EA015682B1 - Фармацевтическая композиция - Google Patents
Фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- EA015682B1 EA015682B1 EA200801447A EA200801447A EA015682B1 EA 015682 B1 EA015682 B1 EA 015682B1 EA 200801447 A EA200801447 A EA 200801447A EA 200801447 A EA200801447 A EA 200801447A EA 015682 B1 EA015682 B1 EA 015682B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- fluorophenyl
- methyl
- amino
- methylsulfonyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 59
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims abstract description 34
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims abstract description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 79
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 34
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 34
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 34
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 34
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 28
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 24
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 24
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 18
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 16
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 16
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 16
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 14
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 13
- 229940033134 talc Drugs 0.000 claims description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 12
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 11
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 10
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 7
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 6
- -1 4-hydroxy-6-oxotetrahydropyran-2-yl Chemical group 0.000 claims description 5
- VDXAJPMEBTVBFW-UHFFFAOYSA-N 5,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)(O)C=C VDXAJPMEBTVBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 5
- SGVASDMKSZUTTN-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3-hydroxy-5-oxohept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C=CC(=O)CC(O)CC(O)=O SGVASDMKSZUTTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 claims description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 3
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 claims description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 abstract description 17
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 14
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 7
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 abstract 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 abstract 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 19
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 12
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 12
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 12
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 8
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- MMTXSCWTVRMIIY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)CC(O)C=C MMTXSCWTVRMIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- AJVIUTWPTYVNDX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-5-oxohept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)CC(=O)C=C AJVIUTWPTYVNDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMHRYMDGHQIARA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound OC1CCOC(=O)C1 WMHRYMDGHQIARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYQRXRFVKUPBQN-UHFFFAOYSA-L Sodium carbonate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O XYQRXRFVKUPBQN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940018038 sodium carbonate decahydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химически стабильной фармацевтической композиции, содержащей (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидрокси-гепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и кукурузный крахмал, которая предназначена для перорального применения, например, в виде таблеткок, капсул, порошков, гранул, где использование стабилизирующих веществ эффективно препятствует образованию продуктов распада активного агента, таких как лактон и продукты окисления.
Description
Область изобретения
Данное изобретение относится к фармацевтике и касается фармацевтической композиции, содержащей (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3В,58)3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль (в данной заявке также называется как агент), в особенности, гемикальциевую соль.
Предпосылки создания изобретения
Агент, представляющий собой ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил (НМО) СоА редуктазы, известный из патента ЕР 521471 и введенный в состав фармацевтической композиции, можно использовать для (получения лекарственного средства для) лечения гиперхолестеринемии, гиперлипидпротеинемии и атеросклероза. Главной проблемой, связанной с наличием объемного агента или композицией, в состав которой он входит, является особая чувствительность к распаду. Основными продуктами, образующимися в результате распада, являются (как известно из И8 6548513) лактон (Ы-{4-(4-фторфенил)-5-[2-(4гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)винил]-6-изопропилпиримидин-2-ил}-Ы-метилметансульфонамид) и продукт окисления (7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-3-гидрокси-5-оксо-гепт-6-еновая кислота). Также при воздействии света агенты распадаются на два диастереомерных циклических продукта, которые описаны в И8 2005/0187234 А1. Описанный выше распад агента в условиях влажности, кислотности, воздействия кислорода и света является проблемой при производстве фармацевтической композиции, достаточно стабильной в обычных условиях хранения.
Такая стабилизация агента или химически подобных соединений, особенно таких, которые относятся к ингибиторам НМО-СоА редуктазы, может быть достигнута путем контроля значений рН композиции (путем добавления таких компонентов, как карбонат или бикарбонат) и путем добавления к композиции стабилизирующей неорганической соли, в особенности трехосновного фосфата кальция. Также для предотвращения окисления агента могут быть использованы такие антиоксиданты, как бутилгидрокситолуол. Другой возможностью является стабилизация фармацевтической композиции при помощи аминосахаров. Фармацевтическая композиция агента в настоящее время продается под названием СгсЫог и содержит 5, 10, 20 или 40 мг агента, трехосновной фосфат кальция в качестве стабилизирующей неорганической соли и следующие неактивные ингредиенты: микрокристаллическая целлюлоза, моногидрат лактозы, кросповидон, стеарат магния, гипромеллоза, триацетин, диоксид титана, желтый оксид железа и красный оксид железа.
Описание фигур
Фигура представляет собой сравнение количества основного продукта распада (лактонная форма агента, измерения проводили методом ВЭЖХ), который образуется, где композиции в соответствии с составом, который продается в настоящее время, и композицию в соответствии с нашим изобретением подвергали программе ускоренной стабилизации (как предложено в руководстве 1СН: 40°С и 75% относительной влажности, хранили в первичной упаковке). Ось у представляет собой % образованного продукта распада (лактона), а ось х - время в месяцах.
Описание изобретения
В одном варианте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3К,58)3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и кукурузный крахмал, характеризующуюся тем, что она содержит менее 0,05%, по результатам измерений ВЭЖХ, 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-3-гидрокси-5-оксо-гепт-6-еновой кислоты после проведения анализа стабильности при 40°С и 75% относительной влажности на протяжении 6 месяцев при хранении в первичной упаковке, причем в фармацевтическую композицию не добавляют никаких агентов, повышающих основность.
В другом варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3К.,58)-3,5дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и кукурузный крахмал, характеризующейся тем, что она содержит менее 0,5%, по результатам измерений ВЭЖХ, Ы-{4-(4-фторфенил)-5-[2-(4-гидрокси-6-оксо-тетрагидропиран-
2- ил)-винил]-6-изопропилпиримидин-2-ил}-Ы-метилметансульфонамида, и менее 0,05%, по результатам измерений ВЭЖХ, 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-
3- гидрокси-5-оксо-гепт-6-еновой кислоты, после проведения анализа стабильности при 40°С и 75% относительной влажности на протяжении 6 месяцев при хранении в первичной упаковке соответственно, причем в фармацевтическую композицию не добавляют никаких агентов, повышающих основность.
Предпочтительно настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3К.,58)-3,5дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и кукурузный крахмал. Предпочтительно, если в фармацевтическую композицию не добавляют никаких агентов, повышающих основность.
- 1 015682
Более предпочтительно настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, агент и кукурузный крахмал в массовом соотношении 10 : 3-4 : 1-2. Еще более предпочтительно настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, дополнительно содержащей не более 5% по меньшей мере одного лубриканта.
Предпочтительно настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей агент, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, лактозу, тальк, коллоидный диоксид кремния, глицерил беганат и натрий стеарилфумарат в массовом соотношении 10 : 2030 : 10-17 : 50-60 : 1-3 : 0-0,6 : 0-2 : 0-1.
Предпочтительно настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей гемикальциевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-
5-ил]-(3В,58)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, лактозу, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и кукурузный крахмал.
Более предпочтительно фармацевтическая композиция может содержать по меньшей мере один глидант, выбранный из талька или коллоидного диоксида кремния, и по меньшей мере один лубрикант, выбранный из натрий стеарилфумарата или глицерил беганата.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению имеет значение рН водного раствора или дисперсии от 6 до 8, в соответствии с измерениями, проведенными при диспергировании таблетки, содержащей 40 мг агента, в 40 мл воды при помощи рН-метра со стеклянным электродом.
Композиция может быть покрыта пленкой, где указанная пленка содержит НРМС, НРС, полиэтиленгликоль и тальк.
В другом варианте настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, содержащей агент, включающий следующие стадии: а) смешивание и скрининг агента и эксципиентов, содержащих силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и кукурузный крахмал с получением гомогенной смеси; и Ь) (необязательно) гранулирование порошковой смеси; и с) смешивание порошковой смеси (или гранул) с лубрикантом; и б) прессование порошковой смеси (или гранул) в таблетки; и е) (необязательно) покрытие таблеток, полученных в предшествующих стадиях. В предпочтительном варианте настоящее изобретения относится к фармацевтической композиции, в которой массовое соотношение агент : силикатированная микрокристаллическая целлюлоза : кукурузный крахмал составляет 10 : от 10 до 40 : от 2 до 20.
В дополнительном варианте настоящее изобретения относится к способу получения фармацевтической композиции, содержащей гемикальциевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3К, 58)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, отличающийся тем, что включает следующие стадии: а) сухое смешивание гемикальциевой соли и смеси эксципиентов, где данная смесь содержит лактозу, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и кукурузный крахмал; Ь) (необязательно) смешивание дополнительных эксципиентов данной смеси; с) смешивание лубриканта, выбранного из натрий стеарилфумарата или глицерил беганата, предпочтительно глицерил беганата; б) прессование полученной порошковой смеси в таблетки; е) (необязательно) покрытие таблеток, полученных в предшествующих стадиях. В предпочтительном варианте настоящее изобретения относится к фармацевтической композиции, в которой количества по массе по отношению к массам конечных композиций составляют: гемикальциевая соль: 5-20%; лактозы: 40-60%; силикатированной микрокристаллической целлюлозы: 20-30%; и кукурузного крахмала: 1-25%. Предпочтительно и необязательно фармацевтическая композиция может быть покрыта пленкой.
Настоящее изобретение также относится к применению фармацевтической композиции, описанной выше, для лечения гиперхолестеринемии, гиперлипидпротеинемии и атеросклероза, а также к применению агента вместе с силикатированной микрокристаллической целлюлозой и кукурузным крахмалом для получения лекарственного средства для лечения гиперхолестеринемии, гиперлипидпротеинемии и атеросклероза.
В другом варианте настоящее изобретения относится к применению силикатированной микрокристаллической целлюлозы и кукурузного крахмала для стабилизации фармацевтической композиции, содержащей гемикальциевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино] пиримидин-5-ил]-(3К,58)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, причем предпочтительно, если общее количество указанной силикатированной микрокристаллической целлюлозы и кукурузного крахмала составляет 10-70% от массы фармацевтической композиции.
Таким образом, настоящее изобретения относится к новой фармацевтической композиции, имеющей следующие преимущества: композиция на длительный срок ингибирует (т. е. в течение срока хранения медицинского продукта) образование продуктов распада агента; композиция по своей природе не является щелочной (согласно значению рН водной дисперсии композиции, которое составляет 6,2) и для предотвращения распада агента не добавляют агенты, повышающие основность; фармацевтическая композиция позволяет техническое осуществление способа получения композиции, обладающей приемлемыми биофармацевтическими свойствами.
Таким образом, отсутствие щелочных ингредиентов, с одной стороны, минимизирует возможность замедленной адсорбции агента ίη-νίνο, что вызвано изменением значения рН желудочно-кишечного
- 2 015682 тракта, а с другой стороны, такая композиция является полезной для пациента, потому что щелочная композиция могла бы неблагоприятно влиять на слизистую желудка. Значение рН водного раствора или дисперсии композиции в соответствии с данным изобретением будет, в существенной степени, нейтральным, преимущественно от 6 до 8, где значение рН определяют путем диспергирования таблетки, содержащей 40 мг агента, в 40 мл воды и измерения при помощи рН-метра со стеклянным электродом. Композиция может быть получена при помощи установленных технологических процедур, преимущественно непосредственного прессования или влажной грануляции с последующим таблетированием и покрытием пленкой для получения готовой формы дозировки (например, таблетки), и, в то же время, демонстрирует приемлемые биофармацевтические свойства, такие как сравнимая растворимость и/или биоэквивалентность по отношению к Сгс51ог.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению сочетает агент и ингредиенты, стабилизирующие данный агент. Ингредиенты выбирают в соответствии с их стабилизационными характеристиками. В первую группу входят ингредиенты, которые ингибируют окисление агента, такие как кукурузный крахмал и силикатированная микрокристаллическая целлюлоза. Во вторую группу входят ингредиенты, которые ингибируют образование лактонной формы агента, например кукурузный крахмал. Образование продуктов распада агента под воздействием света может также быть затруднено путем использования фармацевтически приемлемых пигментов или красителей, например для покрытия таблеток.
Преимущественно отбор ингредиентов из обеих групп и защита от воздействия света приводит к получению фармацевтической композиции, в которой агент стабилизирован. В такой композиции агент остается стабильным по отношению к окислению, образованию лактона и продуктов распада, преимущественно на протяжении лет, более предпочтительно - месяцев.
В одном варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей агент, один или более ингредиентов из первой группы (ингредиенты, ингибирующие окисление), один или более ингредиентов из второй группы (ингредиенты, ингибирующие лактонизацию) и один или более наполнителей (также известных как разбавители), агентов связывания, агентов распада или лубрикантов. Дополнительно, могут быть добавлены традиционные эксципиенты, например консерванты, кремниевые стабилизаторы потока, антиадгезивы и стабилизаторы. В контексте настоящего изобретения конкретный эксципиент может по-разному действовать в различных фармацевтических композициях, например, как наполнитель, агент связывания и агент распада.
Типично, агент будет присутствовать в массовом количестве в диапазоне от 1 до 50%, преимущественно от 3 до 30%. Типично, объединенное количество стабилизирующего вещества, выбранного из вышеуказанной первой группы и вышеуказанной второй группы, будет составлять вплоть до 90%, преимущественно от 0 до 70%. Описанные выше стабилизирующие вещества могут также иметь функцию наполнителя (разбавителей), агента связывания, или агента распада. Типично, один или более дополнительных наполнителей могут присутствовать в количестве до 90% по массе, преимущественно от 30 до 70%. Приемлемые дополнительные наполнители включают, например, лактозу, целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу), модифицированные крахмалы, полиолы, неорганические соли, или любые другие наполнители, традиционно используемые в этой отрасли. Типично, один или более агентов связывания будут присутствовать в количестве вплоть до 90% по массе, преимущественно от 20 до 70%. Приемлемые агенты связывания включают, например, поливинилпирролидон, гуммиарабик, трагакантовую камедь, гуаровую смолу, пектин, микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, канрбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, желатин и альгинат натрия. Приемлемые агенты распада включают, например, натрий кросскармелозу, кросповидон, натрия крахмалгликолят, гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу. Приемлемые лубриканты включают, например, стеарат магния, стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеарат кальция, тальк, карнаубский воск, гидрогенизованные растительные масла, минеральное масло, глицерил беганат, полиэтиленгликоли и натрий стеарил фумарат.
В преимущественном варианте композиция содержит от 4 до 11% агента; от 10 до 50%, преимущественно суммарно, около 40% стабилизирующих веществ, выбранных из группы, состоящей из кукурузного крахмала и силикатированной микрокристаллической целлюлозы, и второй группы, состоящей из кукурузного крахмала. Композиция может дополнительно содержать от 20 до 80%, преимущественно приблизительно от 40 до 60% лактозного наполнителя и вплоть до 5% лубрикантов, преимущественно талька, глицерил беганата и натрий стеарилфумарата.
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть получена с использованием стандартных методик и способов производства, в общем, известных в данной отрасли, например путем сухого смешения компонентов. Компоненты смеси перед смешиванием, или смесь сама по себе, могут быть пропущены через сито. Приемлемый лубрикант также может быть добавлен к смеси, и смешивание продолжают до получения гомогенной смеси. Затем смесь прессуют в таблетки. Альтернативно, может быть применена технология влажного гранулирования.
Фармацевтические композиции, содержащие гемикальциевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6
- 3 015682 изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3К,5§)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты и ингредиенты описанных выше первой и второй групп получают путем сухого смешивания агента и всех эксципиентов (неактивных ингредиентов), за исключением лубрикантов, в двухконусном миксере. Затем лубрикант, в одном варианте глицерил беганат, а в другом варианте натрий стеарилфумарат, добавляют к смеси и перемешивают короткое время, необходимое для существенной гомогенизации смеси, например вплоть до 5 мин. Затем смесь прессуют в таблетки и покрывают пленкой традиционной композиции покрытия, состоящей из пленкообразующего полимера, такого как гипромеллоза или гидроксипропилцеллюлоза, смягчитель пленок, такой как полиэтиленгликоль, пигменты, тальк.
Типичная композиция в соответствии с данным изобретением будет содержать (массовых частей):
| агент (гемикальциевую соль) | 5 - 20 % |
| лактозу | 40 - 60 % |
| силикатированную микрокристаллическую целлюлозу | 20 - 30 % |
| кукурузный крахмал | 1 - 25 % |
и дополнительно:
| глидант (тальк и/или коллоидный диоксид кремния) | 0,5 - 5 % |
| лубрикант (натрий стеарил фумарат и/или глицерил беганат) | 0,1 -3% |
и необязательно дополнительно:
| натрий крахмалгликолят | 0 - 5 % |
Покрытие таблетки может быть нанесено затем, например путем распыления покрытия, составом для пленочных покрытий на водно-этанольной основе. Комбинации ингредиентов покрытия легко доступны. В воплощении данного изобретения покрытия содержат пигменты или красители, снижающие скорость образования продуктов фотораспада агента.
Экспериментальная часть
Объемный агент помещали в условия стресса, такие как повышенная температура (40°С и выше), повышенная влажность (75% или выше относительной влажности, условия открытой планшеты), атмосфера кислорода или растворы с различными значениями рН. Затем проводили анализ ВЭЖХ, при котором возможно определение агента и продуктов его распада, для количественного определения (выраженного в массовых процентах по отношению к агенту) продуктов распада проб в условиях стресса. Хорошее хроматографическое определение может быть достигнуто на колонке С18 с обратной фазой с кислотным фосфатным буфером и повышающимся градиентом ацетонитрила и тетрагидрофурана. Продукты распада количественно определяли с использованием УФ-детекции при 242 нм. Отчетный предел продуктов распада устанавливали при 0,05 %. %, установленный путем анализа ВЭЖХ, составлял, в общем, % площади.
При помещении объемной гемикальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3К,58)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в условия стресса соединение химически деградировало, проявляя нестабильность, что продемонстрировано следующими фактами:
| условия стресса | количество лактона (%) | количество продукта окисления (%) |
| водный раствор агента, забуферированный до значения рН = 5 при комнатной температуре (24 часа) | 2,30 | <0,05 |
| агент в атмосфере кислорода при 60°С в течение 14 дней | 0,17 | 0,71 |
Результаты помещения в такие же стрессовые условия смеси агента и традиционно используемых эксципиентов, таких как лактоза, поперечно сшитая натрий карбоксиметилцеллюлоза или поперечно сшитый РУР, в существенной степени аналогичны результатам, полученным для объемного агента, помещенного в условия стресса.
Однако, при помещении в стрессовые условия смесей агента и ингредиентов из указанных выше первой и второй группы, количество образовавшихся лактонов существенно меньше, чем для агента самого по себе, что указывает на их стабилизационные свойства.
Когда бинарную смесь (массовое соотношение 1:1) агента и любого из ингредиентов из первой группы хранят в атмосфере кислорода при 60°С в течение 14 дней, продукты окисления не образуются, по сравнению с 0,71% продуктов окисления, образующихся при таком воздействии на объемный агент.
Представлено два рабочих примера стабильных композиций, после которых приведено два сравнительных примера (первый - с эксципиентами, традиционно используемыми при изготовлении таблеток, а второй - включая повышающий щелочность эксципиент).
- 4 015682
Рабочий пример 1.
Следующая фармацевтическая композиция является новой композицией, полученной способом, описанным выше, с использованием ингредиентов из обеих групп стабилизирующих агентов.
| Ингредиент | Функция | мае. % |
| Агент (соль кальция) | активный | 9,2 |
| Лактозу | наполнитель | 55,9 |
| Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза | наполнитель, агент связывания, агент распада, активный стабилизатор | 24,4 |
| Кукурузный крахмал | наполнитель, агент связывания, агент распада, активный стабилизатор | 3,6 |
| Натрий крахмалгликолят | агент распада, активный стабилизатор | 2,4 |
| Тальк | глидант | 2,7 |
| Глицерил беганат | лубрикант | 1,8 |
Значение рН композиции составляло 6,2. Количество лактона составляло только 0,50% через 14 дней при 40°С и 75% относительной влажности (открытая планшета). Продукт окисления не образовывался.
Количество лактона не поднималось выше 0,25% через 6 месяцев при 40°С в непроницаемой упаковке. Количество лактона через 6 месяцев при 40°С в непроницаемой упаковке составляло только 0,05% или ниже. Сравнительно, количества лактона и продукта окисления в фармацевтической композиция агента, например, такого, что продается в настоящее время (фигура), составляют 0,51 % и 0,38 %, соответственно.
Пленочное покрытие таблеток (2,5% покрытия от массы покрытой таблетки), состоящее из гипромеллозы, гидроксипропилцеллюлозы, полиэтиленгликоля, пигментов и талька, не имело существенного влияния на образование лактона или продукта окисления.
Рабочий пример 2.
| Ингредиент | Функция | мае. % |
| Агент (соль кальция) | активный | 9,2 |
| Лактоза | наполнитель | 48,9 |
| Коллоидный диоксид кремния | глидант | 0,3 |
| Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза | наполнитель, агент связывания, агент распада, активный стабилизатор | 25,0 |
| Кукурузный крахмал | наполнитель, агент связывания, агент распада, активный стабилизатор | 15,0 |
| Тальк | глидант | 1.0 |
| Натрий стеарил фумарат | лубрикант | 0,6 |
Таблетки покрыты пленкой (2,5% покрытия от массы покрытой таблетки), состоящей из гипромеллозы, гидроксипропилцеллюлозы, полиэтиленгликоля, пигментов и талька.
Значение рН композиции составляло 6,3. Количество лактона составляло только 0,35-0,43% через 14 дней при 40°С и 75% относительной влажности (открытая планшета). Продукт окисления не образовывался.
Сравнительный пример 1.
Ниже приведена композиция, содержащая агент и традиционно используемые эксципиенты, как было предложено производителем лактозы ΌΜΥ. Таблетки получали в соответствии со способом, который приведен в описанных выше рабочих примерах. Количество продуктов распада указывает на нестойкость агента в композиции.
| Ингредиент | Функция | мае. % |
| Агент (соль кальция) | активный | 9,4 |
| Безводная лактоза | наполнитель, агент связывания | 41,7 |
| Коллоидный диоксид кремния | глидант | 0,3 |
| Лактоза, просеянная | наполнитель | 41,7 |
| Натрий кроскармеллоза | агент распада | 4,0 |
| Тальк | глидант | 1,0 |
| Глицерил беганат | лубрикант | 1,8 |
- 5 015682
Количество лактона составляло 2,32% через 14 дней при 40°С и 75% относительной влажности (открытая планшета).
Сравнительный пример 2.
Ниже приведена композиция, содержащая агент и традиционно используемые эксципиенты, как указано в учебниках для этой категории: Рйагтасеийса1 йокаде Гогтк: ТаЫс15 νοί. 1 (НегЬей, йеЬегшап, Ьасйшаи, апй 8с11\\'аг1х: Магсе1 Эеккег. Ыете Уогк апй Ва§е1; кесопй ейШоп, 1989). К этой композиции добавляли агент, повышающий щелочность. Таблетки получали способом, описанным в приведенных выше рабочих примерах.
| Ингредиент | Функция | мае. % |
| Агент (соль кальция) | активная | 12,8 |
| Карбонат натрия декагидрат | агент, повышающий щелочность | 1,8 |
| Безводная лактоза | наполнитель, агент связывания | 46,1 |
| Коллоидный диоксид кремния | глидант | 3,7 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | наполнитель, агент связывания, агент распада | 30,9 |
| Поперечно сшитый повидон | агент распада | 2,8 |
| Глицерил беганат | лубрикант | 1,9 |
Композиция проявила стабильность агента в присутствии агента, повышающего щелочность. Количество лактона составляло 0,07% через 1 месяц при 40°С и 75% относительной влажности, открытая планшета. Считают, что высокая стойкость пробы обусловлена ее щелочностью (рН 9,9).
Сравнительный пример 3.
Параллельно оценивали стабильность продукта, который продается в настоящее время. Количество лактона возросло от 0,10 до 0,35% через 2 месяца при 40°С и 75% относительной влажности и от 0,10 до 0,40 % через 10 дней при 60°С при воздействии кислорода. Количество продукта окисления сохранялось на уровне 0,3% при первых условиях и возросло до 0,4% при вторых условиях.
Claims (21)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция, содержащая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2- [метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3К,58)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и кукурузный крахмал, характеризующаяся тем, что она содержит менее 0,05%, по результатам измерений ВЭЖХ, 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-3-гидрокси-5-оксогепт-6-еновой кислоты после проведения анализа стабильности при 40°С и 75% относительной влажности на протяжении 6 месяцев при хранении в первичной упаковке, и где фармацевтическая композиция не содержит никаких агентов, повышающих основность.
- 2. Фармацевтическая композиция, содержащая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2- [метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3К,58)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и кукурузный крахмал, характеризующаяся тем, что она содержит менее 0,5%, по результатам измерений ВЭЖХ, И-{4-(4-фторфенил)-5-[2-(4-гидрокси-6-оксо-тетрагидропиран-2-ил)винил]-6-изопропилпиримидин-2ил}-И-метилметансульфонамида, и менее 0,05%, по результатам измерений ВЭЖХ, 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-3-гидрокси-5-оксо-гепт-6-еновой кислоты, после проведения анализа стабильности при 40°С и 75% относительной влажности на протяжении 6 месяцев при хранении в первичной упаковке соответственно, и где фармацевтическая композиция не содержит никаких агентов, повышающих основность.
- 3. Фармацевтическая композиция, содержащая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3К.,58)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и кукурузный крахмал.
- 4. Фармацевтическая композиция, содержащая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3К.,58)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и кукурузный крахмал, где фармацевтическая композиция не содержит никаких агентов, повышающих основность.
- 5. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, содержащая силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метил- сульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3К,58)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, кукурузный крахмал в массовом соотношении 10:3-4:1-2.
- 6. Фармацевтическая композиция по п.5, дополнительно содержащая не более 5% по меньшей мере одного лубриканта.
- 7. Фармацевтическая композиция, содержащая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(ме- 6 015682 тилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3К,58)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, лактозу, тальк, коллоидный диоксид кремния, глицерил беганат и натрий стеарилфумарат в массовом соотношении 10:20-30:10-17:50-60:1-3:0-0,6:0-2:0-1.
- 8. Фармацевтическая композиция, содержащая гемикальциевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3К,5§)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, лактозу, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и кукурузный крахмал.
- 9. Фармацевтическая композиция по п.8, дополнительно содержащая по меньшей мере один глидант, выбранный из талька или коллоидного диоксида кремния.
- 10. Фармацевтическая композиция по п.8 или 9, дополнительно содержащая по меньшей мере один лубрикант, выбранный из натрий стеарилфумарата или глицерил беганата.
- 11. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где рН водного раствора или дисперсии указанной композиции будет составлять от 6 до 8, в соответствии с измерениями, проведенными при диспергировании таблетки, содержащей 40 мг агента, в 40 мл воды при помощи рНметра со стеклянным электродом.
- 12. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6изопропил-2-метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3К,5§)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, отличающийся тем, что способ включает следующие стадии:a) смешивание и скрининг (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3К,58)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и эксципиентов, включающих силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и кукурузный крахмал с получением гомогенной смеси;b) (необязательно) гранулирование порошковой смеси;c) смешивание порошковой смеси или гранул с лубрикантом;б) прессование порошковой смеси или гранул в таблетки;е) (необязательно) покрытие таблеток, полученных на предшествующих стадиях.
- 13. Способ по п.12, где массовое соотношение (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопронил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3К,58)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли: силикатированной микрокристаллической целлюлозы: кукурузного крахмала составляет 10:от 10 до 40:от 2 до 20.
- 14. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей гемикальциевую соль (Е)-7-[4(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино] пиримидин-5-ил] -(3К,58)-3,5дигидроксигепт-6-еновой кислоты, отличающийся тем, что способ включает следующие стадии:a) сухое смешивание гемикальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3К,58)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты и смеси эксципиентов, где указанная смесь включает лактозу, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и кукурузный крахмал;b) (необязательно) смешивание дополнительных эксципиентов с данной смесью;c) смешивание лубриканта с данной смесью, выбранного из натрий стеарилфумарата или глицерил беганата;б) прессование полученной порошковой смеси в таблетки;е) (необязательно) покрытие таблеток, полученных на предшествующих стадиях.
- 15. Способ по п.14, где количества по массе по отношению к массам конечных композиций составляют:гемикальциевая соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3К,58)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты: 5-20%;лактоза: 40-60%;силикатированная микрокристаллическая целлюлоза: 20-30% и кукурузный крахмал: 1-25%.
- 16. Применение силикатированной микрокристаллической целлюлозы и кукурузного крахмала для стабилизации фармацевтической композиции, содержащей гемикальциевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3К,5§)-3,5-дигидрокси-гепт-6-еновой кислоты.
- 17. Применение по п.16, где общее количество указанной силикатированной микрокристаллической целлюлозы и кукурузного крахмала составляет 10-70% по отношению к массе фармацевтической композиции.
- 18. Применение по п.16 или 17, где значение рН водного раствора или дисперсии указанной композиции будет составлять от 6 до 8, в соответствии с измерениями, проведенными при диспергировании таблетки, содержащей 40 мг агента, в 40 мл воды при помощи рН-метра со стеклянным электродом.
- 19. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-11 для применения для лечения гиперхолестеринемии, гиперлипидпротеинемии и атеросклероза.- 7 015682
- 20. Фармацевтическая композиция по любому из пп.3-11, содержащая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6- изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3К,58)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, отличающаяся тем, что она содержит менее 0,5%, по результатам измерений ВЭЖХ, Ы-{4-(4-фторфенил)-5-[2-(4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)винил]-6-изопропилпиримидин-2-ил}-Ы-метилметансульфонамида и менее 0,05%, по результатам измерений ВЭЖХ, 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-3гидрокси-5-оксогепт-6-еновой кислоты после проведения анализа стабильности при 40°С и 75% относительной влажности на протяжении 6 месяцев при хранении в первичной упаковке.
- 21. Фармацевтическая композиция по п.20, где прцент по результатам измерений ВЭЖХ относится к массовому проценту относительно (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил) амино]пиримидин-5-ил]-(3В,58)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200500344 | 2005-12-20 | ||
| PCT/EP2006/012180 WO2007071357A2 (en) | 2005-12-20 | 2006-12-18 | Pharmaceutical composition comprising (e) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5 -yl- (3r, 5s) -3, 5-dihydr0xyhept-6-en0ic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200801447A1 EA200801447A1 (ru) | 2008-12-30 |
| EA015682B1 true EA015682B1 (ru) | 2011-10-31 |
Family
ID=37866173
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200801447A EA015682B1 (ru) | 2005-12-20 | 2006-12-18 | Фармацевтическая композиция |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090093499A1 (ru) |
| EP (1) | EP1968593B1 (ru) |
| JP (1) | JP5235676B2 (ru) |
| CN (1) | CN101330919B (ru) |
| AU (1) | AU2006329006B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0620629B8 (ru) |
| CA (1) | CA2630704C (ru) |
| EA (1) | EA015682B1 (ru) |
| WO (1) | WO2007071357A2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2606592C1 (ru) * | 2015-10-07 | 2017-01-10 | Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" | Фармацевтическая композиция, содержащая кальциевую соль розувастатина (варианты) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7994178B2 (en) | 2006-09-18 | 2011-08-09 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Crystalline rosuvastatin calcium and compositions thereof for treatment of hyperlipidaemia |
| BRPI0906728A2 (pt) * | 2008-01-30 | 2015-07-07 | Lupin Ltd | Formulação modificadas da liberação de inibidores do reductase de hmg coa |
| ES2657416T3 (es) * | 2008-06-27 | 2018-03-05 | Krka, Torvarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Composición farmacéutica que comprende una estatina |
| EP2138165A1 (en) | 2008-06-27 | 2009-12-30 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising a statin |
| PL386051A1 (pl) * | 2008-09-09 | 2010-03-15 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Stabilna doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalną sól kwsu [(E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo] (3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowego |
| TR200902077A2 (tr) | 2009-03-17 | 2010-01-21 | Sanovel İlaç San.Veti̇c.A.Ş. | Stabil rosuvastatin kompozisyonları |
| IL292929A (en) * | 2019-12-31 | 2022-07-01 | Pfizer R& D Uk Ltd | Stable immediate release tablet and capsule formulations of 1-((2s,5r)-5-((7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2-methylpiperidin-1-yl)prop-2-en-1-one |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0521471A1 (en) * | 1991-07-01 | 1993-01-07 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pyrimidine derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors |
| WO2002089788A2 (en) * | 2001-05-04 | 2002-11-14 | Sandoz Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising a hmg-coa reductase inhibitor |
| US6548513B1 (en) * | 2000-01-26 | 2003-04-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| WO2003092729A1 (de) * | 2002-05-03 | 2003-11-13 | Hexal Ag | Stabile pharmazeutische formulierung für eine kombination aus einem statin mit einem ace-hemmer |
| WO2004071403A2 (en) * | 2003-02-12 | 2004-08-26 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Coated particles and pharmaceutical dosage forms |
| WO2005040134A1 (en) * | 2003-10-22 | 2005-05-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of amorphous rosuvastatin calcium |
| US20050187234A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-08-25 | Nina Finkelstein | Reference standard for characterization of rosuvastatin |
| WO2005077917A1 (en) * | 2004-01-19 | 2005-08-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous salts of rosuvastatin |
| WO2005077916A1 (en) * | 2004-01-19 | 2005-08-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0000710D0 (en) * | 1999-02-06 | 2000-03-08 | Zeneca Ltd | Drug combination |
| US6399101B1 (en) * | 2000-03-30 | 2002-06-04 | Mova Pharmaceutical Corp. | Stable thyroid hormone preparations and method of making same |
| AP1748A (en) * | 2001-03-13 | 2007-06-11 | Penwest Pharmaceuticals Co | Chronotherapeutic dosage forms. |
| SE0101329D0 (sv) * | 2001-04-12 | 2001-04-12 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation |
| JP2005526095A (ja) * | 2002-03-20 | 2005-09-02 | エラン ファーマ インターナショナル，リミティド | 脆砕性の低い急速溶解投与剤型 |
| US20040005358A1 (en) * | 2002-04-23 | 2004-01-08 | Slugg Peter H. | Modified-release vasopeptidase inhibitor formulation, combinations and method |
| US8987322B2 (en) * | 2003-11-04 | 2015-03-24 | Circ Pharma Research And Development Limited | Pharmaceutical formulations for carrier-mediated transport statins and uses thereof |
-
2006
- 2006-12-18 EP EP06829701.9A patent/EP1968593B1/en not_active Not-in-force
- 2006-12-18 JP JP2008546216A patent/JP5235676B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-18 CA CA2630704A patent/CA2630704C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-18 US US12/158,413 patent/US20090093499A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-18 WO PCT/EP2006/012180 patent/WO2007071357A2/en active Application Filing
- 2006-12-18 EA EA200801447A patent/EA015682B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-12-18 CN CN2006800476115A patent/CN101330919B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-18 BR BRPI0620629A patent/BRPI0620629B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-12-18 AU AU2006329006A patent/AU2006329006B2/en not_active Ceased
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0521471A1 (en) * | 1991-07-01 | 1993-01-07 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pyrimidine derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors |
| US6548513B1 (en) * | 2000-01-26 | 2003-04-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| WO2002089788A2 (en) * | 2001-05-04 | 2002-11-14 | Sandoz Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising a hmg-coa reductase inhibitor |
| WO2003092729A1 (de) * | 2002-05-03 | 2003-11-13 | Hexal Ag | Stabile pharmazeutische formulierung für eine kombination aus einem statin mit einem ace-hemmer |
| WO2004071403A2 (en) * | 2003-02-12 | 2004-08-26 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Coated particles and pharmaceutical dosage forms |
| WO2005040134A1 (en) * | 2003-10-22 | 2005-05-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of amorphous rosuvastatin calcium |
| US20050187234A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-08-25 | Nina Finkelstein | Reference standard for characterization of rosuvastatin |
| WO2005077917A1 (en) * | 2004-01-19 | 2005-08-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous salts of rosuvastatin |
| WO2005077916A1 (en) * | 2004-01-19 | 2005-08-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| "Core Data Sheet Crestor (TM) Tablets"[Online] 17 June 2003 (2003-06-17), XP002449400 Retrieved from the Internet: URL:http://www.crestor.info/gUserFiles/CRE STOR_CDS_10_40mg_FINAL_170603.pdf> [retrieved on 2007-09-05] * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2606592C1 (ru) * | 2015-10-07 | 2017-01-10 | Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" | Фармацевтическая композиция, содержащая кальциевую соль розувастатина (варианты) |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2009519985A (ja) | 2009-05-21 |
| CN101330919A (zh) | 2008-12-24 |
| BRPI0620629A2 (pt) | 2011-11-16 |
| JP5235676B2 (ja) | 2013-07-10 |
| BRPI0620629B1 (pt) | 2020-01-14 |
| EP1968593B1 (en) | 2017-08-23 |
| AU2006329006A1 (en) | 2007-06-28 |
| BRPI0620629B8 (pt) | 2021-05-25 |
| CA2630704A1 (en) | 2007-06-28 |
| EA200801447A1 (ru) | 2008-12-30 |
| US20090093499A1 (en) | 2009-04-09 |
| WO2007071357A3 (en) | 2007-11-08 |
| CN101330919B (zh) | 2012-12-05 |
| AU2006329006B2 (en) | 2013-02-28 |
| WO2007071357A2 (en) | 2007-06-28 |
| EP1968593A2 (en) | 2008-09-17 |
| CA2630704C (en) | 2014-08-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2206324C1 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие ингибитор hmg редуктазы | |
| CA2651138C (en) | Pharmaceutical composition | |
| EA015682B1 (ru) | Фармацевтическая композиция | |
| JP6653116B2 (ja) | オルメサルタンのプロドラッグ製剤 | |
| JP2009519985A5 (ru) | ||
| EP2233133B1 (en) | Stable Rosuvastatin Compositions | |
| KR20080094837A (ko) | 플루바스타틴 나트륨 약학 조성물 | |
| CA2609026A1 (en) | Formulations containing losartan and/or its salts | |
| US20070298108A1 (en) | Pharmaceutical Formulation | |
| JP2017095441A (ja) | アジルサルタン含有医薬組成物、医薬組成物におけるアジルサルタンの安定化方法、及びアジルサルタンの安定化剤 | |
| JPWO2005099698A1 (ja) | 安定化された４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド含有組成物 | |
| US20080182887A1 (en) | Stable Oral Pharmaceutical Composition | |
| JP6765473B2 (ja) | オルメサルタンのプロドラッグ製剤 | |
| CA2385529A1 (en) | Stable dosage forms comprising atorvastatin calcium | |
| MX2008008192A (en) | Pharmaceutical composition comprising (e) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino]pyrimidin-5 -yl- (3r, 5s) -3, 5-dihydr0xyhept-6-en0ic acid | |
| US20100178338A1 (en) | Stabilized pharmaceutical compositions comprising atorvastatin | |
| WO2024126409A1 (en) | Pharmaceutical composition of siponimod | |
| JP2021116283A (ja) | エゼチミブおよびアトルバスタチン含有錠剤 | |
| WO2014188729A1 (ja) | 経口用組成物 | |
| JP2021116284A (ja) | エゼチミブおよびアトルバスタチン含有医薬組成物 | |
| JP2003095939A (ja) | 安定なプラバスタチンナトリウム錠 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM |