EA012324B1

EA012324B1 - Быстрораспадающаяся таблетка

Info

Publication number: EA012324B1
Application number: EA200500031A
Authority: EA
Inventors: Весна Скуль; Юдита Сирца; Осел Майа Енко
Original assignee: Лек Фармасьютиклз Д.Д.
Priority date: 2002-06-21
Filing date: 2003-06-20
Publication date: 2009-08-28
Also published as: US20120028949A1; PL206248B1; EP1534245B1; WO2004000281A1; ATE401060T1; DE60322228D1; AU2003249856A1; US20060115528A1; EA200500031A1; EP1534245A1; SI1534245T1; SI21221A; PL373034A1

Abstract

Настоящее изобретение относится к быстрораспадающимся таблеткам, предназначенным для применения в качестве таблеток, диспергирующихся в полости рта, или диспергирующихся таблеток. Их принимают либо посредством диспергирования непосредственно во рту, либо в воде. Таблетки включают силикатированную микрокристаллическую целлюлозу. Они особенно подходят для антибиотиков. Данные таблетки пригодны также для применения среди педиатрических больных в возрасте старше 3 лет. Для педиатрических больных младше 3 лет эти же таблетки могут быть использованы как диспергирующиеся таблетки. Описаны также быстрораспадающиеся таблетки, которые содержат амоксициллин и клавулановую кислоту.

Description

Настоящее изобретение входит в область фармацевтической технологии и относится к быстрораспадающимся таблеткам, предназначенным для применения в качестве таблеток, диспергирующихся в полости рта, или диспергирующихся таблеток, которые диспергируют в воде перед приемом.

Некоторые больные, в особенности педиатрические и гериартрические больные, испытывают трудности в проглатывании или разжевывании твердых дозированных форм. Таким образом, имеется постоянная необходимость в разработке фармацевтических композиций, которые быстро распадаются во рту больного и/или быстро диспергируются в воде.

Различные технологии приготовления быстрораспадающихся таблеток описаны в патентных документах. Приготовление таблеток, диспергирующихся в полости рта, как правило, является технологически очень сложным и дорогостоящим. Часто требуется особое дорогостоящее оборудование. Однако данные технологии представляются неприемлемыми для приготовления быстрораспадающихся таблеток, содержащих большое количество активного ингредиента. Хорошо известно, что для эффективного лечения заболеваний необходимо вводить высокие дозы лекарственных препаратов и в особенности антимикробных соединений.

Патентная заявка ЕР 910344 раскрывает быстрораспадающиеся и быстрорастворяющиеся композиции, содержащие большое количество лекарственного препарата. Активная субстанция введена в гранулят, содержащий диспергирующуюся в воде целлюлозу, которая представляет собой микрокристаллическую целлюлозу и карбоксиметилцеллюлозу натрия. Гранулят смешивают с первым и вторым разрыхлителем, который предпочтительно выбран из группы суперразрыхлителей, а затем прессуют в таблетки.

Патентная заявка ЕР 80862 раскрывает диспергирующуюся в воде композицию тригидрата амоксициллина и клавуланата калия, характеризующуюся тем, что она содержит негигроскопический водорастворимый связующий агент. Подходящие связующие агенты представляют собой гидроксипропилметилцеллюлозу, сополимер поливинилпирролидона/поливинилацетата или гидроксипропилцеллюлозу.

Диспергирующиеся таблетки, содержащие амоксициллин и клавулановую кислоту, описаны в патентной заявке \¥О 92/19227. Данные диспергирующиеся таблетки готовят следующим образом: активные субстанции сначала прессуют валиком вместе с частью наполнителей. Затем полученный гранулят смешивают с оставшейся частью наполнителей и из полученной в результате смеси прессуют таблетки. Используемые разрыхлители представляют собой суперразрыхлители, такие как, например, перекрестносвязанный И-винил-2-пирролидон, натрийкроскармеллоза и/или крахмалгликолят натрия. В описании отсутствуют данные о пригодности таблеток для применения в качестве таблеток, диспергирующихся в полости рта.

Патентная заявка \¥О 91/15197 раскрывает шипучую композицию, содержащую тригидрат амоксициллина, клавуланат калия и шипучую пару агентов.

Патентные заявки \УО 96/21429, \УО 97/17947 и \УО 99/15155 описывают обычные фармацевтические композиции, которые содержат силикатированную микрокристаллическую целлюлозу. Данные таблетки также включают суперразрыхлитель, например натрийкроскармеллозу.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является преодоление проблем, встретившихся в предшествующем уровне техники, и получение усовершенствованных быстрораспадающихся таблеток.

Описание изобретения

Вышеуказанный объект предпочтительно осуществляется посредством быстрораспадающейся таблетки, как определено в формуле изобретения. Таким образом, настоящее изобретение относится к быстрораспадающимся таблеткам, пригодным для применения в качестве таблеток, диспергирующихся во рту, которые распадаются в полости рта, и (или) в качестве диспергирующихся таблеток, которые диспергируются в воде перед проглатыванием. Таблетки можно непосредственно брать в рот или принимать диспергированными в стакане воды.

Новый фармацевтический препарат удобен для больного, поскольку он позволяет выбирать между двумя способами приема. Он особенно удобен для детей и лиц пожилого возраста, а также для тех, у кого имеются затруднения с глотанием. Преимущество фармацевтической композиции состоит в том, что ее можно использовать в тех случаях, когда отсутствует питьевая вода.

Способ получения таблеток является очень простым, причем в нем не требуется добавление суперразрыхлителей. Данная технология обеспечивает приготовление таблеток, диспергирующихся в полости рта, содержащих высокую дозу активной субстанции.

Фармацевтическая композиция, соответствующая изобретению, особенно подходит для антибиотиков, которые обычно вводят в высоких дозах. Как фармацевтическая композиция, которая распадается во рту, она также пригодна для применения среди педиатрических больных в возрасте старше 3 лет и как фармацевтическая композиция, которая диспергируется в воде, ее можно также использовать для педиатрических больных в возрасте до 3 лет. Для применения в педиатрии таблетки, соответствующие изобретению (одна или более таблеток), имеющие различную концентрацию, могут быть введены ребенку таким образом, чтобы доза была подобрана в соответствии с массой тела (и возрастом) ребенка, тяжестью инфекции и микроорганизмом-возбудителем, что определяют эмпирически или в лабораторных условиях.

Настоящее изобретение представляет быстрораспадающиеся таблетки, которые содержат по мень

- 1 012324 шей мере одну активную субстанцию, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и необязательно принятые наполнители, вкусовые добавки и красители.

Активная субстанция преимущественно представляет собой лекарственный препарат, который должен вводиться в высоких дозах. Активная субстанция может быть выбрана из группы антибиотиков, содержащей δ-лактамные антибиотики из групп цефалоспоринов и пенициллинов (таких как аминопенициллины, например амоксициллин и комбинация амоксициллина и клавулановой кислоты), макролиды, хинолоны, аминогликозиды, тетрациклины и др. Предпочтительным антибиотиком является амоксициллин в виде монокомпонента или в комбинации с клавулановой кислотой.

Доза активной субстанции может варьировать в зависимости от конкретной активной субстанции. Предпочтительно таблетки могут содержать до 1500 мг активной субстанции. Доля активных субстанций в таблетке преимущественно составляет от 5 до 70 мас.% таблетки.

Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза может быть представлена любой имеющейся в продаже формой данного ингредиента, например, Ρτοκοΐν 8МСС®, описанной в патентной заявке АО 96/21429 и производимой РстгсЧ Сотрапу. Имеется силикатированная микрокристаллическая целлюлоза различных марок. Количество силикатированной микрокристаллической целлюлозы в таблетках, соответствующих изобретению, составляет от приблизительно 30 до приблизительно 95 мас.% таблеток. Соотношение активной субстанции и силикатированной микрокристаллической целлюлозы предпочтительно может лежать в интервале от 0,5:1 до 2,5:1.

Смазывающее вещество предпочтительно выбрано из группы гидрофобных смазывающих веществ, таких как гидрированные жирные кислоты, стеарат магния и стеариновая кислота. Особенно подходящее смазывающее вещество выбрано из гидрированных растительных масел. Предпочтительно смазывающее вещество представляет собой гидрированное касторовое масло СиНпа НК®, Непке1.

Подсластители, необязательно используемые в таблетках, могут быть представлены искусственными подсластителями, таким как, например, аспартам, сахарин натрия, ацесульфам калия, либо также природные сахара.

Вкусовые добавки предпочтительно могут быть выбраны из принятых вкусовых добавок, таких как вкусовые добавки природного происхождения, вкусовые добавки, идентичные природным, и искусственные вкусовые добавки различного вкуса.

Кроме того, таблетки, соответствующие настоящему изобретению, могут содержать органические кислоты, например, лимонную кислоту, десикканты, антиадгезивные компоненты, такие как, например, тальк, скользящие вещества, такие как, например, коллоидный оксид кремния, АегокИ 200®.

При необходимости особенно неприятный вкус активных субстанций может быть предварительно замаскирован.

Способ получения таблеток, соответствующих данному изобретению, является очень простым. Смешивают активную субстанцию и наполнители, смесь гомогенизируют, просеивают и из нее непосредственно формуют таблетки, предпочтительно посредством прессования. Предварительная сухая или мокрая грануляция не требуется.

Таблетки, представленные в изобретении, соответствуют всем фармакопейным стандартам для таблеток, таблеток, диспергирующихся в полости рта, и диспергирующихся таблеток. Таблетки имеют приятный вкус и быстро распадаются во рту или диспергируются в воде. Физические характеристики таблеток подходят для упаковывания на стандартной упаковочной линии, которая для быстрораспадающихся таблеток, производимых при использовании других технологий, не является стандартной.

Таблетки, соответствующие данному изобретению, могут быть необязательно покрыты достаточно тонким и водорастворимым покрывающим слоем, который не влияет на способность таблетки быстро распадаться во рту. Подходящие материалы для покрытия включают дисахариды, такие как сахароза, полисахариды, такие как мальтодекстрины и пектин, и производные целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.

Объект настоящего изобретения также предпочтительно достигается с помощью быстрораспадающихся таблеток, которые содержат комбинацию амоксициллина и клавулановой кислоты. Комбинация антибиотика амоксициллина и клавулановой кислоты, ингибитора δ-лактамазы, является хорошо известным и широко применяемым лекарственным средством для лечения бактериальных инфекций у взрослых и педиатрических больных. Она имеется в различных дозированных формах, таких как, например, стандартные таблетки, жевательные таблетки, саше, порошок для приготовления пероральной суспензии, распадающиеся таблетки и таблетки с контролируемым высвобождением.

Применение силикатированной микрокристаллической целлюлозы дает возможность изготавливать распадающиеся во рту или диспергирующиеся таблетки, содержащие высокую дозу амоксициллина/клавулановой кислоты с использованием простой композиции и технологии.

Амоксициллин может быть в форме тригидрата или в виде кристаллической натриевой соли амоксициллина, клавулановая кислота может быть в форме соли, предпочтительно клавуланата калия. Соотношение амоксициллина и клавулановой кислоты предпочтительно составляет от 2:1 до 30:1, особенно подходящими являются соотношения 4:1, 7:1, 8:1, 12:1, 14:1 и 16:1.

- 2 012324

Таблетки предпочтительно содержат от 250 до 1500 мг амоксициллина и соответствующее количество клавулановой кислоты. Они могут быть приготовлены, например, как таблетки 250/125, 500/125, 500/62,5, 875/125, 1000/125, 1000/62,5, 400/57, 200/28,5, 250/62,5, 125/31,3. Массы выражаются в пересчете на свободные исходные кислоты амоксициллина и клавулановой кислоты.

Доля силикатированной микрокристаллической целлюлозы в таблетке может предпочтительно составлять от 30 до 90 мас.% таблетки. Предпочтительно используют СМКЦ (силикатированная микрокристаллическая целлюлоза) 90.

Необязательное смазывающее вещество может быть представлено любым смазывающим веществом из группы гидрофобных смазывающих веществ. Особенно подходящим является гидрированное касторовое масло Сийпа НК®, Непке1.

Специальное маскирование вкуса активных субстанций не является необходимым. Могут быть добавлены стандартные подсластители и вкусовые добавки. Самыми подходящими подсластителями являются аспартам и сахарин натрия. В качестве вкусовой добавки предпочтительна комбинация двух вкусовых веществ, таких как тропическая смесь и апельсин.

Таблетки могут также содержать другие наполнители, такие как десикканты, скользящие вещества, такие как коллоидный диоксид кремния, красители, как требуется по ситуации.

Как правило, таблетки, которые содержат амоксициллин и клавулановую кислоту, нельзя изготовить методом прямого прессования. Обычно одну или обе активные субстанции и часть наполнителей предварительно гранулируют при использовании процесса сухой грануляции, такого как комкование или вальцевание. Потом гранулят может быть смешан с оставшейся частью наполнителей, а затем из смеси прессуют таблетки.

Таблетки, соответствующие настоящему изобретению, предпочтительно могут быть получены согласно простому процессу непосредственного прессования таблеток. Предварительная грануляция не является необходимой. Все ингредиенты смешивают, гомогенизируют, просеивают и из них непосредственно формуют, предпочтительно прессуют таблетки. Поскольку клавуланат калия очень чувствителен к влаге, следует использовать предварительно высушенные ингредиенты. Получение таблеток, соответствующих изобретению, предпочтительно осуществляют в условиях относительно влажности, не превышающей 25% КН (относительной влажности), лучше менее, чем 20% КН.

Быстрораспадающиеся таблетки, содержащие амоксициллин и клавулановую кислоту, пригодны также для применения среди педиатрических больных. Поскольку они приятны на вкус и просто проглатываются (диспергируются непосредственно во рту), они подходят для детей старше 3 лет, и как фармацевтическую композицию, которая диспергируется в воде, их также можно использовать среди педиатрических больных в возрасте младше 3 лет. Доза должна быть подобрана в соответствии с массой тела (и возрастом) ребенка, тяжестью инфекции и микроорганизмом-возбудителем, определенным эмпирически или в лабораторных условиях.

Технология получения таблеток, соответствующих изобретению, включает приготовление таблеток, содержащих различные унифицированные дозы активной субстанции, давая возможность, таким образом, применять соответствующую дозировку путем введения таблеток различных концентраций, направленную на достижение оптимального дозирования относительно массы тела (и возраста) ребенка, тяжести инфекции и микроорганизма-возбудителя.

Таблетки могут заменить существующие педиатрические суспензионные композиции, содержащие амоксициллин и клавулановую кислоту.

Например, можно приготовить таблетки, содержащие 400 мг амоксициллина и 57 мг клавулановой кислоты. Одна такая таблетка может заменить 5 мл существующей педиатрической суспензии 400/57, предназначенной для приема два раза в день. Аналогичным образом таблетка, содержащая 200 мг амоксициллина и 28,5 мг клавулановой кислоты, может заменить 5 мл существующей педиатрической суспензии 200/28,5. Одна таблетка, содержащая 250 мг амоксициллина и 62,5 мг клавулановой кислоты, может заменить 5 мл существующей педиатрической суспензии 250/62,5/5 мл. Аналогичным образом таблетка, содержащая 125 мг амоксициллина и 31,25 мг клавулановой кислоты, может заменить 5 мл существующей педиатрической суспензии 125/31,25/5 мл. Дозировка для педиатрической группы при использовании данных таблеток может быть подобрана путем приема половины таблетки или четверти таблетки, как в случае суспензий, когда подбор возможен путем приема соответствующих объемов соответствующих суспензий.

Общая дневная доза зависит от массы (и возраста) ребенка или предполагаемого микроорганизма, вызывающего инфекцию, и тяжести инфекции.

Настоящее изобретение иллюстрируют, но никоим образом не ограничивают следующими примерами:

- 3 012324

Пример 1.

Композиция одной таблетки:

Способ изготовления:

Все ингредиенты смешивают, гомогенизируют, просеивают и из них непосредственно таблетки.

Пример 2.

Композиция одной таблетки:

Пример 3.

Композиция одной таблетки:

Ингредиенты
Амоксициллин (в форме тригидрата)	437,5 мг
Клавулановая кислота (в форме клавуланата калия)	62,5 мг
Аспартам	4,5 мг
Вкусовая добавка	18 мг
Аегозй 200®	9 мг
Сийпа НЕ®	18 мг
Тальк	9 мг
РгозоК ЗМСС 90®	до 966 мг

прессуют прессуют прессуют

- 4 012324

Пример 4.

Композиция одной таблетки:

Ингредиенты
Амоксициллин (в форме тригидрата)	250,5 мг
Клавулановая кислота (в форме клавуланата калия)	62,5 мг
Ингредиенты
Аспартам	3,25 мг
Вкусовая добавка	13 мг
Аегозй 200®	6,5 мг
Сийпа НК.®	13 мг
Тальк	6,5 мг
Ρτοδοίν 8МСС 90®	до 650 мг

Все ингредиенты смешивают, гомогенизируют, просеивают и из них непосредственно прессуют таблетки.

Пример 5.

Композиция одной таблетки:

Ингредиенты
Амоксициллин (в форме тригидрата)	1000 мг
Клавулановая кислота (в форме клавуланата калия)	125 мг
Аспартам	10,1 мг
Вкусовая добавка	40,5 мг
АегозИ 200®	20,3 мг
Сийпа НК®	40,5 мг
Тальк	20,3 мг
Ргозок 8МСС 90®	до 2174 мг

Пример 6.

Композиция одной таблетки:

Ингредиенты
Амоксициллин (в форме тригидрата)	400 мг
Клавулановая кислота (в форме клавуланата калия)	57 мг
Аспартам	4,7 мг
Вкусовая добавка	19 мг
Аегозй 200®	9,5 мг
Си1та НК®	19 мг
Тальк	9,5 мг
ΡτοΒοΙν 8МСС 90®	до 950 мг

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Быстрораспадающаяся таблетка, содержащая амоксициллин и клавулановую кислоту, от 30 до 95

- 5 012324 мас.% таблетки силикатированной микрокристаллической целлюлозы в качестве разрыхлителя и наполнители.
2. Таблетка по п.1, в которой амоксициллин находится в форме тригидрата амоксициллина.
3. Таблетка по п.1, в которой клавулановая кислота находится в форме клавуланата калия.
4. Таблетка по любому из находится в интервале от 2:1 до
5. Таблетка по любому из составляет 4:1.
6. Таблетка по любому из составляет 7:1.

пп.1-3, 30:1.

пп.1-3, пп.1-3, которой которой которой соотношение соотношение соотношение амоксициллина амоксициллина амоксициллина клавулановой клавулановой клавулановой кислоты кислоты кислоты
7. Таблетка по п.1, в которой доля активной субстанции составляет от 5 до 70 мас.% таблетки.
8. Таблетка по п.1, в которой отношение амоксициллина и клавулановой кислоты к силикатированной микрокристаллической целлюлозе составляет от 0,5:1 до 2,5:1.
9. Таблетка по п.1, которая в качестве смазывающего вещества содержит гидрированное касторовое масло.
10. Способ получения таблетки по п.1, включающий стадии смешивания амоксициллина, клавулановой кислоты, силикатированной микрокристаллической целлюлозы в качестве разрыхлителя и наполнителей, гомогенизации полученной смеси, просеивания гомогенизированной смеси и формования из нее таблеток.