EA009421B1

EA009421B1 - Конденсированные гетероциклические соединения

Info

Publication number: EA009421B1
Application number: EA200500770A
Authority: EA
Inventors: Си Чэнь; Сяоци Чэнь; Пинчэнь Фань; Цзуань Цзаен; Лепин Ли; Джеффри Т. Михалик
Original assignee: Эмджен Инк.
Priority date: 2002-11-06
Filing date: 2003-11-06
Publication date: 2007-12-28
Also published as: IS7833A; JP2006508130A; US20080058365A1; BR0316070A; CN1735613A; PL376659A1; WO2004043958A1; KR20050103184A; CN1330651C; ZA200503654B; NO20052655L; AU2003285160A1; US20040147538A1; JP4547266B2; EP1562943A1; NO20052655D0; CN101134757A; EA200500770A1; CA2505372A1; NZ540328A

Abstract

Разработаны соединения, композиции и способы, которые можно использовать для лечения и/или профилактики состояния или нарушения, опосредованного рецептором, сдвоенным с G-протеином. В частности, соединения по данному изобретению можно использовать для лечения и/или профилактики нарушения питания, ожирения, тревожных состояний и нарушений настроения.

Description

По данной заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 60/424456, содержание которой включено в настоящее описание во всей своей полноте посредством ссылки.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, композициям и способам, полезным при лечении или профилактике состояний и нарушений, связанных с потреблением пищи, энергетическим гомеостазом и тревожными состояниями.

Предпосылки создания изобретения

Связанные с С-белком рецепторы играют важную роль в различных сигнальных процессах, включая те, которые вовлечены в сенсорную и гормональную сигнальную трансдукцию. Нарушения питания, которые представляют собой главное беспокойство для здоровья по всему миру, связаны с регуляцией СРСК. С одной стороны, нарушения, такие как ожирение, избыточное отложение жира в подкожных тканях, проявляют себя в увеличении веса тела. Люди, страдающие ожирением, имеют или подвержены медицинским аномалиям, включая трудности дыхания, сердечно-сосудистые заболевания, диабет и гипертензию. С другой стороны нарушения, такие как кахексия, общий недостаток питания и истощение, связанное с хроническим заболеванием и/или эмоциональным нарушением, связаны со снижением веса тела.

Ранее было установлено, что нейропептидный меланинконцентрирующий гормон (МСН), циклический гипоталамусный пептид, включенный в регуляцию нескольких функций мозга, является основным регулятором потребления пищи и энергетического гомеостаза. Ранее было определено, что МСН представляет собой природный лиганд для 353-аминокислотного одиночного связанного с С-белком рецептора (СРСВ), обозначаемого 8ЬС-1 (также известен как СРК.24). После его определения, 8ЬС-1, который гомологичен по последовательности соматостатиновым рецепторам, часто упоминается как меланинконцентрирующий гормональный рецептор (МСН рецептор, МСНВ или МСНК.1) (см. СйатЬетз е! а1., №11игс 400: 261-65 (1999); 8айо е! а1., Мпиге 400: 265-69 (1999); и 8аПо е! а1.,ТЕМ 11 (8): 299-303 (2000)).

Существуют убедительные доказательства, что МСН вовлечен в регулирование потребления пищи. Во-первых, внутрицеребральное введение МСН крысам приводит к стимуляции потребления пищи. Далее, мРНК, соответствующая предшественнику МСН, повышает регуляцию в гипоталамусе у мышей с генетическим ожирением и голодающих животных. Наконец, мыши с дефицитом МСН являются худыми и характеризуются пониженным потреблением корма по сравнению с обычными мышами. Предполагается, что МСН проявляет свою активность за счет связывания с МСНВ, приводя к мобилизации внутриклеточного кальция и сопутствующему снижению уровней цАМФ (см. СйатЬетв е! а1., №1Шге 400: 261-65 (1999); 81итайа е! а1. №!иге 396: 670-74 (1998)). Также МСН активирует внутри спрямляющиеся калиевые каналы, и было установлено, что МСНВ взаимодействует как с Сот белком, так и с Сад белком (8айо е! а1., ТЕМ 11 (8): 299-303 (2000)). Кроме того, анализ локализации МСН В в тканях показывает, что он экспрессируется в тех областях мозга, которые вовлечены в обонятельное обучение и усиление. Совокупные данные позволяют предположить, что модуляторы МСНВ должны оказывать влияние на нейронную регуляцию потребления пищи (см. 8айо е! а1., №1Шге 400: 265-69 (1999)).

Показано, что МСН модулирует другие поведенческие реакции помимо питания, такие как тревожное состояние (Сопха1е8 е! а1. (1996) Рерййез 17: 171-177; Мопхоп е! а1. (1999) РЬу8ю1. Вейау. 67: 813817).

Идентификация модуляторов МСНВ полезна для исследования физиологических процессов, опосредованных МСНВ и разработки терапевтических агентов для лечения или профилактики состояний и нарушений, связанных с регулированием веса, обучением, тревожным состоянием и другими нейронально-родственными функциями.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к конденсированным гетероциклическим соединениям и композициям и к способам их применения для лечения или профилактики состояний и нарушений, опосредованных МСНВ. В частности настоящее изобретение относится к соединениям, композициям и способам лечения или профилактики состояний и нарушений, связанных с потреблением пищи, энергетическим гомеостазом и тревожными состояниями.

Разработанные в данном изобретении соединения имеют формулу (I)

где представляет собой моноциклическое или конденсированное арильное или гетероарильное кольцо;

представляет собой -Ν(Β)- или -Ы(К)-(С1-Сз)алкилен;

- 1 009421

В представляет собой

Ь¹ представляет собой связь, (С₁-С₄)алкилен, (С₁-С₄)алкиленокси и (С₁-С₄)алкиленамино;

Ь² представляет собой связь, (С₁-С₄)алкилен, (С₂-С₄)алкенилен, (С₂-С₄)алкинилен, (С₁С₄)алкиленокси (например, -ОСН₂СН₂-) или (С₁-С₄)алкиленамино (например, -ΝΗ-ΟΗ₂ΟΗ₂-);

В представляет собой водород или (С₁-С₈)алкил;

каждый В¹ независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, (С1-С8)алкила, (С2-С8)алкенила, (С2-С8)алкинила, фтор(С1-С4)алкила, -ОВ⁵, -8В⁵, фтор(С1-С₄)алкокси, арила, арил(С₁-С₄)алкила, -ΝΟ₂, -NВ⁵В⁶, -С(О)В⁵, -СО2В⁵, -С(О)№.⁵В⁶, -Ы(В⁶)С(О)В⁵, -Ы(В⁶)СО2В⁵, -\(1ПС(О)\В'В. -8(О)ДХВ⁵В⁶, 8(О)_тВ⁵, -ΟΝ и -Ы(В⁶)8(О)тВ⁵;

В² и В³ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, (С1-С8)алкила, (С2С8)алкенила, (С2-С8)алкинила, фтор(С1-С4)алкила, -ОВ⁸, -8В⁸, фтор(С1-С₄)алкокси, арила, арил(С₁-С₄)алкила, -ИО₂, -ЫВ⁸В⁹, =О, -С(О)В⁸, СО2В⁸, -С(О)1МВ⁸В⁹, -^В⁹)С(О)В⁸, ^(В⁹)СО2В⁸, -\(В )С(О)\В⁸В. -8(О)...\В⁸В. -8(О)тВ⁸, -ΟΝ и -\(В')8(О)...В⁸;

В⁴ выбирают из группы, состоящей из водорода, -ОВ¹¹, -С(О)В¹¹, -СО2В¹¹, -С(О)№.^ПВ¹², -ΟΝ, (С1С4)алкила и арила;

X и Υ независимо выбирают из группы, состоящей из (С₁-С₈)алкила, (С₂-С₈)алкенила, (С₂С₈)алкинила, -СО₂В¹³ и -С(О)№?³В¹⁴;

необязательно, X и Υ могут быть объединены с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца, содержащего от 0 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;

Ζ выбирают из группы, состоящей из -ОВ¹⁵, -№¹⁵В¹⁶, -№¹⁵В¹⁸, -С(О)В¹⁵, -СО2В¹⁵, -В¹⁸, -С(О)№?⁵В¹⁶, -С(О)№?⁵В¹⁸, -8О2№?⁵В¹⁶, -8О2№?⁵В¹⁸, -№¹⁶8О2В¹⁵, -Ы(В¹⁵МВ¹⁶)8О₂В¹⁷,

-С(О)^В¹⁶)ОВ¹⁵, гидрокси(С₁-С₈)алкила, фтор(С₁-С₄)алкила, гетероарила, -С(=NΟВ¹⁵)NВ¹⁶В¹⁷, -С(В¹⁶)=№В¹⁵, -МВ¹⁶(ОВ¹⁵), -С(О)№?⁷С(О)№?⁵В¹⁶, -МВ¹⁷С(О)МВ¹⁶С(О)В¹⁵ и -МВ¹⁷С(О)МВ¹⁵В¹⁶;

В⁵, В⁶, В⁷, В⁸, В⁹, В¹⁰, В¹¹, В¹², В¹³, В¹⁴, В¹⁵, В¹⁶ и В¹⁷ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (С₁-С₈)алкила, (С₂-С₈)алкенила, (С₂-С₈)алкинила, цикло(С₃-С₆)алкила, фтор(С₁-С₄)алкила, гетеро(С₁-С₄)алкила, циклогетеро(С₃-С₆)алкила, арила и арил(С₁-С₄)алкила;

В¹⁸ представляет собой 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8 (например, тетразол);

необязательно, когда две группы В, выбранные из группы, состоящей из В⁵, В⁶, В⁸, В⁹, В¹¹, В¹², В¹³, В¹⁴, В¹⁵, В¹⁶ и В¹⁷, присоединены к одному и тому же атому азота, группы В могут быть объединены с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца, содержащего атом азота и от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;

подстрочный индекс т равен 1 или 2; и подстрочный индекс η равен 0, 1 или 2.

[М]

В некоторых вариантах осуществления представляет собой бензольное, нафталиновое, пиррольное, пиразольное, имидазольное, пиразиновое, оксазольное, изоксазольное, тиазольное, фурановое, тиофеновое, пиридиновое, пиримидиновое, бензотиазольное, пуриновое, бензимидазольное, индольное, изохинолиновое, хиноксалиновое и хинолиновое кольцо.

А

В некоторых вариантах осуществления представляет собой бензольное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления О представляет собой -Ы(В)-.

В следующих вариантах осуществления В³ представляет собой водород или =О.

В конкретных вариантах осуществления <>' представляет собой бензольное кольцо, В представляет собой водород, и В³ представляет собой водород.

Следующие соединения, представленные в данном описании, имеют формулу (II)

где Ь¹ представляет собой связь, (Ц-СДалкилен, (Ц-СДалкиленокси и (Ц-СДалкиленамино;

Ь² представляет собой связь, (С₁-С₄)алкилен, (С₂-С₄)алкенилен, (С₂-С₄)алкинилен, (С₁С₄)алкиленокси (например, -ОСН₂СН₂-) или (С₁-С₄)алкиленамино (например, -ИН-СН₂СН₂-);

В'' представляет собой водород или (С₁-С₈)алкил; каждый В¹ независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, (С1-С8)алкила, (С2-С8)алкенила, (С2-С8)алкинила, фтор(С1-С4)алкила, -ОВ⁵, -8В⁵, фтор(С1-С₄)алкокси, арила, арил(С₁-С₄)алкила, -ΝΟ₂,

- 2 009421

-Х1СН. -С(О)В⁵, -СО2В⁵, -С(О)\Н'Н. -\(Н)С(О)Н'. -\(Н)СО;Н'. -\(Н )С(О)\Н'Н. -3(О)...\Н'Н. -З(О)тВ⁵, -С\ и -Ы(В⁶)3(О)_тВ⁵;

В² выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, (С1-С8)алкила, (С2-С8)алкенила, (С2С8)алкинила, фтор(С1-С4)алкила, -ОВ⁸, -ЗВ⁸, фтор(С1-С₄)алкокси, арила, арил(С₁-С₄)алкила, -ИО₂, -ΝΒ⁸Β⁹, =О, -С(О)В⁸, СО2В⁸, -С(О)ИВ⁸В⁹, -Ы(В⁹)С(О)В⁸, -Ы(В⁹)СО2В⁸, -Ν(Β¹⁰) С(О)ИВ⁸В⁹, -З(О)тИВ⁸В⁹, -З(О)тВ⁸, -ΌΝ и -Ы(В⁹)З(О)тВ⁸;

В⁴ выбирают из группы, состоящей из водорода, -ОВ¹¹, -С(О)В¹¹, -СО2В¹¹, -С(О)МВ^ПВ¹², -СИ, (С1С4)алкила и арила;

X и Υ независимо выбирают из группы, состоящей из (С₁-С₈)алкила, (С₂-С₈)алкенила, (С₂С₈)алкинила, -СО₂В¹³ и -С(О)ИВ¹³В¹⁴;

необязательно, X и Υ могут быть объединены с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца, содержащего от 0 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и З;

Ζ выбирают из группы, состоящей из -ОВ¹⁵, -ΝΚ,Ή¹⁶. -ΝΚ,Ή¹⁸. -С(О)В¹⁵, -СО2В¹⁵, -В¹⁸, -С(О)ИВ¹⁵В¹⁶, -С(О)ИВ¹⁵В¹⁸, -ЗО2ИВ¹⁵В¹⁶, -ЗО2ИВ¹⁵В¹⁸, -ЫВ¹⁶ЗО2В¹⁵, -Ы(В¹⁵)НВ¹⁶)ЗО2В¹⁷, -С(О)НВ¹⁶)ОВ¹⁵, гидрокси(С1-С₈)алкила, фтор(С₁-С₄)алкила, гетероарила, -С(=NОΒ¹⁵)NΒ¹⁶Β¹⁷, -С(В) ХОВ / -ИВ¹⁶(ОВ¹⁵), -С(О)МВ¹⁷С(О)ИВ¹⁵В¹⁶, -МВ¹⁷С(О)ИВ¹⁶С(О)В¹⁵ и -МВ¹⁷С(О)ИВ¹⁵В¹⁶;

В¹⁸ представляет собой 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и З (например, тетразол);

необязательно, когда две группы В, выбранные из группы, состоящей из В⁵, В⁶, В⁸, В⁹, В¹¹, В¹², В¹³, В¹⁴, В¹⁵, В¹⁶ и В¹⁷, присоединены к одному и тому же атому азота, группы В могут быть объединены с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца, содержащего атом азота и от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и З;

Подразумевается, что соединения, указанные выше в формулах, включают все их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и пролекарства.

Разработанные в данном изобретении фармацевтические композиции включают фармацевтически приемлемый носитель в сочетании с соединением формулы I или II.

В настоящем изобретении разработаны способы лечения или профилактики состояния или нарушения, выбранных из группы, состоящей из ожирения, нарушений питания, тревожных состояний и нарушений настроения. Способы включают введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества одного из вышеупомянутых соединений или фармацевтических композиций.

Другие задачи, отличительные особенности и преимущества настоящего изобретения станут очевидны для специалистов в данной области из следующего описания и формулы изобретения.

Краткое описание чертежа

На фигуре приведены структуры иллюстративных соединений изобретения.

Подробное описание изобретения

Сокращения и определения.

Использованные в данном описании сокращения являются обычными, если не указано другого.

Термин «МСНВ» относится к белку 1 рецептора меланинконцентрирующего гормона, если не указано другого.

Термины «лечить» и «лечение» относятся к способу облегчения или прекращения заболевания и/или сопутствующих ему симптомов.

Термины «предотвращать» и «профилактика» относятся к способу уменьшения возможности или исключения возможности появления заболевания.

Использованный в данном описании термин «МСНВ-опосредованное состояние или нарушение» и тому подобные относятся к состоянию или нарушению, отличающемуся несоответствующей, например меньше или больше нормальной, активностью МСНВ. Однако МСНВ-опосредованное состояние или нарушение представляет собой то, в котором моделирование МСНР некоторым образом влияет на базовое состояние или заболевание (например,МСНВ антагонист приводит к некоторым улучшениям самочувствия пациента, по крайней мере, у некоторых пациентов). Иллюстративные МСНВ-опосредованные состояния и нарушения включают ожирение, нарушения питания и другие поведенческие нарушения, такие как тревожные состояния и нарушения настроения.

Термин «терапевтически эффективное количество» относится к такому количеству соединения, которое при введении является достаточным для предотвращения развития или облегчает в определенной степени один или несколько симптомов состояния или нарушения, подвергаемого лечению.

Использованный в данном описании термин «ожирение» относится к избыточному накоплению жира тела. Ожирение может быть обусловлено генетическими причинами, факторами окружающей среды (например, меньшее расходование энергии по сравнению с ее потреблением) и регуляторными опре

- 3 009421 деляющими факторами. Обычно с ожирением связаны сердечно-сосудистые нарушения, липидные и метаболические нарушения, такие как гипертензия, гиперлипидемия, заболевание коронарной артерии и диабет.

Как использовано в данном описании, термины «нарушение питания», «нарушение потребления пищи» и тому подобные относятся к эмоциональному и/или поведенческому нарушению, связанному с избыточным снижением веса тела и немотивированными попытками избежать набора веса, например, голодание, самоиндуцированная рвота, злоупотребление слабительными или мочегонными средствами. С нарушениями питания обычно связана депрессия. Иллюстративные нарушения питания включают нервную анорексию и булимию.

Как использовано в данном описании, термин «тревожное состояние» относится к эмоциональному и/или поведенческому нарушению, отличающемуся постоянными и распространяющимися тревогой или беспокойством, напряженным состоянием или раздражением, например, по поводу состояния здоровья, работы, денег или семьи, по неясным причинам. Тревожное состояние может сопровождаться тахикардией или одышкой. Иллюстративные тревожные состояния включают тревогу, обобщенное тревожное состояние, приступы паники и обсессивно-компульсивное нарушение (ОСИ).

Как использовано в данном описании, термин «нарушение настроения» относится к эмоциональному и/или поведенческому нарушению, отличающемуся постоянными и распространяющимися приступами эйфории и/или депрессии. Иллюстративные нарушения настроения включают депрессию и биполярные нарушения. Тревожные состояния часто связаны с нарушениями настроения, такими как депрессия.

Термин «модулировать» относится к способности соединения повышать или уменьшать функцию или активность МСНК. Модулирование, как описано в данном описании, включает антагонизм или агонизм МСНК или непосредственно, или косвенно. Антагонисты представляют собой соединения, которые, например, частично или полностью блокируют стимуляцию, уменьшают, предотвращают, замедляют активацию, деактивируют, ингибируют, уменьшают чувствительность или регулируют по типу отрицательной связи сигнальную трансдукцию. Агонисты представляют собой соединения, которые, например, стимулируют, повышают, активируют, открывают, облегчают, усиливают активацию, чувствительность или позитивно регулируют сигнальную трансдукцию.

Термин «алкил», сам по себе или в виде части другого заместителя, означает, если не указано другого, линейный или разветвленный или циклический углеводородный радикал или их сочетание, который является полностью насыщенным, имеет обозначенное число атомов углерода (например, С₁-С₈ означает от одного до восьми атомов углерода). Примеры алкильных групп включают метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, циклогексил, (циклогексил)метил, циклопропилметил, их гомологи и изомеры, например, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и тому подобные. Как использовано в данном описании, определение (С₁-С₈)алкил относится к алкильной группе, содержащей от одного до восьми атомов углерода и включает, например, (С₃-С₄)алкил.

Термин «алкенил», сам по себе или в виде части другого заместителя, означает линейный или разветвленный или циклический углеводородный радикал или их сочетание, который может быть моно- и полиненасыщенным и содержит обозначенное число атомов углерода (например, С₂-С₈ означает от двух до восьми атомов углерода) и одну или несколько двойных связей. Примеры алкенильных групп включают винил, аллил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, з-(1,4пентадиенил) и их высшие гомологи и изомеры.

Термин «алкинил», сам по себе или в виде части другого заместителя, означает линейный или разветвленный или циклический углеводородный радикал или их сочетание, который может быть моно- и полиненасыщенным и содержит обозначенное число атомов углерода (например, С₂-С₈ означает от двух до восьми атомов углерода) и одну или несколько тройных связей. Примеры алкинильных групп включают этинил, 1- и з-пропинил, з-бутинил и их высшие гомологи и изомеры.

Термин «алкилен», сам по себе или в виде части другого заместителя, означает двухвалентный радикал, полученный из алкила, что может быть проиллюстрировано на примере -СН2СН2СН2СН2-. Обычно алкильная (или алкиленовая) группа будет содержать от 1 до 24 атомов углерода, при этом группы, содержащие 10 или меньше атомов углерода, являются предпочтительными в настоящем изобретении. Термин «низший алкил» или «низший алкилен» относится к алкильной или алкиленовой группе с короткой цепью, обычно содержащей семь или меньше атомов углерода.

Термин «алкокси», «алкиламино» и «алкилтио» (или тиоалкокси) используются в обычном их смысле и относятся к таким алкильным группам, которые присоединены к остатку молекулы через атом кислорода, аминогруппу или атом серы соответственно.

Термин «гетероалкил», сам по себе или в сочетании с другим термином, означает, если не указано другого, стабильный линейный, или разветвленный, или циклический углеводородный радикал или их сочетание, состоящий из установленного количества атомов углерода и от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, Ν, 81 и 8, где атомы азота и серы необязательно могут быть окисленными, и гетероатом азота необязательно может быть кватернизованным. Гетероатом(ы) О, N и 8 могут размешаться в любом положении внутри данной гетероалкильной группы. Г етероатом 81 может раз

- 4 009421 мещаться в любом положении данной гетероалкильной группы, включая положение, через которое алкильная группа присоединена к остатку молекулы. Примеры включают -СН₂-СН₂-О-СНз, -СН₂-СН₂-ЛНСНз, -СН;-С11;-\(С11_;)-СН_;. -СН2-8-СН2-СН3, -СН2-СН2, -8(О)-СНз, -СН2-СН2-8(О)2-СНз, -СН=СН-ОСН₃, -81(СН₃)₃, -СН₂-СН=Ы-ОСН₃ и -СН=СН-Ы(СН₃)-СН₃. Вплоть до двух гетероатомов может располагаться последовательно, как, например, -СН₂-ЛН-ОСН₃ и -СН₂-О-81(СН₃)₃.

Аналогично термин «гетероалкилен», сам по себе или в виде части другого заместителя, означает двухвалентный радикал, полученный из гетероалкила, что может быть проиллюстрировано на примере -СН₂-СН₂-8-СН₂СН₂- и -СН₂-8-СН₂-СН₂-ЛН-СН₂-. Для гетероалкиленовых групп гетероатомы также могут занимать или один или оба концевых положения цепи (например, алкиленокси, алкилендиокси, алкиленамино, алкилендиамино и тому подобные). Кроме того, для алкиленовой и гетероалкиленовой связывающих групп не подразумевается ориентация связывающей группы.

Термины «циклоалкил» и «гетероциклоалкил», сами по себе или в сочетании с другими терминами, представляют собой, если не указано другого, циклические варианты терминов «алкил» и «гетероалкил» соответственно. Таким образом, циклоалкильная группа имеет обозначенное число атомов углерода (т.е. обозначение С₃-С₈ означает от трех до восьми атомов углерода) и гетероциклоалкильная группа состоит из обозначенного числа атомов углерода (т.е. С₂-С₈ означает от двух до восьми атомов углерода) и от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, Ν, δί и 8, и где атомы азота и серы необязательно могут быть окисленными, и гетероатом азота необязательно может быть кватернизованным. Кроме того, для гетероциклоалкила, гетероатом может занимать положение, через которое гетероцикл присоединен к остатку молекулы. Примеры циклоалкилов включают циклопентил, циклотексил, 1циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и тому подобные. Примеры гетероциклоалкилов включают 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-морфолинил, 3морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиен-2-ил, тетрагидротиен-3-ил,

1- пиперазинил, 2-пиперазинил и тому подобные.

Термины «гало» и «галоген», сами по себе или как часть другого заместителя, означают, если не указано другого, атом фтора, хлора, брома или иода. Кроме того, подразумевается, что термины, такие как «галогеналкил», включают алкил, замещенный атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или разными, в количестве, колеблющемся от одного до (2т'+1), где т' представляет собой общее число атомов углерода в алкильной группе. Например, подразумевается, что термин «галоген (С1-С₄)алкил» включает трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и тому подобные. Таким образом, термин «галогеналкил» включает моногалогеналкил (алкил, замещенный одним атомом галогена) и полигалогеналкил (алкил, замещенный атомами галогена, количество которых колеблется в диапазоне от двух до (2т'+1) атомов галогена, где т' представляет собой общее число атомов углерода в алкильной группе). Соответственно, термин «фтор(С1-С₄)алкил» включает фторметил, трифторметил, 2,2,2трифторэтил, пентафторэтил, 1,1-дифторэтил и тому подобные. Термин «пергалогеналкил» означает, если не указано другого, алкил, замещенный (2т'+1) атомами галогена, где т' представляет собой общее число атомов углерода в алкильной группе. Например, подразумевается, что термин «пергалоген(С1С₄)алкил» включает трифторметил, пентахлорэтил, 1,1,1-трифтор-2-бром-2-хлорэтил и тому подобные.

Термин «арил» означает, если не указано другого, полиненасыщенный, обычно ароматический углеводородный заместитель, который может представлять собой отдельное кольцо или множество колец (до трех колец), которые конденсированы и связаны ковалентно. Не ограничивающие примеры арильных групп включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и 4-бифенил.

Термин «гетероарил» относится к арильным группам (или кольцам), которые содержат от 0 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и где атомы азота и серы необязательно являются окисленными и атом азота необязательно является кватернизованным.

Гетероарильная группа может быть присоединена к остатку молекулы через гетероатом. Не ограничивающие примеры гетероарильных групп включают 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил,

2- имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3хинолил и 6-хинолил.

Для краткости термин «арил» при использовании в сочетании с другими терминами (например, арилокси, арилтиокси, арилалкил) включает как арильное, так и гетероарильное кольца, как определено выше. Так, подразумевается, что термин «арилалкил» включает те радикалы, в которых арильная группа присоединена к алкильной группе (например, бензил, фенилэтил, пиридилметил и тому подобные), включая те алкильные группы, в которых атом углерода (например, метиленовая группа) был заменен, например, на атом кислорода (например, феноксиметил, 2-пиридилоксиметил, 3-(1-нафтилокси)пропил и тому подобные).

Подразумевается, что каждый из вышеуказанных терминов (например, «алкил», «гетероалкил», «арил» и «гетероарил») включает как замещенные, так и незамещенные формы указанных радикалов. Предпочтительные заместители для каждого типа радикалов указаны ниже.

- 5 009421

Заместители для алкильных и гетероалкильных радикалов (а также тех групп, которые упоминаются как алкилен, алкенил, гетероалкилен, гетероалкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил и гетероциклоалкенил) могут представлять собой множество групп, выбранных из 0В', =0, =ΝΚ', =Ν-0Β', -ΝΚ'Κ, -8В', галогена, -81В'ВВ''', -0С(0)В', -С(0)В', -С0₂В', -СОХН'Н. -0С(0)МВ'В, -НВС(0)В', -МВ'-С(0)МВ''К.''', -ΝΚ'-80₂ΝΚ'Ή''', -МВ''С0₂В', -ΝΗ^(ΝΗ₂)=ΝΗ, -ΝΒ'0(ΝΗ₂)=ΝΗ, -ΝΗΟ(ΝΗ₂)=ΝΚ.'. -С(0)В', -80₂В', -80₂ΝΚΉ, -ЛВ80₂В', -СИ и -Ν0₂, числом от 0 до 3, где группы, имеющие 0, 1 или 2 заместителя являются особенно предпочтительными. Каждый из В', В и В' независимо относится к водороду, незамещенному (С₁-С₈)алкилу и гетероалкилу, фтор(С₁-С₄)алкилу, незамещенному арилу, арилу, замещенному одним-тремя галогенами, незамещенным алкилом, алкокси или тиоалкоксигруппами, или к арил(С₁ -С₄)алкильным группам. Когда В' и В присоединены к одному и тому же атому азота, они могут быть объединены с атомом азота с образованием 5-, 6- или 7-членного кольца. Например, подразумевается, что -М^В включает 1-пирролидинил и 4-морфолинил. Обычно, алкильная или гетероалкильная группа будет иметь от 0 до 3 заместителей, при этом группы, содержащие 2 или меньше заместителей, являются предпочтительными в настоящем изобретении. Более предпочтительно алкильный или гетероалкильный радикал будет незамещенным или монозамещенным. Наиболее предпочтительно, алкильный или гетероалкильный радикал будут незамещенными. Из вышеуказанного обсуждения заместителей специалисту в данной области будет понятно, что термин «алкил», как подразумевается, включает такие группы, как тригалогеналкил (например, -СБ₃ и -СИ₂СБ₃).

Предпочтительные заместители для алкильных и гетероалкильных радикалов выбирают из: -0В', =0, -ЛВ'В, -8В', галогена, -81В'ВВ', -0С(0)В', -С(0)В', -С0₂В', -С0МВ'В, -0С(0)ПВ'В^и, -МВС(0)В', -ЫВС02В', -^^802^¾¹^ -С(0)В', -802В', -80₂МВ'В, -МВ80₂В', -СЫ и -Ν0₂, где В' и В являются такими, как определено выше. В дальнейшем предпочтительные заместители выбирают из -0В', =0, -НВ'В, галогена, -0С(0)В', -С0₂В', -СОNВ'В, -0С(0)ПВ'В^и, -МВС(0)В', -МВС0₂В', -№'-80^'^''', -80₂В', -80₂ХВ'В, -ЛВ80₂В', <Ν и -Ν0₂.

Аналогично заместители для арильных и гетероарильных групп варьируют и выбирают из галогена, -0В', -0С(0)В', -НВ'В, -8В', -В', -СП, -Ν0₂, -С0₂В', -С0ХВ'В, -С(0)В', -0С(0)КВ'В, -ЛВС(0)В', -ПВС0₂В', -ХВ'-С(0)ХВВ', -ХВ'-80₂ХВ''В''', -ΝΗ-€(ΝΗ₂)=ΝΗ, -ΝΚΌΝΗ^ΝΗ, -ΝΗ-0(ΝΗ₂)=ΝΚ', -С(0)В', -80₂В', -802НВ'В, -ЛВ80₂В', -Ν₃, -СП(Рй)₂, перфтор(С₁-С₄)алкокси и перфтор(С₁-С₄)алкила, в количестве, колеблющемся от 0 до общего числа открытых валентностей ароматической кольцевой системы, и где В', В и В''' независимо выбирают из водорода, (С₁-С₈)алкила и гетероалкила, незамещенного арила и гетероарила, (незамещенный арил)-(С₁-С₄)алкила и (незамещенный арил)окси-(С₁-С₄)алкила. Обычно, арильная или гетероарильная группа будет содержать от 0 до 3 заместителей, при этом группы, имеющие 2 или меньше заместителей являются предпочтительными в настоящем изобретении.

Более предпочтительно арильная или гетероарильная группа будут незамещенными или монозамещенными.

Наиболее предпочтительно арильная или гетероарильная группа будут незамещенными.

Предпочтительные заместители для арильной и гетероарильной групп выбирают из галогена, -0В', -0С(0)В', -ЛВ'В, -8В', -В', -ΟΝ, -Ν0₂, -С0₂В', -С0МВ'В, -С(0)В', -ОС(0)МВ'В, -МВС(0)В', -С(0)В', -80₂В', -80₂ХВ'В, -ЛВ80₂В', -Ν₃, -СП(Рй)₂, перфтор(С₁-С₄)алкокси и перфтор(С₁-С₄)алкила, где В' и В являются такими, как определено выше. Еще более предпочтительные заместители выбирают из галогена, -0В', -0С(0)В', -ЛВ'В, -В', -ϋΝ, -Ν0₂, -С0₂В', -С0МВ'В, -ЛВС(0)В', -80₂В', -802НВ'В, -ЛВ80₂В', перфтор(С₁-С₄)алкокси и перфтор(С₁-С₄)алкила.

Как использовано в данном описании, заместитель -СО2Н включает его биоизостерные замены, такие как

- 6 009421

и тому подобные. См., например, Тйе Ргасбсе ок Меб1сша1 СкешШгу; \Устш111. С.С., Еб.; Асабет1с Рге88: Хеи Уотк, 1996; р. 203.

Два заместителя у смежных атомов арильного кольца необязательно могут быть заменены заместителем формулы -Т-С(О)-(СН₂)_ч-и-, где Т и и независимо представляют собой -ΝΗ-, -О-, -СН₂- или простую связь, и с.| представляет собой целое число от 0 до 2. Альтернативно два заместителя у смежных атомов арильного кольца необязательно могут быть заменены заместителем формулы -А-(СН₂)_Г-В-, где А и В независимо представляют собой -СН₂-, -О-, -ΝΗ-, -8-, -8(0)-, -8О₂-, -8О₂ХР'- или простую связь, и г представляет собой целое число от 1 до 3. Одна из простых связей образованного таким образом нового кольца необязательно может быть заменена на двойную связь. Альтернативно, два заместителя у смежных атомов арильного кольца необязательно могут быть заменены заместителем формулы -(СН₂)₈-Х(СН₂)₁-, где 8 и 1 независимо представляют собой целые числа от 0 до 3 и X представляет собой -0-, -ΝΚ.'-, -8-, -8(0)-, -8О₂- или -8О₂ХР'-. Заместитель К? в -ΝΚ'- и -8О₂ХР'- выбирают из группы, состоящей из водорода или незамещенного (С₁-С₆)алкила.

Как использовано в данном описании, подразумевается, что термин «гетероатом» включает кислород (О), азот (Ν), серу (8) и кремний (81).

Подразумевается, что термин «фармацевтически приемлемые соли» включает соли активных соединений с относительно нетоксичными кислотами или основаниями в зависимости от конкретных заместителей, присутствующих в описанных здесь соединениях. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно кислотные функциональные группы, взаимодействием нейтральной формы соединений с достаточным количеством желательного основания в отсутствие растворителя или в подходящем инертном растворителе могут быть получены основно-аддитивные соли. Примеры фармацевтически приемлемых основно-аддитивных солей включают соль натрия, калия, кальция, аммония, органического амина или магния или аналогичную соль. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, взаимодействием нейтральной формы соединений с достаточным количеством желательной кислоты или в отсутствие растворителя, или в подходящем инертном растворителе могут быть получены кислотно-аддитивные соли. Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористо-водородная, бромисто-водородная, азотная, угольная, моногидроугольная, фосфорная, моногидрофосфорная, дигидрофосфорная, серная, моногидросерная, иодисто-водородная или фосфористая кислоты и тому подобные, а также соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изобутановая, щавелевая, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, суберановая, фумаровая, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, птолуолсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая и тому подобные. Также включены соли аминокислот, такие как аргинат и тому подобные, и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуроновая кислоты и тому подобные (см., например, Вегде, 8.М., е1 а1. (1977) 1. Рйагт. 8с1. 66: 1-19). Некоторые конкретные соединения по настоящему изобретению содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, что позволяет превращать соединения или в основно-аддитивные, или в кислотно-аддитивные соли.

- 7 009421

Нейтральные формы соединений можно регенерировать взаимодействием соли с основанием или кислотой и выделением исходного соединения обычным способом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм по некоторым физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но в других отношениях соли эквивалентны исходной форме соединения в целях настоящего изобретения.

В дополнение к солевым формам, настоящее изобретение относится к соединениям, которые находятся в форме пролекарства. Пролекарства описанных здесь соединений представляют собой соединения, которые легко претерпевают химические изменения в физиологических условиях, давая соединения по настоящему изобретению. Кроме того, пролекарства могут быть преобразованы в соединения по настоящему изобретению химическими и биохимическими методами ех νίνο в окружающей среде. Например, пролекарства могут медленно преобразовываться в соединения по настоящему изобретению при помещении их в резервуар чрескожного пластыря вместе с подходящим ферментом или химическим реагентом. Пролекарства часто являются полезными, поскольку в некоторых ситуациях их можно вводить легче, чем исходное лекарственное средство. Они, например, могут быть биодоступными при пероральном введении, тогда как исходное лекарственное средство таким не является. Пролекарство также может обладать улучшенной растворимостью в фармакологических композициях по сравнению с исходным лекарственным средством. В данной области известно большое число пролекарственных производных, таких, для которых предполагается гидролитическое расщепление или окислительная активация пролекарства. В качестве примера, без ограничения, пролекарство будет представлять соединение по настоящему изобретению, которое вводят в виде сложного эфира («пролекарство»), который затем метаболически гидролизуется до карбоновой кислоты, активного начала. Дополнительные примеры включают пептидильные производные соединений по настоящему изобретению.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать как в несольватированных формах, так и в сольватированных формах, включая гидратированные формы. Обычно сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам, и подразумевается, что они включены в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде множества кристаллических или аморфных форм. Обычно все физические формы эквивалентны для применения, рассматриваемого в настоящем изобретении, и подразумевается, что они включены в объем настоящего изобретения.

Некоторые соединения по настоящему изобретению содержат асимметрические атомы углерода (оптические центры) и двойные связи; подразумевается, что объем настоящего изобретения охватывает рацематы, энантиомеры диастреомеры, геометрические изомеры и индивидуальные изомеры.

Соединения настоящего изобретения также могут иметь отличающиеся от природных соотношения атомных изотопов одного или нескольких атомов, которые составляют данные соединения. Например, соединения могут быть радиационно меченными радиоактивными изотопами, такими, например, как тритий (³Н), иод-125 (¹²⁵1) или углерод-14 (¹⁴С). Подразумевается, что все изотопные вариации соединений по настоящему изобретению, радиоактивные или нерадиоактивные, включены в объем настоящего изобретения.

Варианты осуществления изобретения

МСНВ (СепВапк Леее^юп Νο. И71092) экспрессируется в мозге в умеренных количествах - в глазах и скелетных мышцах и в малых количествах - в языке и гипофизе. Факты позволяют предполагать, что МСНК вовлечен, помимо прочего, в обонятельное восприятие, регулирование потребления пищи и энергетический метаболизм, регулирование гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной оси после стресса, возбуждение и ощущение беспокойства (8айо е! а1., ТЕМ 11 (8): 299-303 (2000)). Соединения по настоящему изобретению ингибируют активность МСНК и, таким образом, могут использоваться, например, для лечения или профилактики заболеваний, связанных с данными процессами.

Соединения.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям, представленным формулой (I)

или их фармацевтически приемлемым солям, гидратам, сольватам или пролекарствам. В формуле I представляет собой моноциклическое или конденсированное арильное или гетероарильное кольцо. Например, ⁴—может представлять собой бензольное, нафталиновое, пиррольное, пиразольное, имидазольное, пиразиновое, оксазольное, изоксазольное, тиазольное, фурановое, тиофеновое, пиридиновое, бензотиазольное, пуриновое, бензимидазольное, индольное, изохинолиновое, хиноксалиновое или

- 8 009421 [О хинолиновое кольцо. В предпочтительных вариантах осуществления представляет собой бензол.

Символ О представляет собой -И(Я)- или -И(Я)-(С1-Сз)алкилен-. В некоторых вариантах осуществления О представляет собой -И(Я)-.

Символ Я представляет собой символ Ь¹ представляет собой двухвалентную связывающую группу, выбранную из связи, (С1С4)алкилена, (С1-С4)алкиленокси и (С1-С4)алкиленамино. Иллюстративные группы Ь¹ представляют собой простую связь, метилен, этилен, н-пропилен и н-бутилен. Символ Ь² представляет собой двухвалентную связывающую группу, выбранную из связи, (С1-С₄)алкилена, (С₂-С₄)алкенилена, (С₂С₄)алкинилена, (С₁-С₄)алкиленокси или (С₁-С₄)алкиленамино. Иллюстративные группы Ь² представляют собой простую связь, метилен, этилен, н-пропилен и н-бутилен.

Буквы X и Υ независимо представляют собой (С₁-С₈)алкил, (С₂-С₈)алкенил, (С₂-С₈)алкинил, -СО₂Я¹³или -ί’(Ο)ΝΚ.^Ι3Κ.¹⁴. Необязательно, X и Υ могут быть объединены с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7членного кольца, содержащего от 0 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8.

Буква Ζ представляет собой ОЯ¹², -ИЯ¹²Я¹³, -С(О)Я¹², -Я¹⁵, -С(О)ИЯ¹²Я¹³, -С(О)ИЯ¹²Я¹⁵, -8Ο2ΝΚ¹²Κ¹³, -ИЯ¹³8О2Я¹⁵, -И(Я¹²)И(Я¹³)8О2Я¹⁴, -С(О)И(Я¹³)ОЯ¹², фтор(С1-С4)алкил, гетероарил, -С(=ИОЯ¹²)ИЯ¹³Я¹⁴, -С(Я¹³)=ИОЯ¹², -ИЯ¹³(ОЯ¹²), -С(О)ИЯ¹⁴С(О)ИЯ¹²Я¹³, -МЯ¹⁴С(О)ИЯ¹³С(О)Я¹² и -ИЯ¹⁴С(О)ИЯ¹²Я¹³. Иллюстративные группы -С(Х)(У)(Б^) представляют собой

I

• ’ ЧЗ? •ЧЗ? · Ή3? .

А 14¾ ΝΗ5ΟζΟΕ₃

НН

Ν=Ν

Я представляет собой водород или (С₁-С₈)алкил.

Каждый Я¹ независимо представляет собой галоген, (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, фтор(С1-С4)алкил, -ОЯ⁵, -8Я⁵, фтор(С1-С₄)алкокси, арил, арил(С₁-С₄)алкил, -ИО₂, -ΝΕ⁵Β⁶. -С(О)Я⁵, -СО2Я⁵, -С(О)ИЯ⁵Я⁶, -И(Я⁶)С(О)Я⁵, -И(Я⁶)СО2Я⁵, -И(Я⁷)С(О)ИЯ⁵Я⁶, -8(О)тИЯ⁵Я⁶, 8(О)тЯ⁵, -СИ и -И(Я⁶)8(О)тЯ⁵. Иллюстративные группы Я¹ представляют собой С1 и СЕ3.

Я² и Я³ независимо выбирают из водорода, галогена, (С1-С8)алкила, (С2-С8)алкенила, (С2С8)алкинила, фтор(С1-С4)алкила, -ОЯ⁸, -8Я⁸, фтор(С1-С₄)алкокси, арила, арил(С₁-С₄)алкила, -ИО₂, -ИЯ⁸Я⁹, =О, -С(О)Я⁸, СО2Я⁸, -С(О)ИЯ⁸Я⁹, -И(Я⁹)С(О)Я⁸, -И(Я⁹)СО2Я⁸, -И(Я¹⁰)С(О)ИЯ⁸Я⁹, -8(О)тИЯ⁸Я⁹, -8(О)тЯ⁸, -СИ и -И(Я⁹)8(О)_тЯ⁸. Иллюстративные группы Я² представляют собой метил, изопропил, трифторметил, гидрокси, метокси, гидроксиметил, трифторметокси, фенил и =О. В некоторых вариантах осуществления Я³ представляет собой водород или =О.

Я⁴ представляет собой водород, -ОЯ¹¹, -С(О)Я¹¹, -СО2Я¹¹, -С(О)ИЯ¹¹Я¹², -СИ, (С1-С₄)алкил или арил.

- 9 009421

В⁵, В⁶, В⁷, В⁸, В⁹, В¹⁰, В¹¹, В¹², В¹³, В¹⁴, В¹⁶ и В¹⁷ независимо выбирают из водорода, (С₁-С₈)алкила, (С₂-С₈)алкенила, (С₂-С₈)алкинила, фтор(С₁-С₄)алкила, гетеро(С₁-С₄)алкила, арила и арил(С₁-С₄)алкила, и В¹⁸ представляет собой 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8. Подстрочный индекс т равен 1 или 2, и подстрочный индекс η равен 0, 1 или 2. Необязательно, когда две группы В, выбранные из группы, состоящей из В⁵, В⁶, В⁷, В⁸, В⁹, В¹⁰, В¹¹, В¹², В¹³, В¹⁴, В¹⁵, В¹⁶, В¹⁷и В¹⁸, присоединены к одному и тому же атому азота, группы В могут быть объединены с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца, содержащего атом азота и от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8.

[М)

В конкретных вариантах осуществления представляет собой бензольное кольцо, В представляет собой водород, и В³ представляет собой водород.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (II)

или их фармацевтически приемлемым солям, гидратам, сольватам или пролекарствам. В формуле II символ Ь¹ представляет собой двухвалентную связывающую группу, выбранную из связи, (С1-С4)алкилена, (С1-С4)алкиленокси и (С1-С4)алкиленамино. Иллюстративные группы Ь¹ представляют собой простую связь, метилен, этилен, н-пропилен и н-бутилен. Символ Ь² представляет собой двухвалентную связывающую группу, выбранную из связи, (С1-С₄)алкилена, (С₂-С₄)алкенилена, (С₂-С₄)алкинилена, (С₁С₄)алкиленокси и (С₁-С₄)алкиленамино. Иллюстративные группы Ь² представляют собой простую связь, метилен, этилен, н-пропилен и н-бутилен.

Буквы X и Υ независимо представляют собой (С₁-С₈)алкил, (С₂-С₈)алкенил, (С₂-С₈)алкинил, -СО₂В¹³или -С(О)NВ¹³В¹⁴. Необязательно, X и Υ могут быть объединены с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7членного кольца, содержащего от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8.

Буква Ζ представляет собой ОВ¹², -Б1В¹²В¹³, -С(О)2В¹², -В¹⁵, -С(О)Б1В¹²В¹³, -С(О)№¹²В¹⁵, -8О21МВ¹²В¹⁵, -Б1В¹³8О2В¹⁵, -Ν(ΐί^;)\'(В^;)8О;В \ -С(ОМВ¹³)ОВ¹², фтор(С1 -С4)алкил, гетероарил, -С(=даВ¹²)Б1В¹³В¹⁴, -С(В¹³)=NОВ¹², -1МВ¹³(ОВ¹²), -С(О)Б1В¹⁴С(ОЖ¹²В¹³, -Б1В¹⁴С(О)МВ¹³С(О)В¹² и -NВ¹⁴С(О)NВ¹²В¹³. Иллюстративные группы -Ο(Χ)(Υ)(Ε^:Ζ) представляют собой

»

В представляет собой водород или (С₁-С₈)алкил.

- 10 009421

Каждый К¹ независимо представляет собой галоген, (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, фтор(С1-С4)алкил, -ОК⁵, -8К⁵, фтор(С1-С₄)алкокси, арил, арил(С₁-С₄)алкил, -ΝΟ₂, -ΝΚ⁵Κ⁶, -С(О)К⁵, -СО2К⁵, -С(О^К⁵К⁶, -Ы(К⁶)С(О)К⁵, -Ы(К⁶)СО2К⁵, -Ы(К⁷)С(О)ХК⁵К⁶, -8(О У.ХК'К'. 8(О)тК⁵, <Ν и -МК.⁶)8(О)тК⁵. Иллюстративные группы К¹ представляют собой С1 и СР₃.

К² выбирают из водорода, галогена, (С1-С8)алкила, (С2-С8)алкенила, (С2-С8)алкинила, фтор(С1С4)алкила, -ОК⁸, -8К⁸, фтор(С1-С₄)алкокси, арила, арил(С₁-С₄)алкила, -ЫО₂, -ΝΚ⁸Κ⁹, =О, -С(О)К⁸, сО2К⁸, -С(О)ИК⁸К⁹, -Ы(К⁹)С(О)К⁸, -Ы(К⁹)СО2К⁸, -Ы(К^1С1)С(О)ИК⁸К⁹, -8(О)тИК⁸К⁹, -8(О)тК⁸, <Ν и

-Ы(К⁹)8(О)_тК⁸. Иллюстративные группы К² представляют собой метил, изопропил, трифторметил, гидрокси, метокси, гидроксиметил, трифторметокси, фенил и =О.

К⁴ представляет собой водород, -ОК¹¹, -С(О)К¹¹, -СО2К¹¹, -С(О^К^ПК¹², -СН (С1-С₄)алкил или арил.

К⁵, К⁶, К⁷, К⁸, К⁹, К¹⁰, К¹¹, К¹², К¹³, К¹⁴, К¹⁶ и К¹⁷ независимо выбирают из водорода, (С₁-С₈)алкила, (С₂-С₈)алкенила, (С₂-С₈)алкинила, фтор (С₁-С₄)алкила, гетеро(С₁-С₄)алкила, арила и арил(С₁-С₄)алкила, и К¹⁸ представляет собой 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8. Подстрочный индекс т равен 1 или 2, и подстрочный индекс η равен 0, 1 или 2. Необязательно, когда две группы К, выбранные из группы, состоящей из К⁵, К⁶, К⁷, К⁸, К⁹, К¹⁰, К¹¹, К¹², К¹³, К¹⁴, К¹⁵, К¹⁶, К¹⁷и К¹⁸, присоединены к одному и тому же атому азота, группы К могут быть объединены с образованием 3-, 4-, 5-, 6-или 7-членного кольца, содержащего атом азота и от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8.

Отличительной особенностью соединений изобретения является кольцо пиридо[4,3-Ь]карбазола, минимально замещенное в 2 и 11 положениях. Система нумерации кольца, использованная в данном изобретении, показана ниже.

П

Специалисту в данной области будет понятно, что формула II охватывает два энантиомера. Энантиомеры имеют структурное расположение, показанное в следующих формулах.

I в

В вышеуказанных формулах I или II некоторые группы являются предпочтительными и описаны ниже.

В одной из групп предпочтительных вариантов осуществления Ь¹ представляет собой (С1С4)алкилен. В предпочтительном варианте осуществления Ь¹ представляет собой незамещенный (С1С₄)алкилен или -(СН₂)_Р-, где подстрочный индекс р представляет собой целое число от 1 до 4. В следующем предпочтительном варианте осуществления р составляет 1, 2 или 3. В еще более предпочтительном варианте осуществления р составляет 2 или 3. В особенно предпочтительном варианте осуществления р равно 2.

Одна группа предпочтительных вариантов осуществления представлена формулой (III)

В предпочтительном варианте осуществления X и Υ объединены с образованием а 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца, содержащего 0-2 гетероатома, выбранных из О, Ν и 8. В следующем предпочтительном варианте осуществления X и Υ объединены с образованием 5- или 6-членного кольца, содержащего 0-2 гетероатома, выбранных из О, Ν и 8. В особенно предпочтительном варианте осуществления X и Υ объединены с образованием 5- или 6-членного кольца, содержащего 0 гетероатомов, 1 атом азота или 1 атом кислорода.

В другом предпочтительном варианте осуществления Ь² представляет собой связь, и Ζ представляет собой -СО₂К¹⁵ или -СОЛ'К'К.

В другой группе предпочтительных вариантов осуществления К представляет собой водород.

В другой группе предпочтительных вариантов осуществления К представляет собой замещенный (С₁-С₈)алкил. В предпочтительном варианте осуществления К представляет собой (С₁-С₈)алкил, заме

- 11 009421 щенный гидрокси, алкиламино (например, -ΝΗΜο) или карбокси (-СО2Н). В особенно предпочтительном варианте осуществления К представляет собой (С₃-С₈)алкил, замещенный гидрокси, алкиламино или карбокси.

В другой группе предпочтительных вариантов осуществления К¹ независимо представляет собой галоген, (С1-С4)алкил, фтор(С1-С4)алкил, -ОК⁵, фтор(С1-С₄)алкокси, -СО₂К⁵, -^(Οΐ,,ΝΚ'Κ⁶. -8(О)тК⁵ или -СК В следующем предпочтительном варианте осуществления К¹ независимо представляет собой галоген или фтор(С1-С₄)алкил. В следующем предпочтительном варианте осуществления К¹ представляет собой галоген или фтор(С1-С4)алкил, и подстрочный индекс η равен 0 или 1. В особенно предпочтительном варианте осуществления К¹ представляет собой фтор(С1 -С₄)алкил, и подстрочный индекс η равен 0 или 1.

В другой группе предпочтительных вариантов осуществления К² представляет собой (С₁-С₄)алкил или арил.

В другой группе предпочтительных вариантов осуществления К⁴ представляет собой водород.

Также особенно предпочтительны те варианты осуществления, в которых объединены две или более из данных предпочтительных групп. Соответственно в одной группе особенно предпочтительных вариантов осуществления К и К⁴ представляют собой водород.

В другой группе особенно предпочтительных вариантов осуществления К и К⁴ представляют собой водород, и К² представляет собой (С₁-С₄)алкил или арил.

В другой группе особенно предпочтительных вариантов осуществления К и К⁴ представляют собой водород, К¹ независимо представляет собой галоген, (С1-С4)алкил, фтор(С1-С4)алкил, -ОК⁵, фтор(С1С₄)алкокси, -СО₂К⁵, -§(О)тКК⁵К⁶, -8(О)тК⁵ или -СК, и К² представляет собой (С1-С4)алкил или арил. В особенно предпочтительном варианте осуществления К и К⁴ представляют собой водород, К¹ представляет собой галоген или фтор(С1-С₄)алкил, η равно 1, и К₂ представляет собой (С₁-С₄)алкил или арил. В еще более предпочтительном варианте осуществления К и К⁴ представляют собой водород, К¹ представляет собой фтор (С1-С4)алкил, η равно 1 и К² представляет собой (С1-С₄)алкил или арил.

Одна из групп особенно предпочтительных вариантов осуществления представлена формулой (IV)

IV где р, К¹, К², Ь², X, Υ и Ζ имеют значения и предпочтительно сгруппированы как указано выше.

В особенно предпочтительном варианте осуществления X и Υ объединены с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца, содержащего 0-2 гетероатома, выбранных из О, N и 8, Ь² представляет собой связь, и Ζ представляет собой -СО2К¹⁵ или -СО2КК¹⁵К¹⁶.

В другом особенно предпочтительном варианте осуществления X и Υ объединены с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца, содержащего 0-2 гетероатома, выбранных из О, N и 8, и К¹ независимо представляет собой галоген, (С1-С4)алкил, фтор(С1-С4)алкил, -ОК⁵, фтор(С1-С₄)алкокси, -СО₂К⁵, -8(О)1(КК⁵К⁶, -8(О)тК⁵ или -СК.

В другом особенно предпочтительном варианте осуществления X и Υ объединены с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца, содержащего 0-2 гетероатома, выбранных из О, N и 8, и К² представляет собой (С₁-С₄)алкил или арил.

В другом особенно предпочтительном варианте осуществления X и Υ объединены с образованием 3-, 4-, 5-, 6-или 7-членного кольца, содержащего 0-2 гетероатома, выбранных из О, N и 8, К¹ независимо представляет собой галоген, (С1-С4)алкил, фтор(С1-С4)алкил, -ОК⁵, фтор(С1-С₄)алкокси, -СО₂К⁵, -8(О)тХК⁵К^б, -8(О)тК⁵ или -СК и К² представляет собой (С₁-С₄)алкил или арил.

В другом особенно предпочтительном варианте осуществления К¹ независимо представляет собой галоген, (С1-С4)алкил, фтор(С1-С4)алкил, -ОК⁵, фтор(С1-С₄)алкокси, -СО₂К⁵, -8(Ο)тNΚ⁵Κ⁶, -8(О)тК⁵ или -СК и К² представляет собой (С₁-С₄)алкил или арил.

В другом особенно предпочтительном варианте осуществления К¹ независимо представляет собой галоген, (С1-С4)алкил, фтор(С1-С4)алкил, -ОК⁵, фтор(С1-С₄)алкокси, -СО₂К⁵, -8(Ο)тNΚ⁵Κ⁶, -8(О)тК⁵ или -СК Ь² представляет собой связь, и Ζ представляет собой -СО2К¹⁵ или -СΟ2NΚ¹⁵Κ¹⁶.

В другом особенно предпочтительном варианте осуществления К² представляет собой (С1-С4)алкил или арил, Ь² представляет собой связь, и Ζ представляет собой -СО2К¹⁵ или -СΟ2NΚ¹⁵Κ¹⁶.

В другом особенно предпочтительном варианте осуществления К¹ независимо представляет собой галоген, (С1-С4)алкил, фтор(С1-С4)алкил, -ОК⁵, фтор(С1-С₄)алкокси, -СО₂К⁵, -8(Ο)тNΚ⁵Κ⁶, -8(О)тК⁵ или -СК К² представляет собой (С1-С4)алкил или арил, Ь² представляет собой связь, и Ζ представляет собой -СО2К¹⁵ или -С'ОХ'К’К.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к следующим соединениям.

- 12 009421

и

В следующих конкретных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям вышеуказанных соединений. Например, в определенном варианте осуществления настоящее изобретение относится к солям бензолсульфоновой кислоты и вышеуказанных соединений.

Композиции.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим одно или несколько соединений по изобретению в сочетании с диагностически или фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом. Представленные композиции можно использовать для лечения или профилактики состояний или нарушений, опосредованных МСНК, такие как ожирение и нарушения питания, такие как нервная анорексия. Соединения по настоящему изобретению могут быть получены и введены в виде большого множества пероральных и парентеральных препаративных лекарственных форм. Так соединения по настоящему изобретению можно вводить путем инъекции, например, внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутридуоденально или внутрибрюшинно. Также описанные здесь соединения можно вводить путем ингаляции, например, интраназально. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно вводить чрескожно. Другие пути введения также предполагаются для использования в случае соединений по настоящему изобретению, включая введение депо-препарата и ректальное введение.

Для получения фармацевтических композиций соединений по настоящему изобретению фармацевтически приемлемые носители могут быть либо твердыми, либо жидкими. Твердые препаративные формы включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, саше, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или несколько веществ, которые также могут действовать как разбавители, вкусовые агенты, связующие вещества, консерванты, дезинтергирующие агенты для таблеток или инкапсулирующее вещество.

В порошках носитель представляет собой тонкодисперсное твердое вещество, которое находится в смеси с тонкодисперсным активным компонентом. В таблетках активный компонент смешивают с носителем, обладающим необходимыми связующими свойствами, в подходящих пропорциях и придают желаемую форму и размер.

Порошки и таблетки предпочтительно содержат примерно от 5 или 10 до 70% активного компонента. Подходящие носители представляют собой карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакантовую камедь, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, низкоплавкий воск, масло какао и тому подобное. Подразумевается, что термин «препаративная форма» включает композицию активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя с получением капсулы, в которой активный компонент, вместе с другими носителями или без них, окружен носителем, который таким образом с ним связан. Аналогично, этот термин включает саше и пастилки. Таблетки, порошки, пилюли, саше и пастилки можно использовать в качестве твердых препаративных лекарственных форм, подходящих для перорального введения.

Для получения суппозиториев низкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или

- 13 009421 масло какао, первоначально расплавляют и в нем гомогенно диспергируют активный компонент, например, путем перемешивания. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в формы подходящего размера, оставляют охлаждаться и таким образом отверждаться.

Жидкие препаративные формы включают растворы, суспензии и эмульсии, например, растворы в воде или смеси воды с пропиленгликолем. Для парентеральной инъекции жидкие препаративные формы могут быть изготовлены в виде раствора в водном полиэтиленгликоле.

Водные растворы, подходящие для перорального применения, могут быть получены путем растворения активного компонента в воде и добавления, при желании, подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и загустителей. Водные суспензии, подходящие для перорального применения, могут быть получены путем диспергирования тонкодисперсного активного компонента в воде вместе с вязким веществом, таким как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и другими хорошо известными суспендирующими агентами.

Изобретение включает также твердые формы, которые предназначены для превращения незадолго до применения в жидкие препаративные формы для перорального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Данные препаративные формы могут содержать, в дополнение к активному компоненту, красители, ароматизаторы, стабилизаторы, буферы, искусственные и природные подсластители, диспергирующие агенты, загустители, солюбилизаторы и тому подобные.

Фармацевтические препараты предпочтительно представляют собой единичную форму дозировки. В такой форме препарат подразделен на единичные дозы, содержащие подходящие количества активного компонента. Единичная форма дозировки может представлять собой упакованный препарат, где упаковка содержит определенные количества препарата, такой как упакованные таблетки, капсулы и порошки в пузырьках и ампулах. Также единичная форма дозировки может представлять собой саму по себе капсулу, таблетку, саше или пастилку или она может представлять собой любое их число в упакованной форме.

Количество активного компонента в единичной форме дозировки препарата может изменяться и регулироваться от 0,1 до 1000 мг, предпочтительно от 1,0 мг до 100 мг в соответствии с конкретным применением и эффективностью активного компонента. Композиция, при желании, также может содержать другие совместимые терапевтические агенты.

При терапевтическом применении для лечения или профилактики состояний и нарушений, связанных с МСНВ, соединения, применяемые в фармацевтическом способе по изобретению, вводят в первоначальной дозировке примерно от 0,001 до примерно 100 мг/кг в сутки. Предпочтительной является диапазон дневной дозировки примерно от 0,1 до примерно 10 мг/кг. Дозировки, однако, могут изменяться в зависимости от требований пациента, серьезности состояния, подвергаемого лечению и используемого соединения. Определение правильной дозировки для конкретной ситуации является компетенцией лечащего врача. Обычно лечение начинают с меньших дозировок, которые меньше оптимальной дозы соединения. Затем дозировку увеличивают небольшими добавлениями до тех пор, пока не достигается оптимальный эффект в данных обстоятельствах. Для удобства, при желании, дневную дозировку можно разделять и вводить порциями в течение дня.

Композиции благоприятным образом могут быть объединены и/или использованы в сочетании с агентами, используемыми для лечения и/или профилактики ожирения и нарушений питания и связанными с ними патологиями (например, сердечно-сосудистое заболевание и гипертензия). Во многих случаях введение субъекту соединений или композиций в сочетании с альтернативными агентами усиливает эффективность таких агентов. Соответственно, в некоторых случаях настоящие соединения при объединении или при введении в сочетании, например, с агентами против ожирения, можно использовать в дозировках, которые меньше ожидаемых количеств при использовании по отдельности, или в меньших дозировках, чем количества, рассчитанные для комбинированной терапии.

Подходящие агенты для комбинированной терапии включают те, которые являются коммерчески доступными в настоящее время и те, которые находятся в стадии разработки или будут разработаны в будущем. Иллюстративные агенты, используемые при лечении ожирения включают агонисты β₃ адренергического рецептора, лептин или его производные и антагонисты нейропептида Υ. Иллюстративные агенты, используемые для лечения тревожных состояний и/или нарушений настроения, включают бензодиазепины, например, алпразолам, хлордиазепоксид, клоназепам, клоразепат, диазепам, доразепам, оксазепам и тому подобные; гетероциклические антидепрессанты, например амитриптилин, нортриптилин, имипрамин, дезипрамин, доксепин, тримипрасмин, кломипрамин, протриптилин, амоксапин и мапротилин; ингибиторы моноаминоксидазы (ΜΑΟΙ), например фенелзин и транилципромин, ингибиторы обратного захвата серотонина (8К1); селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (88Ш), например флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин; серотонергические-норадренергические антидепрессанты, например венлафаксин; антагонисты 5-НТ2, например тразадон, нефазодон и миртазапин и катехоламинергические антидепрессанты, например бупроприон.

Способы применения.

Еще в одном аспекте настоящее изобретение относится к способам применения одного или нескольких соединений по изобретению для лечения или профилактики состояния или нарушения, связан

- 14 009421 ного с поведением при питании, энергетическим гомеостазом или тревожным состоянием. Иллюстративные состояния и нарушения, связанные с поведением при питании, энергетическим гомеостазом или тревожным состоянием включают нарушения питания, такие как нервная анорексия и булимия, ожирение, тревожные состояния, например общее тревожное состояние, приступы паники, расстройства панического типа и обсессивно-компульсивное нарушение (ОСО), и расстройства настроения, например депрессия и биполярные нарушения. Способы применения соединения по изобретению для лечения или профилактики состояния или нарушения, связанного с потреблением пищи включают способы модифицирования потребления и приема пищи, например стимулирование и подавление приема пищи или увеличение или снижение потребления пищи. Способы включают введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения изобретения.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам использования соединения изобретения для лечения или профилактики состояния или нарушения, опосредованного МСНК. Способы включают введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения изобретения.

Еще в одном аспекте настоящее изобретение относится к способам применения соединения изобретения для модулирования МСНК. Способы включают контактирование клетки с соединением изобретения.

Соединения изобретения также могут модулировать С-протеинсвязанные рецепторы, относящиеся к МСНК, например МСНК2 (см. международную публикацию \¥О 00/49046 и \УО 01/07606).

Получение соединений.

Настоящее изобретение относится к получению соединений формулы I.

Схема 1

АВ С

Общий путь синтеза указан на схеме 1, на которой показана конденсация замещенного арильного фрагмента А с бициклической структурой В с получением соединения формулы С, где переменные являются такими, как определено выше. В формуле А Ό¹ представляет собой водород, галоген, -С(О)К⁷, -СО₂К⁸ или -С(О)NК⁵К⁶, где К⁵, К⁶, К⁷ и К⁸ являются такими, как определено выше, и Ό представляет собой связь, -№(К)-, -^защитная группа)-, -8- или -О-, где К является таким, как определено выше, и защитная группа представляет собой защитную группу амина. Обычные защитные группы амина состоят из известных групп, которые используют для защитного блокирования аминогруппы во время описанных здесь синтетических методов. Такие обычные блокирующие группы легко удаляются, т.е. они могут быть удалены, при желании, с помощью способов, которые не вызывают расщепления или другого разрушения оставшейся части молекулы. Подходящие защитные группы для соединений настоящего изобретения будут очевидны из данной заявки, принимая во внимание уровень специалистов в данной области и со ссылкой на стандартные справочники, такие как Сгеепе, Т.^. е! а1., РгсИесбте Сгоирк ίη Огдашс 8уп111е5Й. ^йеу, №\ν Уогк (1991).

В формуле В Е¹ представляет собой водород, -С(О)К⁷, -СО₂К⁸ или -С(О)NК⁵К⁶, где К⁵, К⁶, К⁷ и К⁸являются такими, как определено выше, и Е² представляет собой =О или -ИК⁵К⁶, где К⁵ и К⁶ являются такими, как определено выше. Когда соединение формулы А, где Ό¹ представляет собой водород, и Ό²представляет собой -№(К)- или -^защитная группа)-, -8- или -О-, взаимодействует с соединением формулы В, где Е¹ представляет собой водород, и Е² представляет собой =О или его защитную группу (например, ацеталь), в типичных условиях индолизации по Фишеру, образуется соединение формулы С.

Специалисту в данной области будет понятно, что представленный выше синтез может быть модифицирован для использования других исходных веществ и альтернативных реагентов для осуществления желаемых превращений. Например, соединение формулы А, где Ό¹ представляет собой уходящую группу, такую как С1, Вг, I или толуолсульфонат, может взаимодействовать с соединением формулы В, где Е²представляет собой =О или его защищенный вариант, в катализируемой палладием реакции сочетания с получением соединения формулы С. Также соединение формулы А, где Ό¹ представляет собой уходящую группу, и Ό² представляет собой нитрогруппу, может взаимодействовать с соединением формулы В, где Е¹ представляет собой СО2К, и где Е² представляет собой =О или его защищенный вариант, с получением соединения формулы С. Соответственно описанные здесь синтез и реагенты представлены здесь в качестве не ограничивающих вариантов осуществления.

Вещества, представленные формулой А, являются коммерчески доступными (А1бпс11 Сйетюа1), или могут быть получены синтетически в соответствии с методиками, изложенными в литературе.

Одним из способов получения соединений, представленных формулой В, является способ аннелирования по Робинсону между циклическим кетоном и замещенным еноном с последующим насыщением

- 15 009421 двойной связи. Специалисту в данной области будет очевидно, что доступны и другие методы. В этом процессе можно контролировать стереохимию и абсолютную стереохимию.

Индивидуальные формы соединений формулы В, например, диастереомеры и энантиомеры, могут образовываться в стереоселективных реакциях или могут быть разделены, например, хроматографическими методами (диастереомеры) и оптическим разделением (энантиомеры).

Анализ соединений.

Активность МСНВ полипептидов может быть оценена с использованием множества анализов ίη νί!го и ίη νί\Ό для определения функционального, химического и физического действий, например измерения лигандого связывания (например, радиоактивного лигандного связывания), уровней вторичного мессенджера (например, цАМФ, 4СМР, 1Р₃, ЭЛС. Са²⁺), ионного потока, уровней фосфорилирования, уровней транскрипции, уровней нейротрансмиттеров и тому подобные. Кроме того, такие анализы можно использовать для тестирования антагонистов и агонистов МСНВ. Скриннинговые анализы можно использовать для идентификации модуляторов, которые можно использовать в качестве терапевтических агентов, например, антагонистов активности МСНВ.

Модуляторы активности МСНВ могут быть протестированы с использованием МСНВ полипептидов, как описано выше, или рекомбинантных или природного происхождения (например, эндогенных). Белок может быть выделен, экспрессирован в клетку, экспрессирован в мембрану, полученную из клетки, экспрессирован в ткань или в животное рекомбинантного или природного происхождения. Например, можно использовать клетки почки, клетки печени, клетки ободочной кишки, трансформированные клетки или мембраны. Модулирование исследуют с использованием одного из описанных здесь анализов ίη νί!ΐΌ или ίη νί\Ό. Сигнальная трансдукция также может быть исследована ίη νίΙΐΌ с помощью реакций в растворе или твердофазных реакций с использованием химерной молекулы, такой как межклеточный домен рецептора, ковалентно связанного с гетерологичным доменом сигнальной трансдукции или гетерологичным межклеточным доменом, ковалентно связанным с трансмембраной и/или цитоплазматическим доменом рецептора. Также может быть изучена генная амплификация. Кроме того, лигандсвязывающие домены представляющего интерес белка могут использоваться в реакциях в растворе или твердофазных реакциях для анализирования лигандного связывания.

Лигандное связывание с МСНВ домена или химерного белка может быть протестировано в растворе, в двухслойной мембране, присоединенной к твердой фазе, в липидном монослое или в везикулах. Связывание модулятора может быть протестировано с использованием, например, изменений в спектроскопических характеристиках (например, флуоресценция, поглощение, показатель преломления), гидродинамических (например, форма), хроматографических свойствах или свойствах растворимости.

Также можно исследовать взаимодействия с МСНВ-С-белком, например, с помощью анализа связывания С-белка с МСНВ или может быть исследовано его высвобождение из МСНВ. Например, в отсутствие СТР активатор будет приводить к образованию тесно связанного комплекса С-белка (все три субъединицы) с МСНВ. Этот комплекс можно обнаружить множеством способов, как отмечено выше. Такой анализ может быть модифицирован для поиска антагонистов. В одном варианте осуществления к МСНВ и С-белку добавляют активатор в отсутствие СТР, давая возможность образования тесно связанного комплекса, и затем проводят скрининг антагонистов, наблюдая за диссоциацией комплекса МСНВС-белок. В присутствии СТР высвобождение альфа-субъединицы С-белка из других двух субъединиц Сбелка служит критерием активации.

Активированный или ингибированный С-белок будет, в свою очередь, изменять свойства эффекторов в прямом 5'-3' направлении, таких как белки, ферменты и каналы. Классическими примерами являются активация цСМР фосфодиэстеразы с помощью трансдуцина в системе зрения, аденилатциклазы путем стимуляции С-белка, фосфолипазы С с помощью Сс.| и других родственных С-белков и модуляция разнообразных каналов С1 и другими С-белками. Расположенные в прямом направлении последовательности также могут быть исследованы, например, образование диацилглицерина и 1Р3 с помощью фосфолипазы С и, в свою очередь, мобилизация кальция посредством 1Р3.

Активированный МСНВ становится субстратом для киназ, которые фосфорилируют С-концевой «хвост» рецептора (а также возможно другие сайты). Таким образом, активаторы будут промотировать перенос ³²Р от гамма-меченного АТФ к рецептору, что может быть проанализировано с помощью сцинтилляционного счетчика. Фосфорилирование С-концевого «хвоста» будет промотировать связывание аррестиноподобных белков и будет мешать связыванию С-белков. Путь киназа/аррестин играет ключевую роль в снижении чувствительности многих рецепторов СРСВ. Общий обзор по СРСВ сигнальной трансдукции и способы анализа сигнальной трансдукции см., например, в публикациях Ме11юЙ5 ίη Епхуто1оду, νок. 237 и 238 (1994) и νо1ите 96 (1983); Войте е! а1., №!иге 10: 349: 117-27 (1991); Войте е! а1., ΝαΙιιΐΌ 348: 125-32 (1990); Рйсйег е! а1., Аппи. Κ^ν. Вюсйет. 67: 653-92 (1998).

Образцы или анализируемые пробы, которые обработаны потенциальным антагонистом или агонистом МСНВ, сравнивают с контрольными образцами, не содержащими исследуемого соединения, для изучения степени модуляции. Контрольным образцам (необработанным агонистами или антагонистами) приписывается относительная величина активности МСНВ, равная 100. Ингибирование МСНВ достигается, когда величина активности МСН В по сравнению с контролем составляет примерно 90%, необяза

- 16 009421 тельно 50%, необязательно 25-0%. Активация МСНК достигается когда величина активности МСНК по сравнению с контролем составляет 110%, необязательно 150, 200-500 или 1000-2000%.

Изменения ионного потока могут быть оценены путем определения изменений в поляризации (т.е. электрическом потенциале) клетки и мембраны, экспрессирующей МСНК. Одним из способов определения изменений в клеточной поляризации является измерение изменений в токе (измеряя таким образом изменения в поляризации) с помощью метода фиксации напряжения и метода фиксации потенциала, например, «клетка-присоединенный» способ, способ «внутрь-наружу» и способ «цельной клетки» (см., например, Аскегтап е( а1., Хеи Епд1. 1 Меб. 336: 1575-1595 (1997)). Токи целой клетки обычно определяют с использованием стандартной методологии (см., например, Натб е( а1., РИидегк. АгсЫу. 391: 85 (1981). Другие известные анализы включают анализы потока радиоактивно меченых ионов с использованием чувствительных к электрическому напряжению красителей (см., например, Уейегдаггб-Водтб е( а1., ТМетЬгапе Вю1. 88: 67-75 (1988); Сопха1е5 & ТЦеп, СЬет. Вю1. 4: 269-277 (1997); Иаше1 е( а1., 1. РЬагтасо1. Ме(Ь. 25, 185-193 (1991); Но1еут§ку е( а1., 1. МетЬгапе Вю1ос.|у 137: 59-70 (1994)). Обычно исследуемые соединения присутствуют в диапазоне от 1 пМ до 100 мМ.

Влияние исследуемых соединений на функцию полипептидов может быть измерено путем исследования любого из описанных выше параметров. Любое подходящее физиологическое изменение, которое воздействует на активность МСНК, может быть использовано для оценки влияния тестируемого соединения на полипептиды по настоящему изобретению. Когда функциональные последствия определяют с использованием неповрежденных клеток или животных, также можно измерять множество действий, таких как высвобождение трансмиттера, высвобождение гормона, транскрипционные изменения как известных, так и не охарактеризованных генетических маркеров (например, назерн-блоттинг), изменения клеточного метаболизма, например, роста клеток или изменения рН, и изменения во внутриклеточных вторичных мессенджерах, таких как Са²⁺, 1Р3 или цАМФ.

Предпочтительные анализы для МСНК включают клетки, которые нагружены иончувствительными или чувствительными к напряжению красителями для информации о рецепторной активности. В анализах для определения активности таких рецепторов также можно использовать известные агонисты и антагонисты для других связанных с С-белками рецепторов в качестве отрицательного или положительного контроля при оценке активности исследуемых соединений. В анализах для идентификации модулирующих соединений (например, агонистов, антагонистов) изменения в уровне ионов в цитоплазме или мембранное напряжение можно контролировать с использованием ион-чувствительных или флуоресцентных индикаторов мембранного напряжения соответственно. К ион-чувствительным индикаторам и зондам электрического напряжения, которые можно использовать, относятся описанные в каталоге Мо1еси1аг РгоЬек 1997. Для связанных с С-белками рецепторов смешанные С-белки, такие как Са1а5 и Са1а6, могут быть использованы в выбранном способе анализа (^бк1е е( а1., Ргос. Хаб Асаб. 8сг И8А 88: 10049-10053 (1991)). Такие смешанные С-белки дают возможность связывания с широким рядом рецепторов путем сигнальной трансдукции в гетерологичных клетках.

Активация рецептора обычно инициирует последующие внутриклеточные события, например, увеличение вторичных мессенджеров, таких как 1Р3, которые высвобождают внутриклеточные запасы ионов кальция. Активация некоторых связанных с С-белками рецепторов стимулирует образование инозитолтрифосфата (1Р3) посредством фосфолипаза. С опосредованного гидролиза фосфатидилинозитола (Вегпбде & Буше, ΝπΙιιιό 312: 315-21 (1984)). 1Р3, в свою очередь, стимулирует высвобождение внутриклеточных запасов ионов кальция, и изменение уровней вторичных мессенджеров, таких как 1Р3, может быть использовано для оценки функции связанного с С-белком рецептора. Клетки, экспрессирующие такие связанные с С-белками рецепторы, могут проявлять повышенные уровни кальция в цитоплазме в результате вклада как за счет внутриклеточных запасов, так и посредством активации ионных каналов, и в таком случае может оказаться желательным, хотя и не необходимым, проводить такие анализы в не содержащем кальций буфере, необязательно дополненном хелатирующим агентом, таким как ЕСТА, для того, чтобы различить флуоресцентный ответ на высвобождение кальция из внутренних запасов.

Другие анализы могут включать определение активности рецепторов, которые, будучи активированными, приводят к изменению уровня внутриклеточных циклических нуклеотидов, например, цАМФ или цСМР, путем активации или ингибирования расположенных ниже эффекторов, таких как аденилатциклаза.

Существуют управляемые циклическими нуклеотидами ионные каналы, например, стержневые фоторецепторные клеточные каналы и обонятельные нейронные каналы, которые являются проницаемыми для катионов при активации путем связывания цАМФ или цСМР (см., например, А11еп1юГеп е( а1., Ргос. Хаб. Асаб. 8сг И.8.А. 88: 9868-9872 (1991) и ИЬа11ап е( а1., ΝπΙιιιό 347: 184-187 (1990)). В случаях, где активация рецептора приводит к снижению уровней циклических нуклеотидов, может оказаться предпочтительным подвергать клетки воздействию агентов, которые увеличивают уровни внутриклеточных циклических нуклеотидов, например форсколина, перед добавлением рецепторактивирующего соединения к клеткам для анализа. Клетки для анализа данного типа могут быть получены котрансфекцией клетки-хозяина с ДНК, кодирующей управляемые циклическими нуклеотидами ионные каналы, СРСК фосфатазой и ДНК, кодирующей рецептор (например, определенные глутаматные рецепторы, мускаринаце

- 17 009421 тилхолиновые рецепторы, допаминовые рецепторы, серотониновые рецепторы и тому подобные), которые, будучи активированными, вызывают изменения уровней циклических нуклеотидов в цитоплазме.

В одном варианте осуществления изменения внутриклеточного цАМФ или СМР могут быть измерены с использованием иммунологических анализов. Способ, описанный Ойёттапий & 81тои, ί. ΒίοΙ. С11ст. 270: 15175-15180 (1995), может быть использован для определения уровня цАМФ. Также способ, описанный Рс11су-Войсо с! а1., 4177, ТКсйр. Сс11 апб Мо1. ΒίοΙ. 11: 159-164 (1994), может быть использован для определения уровня СМР. Кроме того, аналитический набор для измерения цАМФ и/или СМР описан в патенте США № 4115538, включенном в данное описание путем ссылки. В другом варианте осуществления гидролиз фосфатидилинозитола (Р1) можно проанализировать в соответствии с патентом США № 5436128, включенным в данное описание путем ссылки.

В другом варианте осуществления могут быть измерены уровни транскрипции для оценки влияния исследуемых соединений на сигнальную трансдукцию. Клетку-хозяин, содержащую представляющий интерес белок, приводят в контакт с исследуемым соединением в течение достаточного времени для воздействия на любые взаимодействия, а затем измеряют уровень экспрессии гена. Количество времени для воздействия на такие взаимодействия может быть определено эмпирически, например, проводя эксперимент во времени и измеряя уровни транскрипции как функцию времени. Количество транскрипции может быть измерено с использованием любого подходящего способа, известного специалисту в данной области. Например, экспрессия мРНК представляющего интерес белка может быть обнаружена с использованием метода назерн-блоттинга или их полипептидные продукты могут быть идентифицированы с использованием иммуноанализов. Альтернативно можно использовать анализы на основе транскрипции с использованием репортерных генов, как описано в патенте США № 5436128, включенном в данное описание путем ссылки. Репортерные гены могут представлять собой, например, хлорамфениколацетилтрансферазу, люциферазу светлячка, бактериальную люциферазу, β-галактозидазу и щелочную фосфатазу. Кроме того, представляющие интерес белки могут использоваться в качестве косвенного репортера при их присоединении ко второму репортеру, такому как зеленый флуоресцентный белок (см., например, М1йШ1 &8рсс1ог, Ыа1игс Вю1сс11по1оду 15: 961-964 (1997)).

Количество транскрипции затем сравнивают с количеством транскрипции или в той же самой клетке в отсутствие исследуемого соединения, или его можно сравнивать с количеством транскрипции, по существу, в идентичной клетке, которая не содержит представляющий интерес белок. По существу, идентичная клетка может быть получена из тех же самых клеток, из которых была получена рекомбинантная (или не рекомбинантная) клеточная линия, но которая была модифицирована введением гетерологичной ДНК. Любое различие в количестве транскрипции указывает, что исследуемое соединение каким-то образом изменило активность белка, представляющего интерес.

Следующие примеры приведены в качестве иллюстрации, а не для ограничения. Специалисты в данной области легко распознают множество некритических параметров, которые могут быть изменены или модифицированы с получением, по существу, аналогичных результатов.

Примеры

Использованные ниже реагенты и растворители доступны из коммерческих источников, таких как А1бпс11 С11списа1 Со. (Мбтаиксс, \У1йсопйт. И8А). Спектры 'Н-ЯМР регистрировали на ЯМР спектрометре Уапаи Сст1ш 400 МГц. Значимые пики табулировали в следующем порядке: мультиплетность (с, синглет; д, дублет; т, триплет; кв, квартет; м, мультиплет; ушир. с, уширенный синглет), константа(ы) спин-спинового взаимодействия в герцах (Гц) и число протонов. Масс-спектры электронной ионизации (ΕΙ) записывали на масс-спектрометре Нс\\'1с11 Раскагб 5989А. Результаты масс-спектрометрии представлены как отношение массы к заряду с последующим относительным содержанием каждого иона (в скобках). Отдельная величина т/е представлена для иона М+Н (или, если указано, М-Н иона), содержащего наиболее распространенные изотопы атомов. Изотопное распределение во всех случаях соответствует ожидаемой формуле. Масс-спектральный анализ электроспрей-ионизации проводили на электроспрей масс-спектрометре Нс\\'1с11Раскагб1100 М8Э с использованием НР1 100 ВЭЖХ для доставки образца. Обычно аналит растворяли в метаноле из расчета 0,1 мг/мл и 1 мкл раствора вводили в доставляющем растворителе в масс-спектрометр, который сканировал массу в диапазоне от 100 до 1500 Да. Все соединения могут быть проанализированы в режиме положительной ионизации Ε8Ι с использованием смеси ацетонитрил/вода в соотношении 1:1 с добавлением 1% уксусной кислоты в качестве доставляющего растворителя. Приведенные ниже соединения также могут быть проанализированы в отрицательном варианте Ε8Ι с использованием 2 мМ ХН₄ОАс в смеси ацетонитрил/вода в качестве доставляющего растворителя. Аналитический ВЭЖХ анализ проводили на системе НсЩсй-Раскатб 8спсй 1050 с С18 колонкой с обращенной фазой (4,6 мм х 150 мм), производимой 8Ыйс1бо Со., .Гараи. Градиентное элюирование проводили, используя различный процент ацетонитрила и воды (каждый с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты) в качестве подвижной фазы. Анализ оптической чистоты также проводили на системе Нс\\1сй-Раскагб 8спсй 1050, оборудованной хиральной ВЭЖХ колонкой (СЫга1Рак АО, 4,6 мм х 150 мм), полученной от СЫга1 Тсс11по1оду. Изопропанол (3%) и гексан (97%), содержащий 0,1% диэтиламина использовали в качестве подвижной фазы.

- 18 009421

Пример 1.

Соединение 4 получали в 4 стадии следующим образом.

Стадия 1. Аннелирование по Робинсону. Смесь №бензил-4-пиперидона (500 г, 2,65 моль) и пирролидин (330 мл, 6 0,852, 3,96 моль) в толуоле (2 л) нагревали при кипении с обратным холодильником, удаляя выделяющуюся воду с помощью ловушки Дина-Старка. Через 8 ч было собрано 70 мл воды и объем собираемой воды в дальнейшем прекращал увеличиваться. По данным ГЖХ анализа выявлено присутствие исходного №бензил-4-пиперидона и енаминового продукта. Растворитель и избыток пирролидина упаривали при пониженном давлении (вакуум, 60 Торр; нагревающая баня 50°С). Остаток растворяли в 500 мл толуола и опять упаривали, получая темное масло (630 г).

Полученный енамин растворяли в безводном диоксане (2 л) и фильтровали в 5 л трехгорлую колбу, оборудованную механической мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой. В реакционную колбу в течение 20 мин добавляли 3-пентен-2-он (333 г, 2,78 моль). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 25 ч. После охлаждения примерно до комнатной температуры добавляли №ЮМс (6,7 г, 0,125 моль) и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения примерно до комнатной температуры добавляли к реакционной смеси предварительно перемешанный раствор ΑοΟΝη (200 г) в 400 мл воды и ледяной АсОН (400 мл).

Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником дополнительно в течение 5 ч. Отгоняли приблизительно 1 л растворителя (и возможно пирролидина), остаток реакционной смеси охлаждали до комнатной температуры и доводили до слабощелочной среды (рН 8-9) с использованием 2н. ΝαΟΗ (2,5 л). После разделения слоев, водную фазу экстрагировали ЛеОЕ1 (3 л). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли и фильтровали через короткий слой силикагеля, получая темный прозрачный раствор. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая густое масло (670 г). Это вещество использовали непосредственно на стадии разделения на оп тические изомеры.

Стадия 2. Разделение на оптические изомеры.

Схема 2

К перемешиваемому горячему раствору рацемического изохинолинона в виде свободного основания (626 г, 2,45 моль) в 95% этаноле (800 мл) добавляли раствор ди-О-п-толуоил-Ь-винная кислота (945 г, 2,45 моль) в горячем этаноле (1500 мл). Осаждение менее растворимой диастереомерной соли обычно происходило как только завершали смешивание. Смесь нагревали на горячей водяной бане (80°С) при осторожном перемешивании в течение 1 ч и оставляли медленно охлаждаться до комнатной температуры (обычно в течение ночи). Осадок отфильтровывали и промывали холодным 95% этанолом (800 мл). Твердое вещество (не совсем белое) растирали с горячим 95% этанолом (1500 мл) и отделяли после охлаждения (обычно после выдерживания при комнатной температуре в течение ночи) фильтрованием и промывали холодным этанолом. После двух растираний получали не совсем белое твердое вещество (340 г, примерно 98% ее). Соединение 2а высвобождали из солевой формы нейтрализацией ΝαΟΗ и экстракцией ЛеОЕЬ

Ρΰ/С, На, ВосаО

- —► безводный ЕЮН

2а 3

В колбу для встряхивающего аппарата Парра для гидрирования загружали соединение Νбензилизохинолинона с предыдущей стадии (120 г, 0,47 моль), 10% Р6/С (12 г, содержит 50% воды), дитрет-бутилдикарбонат (133 г, 0,61 моль) и этанол (1200 мл, 200°). Реакционную смесь помещали в атмосферу водорода под давлением 60 фт/кв.дюйм. Давление водорода быстро падало в первые 2 ч, требовалась частая повторная загрузка. Реакционную смесь обычно оставляли реагировать без встряхивания на 8 ч и дольше. Дальнейшего расходования Н₂ не наблюдалось. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, ополаскивали этанолом. Фильтрат концентрировали, получая продукт в виде густого масла, которое отверждалось при хранении, давая белое твердое вещество. Это вещество использовали на сле

- 19 009421 дующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 4. Синтез индола по Фишеру.

Раствор соединения Ν-Вос-изохинолинона с предшествующей стадии в пропаноле (200 мл) помещали в устойчивую к давлению колбу. Медленно добавляли концентрированную Н₂§0₄ (13 мл). Сразу же происходило выделение газа, убывающее через 45 мин. Добавляли 4-трифторфенилгидразин (16,56 г, 94,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре с последующим нагреванием при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч до прекращения выделения газа. В этот момент по данным масс-спектрального анализа гидразон является основным компонентом реакционной смеси. Реакционный сосуд закрывали и нагревали при 90°С в течение 36 ч до завершения реакции в соответствии с контролем с помощью ТСХ (10:1:0,1, СН₂С1₂/МсОНЖН₄ОН) и Е8-масс-спектра в положительном режиме. По завершении реакции реакционную смесь выливали в перемешиваемый раствор 1н. №ЮН (образуется некоторое количество осадка). Смесь три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили над Να₂80₄, фильтровали, и концентрировали, получая твердое вещество. Остаток растирали с СН₂С1₂. Твердое вещество отфильтровывали. Продукт может быть очищен хроматографией на колонке с силикагелем с градиентным элюированием смесью СН₂С1₂/ΜеОН/NН₄ОН с увеличивающейся полярностью, начиная с соотношения 20:1:0,1 до 6:1:0,1, получая соединение 4 в качестве основного продукта.

Ή ЯМР δ 11,2 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,43 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 3,40 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 3,01 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 2,75 (д, 1=10 Гц, 1Н), 2,60 (м, 2Н), 2,40 (м, 2Н), 1,82 (д, 1=8 Гц, 1Н), 1,56 (м, 1Н), 1,38 (д, 1=5,4 Гц, 3Н), 1,25 (м, 2Н). Масс-спектр (Е8): 309 [М+Н]⁺.

Пример 2.

Соединение 5 синтезировали в 3 стадии следующим образом.

Стадия 1. В колбу емкостью 500 мл, содержащую ίΡτ₂ΝΗ (16,82 мл, 120 ммоль) в ТГФ (200 мл) при -78°С добавляли и-ВиЫ (48 мл, 2,5М в гексанах, 120 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при -78°С добавляли метиловый эфир 4-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (11,86 мл, 100 ммоль). После перемешивания в течение дополнительных 45 мин добавляли НМРА (10 мл) и йодистый аллил (11,9 мл, 130 ммоль). Реакционную смесь выдерживали в течение 20 мин при низкой температуре и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали диэтиловым эфиром.

Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Να₂80₄, концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью, содержащей 20-30% Е1ОЛс в гексане, получая прозрачное масло (16,6 г).

Стадия 2. Вышеуказанный продукт алкилирования (15,26 г, 83 ммоль) перемешивали с ΝαΙΟ₄ (39,0 г, 182 ммоль) и ΟδΟ.-ι (70 мг) в ίΡτΟΗ (400 мл) и Н₂О (400 мл) в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали Е1ОЛс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Να₂8Ο₄, концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью, содержащей 40-70% ЕЮЛс в гексане, получая продукт, метиловый эфир 4-(2-оксоэтил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты, в виде масла (8,8 г).

Стадия 3. Вышеуказанный альдегид (1,86 г, 10 ммоль) перемешивали с амином 4 (3,08 г, 10 ммоль) и ΝαΒΗ(ΟΛθ₃ (8,48 г, 40 ммоль) в С1СН₂СН₂С1 (50 мл) в течение ночи. Реакционную смесь выливали в разбавленный водный раствор аммиака и экстрагировали ЕЮЛс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Να₂8Ο₄, концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием ЕЮЛс, смесью 10%ΜеΟΗ/ЕίΟΑс, 10%ΜеΟΗ/СΗ₂С1₂, 20%ΜеΟΗ/СΗ₂С1₂ и 30%ΜеΟΗ/СΗ₂С1₂, получая 5 в виде твердого вещества (3,0 г).

Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 11,20 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,44 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,73 (м, 3Н), 3,68 (с, 3Н), 3,33 (м, 2Н), 3,22 (м, 1Н), 2,88 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 2,42 (м, 1Н),

- 20 009421

2,26 (м, 2Н), 1,98 (м, 2Н), 1,7-1,95 (м, 5Н), 1,51 (м, 2Н), 1,38 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,39 (м, 1Н), 1,20 (м, 1Н). Масс-спектр (Е8): 479 [М+Н].

Пример 3.

Образец соединения 5 (0,080 г, 0,17 ммоль) в ТГФ (2 мл) восстанавливали ЫЛ1Н₄ (0,400 мл, 1М/ТГФ, 0,40 ммоль) в ТГФ (2 мл). По завершении восстановления реакционную смесь гасили 10% водным раствором №₂8О₄. Осадок удаляли фильтрованием и органический фильтрат промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №ь8О₄. концентрировали с использованием роторного испарителя. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью, содержащей 5-30%МеОН/СН₂С1₂, давала 6 в виде белого твердого вещества (0,065 г).

Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 11,22 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,44 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 5,35 (с, 1Н), 3,56 (м, 4Н), 3,31 (м, 3Н), 3,02 (м, 1Н), 2,74 (м, 1Н), 2,62 (м, 1Н), 2,43 (м, 3Н), 1,95 (м, 1Н), 1,86 (м, 1Н), 1,75 (м, 1Н), 1,60 (м, 2Н), 1,25-1,5 (м, 10Н). Масс-спектр (Е8): 451 [М+Н].

Пример 4.

Смесь сложных эфиров 5 (0,80 г, 1,7 ммоль) и Ь1ОН-Н₂О (0,80 г, 19 ммоль) в диоксане (10 мл) и воде (5 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждали. При подкислении НОАс (примерно до рН 5) образовывался белый осадок. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, а затем простым эфиром, получая соединение 7 в виде белого твердого вещества (0,50 г).

Ή ЯМР (ДМСО, 500 МГц) δ: 11,21 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,44 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,71 (м, 2Н), 3,31 (м, 2Н), 2,97 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,62 (м, 1Н), 2,44 (м, 4Н), 1,6-2,05 (м, 8Н), 1,2-1,5 (м,

К смеси кислоты 7 (1,86 г, 4 ммоль) в СН2С12 (60 мл) с 4 каплями ДМФ добавляли оксалилхлорид (17 мл, 2М в СН2С12, 34 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч, смесь концентрировали и подвергали действию высокого вакуума, получая твердое вещество. К этому твердому веществу добавляли насыщенный раствор МН₄ОН в СН₂С1₂ (60 мл). Смесь перемешивали в течение ночи и непосредственно загружали в хроматографическую колонку с последующим градиентным элюированием смесью, содержащей 10-20%МеОН/СН₂С1₂ с повышающимся процентным содержанием (010%) добавленного NН₄ОН, получая соединение 8 в виде белого твердого вещества (1,674 г).

Ή ЯМР (ДМСО, 500 МГц) δ: 11,28 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,45 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,00 (с, ушир., 2Н), 3,67 (м, 2Н), 3,38 (м, 5Н), 2,6-3,0 (м, 3Н), 2,43 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 1,99 (м, 3Н), 1,61,9 (м, 4Н), 1,35-1,5 (м, 7Н). Масс-спектр (Е8): 464 [М+Н].

Пример 6.

К смеси кислоты 7 (0,120 г, 0,256 ммоль), ДМФ (2 капли) в СН₂С1₂ (2 мл) добавляли (СОС1)₂ (1,2 мл, 2М/СН₂С1₂, 2,4 ммоль). После прекращения выделения газа смесь подвергали действию высокого вакуума, получая твердое вещество. Это твердое вещество повторно суспендировали в СН₂С1₂ (2 мл), добавляли к нему (8) (+) 2-амино-1-пропанол (0,100 мл, 1,7 ммоль) и ΝΕΐ₃ (0,140 мл, 1 ммоль). После перемеши

- 21 009421 вания в течение 1 ч при комнатной температуре смесь выливали в насыщенный раствор ЫаНСО₃ и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Ыа₂8О₄, концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэшхроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью 10-20% МеОН/СН₂С1₂ с добавлением 0-10% ΝΉ/ОН, получая соединение 9 в виде белого твердого вещества (0,098 г).

Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ: 11,22 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,44 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,29 (м, 2Н), 4,70 (с, 1Н), 3,92 (м, 1Н), 3,66 (м, 2Н), 3,34 (м, 6Н), 2,90 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 2,25 (м, 2Н), 2,20 (м, 3Н), 1,84 (м, 1Н), 1,72 (м, 3Н), 1,41 (м, 7Н), 1,07 (д, 1=6,6 Гц, 3Н). Масс-спектр (Е8): 522 [М+Н].

Пример 7.

К смеси кислоты 7 (0,075 г, 0,16 ммоль), ДМФ (2 капли) в СН₂С1₂ (2 мл) добавляли (СОС1)₂ (0,8 мл, 2М/СН₂С1₂, 1,6 ммоль). После прекращения выделения газа смесь подвергали действию высокого вакуума, получая твердое вещество. К этому твердому веществу добавляли СН₂С1₂ (2 мл), (8) (+) 2(аминометил)пирролидин (0,20 мл, 1,87 ммоль) и ΝΕΐ₃ (0,170 мл, 1,2 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, выливали в насыщенный раствор NаНСΟ₃ и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №₂8О₄, концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью 20-40% МеОН/СН₂С1₂ в 0-10% NН₄ΟН, получая соединение 10 в виде желтоватого твердого вещества (0,053 г).

Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ: 11,21 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 7,44 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,67 (м, 2Н), 3,1-3,5 (м, 8Н), 2,75-2,9 (м, 4Н), 2,6 (м, 1Н), 2, 38 (м, 1Н), 2,22 (м, 2Н), 2,01 (м, 2Н), 1,6-1,9 (м, 8Н), 1,4 (м, 7Н), 1,47 (м, 1Н). Масс-спектр (Е8): 547 [М+Н].

Пример 8.

Смесь амида 8 (0,695 г, 1,50 ммоль) и РОС1₃ (0,42 мл, 4,5 ммоль) в безводном пиридине (14 мл) нагревали при 120°С в герметично закрытом сосуде в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в насыщенный раствор NаНСΟ₃ и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №₂8О₄, концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью 5-30%МеОН/СН₂С1₂, получая соответствующий нитрил в виде желтоватого твердого вещества (0,400 г).

Вышеуказанный нитрил нагревали с Βυ₃8ηΝ₃ (0,74 мл, 2,7 ммоль) в толуоле (3 мл) при 120°С в герметично закрытом сосуде в течение 2 дней. По окончании реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, подкисляли 1М НС1 в диэтиловом эфире и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью 20-40%МеОН/СН₂С1₂ с 0-10% NН₄ΟН, получая соединение 11 в виде желтоватого твердого вещества (0,196 г).

Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ: 11,26 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,44 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=8, 5 Гц, 1Н), 3,37 (м, 3Н), 3,14 (м, 4Н), 3,14 (м, 1Н), 2,77 (м, 1Н), 2,64 (м, 3Н), 2,43 (м, 2Н), 2,25 (м, 3Н), 2,01 (м, 2Н), 1,91 (м, 1Н), 1,76 (м, 2Н), 1,55 (м, 1Н), 1,35-1,5 (м, 4Н). Масс-спектр (Е8): 489 [М+Н].

Пример 9.

Соединение 12 получали в соответствии с методикой, подробно описанной в примере 4, заменяя метиловый эфир 4-(2-оксоэтил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты на метиловый эфир циклогек

- 22 009421 санкарбоновой кислоты.

¹Н ЯМР (б₆-ДМСО) δ: 12,47 (ушир.с, 1Н), 11,31 (с, 1Н), 10,46 (ушир.с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,44 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,28 (дд, 1=8,5, 1,4 Гц, 1Н), 3,78 (д, 1=11,6 Гц, 1Н), 3,56 (д, 1=11,6 Гц, 1Н), 3,10 (тд, 1=12,2, 5,0 Гц, 1Н), 2,94 (м, 2Н) , 2,81 (д, 1=14,4 Гц, 2Н), 2,65 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 2,40 (дд, 1=15, 7,9, 8 Гц, 1Н), 2,051,90 (м, 5Н), 1,80-1,65 (м, 3Н), 1,54-1,39 (м, 3Н), 1,39 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,38-1,22 (м, 5Н). Масс-спектр (Е8): 463 [М+Н].

Пример 10.

Соединение 13 синтезировали в 5 стадий в соответствии со следующей схемой.

1. (СОС%ДХМ,к.т,:

2, Ν4Ν₃, ацетонΉΌ.

3. бензол, кипячение:

4. МеОН. кипячение

Стадия 1. Смесь метилового эфира 4-аллилтетрагидропиранкарбоновой кислоты (15,7 г, 92,4 ммоль) и ЫОН-Н₂О (29 г, 688 ммоль) в смеси ТГФ (110 мл), МеОН (110 мл) и воды (5 мл) нагревали при 85°С в запаянной ампуле в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь экстрагировали Е1ОЛе, промывали водой, сушили над безводным №1₂8О₄ и концентрировали с использованием роторного испарителя, получая соответствующую карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества (12,82 г).

Стадия 2. К смеси вышеуказанной кислоты (12,82 г, 75,4 ммоль), ДМФ (4 капли) в СН₂С1₂ (300 мл) добавляли (СОС1)₂ (75,4 мл, 2М в СН₂С1₂, 150,8 ммоль). После прекращения выделения газа смесь помещали на роторный испаритель. Полученный хлорангидрид кислоты (в 150 мл сухого ацетона) добавляли к ΝαΝ₃ (48,75 г, 0,75 моль, в 300 мл воды) при 0°С в течение 30 мин. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали эфиром. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №₂8О₄ и концентрировали с использованием роторного испарителя.

Полученный азид растворяли в 100 мл бензола и медленно прибавляли к 100 мл кипящего бензола. Кипячение продолжали дополнительно в течение 40 мин, за это время выделение газа более не происходило. Бензол отгоняли и добавляли к смеси 120 мл МеОН. Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 36 ч, охлаждали до комнатной температуры и непосредственно хроматографировали с использованием смеси 40% ЕЮАс/гексаны в качестве элюента. Карбаматный продукт получали в виде белого твердого вещества (14,15 г).

Стадия 3. Полученный карбамат (0,498 г, 2,5 ммоль) перемешивали с Να№₄ (1,18 г, 5,5 ммоль) и О§О₄ (30 мг) в МеОН (5 мл) и Н₂О (5 мл) в течение 15 мин. Смесь непосредственно загружали на колонку для хроматографии, элюируя градиентно смесью 70-90% ЕЮЛе/гексаны в качестве элюента и получая продукт альдегида в виде масла (0,48 г).

Стадия 4. Вышеуказанный альдегид (0,38 г, 1,9 ммоль) перемешивали с амином 4 (0,587 г, 1,9 ммоль) и NаΒН(ОΑс)₃ (1,61 г, 7,6 ммоль) в С1СН₂СН₂С1 (15 мл) в течение ночи. Реакционную смесь выливали в разбавленный водный раствор аммиака и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №1₂8О₄. концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюирова

- 23 009421 нием смесью 20-40%МеОН/СН₂С1₂ с добавлением 0-10%NΗ₄ΟΗ, получая продукт конденсации в виде твердого вещества (0,618 г).

Стадия 5. Смесь полученного продукта (0,618 г, 1,25 ммоль) и ЬЮН-Н₂О (3,0 г, 71,5 ммоль) в смеси диоксана (20 мл) и воды (10 мл) нагревали при 120°С в запаянной ампуле в течение 8 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в насыщенный раствор NаΗСΟз и экстрагировали Е1ОЛс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №₂8О₄, концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью 20-40% МеОН/СН₂С1₂ с добавлением 0-10% NΗ₄ΟΗ, получая соединение 13 в виде желтоватого твердого вещества (0,268 г). Масс-спектр(Е8) : 436 [М+Н].

Пример 11.

К смеси амина 13 (0,096 г, 0,22 ммоль) и №1₃ (0,084 мл, 0,6 ммоль) в СН₂С1₂ (1,5 мл) добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,067 мл, 0,40 ммоль) при 0°С. Через 20 мин смесь выливали в насыщенный раствор NаΗСΟз и экстрагировали Е1ОАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №₂8О₄, концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью 5-20% МеОН/СН₂С1₂, получая соединение 14 в виде желтоватого твердого вещества (0,077 г).

¹Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ: 11,27 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,46 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,5-4,1 (м, 10Н), 2,95 (м, 2Н), 2,83 (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 2,69 (м, 1Н), 2,35 (м, 2Н), 2,00 (м, 5Н), 1,73 (м, 3Н), 1,40 (д, 1=6,5 Гц, 3Н). Масс-спектр (Е8): 568 [М+Н].

Пример 12.

К смеси кислоты 7 (0,070 г, 0,15 ммоль), ДМФ (2 капли) и ДХМ (2 мл) добавляли (СОС1)₂ (0,6 мл, 2М в ДХМ, 1,2 ммоль). После прекращения выделения газа растворители упаривали, получая твердое вещество. К данному твердому веществу добавляли ДХМ (2 мл), морфолин (0,2 мл, 2,3 ммоль) и ТЕА (0,15 мл, 1,1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, выливали в насыщенный раствор NаΗСΟз и экстрагировали Е1ОАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №ь8О₊ концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 20% МеОН/ДХМ и получая 15 в виде желтоватого твердого вещества (0,080 г).

¹Н ЯМР (ДМСО, 500 МГц) δ: 11,20 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,44 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,69 (м, 2Н), 3,58 (м, 8Н), 3,44 (м, 2Н), 3,32 (м, 2Н), 3,24 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 2,74 (м, 1Н), 2,42 (м, 1Н), 2,23 (м, 2Н), 2,08 (м, 2Н), 1,86 (м, 4Н), 1,68 (м, 1Н), 1,52 (м, 2Н), 1,29 (м, 2Н), 1,27 (д, 1=8,5 Гц, 3Н). Массспектр (Е8): 534 [М+Н].

Пример 13.

Смесь кислоты 7 (0,306 г, 0,66 ммоль), 4-(2-аминоэтил)морфолина (0,375 мл, 2,64 ммоль), ЕЭС-НС1 (0,381 г, 1,98 ммоль), НОВ1 (0,267 г, 1,98 ммоль), NΜΡ (Кметилпирролидон) (0,44 мл, 4 ммоль), ДХМ (5 мл) и ДМФ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь выливали в насыщенный раствор NаΗСΟз и экстрагировали Е1ОАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №₂8О₄, концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью, содержащей 10-20% МеОН/ДХМ с добавлением 1-3% NΗ₄ΟΗ, получая 16 в виде белого твердого вещества (0,310 г). Масс-спектр (Е8): 577 [М+Н].

- 24 009421

Пример 14.

Смесь кислоты 7 (0,102 г, 0,22 ммоль), 2-аминоэтил-1-этилпирролидина (0,128 г, 1 ммоль), ЕЭС-НС1 (0,127 г, 0,66 ммоль), НОВ! (0,089 г, 0,66 ммоль), ΝΜΡ (0,22 мл, 2 ммоль), ДХМ (1,5 мл) и ДМФ (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Смесь выливали в насыщенный раствор NаНСΟ₃ и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №₂8О₄, концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью, содержащей 10-25% МеОН/ДХМ с добавлением 1-3% ΝΗ-ОН. получая 17 в виде белого твердого вещества (0,095 г).

¹Н ЯМР (ДМСО, 500 МГц) δ: 11,19 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,60 (т, 1=5,5 Гц, 1Н) , 7,43 (д, 1=8,5 Гц, 1Н),

7,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,66 (м, 2Н), 3,30 (м, 1Н), 3,21 (м, 1Н), 3,02 (м, 1Н), 2,60-3,0 (м, 3Н), 2,73 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 2,47 (м, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 2,20 (м, 3Н), 2,10 (м, 1Н), 2,00 (м, 2Н), 1,79-1,95 (м, 4Н), 1,5-1,7 (м, 6Н), 1,40 (м, 5Н), 1,37 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,06 (м, 1Н), 1,04 (т, 1=7,5 Гц, 3Н). Масс-спектр (Е8): 575 [М+Н].

Пример 15.

К смеси кислоты 7 (0,325 г, 0,7 ммоль), ДМФ (2 капли) и ДХМ (8 мл) добавляли (СОС1)₂ (3,6 мл, 2М в ДХМ, 7,2 ммоль). После прекращения выделения газа смесь подвергали действию высокого вакуума, получая твердое вещество. К этому твердому веществу добавляли ДХМ (8 мл), МеОХН₂-НС1 (0,800 г, 9,6 ммоль) и ТЕА (0,60 мл, 4,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, выливали в насыщенный раствор NаΗСΟ₃ и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №₂8О₄, концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью, содержащей 20-40% МеОН/ДХМ, смешанного с 0-10% ХН₄ОН, получая 18 в виде не совсем белого твердого вещества (0,24 г).

¹Н ЯМР (ДМСО, 500 МГц) δ: 11,20 (с, 1Н), 11,15 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,43 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,68 (м, 2Н), 3,63 (с, 3Н), 3,35 (м, 2Н), 3,23 (м, 1Н), 2,89 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 2,26 (м, 2Н), 1,87-2,0 (м, 3Н), 1,81 (м, 1Н), 1,69 (м, 3Н), 1,43 (м, 4Н), 1,38 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,19 (м, 1Н). Масс-спектр (Е8): 494 [М+Н].

Пример 16.

К смеси кислоты 7 (0,060 г, 0,13 ммоль), ДМФ (1 капля) и ДХМ (2 мл) добавляли (СОС1)2 (0,6 мл, 2М в ДХМ, 1,2 ммоль). После прекращения выделения газа смесь подвергали действию высокого вакуума, получая твердое вещество. К этому твердому веществу добавляли ДХМ (2 мл), NΗ₂СΗ₂СN (0,200 г, 3,6 ммоль) и ТЕА (0,15 мл, 1,07 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч, смесь выливали в насыщенный раствор NаΗСΟ₃ и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №₂8О₄, концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью, содержащей 20-40% МеОН/ДХМ, смешанной с 0-8% NΗ₄ΟΗ, получая 19 в виде белого твердого вещества (0,028 г).

Ή ЯМР (ДМСО, 500 МГц) δ: 11,20 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,43 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,15 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,69 (м, 2Н), 3,33 (с, 3Н), 3,23 (м, 1Н), 2,88 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 2,22 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 1,6-1,95 (м, 4Н), 1,50 (м, 2Н), 1,39 (м, 2Н), 1,37 (д, 1=6,5

- 25 009421

Гц, 3Н), 1,28 (м, 1Н). Масс-спектр (ЕЗ): 503 [М+Н]. Пример 17.

Смесь кислоты 7 (0,102 г, 0,22 ммоль), 2-аминометил-2-пропанола (0,095 г, 0,88 ммоль, получен в соответствии с Ва1, В.; Оекйогб1, Ь.С; КНобг, Н.; Лп, Υ.; Ыи, Ζ.; В. С. Н1бег (1998) 1. Меб. СНет. 41: 33473359), ЕОС-НС1 (0,127 г, 0,66 ммоль), НОВ! (0,089 г, 0,66 ммоль), ΝΜΡ (0,11 мл, 1 ммоль), ДХМ (2 мл) и ДМФ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в насыщенный раствор ЫаНСОз и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Ыа₂ЗО₄, концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным злюированием смесью, содержащей 2040% МеОН/ДХМ, смешанной с 0-10% ЫН₄ОН, получая 20 в виде белого твердого вещества (0,085 г).

¹Н ЯМР (ДМСО, 500 МГц) δ: 11,20 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,54 (м, 1Н), 7,44 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,51 (с, 1Н), 3,68 (м, 2Н), 3,38 (м, 2Н), 3,26 (м, 1Н), 3,13 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 2,28 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 1,80 (м, 5Н), 1,45 (м, 4Н) , 1,40 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,29 (м, 1Н), 1,09 (с, 6Н). Масс-спектр (ЕЗ): 536 [М+Н].

Пример 18.

Синтезировали в две стадии. К смеси кислоты 7 (1,00 г, 2,2 ммоль), ДМФ (3 капли) и ДХМ (20 мл) добавляли (СОС1)2 (10 мл, 2М в ДХМ, 20 ммоль). После прекращения выделения газа смесь помещали на роторный испаритель с последующим откачиванием с использованием высоковакуумного насоса, получая соответствующий ацилхлорид в виде твердого вещества. Ацилхлорид (растворенный в 10 мл ДХМ и 5 мл ДМФ) добавляли в колбу, содержащую МН₂СН₂СН₂МН₂ (4,42 мл, 66 ммоль) в ДХМ (15 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, выливали в насыщенный раствор ЫаНСО₃ и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Ыа₂ЗО₄, концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэшхроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью, содержащей 20-40% МеОН/ДХМ, смешанной с 0-10% МН₄ОН, получая соответствующий аминоэтиламид в виде желтоватого твердого вещества.

Вышеуказанный амид (0,035 г, 0,07 ммоль) перемешивали с АсС1 (0,01 мл, 0,14 ммоль) и ТЕА (0,035 мл, 0,25 ммоль) в ДХМ (1 мл) в течение 10 мин. Смесь непосредственно загружали на колонку с силикагелем с последующим градиентным элюированием смесью, содержащей 20-40% МеОН/ДХМ, смешанной с 0-7% МН₄ОН, получая 21 в виде желтоватого твердого вещества (0,022 г). Масс-спектр (ЕЗ): 549 [М+Н].

Пример 19.

Синтезировали в две стадии: смесь промежуточного аминоэтиламида из примера 18 (0,67 г, 1,65 ммоль), трифторуксусного ангидрида (0,292 мл, 2,1 ммоль), ТЕА (0,42 мл, 3 ммоль) и ДХМ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Смесь выливали в насыщенный раствор ЫаНСО₃ и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Ыа₂ЗО₄, концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью, содержащей 10-20% МеОН/ДХМ, смешанной с 1-2% ЫН₄ОН, получая соответствующий трифторметилацетамид в виде желтоватого твердого вещества (0,510 г).

Вышеуказанный амид (0,300 г, 0,5 ммоль) нагревали при кипении с обратным холодильником с

- 26 009421

БАН (0,050 г, 1,3 ммоль) в ТГФ (5 мл) в течение 1 ч. По данным ВЭЖХ-масс-спектроскопии за это время реакция завершалась наполовину. Добавляли вторую порцию БАН (0,050 г, 1,3 ммоль). После нагревания при кипении с обратным холодильником в течение еще одного часа дальнейшего протекания реакции не наблюдалось. Смесь выливали в разбавленный раствор гидроксида аммония и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №₂8О₄, концентрировали с использованием роторного испарителя. Флэш-хроматография на силикагеле с градиентным элюированием смесью, содержащей 20-40% МеОН/ДХМ, смешанной с 1-10% NН₄ОН, не приводила к разделению. Окончательное разделение было осуществлено препаративной ВЭЖХ, давая 22 в виде белого твердого вещества (0,037 г). Масс-спектр (Е8): 589 [М+Н].

Пример 20.

Смесь амина 13 (0,090 г, 0,2 ммоль), тетрагидро-3-фуранкарбоновой кислоты (0,047 г, 0,4 ммоль), ЕЭС-НС1 (0,115 г, 0,6 ммоль), НОВ! (0,081 г, 0,6 ммоль), ТЕА (0,140 мл, 1 ммоль), ДХМ (1 мл) и ДМФ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в насыщенный раствор NаНСОз и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №₂8О₄, концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью, содержащей 20-40% МеОН/ДХМ, смешанной с 0-10% NН₄ОН, получая 23 в виде желтоватого твердого вещества (0,069 г).

Ή ЯМР (ДМСО, 500 МГц) δ: 11,20 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,47 (с, ушир., 1Н), 7,43 (д, 1=8,5 Гц, 1Н),

7,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,89 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 3,58-3,85 (м, 6Н), 3,48 (м, 2Н), 3,30 (м, 1Н), 3,05 (м, 1Н), 2,74 (м, 1Н), 2,62 (м, 1Н), 2,51 (м, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 2,09 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 1,92 (м, 2Н), 1,84 (м, 1Н), 1,41,55 (м, 3Н), 1,37 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,30 (м, 1Н). Масс-спектр (Е8): 534 [М+Н].

Пример 21.

Смесь амина 13 (0,065 г, 0,15 ммоль), метансульфонилуксусной кислоты (0,061 г, 0,45 ммоль), ЕЭС-НС1 (0,086 г, 0,45 ммоль), НОВ! (0,061 г, 0,45 ммоль], NМΡ (0,165 мл, 1,5 ммоль), ДХМ (1,5 мл) и ДМФ (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь выливали в насыщенный раствор NаНСОз и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №₂8О₄, концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью, содержащей 1520% МеОН/ДХМ, смешанной с 1-2% NН₄ОН, получая 24 в виде белого твердого вещества (0,052 г).

Ή ЯМР (ДМСО, 500 МГц) δ: 11,19 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,44 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,13 (с, 2Н), 3,63 (м, 2Н), 3,54 (м, 2Н), 3,32 (м, 2Н), 3,11 (с, 3Н), 2,92 (м, 1Н), 2,74 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 2,40 (м, 3Н), 2,08 (м, 2Н), 1,92 (м, 2Н), 1,83 (м, 1Н), 1,69 (м, 1Н), 1,54 (м, 2Н), 1,40 (м, 2Н), 1,38 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,19 (м, 1Н). Масс-спектр (Е8): 556 [М+Н].

Пример 22.

Смесь амина 13 (0,097 г, 0,224 ммоль), 4,4-диоксотетрагидротиопиранилкарбоновой кислоты (0,040 г; 0,224 ммоль, полученной, как описано далее), ЕОС-НС1 (0,107 г, 0,56 ммоль), НОВ! (0,076 г, 0,56 ммоль), NМΡ (0,275 мл, 2,5 ммоль), ДХМ (1,5 мл) и ДМФ (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в насыщенный раствор NаНСОз и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №₂8О₄, концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью, содержащей 20% МеОН/ДХМ, смешанной с 1-3% NН₄ОН, получая 25 в виде белого твердого вещества (0,074 г).

- 27 009421

Ή ЯМР (ДМСО, 500 МГц) δ: 11,19 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,43 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,62 (м, 2Н), 3,48 (м, 2Н), 3,25 (м, 1Н), 3,14 (м, 4Н), 2,90 (м, 1Н), 2,74 (м, 1Н), 2,58 (м, 3Н), 2,2-2,45 (м, 3Н), 2,09 (м, 6Н), 1,8-1,98 (м, 4Н), 1,65 (м, 1Н), 1,43 (м, 3Н), 1,38 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,28 (м, 1Н). Масс-спектр (Е8): 596 [М+Н].

Получение 4,4-диоксотетрагидротиопиранилкарбоновой кислоты. Смесь 2,2-диметил-1,3-диоксан4,6-диона (10 г, 69,4 ммоль), винилсульфона (8,19 г, 69,4 ммоль), КОН (9,72 г, 173,6 ммоль) и !-ВиОН (140 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Надосадочную жидкость декантировали и к оставшемуся твердому веществу добавляли 120 мл 20% водного раствора Н28О4. Полученную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником дополнительно в течение 3 ч, экстрагировали смесью 1РгОН/СНС1₃, сушили над безводным №ь8О₄ и концентрировали с использованием роторного испарителя, получая целевую 4,4-диоксотетрагидротиопиранилкарбоновую кислоту.

Пример 23.

Синтезировали в две стадии. Смесь амина 13 (0,100 г, 0,23 ммоль), С18О₂СН₂СО₂Ме (0,039 г, 0,3 ммоль), пиридина (0,49 мл, 0,6 ммоль) и ДХМ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Смесь выливали в насыщенный раствор NаНСΟ₃ и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №₂8О₄, концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали препаративной ВЭЖХ, получая соответствующий сульфонамид.

Вышеуказанный сульфонамид (0,020 г, 0,038 ммоль) подвергали взаимодействию с ЬАН (0,20 мл, 1М в ТГФ, 0,2 ммоль) в ТГФ (1 мл) при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь выливали в разбавленный раствор гидроксида аммония и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №₂8О₄, концентрировали с использованием роторного испарителя. Флэш-хроматография на силикагеле с градиентным элюированием смесью, содержащей 15-20% МеОН/ДХМ, смешанной с 1-3% ΝΉ/ОН, давала соединение 26 в виде белого твердого вещества (0,004 г). Масс-спектр (Е8): 544 [М+Н].

Пример 24.

Смесь амина 13 (0,239 г, 0,55 ммоль), С(Ме)₂(ОН)СЕ₂СО₂Н (0,085 г, 0,55 ммоль, получен в соответствии с методикой Ио1Ыег, 1г. V. К.; Осатро, К. (1995) 1. Огдашс СНет. 60:5378 и НаШпап, Е. А.; Епе6. 1. (1984) Тейайебгоп Ьей. 25:2301), ЕИС-НС1 (0,264 г, 1,37 ммоль), НОВ! (0,186 г, 1,37 ммоль), ММР (0,44 мл, 4 ммоль), ДХМ (3 мл) и ДМФ (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь выливали в насыщенный раствор NаНСΟ₃ и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №₂8О₄, концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью, содержащей 15-20%МеОН/ДХМ, смешанной с 0-2% ΝΉ/ОН, получая 27 в виде белого твердого вещества (0,098 г).

Ή ЯМР (ДМСО, 500 МГц) δ: 11,19 (с, 1Н), 7,79 (м, 2Н), 7,44 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 5,59 (с, 1Н), 3,63 (м, 2Н), 3,52 (м, 2Н), 3,25 (м, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,61 (м, 1Н), 2,40 (м, 3Н), 2,25 (м, 2Н), 1,94 (м, 3Н), 1,81 (м, 1Н), 1,66 (м, 1Н), 1,56 (м, 2Н), 1,42 (м, 2Н), 1,38 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,19

Стадия 1. Смесь амина 13 (0,654 г, 1,5 ммоль), ОНССН₂СН₂СН₂СО₂Е! (0,260 г, 2 ммоль), NаВН(ΟАс)₃ (1,27 г, 6 ммоль) и С1СН₂СН₂С1 (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в разбавленный раствор NН₄ΟН и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой

- 28 009421 отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №₂8О₄, концентрировали с помощью роторного испарителя и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью, содержащей 15-20% МеОН/ДХМ, смешанной с 1-4% N4^^ получая соответствующий моноалкилированный амин (0,35 г).

Полученный выше продукт (0,35 г, 0,63 ммоль) гидролизовали, обрабатывая Ь1ОН-Н₂О (0,50 г, 12 ммоль) в диоксане (4 мл) и Н2О (2 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь подкисляли НОАс до слабо кислой среды и концентрировали досуха.

Вышеуказанную кислоту (~0,1 ммоль, содержит неорганическую соль) нагревали с №1ОАс (0,200 г) в Ас₂О (2 мл) при 105°С в течение 20 мин. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NаНСО₃и экстрагировали Е1ОАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №₂8О₄, концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэшхроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью, содержащей 15-20% МеОН/ДХМ, смешанной с 0-3% N4^^ получая 28 в виде белого твердого вещества (0,040 г).

Ή ЯМР (ДМСО, 500 МГц) δ: 11,19 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,43 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,64 (м, 2Н), 3,45 (м, 4Н), 3,36 (м, 1Н), 2,92 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,61 (м, 1Н), 2,38 (м, 5Н), 2,26 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 1,89 (м, 6Н), 1,68 (м, 1Н), 1,41 (м, 2Н), 1,38 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,26 (м, 1Н). Масс-спектр (Е8): 504 [М+Н].

Пример 26.

Синтезировали в две стадии. Смесь амина 13 (0,664 г, 1,52 ммоль), 2,5-диметокси-3-тетрагидрофуранкарбоксальдегида (0,487 г, 3,0 ммоль) и НОАс (8 мл) нагревали при 70°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, подщелачивали насыщенным раствором NаНСО₃ и экстрагировали Е1ОАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №₂8О₄, концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэшхроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью, содержащей 10-20% МеОН/ДХМ, смешанной с 0-2% N4^^ получая соответствующее производное формилпиррола (0,70 г).

Вышеуказанный альдегид превращали в нитрил с использованием следующей реакции. В ампулу, содержащую NН₂ОН·НС1 (0,083 г, 1,2 ммоль) и СН₃С№ (3 мл) при 0°С добавляли ТЕА (0,168 мл, 1,2 ммоль) и альдегид (0,470 г, 0,91 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 4 ч. В этот момент добавляли фталевый ангидрид (0,178 г, 1,2 ммоль) и смесь нагревали при 90°С в течение 1 ч, выливали в насыщенный раствор NаНСО₃ и экстрагировали Е1ОАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №₂8О₄, концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью, содержащей 10-20% МеОН/ДХМ, смешанной с 0-1% ΝΉ/ОН, получая 29 в виде желтоватого твердого вещества (0,167 г).

Ή ЯМР (ДМСО, 500 МГц) δ: 11,18 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,43 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,17 (м, 1Н), 6,54 (м, 1Н), 3,71 (м, 2Н), 3,41 (м, 2Н), 3,08 (м, 1Н), 2,73 (м, 2Н), 2,55 (м, 2Н), 2,38 (м, 1Н), 2,25 (м, 2Н), 1,85-2,1 (м, 6Н), 1,77 (м, 2Н), 1,54 (м, 1Н), 1,36 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,23 (м, 2Н). Масс-спектр (Е8): 511[М+Н].

Пример 27.

Синтезировали в три стадии. Смесь амина 13 (0,600 г, 1,38 ммоль), ΒοсNНСН₂СНО (0,220 г, 0,38 ммоль), NаΒН(ОАс)₃ (1,17 г, 5,5 ммоль) и С1СН₂СН₂С1 (14 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в разбавленный раствор ИН₄ОН и экстрагировали Е1ОАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №₂8О₄, концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью, содержащей 15-20% МеОН/ДХМ, смешанной с 1-4% N4^^ получая соответствующий продукт восстановительного аминирования (0,311 г).

Полученный выше продукт (0,311 г, 0,537 ммоль) перемешивали с НС1 (1,5 мл, 4М в диоксане, 6 ммоль) в 1,5 мл ДХМ в течение 30 мин. Смесь выливали в разбавленный раствор NН₄ОН и экстрагирова

- 29 009421 ли Е!ОАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №₂8О₄ и концентрировали с использованием роторного испарителя, получая продукт снятия защитной группировки, который непосредственно использовали на следующей стадии.

Полученный продукт со снятой защитной Вос-группой (0,129 г, 0,27 ммоль) кипятили с обратным холодильником с карбонилдиимидазолом (0,087 г, 0,54 ммоль) в ДХМ (8 мл) в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор №-1НСО₃ и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №₂8О₄, концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью, содержащей 15-20% МеОН/ДХМ, смешанной с 1-2% NН₄ОН, получая 30 в виде белого твердого вещества (0,123 г). Масс-спектр (Е8): 505 [М+Н].

Пример 28.

Образец спиртового соединения из примера 3 превращали в соответствующий альдегид окислением комплексом 8О₃-Ру и ДМСО. К раствору данного альдегида (0,100 г, 0,2 ммоль) в МеОН (1 мл) при 0°С добавляли глиоксаль (0,055 г, 0,95 ммоль, 50% в воде) с последующим добавлением Ν4₃ (0,50 мл, 1 ммоль, 2М в МеОН). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 ч. Смесь выливали в насыщенный раствор NаНСО₃ и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №₂8О₄, концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью, содержащей 15-20% МеОН/ДХМ с добавлением 1-4% NН₄ОН, получая 31 в виде желтоватого твердого вещества (0,027 г).

Ή ЯМР (ДМСО, 500 МГц) δ: 11,60 (с, ушир., 1Н), 11,20 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,43 (д, 1=8,5 Гц, 1Н),

7,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,96 (с, ушир., 2Н), 3,70 (м, 2Н), 3,32 (м, 4Н), 3,19 (м, 1Н), 2, 88 (с, 1Н), 2,72 (м, 1Н), 2,57 (м, 1Н), 2,51 (м, 1Н), 2,38 (м, 1Н), 2,23 (м, 2Н), 2,09 (м, 1Н), 1,82 (м, 3Н), 1,66 (м, 2Н), 1,39 (м, 2Н), 1,65 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,19 (м, 1Н). Масс-спектр (Е8): 487 [М+Н].

Пример 29.

Синтезировали в две стадии. К раствору диазометилфосфоната (0,180 г, 1,2 ммоль, 8еу£егИ, Ό.; Магтог, В.С; НйЬей, Р. (1971) 1. Огдашс Сйет. 36: 1379) в ТГФ (6 мл), охлажденному до -78°С в атмосфере азота добавляли по каплям КО!Ви (1,8 мл, 1,8 ммоль, 1,0М в ТГФ). Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин при низкой температуре. Альдегид (0,268 г, 0,6 ммоль, растворен в ТГФ, тот же, который использован для получения соединения 31) добавляли по каплям к вышеуказанной смеси. Смесь перемешивали 30 мин при -78°С и еще 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой и смесь выливали в насыщенный раствор NаНСО₃ и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №₂8О₄, концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью, содержащей 5-20% МеОН/ДХМ, получая соответствующий алкин в виде белого твердого вещества (0,200 г).

Полученный алкин (0,100 г, 0,22 ммоль) нагревали с ТМ8Щ (1 мл) в запаянной ампуле при 140°С в течение двух дней. Смесь целиком непосредственно загружали на колонку, элюируя смесью, содержащей 15-20% МеОН/ДХМ, смешанной с 1-5% NН₄ОН, и получая 32 в виде белого твердого вещества (0,0048 г). Масс-спектр (Е8): 488 [М+Н].

Пример 30.

Диизопропиламид лития (1,1 мл, 2,0М, 2,2 ммоль) добавляли при -78°С к раствору ТГФ (0,25М раствор), содержащему №аллил-№трет-бутоксикарбонилметансульфонамид (0,518 г, 2,2 ммоль). После перемешивания в течение 50 мин при -78°С добавляли раствор промежуточного соединения альдегида из примера 28 в безводном ТГФ (0,470 г, 1,05 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при температу

- 30 009421 ре от -78°С до комнатной. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили, концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 3% МеОН/ДХМ, получая 3 (К¹ = Вос, К² = аллил) в виде желтоватого масла (0,25 г). Полученное масло обрабатывали трифторуксусной кислотой в ДХМ (0,5М), получая 33 в виде желтой пленки.

Ή ЯМР (400 МГц, δ 7,93 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 6,71 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 6,16 (д,

1=15,6 Гц, 1Н), 5,86 (м, 1Н), 5,30 (дд, 1=1,3, 1=3,8 Гц, 1Н), 5,27 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,22 (дд, 1=1,1, 10,2 Гц, 1Н), 4,38 (с, 1Н), 3,91 (м, 2Н), 3,69 (м, 2Н), 3,58 (м, 2Н), 3,30 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 2,98 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 2,68 (м, 2Н), 2,30-2,48 (м, 3Н), 1,95 (м, 1Н), 1,86 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 1,70-1,81 (м, 6Н), 1,49-1,59 (м, 4Н), 1,45

Образец соединения 33 (0,067 г, 0,12 ммоль) обрабатывали тетракис(трифенилфосфин)палладием (0,012 г, 0,01 ммоль) и 1,3-диметилбарбитуровой кислотой (0,2 г, 1,28 ммоль) в ДХМ при 35°С в течение ночи, получая 34 в виде твердого вещества (0,006 г).

Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,04 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,33 (с, 2Н), 6,77 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 6,34 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 4,68 (с, 1Н), 3,77 (м, 2Н), 3,69 (м, 2Н), 3,29 (д, 1=10 Гц, 1Н), 2,97 (д, 1=10 Гц, 1Н), 2,66 (м, 2Н), 2,31-2,50 (м, 3Н), 1,95 (м, 1Н), 1,86 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 1,70-1,81 (м, 7Н), 1,49-1,59 (м, 4Н), 1,45 (д, 1=6,6 Гц, 3Н). Е81 (МН⁺) т/ζ 526.

Пример 32.

Смесь альдегидного соединения из примера 28 (0,1 г, 0,22 ммоль), гидрохлорида гидроксиламина (0,024 г, 0,33 ммоль) и триэтиламина (0,045 г, 0,45 ммоль) в МеОН (0,2М раствор) перемешивали при комнатной температуре в течение 5,5 ч. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили, концентрировали, повторно растворяли в ДХМ, в осадок выпадало бледно-желтое твердое вещество, которое промывали дополнительным количеством ДХМ, сушили, получая 0,04 г 35 в виде бледно-желтого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,2 (с, 1Н), 10,55 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,41 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 3,64 (ушир., 2Н), 3,43 (м, 2Н), 3,30 (с, 3Н), 3,21 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 2,88 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 2,72 (дд, 1=4 Гц, 1=13 Гц, 1Н), 2,58 (м, 1Н), 2,49 (т, 1=1,75 Гц, 1Н), 2,39 (м, 1Н), 2,26 (м, 1Н), 1,86 (м, 1Н), 1,72-1,80 (м, 3Н), 1,62 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,49 (тд, 1=3,8 Гц, 1=14 Гц, 2Н), 1,38 (м, 1Н), 1,35 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,27 (м, 1Н). Е81 (МН+) т/ζ 464.

Пример 33.

Синтезировано так же, как соединение примера 29 за исключением того, что гидрохлорид гидроксиламина заменяли на гидрохлорид метоксиамина.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,12 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,42 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,27 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 3,74 (с, 2Н), 3,65 (д, 1=11,4 Гц, 2Н), 3,45 (т, 1=11,4 Гц, 2Н), 3,31 (с, 3Н), 3,23 (д, 1=10,6 Гц, 1Н), 2,89 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 2,72 (дд, 1=4 Гц, 1=13 Гц, 1Н), 2,59 (м, 1Н), 2,49 (ушир., 1Н), 2,39 (м, 1Н), 2,28 (м, 2Н), 1,80 (м, 1Н), 1,72-1,80 (м, 3Н), 1,66 (ушир., 3Н), 1,50 (ушир., 1Н), 1,40 (ушир., 1Н), 1,36 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,26 (м, 1Н). Е81 (МН⁺) т/ζ 478.

Пример 34.

- 31 009421

Смесь промежуточного соединения альдегида из примера 28 (0,10 г, 0,22 ммоль), гидрохлорида 2аминоэтантиола (0,062 г, 0,54 ммоль) и метоксида натрия (0,07 8 г, 1,4 ммоль) в МеОН (0,2М раствор) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили, концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ-МеОН-МН₄ОН в соотношении 10:1:0,1, и получали 37 в виде желтого твердого вещества (0,06 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, С0С1_;) δ 8,09 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,33 (с, 2Н), 4,65 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 3,79 (м, 2Н), 3,70 (дд, 1=2,76 Гц, 1=9,7 Гц, 1Н), 3,53-3,66 (м, 4Н), 3,48 (с, 3Н), 3,29 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 3,16 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 2,95-2,98 (м, 2Н), 2,82 (м, 1Н), 2,67 (м, 4Н), 2,35-2,6 (ушир., 2Н), 2,20 (м, 2Н), 2,09 (м, 1Н), 1,86 (м, 2Н), 1,60-1,80 (м, 2Н), 1,2-1,55 (м, 3Н). Ε8Ι (МН⁺) т/ζ 508.

Пример 35.

Синтезировали в две стадии. Смесь амида 8 (0,150 г, 0,32 ммоль) и (МеО)₂СНЛ(Ме)₂ нагревали при 120°С в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь целиком загружали на колонку, элюируя смесью, содержащей 15-30% МеОН/ДХМ, смешанной с 1-10% NΗ₄ΟΗ, получая соответствующий ациламидин в виде желтого твердого вещества (0,120 г).

Вышеуказанный ациламидин обрабатывали Ν^Ν^-НЮ (0,030 мл, 0,6 ммоль) в АсОН (1 мл) при 90°С в течение 10 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь целиком непосредственно загружали на колонку, элюируя смесью, содержащей 10-30% МеОН/ДХМ, смешанной с 1-4% NΗ₄ΟΗ, получая триазол 38 в виде белого твердого вещества (0,050 г).

¹Н ЯМР (ДМСО, 500 МГц): δ 11,18 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,43 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,72 (м, 2Н), 3,28 (м, 3Н), 3,12 (м, 1Н), 2,79 (м, 1Н), 2,71 (м, 1Н), 2,55 (м, 2Н), 2,37 (м, 1Н), 2,23 (м, 2Н), 2,04 (м, 2Н), 1,77 (м, 6Н), 1,53 (м, 1Н), 1,33 (м, 5Н), 1,22 (м, 1Н). Масс-спектр (Ε8): 488 [М+Н].

Пример 36.

Смесь амида 8 (0,695 г, 1,50 ммоль) и РОС1₃ (0,42 мл, 4,5 моль) в безводном пиридине (14 мл) нагревали при 120°С в запаянном сосуде в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в насыщенный раствор NаΗСΟ₃ и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №₂8О₄, концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью, содержащей 5-30% МеОН/ДХМ, получая соответствующий нитрил в виде желтоватого твердого вещества (0,400 г).

¹Н ЯМР (ДМСО, 500 МГц): δ 11,19 (с, 1Н), 9,79 (с, 1Н), 7,43 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н),

3,87 (м, 2Н), 3,50 (м, 2Н), 3,31 (м, 2Н), 2,96 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,61 (м, 1Н), 2,54 (м, 1Н), 2,51 (м, 1Н), 1,96 (м, 1Н), 1,86 (м, 5Н), 1,72 (м, 1Н), 1,65 (м, 2Н), 1,42 (м, 2Н), 1,40 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,32 (м, 1Н). Массспектр (Ε8): 446 [М+Н].

Пример 37.

Синтезировали в две стадии. Смесь амида 8 (0,630 г, 1,36 ммоль) и ЬАН (4,76 мл, 1М в ТГФ, 4,76 ммоль) нагревали при 70°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в разбавленный раствор NΗ₄ΟΗ и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №ь8О₄. концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью, содержащей 20-50% МеОН/ДХМ, смешанной с 0-10% NΗ₄ΟΗ, получая соответствующий амин в виде твердого вещества (0,500 г).

- 32 009421

Вышеуказанный амин (0,060 г, 0,133 ммоль) подвергали взаимодействию с (СЕ₃8О₂)₂О (0,067 мл, 0,4 ммоль), ТЕА (0,084 мл, 0,6 ммоль) в ДХМ (2 мл) при 0°С в течение 10 минут. Смесь выливали в воду, подщелачивали насыщенным раствором NаНСΟ₃ и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №₂8О₄, концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью, содержащей 0-10% МеОН/ЕЮАс, получая 40 в виде желтоватого твердого вещества (0,045 г).

Ή ЯМР (ДМСО, 500 МГц): δ 11,26 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,46 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,67 (м, 1Н), 3,56 (м, 4Н), 3,35 (м, 1Н), 2,97 (м, 4Н), 2,82 (м, 2Н), 2,66 (м, 2Н), 2,31 (м, 2Н), 1,99 (м, 1Н), 1,80 (м, 4Н), 1,68 (м, 1Н), 1,4-1,5 (м, 4Н), 1,39 (д, 1=6,5 Гц, 3Н). Масс-спектр (Е8): 582 [М+Н].

Пример 38.

Смесь сложного эфира 5 (0,070 г, 0,15 ммоль) и МеЫ (1,0 мл, 1,6М в диэтиловом эфире, 1,6 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь выливали в насыщенный раствор NаНСΟ₃ и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №ь8О₄. концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 20% МеОН/ДХМ, и получая 41 в виде белого твердого вещества (0,012 г).

Ή ЯМР (ДМСО, 500 МГц): δ 11,21 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,44 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 5,95 (с, 1Н), 3,69 (м, 2Н), 3,47 (м, 2Н), 3,32 (м, 2Н), 2,99 (м, 1Н), 2,76 (м, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 2,52 (м,1Н), 2,42 (м, 2Н), 1,85 (м, 4Н), 1,67 (м, 2Н), 1,2-1,55 (м, 5Н), 1,38 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,08 (м, 6Н). Масс-спектр (Е8): 479 [М+Н].

Пример 39.

Синтезировали в три стадии. К раствору тетрагидро-4Н-пиран-4-она (5,00 г, 50 ммоль) в ТГФ (80 мл) добавляли аллилмагнийбромид (60 мл, 1М в диэтиловом эфире, 60 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин, реакционную смесь гасили водным раствором ΝΉ₄Ο и экстрагировали эфиром. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №₂8О₄, концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэшхроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью, содержащей 50-60% ЕЮАс/гексанах, получая аддукт спирта в виде прозрачного масла (2,51 г).

Полученный алкениловый спирт (1,00 г, 7 ммоль) перемешивали с №Ю₄ (3,30 г, 15,4 ммоль) и ОкО₄(40 мг) в МеОН (15 мл) и Н₂О (15 мл) в течение 15 мин. Смесь целиком наносили на колонку. Элюирование ЕЮАс давало соответствующий альдегид в виде коричневатого масла (0,70 г).

Вышеуказанный альдегид (0,250 г, 1,7 ммоль) перемешивали с амином 4 (0,309 г, 1 ммоль) и NаΒН(ΟΑс)₃ (0,856 г, 4 ммоль) в С1СН₂СН₂С1 (7 мл) в течение 1,5 ч. Смесь выливали в насыщенный раствор NаНСΟ₃ и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №₂8О₄, концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью, содержащей 10-40% МеОН/ДХМ с добавлением 0-10% NН₄ΟН, получая 42 в виде коричневатого твердого вещества (0,145 г).

Ή ЯМР (ДМСО, 500 МГц): δ 11,22 (с, 1Н), 7,79 (с,1Н), 7,44 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 5,11 (с, 1Н), 3,62 (м, 5Н), 3,36 (м, 1Н), 3,03 (м, 1Н), 2,76 (м, 1Н), 2,62 (м, 1Н), 2,51 (м, 1Н), 2,42 (м, 1Н),

1,87 (м, 1Н), 1,65 (м, 2Н), 1,25-1,6 (м, 9Н), 1,39 (д, 1=6,5 Гц, 3Н). Масс-спектр (Е8): 437 [М+Н].

Пример 40.

Смесь кислоты 7 (1 г, 2,15 ммоль), метилового эфира Ν-Вос-цистеина (1,06 г, 4,52 ммоль), бис(2оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорида (1,096 г, 4,30 ммоль) и триэтиламина (0,456 г, 4,52 ммоль) в ДХМ

- 33 009421 (0,4М раствор) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили, концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ:МеОН:ХН₄ОН в соотношении 20:1:0,1, и получая желтое твердое вещество (0,6 г).

Полученное твердое вещество обрабатывали 20%-ной трифторуксусной кислотой в ДХМ. После завершения снятия защитной группы избыток реагента и растворитель удаляли выпариванием. Остаток нагревали при кипении с обратным холодильником в бензоле (20 мл) и ДХЭ (5 мл, для увеличения растворимости) в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили, концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью, содержащей 5% МеОН/ДХМ, и получая 43 в виде желтого твердого вещества (0,16 г).

Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 8,1 (ушир., 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,32 (с, 2Н), 5,24 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,80 (м, 6Н), 3,53-3,66 (м, 5Н), 3,48 (с, 3Н), 2,66-2,74 (м, 2Н), 2,52 (ушир., 2Н), 1,80-2,10 (м, 6Н), 1,73 (м, 3Н), 1,45 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,95 (с, 1Н). Е8Т (МН⁺) т/ζ 564.

Пример 41.

Образец соединения примера 40 (0,2 г, 0,35 ммоль) обрабатывали активированным диоксидом марганца (0,15 г, 1,75 ммоль) в бензоле при кипении с обратным холодильником в течение ночи, получая 44 в виде желтого твердого вещества (0,045 г).

Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1_;) δ 8,17 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,32 (с, 2Н), 5,24 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,84 (м, 2Н), 3,58 (м, 2Н), 3,20 (ушир., 1Н), 2,82 (ушир., 1Н), 2,65 (м, 2Н), 2,43 (м, 1Н), 2,34 (м, 2Н), 1,90-2,10 (м, 5Н), 1,80 (м, 2Н), 1,57 (ушир., 4Н), 1,45 (д, 1=6,6 Гц, 3Н). Е8Т (МН⁺) т/ζ 562.

Пример 42.

Смесь амина 4 (0,107 г, 0,35 ммоль), [4-(тиазол-2-карбонил)тетрагидропиран-4-ил]ацетальдегида (0,069 г, 0,29 ммоль, получен аналогично описанному ранее) и триацетоксиборгидрида натрия (0,245 г, 1,15 ммоль) в ДХЭ (0,25М раствор) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили, концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью, содержащей 5% МеОН/ДХМ, и получая 45 в виде желтого твердого вещества (0,09 г).

Ή ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 7,9 (д, 1=2,2 Гц, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 7,46 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,30 (с, 2Н), 3,82 (м, 2Н), 3,61 (т, 1=9,8 Гц, 1Н), 3,46 (т, 1=9,8 Гц, 1Н), 3,04 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 2,46-2,68 (м, 6Н), 2,18-2,33 (м, 4Н), 1,87 (м, 2Н), 1,74 (м, 1Н), 1,45-1,63 (м, 3Н), 1,30 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,02 (м, 1Н), 0,56 (ушир., 1Н). Е8Т (МН⁺) т/ζ 532.

Пример 43.

Образец кетона из примера 42 (0,039 г, 0,073 ммоль) обрабатывали боргидридом натрия (0,02 г, 0,5 ммоль) в ТГФ в течение 30 мин. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили, концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью, содержащей 5-10% МеОН/ДХМ, и получая 46 в виде желтого твердого вещества (0,005 г).

Ή ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 7,95 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,79 (дд, 1=3,3 Гц, 1=4,6 Гц, 1Н), 7,38 (дд, 1=3,3 Гц, 1=6,3 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 4,91 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 3,85 (м, 2Н), 3,75 (кв, 1=11,0 Гц, 2Н), 3,41 (м, 1Н), 3,46 (т, 1=9,8 Гц, 1Н), 3,19 (дд, 1=4,7 Гц, 1=7,4 Гц, 2Н), 3,0 (м, 1Н), 2,85 (м, 1Н), 2,73 (м, 1Н), 2,61 (дд,

- 34 009421

1=9,0 Гц, 1=14,9 Гц, 2Н), 2,05-2,50 (м, 4Н), 1,91 (м, 3Н), 1,67 (м, 2Н), 1,60 (м, 2Н), 1,44 (дд, 1=6,7 Гц, 1=9,4 Гц, 3Н). Ε8Ι (МН+) т/ζ 534.

Пример 44.

Стадия 1. ЬЛН (0,64 г, 16,7 мл) добавляли при комнатной температуре к раствору сложноэфирного соединения примера 1 (4,0 г, 8,4 ммоль) в растворе безводного ТГФ (70 мл). Раствор нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. После нагревания добавляли воду (0,6 мл) с последующим добавлением 1н. раствора ИаОН (0,6 мл), после чего добавляли воду (1,2 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали большим количеством дихлорметана. Фильтрат концентрировали и использовали на следующей стадии без очистки: Ε8Ι (МН⁺) т/ζ 451.

Стадия 2. Полученное выше соединение спирта (0,6 г, 1,33 ммоль) растворяли в смеси ДМСО/Е1₃И (2,5: 1,0, 2М) и обрабатывали комплексом 8О₃-пиридин (0,85 г, 5,33 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч смесь выливали в воду (60 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл). Органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Иа₂8О₃ и концентрировали, получая промежуточное соединение альдегида. Ε8Ι (МН⁺) т/ζ 449.

Стадия 3. Гидрид натрия (0,96, 40 ммоль) добавляли при комнатной температуре к безводному раствору ДМФ (0,2М), содержащему триэтилфосфонацетат (4 мл, 20,0 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин добавляли полученное выше промежуточное соединение альдегида (4,51 г, 10,1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Избыток ДМФ удаляли в вакууме и полученный остаток помещали в 10% МеОН/ДХМ раствор, промывали водой, сушили над Иа₂8О₄ и концентрировали. Часть данного вещества очищали с использованием препаративной ВЭЖХ (С18 колонка, градиентное элюирование смесью, содержащей от 10 до 90% ацетонитрила в воде).

¹Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 7,79 (с, 1Н), 7,39 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,87 (д, 1=16 Гц, 1Н), 6,00 (д, 1=16 Гц, 1Н), 4,22 (кв, 1=7 Гц, 2Н) , 3,89 (д, 1=10 Гц, 1Н), 3,77-3,81 (м, 3Н), 3,67 (д, 1=15 Гц, 1Н), 3,57 (т, 1=10 Гц, 3Н), 3,01-3,18 (м, 4Н), 2,78-2,91 (м, 4Н), 2,52 (м, 1Н), 2,20 (д, 1=12 Гц, 1Н), 2,00 (квинтет, 1=6 Гц, 2Н), 1,61-1,85 (м, 9Н), 1,49 (д, 1=6 Гц, 3Н), 1,31 (т, 1=7 Гц, 3Н). Ε8Ι (МН⁺) т/ζ 519.

Пример 45.

ΌΙΒΆΕ (2,1 экв.) добавляли при 0°С к раствору безводного ТГФ (0,2М), содержащему сложный эфир из примера 44 (1 экв.). После перемешивания в течение 4 ч реакционную смесь гасили при 0°С метанолом и нагревали до комнатной температуры. Раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали на силикагеле с градиентным элюированием смесью 0-20% метанола в дихлорметане: Ε8Ι (МН⁺) т/ζ 475.

Триацетоксиборгидрид натрия (3 экв.) добавляли при комнатной температуре к раствору дихлорметана (0,2М), содержащему полученное выше промежуточное соединение альдегида (1 экв.) и пирролин (2 экв.). После перемешивания в течение ночи растворитель удаляли выпариванием, и полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ (С18 колонка, градиент 10-90% ацетонитрил/вода).

¹Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ: 7,78 (с, 1Н), 7,40 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,93 (д, 1=16 Гц, 1Н), 5,71 (тд, 1=7, 1=16 Гц, 1Н), 3,89 (м, 3Н), 3,80 (м, 2Н), 3,56-3,69 (м, 5Н), 3,12-3,19 (м, 4Н), 3,01 (т, 1=14 Гц, 1Н), 2,75-2,92 (м, 3Н), 2,52 (дд, 1=12, 1=14 Гц, 1Н), 2,10-2,22 (м, 3Н), 2,04 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 1,641,84 (м, 7Н), 1,49 (д, 1=7 Гц, 3Н); Ε8Ι (МН⁺) т/ζ 530.

Пример 46.

Это соединение получали таким же образом, как описано в примере 45. (Соль трифторуксусной кислоты).

- 35 009421

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ: 7,79 (с, 1Н), 7,40 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,95 (д, 1=16 Гц, 1Н), 5,74 (тд, 1=7, 1=16 Гц, 1Н), 3,90 (м, 3Н), 3,66-3,80 (м, 7Н), 3,40-3,60 (м, 6Н), 3,10-3,26 (м, 2Н), 2,99 (т, 1=14 Гц, 1Н), 2,75-2,91 (м, 3Н), 2,50 (дд, 1=12, 1=14, 1Н), 2,17 (д, 1=12 Гц, 1Н), 1,96 (м, 2Н), 1,62-1,82 (м, 7Н), 1,48 (д, 1=7 Гц, 3Н). Е81 (ΜΗ⁺) т/ζ 594.

Пример 47.

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ: 7,79 (с, 1Н), 7,40 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,87 (д, 1=16 Гц, 1Н), 5,66 (тд, 1=7 Гц, 1=16 Гц, 1Н), 3,93 (м, 3Н), 3,60-3,80 (м, 7Н), 3,10-3,21 (м, 2Н), 3,00 (т, 1=14 Гц, 1Н), 2,75-2,93 (м, 3Н), 2,54 (дд, 1=12, 1=14 Гц, 1Н), 2,22 (д, 1=12 Гц, 1Н), 1,80-1,96 (м, 3Н), 1,64-1,79 (м, 7Н), 1,59 (д, 1=7 Гц, 3Н), 1,50 (д, 1=7 Гц, 3Н). Е81 (МН⁺) т/ζ 547.

Пример 48.

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ: 7,78 (с, 1Н), 7,40 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,87 (д, 1=16 Гц, 1Н), 5,69 (тд, 1=7 , 1=16 Гц, 1Н), 3,90 (д, 1=10 Гц, 1Н), 3,59-3,80 (м, 7Н), 3,10-3,21 (м, 2Н), 3,00 (м, 3Н), 2,79-2,92 (м, 3Н), 2,53 (дд, 1=12, 1=14 Гц, 1Н), 2,19 (д, 1=12 Гц, 1Н), 1,89-1,96 (м, 3Н), 1,64-1,79 (м, 6Н), 1,49 (д, 1=7 Гц, 3Н), 1,33 (с, 6Н). Е81 (ΜΗ) т/ζ 548.

Пример 49.

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ: 7,78 (с, 1Н), 7,40 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,91 (д, 1=16 Гц, 1Н), 5,69 (тд, 1=7 Гц, 1=16 Гц, 1Н), 4,03 (кв, 1=9 Гц, 2Н), 3,84-3,91 (м, 3Н), 3,78 (м, 2Н), 3,58-3,70 (м, 3Н), 3,10-3,21 (м, 2Н), 2,99 (т, 1=14 Гц, 1Н), 2,77-2,91 (м, 3Н), 2,53 (дд, 1=12, 1=14 Гц, 1Н), 2,19 (д, 1=12 Гц, 1Н), 1,78-1,97 (м, 3Н), 1,57-1,78 (м, 6Н), 1,48 (д, 1=7 Гц, 3Н). Е81 (ΜΗ⁺) т/ζ 558.

Пример 50.

Образец промежуточного альдегидного соединение, полученного на стадии 1 примера 44, обрабатывали метильным реактивом Гриньяра (2,5 зкв.) в безводном ТГФ (0,2М) при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи растворитель удаляли выпариванием и полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ (С18 колонка, градиент 10-90% ацетонитрил/вода). (Соль трифторуксусной кислоты).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ: 7,79 (с, 1Н), 7,40 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,62 (ддд, 1=2, 1=6, 1=16 Гц, 1Η), 5,51 (д, 1=16 Гц, 1Н), 4,33 (квинтет, 1=6 Гц, 1Н), 3,89 (д, 1=12 Гц, 1Η), 3,77 (м, 2Н),

- 36 009421

3,59-3,69 (м, 3Н), 3,10-3,21 (м, 2Н), 3,00 (т, 1=14 Гц, 1Н), 2,77-2,92 (м, 3Н), 2,52 (дд, 1=12, 1=14 Гц, 1Н), 2,20 (д, 1=12 Гц, 1Н), 1,83-1,90 (м, 3Н), 1,59-1,74 (м, 6Н), 1,50 (д, 1=7 Гц, 3Н), 1,30 (д, 1=7 Гц, 3Н). Е8I (МН+) т/ζ 491.

Пример 51.

Получен обработкой альдегидного производного со стадии 1 примера 44 изопропильным реактивом Гриньяра. (Соль трифторуксусной кислоты).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ: 7,79 (с, 1Н), 7,40 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,43-5,60 (м, 2Н),

3,88 (м, 2Н), 3,77 (м, 2Н), 3,59-3,69 (м, 3Н), 3,10-3,21 (м, 2Н), 3,01 (т, 1=14 Гц, 1Н), 2,80-2,92 (м, 3Н), 2,52 (дд, 1=12, 1=14 Гц, 1Н), 2,20 (д, 1=12 Гц, 1Н), 1,63-1,93 (м, 10Н), 1,49 (д, 1=7 Гц, 3Н), 0,97 (д, 1=6 Гц, 3Н), 0,94 (д, 1=6 Гц, 3Н). Е8I (МН⁺) т/ζ 519.

Пример 52.

Получен обработкой альдегидного производного со стадии 1 примера 44 трет-бутильным реактивом Гриньяра. (Соль трифторуксусной кислоты).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ: 7,79 (с, 1Н), 7,40 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,65 (дд, 1=7, 1=16 Гц, 1Н), 5,51 (д, 1=16 Гц, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 3,78 (м, 3Н), 3,59-3,69 (м, 3Н), 3,10-3,21 (м, 2Н), 3,02 (т, 1=14 Гц, 1Н), 2,80-2,93 (м, 3Н), 2,53 (дд, 1=12, 1=14 Гц, 1Н), 2,19 (д, 1=12 Гц, 1Н), 1,80-1,90 (м, 3Н), 1,621,77 (м, 6Н), 1,50 (д, 1=7 Гц, 3Н), 0,96 (с, 9Н). Е8I (МН⁺) т/ζ 533.

Пример 53.

Гидроксид лития (30 мг, 1,3 ммоль) добавляли к раствору ТГФ/вода (1:1, 0,2М), содержащему сложноэфирное промежуточное соединение примера 44 (0,54 г, 1,0 ммоль) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор титровали 3н. раствором НС1 до нейтрального рН и концентрировали досуха при пониженном давлении. Это вещество использовали на следующей стадии без очистки. Е8I (МН+) т/ζ 491.

Общий синтез аналогов амидов. НВТИ (3 экв.) добавляли к раствору дихлорметана (0,2М), содержащему триэтиламин (3 экв.), полученное выше промежуточное соединение кислоты (1 экв.) и соответствующий амин (2 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи растворитель удаляли выпариванием и полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ (С 18 колонка, градиент 10-90% ацетонитрил/вода).

К = Е! (соль трифторуксусной кислоты).

Ή ЯМР δ (400 МГц, СО₃ОЭ) δ: 7,79 (с, 1Н), 7,40 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,62 (д, 1=16 Гц, 1Н), 6,03 (д, 1=16 Гц, 1Н), 3,89 (д, 1=10 Гц, 1Н), 3,79 (м, 2Н), 3,50-3,73 (м, 4Н), 3,13-3,21 (м, 2Н), 3,02 (м, 1Н), 2,80-3,0 (м, 3Н), 2,53 (дд, 1=12, 1=14 Гц, 1Н), 2,20 (д, 1=12 Гц, 1Н), 1,90-2,0 (м, 3Н), 1,60-1,87 (м, 7Н), 1,50 (м, 4Н), 1,57 (т, 1=7 Гц, 3Н). Е8I (МН⁺) т/ζ 518,5.

Пример 54.

Соль трифторуксусной кислоты.

- 37 009421

Ή ЯМР δ (400 МГц, СП₃ОЭ): 7,79 (с, 1Н), 7,40 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,63 (д, 1=16 Гц, 1Н), 6,02 (д, 1=16 Гц, 1Н), 4,06 (квинтет, 1=7 Гц, 1Н), 3,84 (д, 1=10 Гц, 1Н), 3,70 (м, 2Н) , 3,56-3,69 (м, 3Н), 3,10-3,19 (м, 2Н), 3,02 (т, 1=14 Гц, 1Н) , 2,80-2,93 (м, 3Н), 2,52 (дд, 1=12, 1=14 Гц, 1Н), 2,19 (д, 1=12 Гц, 1Н), 1,62-1,99 (м, 9Н), 1,50 (д, 1=7 Гц, 3Н), 1,19 (д, 1=7 Гц, 6Н). Е81 (МН⁺) т/ζ 532,5.

Пример 55.

Соль трифторуксусной кислоты.

Ή ЯМР δ (400 МГц, СП₃ОЭ): 7,76 (с, 1Н), 7,35 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,70 (д, 1=16 Гц, 1Н), 6,07 (д, 1=16 Гц, 1Н), 3,76 (м, 2Н), 3,58 (т, 1=9 Гц, 2Н), 3,40 (с, 2Н), 3,31 (м, 1Н), 3,02 (д, 1=10 Гц, 1Н), 2,75 (дд, 1=3 Гц, 1=16 Гц, 1Н), 2,64 (квинтет, 1=7 Гц, 1Н), 2,40 (м, 3Н), 2,04 (т, 1=10 Гц, 1Н), 1,69-1,93 (м, 9Н), 1,63 (м, 6Н), 1,49 (м, 2Н), 1,43 (д, 1=7 Гц, 3Н), 1,34 (м, 1Н). Е81 (МН⁺) т/ζ 588.

Пример 56.

Тозилметилизоцианид (22 мг, 0,1 ммоль) добавляли к раствору в метаноле (5 мл), содержащему карбонат калия (19 мг, 1,2 ммоль) и промежуточный альдегид со стадии 2 примера 44 (50 мг, 0,1 ммоль). Раствор нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения продукт очищали с использованием препаративной ВЭЖХ (С18 колонка, градиент 10-90% ацетонитрил/вода).

Ή ЯМР δ (400 МГц, СЭ₃ОЭ): 8,23 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,39 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 3,81 (д, 1=12 Гц, 3Н), 3,59 (д, 1=12 Гц, 1Н), 3,45 (т, 1=11 Гц, 2Н), 2,72-3,06 (м, 6Н), 2,47 (дд, 1=12, 1=14 Гц, 1Н), 2,13 (м, 4Н), 1,77-1,88 (м, 3Н), 1,55-1,67 (м, 2Н), 1,44 (д, 1=7 Гц, 3Н). Е81 (МН⁺) т/ζ 488.

Пример 57.

К смеси кислоты 12 (0,150 г, 0,32 ммоль), ДМФ (2 капли) и ДХМ (4 мл) добавляли (СОС1)₂ (1,0 мл, 2М в ДХМ, 7,2 ммоль).

После прекращения выделения газа смесь помещали в высокий вакуум, получая твердое вещество. К этому твердому веществу добавляли ДХМ (4 мл) и МеХН₂ (8 мл, 2М/ТГФ, 16 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, выливали в насыщенный раствор соли и экстрагировали Е1ОАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Ха₂8О₄, концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэшхроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью, содержащей 20-40% МеОН/ДХМ, смешанной с 0-7% ХН₄ОН, получая 60 в виде желтоватого твердого вещества (0,095 г). Масс-спектр (Е8): 476 [М+Н].

Пример 58.

Смесь кислоты 12 (0,926 г, 2 ммоль), глицинамида-НС1 (0,442 г, 4 ммоль), ЕЭС-НС1 (0,960 г, 5 ммоль), НОВ1 (0,676 г, 5 ммоль), ХМР (2,0 мл, 18 ммоль), ДХМ (10 мл) и ДМФ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь выливали в насыщенный раствор ХаНСО₃ и экстрагировали Е1ОАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Ха₂8О₄, концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэш

- 38 009421 хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью, содержащей 20-40% МеОН/ДХМ, смешанной с 1-8% НН₄ОН, получая 61 в виде коричневатого твердого вещества (0,650 г).

¹Н ЯМР δ (ДМСО, 500 МГц): 11,19 (с, 1Н), 7,89 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,43 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 3,66 (м, 4Н), 3,39 (м, 2Н), 3,24 (м, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 2,74 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 2,28 (м, 2Н), 2,12 (м, 1Н), 2,03 (м, 2Н), 1,89 (м, 1Н), 1,80 (м, 1Н), 1,71 (м, 2Н), 1,63 (м, 1Н), 1,42 (м, 5Н), 1,38 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,27 (м, 1Н). Масс-спектр (Е8): 519 [М+Н].

Пример 59.

Соответствующее аминосоединение получали согласно таким же методикам, как указано в примере 15, за исключением того, что метиловый эфир 4-аллилтетрагидропиранкарбоновой кислоты заменяли на метиловый эфир 1-аллил-1-циклогексилкарбоновой кислоты.

Смесь данного амина (0,235 г, 0,54 ммоль), Е18О₂С1 (0,139 г, 1,08 ммоль), ТЕА (0,109 г, 1,08 ммоль) в ДХМ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Смесь выливали в насыщенный раствор NаНСОз и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным На₂8О₄, концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью, содержащей 20% МеОН/ДХМ, смешанной с 0-1% НН-ЦН, получая 62 в виде твердого вещества (0,037 г).

Ή ЯМР 8 (ДМСО, 500 МГц): 11,20 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,44 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 3,33 (м, 2Н), 3,00 (м, 3Н), 2,74 (м, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 2,37-2,55 (м, 4Н), 1,95 (м, 1Н), 1,84 (м, 6Н), 1,72 (м, 1Н), 1,55 (м, 2Н), 1,40 (м, 6Н), 1,39 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,25 (т, 1=7,2 Гц, 3Н). Масс-спектр (Е8): 526 [М+Н].

Пример 60.

Смесь промежуточного амина из примера 59 (0,056 г, 0,13 ммоль), СР₃СН₂8О₂С1 (0,036 г, 0,15 ммоль), ТЕА (0,042 мл, 0,3 ммоль) в ДХМ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь выливали в насыщенный раствор №1НСО₃ и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №ь8О₊ концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью, содержащей 20% МеОН/ДХМ, смешанной с 0-1% НН₄ОН, получая 63 в виде твердого вещества (0,030 г).

Ή ЯМР δ (ДМСО, 500 МГц): 11,20 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,44 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,31 (м, 2Н), 3,28 (м, 2Н), 2,97 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 2,48 (м, 2Н), 2,37 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н), 1,84 (м, 5Н), 1,74 (м, 1Н), 1,5-1,68 (м, 5Н), 1,2-1,5 (м, 6Н), 1,38 (д, 1=6,5 Гц, 3Н). Масс-спектр (Е8): 580 [М+Н].

Пример 61.

Смесь промежуточного амина из примера 59 (0,097 г, 0,224 ммоль), 4,4-диоксотетрагидротиопиранилкарбоновой кислоты (0,040 г, 0,224 ммоль), ЕЭС-НС1 (0,107 г, 0,56 ммоль), НОВ! (0,076 г, 0,56 ммоль), ΝΜΡ (0,275 мл, 2,5 ммоль), ДХМ (1,5 мл) и ДМФ (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в насыщенный раствор №1НСО₃ и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №₂8О₄, концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью, содержащей 20% МеОН/ДХМ, смешанной с 0-3% НН₄ОН, получая 64 в виде белого твердого вещества (0,023 г).

Ή ЯМР δ (ДМСО, 500 МГц): 11,25 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,45 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8,5 Гц, 1Н),

- 39 009421

3,13 (м, 5Н), 2,78 (м, 2Н), 2,64 (м, 1Н), 2,55 (м, 1Н), 2,43 (м, 2Н), 2,08 (м, 10Н), 1,2-1,55 (м, 16Н). Массспектр (Е8): 594 [М+Н].

Пример 62.

Синтезировали в соответствии с той же последовательностью реакций, как в синтезе соединения примера 4.

Ή ЯМР δ (ДМСО, 500 МГц): 11,20 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,44 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8,5 Гц, 1Н),

3.58 (с, 1Н), 3,30 (м, 2Н), 2,97 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,61 (м, 1Н), 2,39 (м, 3Н), 2,02 (м, 3Н), 1,80 (м, 4Н),

1.59 (м, 4Н), 1,45 (м, 3Н), 1,38 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,32 (м, 1Н). Масс-спектр (Е8): 449 [М+Н].

Пример 63.

К смеси кислоты 65 (0,070 г, 0,15 ммоль), ДМФ (1 капля) и ДХМ (2 мл) добавляли (С0С1)₂ (0,5 мл, 2М в ДХМ, 1 ммоль). После прекращения выделения газа смесь помещали в высокий вакуум, получая твердое вещество. К этому твердому веществу добавляли ДХМ (2 мл), ΜβΝΗ₂ (2 мл, 2М в ТГФ, 2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, выливали в насыщенный раствор NаΗСОз и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Να₂80₄, концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью, содержащей 5-30% МеОН/ДХМ, смешанной с 0-5% ΝΗ₄0Η, получая 66 в виде белого твердого вещества (0,060 г).

Ή ЯМР δ (ДМСО, 500 МГц): 11,21 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,44 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,29 (д,

1=8,5 Гц, 1Н), 2,76 (м, 1Н), 2,55 (м, 1Н), 2,60 (д, 1=4,0 Гц, 3Н), 2,41 (м, 2Н), 2,19 (м, 1Н), 2,01 (м, 2Н), 1,81 (м, 4Н), 1,33-1,58 (м, 10Н), 1,39 (д, 1=6,5 Гц, 3Н). Масс-спектр (Е8): 462 [М+Н].

Пример 64.

Смесь кислоты 65 (0,100 г, 0,22 ммоль), 2-аминометил-2-пропанола (0,120 г, 0,67 ммоль), ЕОС-ИС1 (0,127 г, 0,66 ммоль), Η0Βΐ (0,089 г, 0,66 ммоль), ΝΜΡ (0,25 мл, 2,3 ммоль), ДХМ (2 мл) и ДМФ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в насыщенный раствор NаΗСОз и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Να₂80₄, концентрировали с использованием роторного испарителя и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью, содержащей 10-20% МеОН/ДХМ, смешанной с 1-2% ΝΗ₄0Η, получая 67 в виде белого твердого вещества (0,100 г). Массспектр (Е8): 520 [М+Н].

Пример 65.

Синтезировали в соответствии с той же последовательностью реакций, как в синтезе соединения 12 (пример 9).

Ή ЯМР δ (ДМСО, 500 МГц): 11,21 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,44 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,31 (м, 2Η), 2,99 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,61 (м, 1Н), 2,37 (м, 6Н), 1,8-2,05 (м, 8Н), 1,25-1,50 (м, 6Н). Массспектр (Е8): 435 [М+Н].

- 40 009421

Пример 66.

последовательностью реакций, как в синтезе соединения

Синтезировали в соответствии с той же примера 2.

Ή ЯМР δ (400 МГц, С1);О1)): 7,78 (с, 1Н), 7,39 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 3,14 (м, 2Н), 3,00 (м, 2Н), 2,60 (м, 1Н), 2,40-2,50 (м, 4Н), 1,50-2,00 (м, 4Н), 1,44 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,22 (с, 6Н). Ε8Ι (МН⁺) т/ζ 423.

Пример 67.

Соединение 69 из примера 66 (1,03 г, 2,43 ммоль) в 5 мл ДХМ обрабатывали оксалилхлоридом (2,1 мл, 24,3 ммоль) и двумя каплями безводного ДМФ. Через 30 мин реакционную смесь упаривали досуха при пониженном давлении. Добавляли ДХМ (15 мл) и колбу помещали на ледяную баню. Медленно добавляли большой избыток аммиака в безводном ДХМ для взаимодействия с ранее образовавшимся карбонилхлоридом. Примерно через 20 мин данные ЖХ-масс-спектрального анализа показывают завершение реакции. Добавляли воду (30 мл) и водный слой экстрагировали ДХМ (3х20 мл). Органические слои объединяли, сушили и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси 5-10% МеОН/ДХМ давала 70 (800 мг, 1,90 ммоль) в виде светло-коричневой пленки.

Ή ЯМР δ (400 МГц, С1);О1)): 7,78 (с, 1Н) , 7,39 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 3,41 (м, 1Н), 2,98 (м, 2Н), 2,55 (м, 1Н), 2,10-2,50 (м, 4Н), 1,45-2,00 (м, 4Н), 1,41 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,21 (с, 6Н). Ε8Ι (МН⁺) т/ζ 422.

Пример 68.

Смесь кислоты 69 (пример 66) (50 мг, 0,118 ммоль), ΕΩΟ (68 мг, 0,354 ммоль), НОВТ (16 мг, 0,118 ммоль), ИММ (0,С39 мл, 0,354 ммоль) и избытка этиламина (~10 экв.) в 2 мл ДХМ перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и добавляли 1 мл ДМФ и 0,2 мл воды. Раствор вводили непосредственно в ВЭЖХ колонку (обращенная фаза), получая 30 мг (0,066 ммоль) 71 в виде желтоватой пленки.

Ή ЯМР δ (400 МГц, С1);О1)): 7,77 (с, 1Н), 7,37 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,30 (м, 2Н), 3,21 (кв, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,10-3,20 (м, 4Н), 2,55 (м, 1Н), 2,15-2,50 (м, 4Н), 1,50-2,00 (м, 4,44 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,22 (с, 6Н), 1,13 (т, 1=7,2 Гц, 3Н). Ε8Ι (МН⁺) т/ζ 450.

Пример 69.

Соединение 72 получали в соответствии с такими же способами, как описано в примере 67.

Ή ЯМР δ (400 МГц, СОзОО): 7,79 (с, 1Н), 7,39 (д, 1=8,4 Гц, 1Н) , 7,28 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,75 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 3,82 (м, 1Н), 3,61 (м, 1Н), 3,20 (м, 2Н), 2,65-3,00 (м, 6Н), 2,50 (м, 1Н), 2,15 (м, 3Н), 1,60-1,90 (м, 3Н), 1,45 (д, 1=6,4 Гц, 3Н). Ε8Ι (МН⁺) т/ζ 443.

Пример 70.

- 41 009421

Использовали ту же методику, как описано для соединения 71 (пример 68).

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭ₃ОЭ) δ: 7,78 (с, 1Н), 7,39 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,5 (м, 2Н), 3,30 (м, 3Н), 2,95 (с, 6Н), 2,50-2,90 (м, 5Н), 2,50 (м, 1Н), 2,00-2,20 (м, 4Н), 1,601,90 (м, 2Н), 1,49 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,27 (с, 6Н). ЕЗ1 (МН⁺) т/ζ 493.

Пример 71.

«9 74

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭ₃ОЭ) δ: 7,77 (с, 1Н), 7,38 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,20-7,40 (м, 5Н), 3,90 (м, 1Н), 3,70 (ушир., 2Н), 3,30-3,65 (м, 8Н), 3,20 (м, 2Н), 2,50-2,90 (м, 5Н), 2,50 (м, 1Н), 2,00-2,20 (м, 3Н), 1,60-1,90 (м, 3Н), 1,49 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,27 (с, 6Н). ЕЗ1 (МН⁺) т/ζ 582.

Пример 72.

75

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭ₃ОЭ) δ: 7,77 (с, 1Н), 7,38 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,20-7,40 (м, 5Н), 3,88 (м, 1Н), 3,69 (ушир., 2Н), 3,30-3,65 (м, 5Н), 3,21 (м, 2Н), 2,50-2,90 (м, 5Н), 2,50 (м, 1Н), 2,00-2,20 (м, 4Н), 1,60-1,90 (м, 6Н), 1,48 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,26 (с, 6Н). ЕЗ1 (МН⁺) т/ζ 596.

Пример 73.

77

Соединение 76 получали восстановлением соединения 69 и окислением соответствующего спирта комплексом ЗО₃-пиридин в смеси ДМСО/ТЕА, как описано в примере 44. К раствору соединения 76 (25 мг, 0,061 ммоль) в 2 мл ДХМ добавляли ЫаВН(ОАс)₃ (26,0 мг, 0,122 ммоль) с последующим добавлением амина (11 мг, 0,122 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при перемешивании в течение ночи. Растворитель удаляли и для растворения смеси добавляли 1 мл ДМФ. После фильтрования раствор непосредственно вводили в колонку ВЭЖХ с обращенной фазой, получая в качестве продукта чистую желтую пленку 77 (18 мг, 0,038 ммоль).

Ή ЯМР (400 МГц, СЭ₃ОЭ) δ: 7,78 (с, 1Н), 7,40 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=8,4 Гц, 1 Н), 3,93 (м, 1Н), 3,68 (м, 1Н), 3,60 (с, 2Н), 3,30-3,40 (м, 4Н), 2,75-3,10 (м, 4Н), 2,50 (м, 1Н), 2,00-2,20 (м, 3Н), 1,60-1,90 (м, 3Н), 1,49 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,38 (с, 6Н), 1,14 (с, 6Н). ЕЗ1 (МН+) т/ζ 480.

Пример 74.

Соединение 78 получали в несколько стадий в соответствии с последовательностью реакций, аналогичной описанной в примере 10. При 0°С к раствору соединения 78 (6 мг, 0,015 ммоль) и триэтиламина (6 мг, 0,06 ммоль) добавляли ангидрид метансульфоновой кислоты (7,8 мг, 0,045 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток подвергали ВЭЖХ с обращенной фазой, получая чистое желтое твердое вещество 7 9 (2,0 мг, 0,004 ммоль).

Ή ЯМР (400 МГц, СЭ₃ОЭ) δ: 7,78 (с, 1Н), 7,40 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,50-3,70 (м, 2Н), 3,00-3,30 (м, 3Н), 2,70 (с, 3Н), 2,60-3,00 (м, 4Н), 1,60-2,20 (м, 6Н), 1,47 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,20 (с, 6Н). ЕЗ1 (МН ) т/ζ 472.

Пример 75.

- 42 009421

Смесь амина 4 (0,9 г, 2,92 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (2,5 г, 11,7 ммоль) и альдегида 80 (1,0 г, 3,5 ммоль) в ДХЭ (0,25М раствор) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили, концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью, содержащей 3% МеОН/ДХМ, и получая 81 в виде желтого твердого вещества (0,73 г). Соединение 81 обрабатывали трифторуксусной кислотой в ДХМ в течение 0,5 ч, концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ:МеΟΗ:NΗ₄ΟΗ в соотношении 20:1:0,1, получая 82 в виде бледно-желтого твердого вещества (0,49 г).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 11,2 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,41 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,64 (с, 3Н), 3,2 (дд, 1=2,4 Гц, 1=9,2 Гц, 1Н), 2,86 (м, 2Н), 2,84 (дд, 1=2,4 Гц, 1=9,2 Гц, 1Н), 2,50-2,75 (м, 4Н), 2,10-2,45 (м, 4Н), 2,0 (д, 1=12 Гц, 2Н), 1,55-1,90 (м, 5Н), 1,47 (м, 2Н), 1,35-1,4 (м, 2Н), 1,35 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,25 (м, 1Н). Е81 (МН⁺) т/ζ 478.

Соединение 82 (0,1 г, 0,21 ммоль) обрабатывали формальдегидом (0,01 г, 0,3 ммоль) и триацетоксиборгицридом натрия (0,178 г, 0,84 ммоль) в ДХЭ в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили, концентрировали и очищали флэшхроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ:МеΟΗ:NΗ₄ΟΗ в соотношении 20:1:0,1, получая 83 в виде желтого твердого вещества (0,01 г).

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ: 7,93 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,33 (с, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 3,4 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 2,96 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 2,67 (м, 4Н), 2,47 (дд, 1=8,0 Гц, 1=12 Гц, 1Н), 2,10-2,40 (м, 7Н), 1,45-1,95 (м, 11Н), 1,35 (д, 1=6,6 Гц, 3Н). Е81 (МН⁺) т/ζ 492.

Соединение 82 (0,05 г, 0,105 ммоль) обрабатывали метилхлоридом (0,012 г, 0,105 ммоль) и триэтиламином (0,013 г, 0,013 ммоль) в ДХМ в течение 2 ч при 0°С. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили, концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ:МеΟΗ:NΗ₄ΟΗ в соотношении 20:1:0,1, получая 84 в виде желтого твердого вещества (0,055 г).

Ή ЯМР (400 МГц, ССС1_;) δ: 8,10 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,32 (с, 2Н) , 3,74 (с, 3Н), 3,63 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 2,93 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 2,60-2,80 (м, 7Н), 2,20-2,50 (м, 5Н), 1,96 (т, 1=10,8 Гц, 1Н), 1,8 (м, 4Н), 1,73 (т, 1=7,8, 1Н), 1,60 (т, 1=12 Гц, 2Н), 1,30-1,50 (м, 3Н), 1,35 (д, 1=6,6 Гц, 3Н). Е81 (МН⁺) т/ζ 556.

Пример 76.

Соединение 83 (0,02 г, 0,04 ммоль) обрабатывали литийалюминийгидридом (0,02 г, 0,042 ммоль) в ТГФ в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили, концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ:МеΟΗ:NΗ₄ΟΗ в соотношении 20:1:0,1, получая 85 в виде желтого твердого вещества (0,055 г).

Ή ЯМР (400 МГц, СОСС) δ: 8,1 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,33 (с, 2Н), 3,41 (с, 3Н), 3,15 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 2,35-2,65 (м, 7Н), 2,67 (м, 4Н), 2,05 (м, 2Н), 1,5-1,9 (м, 12Н), 1,40 (д, 1=6, 6 Гц, 3Н). Е81 (МН⁺) т/ζ 464.

Пример 77.

- 43 009421

Соединение 83 (4 г, 8,15 ммоль) обрабатывали гидроксидом лития (0,391 г, 16,3 ммоль) в ТГФ, МеОН и воде при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали 1н. раствором НС1 и экстрагировали изопропиловым спиртом и хлороформом, органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили, концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ:МеОН:НОАс в соотношении 10:1:0,1, получая 2 г розового порошка (кислота). Кислоту (0,052 г, 0,11 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-метоксиэтиламином (0,0098 г, 0,13 ммоль) в присутствии ΕΌΕ (0,063 г, 0,33 ммоль), НОВ! (0,0147 г, 0,11 ммоль) и NММ (0,033 г, 0,33 ммоль) в ДМФ (1 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали насьщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили, концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле элюируя смесью ДХМ:МеΟΗ:NΗ₄ΟΗ в соотношении 20:1:0,1, получая 86 в виде коричневого масла (0,003 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ: 8,05 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,34 (с, 2Н), 3,48 (с, 3Н), 3,35 (с, 3Н), 3,05 (д, 1=11,2 Гц, 1Н), 2,88 (м, 2Н), 2,60-2,75 (м, 3Н), 2,35-2,55 (м, 9Н), 2,05 (м, 2Н), 1,48-1,60 (м, 5Н), 1,22 (с, 6Н), 0,85 (м, 2Н). Ε8Ι (МН⁺) т/ζ 464.

Пример 78.

Промежуточное соединение 88. ΕΌί.' (1,12 г, 5,9 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору дихлорметана (0,2М), содержащему триэтиламин (1 мл), амин 4 (1,2 г, 3,9 ммоль) и карбоновую кислоту 87 (0,97 г, 3,9 ммоль). После перемешивания в течение ночи смесь промывали водой, сушили над №₂8О₄, и концентрировали, получая промежуточное соединение 88. Это вещество использовали на следующей стадии без очистки. Ε8Ι (МН⁺) т/ζ 539.

Аналог 89 (соль ТФУК). ЬАН (200 мг) добавляли при комнатной температуре к раствору в сухом ТГФ (10 мл), содержащему 88 (2,0 г, 3,9 ммоль). Раствор нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. После нагревания добавляли воду (0,2 мл) с последующим добавлением 1н. раствора №1ОН (0,2 мл) и после этого добавления воды (0,4 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали большим количеством дихлорметана. Часть этого вещества очищали препаративной ВЭЖХ (колонка С18, градиент 10-90% ацетонитрил/вода).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 7,79 (с, 1Н), 7,36-7,42 (м, 5Н), 7,25-7,32 (м, 2Н), 4,14 (д, 1=13 Гц, 1Н), 3,90 (т, 1=11 Гц, 1Н), 3,67 (д, 1=11 Гц, 1Н), 3,32-3,52 (м, 3Н), 2,81-3,14 (м, 8Н), 2,53 (м, 2Н), 2,19-2,31 (м, 3Н), 1,66-1,89 (м, 3Н), 1,50 (м, 3Н). Ε8Ι (МН⁺) т/ζ 511.

Общий способ синтеза аналогов 90 и 91.

Триацетоксиборгидрид натрия (3 экв.) добавляли к раствору дихлорметана (0,2М), содержащему амин 89 (1 экв.) и соответствующий кетон или альдегид (3 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи растворитель удаляли выпариванием, и полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка С18, градиент 10-90% ацетонитрил/вода).

Аналог 90 (соль трифторуксусной кислоты).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 7,79 (с, 1Н), 7,36-7,42 (м, 5Н), 7,25-7,32 (м, 2Н), 4,14 (д, 1=13 Гц, 1Н), 3,86 (т, 1=11 Гц, 1Н), 3,62 (д, 1=11 Гц, 1Н), 3,32-3,52 (м, 3Н), 2,81-3,14 (м, 13Н), 2,51 (дд, 1=12, 1=14 Гц, 2Н), 2,20 (м, 3Н), 1,68-1,87 (м, 3Н), 1,50 (м, 3Н); Ε8Ι (МН⁺) т/ζ 525.

Аналог 29 (соль трифторуксусной кислоты).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 7,79 (с, 1Н), 7,36-7,42 (м, 5Н), 7,25-7,32 (м, 2Н), 4,14 (д, 1=13 Гц, 1Н), 3,86 (т, 1=11 Гц, 1Н), 3,62 (д, 1=11 Гц, 1Н), 3,32-3,52 (м, 5Н), 2,81-3,14 (м, 8Н), 2,51 (м, 3Н), 2,20 (м, 2Н), 1,68-1,87 (м, 4Н), 1,50 (м, 3Н), 1,42 (м, 6Н). Ε8Ι (МН⁺) т/ζ 553.

Пример 79.

- 44 009421

Аналог 91 (соль трифторуксусной кислоты).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 7,79 (с, 1Н), 7,40 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8 Гц, 1Н), 4,25 (кв, 1=7 Гц, 2Н), 3,88 (д, 1=12 Гц, 1Н), 3,67 (д, 1=12 Гц, 1Н), 3,57 (м, 1Н), 3,10-3,21 (м, 2Н), 3,02 (т, 1=14 Гц, 1Н), 2,802,93 (м, 3Н), 2,53 (дд, 1=12, 1=14 Гц, 1Н), 2,19-2,25 (м, 3Н), 1,99 (м, 2Н), 1,86 (м, 3Н), 1,62-1,70 (м, 2Н), 1,49 (д, 1=7 Гц, 3Н), 1,24-1,38 (м, 7Н); Е8I (МН⁺) т/ζ 507.

Промежуточное соединение 92. Комплекс 8О₃-пиридин (42 г, 2,7 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору смеси ДМСО/Е!^ (2,5:1,0, 2М), содержащему соединение 91 (0,34 г, 0,65 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч, смесь выливали в воду (25 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 х 75 мл). Органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над №-ь8О₃ и концентрировали, получая промежуточное соединение 92, Соединение 31 использовали на следующей стадии без очистки. Е8I (МН⁺) т/ζ 505.

Аналог 93 (соль ТФУК). Триацетоксиборгидрид натрия (3 экв.) добавляли при комнатной температуре к раствору дихлорметана (0,1М), содержащему бензиламин (2 экв.) и кетон 92 (1 экв.). После перемешивания в течение ночи растворитель удаляли выпариванием, и полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ (С18 колонка, градиент 10-90% ацетонитрил/вода).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 7,79 (с, 1Н), 7,44-7,53 (м, 5Н), 7,40 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8 Гц, 1Н), 4,25 (м, 4Н), 3,88 (т, 1=15 Гц, 1Н), 3,75 (д, 1=14 Гц, 1Н), 3,60 (д, 1=14 Гц, 1Н), 2,75-3,26 (м, 7Н), 2,55 (м, 1Н), 2,41 (м, 1Н), 2,03-2,26 (м, 5Н), 1,5-1,9 (м, 7Н), 1,40-1,50 (м, 4Н), 1,31 (м, 3Н). Е8I (МН⁺) т/ζ 596,5.

Пример 80.

МСНК-модулирующую активность соединений изобретения можно оценить с использованием описанных выше методов анализа ίη νί!Γ0 и ίη νίνο.

Иллюстративные методы ίη νίίτο включают функциональные анализы фторометрического отображения (ЕЫРК) (см., например, СР^ο!е^η-Сοир1еб КесерЮге (1999) рр. 105-108 (Т. Нада, С. Вегпйеш, ебк.) СКС Ргекк; Бет1ю е! а1. (1999) Мпиге Се11 Вю1. 1:267-271; 8а1Ю е! а1. (1999) Мпиге 400: 265-269; \\οο6 е! а1. (2000) Еиг. 1. РИатта^. 396: 1-8 и М111ег е! а1. (1999) 1. Вю11то1. 8сгееп. 4:249-258) и анализы радиолигандного связывания (см., например, КесерЮг Втбшд Тес11пк|ие5 (1999) рр.37-47 (М. Кееп, еб.) Нитапа Ргекк; Виск1еу е! а1. (1989) Мο1. РИатта^. 35: 469-476; М1Иага е! а1. (1994) 1. РИагтаотБ Ехр.ТИег. 268: 1122-1128; №\утап е! а1. (2000) Еиг-. 1. РИагтатоБ 397: 255-262 и Либию! е! а1. (2001) Вг. 1. РИагтатоБ 133: 371-378).

Иллюстративные соединения продемонстрировали МСНК1 модулирующую активность.

Все публикации и патенты, процитированные в данном описании, включены путем ссылки, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка были бы конкретно и индивидуально указаны, как включенные в описание путем ссылки. Хотя вышеизложенное изобретение было описано более детально путем иллюстрации и с помощью примеров для ясности понимания, специалистам в данной области будет очевидно в свете указаний данного изобретения, что могут быть сделаны некоторые изменения и модификации, не отступая от сути изобретения или объема прилагаемой формулы изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение, имеющее формулу (I) где представляет собой бензольное кольцо;

- 45 009421

О представляет собой -Ы(К)-(С1-С₃)алкилен-;

ί 2

К представляет собой >

Ь¹ представляет собой связь, (С1-С₄)алкилен, (С₁-С₄)алкиленокси и (С₁-С₄)алкиленамино;

Ь² представляет собой связь, (С₁-С₄)алкилен, (С₂-С₄)алкенилен, (С₂-С₄)алкинилен, (С₁-С₄)алкиленокси или (С1-С4)алкиленамино;

К, К³ и К⁴ каждый представляет собой водород;

каждый К¹ представляет собой фтор(С1-С₄)алкил;

К² представляет собой (С₁-С₈)алкил;

X и Υ независимо выбирают из группы, состоящей из (С₁-С₈)алкила, (С₂-С₈)алкенила, (С₂С₈)алкинила, -СО₂К¹³ и -С(Ο)NК¹³К¹⁴;

необязательно, X и Υ могут быть объединены с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца, содержащего от 0 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;

Ζ выбирают из группы, состоящей из -ОК¹⁵, -№¹⁵К¹⁶, -№¹⁵К¹⁸, -С(О)К¹⁵, -СО2К¹⁵, -К¹⁸, -С(О)МК¹⁵К¹⁶, -С(О)МК¹⁵К¹⁸, -8О2ИК¹⁵К¹⁶, -8О21№¹⁵К¹⁸, -№¹⁶8О2К¹⁵, -Ы(К¹⁵МК¹⁶)8О2К¹⁷, -С(О)МД¹⁶)ОК¹⁵, гидрокси^-СДалкила, фтор(С1-С₄)алкила, гетероарила, -С(=NΟК¹⁵)NК¹⁶К¹⁷, -С(К¹⁶)=^К¹⁵, ^¹⁶(ОК¹⁵), -С(О)\КС(О)\К'К ⁶, -МК¹⁷С(О)МК¹⁶С(О)К¹⁵ и -\|С С(О)\К К ;

К¹³, К¹⁴, К¹⁵, К¹⁶ и К¹⁷ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (С₁-С₈)алкила, (С₂С₈)алкенила, (С₂-С₈)алкинила, цикло(С₃-С₆)алкила, фтор(С₁-С₄)алкила, гетеро(С₁-С₄)алкила, циклогетеро(С3-С6)алкила, арила и арил(С1-С4)алкила;

К¹⁸ представляет собой 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;

необязательно, когда две группы К, выбранные из группы, состоящей из К¹³, К¹⁴, К¹⁵, К¹⁶ и К¹⁷, присоединены к одному и тому же атому азота, группы К могут быть объединены с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца, содержащего атом азота и от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8; и подстрочный индекс п равен 0 или 1.
2. Соединение, имеющее формулу (II) или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или пролекарство, где

Ь¹ представляет собой связь, (С1-С₄)алкилен, (С₁-С₄)алкиленокси или (С₁-С₄)алкиленамино;

Ь² представляет собой связь, (С₁-С₄)алкилен, (С₂-С₄)алкенилен, (С₂-С₄)алкинилен, (С₁-С₄)алкиленокси или (С1-С4)алкиленамино;

К'' представляет собой водород;

каждый К¹ представляет собой фтор(С1-С₄)алкил;

К² представляет собой (С₁-С₈)алкил;

К⁴ представляет собой водород;

X и Υ независимо выбирают из группы, состоящей из (С₁-С₈)алкила, (С₂-С₈)алкенила, (С₂С₈)алкинила, -СО₂К¹³ и ^^ΝΕ¹³^⁴;

необязательно, X и Υ могут быть объединены с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца, содержащего от 0 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;

Ζ выбирают из группы, состоящей из -ОК¹⁵, -№¹⁵К¹⁶, -СО2К¹⁵, -К¹⁸, -С(Ο)NК¹⁵К¹⁶, -С(О^К¹⁵К¹⁸, -8О21МК¹⁵К¹⁶, -8О21МК¹⁵К¹⁸, -\К⁶8О;К Т -Ы(К¹⁵МК¹⁶)8О2К¹⁷, -С(О)\(К ⁶)ОК \ фтор^^алкила, гетероарила, -С(=^К¹⁵^¹⁶К¹⁷, -С(К ) \ОК' Т -№¹⁶(ОК¹⁵), -С(О)МК¹⁷С(О)МК¹⁵К¹⁶, -МК¹⁷С(О)МК¹⁶С(О)К¹⁵и -\К С(О)\К 'К ⁶;

К¹³, К¹⁴, К¹⁵, К¹⁶ и К¹⁷ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (С₁-С₈)алкила, (С₂С₈)алкенила, (С₂-С₈)алкинила, фтор(С1-С₄)алкила, гетеро(С₁-С₄)алкила, арила и арил(С1-С₄)алкила;

К¹⁸ представляет собой 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;

необязательно, когда две группы К, выбранные из группы, состоящей из К¹³, К¹⁴, К¹⁵, К¹⁶ и К¹⁷, присоединены к одному и тому же атому азота, группы К могут быть объединены с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца, содержащего атом азота и от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8; и подстрочный индекс п равен 0 или 1.
3. Соединение по п.2, где п равно 1.
4. Соединение по п.3, где Ь¹ представляет собой (С1-С₄)алкилен.

- 46 009421
5. Соединение по п.4, имеющее формулу (III)

ш.

где подстрочный индекс р представляет собой целое число от 1 до 4.
6. Соединение по п.5, где р составляет 1, 2 или 3.
7. Соединение по п.6, где Ь² представляет собой связь.
8. Соединение по п.7, где Ζ представляет собой -СО₂В¹⁵ или -СО₂NВ¹⁵В¹⁶.
9. Соединение по п.6, где X и Υ объединены с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца, содержащего от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и 8.
10. Соединение по п.9, где X и Υ объединены с образованием 5- или 6-членного кольца, содержащего от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и 8.
11. Соединение по п.10, где X и Υ объединены с образованием 5- или 6-членного кольца, содержащего 0 гетероатомов, 1 атом азота или 1 атом кислорода.
12. Соединение по п.2, имеющее формулу (IV)

IV где подстрочный индекс р представляет собой целое число от 1 до 4.
13. Соединение по п.12, где р составляет 1, 2 или 3.
14. Соединение по п.13, где р равно 2.
15. Соединение по п.14, где Υ представляет собой -СО₂Н.
16. Соединение по п.14, где X и Υ объединены с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца, содержащего от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и 8.
17. Соединение по п.14, где X и Υ объединены с образованием 5- или 6-членного кольца, содержащего от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и 8.
18. Соединение по п.14, где X и Υ объединены с образованием 5- или 6-членного кольца, содержащего 0 гетероатомов, 1 атом азота или 1 атом кислорода.
19. Соединение по п.14, где X и Υ объединены с образованием 5- или 6-членного кольца, содержащего 0 гетероатомов, 1 атом азота или 1 атом кислорода, и Ζ представляет собой -СО₂Н.
20. Соединение по п.14, где В² представляет собой метил.
21. Соединение по п.14, где В¹ представляет собой СР₃.
22. Соединение по п.21, где В¹ представляет собой 9-трифторметил.
23. Соединение по п.14, где В¹ представляет собой СР₃ и В² представляет собой метил.
24. Соединение по п.14, где В¹ представляет собой СР₃, В² представляет собой метил и Ζ представляет собой -СО2Н.
25. Соединение по п.24, где указанное соединение выбирают из группы, состоящей из
26. Фармацевтическая композиция для лечения состояния или нарушения, выбранных из группы, состоящей из ожирения, нарушения питания, состояния тревоги и нарушения настроения, включающая

- 47 009421 фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент и соединение по любому одному из пп.1-25.
27. Применение соединения по п.1 или 2 для получения лекарственного средства для лечения состояния или нарушения, выбранных из группы, состоящей из ожирения, нарушения питания, состояния тревоги и нарушения настроения.
28. Применение по п.27, где указанное состояние или нарушение выбирают из группы, состоящей из ожирения, нервной анорексии, тревожного состояния, острого тревожного состояния с реакцией паники, обсессивно-компульсивного нарушения и депрессии.
29. Применение по п.27, где указанное лекарственное средство предназначено для введения в сочетании с агентом против ожирения, антидепрессантом или анксиолитическим агентом.
30. Применение по п.27, где указанное лекарственное средство предназначено для перорального введения.
31. Применение по п.27, где указанное лекарственное средство предназначено для парентерального введения.
32. Применение по п.27, где указанное соединение модулирует МСНК.
33. Применение соединения по п.1 или 2 для получения лекарственного средства для модификации поведения при питании.
34. Применение по п.33, где указанное лекарственное средство предназначено для снижения потребления пищи.
35. Применение по п.33, где указанное лекарственное средство предназначено для увеличения потребления пищи.
36. Применение соединения по п.1 или 2 для получения лекарственного средства для лечения состояния или нарушения, опосредованного МСНК.
37. Применение по п.36, где указанное состояние или нарушение выбирают из группы, состоящей из ожирения, нарушения питания, тревожного нарушения и нарушения настроения.
38. Применение по п.37, где указанное нарушение питания представляет собой нервную анорексию.
39. Применение по п.37, где указанное тревожное нарушение выбирают из группы, состоящей из тревожного состояния, острого тревожного состояния с реакцией паники, обсессивно-компульсивного нарушения.
40. Применение по п.37, где указанное нарушение настроения представляет собой депрессию.