EA013905B1 - Производные изоксазола, их фармацевтические композиции и способ лечения невропатической боли - Google Patents
Производные изоксазола, их фармацевтические композиции и способ лечения невропатической боли Download PDFInfo
- Publication number
- EA013905B1 EA013905B1 EA200701086A EA200701086A EA013905B1 EA 013905 B1 EA013905 B1 EA 013905B1 EA 200701086 A EA200701086 A EA 200701086A EA 200701086 A EA200701086 A EA 200701086A EA 013905 B1 EA013905 B1 EA 013905B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- neuropathic pain
- pharmaceutically acceptable
- compound
- formula
- treating neuropathic
- Prior art date
Links
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 title claims abstract description 39
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 title claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 8
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 6
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- NGHTXZCKLWZPGK-UHFFFAOYSA-N nefiracetam Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1C(=O)CCC1 NGHTXZCKLWZPGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950004663 nefiracetam Drugs 0.000 description 3
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 3
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 3
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- -1 for example Chemical class 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N oxiracetam Chemical compound NC(=O)CN1CC(O)CC1=O IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001227 oxiracetam Drugs 0.000 description 2
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000001375 Facial Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000012615 aggregate Substances 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000146 antalgic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003574 anti-allodynic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 208000012790 cranial neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N levetiracetam Chemical compound CC[C@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011422 pharmacological therapy Methods 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 1
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 1
- 229940093932 potassium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000002966 stenotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новому фармацевтическому применению производных изоксазола формулы (I)или его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства, являющегося эффективным для лечения невропатической боли.
Description
Соединение по формуле (I) также известно как соединение Ζ 4105.
Боль обычно определяется как неприятное сенсорное и эмоциональное ощущение, связанное с реальным или потенциальным повреждением ткани и описываемое, исходя из такого повреждения.
В частности, невропатическая боль обусловлена повреждением центральной и (или) периферической нервной системы, а именно это является анатомической и (или) функциональной аномалией механизма, сигнализирующего о боли без активации болевых рецепторов.
По оценкам в Италии около 6% населения страдает от эпизодической или постоянной невропатической боли в определенные периоды жизни. Речь идет приблизительно о 4 млн людей, из которых 2/3 млн страдают в Италии от хронической невропатической боли.
Невропатическая боль проявляется в ряде разнообразных форм, включающих спонтанную боль (болезненное ощущение без внешнего раздражения), аллодинию (болезненное ощущение в ответ на обычно неболевое раздражение) и гипералгезию (повышенная болевая чувствительность в ответ на незначительное болевое раздражение).
Симптомы, характеризующие указанную боль, обычно изменяются в зависимости от пациентов, но обычно они ощущаются в виде острой или постоянной жгучей боли, покалывания, колющей боли, онемения конечностей и (или) удара электрическим током.
Наиболее частые причины невропатической боли могут включать, например, такие заболевания, как диабет, опоясывающий лишай, паралич, ревматоидный артрит, поясничную боль и лицевую невралгию. Нервное поражение, вызывающее наступление невропатической боли, может являться следствием различных хирургических операций, например, таких как сафенэктомия, или травм, например вследствие автомобильной аварии. Более того, невропатическая боль может возникнуть в результате нервных дегенеративных заболеваний, костных дегенеративных заболеваний, болезней обмена веществ, рака, инфекций, воспалительных состояний и противораковой радиотерапии и химиотерапии.
Существует весьма малая вероятность лечения невропатической боли, в настоящее время она представляет собой одну из наиболее трудно разрешимых проблем анталгической терапии. Классические анальгетики, включая морфий как таковой, часто являются неэффективными. Нередко прибегают к паллиативной фармакологической терапии с применением антидепрессантов или противосудорожных средств, либо к более инвазивным методам, таким как проводниковое обезболивание, нейростимуляция или хирургическое вмешательство, но, к сожалению, до сих пор отсутствуют конкретные радикальные методы лечения.
Учитывая тот факт, что невропатическая боль относится к области терапии, до сих пор не было найдено соответствующее фармакологическое средство для ее устранения и в настоящее время ведутся исследования по созданию новых лекарственных препаратов, которые позволили бы более эффективно снимать данную патологию.
Последние исследования, указывающие на существование взаимосвязи между феноменами, связанными с памятью, процессом обучения и хронической болью, привели к мысли об использовании ноотропных соединений для лечения невропатической боли.
В соответствии с указанной тенденцией в патентной заявке И8 2004/0063776 описывается использование производных пирролидона, включающих известные ноотропные соединения, такие как нефирацетам и оксирацетам, известные как предпочтительные соединения для лечения и (или) профилактики невропатической боли.
Подробно раскрыв данную особенность, ВакЫб е! а1. продемонстрировали, что в то время как ноотропный лекарственный препарат нефирацетам обладает мощным анальгетическим эффектом, другие, аналогичные нефирацетаму, ноотропные средства, такие как пирацетам, оксирацетам и левитирацетам, не создают существенного анальгетического эффекта по отношению к невропатической боли (1оигиа1 о£ Р11агтаео1оду апб Ехрег1теп1а1 ТйегареиНск 303:226-231, 2002).
В последующем 8сарессЫ е! а1., обнаружив, что известные ноотропные средства, принадлежащие к химическому ряду, исключительно близкому по структуре, проявляют противоречивые характеристики при испытании ослабления невропатической боли, пришли к заключению, что механизм действия соединений, проявляющих активность при невропатической боли, по всей вероятности, не коррелирует с механизмом, определяющим улучшение процесса познания (Вюогд. Меб. СНет. 12:71-85, 2004).
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение формулы (I) в соответствии с данным
- 1 013905 выше определением, активность которого в качестве ноотропного средства известна (см. 1оигиа1 οί Эгид Осус1ортсп1 6(4): 159- 170, 1994), является эффективным при лечении невропатической боли.
Указанный результат дополнительно к его новизне может рассматриваться в качестве продукта изобретательской деятельности данных изобретателей, поскольку эффективность ноотропных соединений также при лечении невропатической боли не является очевидной при изучении публикаций ВакЫО и 8сарессЫ, подчеркивающих значительную изменчивость характеристик ноотропных средств, даже исключительно близких по структуре, при лечении невропатической боли.
Таким образом, первой целью настоящего изобретения является изоксазольное производное формулы (I)
или его фармацевтически приемлемые соли для применения при изготовлении лекарственных препаратов для лечения невропатической боли.
Примерами фармацевтически приемлемых солей соединения по формуле (I) являются соли фармацевтически приемлемых органических и неорганических оснований, таких как, например, гидроксид натрия, кальция, магния или калия, аммоний, лизин, аргинин, цистеин, 2-амино-2-гидроксиметил-1,3пропанедиол, меглумин, пиперазин, диэтиламин, бензатин и 4-фенилциклоэзиламин.
Соединение по формуле (I) и его фармацевтически приемлемые соли могут быть получены, например, в соответствии с процедурой, описанной в международной заявке АО 88/09330.
В соответствии с настоящим изобретением термин лечить или лечение включает профилактику до проявления, улучшения состояния и (или) устранения невропатической боли при ее возникновении. При профилактическом лечении соединение в соответствии с настоящим изобретением может быть введено пациенту, подверженному риску возникновения невропатической боли. При терапевтическом лечении соединение в соответствии с настоящим изобретением может быть введено пациенту, испытывающему невропатическою боль.
Терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с настоящим изобретением зависит от ряда факторов, таких как возраст, общее физиологическое состояние пациента, индивидуальная реакция на лечение, пути введения и используемая фармацевтическая композиция. Тем не менее, терапевтические дозы обычно находятся в пределах от 1 до приблизительно 3000 мг, предпочтительно от приблизительно 30 до приблизительно 2000 мг ежедневно, разделенные на один или несколько приемов.
Соединения настоящего изобретения для применения при терапии и (или) профилактике указанной выше патологии могут быть использованы в фармацевтической форме, приемлемой для орального, ректального, сублингвального, парентерального, местного, трансдермального или ингаляционного пути введения. Предпочтительный путь введения соединений в соответствии с настоящим изобретением является оральный путь введения.
Вторая цель настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей в качестве активного соединения соединение по формуле (I) в соответствии с данным выше определением, либо его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, фармацевтически приемлемый наполнитель.
В соответствии с настоящим изобретением соединение по формуле (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить по выбору в сочетании с одним или несколькими соединениями, являющимися эффективными при лечении невропатической боли, выбранными, например, из группы противосудорожных средств (например, габапентин, карбамазепин, топирамат и фенитоин), трехцикличных антидепрессантных лекарственных препаратов (например, амитриптилин, кломипрамин, имипрамин и нортриптилин), нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов (например, ибупрофен, напроксен, диклофенак, индометацин и ацетилсилициловая кислота), опиатов (например, морфий) и ингибиторов фермента циклооксигеназа-2 (например, целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб и парекоксиб).
Таким образом, дополнительной целью настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, включающие в качестве активного агента соединение по формуле (I) или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании, по меньшей мере, с другим соединением, являющимся эффективным при лечении невропатической боли, и, по меньшей мере, фармацевтически приемлемый наполнитель.
Фармацевтические композиции в соответствии с целью настоящего изобретения могут находиться в жидкой форме, приемлемой для орального и (или) парентерального введения, например капли, сиропы, готовые инъецируемые растворы или растворы, полученные путем разбавления лиофилизированного продукта, и в твердой или полутвердой форме, например таблетки, капсулы, грануляты, порошки, пилюли, вагинальные суппозитории, суппозиторные препараты, кремы, мази, гели, жидкие мази, или даже в форме растворов, суспензий, эмульсий или иных форм, приемлемых для ингаляционного и трансдермального пути введения.
- 2 013905
В соответствии с настоящим изобретением под термином наполнитель понимают неактивный, или инертный и, следовательно, нетоксичный компонент, поскольку он не обладает фармакологическим действием, который используется в качестве носителя или разбавителя активного соединения. Фармацевтически приемлемые наполнители хорошо известны в данной области техники, и они включают, например, разбавители, дизагреганты, загустители, красители, агреганты, смазывающие вещества, ароматизаторы и пигменты. Наполнитель или приемлемые наполнители выбирают исходя из фармацевтической формы, пути введения, требуемой скорости высвобождения и (или) способа получения активного компонента.
Получение фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением осуществляется путем использования способов, известных специалистам в данной области техники.
Настоящее изобретение также включает упаковку, содержащую фармацевтическую композицию в соответствии с данным выше определением вместе с инструкцией по применению указанных композиций при лечении невропатической боли.
Способ лечения невропатической боли, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) в соответствии с данным выше определением либо его фармацевтически приемлемой соли, дополнительно включен в качестве одной из целей настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения невропатической боли, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения по формуле (I) в соответствии с данным выше определением или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании, по меньшей мере, с другим соединением, являющимся эффективным при лечении невропатической боли, выбранным из вышеописанных соединений.
Было проведено экспериментальное испытание эффективности соединения по формуле (I) в двух различных моделях невропатической боли, вызванной хроническим стенозирующим поражением седалищного нерва задней лапы крысы (СС1) и лигатурой спинно-мозгового нерва крысы (8ΝΕ) в соответствии с процедурой, изложенной в приведенной ниже экспериментальной части.
Экспериментальная часть
У группы крыс-самцов штамма ^181аг была вызвана периферическая нейропатия путем лигатуры седалищного нерва (СС1) в соответствии с моделью Веиие! и Х1е (Раш 33:87-107, 1988).
У второй группы крыс-самцов штамма ХУМаг периферическая нейропатия была вызвана лигатурой спинно-мозгового нерва в соответствии с модифицированным способом, описанным К1т и Сйиид, который заключается в проведении лигатуры двух (Е5-Ь6) из трех спинно-мозговых нервов, образующих седалищный нерв (Раш 50:355-363, 1992).
С целью оценки невропатической боли было проведено измерение развития механической аллодинии путем расчета средних порогов болевой чувствительности в лапах животных в ответ на механические раздражители в соответствии со способом, описанным Сйар1аи е! а1. (1оигиа1 №иго8сг Ме1йоб. 53:55-63, 1964).
В первой экспериментальной группе измерения были проведены до проведения лигатуры и спустя 14 дней после проведения лигатуры седалищного нерва (§рта1 иегуе) (СС1). Во второй экспериментальной группе была проведена аналогичная оценка того же параметра до проведения лигатуры и спустя 14 дней после лигатуры спинно-мозгового нерва (8ΓΝΕ). В обеих группах измеряли порог механической аллодинии до лечения и спустя 0,5, 1, 2, 4 и 6 ч после лечения путем орального введения соединения по формуле (I) в дозах 3, 30 и 300 мг/кг.
Соединение по формуле (I) позволило снизить в зависимости от дозы механическую аллодинию как в модели СО, так и в модели 8ΝΕ невропатической боли; антиаллодинический эффект оказался статистически существенным уже начиная с низкой дозы 3 мг/кг в обеих моделях. Указанный эффект обнаруживался в течение времени до 6 ч после проведения лечения.
Указанные данные подтверждают, что соединение по формуле (I), обеспечивающее существенное снижение невропатической аллодинии, вызванной СО и 8ΝΕ, может быть эффективным для ослабления невропатической боли.
Claims (5)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение производного изоксазола формулы (I) оили его фармацевтически приемлемых солей при получении лекарственного средства для лечения невропатической боли.
- 2. Применение фармацевтической композиции, включающей в качестве активного соединения соединение формулы (I) по п.1 либо его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, фармацевтически приемлемый наполнитель при лечении невропатической боли.
- 3. Применение фармацевтической композиции, включающей в качестве активного агента соединение по формуле (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании, по меньшей мере, с другим соединением, являющимся эффективным при лечении невропатической боли, и, по меньшей мере, фармацевтически приемлемым наполнителем.
- 4. Способ лечения невропатической боли, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) либо его фармацевтически приемлемой соли.
- 5. Способ лечения невропатической боли по п.4, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании, по меньшей мере, с другим соединением, являющимся эффективным при лечении невропатической боли.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT002187A ITMI20042187A1 (it) | 2004-11-16 | 2004-11-16 | Derivati isossazolici per allievare il dolore neiropatico |
| PCT/EP2005/055940 WO2006053860A1 (en) | 2004-11-16 | 2005-11-14 | Isoxazolic derivative to relieve neuropathic pain |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200701086A1 EA200701086A1 (ru) | 2007-12-28 |
| EA013905B1 true EA013905B1 (ru) | 2010-08-30 |
Family
ID=35840677
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200701086A EA013905B1 (ru) | 2004-11-16 | 2005-11-14 | Производные изоксазола, их фармацевтические композиции и способ лечения невропатической боли |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7834040B2 (ru) |
| EP (1) | EP1817029B1 (ru) |
| AT (1) | ATE442848T1 (ru) |
| CA (1) | CA2586664C (ru) |
| CY (1) | CY1110563T1 (ru) |
| DE (1) | DE602005016711D1 (ru) |
| DK (1) | DK1817029T3 (ru) |
| EA (1) | EA013905B1 (ru) |
| ES (1) | ES2331921T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20090592T1 (ru) |
| IT (1) | ITMI20042187A1 (ru) |
| PL (1) | PL1817029T3 (ru) |
| PT (1) | PT1817029E (ru) |
| RS (1) | RS51020B (ru) |
| SI (1) | SI1817029T1 (ru) |
| WO (1) | WO2006053860A1 (ru) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988009330A1 (en) * | 1987-05-20 | 1988-12-01 | Zambon Group S.P.A. | Isoxazoles with nootropic activity |
-
2004
- 2004-11-16 IT IT002187A patent/ITMI20042187A1/it unknown
-
2005
- 2005-11-14 DE DE602005016711T patent/DE602005016711D1/de active Active
- 2005-11-14 AT AT05815995T patent/ATE442848T1/de active
- 2005-11-14 PL PL05815995T patent/PL1817029T3/pl unknown
- 2005-11-14 WO PCT/EP2005/055940 patent/WO2006053860A1/en active Application Filing
- 2005-11-14 DK DK05815995T patent/DK1817029T3/da active
- 2005-11-14 ES ES05815995T patent/ES2331921T3/es active Active
- 2005-11-14 RS RSP-2009/0477A patent/RS51020B/sr unknown
- 2005-11-14 EA EA200701086A patent/EA013905B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-11-14 PT PT05815995T patent/PT1817029E/pt unknown
- 2005-11-14 CA CA2586664A patent/CA2586664C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-11-14 SI SI200530813T patent/SI1817029T1/sl unknown
- 2005-11-14 US US11/718,935 patent/US7834040B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-11-14 EP EP05815995A patent/EP1817029B1/en active Active
-
2009
- 2009-11-04 HR HR20090592T patent/HRP20090592T1/hr unknown
- 2009-12-01 CY CY20091101263T patent/CY1110563T1/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988009330A1 (en) * | 1987-05-20 | 1988-12-01 | Zambon Group S.P.A. | Isoxazoles with nootropic activity |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| RICCIARDI S. ET AL.: "Behavioural and biochemical effects of a new potential nootropic agent: Z4105", 1994, JOURNAL OF DRUG DEVELOPMENT, VOL. 6, NR. 4, PAGE(S) 159-170, XP009062634, ISSN: 0952-9500, cited in the application, the whole document * |
| RICCIARDI S. ET AL.: "Z-4105", 1995, DRUGS OF THE FUTURE 1995 SPAIN, VOL. 20, NR. 6, PAGE(S) 584-586, XP009062635, ISSN: 0377-8282, the whole document * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SI1817029T1 (sl) | 2010-01-29 |
| ATE442848T1 (de) | 2009-10-15 |
| HRP20090592T1 (hr) | 2009-12-31 |
| EP1817029B1 (en) | 2009-09-16 |
| US20080108679A1 (en) | 2008-05-08 |
| WO2006053860A1 (en) | 2006-05-26 |
| CA2586664A1 (en) | 2006-05-26 |
| CA2586664C (en) | 2012-09-18 |
| EP1817029A1 (en) | 2007-08-15 |
| PL1817029T3 (pl) | 2010-02-26 |
| EA200701086A1 (ru) | 2007-12-28 |
| ES2331921T3 (es) | 2010-01-20 |
| CY1110563T1 (el) | 2015-04-29 |
| ITMI20042187A1 (it) | 2005-02-16 |
| DE602005016711D1 (de) | 2009-10-29 |
| US7834040B2 (en) | 2010-11-16 |
| RS51020B (sr) | 2010-10-31 |
| PT1817029E (pt) | 2009-11-20 |
| DK1817029T3 (da) | 2009-12-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6362190B2 (en) | Method for treating inflammatory diseases by administering a thrombin inhibitor | |
| KR100937064B1 (ko) | 시클로옥시게나제-2 억제제/히스톤 데아세틸라제 억제제복합제제 | |
| CN109748881A (zh) | 胱硫醚-γ-裂合酶(CSE)抑制剂 | |
| EA007600B1 (ru) | Применение соединения из класса пептидов для лечения аллодинии и других типов хронической или фантомной боли | |
| AU2002351844A1 (en) | Cyclooxygenase-2 inhibitor/histone deacetylase inhibitor combination | |
| BR112019020691A2 (pt) | Composição farmacêutica contendo agonista do mor e agonista do kor, e usos da mesma | |
| AU753079B2 (en) | Combination of a selective NMDA NR2B antagonist and a COX-2 inhibitor | |
| EP3368040B1 (en) | Methods and compositions for recovery from stroke | |
| US9427439B1 (en) | Methods and compositions for recovery from stroke | |
| CN110290788A (zh) | 氨基甲酸酯化合物用于预防、缓解或治疗双相障碍的用途 | |
| US20070105940A1 (en) | Method for treating pain | |
| BRPI0717919A2 (pt) | "agente profilático ou terapêutico para alopecia" | |
| CN113242735A (zh) | 使用氨基甲酸酯化合物预防、缓解或治疗并发的癫痫发作 | |
| EA013905B1 (ru) | Производные изоксазола, их фармацевтические композиции и способ лечения невропатической боли | |
| KR20210014656A (ko) | 인돌 화합물을 사용한 통증 또는 간질성 방광염의 치료 방법 | |
| JP2016029033A (ja) | 組合せ物 | |
| JP2005314347A (ja) | 疼痛抑制剤 | |
| CN113613653A (zh) | 治疗边缘型人格障碍的方法 | |
| JP2022544057A (ja) | ニテニン類似体化合物ならびに慢性および急性疼痛の治療におけるそれらの使用 | |
| CN111989096A (zh) | 用于预防和治疗三叉神经疼痛的含有nep和apn的抑制剂形式的二磺酰基的氨基酸衍生物 | |
| JP6857619B2 (ja) | Ｎ−［７−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−オキソ−６−フェノキシ−４ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］ホルムアミドまたはその塩を含有する医薬組成物 | |
| CN101355947B (zh) | 用于治疗的噻唑并嘧啶类 | |
| JP2006518722A (ja) | 膵臓癌、軟部組織の肉腫、精巣腫瘍、リンパ腫、胸腺腫、ウィルムス腫瘍、腎臓癌、黒色腫、肺腫瘍、脳内転移、頭頸部の腫瘍、および乳癌の処置のための、１−（２−クロロエチル）−１−ニトロソ−３−（２−ヒドロキシエチル）ウレアの使用方法 | |
| JP2005529130A (ja) | 癌疼痛の処置のための方法および組成物 | |
| JPS6021151B2 (ja) | 新規ヒダントイン誘導体、その製造方法並びに該化合物を有効成分として含有する医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |