[go: up one dir, main page]

EA016873B1 - Применение для лечения лейкемии - Google Patents

Применение для лечения лейкемии Download PDF

Info

Publication number
EA016873B1
EA016873B1 EA200970639A EA200970639A EA016873B1 EA 016873 B1 EA016873 B1 EA 016873B1 EA 200970639 A EA200970639 A EA 200970639A EA 200970639 A EA200970639 A EA 200970639A EA 016873 B1 EA016873 B1 EA 016873B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
treatment
leukemia
intended
pyrido
pyrimidin
Prior art date
Application number
EA200970639A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970639A1 (ru
Inventor
Бернар Бурри
Пьер Казелла
Original Assignee
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38268928&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA016873(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Санофи-Авентис filed Critical Санофи-Авентис
Publication of EA200970639A1 publication Critical patent/EA200970639A1/ru
Publication of EA016873B1 publication Critical patent/EA016873B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Объектом изобретения является новое терапевтическое применение N-[2-(2,1,3-бензотиадиазол-5-иламино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-N'-(1,1-диметилэтил)мочевины для лечения миелолейкозов.

Description

Изобретение относится к лечению лейкемии, в частности миелолейкозов.
Лейкемия является раковым заболеванием костного мозга и крови. Можно различить четыре типа лейкемии: хронический миелолейкоз, острый миелолейкоз, хронический лимфолейкоз, острый лимфолейкоз.
Миелолейкозы острого типа с быстрым развитием называются АМЕ· или острым миелолейкозом. Миелолейкозы хронического типа с постепенным менее резким развитием называются СМЕ или хроническим миелолейкозом. Они представляют собой клональные болезни костного мозга, отличающиеся клональной экспансией миелоидных клеток, которые не могут нормально дифференцироваться и накапливаются в костном мозге и крови.
В 2006 году в США согласно оценкам исследования Американского Ракового Общества будет диагностировано 11930 новых случаев АМЕ- и 4500 новых случаев СМЬ. За период с 2002 по 2006 годы доля оставшихся в живых в течение 5 лет составляет 20,4% для АМЕ- и 42,3% для СМЕ- (Сапсег апб Еас1з Б1дигез 2006, Ашепсап Сапсег 8ос1е1у, ммм.1еикет1а-1утрЬота.огд.).
Согласно Французско-Американо-Британской классификации (БАБ) от 1976 года, существует 8 подтипов АМЕ·, обозначаемых М0-М7, в соответствии с типом клеток, из каких развивается лейкемия (Веппе!! и др., 1976, РгорозаВ Гог Фе с1аззФ1ка1юп оГ Фе асФе 1еикает1аз. БгепсФАтепсап-ВгФзй (БАБ) соорегафуе дгоир. Вг I Наета1о1 33 (4): 451-8).
Около 95% пациентов, страдающих СМБ, имеют генетическую транслокацию между хромосомами 9 и 22 лейкемических клеток. Эта известная аномалия в качестве хромосомы РФ1абе1рФа (РН1) вызывает пролиферацию и неконтролируемое размножение всех типов белых кровяных телец и тромбоцитов.
В настоящее время имеется множество лекарственных средств для лечения лейкемии. Однако остается потребность в новых активных терапевтических соединениях для улучшения стратегии лечения пациентов, страдающих лейкемией, или для создания лечения, альтернативного уже известным типам лечения (Р1о е! а1., Мо1 Рйагтасо1, 2002, 62:304-312).
В международной заявке ^02007/003765 описан продукт ^[2-(2,1,3-бензотиадиазол-5-иламино)-6(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил]-№-(1,1-диметилэтил)мочевина. Его формула представлена ниже:
Описан также способ получения соединения ^[2-(2,1,3-бензотиадиазол-5-иламино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо [2,3-6] пиримидин-7-ил]-№-(1,1-диметилэтил)мочевина.
Хотя это соединение может иметь существенную противоопухолевую активность на клетках в тестах 1п уфо, новые параметры, такие как распределение соединения в тканях, количество продукта в сыворотке, фармакокинетика и метаболизм, вносящие вклад в получение эффекта Ф у1уо, нельзя предсказать, исходя из тестов Ф уфо. Кроме того, было показано, что противоопухолевая активность Ф уфо не всегда предсказывает активность Ф у1уо (Сапсег Кез. 1988 Ос! 1;48(19):5447-54, Сапсег СйетоФег Рйагтасо1. 1996 38:548-552).
Тестами Ф у1уо было продемонстрировано, что соединение Х-[2-(2,1,3-бензотиадиазол-5-иламино)6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил]-№-(1,1-диметилэтил)мочевина имеет значительную противоопухолевую активность Ф у1уо на животных-носителях лейкемии человека.
Объектом настоящего изобретения является применение соединения Х-[2-(2,1,3-бензотиадиазол-5иламино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил]-№-(1,1-диметилэтил)мочевины или его гидрата, соли или сольвата для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения миелолейкоза.
В частности, настоящее изобретение относится к применению соединения Х-[2-(2,1,3-бензотиадиазол-5-иламино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил]-№-(1,1-диметилэтил)мочевина или его гидрата, соли или сольвата для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения лейкемии типа АМЕ·. В частности, настоящее изобретение относится к применению соединения N-[2(2,1,3-бензотиадиазол-5-иламино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил]-№-(1,1-диметилэтил)мочевина или его гидрата, соли или сольвата для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения лейкемии типа СМЕ·.
Объект настоящего изобретения относится к указанному выше применению для лечения млекопитающих, в частности человека.
В настоящем изобретении соединение №[2-(2,1,3-бензотиадиазол-5-иламино)-6-(2,6-дихлорфенил) пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил]-№-(1,1-диметилэтил)-мочевина может вводиться испытуемому животному перорально, внутривенно, внутрибрюшинно или же внутривенно с последующим внутрибрюшинным введением, или же внутривенно с последующим пероральным введением. Для человека обычным путем введения являемся внутривенный и/или пероральный путь.
Одним объектом настоящего изобретения является применение соединения Ν-|2-(2, Е3-бепзотиа
- 1 016873 диазол-5-иламино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3-6]пиримидин-7-ил]-№-(1,1-диметилэтил)мочевина или его гидрата, соли или сольвата для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения лейкемии типа АМЬ, причем лекарственное средство предназначено для использования путем внутривенного введения.
Одним объектом настоящего изобретения является применение соединения Ν-|2-(2.1,3-бензотиадиазол-5-иламино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо [2,3-6] пиримидин-7-ил] -N'-(1,1 -диметилэтил)мочевина или его гидрата, соли или сольвата для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения лейкемии типа АМЬ, причем лекарственное средство предназначено для использования путем перорального введения.
Одним объектом настоящего изобретения является применение соединения Ν-[2-(2,1,3бензотиадиазол-5-иламино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо [2,3-6]пиримидин-7-ил]-№-(1,1 -диметилэтил) мочевина или его гидрата, соли или сольвата для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения лейкемии типа АМЬ, причем лекарственное средство предназначено для использования путем внутривенного и перорального введения.
Одним объектом настоящего изобретения является применение соединения №[2-(2,1,3-бензотиадиазол-5-иламино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо [2,3-6] пиримидин-7-ил] -N'-(1,1 -диметилэтил)мочевина или его гидрата, соли или сольвата для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения лейкемии типа СМЬ, причем лекарственное средство предназначено для использования путем внутривенного введения.
Одним объектом настоящего изобретения является применение соединения №[2-(2,1,3-бензотиадиазол-5-иламино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо [2,3-6] пиримидин-7-ил] -N'-(1,1 -диметилэтил)мочевина или его гидрата, соли или сольвата для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения лейкемии типа СМЬ, причем лекарственное средство предназначено для использования путем перорального введения.
Одним объектом настоящего изобретения является применение соединения №[2-(2,1,3-бензотиадиазол-5-иламино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо [2,3-6] пиримидин-7-ил] -Ν'-( 1,1-диметилэтил)мочевина или его гидрата, соли или сольвата для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения лейкемии типа СМЬ, причем лекарственное средство предназначено для использования путем внутривенного и перорального введения.
В настоящем изобретении соединение №[2-(2,1,3-бензотиадиазол-5-иламино)-6-(2,6-дихлорфенил) пиридо[2,3-6]пиримидин-7-ил]-№-(1,1-диметилэтил)мочевина обычно составляют для введения в виде композиции, приемлемой в плане фармацевтики. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу соединения №[2-(2,1,3-бензотиадиазол-5-иламино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3-6]пиримидин-7-ил]-№-(1,1-диметилэтил)мочевина или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата указанного соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Указанные эксципиенты выбирают, в соответствии с фармацевтической формой и желаемым способом введения, из обычных эксципиентов, известных специалисту.
В фармацевтические композиции по настоящему изобретению для перорального или внутривенного введения соединение №[2-(2,1,3-бензотиадиазол-5-иламино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3-6]пиримидин-7-ил]-№-(1,1-диметилэтил)мочевина или его соль, сольват или возможный гидрат, могут вводиться в стандартной лекарственной форме, в смеси с классическими фармацевтическими эксципиентами, животным и человеку для профилактики или лечения указанных выше расстройств или заболеваний.
Для лечения мышей-носителей опухолей Какишб путем внутривенного введения предпочтительно используют состав ПЭГ-400 22%/8о1и1о1 5%/О5 73%.
Для лечения мышей-носителей опухолей Какишб или КО1 путем перорального введения предпочтительно используют состав ЬаЬга8о1 21%/8о1и1о1 5%/НС1 0,001н. 74%.
Для лечения мышей-носителей опухолей ЕОЬ-1 путем внутрибрюшинного введения предпочтительно используют состав ПЭГ-400 22%/8о1и1о1 5%/О5 73%.
Для лечения мышей-носителей опухолей СТУ1 путем внутривенного введения с последующим внутрибрюшинным введением предпочтительно используют состав ПЭГ-400 22%/8о1и1о1 5%/О5 73%.
Для лечения мышей-носителей опухолей КО 1а путем перорального введения или внутривенного введения с последующим внутрибрюшинным введением, или же внутривенного введения с последующим пероральным введением предпочтительно используют состав ДМСО 5%/Т\уссп-80 10%/Н2О 85%.
Для лечения мышей-носителей опухолей К5 62 или СМЬТ1 путем внутривенного введения с последующим внутрибрюшинным введением предпочтительно используют состав ДМСО 5%/Т\уссп-80 10%/Н2О 85%.
Для лечения мышей-носителей опухолей КО1 путем внутривенного введения предпочтительно используют состав ДМСО 5%/Т\уссп-80 10%/Н2О 85%.
Подходящие стандартные лекарственные формы приема включают формы для перорального введения, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии, и формы для внутривенного введения.
Могут возникнуть особые случаи, когда подойдут более высокие или более низкие дозировки; та
- 2 016873 кие дозировки не выходят за рамки изобретения. Согласно обычной практике, дозы, подходящие для каждого пациента, определяет врач в соответствии со способом введения, массой тела и индивидуальной реакцией указанного пациента.
Терапия соединением Ν-[2-(2,1,3-бензотиадиазол-5-иламино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3-б] пиримидин-7-ил]-Ы'-(1,1-диметилэтил)мочевина согласно настоящему изобретению может применяться одновременно с другими видами лечения. В частности, соединение №[2-(2,1,3-бензотиадиазол-5иламино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил] -Ν'-( 1,1-диметилэтил)-мочевина по изобретению может вводиться в комбинации с одним или несколькими противораковыми активными веществами, в частности, такими противоопухолевыми соединениями, как:
алкилирующие средства, такие как алкилсульфонаты (бусульфан), дакарбазин, прокарбазин, клоретазин, горчичные газы (хлорметин, мелфалан, хлорамбуцил, циклофосфамид, ифосфамид), нитрозомочевины, такие как кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин, альтретамин;
противоопухолевые алкалоиды, такие как винкристин, винбластин, винорелбин, виндезин; таксаны, такие, как паклитаксел или таксотер;
противоопухолевые антибиотики, такие как актиномицин, блеомицин;
вещества, образующее соединение внедрения, такие как митоксантрон;
противоопухолевые антиметаболиты: антагонисты фолатов, метотрексат; ингибиторы синтеза пуринов; аналоги пуринов, такие как меркаптопурин, 6-тиогуанин; ингибиторы синтеза пиримидина, ингибиторы ароматазы, капецитабин, аналоги пиримидинов, такие как фторурацил, гемцитабин, цитарабин и цитозинарабинозид; бреквинар, неларабин;
ингибиторы топоизомераз, такие как иринотекан, экзатекан, топотекан, тенипозид, камптотехин или этопозид;
противораковые агонисты и антагонисты гормонов, включая тамоксифен;
ингибиторы киназы, такие как иматиниб, нилотиниб и дасатиниб, мидаусторин, сорафениб, лестауртиниб, тандутиниб;
ингибиторы факторов роста;
противовоспалительные средства, такие как пентозан полисульфат, кортикостероиды, преднизон, дексаметазон;
Сер1епе (дихлоргидрат гистамина);
антрациклины, такие как даунорубицин, эпирубицин, пирарубцин, идарубицин, зорубицин, акларубицин, аннамицин, доксорубицин, митомицин и метрамицин;
противораковые металлокомплексные соединения, комплексы платины: цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, сатраплатин;
альфа-интерферон;
трифенилтиофосфорамид;
антиангиогенные средства;
талидомид;
ингибиторы фарнезил-трансферазы, такие как типифарниб;
ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, как МС98;
адъюванты для иммунотерапии, такие как гемтузумаб озогамицин, НиМ 195;
биотерапевтические средства, такие как СТ388-1Ь3;
антисенсы, такие как СТ1-2040;
вакцины.
В частности, соединение №[2-(2,1,3-бензотиадиазол-5-иламино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3-б] пиримидин-7-ил]-№-(1,1-диметилэтил)мочевина согласно изобретению может вводиться в комбинации с одним или несколькими соединениями семейства антрациклинов.
В частности, соединение №[2-(2,1,3-бензотиадиазол-5-иламино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3б]пиримидин-7-ил]-№-(1,1-диметилэтил)мочевина согласно изобретению может вводиться в комбинации с даунорубицином или в комбинации с цитозинарабинозидом, или же в комбинации с даунорубицином и цитозинарабинозидом.
Согласно настоящему изобретению, соединение №[2-(2,1,3-бензотиадиазол-5-иламино)-6-(2,6дихлорфенил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил]-№-(1,1-диметилэтил)мочевина может также вводиться в комбинации с одним или несколькими другим активными веществами, полезными в случае одной из названных выше патологий, например, с противорвотным, противоболевым, противовоспалительным средством, средством от кахексии.
Соединения по настоящему изобретению можно также комбинировать с лечением облучением. Эти виды лечения могут использоваться одновременно, раздельно, последовательно или разделенными во времени. Лечение подбирается практикующим врачом в зависимости от больного, которому требуется лечение.
В настоящем изобретении продукт №[2-(2,1,3-бензотиадиазол-5-иламино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил]-№-(1,1-диметилэтил)мочевина вводится в соответствии с дозировкой, которая позволяет лечение лейкемии. Дозировка зависит от способа введения и от физических характеристик
- 3 016873 пациента. Доза, подходящая для этой цели, соответствует дозировкам, обладающим терапевтической эффективностью для расстройств, являющихся результатом аномальной клеточной пролиферации. Продукт Ν-[2-(2, 1,3-бензотиадиазол-5-иламино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3-й]пиримидин-7-ил]-П'-(1,1диметилэтил)мочевина может приниматься настолько часто, как это необходимо, чтобы получить искомый терапевтический эффект.
Эффективность действия соединения №[2-(2,1,3-бензотиадиазол-5-иламино)-6-(2,6-дихлорфенил) пиридо[2,3-й]пиримидин-7-ил]-№-(1,1-диметилэтил)-мочевина на лейкемию можно определить экспериментально, как в следующем примере, который иллюстрирует изобретение.
Пример. Материалы и методы.
Используют мышей 8с1й СВ-17 (поставляемые СНаг1с5 Ктует, Лион, Франция). При рандомизации животные имеют средний вес 20-22 г и возраст от 6 до 9 недель.
Животных приобретают по меньшей мере за месяц до эксперимента, чтобы позволить им идеально акклиматизироваться. Здоровье животных проверяют в день, предшествующий пересадке опухоли, и перед рандомизацией, чтобы гарантировать, что для проведения экспериментов будут использоваться только здоровые животные. Их помещают в клетки из макролона, тип III, с фильтрующимися крышками (максимум 8 мышей на клетку) в стерильном помещении, где воздух постоянно фильтруется, чтобы избежать любых загрязнений. Стерильность помещения проверяют раз в месяц. Клетки стерилизуют при 121°С перед использованием и меняют два раза в неделю. В помещении поддерживают температуру 22°С и относительную влажность 60 +/-10%. Животных помещают в условия естественного освещения. Воду стерилизуют при 121°С в течение 30 мин. Потребление воды отслеживается визуально каждый день, и бутылки меняют 2 раза в неделю. Корм и вода даются ай НЬйиш. Подстилку стерилизуют при 121°С в течение 30 мин и меняют дважды в неделю.
В день, предшествующий первому введению соединения, животных-носителей опухолей делят на несколько групп. Выбирают только животных-носителей двух пальпируемых опухолей или опухолей определенного веса и распределяют случайным образом на группы, принимающие лечение, и контрольные группы. Каждая группа состоит из 5-10 мышей. В начале исследования на каждую клетку наклеивается этикетка, указывающая день пересадки опухоли, тип опухоли, тестируемое соединение и способ введения.
Пересадку опухолей проводили следующим образом: после изъятия опухоли у мыши-донора, опухоль разрезали на фрагменты диаметром 2-3 мм, помещали в буфер фосфатной соли, и вживляли с двух сторон подходящим троакаром.
Определение противоопухолевой активности
Объем опухолей и его выражение в весе оценивались по формуле: вес (в мг) = (ахЬ2)/2, где а и Ь означают соответственно длину и ширину опухоли (в мм) . Опухоли измеряли два раза в неделю штангенциркулем. В следующих таблицах Р указывает вес опухоли в начале лечения.
Использовались два параметра оценки противоопухолевой активности: 1о§10 умерщвленных клеток (Ьод се11 к111) и Т/С.
Расчет 1од10 умерщвленных клеток=(Т-С)/3,32хТй, где (Т-С) есть задержка роста опухоли, и Тй есть время удвоения объема (и веса) опухоли (выражено в сутках). Т есть среднее время в сутках до поражения фиксированной величины (например, 1000 мг) в группе, получавшей лечение, и С есть среднее время в сутках до поражения этой же величины, в контрольной группе. Величина 1од10 убитых клеток, превышающая 0,7, является показателем противоопухолевой активности молекулы. Значение 1од10 убитых клеток, превышающее 2,8, свидетельствует об очень высокой противоопухолевой активности молекулы (1. Ыаид е1 а1., Шуей Νονν Эгидв 2005; 23 (3):213-24) .
Расчет Т/С: группы, получавшие лечение, и контрольные группы оцениваются, когда опухоли в контрольной группе достигнут приблизительно 1000 мг (среднее значение по группе). Тогда определяется средний вес опухолей в каждой группе, получавшей лечение. Величина Т/С ((вес опухолей в группах, принимавших лечение/вес опухолей в контрольных группах)х 100) в процентах является показателем противоопухолевой эффективности: значение Т/С, равное или ниже 42%, указывает на противоопухолевую активность согласно Национальному институту рака США (Νί.Ί). Значение Т/С ниже 10% показательно для очень высокой противоопухолевой активности.
Число мышей, не имеющих больше опухолей через значительное время после последнего введения (ТР8=1ишог-1гее 8ШУ1уа1) и считающихся вылеченными, также может рассматриваться как параметр активности молекулы.
Оценка токсичности тестируемого соединения: потеря веса, равная или превышающая 20%, или появление какой-либо летальности в связи с соединением рассматривается как чрезмерно токсичное лечение.
В следующих табл. 1-7 в качестве примеров приведены результаты, полученные с соединением Ν[2-(2,1,3-бензотиадиазол-5-иламино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3-й]пиримидин-7-ил]-№-(1,1-диметилэтил)мочевина.
- 4 016873
Таблица 1. Активность соединения П-[2-(2,1,3-бензотиадиазол-5-иламино)-6-(2,6-дихлорфенил) пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил]-П'-(1,1-диметилэтил)мочевина на мышах-носителях опухолей КО1а (АМЪ)
Рецептура Р мг Доза мг/кг/ инъекция Способ Введение в сутки №: Суммар- ная доза мг/кг Т/С на 22 сутки Ьодю умерщвл. клеток (ТР8)
ДМСО 5% Тиееп-80 10% Н2О 85% 91-98 17 ιν/ιρ 5-13, 15/16, ΙΘ- 20, 22, 24-26, 29, 31 340 0% »6 80% на 120 день)
ДМСО 5% Тиееп-80 10% Н2О 85% 147 40X2 (2 приема в день лечения) Перо- рально 15-44 2400 14, 9% 3,0
ДМСО 5% Тмееп-80 10% Н2О 85% 1000 25/40x2 2 приема в день лечения) IV/ перорально 22-30/31- 44 225/1120 Несу- ществ, »6
Под ΐν/ΙΡ понимается внутривенное введение с последующим внутрибрюшинным введением, переход осуществлялся здесь между 15 и 16 сутками. Под IV... перорально понимается внутривенное введение с последующим пероральным введением, здесь переход осуществляется между 30 и 31 сутками. Лечение опухолей в очень далеко зашедшей стадии (1000 мг) способом IV в дни 22-30 дозой 25 мг/кг приводит к снижению массы опухоли на 80%. С 31 дня соединение вводится перорально до 44-го дня. В конце этого второго периода лечения опухоли больше не поддаются измерению (<63 мг).
Клеточная линия КО-1а (АМЪ) описана Коекйег е! а1., Βίοοά 56: 265 (1980), и поставляется Ό8ΜΖ, п°АСС 421 (Эеи18сЬе 8атт1ипд νοη М1кгоог§аш8шеп ипй Ζе11ки1ΐи^еп ОтЬН, МаьсКегоОегхоед 1Ь, 38124 ВгаипьсКхуеш, Оегтапу).
Таблица 2. Активность соединения П-[2-(2,1,3-бензотиадиазол-5-иламино)-6-(2,6-дихлорфенил) пиридо[2,3-й]пиримидин-7-ил]-П’-(1,1-диметилэтил)мочевина на мышах-носителях опухолей КО1 (АМЪ)
Рецептура Р мг Доза мг/кг/ инъекция Способ Введение в сутки №: Суммарная доза мг/кг Т/С на 28 сутки 1од10 умерщвл. клеток (ТР8)
ДМСО 5% Тиееп-80 10% Н2О 8 5% 127- 130 17 IV 19-28, 30, 32, 34, 36, 38 255 0% >6 (100%)
ЬаЬгазо! 21% Зо1ибо1 5% НС1 0,001 н 74% 130- 132 40x2 (2 приема в день лечения) Перорально 18-24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40 1200 0% 4,3
Под IV понимается внутривенное введение.
Клеточная линия КО-1 (АМЪ) описана Коей1ег е! а1., 8с1епсе 200:1153-1154 (1978), и поставляется Ό8ΜΖ, п°АСС 14.
Таблица 3. Активность соединения П-[2-(2,1,3-бензотиадиазол-5-иламино)-6(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3-й]пиримидин-7-ил]-П'-(1,1-диметилэтил)-мочевина на мышах-носителях опухолей Ка8иш11 (АМЪ)
Рецептура Р Доза Способ Введение Суммар- Т/С 1од10
мг мг/кг/ в сутки ная доза на 28 умерщвл.
инъекция №: мг/кг сутки клеток
ПЭГ-400 22% 178 15x2 IV 25-31; 33; 255 20% 3
Зо1ибо1 5% (2 приема 34. (один
05 73% в день прием на 30
лечения) сутки)
ЬаЬгазо1 21% 178. 40x2 Перо- 25-31; 33; 680 17,5% 2,4
Зо1ибо1 5% (2 приема рально 34 (один
НС1 0,001н в день прием на 30
74% лечения) сутки)
- 5 016873
Под IV понимается внутривенное введение.
Клеточная линия Ка8иш1-1 (АМЛ) описана Азои е1 а1., Β1οοά 77:2031 (1991), и поставляется Ό8ΜΖ, п°АСС 220.
Таблица 4. Активность соединения №[2-(2,1,3-бензотиадиазол-5-иламино)-6-(2,6-дихлорфенил) пиридо[2,3-б]пиримидин-7-ил]-№-(1,1-диметилэтил)мочевина на мышах-носителях опухолей ЕОЛ-1 (АМЛ)
Рецептура Р мг Доза мг/кг/ инъекция Способ
ПЭГ-400 22% 5о1ибо1 5% 25 73% 133- 146 15x2 (2 приема в день лечения) ΙΡ
Введение в Суммар- Т/С на 1одм
сутки нал доза 22 умерщвл.
№: мг/кг сутки клеток
8-10; 12- 300 5,7% 3, 1
17; 19
Под ΙΡ понимается внутрибрюшинное введение.
Клеточная линия ЕОЛ-1 (АМЛ) описана 8аЕо е1 а1., Βίοοά 66:1233-1240 (1985), и поставляется Ό8ΜΖ, п°АСС 386.
Таблица 5. Активность соединения №[2-(2,1,3-бензотиадиазол-5-иламино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо [2,3-ά пиримидин-7-ил]-№-(1,1-диметилэтил)мочевина на мышах-носителях опухолей СΤV1 (АМЛ)
Рецептура Р мг Доза мг/кг/ инъекция Способ Введение в сутки №: Суммарная доза мг/кг Т/С на 22 сутки 1одю умерщвл. клеток
ПЭГ-400 22% Зо1ибо1 5% 05 73% 100 25 ΐν/ΙΡ 17-23; 25- 26/28-32 350 1, 6% 1,7
Под ΐν/ΙΡ понимается внутривенное введение с последующим внутрибрюшинным введением, переход осуществлялся здесь между 26 и 28 сутками.
Клеточная линия СΤV1 (АМЛ) описана СЬеп е1 а1., Сапп 75: 660-664 (1984), и поставляется ^8МΖ, п°АСС 40.
Таблица 6. Активность соединения №[2-(2,1,3-бензотиадиазол-5-иламино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо [2,3-б]пиримидин-7-ил]-№-(1,1-диметилэтил)мочевина на мышах-носителях опухолей К562 (СМЛ)
Рецептура Р мг Доза мг/кг/ инъекция Способ Введение в сутки №: Суммар- ная доза мг/кг Т/С на 22 сутки 1одю умерщвл. клеток (ТГЗ)
ДМСО 5% Тмееп-80 10% Н2О 85% 63-80 25 ΐν/ΙΡ 4-11/12-25 550 0% 4,2 (43% на 130 сутки)
Под ΐν/ΙΡ понимается внутривенное введение с последующим внутрибрюшинным введением, переход осуществлялся здесь между 11 и 12 сутками.
Клеточная линия К-562 (СМЛ) описана Ποζζΐο е1 а1., I. №11 Сапсег 1пз1 50:535 (1973), Ποζζΐο е1 а1., Βίοοά 45: 321 (1975), и поставляется ^8МΖ, п°АСС 10.
Таблица 7. Активность соединения №[2-(2,1,3-бензотиадиазол-5-иламино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо [2,3 ^]пиримидин-7-ил]-№-(1,1-диметилэтил)мочевина на мышах-носителях опухолей СМЛТ1 (СМЛ)
Рецептура Р мг Доза мг/кг/ инъекция Способ Введение в сутки №: Сум- марная доза мг/кг Т/С на 22 сут- ки 1од10 умерщвл. клеток (ТГ5)
ДМСО 5% Тмееп-80 10% Н2О 85% пальпир. -30 20 ιν/ιρ 3-7/10-14; 17-21 300 1% 1,5 (50% на 42 сутки)
Под ΐν/ΙΡ понимается внутривенное введение с последующим внутрибрюшинным введением, переход осуществлялся здесь между 7 и 10 сутками.
Клеточная линия СМЛТ1 (СМЛ) описана Кипуаша е1 а1. в Β1οοά, 74: 1989, 1381-1387, 8οάа е1 а1. в
- 6 016873
Βπΐίδΐι 1оигпа1 οί Наета!о1оду, 59:1985, 671-679, и Бгех1ег, в Ьеикета Кезеагсй, 18: 1994, 919-927, и поставляется компанией Ό8ΜΖ, п°АСС 7.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение соединения И-[2-(2,1,3-бензотиадиазол-5-иламино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[2,3б]пиримидин-7-ил]-Ы'-(1,1-диметилэтил)мочевина или его гидрата, соли или сольвата для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения миелолейкозов.
  2. 2. Применение по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения лейкемии типа АМЬ.
  3. 3. Применение по п.2 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения лейкемии типа АМЬ, причем лекарственное средство предназначено для использования путем внутривенного введения.
  4. 4. Применение по п.2 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения лейкемии типа АМЬ, причем лекарственное средство предназначено для использования путем перорального введения.
  5. 5. Применение по п.2 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения лейкемии типа АМЬ, причем лекарственное средство предназначено для использования путем внутривенного и перорального введения.
  6. 6. Применение по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения лейкемии типа СМЬ.
  7. 7. Применение по п.6 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения лейкемии типа СМЬ, причем лекарственное средство предназначено для использования путем внутривенного введения.
  8. 8. Применение по п.6 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения лейкемии типа СМЬ, причем лекарственное средство предназначено для использования путем перорального введения.
  9. 9. Применение по п.6 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения лейкемии типа СМЬ, причем лекарственное средство предназначено для использования путем внутривенного и перорального введения.
EA200970639A 2006-12-28 2007-12-27 Применение для лечения лейкемии EA016873B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0611492A FR2910813B1 (fr) 2006-12-28 2006-12-28 Nouvelle utilisation therapeutique pour le traitement des leucemies
PCT/FR2007/002171 WO2008102075A2 (fr) 2006-12-28 2007-12-27 Nouvelle utilisation therapeutique pour le traitement des leucemies

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970639A1 EA200970639A1 (ru) 2010-04-30
EA016873B1 true EA016873B1 (ru) 2012-08-30

Family

ID=38268928

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970639A EA016873B1 (ru) 2006-12-28 2007-12-27 Применение для лечения лейкемии

Country Status (40)

Country Link
US (1) US8236811B2 (ru)
EP (1) EP2107906B1 (ru)
JP (1) JP5317987B2 (ru)
KR (1) KR101458233B1 (ru)
CN (1) CN101568338B (ru)
AR (1) AR064550A1 (ru)
AT (1) ATE534392T1 (ru)
AU (1) AU2007347370B2 (ru)
BR (1) BRPI0720963A2 (ru)
CA (1) CA2672716C (ru)
CL (1) CL2007003846A1 (ru)
CO (1) CO6190610A2 (ru)
CR (1) CR10881A (ru)
CY (1) CY1112443T1 (ru)
DK (1) DK2107906T3 (ru)
EA (1) EA016873B1 (ru)
EC (1) ECSP099449A (ru)
ES (1) ES2377843T3 (ru)
FR (1) FR2910813B1 (ru)
GT (1) GT200900168A (ru)
HK (1) HK1138189A1 (ru)
HR (1) HRP20120170T1 (ru)
JO (1) JO2748B1 (ru)
MA (1) MA31100B1 (ru)
MX (1) MX2009007054A (ru)
MY (1) MY148515A (ru)
NI (1) NI200900129A (ru)
NO (1) NO20092496L (ru)
NZ (1) NZ577991A (ru)
PE (1) PE20081548A1 (ru)
PL (1) PL2107906T3 (ru)
PT (1) PT2107906E (ru)
RS (1) RS52162B (ru)
SI (1) SI2107906T1 (ru)
SV (1) SV2009003315A (ru)
TN (1) TN2009000234A1 (ru)
TW (1) TWI433678B (ru)
UA (1) UA97505C2 (ru)
WO (1) WO2008102075A2 (ru)
ZA (1) ZA200904478B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2948568B1 (fr) * 2009-07-30 2012-08-24 Sanofi Aventis Formulation pharmaceutique
EP2638911A1 (en) * 2012-03-14 2013-09-18 Sanofi Novel combinations for treating acute myeloid leukaemia or chronic myeloid leukaemia
JP6522619B2 (ja) * 2013-12-13 2019-05-29 ノバルティス アーゲー 医薬剤形
WO2021061874A2 (en) * 2019-09-23 2021-04-01 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for treating acute myeloid leukemia

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006016067A2 (fr) * 2004-07-15 2006-02-16 Sanofi-Aventis Derives de pyrido-pyrimidine, leur preparation, leur application dans le traitement du cancer
WO2007003765A1 (fr) * 2005-07-01 2007-01-11 Sanofi Aventis DERIVES DE PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINE, LEUR PREPARATION, LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1171218A (en) * 1967-11-09 1969-11-19 Parke Davis & Co New Heterocyclic Amine Compounds and Methods for their Production
IL115256A0 (en) * 1994-11-14 1995-12-31 Warner Lambert Co 6-Aryl pyrido (2,3-d) pyrimidines and naphthyridines and their use
WO1996015128A2 (en) * 1994-11-14 1996-05-23 Warner-Lambert Company 6-ARYL PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINES AND NAPHTHYRIDINES FOR INHIBITING PROTEIN TYROSINE KINASE MEDIATED CELLULAR PROLIFERATION
US5620981A (en) * 1995-05-03 1997-04-15 Warner-Lambert Company Pyrido [2,3-D]pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
IL117923A (en) 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
CA2386474A1 (en) 1999-09-20 2001-03-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin concentrating hormone antagonist
YU50402A (sh) 2000-01-25 2005-11-28 Warner-Lambert Company Pirido(2,3-d)pirimidin-2,7-diaminski inhibitori kinaze
CZ20022929A3 (cs) 2000-03-06 2003-02-12 Warner-Lambert Company 5-Alkylpyrido[2,3-d]pyrimidinové inhibitory tyrosinových kinas
ES2311532T3 (es) 2000-08-04 2009-02-16 Warner-Lambert Company Llc 2-(4-pirdil)amino-6-dialcoxifenil-pirido(2.3-d)pirimidin-7-onas.
WO2003000011A2 (en) * 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel pyridopyrimidines and uses thereof
US20050009849A1 (en) 2003-01-03 2005-01-13 Veach Darren R. Pyridopyrimidine kinase inhibitors
TW200502236A (en) 2003-03-28 2005-01-16 Hoffmann La Roche Novel pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-carboxylic acid derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
WO2005105097A2 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Gpc Biotech Ag Pyridopyrimidines for treating inflammatory and other diseases
UY29017A1 (es) 2004-07-16 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de polimerasa viral
FR2896246B1 (fr) * 2006-01-13 2008-08-15 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrido-pyrimidone, leur preparation, leur application en therapeutique.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006016067A2 (fr) * 2004-07-15 2006-02-16 Sanofi-Aventis Derives de pyrido-pyrimidine, leur preparation, leur application dans le traitement du cancer
WO2007003765A1 (fr) * 2005-07-01 2007-01-11 Sanofi Aventis DERIVES DE PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINE, LEUR PREPARATION, LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MANLEY ET AL.: "Advances in the structural biology, design and clinical development of Bcr-Abl kinase inhibitors for the treatment of chronic myeloid leukaemia" BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA (BBA) - PROTEINS & PROTEOMICS, ELSEVIER, vol. 1754, no. 1-2, 30 December 2005 (2005-12-30), pages 3-13, XP005214189 ISSN: 1570-9639 figure 1 page 9, column 1, paragraph 3 - page 10, column 1, paragraph 1 *
SCHROEDER M. S. ET AL.: "SOLUBLE 2-SUBSTITUTED AMINOPYRIDOÄ2,3-DÜPYRIMIDIN-7-YL UREAS. STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS AGAINST SELECTED TYROSINE KINASES AND EXPLORATION OF IN VITRO AND IN VIVO ANTICANCER ACTIVITY" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 44, no; 12, 7 June 2001 (2001-06-07), pages 1915-1926, XP001152609 ISSN: 0022-2623 figure 1 page 1916, column 2, paragraph 2 page 1917, column 2, paragraph 1 page 1918, column 2, paragraph 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR101458233B1 (ko) 2014-11-04
EP2107906B1 (fr) 2011-11-23
AU2007347370B2 (en) 2013-05-23
EP2107906A2 (fr) 2009-10-14
TW200833343A (en) 2008-08-16
CO6190610A2 (es) 2010-08-19
PL2107906T3 (pl) 2012-04-30
NZ577991A (en) 2012-01-12
MX2009007054A (es) 2009-08-12
NO20092496L (no) 2009-07-23
KR20090103899A (ko) 2009-10-01
CN101568338B (zh) 2011-11-23
UA97505C2 (ru) 2012-02-27
GT200900168A (es) 2010-03-19
NI200900129A (es) 2011-12-13
CY1112443T1 (el) 2015-12-09
CA2672716C (fr) 2013-05-28
BRPI0720963A2 (pt) 2014-03-18
JP5317987B2 (ja) 2013-10-16
MA31100B1 (fr) 2010-01-04
CA2672716A1 (fr) 2008-08-28
HRP20120170T1 (hr) 2012-03-31
ES2377843T3 (es) 2012-04-02
FR2910813B1 (fr) 2009-02-06
JP2010514743A (ja) 2010-05-06
PE20081548A1 (es) 2009-01-04
JO2748B1 (en) 2014-03-15
PT2107906E (pt) 2012-03-05
WO2008102075A3 (fr) 2008-12-11
HK1138189A1 (en) 2010-08-20
AU2007347370A1 (en) 2008-08-28
TN2009000234A1 (fr) 2010-10-18
WO2008102075A2 (fr) 2008-08-28
AR064550A1 (es) 2009-04-08
US8236811B2 (en) 2012-08-07
SV2009003315A (es) 2010-02-05
SI2107906T1 (sl) 2012-03-30
CL2007003846A1 (es) 2009-01-23
FR2910813A1 (fr) 2008-07-04
ZA200904478B (en) 2010-08-25
MY148515A (en) 2013-04-30
CN101568338A (zh) 2009-10-28
RS52162B (en) 2012-08-31
ATE534392T1 (de) 2011-12-15
DK2107906T3 (da) 2012-03-19
CR10881A (es) 2009-08-12
US20090298790A1 (en) 2009-12-03
TWI433678B (zh) 2014-04-11
ECSP099449A (es) 2009-07-31
EA200970639A1 (ru) 2010-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2757373C2 (ru) Комбинированная терапия противоопухолевым алкалоидом
RU2429838C2 (ru) Комбинированная химиотерапия
JP2003528920A (ja) 血管損傷性活性を有する併用療法
KR102011105B1 (ko) 고시폴 및 펜포르민을 유효성분으로 포함하는 췌장암 예방 및 치료용 약학적 조성물
EA016873B1 (ru) Применение для лечения лейкемии
AU2018375468A1 (en) Therapeutic agent for blood cancer
RU2284818C2 (ru) Комбинированная химиотерапия
EP1562610B1 (en) Combination therapy with gemcitabine and zd6126
JP7414230B2 (ja) 抗血液悪性腫瘍薬
BR112019022459B1 (pt) Ácido nucleico modificado por oligonucleotídeo
CA2719202A1 (en) Anti-tumor agent comprising cytidine derivative and carboplatin

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU