EA008626B1

EA008626B1 - Новый способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей

Info

Publication number: EA008626B1
Application number: EA200600455A
Authority: EA
Inventors: Тьерри Дюбюффе; Жан-Пьер Лекув
Original assignee: Ле Лаборатуар Сервье
Priority date: 2003-08-29
Filing date: 2004-08-27
Publication date: 2007-06-29
Also published as: DE60301820T2; CN100374459C; JP4331207B2; EP1371659A1; ATE306496T1; EA200600455A1; US20070088168A1; SI1371659T1; AU2004270429A1; JP2007536202A; DK1371659T3; ZA200601426B; WO2005023843A1; DE60301820D1; AR045517A1; US7223872B2; PL379627A1; HK1097852A1; NZ545338A; AU2004270429B2

Abstract

Способ синтеза периндоприла формулы (I)и его фармацевтически приемлемых солей.

Description

Настоящее изобретение относится к способу синтеза периндоприла формулы (I)

и его фармацевтически приемлемых солей.

Периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли, в особенности его трет-бутиламиновая соль, обладают ценными фармакологическими свойствами. Их главное свойство состоит в ингибировании фермента, превращающего ангиотензин I (или кининазы II), что, с одной стороны, позволяет предотвратить превращение декапептида ангиотензина I в октапептид ангиотензин II (сосудосуживающий фактор), а, с другой стороны, предотвратить расщепление брадикинина (сосудорасширяющий фактор) до неактивного пептида. Эти два действия обуславливают положительное влияние периндоприла на сердечно-сосудистые заболевания, в особенности на артериальную гипертонию и сердечную недостаточность.

Периндоприл, его получение и его применение для лечения описано в заявке на Европейский патент ЕР 0049658.

Принимая во внимание фармацевтическую ценность этого соединения, важной является возможность его получения при помощи эффективного способа синтеза, который легко можно осуществить в промышленном масштабе, что приводит к получению периндоприла с хорошим выходом и с отличной чистотой при использовании исходных веществ с приемлемой стоимостью. В патентной заявке ЕР 0308341 описан синтез периндоприла путем сочетания бензилового эфира (28,3а8,7а8)-октагидроиндол-

2-карбоновой кислоты с этиловым эфиром И-[(8)-1-карбоксибутил]-(8)-аланина с последующим снятием защиты с карбоксильной группы гетероцикла посредством каталитической гидрогенизации.

Сейчас заявителем был открыт новый способ синтеза периндоприла.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей, который характеризуется тем, что соединение формулы (II)

в которой В₁ представляет собой бензил или линейную или разветвленную С₁-С₆-алкильную группу, подвергают реакции с соединением формулы (III), имеющим 8-конфигурацию

в которой X представляет собой атом галогена и К₂ представляет собой защитную группу для функциональной аминогруппы, в присутствии основания, получая после снятия защиты с функциональной аминогруппы соединение формулы (IV)

в которой В₁ имеет значения, указанные выше, которое подвергают реакции с этил 2-оксопентаноатом под давлением водорода, в присутствии платины на угле, получая соединение формулы (V)

- 1 008626

в которой Κ₁ имеет значения, указанные выше, с которого снимают защиту, получая соединение формулы (I).

Защитными группами для функциональной аминогруппы, которые могут применяться в способе согласно настоящему изобретению, являются, но не ограничиваясь только ими, трет-бутоксикарбонильная, бензилоксикарбонильная и бензильная группы.

Κι предпочтительно представляет собой бензильную группу. В этом случае защитная группа для функциональной аминогруппы предпочтительно представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу.

Для взаимодействия между соединениями формул (II) и (III) могут применяться следующие основания, но не ограничиваясь только ими: органические амины, такие как триэтиламин, пиридин, Νметилморфолин или диизопропилэтиламин, а также неорганические основания, такие как ΝαΟΗ, КОН, №₂СО₃, К₂СО₃, ΝαΗ0Ο₃ или КНСО₃.

Взаимодействие между соединением формулы (IV) и этил 2-оксопентаноатом предпочтительно осуществляют в этилацетате, уксусной кислоте или в спиртовом растворителе, при атмосферном давлении и температуре от 20 до 60°С.

Пример. трет-Бутиламиновая соль (28,3а8,7а8)-1-{(28)-2-[(18)-1-(этоксикарбонил)бутиламино]пропионил}-октагидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

Стадия А: Бензил (28)-1-{(28)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропионил}-2,3,4,5,6,7-гексагидро1 Н-индол-2-карбоксилат

В реактор вносили 200 г бензил (28)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-индол-2-карбоксилата и 1,5 л дихлорметана, после этого температуру реакционной смеси доводили до 0°С, добавляли 107 мл триэтиламина и затем 162 г (28)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропионилхлорида. После этого температуру смеси доводили до температуры окружающей среды. После перемешивания в течение 1 ч при этой температуре, смесь промывали водой и затем разведенным раствором уксусной кислоты. Полученный таким образом раствор бензил (28)-1-{(28)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропионил}-2,3,4,5,6,7-гексагидро1Н-индол-2-карбоксилата использовали на следующей стадии без дополнительной обработки.

Стадия Б: Бензил (28)-1-{(28)-2-аминопропионил}-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-индол-2-карбоксилат

В реактор вносили раствор, полученный на вышеописанной стадии, и затем добавляли 133 г трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 1 ч 30 мин при температуре окружающей среды смесь промывали водой, затем насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и растворители упаривали, получая бензил (28)-1-{(28)-2-аминопропионил}-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-индол-2-карбоксилат.

Стадия В: Бензил (28,3а8,7а8)-1-{(28)-2-[(18)-1-(этоксикарбонил)бутиламино]пропионил}октагидро1 Н-индол-2-карбоксилат

В сосуд для гидрирования вносили 200 г соединения, полученного на вышеописанной стадии, и 88 г этил 2-оксопентаноата в растворе в этилацетате и затем 5 г 10% Ρί/С. Гидрировали при атмосферном давлении при температуре 40°С до абсорбирования теоретического количества водорода.

Катализатор удаляли путем фильтрации, затем охлаждали до температуры от 0 до 5°С и полученное твердое вещество собирали путем фильтрации, осадок промывали и высушивали до постоянного веса.

Таким образом получали бензил (28,3а8,7а8)-1-{(28)-2-[(18)-1-(этоксикарбонил)бутиламино]пропионил}октагидро-1Н-индол-2-карбоксилат с выходом 85%.

Стадия Г: (28,3а8,7а8)-1-{(28)-2-[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутиламино]пропионил}октагидро-1Ниндол-2-карбоновая кислота

В сосуд для гидрирования вносили 200 г соединения, полученного на вышеописанной стадии, в растворе в этаноле и затем 5 г 10% Ρά/С. Гидрировали при атмосферном давлении при температуре 30°С до абсорбирования теоретического количества водорода. Катализатор удаляли путем фильтрации и затем растворитель упаривали.

Таким образом получали (28,3а8,7а8)-1-{(28)-2-[(18)-1-(этоксикарбонил)бутиламино]пропионил}октагидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты с выходом 85%.

Стадия Д: трет-Бутиламиновая соль (28,3а8,7а8)-1-{(28)-2-[(18)-1-(этоксикарбонил)бутиламино]пропионил}октагидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

Соединение, полученное на вышеописанной стадии (200 г), растворяли в 2,8 л ацетонитрила, и затем добавляли 40 г трет-бутиламина и 0,4 л этилацетата.

После этого полученную суспензию нагревали в колбе с обратным холодильником до полного растворения, и затем полученный раствор фильтровали в горячем состоянии и охлаждали при перемешива

- 2 008626 нии до температуры от 15 до 20°С. После этого полученный осадок отфильтровывали, снова превращали в пасту с ацетонитрилом, высушивали и затем перекристаллизовывали из этилацетата, получая ожидаемый продукт с выходом 95% и энантиомерной чистотой 99%.

Claims

1. Способ синтеза соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, характеризующийся тем, что соединение формулы (II) в которой В₁ представляет собой бензил или линейную или разветвленную С₁-С₆-алькильную группу, подвергают реакции с соединением формулы (III), имеющим 8-конфигурацию в которой X представляет собой атом галогена и И₂ представляет собой защитную группу для функциональной аминогруппы, в присутствии основания, получая после снятия защиты с функциональной аминогруппы соединение формулы (IV) в которой В₁ имеет значения, указанные выше, которое подвергают реакции с этил 2-оксопентаноатом под давлением водорода, в присутствии платины на угле, получая соединение формулы (V) в которой В₁ имеет значения, указанные выше, с которого снимают защиту, получая соединение формулы (I).

2. Способ синтеза в соответствии с п.1, характеризующийся тем, что защитная группа для функциональной аминогруппы представляет собой трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную или бензильную группу.

3. Способ синтеза в соответствии с п.2, характеризующийся тем, что В₁ представляет собой бензильную группу и защитная группа для функциональной аминогруппы представляет собой третбутоксикарбонильную группу.

4. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-3, характеризующийся тем, что основание, используемое для взаимодействия между соединениями формул (II) и (III), представляет собой органический амин, выбранный из триэтиламина, пиридина, Ν-метилморфолина и диизопропилэтиламина, или

- 3 008626 неорганическое основание, такое как ΝαΟΗ, КОН, ЫагСОз, К₂СО₃, ЫаНСОз или КНСО₃.

5. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-4, характеризующийся тем, что взаимодействие между соединением формулы (IV) и этил 2-оксопентаноатом осуществляют в этилацетате, уксусной кислоте или в спиртовом растворителе.

6. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-5, характеризующийся тем, что взаимодействие между соединением формулы (IV) и этил 2-оксопентаноатом осуществляют при атмосферном давлении.

7. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-6, характеризующийся тем, что взаимодействие между соединением формулы (IV) и этил 2-оксопентаноатом осуществляют при температуре от 20 до 60°С.

8. Способ в соответствии с любым из пп.1-7 для синтеза периндоприла в виде его третбутиламиновой соли.