 1 (11βΗ8Ό1) катализирует локальную выработку активного глюкокортикоида в некоторых тканях и органах, включая, главным образом, печень и жировую ткань, но также, например, скелетную мышцу, кость, поджелудочную железу, эндотелий, ткань глаза и некоторые части центральной нервной системы. Соответственно 11βΗ8Ό1 служит в качестве локального регулятора глюкокортикоидных активностей в тканях и органах, где он экспрессирован (Таиши е! а1., I. ΒίοΙ. Скеш., 266, 16653 (1991); Ви)а1кка е! а1., Еибосйио1о§у, 140, 3188 (1999); \У1юг\уооб е! а1., I. С1ш. Еибосппо1. Ме1аЬ., 86, 2296 (2001); Соорег е! а1., Воие, 27, 375 (2000); Оауаш е! а1., I. ΒίοΙ. Скет., 275, 34841 (2000); Вгет е! а1., Нурейеикюи, 31, 459 (1998); Райх е! а1., Шуек!. Орк1ка1то1. νίκ. 8ск, 42, 2037 (2001); Мо1каи е! а1., Еибосйио1о§у, 127, 1450 (1990)).
Роль 11βΗ8Ό1 в метаболическом синдроме и диабете II типа подтверждается рядом экспериментальных данных. У человека лечение неспецифическим ингибитором 11βΗ8Ό1, карбеноксолоном, повышает восприимчивость к инсулину у нетолстых здоровых добровольцев и людей, страдающих диабетом II типа. Аналогично, мышь с нокаутированным 11βΗ8Ό1 устойчива к развитию инсулиновой резистентности, вызванной ожирением и стрессом. Кроме того, нокаутированная мышь дает антиатерогенный липидный профиль с пониженным уровнем триглицеридов ЛОНП и повышенным холестерином ЛВП. И, наоборот, у мыши со сверхэкспрессированным 11βΗ8Ό1 в адипоцитах развивается резистентность к инсулину, гиперлипидемия и висцеральное ожирение, фенотип, который имеет сходство с метаболическим синдромом человека (Аибте^к е! а1., I. С1ш. Епбосппо1. Ме!аЬ., 88, 285 (2003); \Са1кег е! а1., I. С11и. Еибостшок Ме!аЬ., 80, 3155 (1995); Мойои е! а1., I. Βίο1. Скеш., 276, 41293 (2001); Ко!е1еу!кеу е! а1., Ргос. Ыа!1. Асаб. δα. И8А, 94, 14924 (1997); Макдак е! а1., 8аеисе, 294, 2166 (2001)).
Более механистические аспекты 11βΗ8Ό1 модулирования и соответственно модулирования внутриклеточных уровней активного глюкокортикоида были исследованы на нескольких моделях грызунов и различных клеточных системах. 11βΗ8Ό1 усиливает симптомы метаболического синдрома за счет повышения экспрессии в печени ферментов, лимитирующих скорость реакции при глюконеогенезе, то есть фосфоэнолпируваткарбоксикиназы и глюкоза-6-фосфатазы, способствуя дифференцированию преадипоцитов в адипоциты, таким образом вызывая ожирение, непосредственно и косвенно стимулируя секрецию ЛОНП в печени, снижая усвоение ЛНП в печени и повышая сократимость сосудов (Ко!е1еу!кеу е! а1., Ргос. Ыа!1. Асаб. δα. И8А, 94, 14924(1997); Мойои е! а1., I. Вю1. Скеш. 276, 41293 (2001); Ви)а1кка е! а1., Еибостшо1о§у, 140, 3188 (1999); 8оииекк е! а1., 8!ето1бк, 67, 195 (2002), Впиб1еу & 8а1!ет, Ргод. Ыр1б Век., 30, 349 (1991)).
В νθ 01/90090, νθ 01/90091, νθ 01/90092, νθ 01/90093 и νθ 01/90094 описаны различные триазолсульфонамиды в качестве ингибиторов фермента 11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 человека, а также указано, что эти соединения могут быть использованы в лечении диабета, ожирения, глаукомы, остеопороза, расстройств познавательной способности, иммунных расстройств и депрессии. В νθ 2004/089470 описаны различные замещенные амиды и их использование для стимулирования 11 βгидроксистероиддегидрогеназы типа Ь. В νθ 2004/089415 и νθ 2004/089416 описаны различные комбинированные терапии с использованием ингибитора 11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 и соответственно агониста глюкокортикоидного рецептора или антигипертензивного средства.
В ходе работы авторы настоящего изобретения обнаружили ингибиторы на основе замещенного бензамида, которые модулируют активность 11βΗδΌ1, что приводит к изменениям внутриклеточных концентраций активного глюкокортикоида. Более конкретно, соединения по настоящему изобретению
- 1 016951 ингибируют активность 11βΗ8Ό1, что приводит к снижению внутриклеточных концентраций активного глюкокортикоида. Соответственно соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения расстройств, при которых требуется понизить уровень активного глюкокортикоида в клетке, таких как, например, метаболический синдром, диабет II типа, нарушенная толерантность к глюкозе (ЮТ), нарушенные уровни глюкозы натощак (1ТС), дислипидемия, ожирение, гипертензия, поздние диабетические осложнения, сердечно-сосудистые заболевания, артериосклероз, атеросклероз, миопатия, мышечное истощение, остеопороз, нейродегенеративные и психические расстройства, побочные эффекты лечения или терапии с помощью агонистов глюкокортикоидных рецепторов.
Одной из целей настоящего изобретения является получение соединений, фармацевтических композиций и применение соединений, которые модулируют активность 11βΗ8Ό1.
Определения
Термин моновалентный радикал будет обозначать химическую группу, присоединенную посредством одинарной связи.
Термин галоген или гало обозначает атом фтора, хлора, брома или иода.
Термин гидрокси будет обозначать радикал -ОН.
Термин карбокси будет обозначать радикал -(С=О)ОН.
Используемый в настоящем документе термин С1-С6-алкил обозначает насыщенную разветвленную или прямую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, например С1-С2алкил, С1-С3-алкил, С1-С4-алкил, С1-С6-алкил, С2-С6-алкил, С3-С6-алкил и так далее. Характерными примерами являются метил, этил, пропил (например, проп-1-ил, проп-2-ил (или изопропил)), бутил (например, 2-метилпроп-2-ил (или трет-бутил), бут-1-ил, бут-2-ил), пентил (например, пент-1-ил, пент-2-ил, пент-3-ил), 2-метилбут-1-ил, 3-метилбут-1-ил, гексил (например, гекс-1-ил) и так далее. Термин С,-С4алкил, используемый в настоящем документе, обозначает насыщенную разветвленную или прямую углеводородную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, например С1-С2-алкил, С1-С3-алкил, С1С4-алкил и так далее. Характерными примерами являются метил, этил, пропил (например, проп-1-ил, проп-2-ил (или изопропил)), бутил (например, 2-метилпроп-2-ил (или трет-бутил), бут-1-ил, бут-2-ил) и так далее.
Термин мостик, используемый в настоящем документе, обозначает связь в насыщенном или частично насыщенном кольце между двумя атомами такого кольца, не являющимися соседними, посредством цепи из 1-3 атомов, выбранных из углерода, азота, кислорода и серы. Характерными примерами таких связывающих цепей являются -СН2-, -СН2СН2-, -СН2ЫНСН2-, -СН2СН2СН2-, СН2ОСН2- и так далее. В одном из вариантов осуществления изобретения связывающая цепь выбрана из группы, состоящей из -СН2-, -СН2СН2- или -СН2ОСН2-.
Термин спироатом, используемый в настоящем документе, обозначает атом углерода в насыщенном или частично насыщенном кольце, который связывает оба конца цепи из 3-7 атомов, выбранных из углерода, азота, кислорода и серы. Характерными примерами являются -(СН2)5-, -(СН2)3-, -(СН2)4-, -СН2ИНСН2СН2-, -СН2СН2ИНСН2СН2-, -СН2ИНСН2СН2СН2-, -СН2СН2ОСН2-, -ОСН2СН2О- и так далее.
Термин С3-Сю-циклоалкил, используемый в настоящем документе, обозначает насыщенное моноциклическое карбоциклическое кольцо, содержащее от 3 до 10 атомов углерода, например С3-6-алкил, С3-8-алкил, С3-1о-алкил и так далее. Характерными примерами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и так далее. Также С3-С10-циклоалкил обозначает насыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, содержащее от 4 до 1о атомов углерода. Характерными примерами являются декагидронафталинил, бицикло[3.3.0]октанил и так далее. С3-С10-циклоалкил также обозначает насыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее от 3 до 10 атомов углерода и содержащее один или два углеродных мостика. Характерными примерами являются адамантил, норборнанил, нортрициклил, бицикло [3.2.1] октанил, бицикло[2.2.2]октанил, трицикло[5.2.1.0/2,6]деканил, бицикло[2.2.1]гептил и так далее. С3-Сю-циклоалкил также обозначает насыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее от 3 до 10 атомов углерода и содержащее один или несколько спироатомов. Характерными примерами являются спиро[2.5]октанил, спиро [4.5] деканил и так далее.
Термин арил, используемый в настоящем документе, обозначает моноциклические, бициклические или полициклические карбоциклические ароматические кольца. Типичными примерами являются фенил, нафтил (например, нафт-1-ил, нафт-2-ил), антрил (например, антр-1-ил, антр-9-ил), фенантрил (например, фенантр-1-ил, фенантр-9-ил) и так далее. Арил также включает моноциклические, бициклические или полициклические карбоциклические ароматические кольца, замещенные карбоциклическими ароматическими кольцами. Типичными примерами являются бифенил (например, бифенил-2-ил, бифенил-3-ил, бифенил-4-ил), фенилнафтил (например, 1-фенилнафт-2-ил, 2-фенилнафт-1-ил) и так далее. Арил также включает частично насыщенные бициклические или полициклические карбоциклические кольца по меньшей мере с одной ненасыщенной группой (например, бензогруппой). Характерными примерами являются инданил (например, индан-1-ил, индан-5-ил), инденил (например, инден-1-ил, инден-5ил), 1,2,3,4-тетрагидронафтил (например, 1,2,3,4-тетрагидронафт-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафт-2-ил,
1,2,3,4-тетрагидронафт-6-ил), 1,2-дигидронафтил (например, 1,2-дигидронафт-1-ил, 1,2-дигидронафт-4
- 2 016951 ил, 1,2-дигидронафт-6-ил), флуоренил (например, флуорен-1-ил, флуорен-4-ил, флуорен-9-ил) и так далее. Арил также включает частично насыщенные бициклические или полициклические карбоциклические ароматические кольца, содержащие один или два мостика. Характерными примерами являются бензонорборнил (например, бензонорборн-3-ил, бензонорборн-6-ил), 1,4-этано-1,2,3,4-тетрагидронафтил (например, 1,4-этано-1,2,3,4-тетрагидронафт-2-ил, 1,4-этано-1,2,3,4-тетрагидронафт-10-ил) и так далее. Арил также включает частично насыщенные бициклические или полициклические карбоциклические ароматические кольца, содержащие один или несколько спироатомов. Характерными примерами являются спиро [циклопентан-1,1'-индан]-4-ил, спиро[циклопентан-1,1'-инден]-4-ил, спиро [пиперидин-4,1'индан]-1-ил, спиро[пиперидин-3,2'-индан]-1-ил, спиро[пиперидин-4,2'-индан]-1-ил, спиро[пиперидин4,1'-индан]-3'-ил, спиро[пирролидин-3,2'-индан]-1-ил, спиро[пирролидин-3,1'-(3',4'-дигидронафталин)]-1ил, спиро[пиперидин-3,1'-(3',4'-дигидронафталин)]-1-ил, спиро[пиперидин-4,1'-(3',4'-дигидронафталин)]-
1- ил, спиро[имидазолидин-4,2'-индан]-1-ил, спиро[пиперидин-4,1'-инден]-1-ил и так далее.
Термин С3-С10-гетероциклил, используемый в настоящем документе, обозначает насыщенное 310-членное моноциклическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода, серы, 8(=О) и 8(=О)2. Характерными примерами являются азиридинил (например, азиридин-1-ил), азетидинил (например, азетидин-1-ил, азетидин-3-ил), олксетанил, пирролидинил (например, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил), имидазолидинил (например, имидазолидин-1-ил, имидазолидин-2-ил, имидазолидин-4-ил), оксазолидинил (например, оксазолидин-2-ил, оксазолидин-3ил, оксазолидин-4-ил), триазолидинил (например, триазолидин-2-ил, триазолидин-3-ил, триазолидин-4ил), изотриазолидинил, пиперидинил (например, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил), гомопиперидинил (например, гомопиперидин-1-ил, гомопиперидин-2-ил, гомопиперидин-3-ил, гомопиперидин-4-ил), пиперазинил (например, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил), морфолинил (например, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил), тиоморфолинил (например, тиоморфолин-
2- ил, тиоморфолин-3-ил, тиоморфолин-4-ил), 1-оксотиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолинил, тетрагидрофуранил (например, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил), тетрагидротиенил, тетрагидро1,1-диоксотиенил, тетрагидропиранил (например, 2-тетрагидропиранил), тетрагидротиопиранил (например, 2-тетрагидротиопиранил), 1,4-диоксанил, 1,3-диоксанил и так далее. С3-С10-гетероциклил также обозначает насыщенное 6-10-членное бициклическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода, серы, 8(=О) и 8(=О)2. Характерными примерами являются октагидроиндолил (например, октагидроиндол-1-ил, октагидроиндол-2-ил, октагидроиндол-3-ил, октагидроиндо л-5ил), декагидрохинолинил (например, декагидрохинолин-1-ил, декагидрохинолин-2-ил, декагидрохинолин-3-ил, декагидрохинолин-4-ил, декагидрохинолин-6-ил), декагидрохиноксалинил (например, декагидрохиноксалин-1-ил, декагидрохиноксалин-2-ил, декагидрохиноксалин-6-ил) и так далее. С3-С10гетероциклил также обозначает насыщенное 6-10-членное кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода, серы, 8(=О) и 8 (=О)2, и имеющее один или два мостика. Характерными примерами являются 3-азабицикло[3.2.2]нонил, 2-азабицикло[2.2.1]гептил, 3азабицикло[3.1.0]гексил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептил, атропинил, тропинил, хинуклидинил, 1,4диазабицикло[2.2.2]октанил и так далее. С3-С10-гетероциклил также обозначает 6-10-членное насыщенное кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода, серы, 8 (=О) и 8(=О)2, и содержащее один или несколько спироатомов. Характерными примерами являются 1,4диоксаспиро[4.5]деканил (например, 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-2-ил, 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-7-ил),
1.4- диокса-8-азаспиро[4.5]деканил (например, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-2-ил, 1,4-диокса-8азаспиро[4.5]декан-8-ил), 8-азаспиро[4.5]деканил (например, 8-азаспиро[4.5]декан-1-ил, 8азаспиро[4.5]декан-8-ил), 2-азаспиро[5.5]ундеканил (например, 2-азаспиро[5.5]ундекан-2-ил), 2,8диазаспиро[4.5]деканил (например, 2,8-диазаспиро[4.5]декан-2-ил, 2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил), 2,8диазаспиро[5.5]ундеканил (например, 2,8-диазаспиро[5.5]ундекан-2-ил), 1,3,8-триазаспиро[4.5]деканил (например, 1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-1-ил, 1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-3-ил, 1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-ил) и так далее.
Термин гетероарил, используемый в настоящем документе, включает моноциклические гетероциклические ароматические кольца, содержащие один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода, серы, 8О и 8(=О)2. Характерными примерами являются пирролил (например, пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил), фуранил (например, фуран-2-ил, фуран-3-ил), тиенил (например, тиен-2-ил, тиен-3-ил), оксазолил (например, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил), тиазолил (например, тиазол2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил), имидазолил (например, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил), пиразолил (например, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-5-ил), изоксазолил (например, изоксазол-3ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил), изотиазолил (например, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол5-ил), 1,2,3-триазолил (например, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,3-триазол-5-ил), 1,2,4триазолил (например, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-5-ил), 1,2,3-оксадиазолил (например, 1,2,3-оксадиазол-4-ил, 1,2,3-оксадиазол-5-ил), 1,2,4-оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазол-3ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил), 1,2,5-оксадиазолил (например, 1,2,5-оксадиазол-3-ил, 1,2,5-оксадиазол-4-ил),
1.3.4- оксадиазолил (например, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,3,4-оксадиазол-5-ил), 1,2,3-тиадиазолил (например, 1,2,3-тиадиазол-4-ил, 1,2,3-тиадиазол-5-ил), 1,2,4-тиадиазолил (например, 1,2,4-тиадиазол-3-ил,
- 3 016951
1,2,4-тиадиазол-5-ил), 1,2,5-тиадиазолил (например, 1,2,5-тиадиазол-3-ил, 1,2,5-тиадиазол-4-ил), 1,3,4тиадиазолил (например, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 1,3,4-тиадиазол-5-ил), тетразолил (например, тетразол-1ил, тетразол-5-ил), пиранил (например, пиран-2-ил), пиридинил (например, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил), пиридазинил (например, пиридазин-2-ил, пиридазин-3-ил), пиримидинил (например, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил), пиразинил, 1,2,3-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,3,5триазинил, тиадиазинил, азепинил, азецинил и так далее. Гетероарил также включает бициклические гетероциклические ароматические кольца, содержащие один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода, серы, 8(=О) и 8(=О)2. Характерными примерами являются индолил (например, индол1-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, индол-5-ил), изоиндолил, бензофуранил (например, бензо[Ь]фуран-2-ил, бензо[Ь]фуран-3-ил, бензо[Ь]фуран-5-ил, бензо[с]фуран-2-ил, бензо[с]фуран-3-ил, бензо[с]фуран-5-ил), бензотиенил (например, бензо[Ь]тиен-2-ил, бензо[Ь]тиен-3-ил, бензо[Ь]тиен-5-ил, бензо[с]тиен-2-ил, бензо[с]тиен-3-ил, бензо[с]тиен-5-ил), индазолил (например, индазол-1-ил, индазол-3-ил, индазол-5-ил), индолизинил (например, индолизин-1-ил, индолизин-3-ил), бензопиранил (например, бензо [Ь]пиран-3-ил, бензо [Ь]пиран-6-ил, бензо[с]пиран-1-ил, бензо [с]пиран-7-ил), бензимидазолил (например, бензимидазол1-ил, бензимидазол-2-ил, бензимидазол-5-ил), бензотиазолил (например, бензотиазол-2-ил, бензотиазол5-ил), бензизотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензоксазинил, бензотриазолил, нафтиридинил (например, 1,8-нафтиридин-2-ил, 1,7-нафтиридин-2-ил, 1,6-нафтиридин-2-ил), фталазинил (например, фталазин-1-ил, фталазин-5-ил), птеридинил, пуринил (например, пурин-2-ил, пурин-6-ил, пурин-7-ил, пурин-8-ил, пурин-9-ил), хиназолинил (например, хиназолин-2-ил, хиназолин-4-ил, хиназолин-6-ил), циннолинил, хинолинил (например, хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-6-ил), изохинолинил (например, изохинолин-1-ил, изохинолин-3-ил, изохинолин-4-ил), хиноксалинил (например, хиноксалин-2-ил, хиноксалин-5-ил), пирролопиридинил (например, пирроло[2,3-Ь]пиридинил, пирроло[2,3с]пиридинил, пирроло[3,2-с]пиридинил), фуропиридинил (например, фуро[2,3-Ь]пиридинил, фуро[2,3с]пиридинил, фуро[3,2-с]пиридинил), тиенопиридинил (например, тиено[2,3-Ь]пиридинил, тиено[2,3с]пиридинил, тиено[3,2-с]пиридинил), имидазопиридинил (например, имидазо[4,5-Ь]пиридинил, имидазо[4,5-с]пиридинил, имидазо[1,5-а]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил), имидазопиримидинил (например, имидазо[1,2-а]пиримидинил, имидазо[3,4-а]пиримидинил), пиразолопиридинил (например, пиразоло[3,4-Ь]пиридинил, пиразоло[3,4-с]пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиридинил), пиразолопиримидинил (например, пиразоло[1,5-а]пиримидинил, пиразоло[3,4-б]пиримидинил), тиазолопиридинил (например, тиазоло[3,2-б]пиридинил), тиазолопиримидинил (например, тиазоло[5,4-б]пиримидинил), имидазотиазолил (например, имидазо [2,1-Ь]тиазолил), триазолопиридинил (например, триазоло[4,5-Ь]пиридинил), триазолопиримидинил (например, 8-азапуринил) и так далее. Гетероарил также включает полициклические гетероциклические ароматические кольца, содержащие один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода, серы, 8(=О) и 8(=О)2. Характерными примерами являются карбазолил (например, карбазол-2-ил, карбазол-3-ил, карбазол-9-ил), феноксазинил (например, феноксазин-10-ил), феназинил (например, феназин-5-ил), акридинил (например, акридин-9-ил, акридин-10-ил), фенотиазинил (например, фенотиазин-10-ил), карболинил (например, пиридо[3,4-Ь]индол-1-ил, пиридо[3,4-Ь]индол-3-ил), фенантролинил (например, фенантролин-5-ил) и так далее. Гетероарил также включает частично насыщенные моноциклические, бициклические или полициклические гетероциклические кольца, содержащие один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода, серы, 8(=О) и 8(=О)2. Характерными примерами являются пирролинил, пиразолинил, имидазолинил (например, 4,5-дигидроимидазол-2-ил, 4,5дигидроимидазол-1-ил), индолинил (например, 2,3-дигидроиндол-1-ил, 2,3-дигидроиндол-5-ил), дигидробензофуранил (например, 2,3-дигидробензо [Ь]фуран-2-ил, 2,3-дигидробензо[Ь]фуран-4-ил), дигидробензотиенил (например, 2,3-дигидробензо[Ь]тиен-2-ил, 2,3-дигидробензо[Ь]тиен-5-ил), 4,5,6,7- тетрагидробензо[Ь]фуран-5-ил), дигидробензопиранил (например, 3,4-дигидробензо[Ь]пиран-3-ил, 3,4дигидробензо[Ь]пиран-6-ил, 3,4-дигидробензо[с]пиран-1-ил, дигидробензо[с]пиран-7-ил), оксазолинил (например, 4,5-дигидрооксазол-2-ил, 4,5-дигидрооксазол-4-ил, 4,5-дигидрооксазол-5-ил), изоксазолинил, оксазепинил, тетрагидроиндазолил (например, 4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил, 4,5,6,7тетрагидроиндазол-3-ил, 4,5,6,7-тетрагидроиндазол-4-ил, 4,5,6,7-тетрагидроиндазол-6-ил), тетрагидробензимидазолил (например, 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-1-ил, 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-ил), тетрагидроимидазо[4,5-с]пиридил (например, 4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-с]пирид-1-ил, 4,5,6,7тетрагидроимидазо[4,5-с]пирид-5-ил, 4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-с]пирид-6-ил), тетрагидрохинолинил (например, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил), тетрагидроизохинолинил (например, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил), тетрагидрохиноксалинил (например, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалинил) и так далее. Гетероарил также включает частично насыщенные бициклические или полициклические гетероциклические кольца, содержащие один или несколько спироатомов. Характерными примерами являются спиро[изохинолине3,1'-циклогексан]-1 -ил, спиро [пиперидин-4,1'-бензо [с]тиофен]-1 -ил, спиро [пиперидин-4,1 'бензо[с]фуран]-1-ил, спиро[пиперидин-4,3'-бензо[Ь]фуран]-1-ил, спиро[пиперидин-4,3'-кумарин]-1-ил и так далее.
Термин моноциклический гетероарил, используемый в настоящем документе, включает моноциклические гетероциклические ароматические кольца, как определено выше.
- 4 016951
Термин бициклический гетероарил, используемый в настоящем документе, включает бициклические гетероциклические ароматические кольца, как определено выше.
Термин 4-6-членное кольцо, используемый в настоящем документе, обозначает насыщенное 3-6членное моноциклическое кольцо, содержащее один атом азота, и кольцо может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы, 8(=О) и 8(=О)2, и указанное кольцо включает пирролидинил (например, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил), пиперидинил (например, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил), морфолинил (например, морфолин2-ил, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил), тиоморфолинил (например, тиоморфолин-2-ил, тиоморфолин-3ил, тиоморфолин-4-ил), 1-оксотиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолинил, азиридинил (например, азиридин-1-ил), азетидинил (например, азетидин-1-ил, азетидин-3-ил), азетидин и так далее.
Термин С1-С4-алкилкарбонил, используемый в настоящем документе, относится к радикалу С1-С4алкил-С(=О)-.
Некоторые из определенных терминов могут встречаться в структурной формуле больше чем один раз, и в таком случае каждый термин должен определяться независимо от другого.
В случае, когда некоторые из определенных терминов встречаются в сочетании, подразумевается, что первый указанный радикал является заместителем указанного далее радикала, где место замещения, то есть место присоединения к другой части молекулы, находится на последнем из указанных радикалов.
Термин лечение определяется как терапия и уход за пациентом с целью борьбы или ослабления заболевания, состояния или расстройства, и термин включает введение активного соединения для профилактики появления симптомов или осложнений, или ослабления симптомов или осложнений, или устранения заболевания, состояния или расстройства.
Термин фармацевтически приемлемый определяется как подходящий для введения человеку без возникновения нежелательных побочных эффектов.
Термин пролекарство определяется как химически модифицированная форма активного лекарственного вещества. Указанное пролекарство при введении пациенту в дальнейшем преобразуется в активное лекарственное вещество. Способы получения пролекарств хорошо известны в данной области.
Сущность изобретения
В одном из аспектов изобретения предусмотрены ингибиторы на основе замещенного бензамида, модулирующего активность 11βΗ8Ώ1, что приводит к изменению внутриклеточных концентраций активного глюкокортикоида. Более конкретно, соединения по настоящему изобретению ингибируют активность 11βΗ8Ώ1, что приводит к уменьшению внутриклеточных концентраций активного глюкокортикоида. Соответственно соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения заболеваний, при которых требуется понизить уровень активного глюкокортикоида в клетке, таких как, например, метаболический синдром, диабет II типа, нарушенная толерантность к глюкозе (ЮТ), нарушенные уровни глюкозы натощак (ΙΡΟ), дислипидемия, ожирение, гипертензия, поздние диабетические осложнения, сердечно-сосудистые заболевания, артериосклероз, атеросклероз, миопатия, мышечное истощение, остеопороз, нейродегенеративные и психические расстройства, и побочные эффекты лечения или терапии с помощью агонистов глюкокортикоидных рецепторов.
Одной из целей по настоящему изобретению является получение соединений, фармацевтических композиций и применение соединений, модулирующих активность 11βΗ8Ώ1.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению в терапии соединений по изобретению, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, применению указанных соединений в производстве лекарственных средств и способам лечения, включающим введение указанных соединений.
Подробное описание изобретения
Изобретение относится к соединению, имеющему следующую формулу I, или его фармацевтически приемлемой соли
γ где Υ выбран из группы, состоящей из 2-[1-(изопропиламинокарбонил)пиперидин-4-ил]этокси, 6хлорпиридин-3-илметокси, тетрагидропиран-4-илметокси, 2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси, 5хлорпиридин-2-илокси, 6-бромпиридин-3-илокси, фенетилокси, 2-(тетрагидропиран-4-ил)этокси, бензилокси, 2-(1-циклопропансульфонилпиперидин-4-ил)этокси и 4-фторбензилокси.
Следующие аспекты относятся к соединениям, которые находятся в рамках формулы I.
В одном из аспектов соединение представляет собой изопропиламид 4-{2-[3-(5-гидроксиадамантан2-илкарбамоил)фенокси]этил}пиперидин-1-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
- 5 016951
В другом из аспектов соединение представляет собой 3-(6-хлорпиридин-3-илметокси)-Ы-(5гидроксиадамантан-2-ил)бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном из аспектов соединение представляет собой М-(5-гидроксиадамантан-2-ил)-3(тетрагидропиран-4-илметокси)бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном из аспектов соединение представляет собой М-(5-гидроксиадамантан-2-ил)-3-[2-(2оксопирролидин-1-ил)этокси] бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В следующем из аспектов соединение представляет собой 3-(5-хлорпиридин-2-илокси)-Ы-(5гидроксиадамантан-2-ил)бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом из аспектов соединение представляет собой 3-(6-бромпиридин-3-илокси)-Ы-(5гидроксиадамантан-2-ил)бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном из аспектов соединение представляет собой М-(5-гидроксиадамантан-2-ил)-3фенетилоксибензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В следующем из аспектов соединение представляет собой Ы-(5-гидроксиадамантан-2-ил)-3-[2(тетрагидропиран-4-ил)этокси]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном из аспектов соединение представляет собой 3-бензилокси-Ы-(5-гидроксиадамантан-2ил)бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном из аспектов соединение представляет собой 3-[2-[(1-циклопропансульфонилпиперидин-4ил)этокси]-Ы-(5-гидроксиадамантан-2-ил)]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом из аспектов соединение представляет собой 3-(4-фторбензилокси)-Ы-(5гидроксиадамантан-2-ил)бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
Соединение по изобретению представляет собой средство, используемое для лечения, предупреждения и/или профилактики любых состояний, расстройств и заболеваний, где модулирование или ингибирование активности 11βΗ8Ό1 является благоприятным.
Соединение по изобретению представляет собой средство, используемое для лечения, предупреждения и/или профилактики любых состояний, расстройств и заболеваний, связанных с внутриклеточным уровнем глюкокортикоида.
Соединение по изобретению представляет собой средство, используемое для лечения, предупреждения и/или профилактики состояний, расстройств или заболеваний, выбранных из группы, состоящей из метаболического синдрома, резистентности к инсулину, дислипидемии, гипертензии и ожирения.
Соединение по изобретению представляет собой средство, используемое для лечения, предупреждения и/или профилактики диабета II типа, нарушенной толерантности к глюкозе (ЮТ), нарушенных уровней глюкозы натощак (1ТС).
Соединение по изобретению представляет собой средство, используемое для сдерживания или предупреждения развития ЮТ в диабет II типа.
Соединение по изобретению представляет собой средство, используемое для сдерживания или предупреждения развития метаболического синдрома в диабет II типа.
Соединение по изобретению представляет собой средство, используемое для лечения, предупреждения и/или профилактики побочных эффектов лечения или терапии с помощью агониста глюкокортикоидных рецепторов.
В одном из аспектов изобретения значения Ю5о соединений по изобретению, полученные так, как описано в разделе Фармацевтические способы, составляют менее 1000 нМ, в другом аспекте - менее 500 нМ, еще в одном из аспектов - менее 300 нМ и в еще одном аспекте - менее 200 нМ.
Соединения по настоящему изобретению имеют центры асимметрии и могут быть в виде рацематов, рацемических смесей и в виде отдельных энантиомеров или диастереомеров, причем соединения со всеми изомерными формами включены в настоящее изобретение, также как и их смеси.
Настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению. Такие соли включают фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований, фармацевтически приемлемые соли металлов, соли аммония и соли алкилированного аммония. Соли добавления кислот включают соли неорганических кислот, а также органических кислот. Типичные примеры подходящих неорганических кислот включают хлористо-водородную, бромисто-водородную, иодисто-водородную, фосфорную, серную, азотную кислоты и так далее. Типичные примеры подходящих органических кислот включают муравьиную, уксусную, трихлоруксусную, трифторуксусную, пропионовую, бензойную, коричную, лимонную, фумаровую, гликолевую, молочную, малеиновую, яблочную, малоновую, миндальную, щавелевую, пикриновую, пировиноградную, салициловую, янтарную, метансульфоновую, этансульфоновую, винную, аскорбиновую, памовую, бисметиленсалициловую, этандисульфоновую, глюконовую, цитраконовую, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую, ΕΌΤΆ, гликолевую, п-аминобензойную, глутаминовую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую кислоты, подходящие соли включают сульфаты, нитраты, фосфаты, перхлораты, бораты, ацетаты, бензоаты, гидроксилнафтоаты, глицерофосфаты, кетоглутараты и так далее. Другие примеры фармацевтически приемлемых неорганических или органических солей присоединения кислот включают фармацевтически приемлемые соли, указанные в I. Рйагш. δοί., 66, 2 (1977), эта публикация включена здесь в качестве ссылки. Примеры солей металлов включают соли
- 6 016951 лития, натрия, калия, бария, кальция, магния, цинка, кальция и так далее. Примеры аминов и органических аминов включают аммоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, пропиламин, бутиламин, тетраметиламин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, меглумин, этилендиамин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, Ν-бензилфенилэтиламин, Ν-метил-Э-глюкамин, гуанидин и так далее. Примеры катионных аминокислот включают лизин, аргинин, гистидин и так далее.
Кроме того, некоторые из соединений по настоящему изобретению могут образовать сольваты с водой или обычными органическими растворителями.
Фармацевтически приемлемые соли получают взаимодействием соединения по настоящему изобретению с 1-4 экв. основания, такого как гидроксид натрия, метоксид натрия, гидрид натрия, трет-бутоксид калия, гидроксид кальция, гидроксид магния и так далее, в растворителях, например ТГФ, метанол, третбутанол, диоксан, изопропанол, этанол и так далее. Могут быть использованы смеси растворителей. Также могут быть использованы органические основания, например лизин, аргинин, диэтаноламин, холин, гуандин и их производные и так далее. Альтернативно, соли присоединения кислот, если возможно, получают обработкой кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, салициловая кислота, гидроксинафтойная кислота, аскорбиновая кислота, пальмитиновая кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, бензолсульфоновая кислота, винная кислота и так далее, в растворителях, таких как, например, этилацетат, эфир, спирты, ацетон, ТГФ, диоксан и так далее. Также может быть использована смесь растворителей.
Стереоизомеры соединений, включенные в настоящее изобретение, могут быть получены путем использования в процессе реагентов в их одной энантиомерной форме, когда это возможно, или проведением взаимодействия в присутствии реагентов или катализаторов в их одной энантиомерной форме, или разделением смеси стереоизомеров обычными способами. Некоторые предпочтительные способы включают применение микробиального разделения, ферментного разделения, разделения диастереомерных солей, образованных с хиральными кислотами, такими как миндальная кислота, камфорсульфоновая кислота, винная кислота, молочная кислота и так далее, если возможно, или хиральных оснований, таких как бруцин, (К)- или (Б)-фенилэтиламин, алкалоиды хинина и их производные и так далее. Обычно применяемые способы описаны 1ас.|ис5 с1 а1. в статье Еиаийотега, Касета1е8 апб ВеюПШоп (XVПсу 1и1ег5сюпсс. 1981). Более конкретно, соединение по настоящему изобретению может быть преобразовано в смесь 1:1 диастереомерных амидов обработкой хиральными аминами, аминокислотами, аминоспиртами, полученными из аминокислот; обычные условия реакции могут быть использованы для преобразования кислоты в амид; диастереомеры могут быть разделены либо путем фракционированной кристаллизации или с помощью хроматографии, а стереоизомеры соединения формулы I могут быть получены путем гидролиза чистого диастереомерного амида.
Различные полиморфы соединений, включенные в объем настоящего изобретения, могут быть получены кристаллизацией указанных соединений в различных условиях. Например, используя различные обычно применяемые растворители или их смеси для перекристаллизации; выполнение кристаллизации при различных температурах; различные способы охлаждения, в диапазонах от очень быстрого до очень медленного охлаждения в процессе кристаллизации. Полиморфы могут также быть получены путем нагрева или плавления соединения с последующим постепенным или быстрым охлаждением. Присутствие полиморфов может быть обнаружено с помощью ЯМР спектроскопии твердого тела, ИК-спектроскопии, дифференциальной сканирующей калориметрии, порошковой рентгенографии или других подобных способов.
Пролекарства соединений по настоящему изобретению, которые, перед тем как превратиться в активные фармакологические вещества, при введении подвергаются химическому преобразованию путем метаболических процессов. Обычно такие пролекарства являются функциональными производными соединений по настоящему изобретению, которые легко преобразуются ίη νίνο в необходимое соединение по настоящему изобретению. Обычные способы отбора и получения соответствующих производных пролекарств описаны, например, в Эе5щп οί Ргобгидк, еб. Н. Виийдаагй, 1985.
Хорошо известная проблема в области обнаружения лекарств заключается в том, что соединения, такие как ингибиторы ферментов, могут быть весьма эффективными и селективными при проведении биохимических исследований, но неактивными ίη νίνο. Этот недостаток так называемой биодоступности может быть отнесен к множеству различных факторов, таких как недостаточное или слабое поглощения в кишке, пресистемный метаболизм в печени и/или слабое накопление в клетках. Хотя факторы, определяющие биодоступность, полностью не определены, в научной литературе присутствует множество примеров - хорошо известные специалисту в данной области - того, как изменить соединения, которые являются эффективными и селективными при проведении биохимических исследований, но демонстрируют низкую активность или отсутствие активности ίη νίνο, в лекарственные средства, которые являются биологически активными.
Соединения по настоящему изобретению, называемые исходное соединение, могут быть преобразованы путем присоединения химических групп, которые будут повышать биодоступность указанных
- 7 016951 соединений, обеспечивая таким образом их накопление в клетках или организме млекопитающих.
Примеры указанных преобразований включают преобразование одной или несколько карбоксигрупп в сложные эфиры (например, метиловые сложные эфиры, этиловые сложные эфиры, третбутиловые, ацетоксиметиловые, пивалоилоксиметиловые сложные эфиры или другие ацилоксиметиловые сложные эфиры). Соединения по изобретению, исходные соединения, измененные путем присоединения химических групп, названы модифицированные соединения.
Соединения по изобретению изменяют и, более конкретно, снижают уровень активного внутриклеточного глюкокортикоида и соответственно используются для лечения, предупреждения и/или профилактики расстройств и заболеваний, при которых такое модулирование или снижение является благоприятным.
Соответственно соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения, предупреждения и/или профилактики метаболического синдрома, резистентности к инсулину, дислипидемии, гипертензии, ожирения, диабета II типа, нарушенной толерантности к глюкозе (ЮТ), нарушенных уровней глюкозы натощак (1ТС), латентного аутоиммунного диабета у взрослых (ΤΆΌΆ), диабета I типа, поздних диабетических осложнений, включая сердечно-сосудистые заболевания, сердечно-сосудистые расстройства, нарушения липидного обмена, нейродегенеративные и психические расстройства, нарушения внутриглазного давления, включая глаукому, иммунных расстройств, неадекватных иммунных ответов, мышечно-скелетных расстройств, желудочно-кишечных расстройств, синдрома поликистоза яичников (РСО8), ослабленного роста волос или других заболеваний, расстройств или состояний, находящихся под воздействием внутриклеточных уровней глюкокортикоидов, побочных эффектов повышенных уровней активного эндогенного или экзогенного глюкокортикоида в крови и любые их сочетания, побочных эффектов повышенных уровней эндогенного активного глюкокортикоида в плазме, болезни Кушинга, синдрома Кушинга, побочных эффектов лечения аутоиммунных заболеваний с помощью агонистов рецептора глюкокортикоида, побочных эффектов лечения воспалительных заболеваний с помощью агониста рецептора глюкокортикоида, побочных эффектов лечения заболеваний с воспалительным компонентом с помощью агониста рецептора глюкокортикоида, побочных эффектов лечения, как части химиотерапии рака, с помощью агониста рецептора глюкокортикоида, побочных эффектов лечения операционных/постоперационных или других травм с помощью агониста рецептора глюкокортикоида, побочных эффектов терапии в случае пересадки органа или ткани с помощью агониста рецептора глюкокортикоида или побочных эффектов лечения других заболеваний, расстройств или состояний с помощью агониста рецептора глюкокортикоида, где агонисты глюкокортикоидных рецепторов обеспечивают клинически благоприятные эффекты.
Более конкретно, соединения по настоящему изобретению могут использоваться для лечения, предупреждения и/или профилактики метаболического синдрома, диабета II типа, диабета при ожирении, резистентности к инсулину, гипергликемии, алиментарной гипергликемии, гиперинсулинемии, патологически низкой секреции инсулина, нарушенной толерантности к глюкозе (ЮТ), нарушенных уровней глюкозы натощак (ШС), повышенной продукции глюкозы в печени, диабета I типа, ΤΆΌΆ, диабета у детей, дислипидемии, диабетической дислипидемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперлипопротеинемии, гиперхолестеринемии, пониженных уровней ЛВП холестерина, нарушения соотношения ЛНП/ЛВП, других нарушений липидного обмена, ожирения, висцерального ожирения, ожирения при диабете, повышенного приема пищи, гипертензии, поздних диабетических осложнений, микро/макроальбуминурии, нефропатии, ретинопатии, нейропатии, диабетических язв, сердечно-сосудистых заболеваний, артериосклероза, атеросклероза, заболевания коронарных артерий, гипертрофии сердечной мышцы, ишемии миокарда, сердечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности, удара, инфаркта миокарда, аритмии, ослабленного кровотока, эректильной дисфункции (мужской или женской), миопатии, потери мышечной ткани, мышечного истощения, мышечного катаболизма, остеопороза, снижения линейного роста, нейродегенеративных и психических заболеваний, болезни Альцгеймера, гибели нейронов, ослабленной познавательной функции, депрессии, тревожного состояния, расстройства пищевого поведения, регуляции аппетита, гемикрании, эпилепсии, пристрастия к химическим веществам, расстройств внутриглазного давления, глаукомы, синдрома поликистоза яичников (РСО8), неадекватных иммунных ответов, неадекватной поляризации Т-хелпер-1/Т-хелпер-2, бактериальных инфекций, микобактериальных инфекций, грибковых инфекций, вирусных инфекций, паразитарных инфекций, субоптимальных реакций на иммунизацию, иммунной дисфункции, частичного или полного облысения, или других заболеваний, расстройств или состояний, на которые влияют внутриклеточные уровни глюкокортикоидов и любых их сочетаний, побочных эффектов лечения с помощью агониста рецептора глюкокортикоида аллергических воспалительных заболеваний, таких как астма и атопический дерматит, побочных эффектов лечения с помощью агониста рецептора глюкокортикоида расстройств органов дыхания, например астмы, кистозного фиброза, эмфиземы, бронхита, гиперчувствительности, пневмонита, эозинофильной пневмонии, фиброза легких, побочных эффектов лечения с помощью агониста рецептора глюкокортикоида воспалительного заболевания кишечника, такого как болезнь Крона и язвенный колит; побочных эффектов лечения с помощью агониста рецептора глюкокортикоида расстройств иммунной системы, соединительной ткани и суставов, например реактивного артрита, ревматоидного артрита, син
- 8 016951 дрома Шегрена, системной красной волчанки, люпус-нефрита, болезни Шенглейн-Геноха, гранулематоза Вегенера, темпорального артериита, системного склероза, васкулита, саркоидоза, дерматомиозитаполимиозита, вульгарного пемфигуса; побочных эффектов лечения с помощью агониста рецептора глюкокортикоида эндокринологических заболеваний, таких как гипертироидизм, альдостеронопения, гипопитуитаризм; побочных эффектов лечения с помощью агониста рецептора глюкокортикоида гематологических заболеваний, например гемолитической анемии, тромбоцитопении, пароксизмальной ночной гемоглобинурии; побочных эффектов лечения с помощью рецептора глюкокортикоида раковых заболеваний, таких как заболевания позвоночника, сдавление позвоночника опухолью, опухоль мозга, острый лимфобластный лейкоз, болезнь Ходжкина, тошнота, вызванная химиотерапией, побочных эффектов лечения с помощью рецептора глюкокортикоида заболеваний мышц и при заболеваниях нейромышечных соединений, например злокачественной миастении и наследственной миопатии (например, мышечной дистрофии Дюшенна), побочных эффектов лечения с помощью рецептора глюкокортикоида применительно к хирургии и трансплантации, например травмы, послеоперационного стресса, хирургического стресса, пересадки почки, пересадки печени, пересадки легкого, пересадки клеток островков Лангенгарса, пересадки стволовых клеток крови, пересадки костного мозга, пересадки сердца, пересадки надпочечной железы, пересадки трахеи, пересадки кишечника, пересадки роговицы, пересадки кожи, кератопластики, имплантации хрусталика и других процедур, где иммуносупрессия с помощью агонистов глюкокортикоидных рецепторов является благоприятной; побочных эффектов лечения с помощью рецептора глюкокортикоида абсцесса головного мозга, тошноты/рвоты, инфекций, гиперкальцемии, гиперплазии надпочечников, аутоиммунного гепатита, заболеваний позвоночника, мешковидных аневризм или побочных эффектов лечения с помощью агониста рецептора глюкокортикоида других заболеваний, расстройств и состояний, при которых агонисты глюкокортикоидных рецепторов могут оказывать благоприятный терапевтический эффект.
Соединение по изобретению может применяться в виде фармацевтической композиции.
Такие фармацевтические композиции содержат в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение по изобретению вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.
Фармацевтическая композиция предпочтительно представляет собой единичную дозированную форму, содержащую от около 0,05 до около 2000 мг/день, предпочтительно от около 1 до около 500 мг/день соединения по изобретению.
В другом варианте осуществления пациента подвергают лечению с помощью соединения по изобретению в течение по меньшей мере около 1 недели, в течение по меньшей мере около 2 недель, в течение по меньшей мере около 4 недель, в течение по меньшей мере около 2 месяцев или в течение по меньшей мере около 4 месяцев.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция предназначена для перорального, назального, чрезкожного, пульмонального или парентерального введения.
Кроме того, соединения по изобретению применяются для получения фармацевтической композиции для лечения, предупреждения и/или профилактики расстройств и заболеваний, где модулирование или ингибирование активности 11βΗ8Ό1 является благоприятным.
Соединения по изобретению применяются в способе лечения, предупреждения и/или профилактики расстройств и заболеваний, где модулирование или ингибирование активности 11βΗ8Ό1 является благоприятным, который включает введение субъекту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения по изобретению.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению используют для получения лекарственного средства для лечения, предупреждения и/или профилактики любых заболеваний и состояний, находящихся под воздействием внутриклеточных уровней глюкокортикоидов, как указано выше.
Соответственно в предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению используются для получения лекарственного средства для лечения, предупреждения и/или профилактики состояний и расстройств, где желателен пониженный уровень активного внутриклеточного глюкокортикоида, например при состояниях и заболеваниях, указанных выше.
В более предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединения по настоящему изобретению используются для получения лекарственного средства для лечения, предупреждения и/или профилактики метаболического синдрома, включая резистентность к инсулину, дислипидемию, гипертензию и ожирение.
В другом более предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению используются для получения лекарственного средства для лечения, предупреждения и/или профилактики диабета II типа, нарушенной толерантности к глюкозе (1СТ), нарушенных уровней глюкозы натощак (1РС).
В другом более предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению используются для получения фармацевтической композиции для сдерживания или пре
- 9 016951 дупреждения развития из ЮТ в диабет II типа.
В другом более предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению используются для получения фармацевтической композиции для сдерживания или предупреждения развития метаболического синдрома в диабет II типа.
В другом еще более предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению используются для получения фармацевтической композиции для лечения, предупреждения и/или профилактики поздних диабетических осложнений, включая сердечно-сосудистые заболевания; артериосклероз; атеросклероз.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению используются для получения фармацевтической композиции для лечения, предупреждения и/или профилактики нейродегенеративных и психических расстройств.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению используются для получения фармацевтической композиции для лечения, предупреждения и/или профилактики побочных эффектов лечения или терапии с помощью агониста рецептора глюкокортикоида.
В другом варианте осуществления по настоящему изобретению способ введения может быть любым способом, который эффективно доставляет соединение по изобретению к целевому или желаемому месту приложения действия, такой как пероральный, назальный, буккальный, чрезкожный, пульмональный или парентеральный.
В еще одном аспекте изобретения соединения по настоящему изобретению вводят в комбинации с одним или несколькими другими активными веществами в любой соответствующей пропорции. Такие другие активные вещества могут быть выбраны, например, из средств против ожирения, противодеабетических средств, средств, модифицирующих обмен липидов, антигипертензивных средств, агонистов глюкокортикоидных рецепторов, средств для лечения и/или предупреждение осложнений при диабете или связанных с диабетом, средств для лечения и/или предупреждения осложнений и расстройств при ожирении или связанных с ожирением.
Соответственно в дальнейшем аспекте изобретения соединения по настоящему изобретению могут быть введены в комбинации с одним или несколькими средствами против ожирения или средствами, регулирующими аппетит.
Такие средства могут быть выбраны из группы, состоящей из САКТ (кокаин амфетаминрегулируемый транскрипт) агонистов, ΝΡΥ (нейропептид Υ) антагонистов, МС4 (меланокортин 4) агонистов, антагонистов орексина, ΤΝΕ (фактор некроза опухоли) агонистов, СКЕ (кортикотропин-рилизинг фактор) агонистов, СКЕ ВР (белок, связывающий кортикотропин-рилизинг фактор) антагонистов, агонистов урокортина, β3 агонистов, М8Н (меланоцистостимулирующий гормон) агонистов, МСН (меланоцистоконцентрирующий гормон) антагонистов, ССК (холецистокенин) агонистов, ингибиторов повторного захвата серотонина, ингибиторов повторного захвата серотонина и норадреналина, смеси серотонина и норадренергических соединений, агонистов 5НТ (серотонин), агонистов бомбезина, антагонистов галанина, гормона роста, соединений, высвобождающих гормон роста, агонистов ТКН (тиреотропинвысвобождающий гормон), модуляторов иСР 2 или 3 (разобщающий белок 2 или 3), агонистов лептина, агонистов ΌΆ (бромокриптин, допрексин), ингибиторов липазы/амилазы, модуляторов РРАК (рецептор, активируемый пролифератором пероксисом), модуляторов КХК (ретиноид X рецептор), агонисты ТК β, ингибиторов АСКР (родственный белку Адоий), Н3 гистаминовых антагонистов, опиоидных антагонистов (таких как налтрексон), эксендин-4, СЬР-1 и цилиарного нейротрофического фактора.
В одном варианте осуществления изобретения средством против ожирения является лептин; дексамфетамин или ампфетамин; фенфлурамин или дексфенфлурамин; сибутрамин; орлистат; мазиндол или фентермин.
Подходящие противодиабетические средства включают инсулин, аналоги инсулина и производные, например, описанные в ЕР 792290 (Νονο ΝοΓάίΧ А/8), такие как №В29-тетрадеканоил дес (ВЗО) человеческий инсулин, ЕР 214826 и ЕР 705275 (Νονο ΝοΓάίΧ А/8), например А§рВ28-человеческий инсулин, И8 5504188 (Ей Ы11у), например Ьу§В28 РгоВ29-человеческий инсулин, ЕР 368187 (АтспЩ). например Ьап1и8, которые все включены в настоящий документ в качестве ссылки, СЬР-1 (глюкагон-подобный пептид-1) и производные СЬР-1, например, описанные в ЖО 98/08871 для Νονο №гйЫ< А/8, которая включена здесь в качестве ссылки, а также активные гипогликемические средства для перорального применения.
Активные гипогликемические средства для перорального применения предпочтительно содержат сульфонилмочевины, бигуанидины, меглитиниды, ингибиторы глюкозидазы, антагонисты глюкагона, например, описанные в XVО 99/01423 для Νονο №гйЫ< А/8 и Λβοιποη РйаттасеиНсаП, Шс., агонисты СЬР-1, активаторы калиевых каналов, например, описанные в ЖО 97/26265 и XVО 99/03861 для Νονο ΝοΓάίΧ А/8, которые включены в настоящий документ в качестве ссылки, ингибиторы ЬРРАУ (дипептидил пептидазаПУ), ингибиторы ферментов печени, вовлеченных в стимулирование глюконеогенеза и/или гликогенолиза, модуляторы захвата глюкозы, соединения, модифицирующие липидный обмен, такие как гипогликемические средства и антилипидемические средства, например модуляторы РРАКа, модулято
- 10 016951 ры РРЛК5, ингибиторы поглощения холестерина, ингибиторы Н8Ь (гормон-чувствительная липаза) и ингибиторы НМС СоА (статины), никотиновую кислоту, фибраты, аниониты, соединения, снижающие прием пищи, смолы, связывающие желчную кислоту, агонисты КХК и средства, оказывающие действие на АТР-зависимые калиевые каналы β-клеток.
В одном из вариантов осуществления соединения по настоящему изобретению вводят в комбинации с инсулином или аналогом инсулина или производным, таким как №В29-тетрадеканоил дес (ВЗО) В28 В28 В29 человеческий инсулин, Акр человеческий инсулин, Ьук Рго человеческий инсулин, Ьап1ик®, или смеси, состоящей из одного или нескольких из этих веществ.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению вводят в комбинации с сульфонилмочевиной, например толбутамидом, глибенкламидом, глипизидом или гликазидом.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению вводят в комбинации с бигуанидином, например метформином.
В еще одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению вводят в комбинации с меглитинидом, например репаглинид или сенаглинид.
В еще одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению вводят в комбинации с тиазолидиндионом, например троглитазоном, циглитазоном, пиоглитазоном, розиглитазоном, или соединениями, описанными в XV О 97/41097, такие как 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемая соль, предпочтительно соль калия.
В еще одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению могут вводиться в комбинации с сенсибилизаторами инсулина, описанными в νθ 99/19313, такими как (-)3-[4-[(2феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановая кислота или его фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно соль аргинина.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению вводят в комбинации с ингибитором α-глюкозидазы, таким как миглитол или акарбоза.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению вводят в комбинации со средством, оказывающим действие на АТР-зависимые калиевые каналы β-клеток, таким как толбутамид, глибенкламид, глипизид, гликазид или репаглинид.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут вводиться в комбинации с натеглинидом.
В еще одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению вводят в комбинации с антигиперлипидемическим средством или антилипидемическим средством, таким как холестирамин, колестипол, клофибрат, гемфиброзил, фенофибрат, безафибрат, тесаглитазар, ЕМЬ-4156, ЬУ-818, МК-767, аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, симвастатин, аципимокс, пробукол, эзетимиб или декстротироксин.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению вводят в комбинации с более чем одним из вышеуказанных соединений, например в комбинации с сульфонилмочевиной и метформином, сульфонилмочевиной и акарбозой, репаглинидом и метформином, инсулином и сульфонилмочевиной, инсулином и метформином, инсулином, инсулином и ловастатином и так далее.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут вводиться в комбинации с одним или несколькими антигипертензивными средствами. Примерами антигипертензивных средств являются βблокаторы, такие как алпренолол, атенолол, тимолол, пиндолол, пропранолол, метопролол, бизопролол фумарат, эсмолол, ацебутилол, метопролол, ацебутолол, бетаксолол, целипролол, небиволол, тетратолол, окспренолол, атико1а1и1, карведилол, лабеталол, блокаторы в2-рецепторов, например 8-атенолол, ОРС1085, АСЕ (ангиотензин-конвертирующий фермент) ингибиторы, такие как хинаприл, лизиноприл, эналаприл, каптоприл, беназеприл, периндоприл, трандолаприл, фозиноприл, рамиприл, цилазаприл, делаприл, имидаприл, моексиприл, спираприл, темокаприл, зофеноприл, 8-5590, фазидотрил, НоеейЧ-Мапоп Коикке1: 100240 (ЕР 00481522), омапатрилат, гемопатрилат и Ο\ν-660511. блокаторы кальциевых каналов, такие как нифедипин, фелодипин, никардипин, израдипин, нимодипин, дилтиазем, амлодипин, нитрендипин, верапамил, лацидипин, лерканидипин, аранидипин, цилнидипин, клевидипин, азелнидипин, барнидипин, эфонодипин, лазидипин, лемилдипин, лерканидипин, манидипин, нилвадипин, пранидипин, фурнидипин, α-блокаторы, такие как доксазозин, урапидил, празозин, теразозин, буназозин и ОРС28326, диуретики, такие как тиазиды/сульфонамиды (например, бендрофлуметазид, хлорталидон, гидрохлортиазид и клопамид), петлевые диуретики (например, буметанид, фуроземид и тораземид) и калий сберегающие диуретики (например, амилорид, спиронолактон), эндотелии ЕТ-А антагонисты, такие как АВТ-546, амбризетан, атразентан, 8В-234551, С1-1034, 8-0139 и УМ-598, антагонисты рецептора эндотелина, например бозентан и 1-104133, ингибиторы ренина, такие как алискирен, антагонисты У1рецепторов вазопрессина, например ОРС-21268, антагонисты У2-рецепторов вазопрессина, такие как толваптан, 8Р-121463 и ОРС-31260, агонисты натриуретического пептида В-типа, например несиритид, антагонисты рецепторов ангиотензина II, такие как ирбезартан, кандезартан цилексетил, лозартан, валзартан, телмизартан, эпрозартан, кандезартан, СЬ-329167, эпрозартан, лозартан, олмезартан, пратозартан,
- 11 016951
ТА-606 и ΥΜ-358, 5-НТ2 агонисты, например фенолдопам и кетанзерин, антагонисты А1-рецепторов аденозина, такие как нафтопидил, N-0861 и РК-352, тромбоксан А2 антагонисты, такие как КТ2-962, ингибиторы эндопептидазы, например экадотрил, агонисты оксида азота, такие как ЬР-805, антагонисты ΌΙ-рецепторов допамина, например ΜΎΌ-37, агонисты 02-рецепторов допамина, такие как ноломирол, п-3 жирные кислоты, например омакор, агонисты простациклина, такие как трепростинил, берапрост, РСЕ1 агонисты, например экрапрост, модуляторы №1+/К+ АТРазы, например Р8Т-2238, активаторы калиевых каналов, например КВ-30450, вакцины, такие как ΡΜΌ-3117, индапамиды, ССВР-униген, стимуляторы гуанилатциклазы, гидралазины, метилдопа, докарпамин, моксонидин, СоАртоуе1, МопбоВ1о1есй811.
Дополнительная ссылка может быть дана на Веш1пд1оп: Т11е 8с1епсе и РгасИсе о£ Рйаттасу, 194Ь Еб1Поп, Сеппаго, Еб., Маск РиЫ15Й1пд Со., Еа51оп, РА, 1995.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут вводиться в комбинации с одним или несколькими агонистами глюкокортикоидных рецепторов. Примерами таких агонистов глюкокортикоидных рецепторов являются бетаметазон, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон, беклометазон, бутиксикорт, клобетазол, флунизолид, флукатизон (и аналоги), мометазон, триамцинолонацетонид, триамцинолонгексацитонид С^-685698, ΝΧΠ-1015, ΝΧΑ1020, ΝΧΑ1021, N8-126, Р-4112, Р-4114, ВИ-24858 и Т-25 серии.
Следует учесть, что любая подходящая комбинация соединений по изобретению с одним или несколькими из вышеуказанных соединений и необязательно с одним или несколькими другими фармакологически активными веществами включена в объем настоящего изобретения.
Фармацевтические композиции
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены самостоятельно или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами либо в виде единичной, либо в виде множественных доз. Фармацевтические композиции по изобретению могут быть изготовлены с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, а также любыми известными вспомогательными средствами и эксципиентами, обычными способами, например, описанными в ВеттдФп: Тйе 8с1епсе апб Ртасбсе о£ Рйаттасу, 19'1' Ебйюп, Сеппаго, Еб., Маск РиЫ15Ыпд Со., Еа51оп, РА, 1995.
Фармацевтические композиции могут быть, в частности, изготовлены для введения любым подходящим способом, таким как пероральный, ректальный, назальный, пульмональный, местный (включая буккальный и сублингвальный), чрезкожный, интрацистернальный, интраперитонеальный, вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, интратекальный, внутривенный и интрадермальный), пероральный способ является предпочтительным. Следует учесть, что предпочтительный способ введения будет зависеть от общего состояния и возраста больного, природы состояния и выбранного активного компонента.
Фармацевтические композиции для перорального введения включают твердые дозированные формы, такие как твердые или мягкие капсулы, таблетки, лепешки, драже, пилюли, пастилки, порошки и гранулы. Когда это целесообразно, они могут быть получены с покрытиями, такими как энтеросолюбильные покрытия или они могут быть изготовлены таким образом, чтобы обеспечить контролируемое высвобождение активного компонента, например замедленное или пролонгированное высвобождение, в соответствии со способами, хорошо известными в данной области.
Жидкие дозированные формы для перорального введения включают растворы, эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры.
Фармацевтические композиции для парентерального введения включают стерильные водные и неводные инъецируемые растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки, восстанавливаемые в стерильные инъецируемые растворы или дисперсии перед применением. В объем настоящего изобретения также включены инъецируемые депо препараты.
Другие подходящие для введения формы включают суппозитории, спреи, мази, крема, гели, ингаляторы, кожные пластыри, импланты и так далее.
Обычная пероральная доза находится в пределах от около 0,001 до около 100 мг/кг на массу тела в день, предпочтительно от около 0,01 до около 50 мг/кг на массу тела в день и более предпочтительно от около 0,05 до около 10 мг/кг на массу тела в день, вводимая одной или несколькими дозами, например 13 дозами. Точная доза будет зависеть от частоты и способа введения, пола, возраста, веса и общего состояния больного, природы и тяжести состояния, любых сопутствующих заболеваний больного и других факторов, очевидных для специалиста в данной области.
Обычно композиции могут быть получены в единичной дозированной форме способами, хорошо известными специалисту в данной области. Типичная единичная дозированная форма для перорального введения один или несколько раз в день, например 1-3 раза в день, может содержать от 0,05 до около 2000 мг, например от около 0,1 до около 1000 мг, от около 0,5 мг до около 500 мг, от около 1 мг до около 200 мг, например около 100 мг.
Для парентеральных способов введения, таких как внутривенный, интратекальный, внутримышечный и аналогичный способ введения, обычно дозы составляют порядка около половины дозы, используемой для перорального введения.
- 12 016951
Соединения по настоящему изобретению обычно используются в виде чистого вещества или его фармацевтически приемлемой соли. Примерами являются кислотно-аддитивная соль соединения, обладающая полезностью свободного основания, и основно-аддитивная соль соединения, обладающая полезностью свободной кислоты. Термин фарацевтически приемлемые соли относится к нетоксичным солям соединений для применения по настоящему изобретению, которые обычно получают взаимодействием свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой или взаимодействием кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием. В случае, когда соединение для применения по настоящему изобретению содержит свободное основание, такие соли получают обычным способом, обрабатывая раствор или суспензию соединения химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. В случае, когда соединения для применения по настоящему изобретению содержат свободную кислоту, такие соли получают обычным способом, обрабатывая раствор или суспензию соединения химическим эквивалентом фармацевтически приемлемого основания. Физиологически приемлемые соли соединения с гидроксигруппой включают анион указанного соединения в сочетании с подходящим катионом, таким как ион натрия или аммония. Другие соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы при получении соединений для применения по настоящему изобретению, и они образуют дальнейший аспект настоящего изобретения.
Для парентерального введения могут быть использованы растворы соединений по настоящему изобретению в стерильном водном растворе, водном пропиленгликоле или кунжутном или арахисовом масле. Такие водные растворы, при необходимости, должны быть соответствующим образом буферизированы, и жидкий разбавитель сначала делают изотоническим с помощью достаточного количества солевого раствора или глюкозы. Водные растворы, в частности, подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и интраперитонеального введения. Используемые стерильные водные среды можно легко получить обычными способами, хорошо известными специалисту в данной области.
Подходящие фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или эксципиенты, стерильный водный раствор и различные органические растворители. Примерами подходящих носителей являются вода, солевые растворы, спирты, полиэтиленгликоли, полигидроксиэтоксилированное касторовое масло, арахисовое масло, оливковое масло, сироп, фосфолипиды, желатин, лактоза, фарфоровая глина, сахароза, циклодекстрин, амилоза, стеарат магния, тальк, желатин, агар, пектин, гуммиарабик, стеариновая кислота или низшие алкиловые эфиры целлюлозы, кремниевая кислота, жирные кислоты, амины жирных кислот, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, пентаэритритоловые эфиры жирных кислот, полиоксиэтилен, гидроксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон. Аналогично, носитель или разбавитель могут содержать любое вещество с замедленным высвобождением, известное в данной области, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, само по себе или в смеси с воском. Композиции могут также включать смачивающие вещества, эмульгирующие и суспендирующие вещества, консерванты, подсластители или ароматизаторы.
Фармацевтические композиции, полученные сочетанием соединений по изобретению и фармацевтически приемлемых носителей, соответственно легко вводятся в виде различных дозированных форм, подходящих для описанных способов введения. Композиции обычно могут быть получены в единичной дозированной форме способами, хорошо известными в области фармацевтики.
Композиции по настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных дозированных форм, таких как капсулы или таблетки, содержащие, каждая, определенное количество активного компонента и которые могут содержать подходящий эксципиент. Эти композиции могут быть в виде порошка или гранул, в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле.
Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены любым известным способом, и такие композиции могут содержать одно или несколько средств, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов, для получения фармацевтических препаратов с привлекательным внешним видом и вкусом. Таблетки могут содержать активный компонент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые применяют для получения таблеток. Этими эксципиентами могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие вещества, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие вещества, например крахмал, желатин или гуммиарабик; и лубриканты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут не иметь покрывающий слой или они могут быть покрыты хорошо известными способами для замедления дезинтеграции и всасывания в желудочнокишечном тракте и, таким образом, обеспечивая замедленное действие в течение более длительного промежутка времени. Например, может быть использовано вещество, замедляющее высвобождение, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Они также могут быть покрыты способами, описанными в патенте США № 4356108; 4166452 и 4265874, включенном здесь в качестве ссылки, для получения таблеток с осмотической оболочкой, обеспечивающих терапевтический эффект путем контролируемого высвобождения.
Препараты для перорального применения могут также быть представлены в виде твердых желати
- 13 016951 новых капсул, в которых активный компонент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягкой желатиновой капсулы, где активный компонент смешан с водой или маслом, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Водные суспензии могут содержать активные соединения в смеси с эксципиентами, подходящими для получения водных суспензий. Такими эксципиентами являются суспендирующие вещества, например натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакант и гуммиарабик; диспергирующие или смачивающие вещества могут представлять собой природный фосфатид, такой как лецитин, или продукты конденсации оксида алкилена с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксиэтанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такие как полиоксиэтиленсорбит моноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситангидридов, например полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или несколько красителей, один или несколько ароматизаторов и один или несколько подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии могут быть получены суспендированием активного компонента в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для придания пероральной композиции привлекательного вкуса, могут быть добавлены подсластители, например, описанные выше, и ароматизаторы. Эти композиции могут сохраняться путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии путем добавления воды, добавляют к активному соединению в смеси с диспергирующим или смачивающим веществом, суспендирующим веществом и одним или несколькими консервантами. Примерами подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ являются уже описанные выше вещества. Также могут присутствовать другие эксципиенты, например подсластители, ароматизаторы и красители.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение для применения по настоящему изобретению, могут также быть в виде эмульсии масло-в-воде. Масляной фазой может быть растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например жидкий парафин, или их смесь. Подходящими эмульгирующими веществами могут быть природные смолы, например гуммиарабик или трагакант, природные фосфатиды, например соя, лецитин и сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и гекситангидридов, например сорбитанмоноолеат и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсии могут также содержать подсластитель и ароматизаторы.
Сиропы и эликсиры могут быть получены с подсластителями, например глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие композиции могут также содержать средство, уменьшающее раздражение, консервант, ароматизатор и краситель. Фармацевтические композиции могут быть в виде стерильной инъецируемой водной или маслянистой суспензии. Эта суспензия может быть получена в соответствии с известными способами, используя подходящие диспергирующие или смачивающие вещества и суспендирующие вещества, описанные выше. Стерильный инъецируемый препарат может также быть в виде стерильного инъецируемого раствора или суспензии в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. В числе приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, есть вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. С этой целью может применяться любое мягкое нелетучее масло, используют синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при получении инъецируемых препаратов находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Также композиции могут быть в виде суппозиториев для ректального введения соединений по настоящему изобретению. Эти композиции могут быть получены смешиванием лекарственного вещества с подходящим не вызывающим раздражение эксципиентом, твердым при обычных температурах, но который плавится при ректальной температуре, и таким образом будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие вещества включают, например, масло какао и полиэтиленгликоли.
Для местного применения предусмотрены кремы, мази, желе, растворы суспензий и так далее, содержащие соединения по настоящему изобретению. В контексте этого применения местное применение будет включать промывки для рта и жидкости для полоскания полости рта или горла.
Соединения для применения по настоящему изобретению также могут вводиться в форме липосомальных систем доставки, таких как маленькие однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из ряда фосфолипидов, таких как холесте
- 14 016951 рин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Кроме того, некоторые соединения для применения по настоящему изобретению могут образовать сольваты с водой или обычными органическими растворителями. Такие сольваты также включены в объем настоящего изобретения.
Соответственно в другом варианте осуществления предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение для применения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов или разбавителей.
В случае применения твердого носителя для перорального введения препарат может быть таблетирован, помещен в твердую желатиновую капсулу в виде порошка или гранул или он может быть в виде лепешки или пастилки. Количество твердого носителя будет изменяться в широких пределах, однако обычно составляет от около 25 мг до около 1 г. В случае применения жидкого носителя препарат может быть в виде сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильной инъецируемой жидкости, например водной или неводной жидкой суспензии или раствора.
Обычная таблетка, которая может быть получена обычными способами получения таблеток, может содержать сердцевинный слой:
Активное соединение (в виде свободного
5,0 мг соединения или его соли)
Ьасбозит Р11. Еиг.
67,8 мг
Целлюлоза, микрокрист. (Ανίσβΐ)
АтЬег11Ье®°1КР88*
31,4
1,0 мг мг
д.з.
МадпезИ зСеагаб РЬ.. Еиг.
покрывающий слой:
Гидроксипропилметилцеллюлоза приблизительно 9 мг
МуадасеРР 9-40 Т** приблизительно 0,9 мг
*Полакриллин калия ΝΡ, таблеточный дезинтегрант, ΚοΙιιη апб Нааз.
** Ацетилированный моноглицерид используют в качестве пластификатора для пленочного покрытия.
Соединения по изобретению могут вводиться пациенту, который является млекопитающим, в частности человеку, нуждающемуся в таком лечении. Кроме того, такие млекопитающие включают живот ных, как домашних животных, например домашних питомцев, так и недомашних животных, например диких.
Настоящее изобретение также относится к нижеописанным способам получения соединений по изобретению.
Признаки, указанные в описании выше, могут как отдельно, так и в любом их сочетании быть материалом для осуществления изобретения в различных его формах.
Все ссылки, включая публикации, патентные заявки и патенты, приведенные в настоящем документе, включены посредством ссылки в той же степени, как если бы каждая ссылка была отдельно и определенно указана включенной посредством ссылки и изложена в настоящем документе полностью.
Все заголовки и подзаголовки используются в настоящем документе только для удобства и не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение каким-либо образом.
Любые сочетания вышеописанных элементов, во всех их возможных вариантах включены в объем изобретения, если не указано иначе или это явно противоречит контексту.
Подразумевается, что термины, указанные в единственном числе в контексте описания изобретения, относятся как к единственному, так и к множественному числу, если не указано иначе или это явно противоречит контексту.
Перечисление диапазонов значений в настоящем документе является просто способом сокращения конкретных указаний на каждое отдельное значение, охваченное диапазоном значений, если не указано иное, и каждое отдельное значение включено в описание, как если бы оно было отдельно указано в настоящем документе. Если не указано иное, все точные значения, представленные в настоящем документе, являются иллюстративными для соответствующих приближенных значений (например, все точные иллюстративные значения для конкретного условия или измерения могут быть рассмотрены как предусматривающие также соответствующее приближенное измерение с добавлением около, когда это целесообразно).
Все способы, описанные в настоящем документе, могут быть выполнены в любом подходящем по рядке, если не указано иначе или это явно противоречит контексту.
Использование любого примера и всех примеров или характерных формулировок (например, такие как), представленных в настоящем документе, предназначено только для лучшего понимания изобретения и не предполагает ограничение объема изобретения, если не указано иное. Формулировки в описании не должны истолковываться как показывающие, что какой-либо элемент является неотъемлемым для
- 15 016951 осуществления изобретения, если именно это явно не определено.
В настоящем документе цитирование и включение патентных документов используется только для удобства и эти патентные документы не рассматриваются с точки зрения их юридической силы, патентоспособности и/или исковой силы.
В настоящем документе описание какого-либо аспекта или варианта осуществления изобретения, используя термины, такие как содержащий, имеющий, включая или включающий, в отношении элемента или элементов предназначено для обеспечения поддержки аналогичного аспекта или варианта осуществления изобретения, который состоит из, в основном состоит из или по существу, содержит этот конкретный элемент или элементы, если не указано иное или это явно противоречит контексту (например, описанная в настоящем документе композиция, содержащая конкретный элемент, должна рассматриваться также как описание композиции, состоящей из этого элемента, если не указано иное или это явно противоречит контексту).
Настоящее изобретение включает все модификации и эквиваленты объекта, указанные в аспектах или пунктах формулы настоящего изобретения до максимального объема, допускаемого действующим законодательством.
Далее настоящее изобретение иллюстрировано следующими характерными примерами, которые, однако, не ограничивают объем изобретения каким-либо образом.
Следующие примеры и общие способы относятся к промежуточным соединениям и конечным продуктам общей формулы (I).
Примеры
Следующие примеры и общие способы относятся к промежуточным соединениям и конечным продуктам общей формулы (I), определенным в описании и в схемах синтеза. Получение соединений общей формулы (I) по настоящему изобретению подробно описано с помощью следующих примеров. Иногда взаимодействия не могут применяться, как описано для каждого соединения, включенного в описанный объем изобретения. Специалист в данной области легко определит соединения, соответствующие таким случаям. В таких случаях взаимодействия могут быть успешно осуществлены с помощью обычных преобразований, известных специалисту в данной области, то есть соответствующей защитой реакционноспособных групп, заменяя обычные реагенты на другие, или путем обычного преобразования условий реакции. Альтернативно, другие описанные здесь реакции или другие обычные реакции будут применимы для получения соответствующих соединений по изобретению. Во всех способах получения все исходные вещества хорошо известны или могут быть легко получены из известных исходных веществ. Структуры соединений подтверждены или с помощью элементного анализа, или с помощью ядерномагнитного резонанса (ЯМР), где, когда это целесообразно, представлены пики, соответствующие характеристическим протонам указанных в заголовке соединений. 1Н ЯМР сдвиги (5н) даны в миллионных долях (м.д.) в сторону слабого поля от тетраметилсилана, используемого в качестве внутреннего стандарта. Т.пл.: точка плавления, выражена в °С и не корректирована. Колоночную хроматографию выполняли способом, описанным ^.С. 8ΐί11 е1 а1., I. Огд. Сйеш. 43: 2923 (1978) на силикагеле 60 фирмы Мегск (Άγϊ. 9385). ВЭЖХ анализ выполняли, используя 5-мкм колонку С18 4x250 мм, элюируя различными смесями воды и ацетонитрила, скорость потока = 1 мл/мин, как описано в экспериментальной части.
Препаративная ВЭЖХ: колонка: 1,9x15 см ^а!ег§ ХТегга КР-18. Буфер: линейный градиент 5-95% МеСИ в воде в течение 15 мин, 0,1 % ТФУ, скорость потока 15 мл/мин. Объединенные фракции либо упаривали досуха в вакууме, либо упаривали в вакууме до удаления МеСИ и затем замораживали и лиофилизовали.
Сокращения, используемые в примерах, имеют следующие значения:
ΑϋϋΡ: 1,1'-(Азодикарбонил)дипиперидин
СБС13: Дейтерированный хлороформ
6СМ: Дихлорметан
ΏΕΑΌ: 1,1'-Диэтилазодикарбоксилат
ΌΙΑΏ: 1,1'-Дизопропилазодикарбоксилат
Б1С: Ν,Ν'-Диизопропилкарбодиимид ϋΜΑΡ: 4-Диметиламинопиридин
- 16 016951
ДМФ: Ν,Ν-Диметилформамид
ДМСО-с16: Гексадейтерированный диметилсульфоксид
ДМСО: Диметилсульфоксид
ΏΙΡΕΑ: Диизопропилэтиламин
ЕБС: 1-(3-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид
ЕСОАс: Этилацетат
НОВТ: 1-Гидроксибензотриазол ч: часы
ΜβΟΝ: Ацетонитрил мин: минуты
ΝΜΡ: Ν-Метилпирролидинон
ТВАЕ: Тетрабутиламмонийфторид
ТЕА: Триэтиламин
ТФУ: Трифторуксусная кислота
ТГФ: Тетрагидрофуран
ТЬС: Тонкослойная хроматография
Общий способ А
Путем взаимодействия кислоты I с амином II в стандартных условиях образования амидной связи, используя конденсирующий реагент (например, НОВТ, ΕΌΟ и Ό^ΕΆ в сухом ДМФ) получают амид III. Амины II используют в виде отдельных изомеров или в виде смесей двух изомеров соответственно, амиды III выделяют в виде смесей двух изомеров или в виде отдельных изомеров.
Общий способ В
Путем взаимодействия I с тионилхлоридом с образованием соответствующего хлорангидрида, и далее взаимодействием хлорангидрида с амином II в основных условиях (например, триэтиламин, Ό^ΕΆ, К2СО3 и так далее) в растворителе (Ό0Μ, ДМФ, ТГФ, ΝΜΡ и так далее) получают амид III. Амины II используют в виде отдельных изомеров или в виде смеси двух изомеров, соответственно, амиды III выделяют в виде смесей двух изомеров или в виде отдельных изомеров.
Альтернативно, хлорангидрид соответствующей кислоты I может быть использован непосредственно для взаимодействия с амином II в аналогичных основных условиях.
Общий способ С
Путем взаимодействия спирта (I), где Υ определен, как описано выше, с эфиром бензойной кислоты (II), где К представляет собой СгС4-алкил, в стандартных условиях реакции Митсунобу, используя фосфиновый реагент (например, трифенилфосфин или трибутилфосфин) вместе с диазокарбонильным реагентом (например, ΌΕΆΌ, ΠΙΛΕ, ΆΌΌΡ) в растворителе (например, ТГФ, диоксан, ОСМ) с последующим обычным щелочным гидролизом (используя сильное основание, такое как ΝαΗ, ΝαΟΗ и так далее) получают кислоту (III).
Название по 1иРАС Молекула ЖХ-МС (т/ζ)
Ν-(5-гидроксиадамантан-2-ил)-Νметил-3-фенетилоксибензамид ГО-А- 407 (М+1)
Ν-(5-гидроксиадамантан-2-ил)-3- фенетилоксибензамид θ/~ο^^Η<^ΟΗ 393 (М+1)
3-циклогексилметокси-Ν-(5гидроксиадамантан-2-ил)-Νметилбензамид 399 (М+1)
- 17 016951
Ν-(5-гидроксиадамантан-2-ил)-Νметил-3-(1-метилбутокси)бензамид 373 (Μ+1)
Ν-(5-гидроксиадамантан-2-ил)-3- метокси-Ы-метилбензамид АХ 316 (Μ+1)
Ν-(5-гидроксиадамантан-2-ил)-Νме тил-3 -(2 -пиридин- 2 илэтокси)бензамид -νΆ ^он 408 (Μ+1)
Ν-(5-гидроксиадамантан-2-ил)-3-(2пиридин-2-илэтокси)бензамид 394 (Μ+1)
З-бензилокси-Ν-(5-гидроксиадамантан- 2-ил)бензамид о, 379 (Μ+1)
Ν-(5-гидроксиадамантан-2-ил)-3-(2морфолин-4-илэтокси)бензамид ο-·νι+“ 402 (Μ+1)
4-{2-[3-(5-гидроксиадамантан-2илкарбамоил)фенокси]этил}пиперидин1-карбоновая кислота изопропиламид ΑϊΧΑψ X он 485 (Μ+1)
3- [2- (1- циклопропансульфонилпиперидин-4- ил)этокси]-Ν-(5-гидроксиадамантан-2- ил)бензамид Ч+А» Α он 504 (Μ+1)
3-(6-хлорпиридин-З-илметокси)-Ν-(5гидроксиадамантан-2-ил)бензамид 413 (Μ)
Ν-(5-гидроксиадамантан-2-ил) -β- ί тетрагидропиран-4- илметокси)бензамид 0-0°·’ 386 (Μ)
Ν-(5-гидроксиадамантан-2-ил)-3-[2- (тетрагидропиран-4 - ил)этокси]бензамид 400 (Μ)
Ν-(5-гидроксиадамантан-2-ил)-3-[2(2 -оксопирролидин-1 ил)этокси]бензамид 400 (Μ+1)
Ν-(5-гидроксиадамантан-2-ил)-Νметил-3-(тетрагидропиран-4илокси)бензамид 387 (Μ+1)
(З-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт- 8-ил)-[3-(тетрагидропиран-4 - илметокси)фенил]метанон 346 (Μ+1)
(3 -гидрокси- 8 -азабицикло[ 3.2.1]окт8-ил)-{3- [2-(тетрагидропиран-4 ил)этокси]фенил[метанон ο-’όΧ, 360(Μ)
(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт- 8-ил)- [3 -(4- гидроксициклогексилметокси)фенил]метанон 360 (Μ+1)
ЖХ-МС = жидкостная хромато-масс-спектрометрия
ШРАС = Международный союз теоретической и прикладной химии
Пример 1.
Этил 3-циклогексилметоксибензоат.
Циклогексилметанол (2,0 г, 17,5 ммоль), этил 3-гидроксибензоат (2,6 г, 15,8 ммоль), три-Νбутилфосфин (5,3 г, 26 ммоль) и ΑΌΌΡ (6,6 г, 26 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (100 мл) и перемешивали в течение ночи при 20°С в атмосфере Ν2. Добавляли воду (100 мл) и полученный раствор экстрагировали ЭСМ (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), сушили (М§8О4) и упаривали. Сырую смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 1,8 г указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС (т/ζ): 264 (М+2).
- 18 016951
3-Циклогексилметоксибензойная кислота.
Этил 3-циклогексилметоксибензойную кислоту (1,8 г, 6,7 ммоль) растворяли в этаноле (50 мл) и ТГФ (50 мл), затем добавляли ΝαΟΗ (4н., 10 мл) и раствор перемешивали в течение ночи при 20°С. К реакционной смеси добавляли НС1 (2н., 200 мл) и полученный раствор экстрагировали ЭСМ (3x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (100 мл), сушили (Мд§О4) и упаривали с получением 1,6 г указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС (т/ζ): 236 (М+2).
Следующие соединения получали способом, аналогичным описанному в примере 1.
3-Фенетилоксибензойная кислота.
Получали из 2-фенетилового спирта и этил 3-гидроксибензоата. ЖХ-МС (т/ζ): 265 (М+22 (Να)). 3-(Тетрагидропиран-4-илметокси)бензойная кислота.
Получали из тетрагидро-2Н-пиран-4-илметанола и этил 3-гидроксибензоата. 3-[2-(Тетрагидропиран-4-ил)этокси]бензойная кислота.
Получали из тетрагидро-2Н-пиран-4-илэтанола и этил 3-гидроксибензоата.
3-(Тетрагидропиран-4-илокси)бензойная кислота.
Получали из 4-гидрокситетрагидропирана и этил 3-гидроксибензоата. ЖХ-МС (т/ζ): 245 (М-23 (Να)).
Пример 2.
[4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]метанол.
трет-Бутилдиметилсилилхлорид (8,8 г, 58 ммоль) добавляли к раствору этил 4гидроксициклогексанкарбоксилата (10 г, 58 ммоль) и имидазола (4,3 г, 64 ммоль) в ЭСМ (300 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при 20°С. После промывания водой (2x100 мл) органическую фазу сушили (Мд§О4) и упаривали досуха. Остаток растворяли в сухом ТГФ (300 мл) и охлаждали до -10°С. ДибалН (1,0 М в толуоле, 174 мл, 174 ммоль) добавляли по каплям в течение 60 мин, при температуре -10°С. После перемешивания в течение 2 ч реакцию гасили медленным добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (30 мл). Полученную суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 13 г указанного в заголовке соединения в виде смеси двух изомеров. ЖХ-МС (т/ζ): 245 (М+1).
3-[4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)циклогексилметокси]бензойная кислота.
Получали из [4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]метанола и этил 3-гидроксибензоата способом, аналогичным описанному в примере 1.
Пример 3.
Этиловый эфир №Вос-3-(2-пиперидин-4-илэтокси)бензойной кислоты.
№Вос-4-пиперидинэтанол (15 г, 65 ммоль) и этил 3-гидроксибензоат (11 г, 65 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (750 мл) в атмосфере Ν2. Добавляли триХ-бутилфосфин (24 мл, 98 ммоль) и ΆΌΌΡ (25 г, 98 ммоль), получая суспензию, которую перемешивали в течение ночи при 20°С. Смесь концентрировали в вакууме до ~100 мл, фильтровали и фильтрат упаривали с силикагелем. Флэш-хроматография (ЕЮЛс/гептан 1:4) давала 24 г указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС (т/ζ): 401 (М+23). Этил 3-(2пиперидин-4-илэтокси)бензоат ТФУ (25 мл) добавляли к раствору этилового эфира №Вос-3-(2пиперидин-4-илэтокси)бензойной кислоты (8,5 г, 22 ммоль) в ЭСМ (100 мл). Перемешивание в течение ночи с последующим упариванием растворителей давало 10 г указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ. ЖХ-МС (т/ζ): 279 (М+1).
Этил 3-[2-(1-изопропилкарбамоилпиперидин-4-ил)этокси]бензоат.
Этил 3-(2-пиперидин-4-илэтокси)бензоат (1,0 г соли ТФУ, 2,6 ммоль) растворяли в ЭСМ (10 мл), затем добавляли ΌΙΡΕΆ (1,3 мл, 7,7 ммоль) и изопропилизоцианат (0,33 г, 3,8 ммоль). Реакционную смесь встряхивали в течение ночи при 20°С. Добавляли силикагель (10 мл) и растворитель удаляли в вакууме. Флэш-хроматография (ЕЮЛс/гептан 35:65 - 55:45) давала 0,67 г указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС (т/ζ): 364 (М+2).
3-[2-(1 -Изопропилкарбамоилпиперидин-4-ил)этокси] бензойная кислота.
Этил 3-[2-(1-изопропилкарбамоилпиперидин-4-ил)этокси]бензоат (0,67 г, 1,8 ммоль) растворяли в этаноле (25 мл), затем добавляли ΝαΟΗ (1н., 10 мл) и раствор перемешивали в течение ночи при 20°С. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, растворяли в НС1 (1н., 25 мл) и полученный раствор экстрагировали ЕЮЛс (3x25 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Мд§О4) и упаривали с получением 0,62 указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС (т/ζ): 336 (М+2).
Следующее соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 3 с соответствующим изменением.
3-[2-(1 -Циклопропансульфонилпиперидин-4-ил)этокси] бензойная кислота.
Получали из №Вос-4-пиперидинэтанола и этил 3-гидроксибензоата, за исключением того, что этил 3-(2-пиперидин-4-илэтокси)бензоат преобразовывали в его соответствующий сульфонамид перед конечным щелочным гидролизом, как описано ниже, с получением указанного в заголовке соединения. ЖХМС (т/ζ): 377 (М+23 (Να)).
- 19 016951
Получение сульфонамида.
К раствору этил 3-(2-пиперидин-4-илэтокси)бензоата (1,0 г соли ТФУ, 2,6 ммоль) в ЭСМ (10 мл) добавляли ΌΙΡΕΑ (1,3 мл, 7,7 ммоль). После встряхивания в течение 5 мин добавляли циклопропансульфонилхлорид (0,54 г, 3,8 ммоль) и реакционную смесь встряхивали в течение ночи при 20°С. После добавления силикагеля (10 мл) растворитель удаляли в вакууме и флэш-хроматография (ЕЮАс/гептан 30:70 - 50:50) давала 0,71 г желаемого сульфонамида.
Пример 4.
3-(6-Хлорпиридин-3-илметокси)бензойная кислота.
ЫаН (55% суспензия в минеральном масле, 1,2 г, 28 ммоль) медленно добавляли к суспензии 2хлор-5-хлорметилпиридина (3,0 г, 19 ммоль), этил 3-гидроксибензоата (3,1 г, 19 ммоль) и иодида калия (600 мг, 3,7 ммоль) в ДМФ (20 мл). После перемешивания в течение 2 дней при 20°С добавляли воду (10 мл) и ЫаОН (32,5 %, 2 мл). Смесь темного цвета перемешивали при 80°С в течение ночи, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ЖХ-МС с получением 0,80 г указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС (т/ζ): 264 (М+1).
Следующие соединения получали способом, аналогичным описанному в примере 4. 3-(5-Хлорпиридин-2-илокси)бензойная кислота.
Получали из 2,5-дихлорпиридина и этил 3-гидроксибензоата. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 13,17 (ушир.с, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 8,00 (дд, 1Н), 7,81 (дд, 1Н), 7,60-7,64 (м, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,43 (дд, 1Н), 7,18 (д, 1Н).
3- (6-Бромпиридин-3-илокси)бензойная кислота.
Получали из 2-бром-5-фторпиридина и этил 3-гидроксибензоата. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 13,12 (ушир.с, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,48-7,54 (м, 2 Н), 7,39 (дд, 1Н).
Пример 5.
4- Амино-1-гидроксиадамантан.
Получали способом, описанным в Тс1га11сбгоп 1968, 24, 5369.
Пример 6. трет-Бутиловый эфир(5-гидроксиадамантан-2-ил)карбаминовой кислоты.
К раствору 5-гидроксиадамантан-2-она (4,5 г, 0,027 моль, полученного способом, описанным в Тс1гаБебгои 1968, 24, 5369) в МеОН (50 мл) добавляли формиат аммония (10 г, 0,15 моль). Затем осторожно добавляли 10% Рб-С (500 мг) и раствор нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем его фильтровали через слой целита и к этому фильтрату при 0°С добавляли триэтиламин (11,2 мл, 0,081 моль) и Вос ангидрид (7,06 г, 0,0324 моль). Раствор перемешивали в течение 4 ч при 20°С и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили и концентрировали с получением трет-бутилового эфира (5-гидроксиадамантан-2ил)карбаминовой кислоты (7 г, 96%). ЖХ-МС (т/ζ): 168 (М+1). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 6,8 (д, 1Н), 6,7 (ушир. 1Н), 3,45 (д, 1Н), 2,0 (с, 1Н), 1,75-1,95 (м, 4Н), 1,5-1,7 (м, 6Н), 1,35 (с, 9Н), 1,25 (т, 2Н).
1-Гидрокси-4-метиламиноадамантан.
К раствору трет-бутилового эфира (5-гидроксиадамантан-2-ил) карбаминовой кислоты (1 г, 0,0037 моль) в ТГФ (50 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли алюмогидрид лития (0,711 г, 0,018 моль). Взвесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем ее охлаждали до 0°С и гасили 30% раствором ЫаОН (12 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 2метиламиноадамантан-5-ола в виде белого твердого вещества (0,6 г, 90%). ЖХ-МС (т/ζ): 181,9 (М+1). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 4,3 (с, 1Н), 4,2 (с, 1Н), 2,4 (с, 0,7Н), 2,3 (с, 0,3Н), 2,2 (с, 3Н), 1,8-2,0 (м, 5Н), 1,5-1,6 (м, 5Н), 1,4-1,5 (м, 2Н), 1,2 (м, 2Н).
Пример 7.
трет-Бутиловый эфир 3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты.
Нортропинон (10 г, 0,062 моль) растворяли в ЭСМ (100 мл) и добавляли триэтиламин (13,5 мл, 0,13 моль), затем Вос ангидрид (21,8 г, 0,10 моль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Затем ее разбавляли ЭСМ (60 мл) и промывали 1н. НС1, потом дважды водой и, наконец, насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 15 г (86%) трет-бутилового эфира 3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 4,2 (1Н, с), 2,3 (2Н, ушир.с), 2,2 (2Н, д), 2,0 (2Н, ушир.с), 1,6 (2Н, д), 1,4 (9Н, м).
трет-Бутиловый эфир 3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира 3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (35 г, 0,16 моль) при температуре 0°С в этаноле (200 мл) добавляли ЫаВН4 (8,8 г, 0,23 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин при 0°С, потом оставляли нагреваться до 20°С. После перемешивания в течение ночи суспензию упаривали досуха. Добавляли ЕЮАс (350 мл) и осадок отфильтровывали. К фильтрату добавляли воду (200 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (100 мл) и объединенные органические слои сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме с получением 29,5 г масла, которое кристаллизовалось при отстаивании. Два изомера разделяли с помощью флэш
- 20 016951 хроматографии (ЕЮЛс/гептан 1:5-1:1) с получением 5 г указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС (т/ζ): 250 (М+23 (Ыа)).
(1К,3Б,5Б)-8-азабицикло [3.2.1]октан-3 -ол.
К раствору трет-бутилового эфира 3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (2,1 г, 9,2 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляли НС1 (конц. 10 мл). После перемешивания в течение 5 ч растворитель удаляли в вакууме с получением 1,4 г указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС (т/ζ): 127 (М+1).
Пример 8. 3-Циклогексилметокси-Ы-(5-гидроксиадамантан-2-ил)-Н-метилбензамид.
3-Циклогексилметоксибензойную кислоту (300 мг, 1,3 ммоль), НОВТ (294 мг, 1,9 ммоль), ЕЭС (245 мг, 1,3 ммоль) и 1-гидрокси-4-метиламиноадамантан (232 мг, 1,28 ммоль) суспендировали в ДМФ (2,5 мл), затем добавляли ЭГРЕЛ (0,44 мл, 2,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение ночи. Реакционную смесь очищали непосредственно с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 199 мг указанного в заголовке соединения в виде смеси двух изомеров.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,24-7,32 (м, 1Н), 6,88-6,98 (м, 3Н), 4,10-4,24 (м, 1Н), 3,76 (д, 1Н), 3,10 (с, 3Н), 2,51 (ушир.с, 2Н), 2,23 (ушир.с, 2Н), 1,63-2,02 (м, 14Н), 1,57 (д, 2Н), 1,16-1,36 (м, 3Н), 0,98-1,11 (м, 2Н).
Следующие соединения получали способом, аналогичным описанному в примере 8.
Изопропиламид 4-{2-[3-(5-гидроксиадамантан-2-илкарбамоил)фенокси]этил}пиперидин-1карбоновой кислоты.
Получали из 3-[2-(1-изопропилкарбамоилпиперидин-4-ил)этокси]бензойной кислоты и 4-амино-1гидроксиадамантана. !Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,31-7,37 (м, 2Н), 7,23-7,26 (м, 1Н), 7,04 (дд, 1Н), 6,37 (д, 1Н), 4,18-4,24 (м, 1Н), 4,06 (т, 2Н), 3,98 (септет, 1Н), 3,90 (д, 2Н), 2,82 (т, 2Н), 2,17-2,29 (м, 3 Н), 1,921,99 (м, 2Н), 1,73-1,86 (м, 11Н), 1,59 (д, 2Н), 1,19-1,30 (м, 2Н), 1,16 (д, 6 Н).
3-[2-(1-Циклопропансульфонилпиперидин-4-ил)этокси]-Ы-(5-гидроксиадамантан-2-ил)бензамид.
Получали из 3-[2-(1-циклопропансульфонилпиперидин-4-ил)этокси]бензойной кислоты и 4-амино1-гидроксиадамантана. !Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,32-7,38 (м, 2Н), 7,24-7,26 (м, 1Н), 7,03 (дд, 1Н), 6,32 (д, 1Н), 4,19-4,24 (м, 1Н), 4,07 (т, 2Н), 3,78-3,85 (м, 2Н), 2,81 (тд, 2Н), 2,61 (ушир.с, 2Н), 2,22-2,29 (м, 3Н), 2,18-2,22 (м, 1Н), 1,95 (д, 2Н), 1,73-1,89 (м, 11Н), 1,65-1,73 (м, 1Н), 1,59 (д, 2Н), 1,41 (дд, 1Н), 1,35 (дд, 1Н), 1,14-1,20 (м, 2Н), 0,94-1,00 (м, 2Н).
3-(6-Хлорпиридин-3-илметокси)-Ы-(5-гидроксиадамантан-2-ил)бензамид.
Получали из 3-(6-хлорпиридин-3-илметокси)бензойной кислоты и 4-амино-1-гидроксиадамантана. !Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,49 (д, 1Н), 7,78 (дд, 1Н), 7,42-7,44 (м, 1Н), 7,38 (т, 2Н), 7,32 (д, 1Н), 7,10 (дд, 1Н), 6,32 (д, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 4,19-4,24 (м, 1Н), 3,13 (ушир.с, 2Н), 2,26 (ушир.с, 2Н), 2,21 (ушир.с, 1Н), 1,95 (д, 2Н), 1,73-1,85 (м, 6Н), 1,59 (д, 2Н).
Х-(5-Гидроксиадамантан-2-ил)-3-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензамид.
Получали из 3-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензойной кислоты и 4-амино-1гидроксиадамантана. ЖХ-МС (т/ζ): 386 (М+1).
Х-(5-Гидроксиадамантан-2-ил)-3-[2-(тетрагидропиран-4-ил)этокси]бензамид.
Получали из 3-(тетрагидропиран-4-илэтокси)бензойной кислоты и 4-амино-1-гидроксиадамантана. ЖХ-МС (т/ζ): 400 (М).
Х-(5-Гидроксиадамантан-2-ил)-3-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси]бензамид.
Получали из пирролидинонэтоксибензойной кислоты и 4-амино-1-гидроксиадамантана. ЖХ-МС (т/ζ): 400 (М+1).
Х-(5-Гидроксиадамантан-2-ил)-Х-метил-3-(тетрагидропиран-4-илокси)бензамид.
Получали из 3-(тетрагидропиран-4-илокси)бензойной кислоты и 1-гидрокси-4метиламиноадамантана. ЖХ-МС (т/ζ): 387 (М+2).
(3-Гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-[3-(тетрагидропиран-4-илметокси)фенил]метанон.
Получали из 3-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензойной кислоты и 8-азабицикло [3.2.1] октан-3-ола. ЖХ-МС (т/ζ): 346 (М+1).
(3-Гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-{3-[2-(тетрагидропиран-4-ил)этокси]фенил}метанон.
Получали из 3-(тетрагидропиран-4-илэтокси)бензойной кислоты и 8-азабицикло [3.2.1]октан-3-ола. ЖХ-МС (т/ζ): 360 (М).
3-(4-Фторбензилокси)-Ы-(5-гидроксиадамантан-2-ил)бензамид.
Получали из 3-(4-фторбензилокси)бензойной кислоты и 4-амино-1-гидроксиадамантана. ЖХ-МС (т/ζ): 296 (М+1).
3-(5-Хлорпиридин-2-илокси)-Ы-(5-гидроксиадамантан-2-ил)бензамид.
Получали из 3-(5-хлорпиридин-2-илокси)бензойной кислоты и 4-амино-1-гидроксиадамантана. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,11 (с, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,51-7,61 (м, 2Н), 7,47 (т, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,23-6,36 (м, 1Н), 4,08-4,25 (м, 1Н), 2,24 (т, 3Н), 1,51-2,03 (м, 13Н).
3-(6-Бромпиридин-3-илокси)-Ы-(5-гидроксиадамантан-2-ил)бензамид.
Получали из 3-(6-бромпиридин-3-илокси)бензойной кислоты и 4-амино-1-гидроксиадамантан. ЖХ- 21 016951
МС (т/ζ): 444 (М+1).
(3-Гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-[3-(4-гидроксициклогексилметокси)фенил]метанон.
Получали из 3-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексилметокси]бензойной кислоты и 8азабицикло[3.2.1]октан-3-ола способом, аналогичным описанному в примере 8 с последующим удалением силильных групп.
Удаление силильных групп.
Продукт реакции конденсации с частично удаленными силильными группами растворяли в сухом ТГФ (20 мл) и после добавления ТВАЕ (1,0М в ТГФ, 0,83 мл) раствор оставляли перемешиваться в течение ночи при 20°С. Добавление лимонной кислоты (5% в воде, 25 мл) и экстрагирование ЕЮАс (3x25 мл) с последующей сушкой (М§8О4) и упаривание объединенных органических слоев давало сырой продукт. Его очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 170 мг указанного в заголовке соединения в виде смеси четырех изомеров. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7,27-7,33 (м, 1Н), 6,93-7,03 (м, 3Н), 4,78-4,90 (м, 1Н), 4,03-4,24 (м, 2Н), 3,75-3,85 (м, 2Н), 2,81 (ушир.с, 4Н), 1,07-2,36 (м, 19Н).
Пример 9.
Х-(5-Гидроксиадамантан-2-ил)-Х-метил-3-фенетилоксибензамид.
3-Фенетилоксибензойную кислоту (4,2 г, 17 ммоль) растворяли в тионилхлориде (30 мл) и смесь перемешивали при 20°С в течение ночи. Растворитель удаляли и 108 мг (0,41 ммоль) этого хлорангидрида добавляли к раствору 1-гидрокси-4-метиламиноадамантана (75 мг, 0,41 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,14 мл, 0,83 ммоль) в БСМ/ДМФ (1:1,4 мл). После перемешивания реакционной смеси при 20°С в течение ночи раствор концентрировали в вакууме и очищали с помощью препаративной ЖХ-МС с получением 95 мг указанного в заголовке соединения в виде смеси двух изомеров. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7,21-7,36 (м, 6Н), 6,89-7,00 (м, 3Н), 4,10-4,23 (м, 3Н), 3,05-3,16 (м, 5Н), 2,54 (д, 2Н), 2,24 (д, 1Н), 1,49-2,04 (м, 11Н).
Следующие соединения получали способом, аналогичным описанному в примере 9. Х-(5-гидроксиадамантан-2-ил)-3-фенетилоксибензамид.
Получали из 3-фенетилоксибензойной кислоты и 4-амино-1-гидроксиадамантана с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси двух изомеров. 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 7,20-7,39 (м, 8Н), 7,13 (дд, 0,3Н), 7,02 (дд, 0,7Н), 6,22-6,38 (м, 1Н), 4,09-4,28 (м, 3Н), 3,11 (т, 2Н), 2,24 (т, 2Н), 1,47-2,00 (м, 9Н).
3-Бензилокси-Х-(5-гидроксиадамантан-2-ил)бензамид.
Получали из 3-(бензилокси)бензойной кислоты и 4-амино-1-гидроксиадамантана с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси двух изомеров. 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 7,69-7,74 (м, 1Н), 7,29-7,48 (м, 7Н), 7,20-7,24 (м, 0,5Н), 7,09-7,13 (м, 0,5Н), 6,27 (д, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 4,18-4,23 (м, 1Н), 2,16-2,27 (м, 3Н), 1,91-1,98 (м, 2Н), 1,71-1,84 (м, 6Н), 1,54-1,61 (м, 2Н).
Соединения примеров 10-12 получали способом, аналогичным описанному выше.
Пример 10.
3-(6-Бромпиридин-3-илокси) -Щ5-гидроксиадаманатан-2-ил)бензамид
Пример 12.
4-Диметиламино-Х-(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензамид
О
- 22 016951
Фармакологические способы. Исследование фермента ίίβΗ8Ώί.
Вещества.
3Н-Кортизон и микросферы, покрытые антикроличьими 1д, для анализа сцинтилляционного сближения (8РА) были приобретены у фирмы Атегзйат Рйагтааа Вю1есй, β-ΝΑΏΡΗ - от фирмы 81§та и кроличьи антитела против кортизола - от фирмы ЕЙ7§ега1б. В качестве источника фермента использовали экстракт дрожжей, трансформированных Η-ίίβΗ8Ώί (Ний е1 а1., ЕЕВ8 Бей, 441, 25 (1998)). Испытываемые соединения растворяли в ДМСО (ί0 мМ). Каждое разведение выполняли в буфере, содержащем 50 мм трис-НС1 (81§та Сйет1са1 Со), 4 мм ЕИТА (81§та Сйет1са1 Со), 0,ί% В8А (81§та Сйет1са1 Со), 0,0ί% Т\тееп-20 (81§та Сйет1са1 Со) и 0,005% бацитрацин (Νονο ΝοτάίδΕ А/8), рН 7,4. Планшеты из 96 лунок, Ор11р1а1е, приобретали у фирмы Раскагб. Количество 3Н-кортизола, связанного с микросферами 8РА, измеряли с помощью ТорСоии! ΝΧΤ, Раскагб.
Способы.
Η-ίίβΗ8Ώ1, ί20 нМ 3Н-кортизон, 4 мм в-№АИРН, антитело (ί:200), серийные разведения исследуемого соединения и частицы 8РА (2 мг/лунку) добавляли в лунки. Реакцию инициировали смешиванием различных компонентов и поддерживали при встряхивании в течение 60 мин при 30°С. Реакцию останавливали добавлением Ю-кратного избытка останавливающего буфера, содержащего 500 мкМ карбеноксолона и ί мкМ кортизона. Данные анализировали с помощью программного обеспечения ОгарйРаб Рг18т.
Наряду с тем, что изобретение было описано и иллюстрировано со ссылкой на свои предпочтительные варианты осуществления, специалисту в данной области понятно, что различные изменения, модификации и замены могут быть выполнены здесь без отхода от сущности и объема настоящего изобретения. Например, могут быть приемлемыми иные эффективные дозы, чем предпочтительные дозы, определенные в настоящем документе, в результате изменений в восприимчивости млекопитающего, подвергаемого лечению. Аналогично, наблюдаемые специфические фармакологические ответы могут изменяться в соответствии и в зависимости от определенного выбранного активного соединения, или в зависимости от присутствия фармацевтических носителей, а также типа используемой композиции и способа введения, и такие предполагаемые вариации или различия в результатах предусмотрены в соответствии с объектами и осуществлением настоящего изобретения. Соответственно изобретение не может быть ограничено, как это представлено в прилагаемой формуле изобретения.
Признаки, описанные в вышеприведенном описании, и/или в пунктах формулы изобретения, могут быть рассмотрены как отдельно, так и в любом их сочетании при осуществлении изобретения в различных его формах.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    ί. Соединение, имеющее следующую формулу, или его фармацевтически приемлемая соль γ
    где Υ выбран из группы, состоящей из 2-[ί-(изопропиламинокарбонил)пиперидин-4-ил]этокси, 6хлорпиридин-3-илметокси, тетрагидропиран-4-илметокси, 2-(2-оксопирролидинЛ-ил)этокси, 5хлорпиридин-2-илокси, 6-бромпиридин-3-илокси, фенетилокси, 2-(тетрагидропиран-4-ил)этокси, бензилокси, 2-(ί-циклопропансульфонилпиперидин-4-ил)этокси и 4-фторбензилокси.
  2. 2. Соединение по п.1, где соединение представляет собой изопропиламид 4-{2-[3-(5гидроксиадамантан-2-илкарбамоил)фенокси]этил}пиперидинЛ-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
  3. 3. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 3-(6-хлорпиридин-3-илметокси)-№-(5гидроксиадамантан-2-ил)бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  4. 4. Соединение по п.1, где соединение представляет собой №(5-гидроксиадамантан-2-ил)-3(тетрагидропиран-4-илметокси)бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  5. 5. Соединение по п.1, где соединение представляет собой №(5-гидроксиадамантан-2-ил)-3-[2-(2оксопирролидинЛ-ил)этокси]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  6. 6. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 3-(5-хлорпиридин-2-илокси)-№-(5гидроксиадамантан-2-ил)бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  7. 7. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 3-(6-бромпиридин-3-илокси)-№-(5гидроксиадамантан-2-ил)бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  8. 8. Соединение по п.1, где соединение представляет собой №(5-гидроксиадамантан-2-ил)-3фенетилоксибензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
    - 23 016951
  9. 9. Соединение по п.1, где соединение представляет собой Ы-(5-гидроксиадамантан-2-ил)-3-[2(тетрагидропиран-4-ил)этокси]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  10. 10. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 3-бензилокси-Ы-(5-гидроксиадамантан2-ил)бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  11. 11. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 3-[2-[(1циклопропансульфонилпиперидин-4-ил)этокси]-Ы-(5-гидроксиадамантан-2-ил)]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  12. 12. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 3-(4-фторбензилокси)-Ы-(5гидроксиадамантан-2-ил)бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200970791A 2007-02-23 2008-02-19 N-АДАМАНТИЛБЕНЗАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ 11-β-ГИДРОКСИСТЕРОИДДЕГИДРОГЕНАЗЫ EA016951B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07102956 2007-02-23
PCT/EP2008/051971 WO2008101914A2 (en) 2007-02-23 2008-02-19 N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970791A1 EA200970791A1 (ru) 2010-04-30
EA016951B1 true EA016951B1 (ru) 2012-08-30

Family

ID=39401046

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970791A EA016951B1 (ru) 2007-02-23 2008-02-19 N-АДАМАНТИЛБЕНЗАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ 11-β-ГИДРОКСИСТЕРОИДДЕГИДРОГЕНАЗЫ

Country Status (13)

Country Link
US (3) US8383820B2 (ru)
EP (1) EP2150526B1 (ru)
JP (1) JP5243455B2 (ru)
KR (1) KR101487813B1 (ru)
CN (1) CN101679217A (ru)
AU (1) AU2008219326B2 (ru)
BR (1) BRPI0806847A2 (ru)
CA (1) CA2675669C (ru)
EA (1) EA016951B1 (ru)
IL (1) IL199853A (ru)
MX (1) MX2009008228A (ru)
WO (1) WO2008101914A2 (ru)
ZA (1) ZA200904916B (ru)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006040329A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-20 Novo Nordisk A/S 1 ibeta- hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
CA2627306A1 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Transtech Pharma, Inc. Pharmaceutical use of substituted amides
JP2009513611A (ja) * 2005-11-01 2009-04-02 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 置換アミドの医薬用途
CA2646588A1 (en) * 2006-03-21 2007-09-27 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantane derivatives for the treatment of the metabolic syndrome
CN101448782A (zh) 2006-04-07 2009-06-03 高点制药有限责任公司 对1型11β-羟基甾体脱氢酶具有活性的化合物
EP2038255A2 (en) * 2006-06-16 2009-03-25 High Point Pharmaceuticals, LLC Pharmaceutical use of substituted piperidine carboxamides
CA2657078A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 High Point Pharmaceuticals, Llc 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP2146952A1 (en) * 2007-02-23 2010-01-27 High Point Pharmaceuticals, LLC N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
US8334305B2 (en) * 2007-02-23 2012-12-18 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase
WO2008101886A1 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
JP2010520864A (ja) * 2007-03-09 2010-06-17 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼインヒビターとしてのインドール−及びベンズイミダゾールアミド類
JP2010522766A (ja) * 2007-03-28 2010-07-08 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー １１ベータ−ｈｓｄ１活性化合物
EP2152081B1 (en) * 2007-04-11 2012-10-24 High Point Pharmaceuticals, LLC Novel compounds
ES2393230T3 (es) * 2007-04-24 2012-12-19 High Point Pharmaceuticals, Llc Uso farmacéutico de amidas sustituidas
CA2744383C (en) * 2008-11-21 2017-04-25 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantyl benzamide compounds
EP2243479A3 (en) 2009-04-20 2011-01-19 Abbott Laboratories Novel amide and amidine derivates and uses thereof
ES2350077B1 (es) 2009-06-04 2011-11-04 Laboratorios Salvat, S.A. Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
TWI472331B (zh) 2009-11-11 2015-02-11 Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd ８－氮雙環〔３‧２‧１〕辛烷－８－羧醯胺衍生物
US8871208B2 (en) * 2009-12-04 2014-10-28 Abbvie Inc. 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1) inhibitors and uses thereof
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
US8513430B2 (en) 2010-07-27 2013-08-20 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted thiazol-2-ylamine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as 11-beta HSD1 modulators
US8895552B2 (en) 2010-09-03 2014-11-25 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Cyclic amide derivative
KR101332805B1 (ko) 2011-03-31 2013-11-27 한국화학연구원 아다만틸기를 갖는 설파마이드 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CN104529858A (zh) * 2015-01-13 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含卤代金刚烷和酰胺类衍生物、其制备方法和用途
CN104529856A (zh) * 2015-01-13 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种硝基金刚烷酰胺衍生物、其制备方法和用途
CN104974084A (zh) * 2015-07-19 2015-10-14 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类胺基二吡啶叔醇结构的11β-HSD1抑制剂及其用途
CN104974080A (zh) * 2015-07-19 2015-10-14 佛山市赛维斯医药科技有限公司 二吡啶叔醇结构的11β-HSD1抑制剂、制备方法及其用途
CN110291383B (zh) * 2017-02-23 2021-12-28 株式会社Ihi Oh自由基检测探测器、oh自由基测定装置以及oh自由基测定方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004056745A2 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
WO2004089896A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 ACTIVE COMPOUNDS
WO2006044645A2 (en) * 2004-10-13 2006-04-27 Adolor Corporation Sulfamoyl benzamides and methods of their use
WO2007115935A1 (en) * 2006-04-07 2007-10-18 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 ACTIVE COMPOUNDS

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1025881B (de) 1955-11-26 1958-03-13 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Kondensationsprodukten
US2913454A (en) * 1956-11-23 1959-11-17 Schenley Ind Inc Certain cycloalkanotriazoles, process and intermediates
US3723442A (en) * 1970-12-31 1973-03-27 Yoshitomi Pharmaceutical 3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro(4.5)decanes
US3784551A (en) * 1971-07-08 1974-01-08 Yoshitomi Pharmaceutical 2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro (4.5) decanes and related compounds
FR2456731A1 (fr) 1979-05-16 1980-12-12 Choay Sa Nouveaux derives substitues d'ary
US4350696A (en) * 1980-03-08 1982-09-21 Pfizer Inc. Imidazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
AU557300B2 (en) * 1982-03-16 1986-12-18 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Substituted 1h-pyrazolo(1,5-alpha)pyrimidines and processes for their preparation
DE3445377A1 (de) * 1983-12-23 1985-07-04 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Carbocylische und heterocyclische carbonsaeureester und -amide von ueberbrueckten und nicht ueberbrueckten cyclischen stickstoffhaltigen aminen oder alkoholen
US5283352A (en) * 1986-11-28 1994-02-01 Orion-Yhtyma Oy Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
YU213587A (en) * 1986-11-28 1989-06-30 Orion Yhtymae Oy Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives
FI864875A0 (fi) * 1986-11-28 1986-11-28 Orion Yhtymae Oy Nya farmakologiskt aktiva foereningar, dessa innehaollande kompositioner samt foerfarande och mellanprodukter foer anvaendning vid framstaellning av dessa.
US4851423A (en) * 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US5272167A (en) * 1986-12-10 1993-12-21 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US5750532A (en) * 1986-12-10 1998-05-12 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US5225402A (en) * 1989-02-10 1993-07-06 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
GB8904174D0 (en) * 1989-02-23 1989-04-05 British Bio Technology Compounds
US5169850A (en) * 1990-01-22 1992-12-08 American Cyanamid Company N-(dialkylamino)methylene)-substituted pyrazolo(1,5-a)-pyrimidine-3-carboxamides and N-(dialkylamino)methylene-substituted-4,5-dihydropyrazolo-(1,5-a)-pyrimidine-3-carboxamides
US5382680A (en) * 1990-12-07 1995-01-17 The Center For Innovative Technology Allosteric hemoglobin modifier compounds
US5705521A (en) * 1990-02-12 1998-01-06 The Center For Innovative Technology Use of allosteric hemoglobin modifiers in combination with radiation therapy to treat carcinogenic tumors
US5591892A (en) * 1990-02-12 1997-01-07 Center For Innovative Technology Allosteric modifiers of hemoglobin
US5049695A (en) * 1990-02-12 1991-09-17 Center For Innovative Technology Allosteric hemoglobin modifiers
US5648375A (en) * 1990-02-12 1997-07-15 Virginia Commonwealth University Use of hydrophobic compounds and anesthetics in combination with allosteric hemoglobin modifiers
US5290803A (en) * 1990-02-12 1994-03-01 The Center Of Innovative Technology Using allosteric hemoglobin modifiers to decrease oxygen affinity in blood
US5122539A (en) * 1990-02-12 1992-06-16 Center For Innovative Technology Allosteric hemoglobin modifiers useful for decreasing oxygen affinity and preserving oxygen carrying capability of stored blood
US5731454A (en) * 1990-02-12 1998-03-24 Virginia Commonwealth University Allosteric modifiers of hemoglobin useful for decreasing oxygen affinity and preserving oxygen carrying capability of stored blood
US5432191A (en) * 1990-02-12 1995-07-11 The Center For Innovative Technology Allosteric hemoglobin modifiers to decrease oxygen affinity in blood
US5677330A (en) * 1990-02-12 1997-10-14 The Center For Innovative Technology Medical uses of allosteric hemoglobin modifier compounds in patient care
US5872282A (en) * 1990-12-07 1999-02-16 Virginia Commonwealth University Allosteric modifiers of hemoglobin
FR2677984B1 (fr) * 1991-06-21 1994-02-25 Elf Sanofi Derives d'imidazoline n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5260325A (en) * 1991-08-19 1993-11-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking tertiary amides
US5258407A (en) * 1991-12-31 1993-11-02 Sterling Winthrop Inc. 3,4-disubstituted phenols-immunomodulating agents
US5356904A (en) * 1992-10-07 1994-10-18 Merck & Co., Inc. Carbostyril oxytocin receptor antagonists
JP3572074B2 (ja) * 1992-12-04 2004-09-29 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗アレルギー性トリアゾロベンズアゼピン誘導体
US5571813A (en) * 1993-06-10 1996-11-05 Beiersdorf-Lilly Gmbh Fused pyrimidine compounds and their use as pharmaceuticals
US5395846A (en) * 1993-06-25 1995-03-07 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Amino Bi- and tri-carbocyclic aklane bis-aryl squalene synthase inhibitors
FR2708608B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-27 Sanofi Sa Dérivés de N-sulfonylbenzimidazolone, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
EP0720601B1 (en) * 1993-08-10 2000-10-25 James Black Foundation Limited Gastrin and cck receptor ligands
US5674879A (en) * 1993-09-24 1997-10-07 G.D. Searle & Co. Compositions including and methods of using conformationally restricted angiotensin II antagonist
US5426105A (en) * 1993-09-24 1995-06-20 G.D. Searle & Co. Conformationally restricted angiotensin II antagonists
DE4338784A1 (de) 1993-11-12 1995-05-18 Langhals Heinz Perylen-3,4-dicarbonsäureimide - neue hoch lichtechte Fluoreszenzfarbstoffe
TW279860B (ru) * 1993-11-12 1996-07-01 Ciba Geigy Ag
GB9409150D0 (en) * 1994-05-09 1994-06-29 Black James Foundation Cck and gastrin receptor ligands
US5795907A (en) * 1994-05-27 1998-08-18 James Black Foundation Limited Gastin and CCK receptor ligands
WO1995032949A1 (en) * 1994-05-27 1995-12-07 James Black Foundation Limited Gastrin and cck antagonists
EP0848700B1 (de) 1995-08-30 2003-07-02 Bayer CropScience AG Acylaminosalicylsäureamide und ihre verwendung als schädlingsbekämpfungsmittel
FR2741878B1 (fr) * 1995-12-01 1998-01-09 Cird Galderma Composes biaromatiques portant un groupement adamantyl en ortho, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
TW359669B (en) * 1995-12-15 1999-06-01 Otsuka Pharma Co Ltd Benzazepine derivatives
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
DE69829048T2 (de) * 1997-04-22 2006-02-09 Euro-Celtique S.A. Die verwendung von durch carbozyklische und heterozyklische reste substituierte semicarbazonen und thiosemicarbazonen als natriumkanalblocker
US6506783B1 (en) * 1997-05-16 2003-01-14 The Procter & Gamble Company Cancer treatments and pharmaceutical compositions therefor
US6521641B1 (en) * 1998-10-08 2003-02-18 Allergan, Inc. Male anti-fertility agents
US6541477B2 (en) * 1999-08-27 2003-04-01 Scios, Inc. Inhibitors of p38-a kinase
US6451823B1 (en) * 1999-09-23 2002-09-17 G.D. Searle & Co. Use of substituted N-phenoxy-N-phenyl aminoalcohol compounds for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
AUPQ309399A0 (en) 1999-09-28 1999-10-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzothiazoline derivatives
SE0001899D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
US6482829B2 (en) * 2000-06-08 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted heterocyclic siprodecane compound active as an antagonist of neurokinin 1 receptor
US6636947B1 (en) * 2000-08-24 2003-10-21 International Business Machines Corporation Coherency for DMA read cached data
US7129242B2 (en) * 2000-12-06 2006-10-31 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto
ATE541847T1 (de) 2001-11-01 2012-02-15 Icagen Inc Pyrazolopyrimidine als natriumkanalblocker
JP2003286171A (ja) 2002-03-28 2003-10-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd Ｐａｒ阻害剤
AU2003226149A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-27 Merck & Co., Inc. Substituted aryl amides
ES2301833T3 (es) * 2002-07-29 2008-07-01 Hoffmann La Roche Derivados de benzodioxol.
US7186735B2 (en) * 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
BR0315796A (pt) * 2002-11-07 2005-09-13 Merck & Co Inc Composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar diabetes, para tratar hiperglicemia, e para tratar obesidade em um mamìfero
TW200503994A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Novartis Ag Organic compounds
US7320989B2 (en) * 2003-02-28 2008-01-22 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists
US7265122B2 (en) * 2003-02-28 2007-09-04 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists
KR20050115252A (ko) * 2003-02-28 2005-12-07 데이진 화-마 가부시키가이샤 피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 유도체
US7700583B2 (en) * 2003-04-11 2010-04-20 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
US20060094699A1 (en) * 2003-04-11 2006-05-04 Kampen Gita Camilla T Combination therapy using an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist to minimize the side effects associated with glucocorticoid receptor agonist therapy
US7501405B2 (en) * 2003-04-11 2009-03-10 High Point Pharmaceuticals, Llc Combination therapy using an 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and an antihypertensive agent for the treatment of metabolic syndrome and related diseases and disorders
US20070270408A1 (en) * 2003-04-11 2007-11-22 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical use of substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines
ES2338656T3 (es) * 2003-04-11 2010-05-11 High Point Pharmaceuticals, Llc Uso farmaceutico de 1,2,4-triazoles fusionados.
WO2004089416A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S Combination of an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and an antihypertensive agent
WO2004089415A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S COMBINATIONS OF AN 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 INHIBITOR AND A GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONIST
EP1651595A2 (en) * 2003-05-30 2006-05-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
WO2005016877A2 (en) * 2003-08-07 2005-02-24 Merck & Co., Inc. Pyrazole carboxamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
US7517900B2 (en) * 2003-10-10 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
US20050261302A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-24 Hoff Ethan D Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme and their therapeutic application
WO2006016882A2 (en) * 2004-07-08 2006-02-16 Ndsu Research Foundation Methods and materials for enhancing the effects of protein modulators
JP5208505B2 (ja) * 2004-08-30 2013-06-12 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ １１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤としてのｎ−２アダマンタニル−２−フェノキシ−アセトアミド誘導体
WO2006040329A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-20 Novo Nordisk A/S 1 ibeta- hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
CN102816081A (zh) * 2005-01-05 2012-12-12 雅培制药有限公司 11-β-羟甾类脱氢酶1型酶的抑制剂
ATE555081T1 (de) 2005-01-05 2012-05-15 Abbott Lab Adamantyl-derivate als inhibitoren des 11-beta- hydroxysteroid-dehydrogenase-1-enzyms
EP1894919B1 (en) * 2005-06-07 2012-03-28 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compound having type i 11 beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitory activity
CN1736485A (zh) 2005-06-29 2006-02-22 上海美迪西生物医药有限公司 香草醛受体激动剂用于制备抗阿尔茨海默病产品的用途
JP2009513611A (ja) * 2005-11-01 2009-04-02 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 置換アミドの医薬用途
CA2627306A1 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Transtech Pharma, Inc. Pharmaceutical use of substituted amides
JP5089185B2 (ja) 2006-02-02 2012-12-05 大塚製薬株式会社 コラーゲン産生抑制剤。
CA2646588A1 (en) * 2006-03-21 2007-09-27 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantane derivatives for the treatment of the metabolic syndrome
EP2038255A2 (en) 2006-06-16 2009-03-25 High Point Pharmaceuticals, LLC Pharmaceutical use of substituted piperidine carboxamides
EP1878721A1 (en) 2006-07-13 2008-01-16 Novo Nordisk A/S 4-Piperidylbenzamides as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
WO2008101886A1 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
US8334305B2 (en) 2007-02-23 2012-12-18 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase
EP2146952A1 (en) * 2007-02-23 2010-01-27 High Point Pharmaceuticals, LLC N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
JP2010520864A (ja) * 2007-03-09 2010-06-17 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼインヒビターとしてのインドール−及びベンズイミダゾールアミド類
JP2010522766A (ja) * 2007-03-28 2010-07-08 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー １１ベータ−ｈｓｄ１活性化合物
EP2152081B1 (en) * 2007-04-11 2012-10-24 High Point Pharmaceuticals, LLC Novel compounds
ES2393230T3 (es) * 2007-04-24 2012-12-19 High Point Pharmaceuticals, Llc Uso farmacéutico de amidas sustituidas
CA2744383C (en) * 2008-11-21 2017-04-25 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantyl benzamide compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004056745A2 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
WO2004089896A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 ACTIVE COMPOUNDS
WO2006044645A2 (en) * 2004-10-13 2006-04-27 Adolor Corporation Sulfamoyl benzamides and methods of their use
WO2007115935A1 (en) * 2006-04-07 2007-10-18 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 ACTIVE COMPOUNDS

Also Published As

Publication number Publication date
US8383820B2 (en) 2013-02-26
IL199853A (en) 2015-02-26
MX2009008228A (es) 2009-08-12
CN101679217A (zh) 2010-03-24
JP5243455B2 (ja) 2013-07-24
US20130231341A1 (en) 2013-09-05
AU2008219326A1 (en) 2008-08-28
IL199853A0 (en) 2010-04-15
CA2675669A1 (en) 2008-08-28
KR101487813B1 (ko) 2015-01-30
AU2008219326B2 (en) 2012-12-13
EP2150526A2 (en) 2010-02-10
US8809540B2 (en) 2014-08-19
US20140315905A1 (en) 2014-10-23
WO2008101914A2 (en) 2008-08-28
WO2008101914A3 (en) 2009-01-15
EA200970791A1 (ru) 2010-04-30
ZA200904916B (en) 2010-09-29
JP2010519243A (ja) 2010-06-03
BRPI0806847A2 (pt) 2014-04-29
EP2150526B1 (en) 2017-09-20
KR20090115730A (ko) 2009-11-05
CA2675669C (en) 2015-05-26
US20110039853A1 (en) 2011-02-17
US8907096B2 (en) 2014-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016951B1 (ru) N-АДАМАНТИЛБЕНЗАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ 11-β-ГИДРОКСИСТЕРОИДДЕГИДРОГЕНАЗЫ
US8334305B2 (en) N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase
US20110003852A1 (en) N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
US20110003856A1 (en) N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
WO2007107550A1 (en) Adamantane derivatives for the treatment of the metabolic syndrome
EP2010479A1 (en) 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP2141990A1 (en) 11beta-hsd1 active compounds
JP2010523692A (ja) 新規合成物
JP2010526777A (ja) 置換アミドの医薬用途
HK1139647A (en) N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
HK1140377B (en) Pharmaceutical use of substituted amides
HK1136471A (en) Novel compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU