EA007981B1

EA007981B1 - Фармацевтический состав, содержащий хинаприл или фармацевтически приемлемую его соль

Info

Publication number: EA007981B1
Application number: EA200400942A
Authority: EA
Inventors: Рейнир Эйолфссон
Original assignee: Актавис Груп Хф.
Priority date: 2002-01-15
Filing date: 2003-01-14
Publication date: 2007-02-27
Also published as: ATE357933T1; IS2440B; UA78542C2; AU2003235579A1; DE60312857T2; DE60312857D1; US20050118259A1; EP1513555B1; ES2283774T3; IS7394A; EP1513555A1; WO2003059388A1; EA200400942A1

Abstract

Устойчивые составы соединений АСЕ-ингибиторов, таких как хинаприл, могут быть получены с использованием наполнителей, включающих основное соединение, предпочтительно карбонат щелочного или щелочно-земельного металла, и нерастворимый карбонат щелочного или щелочно-земельного металла, и нерастворимый гидрофосфат щелочного или щелочно-земельного металла. Приготовленные из этих составов таблетки обладают хорошей устойчивостью при хранении, хорошей растворимостью и пригодны для использования в лекарственных композициях.

Description

Область изобретения

Данное изобретение относится к области фармацевтических композиций АСЕ-ингибиторов (АСЕ ангиотензин - преобразующий белок), в особенности к композициям хинаприла и структурно аналогичным соединениям.

Предшествующий уровень техники

Большинство соединений, пригодных для использования в качестве АСЕ-ингибиторов, таких как хинаприл и родственные ему соединения, склонны к распаду и ухудшению качества. Особенно, такие соединения могут распадаться при (ί) циклизации через внутреннюю нуклеофильную реакцию с образованием замещённых дикетопиперазинов, (и) при гидролизе сложноэфирной группы боковой цепи и (ш) при окислении с образованием продуктов, зачастую имеющих нежелательную окраску.

Из предшествующего уровня техники известно использование некоторых стабилизирующих композиций и составов таких соединений.

В ЕР 317878 раскрывается покрытие активного соединения данного типа защитной полимерной плёнкой и/или смешивание такого соединения с физиологически приемлемым буфером, что обеспечивает фармацевтической композиции стабильный рН в интервале от слабокислого до слабощелочного в присутствии влаги.

Справочник У1ба1 (1985), СаЫет Сошр1ешеп1а1ге (стр. 10, левая колонка) описывает лекарственный препарат малеата эналаприла, называемый РЕНИТЕК, который в качестве наполнителей содержит лактозу и гидрокарбонат натрия.

Из ЕР 280999 В1 известны аналогичные композиции, использующие карбонаты щелочных или щелочно-земельных металлов и сахариды в качестве стабилизаторов таких соединений. В сравнительных примерах (см., например, пример Ό) исследуется композиция, состоящая из 5,4 мг гидрохлорида хинаприла, 88,4 мг карбоната магния, 5,2 мг желатина и 1,0 мг стеарата магния. Однако известной композиции свойственно значительное ухудшение качества по сравнению с композициями, стабилизированными лактозой, и которая, таким образом, непригодна в качестве реальной фармацевтической композиции.

Указанные соединения АСЕ-ингибиторов обладают различной чувствительностью, и конкретные составы различных соединений подлежат тестированию и оптимизации. Таким образом, имеется необходимость в альтернативных решениях, обеспечивающих стабильность составов.

Неожиданно было обнаружено, что такие стабильные составы могут быть получены при использовании наполнителей, содержащих основное соединение, предпочтительно карбонат щелочного или щелочно-земельного металла, а нерастворимый гидрофосфат щелочно-земельного металла используется далее как предпочтительный наполнитель. Примечательно, что для стабилизации таких составов не требуется сахарида.

Значение рН указанных составов настоящего изобретения зависит от основного стабилизатора.

Таблетки указанных составов обладают хорошей стабильностью при хранении, параметрами растворения, что позволяет использовать данные составы в лекарственных композициях.

По первому воплощению изобретения, 45% карбоната магния смешивают с 3,9% гидрохлорида хинаприла, с добавлением 33% гидрофосфата кальция (СаНРО₄). Остальные воплощения изобретения и экспериментальные результаты тестов на стабильность раскрыты в нижеследующем описании и примерах.

Подробное описание

Фармацевтический состав в соответствии с настоящим изобретением включает 0,5-5,0 вес.%, в частности 1-25 вес.%, включительно 1-15 вес.% хинаприла или любой фармацевтически приемлемой его соли, 5-90 вес.% карбоната щелочного или щелочно-земельного металла, например, в диапазоне от 10 до 90 вес.%, в частности в диапазоне 15-75 вес.%, и предпочтительно в диапазоне 25-75 вес.%, таком как 2550 вес.%, или около 30-50 вес.%; 5-90 вес.%, включая диапазон 10-90 вес.%, соли гидрофосфата щелочного или щелочно-земельного металла, которая, предпочтительно, представляет собой нерастворимый гидрофосфат щелочно-земельного металла, желательно диапазон составляет примерно 15-75 вес.%, предпочтительно около 20-60 вес.% и более предпочтительно 25-50 вес.%, или в диапазоне 15-30 вес.%; при этом указанный состав включает меньше, чем 5 вес.% сахаридного соединения.

Карбонат щелочно-земельного металла может быть выбран из карбоната магния, гидрокарбоната натрия и карбоната натрия.

В предпочтительном воплощении количество карбоната щелочно-земельного металла, по меньшей мере, эквивалентно количеству хинаприла или любой фармацевтически приемлемой его соли, например, вдвое превосходит эквивалентное, или по меньшей мере втрое превосходит эквивалентное количество активного соединения.

Термин «эквивалент» в данном контексте относится к обычному термину «ионный эквивалент», один эквивалент вещества, участвующего в реакции нейтрализации, составляет такое количество вещества, которое выделяет и поглощает 1 моль ионов водорода в такой реакции. То есть, для соединений с одной кислотной группой, как, например, рамиприл, и одноосновного щелочного соединения, например ИаНСО₃, эквивалентное соотношение компонентов будет соответствовать молярному соотношению; для соединений с двумя кислотными группами, например, для гидрохлорида хинаприла, стабилизированного

- 1 007981

ЫаНСОз, один эквивалент ЫаНСОз соответствует двум молям ЫаНСОз; аналогичным образом, для соединений с двумя кислотными и двумя основными группами, такими как №ьСО₃. эквивалентное соотношение будет равно молярному (см. 8коод. Тек!. Но11ег, Еиибатеи!а1к о£ Аиа1у!1са1 СйетЩту. 5'¹' Еб.. 8аиибегк Со11еде РиЬйкЫид. ΝΥ. 1988).

Как было отмечено. величина рН составов определяется основным стабилизирующим наполнителем. то есть карбонатом щелочного или щелочно-земельного металла.

АСЕ-ингибитор из хинаприла или его соли пригоден для использования в соответствии с настоящим изобретением.

В дальнейших предпочтительных вариантах. в соответствии с данным изобретением. состав содержит от приблизительно 0.5 до 50 вес.% гидрохлорида тиазида. Подходящее количество фармацевтически активного соединения зависит от конкретного соединения. т. е. от его активности и дозировки. и величины дозировки в фармацевтическом составе.

Примеры

Пример 1.

Для получения таблеток хинаприла весом 5 мг были смешаны. методом мокрого измельчения. следующие компоненты:

Хинаприла гидрохлорид	5.4 мг
Карбонат магния	6з мг
Безводный гидрофосфат кальция	46.4 мг
Пептизированный крахмал	21 мг
Кросскармелоза натрия	2.8 мг
Стеарат магния	1.4 мг
Пример 2.
Для получения таблеток. содержащих	хинаприл и гидрохлортиазид. весом 10/12.5 мг были смеша-

ны. методом мокрого измельчения. следующие компоненты:

Хинаприла гидрохлорид	10.8мг
Г идрохлортиазид	12.5 мг
Карбонат магния	49 мг
Безводный гидрофосфат кальция	42.5 мг
Пептизированный крахмал	21 мг
Кросскармелоза натрия	2.8 мг
Стеарат магния	1.4 мг
Пример з.
Устойчивость таблеток. приготовленных	в примерах 1-2. проверялась в течение 9 дней при 40°С.

Продукты распада. % хинаприл ΌΚΡ хинаприлат

Пример 1 0.2 1.2

Пример 2 0.3 0.6 (ΌΚΡ- дикетопиперазин)

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтический состав. содержащий:

(a) 0.5-50 вес.% хинаприла или любой фармацевтически приемлемой его соли;

(b) 5-90 вес .% карбоната щелочного или щелочно-земельного металла;

(c) 5-90 вес.% нерастворимой соли гидрофосфата щелочно-земельного металла. при этом состав включает меньше. чем 5 вес.% сахаридного соединения.
2. Состав по п.1. отличающийся тем. что карбонат щелочного или щелочно-земельного металла выбирают из карбоната магния. гидрокарбоната натрия и карбоната натрия.
3. Состав по п.1. отличающийся тем. что количество карбоната щелочно-земельного металла. по меньшей мере. эквивалентно количеству хинаприла.
4. Состав по п.1. отличающийся тем. что он содержит 1-15 вес.% хинаприла или любой фармацевтически приемлемой его соли.
5. Состав по п.1. отличающийся тем. что он содержит 25-75 вес.% карбоната щелочного или щелочно-земельного металла.
6. Состав по п.5. отличающийся тем. что он содержит 30-50 вес.% карбоната щелочного или щелочно-земельного металла.
7. Состав по п.1. отличающийся тем. что он содержит 15-75 вес.% соли нерастворимого гидрофосфата щелочно-земельного металла.

- 2 007981
8. Состав по п.1, отличающийся тем, что он содержит 25-50 вес.% соли нерастворимого гидрофосфата щелочно-земельного металла.
9. Состав по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно содержит 0,5-50 вес.% тиазида гидрохлорида.