[go: up one dir, main page]

EA007375B1 - Композиции для ингаляции с высоким содержанием лекарственных веществ - Google Patents

Композиции для ингаляции с высоким содержанием лекарственных веществ Download PDF

Info

Publication number
EA007375B1
EA007375B1 EA200500387A EA200500387A EA007375B1 EA 007375 B1 EA007375 B1 EA 007375B1 EA 200500387 A EA200500387 A EA 200500387A EA 200500387 A EA200500387 A EA 200500387A EA 007375 B1 EA007375 B1 EA 007375B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
composition
dry powder
active ingredient
inhalation
dose
Prior art date
Application number
EA200500387A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500387A1 (ru
Inventor
Ксиан-Минг Зенг
Original Assignee
Нортон Хелткэа Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Нортон Хелткэа Лтд. filed Critical Нортон Хелткэа Лтд.
Publication of EA200500387A1 publication Critical patent/EA200500387A1/ru
Publication of EA007375B1 publication Critical patent/EA007375B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Данное изобретение предоставляет сухую порошковую композицию для ингаляции, содержащую по меньшей мере 0,25% по весу от всей композиции активного ингредиента с размером частиц диаметром менее 10 мкм и фармацевтически приемлемый носитель в виде частиц с размером частиц диаметром менее 250 мкм. Описаны также способы применения композиций данного изобретения с ингаляторами для сухого порошка для терапевтического лечения.

Description

Эта заявка раскрывает приоритетную патентную заявку Великобритании № 0219513.7 от 21 августа 2002 г.
Область изобретения
Данное изобретение относится к сухим порошковым композициям для ингаляции, их получению и применению. В частности, оно относится к препаратам лекарственного вещества формотерол и его фармацевтически приемлемым производным, смешанным с лактозой в виде частиц.
Предпосылки создания изобретения
Чтобы их можно было вдохнуть для воздействия на ключевые целевые области в легких пациентов, ингаляционные лекарственные вещества обычно представлены в микронной по диаметру форме со средним размером частиц до 10 мкм. Был разработан ряд устройств для обеспечения доставки таких лекарственных веществ в легкие пациентов. В одном из устройств, таком как ингаляционное устройство для сухого порошка (СПИ; ΌΡΙ), лекарственное вещество, которое нужно вдыхать, распределяется в потоке воздуха, создаваемом при вдыхании пациента. Было разработано большое число таких устройств. Данное устройство может быть устройством с разовой дозой (например, когда лекарственное вещество распределяется из предварительно отмеренного дозирующего средства, такого как капсула) или для многоразового дозирования (где лекарственное вещество хранится в резервуаре и отмеривается перед распылением в потоке воздуха, или где лекарственное вещество предварительно отмерено, а затем хранится в упаковках с множеством доз, таких как блистеры). В ряде устройств СПИ порошкообразное лекарственное средство в виде частиц смешивают с порошком наполнителя с большим средним размером частиц, и частицы лекарственного вещества смешивают с наполнителем, чтобы создать в основном гомогенную смесь. Большой размер частиц наполнителя приводит к тому, что порошковая смесь является текучей, и гомогенность смеси дает возможность отмерить ее в точно определенных дозах. Это особенно важно, когда в дозе необходимы только очень небольшие количества лекарственного средства. Порошки наполнителей этого вида, фармацевтические порошковые композиции для ингаляции с использованием таких наполнителей описаны, например, в патенте США 3957965.
Точное отмеривание высокоактивных ингаляционных лекарственных веществ представляет особые проблемы, так как количество лекарственного вещества в композиции по отношению к количеству носителя должно быть, насколько это реально, особенно малым (менее 1 части лекарственного вещества на 50 частей носителя). В качестве примера этого можно привести лекарственное вещество формотерол, который часто вводят пациентам в дозе менее 60 мкг (дозы могут быть такими малыми, как 6 мкг).
В патенте США 6199607, принадлежащем ТгоГаЧ. описан многостадийный способ получения композиции сухого порошка формотерола. Способ, который описан, включает смешивание компонентов с последующей микронизацией смеси.
Микронизированные частицы были затем обработаны для удаления аморфных частей в их кристаллической структуре. Частицы затем агломерируют, просеивают и сферонизируют с последующим повторным просеиванием, сферонизацией и просеиванием.
Следовательно, необходимы простые способы получения сухих порошковых лекарственных веществ с высоким содержанием лекарственного вещества, которое сохраняет характеристики желаемой текучести и осаждения после диспергирования.
Краткое изложение сущности изобретния
Данное изобретение представляет сухие порошковые композиции для ингаляции, содержащие по меньшей мере 0,25% (по весу от композиции) активного ингредиента с размером частиц диаметром менее 10 мкм и фармацевтически приемлемый носитель в виде частиц с размером частиц диаметром менее 250 мкм. Также раскрываются способы применения композиций данного изобретения с помощью ингаляторов для сухих порошков.
Следовательно, описаны сухие порошковые композиции для ингаляции из лекарственного вещества в виде частиц (например, формотерола) и лактозы в виде частиц с определенными размером частиц и соотношениями, с которыми легко обращаться и которыми можно легко заполнять резервуар многоразового ингалятора для сухих порошков (МСПИ) (см., например, \¥О 92/10229). Кроме того, эти композиции более точно отмеряются и обеспечивают более однородные и стойкие дисперсии при дозировании устройствами МСПИ (ΜΌΡΙ). Некоторые композиции могут быть также более стабильными.
В еще одном аспекте данное изобретение представляет многоразовый ингалятор для сухого порошка, состоящий из ингалятора и композиции по данному изобретению.
В еще одном аспекте данного изобретения представлены способы введения лекарственного препарата в виде частиц, включающие ингаляцию композиции данного изобретения из многоразового ингалятора для сухого порошка.
Данное изобретение, кроме того, представляет способ введения терапевтически эффективного количества композиций данного изобретения, для лечения патологических состояний, поддающихся лечению выбранными лекарственными препаратами.
- 1 007375
Краткое описание чертежей
На чертеже представлено графическое представление тонко измельченной фракции препарата формотерола (п=32, величины ошибки обозначают стандартное отклонение).
Подробное описание изобретения
Данное изобретение представляет сухую порошковую композицию для ингаляции, содержащую по меньшей мере 0,25% (по весу от композиции) активного ингредиента с размером частиц диаметром менее 10 мкм и фармацевтически приемлемый носитель в виде частиц с размером частиц диаметром менее 250 мкм. Описаны также способы применения композиций данного изобретения с помощью ингаляторов для сухого порошка.
Патенты, опубликованные заявки и научная литература, упоминаемые здесь, лежат в основе знаний специалистов в данной области и тем самым включены в виде ссылки во всей полноте в такой степени, как если бы каждый документ был конкретно и отдельно указан, как включенный в виде ссылки. Любое противоречие между ссылкой, процитированной здесь, и конкретными указаниями данного описания должны быть разрешены в пользу последнего. Подобным же образом любое противоречие между понятным специалистам определением слова или фразы и определением слова или фразы, которое специфически указано в данном описании, должно быть разрешено в пользу последнего.
Технические и научные термины, использованные здесь, имеют значение, обычно понятное специалисту в данной области, к которой относится данное изобретение, если не определено иначе. Здесь сделаны ссылки на различные методологии и материалы, известные специалистам в данной области. Стандартные справочники, представляющие основные принципы фармакологии, включают Сообтап апб СПтап'к ТПе Рйаттасо1од1са1 Ваак οί Тйегареибск, 104Ь Еб., МсСгате Н111 Сотрашек 1пс., №\ν Уогк (2001).
Любые подходящие вещества и методы, известные специалистам, можно использовать при осуществлении данного изобретения. Однако предпочтительные вещества и методы описаны. Вещества, реагенты и тому подобное, на которые сделаны ссылки в следующем далее описании и примерах, получены из коммерческих источников, если не указано иначе.
В соответствии с этим описанием, или в промежуточном выражении или в основной части формулы изобретения, термины «содержит(ат)» и «содержащий» должны интерпретироваться как имеющие не ограничивающее значение. То есть данные термины должны интерпретироваться синонимически с выражениями «имеющие, по меньшей мере» или «включающие, по меньшей мере». При использовании в контексте способа термин «включающий» означает, что способ включает, по меньшей мере, перечисленные стадии, но может включать дополнительные стадии. При использовании в контексте соединения или композиции, термин «содержащий, включающий» означает, что соединение или композиция содержит или включает, по меньшей мере, перечисленные признаки или компоненты, но может также включать дополнительные признаки или компоненты.
В соответствии с этим описанием формы единственного числа, в частности, также охватывают множественные формы терминов, к которым они относятся, если в содержании ясно не указано иначе.
Термин «примерно» применяют здесь для обозначения понятий «приблизительно», «в области», «грубо» или «около». Когда термин «примерно» используют в сочетании с числовым интервалом, он модифицирует этот интервал путем расширения границ выше и ниже представленных числовых значений. В основном термин «примерно» используют здесь, чтобы модифицировать числовое значение в сторону выше и ниже указанного значения на 5%.
В соответствии с описанием, если конкретно не указано иначе, слово «или» используют во «включающем» смысле, аналогичном «и/или», а не «исключающем» смысле, идентичном «один из двух/или».
Далее здесь сделаны детальные ссылки на конкретные осуществления данного изобретения. Хотя данное изобретение будет описано в связи с этими конкретными воплощениями, будет понятно, что это не предназначено для ограничения данного изобретения такими конкретными воплощениями. Напротив, это предназначено для охвата альтернатив, модификаций и эквивалентов, которые могут быть включены в сущность и объем данного изобретения, что определяется прилагаемой формулой изобретения. В последующем описании многочисленные конкретные детали представлены, чтобы обеспечить полное понимание данного изобретения. Данное изобретение может быть осуществлено на практике без некоторых или всех из этих конкретных деталей. В других примерах, хорошо известные операции процесса не описаны подробно, чтобы без необходимости не затруднять понимание данного изобретения.
В одном из аспектов данное изобретение представляет сухую порошковую композицию для ингаляции, содержащую по меньшей мере 0,25% (по весу от всей композиции) активного ингредиента с размером частиц диаметром менее 10 мкм и фармацевтически приемлемый носитель в виде частиц с размером частиц диаметром менее 250 мкм.
В некоторых воплощениях композиции содержат менее 10% (от всей композиции) активного ингредиента. В других воплощениях композиции содержат от примерно 0,26 до примерно 1% (по весу от всей композиции) активного ингредиента, тогда как в других воплощениях композиции содержат от 0,265 до примерно 0,5% (по весу от всей композиции) активного ингредиента.
В некоторых воплощениях фармацевтически приемлемые носители в виде частиц являются дисахаридами или полисахаридами. В других воплощениях носитель в виде частиц является лактозой, тогда как
- 2 007375 в других воплощениях лактоза в виде частиц является моногидратом альфа-лактозы. В основном размер частиц лактозы должен быть таким, что они могут переноситься потоком воздуха, но осаждаться в основных целевых местах в легком. Соответственно, в некоторых воплощениях исключена лактоза со средним размером частиц диаметром менее 40 мкм. В других воплощениях носитель в виде частиц имеет ОСД (ΥΜΌ) диаметр от примерно 50 до примерно 250 мкм. ОСД носителя составляет от примерно 50 до примерно 60 мкм при некоторых воплощениях, от примерно 60 до примерно 90 мкм по диаметру или от примерно 90 до примерно 150 мкм по диаметру при других воплощениях. Диаметр частиц можно определить, используя рассеивание лазерного света (8утра1ес СтЬН, С1аа51На1-2с11сгГс1б. Сегтаиу).
В соответствии с описанием перечисление числовых интервалов для переменной предназначено для выражения того, что данное изобретение может быть осуществлено на практике с переменной, равной любому из значений в пределах интервала. Таким образом, для переменной, которая, по сути, является дискретной, переменная может быть равной любому целому значению из числового ряда, включая концевые значения ряда. Подобным же образом для переменной, которая, по сути, является непрерывной, переменная может быть равной любому реальному значению числового ряда, включая концевые значения интервала. В качестве примера, переменная, которая описана как имеющая значения между 0 и 2, может быть равна 0, 1 или 2 для переменной, которая, по сути, являются дискретной, и может быть равна 0,0; 0,1; 0,01; 0,001 или иметь любое другое реальное значение для переменной, которая, по сути, является непрерывной.
Композиции по данному изобретению, по желанию, изготавливают в фармацевтически приемлемом носителе с любым из хорошо известных фармацевтически приемлемых медицински инертных компонентов, таких как носители, включая растворители, эксципиенты, поверхностно-активные вещества и флаворанты (см., Кетшд1ои'8 Рйагтасеийса1 8с1еисе§, 184Ь Ей., Сеииаго, Маск РиЫЕЫид Со., Еайои, РА 1990 и КетшдФи: ТНе 8с1еисе§ апй Ргасйсе оГ Рйагтасу, Ырршсой, ^1Шат§ & ^йкшк, 1995). Следовательно, тип фармацевтически приемлемого эксципиента/носителя, используемого при изготовлении композиций данного изобретения, будет меняться в зависимости от способа введения композиции млекопитающему, обычно фармацевтически приемлемые носители являются физиологически инертными и нетоксичными. См., также 2еид, е1 а1. Ратйси1а1е 1и1егасйои§ ίη Огу Ро\гйег Еогти1айоп8 оГ 1пйа1айои, Тау1ог & Егаисщ, Ьоийои, 2001.
В соответствии с описанием «лекарственное средство» или «активный ингредиент» означает, что он охватывает активные фармацевтические препараты, пригодные для ингаляционной терапии в сухой порошковой форме. Типичные неограничивающие примеры включают бронхолитики (например, эпинефрин, метапротеренол, тербуталин, албутерол и тому подобное), антихолинергические средства (например, ипратропия бромид), ксантины (например, дифиллин, аминофиллин), ингаляционные кортикостероиды (например, флунисолид, беклометазон, будесонид и тому подобное) или агонисты β-2 адренергических рецепторов (например, салметерол и формотерол).
В некоторых воплощениях активным ингредиентом является формотерол или его фармацевтически приемлемое производное.
Например, когда лекарственным веществом является формотерол, активный ингредиент может находиться в любой изомерной форме или в виде смеси изомерных форм, например, чистого энантиомера, в частности, Κ,Κ-энантиомера, смеси энантиомеров, рацемата или их смеси. Фармацевтически приемлемые производные формотерола включают фармацевтически приемлемые соли, в частности аддитивные соли неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная или фосфорная кислота. Соль может быть также солью органической кислоты, такой как уксусная кислота, янтарная, малеиновая, фумаровая, лимонная, виннокаменная, молочная или бензойная. Активный ингредиент и его фармацевтически приемлемые производные могут существовать в форме сольвата, в частности, гидрата. Предпочтительной формой активного ингредиента для использования в данном изобретении является фумарат формотерола, особенно дигидрат фумарата формотерола, обычно в его рацемической форме. Формотерол, его соли и гидраты, и гидраты его солей, которые описаны выше, можно получить известными методами, например, как описано в патенте США 3994974 или патенте США 5684199.
В некоторых воплощениях активный ингредиент присутствует в сухой порошковой композиции в количестве, которое менее 10% по весу от всей композиции, в других воплощениях, менее 2% по весу от всей композиции, и в еще одних воплощениях активный ингредиент составляет менее 1% по весу от всей композиции. Композиции по данному изобретению могут содержать от примерно 0,26 до примерно 1% (по весу от всей композиции) активного ингредиента. В некоторых примерах количество активного ингредиента находится в интервале от примерно 0,265 до примерно 0,5% по весу от всей композиции. Действительное количество активного ингредиента в композиции будет зависеть в большой степени от природы ингалятора для сухого порошка и количества композиции, которое отмеряется для каждой отдельной дозы. Когда отмеряется большая доза композиции, пропорция активного ингредиента в дозе будет снижена. В частности, разбавленные композиции описаны в \УО 01/39745, например, с 0,02% по весу.
В некоторых воплощениях средний диаметр частиц активного ингредиента составляет до 10 мкм по диаметру, тогда как в других воплощениях средний размер частиц составляет до 5 мкм по диаметру. В еще одном воплощении, средний размер частиц находится в интервале от примерно 1 до примерно 5 мкм
- 3 007375 по диаметру. Размер частиц активного ингредиента может быть снижен до желаемого уровня обычными средствами, например, измельчением в мельнице, например воздушной эжекторной, шаровой или вибрационной мельнице, путем просеивания, кристаллизацией, распылительной сушкой или лиофилизацией.
В соответствии с описанием «до» при использовании в связи с процентом частиц указанного размера означает, что требуется наличие иного, чем нулевое, количества частиц указанного размера, и что указанный числовой процент является верхним пределом наличия частиц указанного размера.
Препараты композиций данного изобретения можно легко представить в единичной дозированной форме и можно получить с помощью общепринятых фармацевтических методик. Такие методики включают стадию приведения в ассоциацию соединения данного изобретения и фармацевтически приемлемого(ых) носителя(ей) или наполнителя. В основном, препараты получают путем приведения в однородную и тесную ассоциацию активного ингредиента с тонко измельченными твердыми носителями, а затем, если необходимо, получения дискретных дозированных единиц продукта.
Сухая порошковая композиция может быть отмерена, и ей могут быть заполнены капсулы, например, желатиновые или гидроксипропилметилцеллюлозные капсулы, так, что капсула содержит единичную дозу активного ингредиента.
Дозы активного ингредиента, которые должны выдерживаться в соответствии с данным изобретением, могут, в основном, находиться в интервале от 1 до 60 мкг. Когда активный ингредиент является дигидратом фумарата формотерола, доза может, например, находиться в интервале от 6 до 54 мкг. Предпочтительные дозы находятся в интервале от 6 до 24 мкг, в частности, единичные дозы равны 6, 12 и 24 мкг. Эти дозы можно вводить один или два раза в день.
Когда сухой порошок находится в капсуле, содержащей единичную дозу активного ингредиента, общее количество композиции будет зависеть от размера капсул и характеристик ингаляционного устройства, с которым должны использоваться капсулы. Однако типичный общий заполняющий вес сухого порошка на капсулу находится в интервале между 1 и 5 мг. В некоторых воплощениях сухая порошковая композиция для ингаляции находится в капсуле, содержащей от 1 до 25 мг композиции.
Альтернативно, сухой порошковой композицией по данному изобретению можно заполнять резервуар любого многодозового (многоразового) ингалятора для сухого порошка (МСПИ; ΜΌΡΙ), например, типа, показанного в \УО 92/10229 (здесь далее называемого ίνΑΧ™ МСПИ).
Композиции по данному изобретению можно легко получить путем смешивания необходимого количества активного ингредиента с необходимым количеством носителя в виде частиц с желаемым распределением частиц по размеру.
В другом аспекте данное изобретение представляет МСПИ, содержащий сухую порошковую композицию для ингаляции.
В еще одном аспекте данное изобретение представляет способ введения лекарственного вещества в виде частиц, включающий ингаляцию композиции данного изобретения из многоразового ингалятора для сухого порошка.
В еще одном аспекте данное изобретение представляет способ введения терапевтически эффективного количества композиций данного изобретения для лечения патологических состояний, которые поддаются лечению предпочтительными лекарственными веществами. Неограничивающие примеры патологических состояний включают хроническое обструктивное заболевание легких, астму, аллергические реакции поздней фазы и воспалительные процессы легких. В одном из воплощений патологическое состояние, которое нужно лечить, является хроническим обструктивным заболеванием легких.
Термин «терапевтически эффективное количество» используют для обозначения лечения дозировками, эффективными для достижения намеченного терапевтического результата. Кроме того, специалист в данной области поймет, что терапевтически эффективное количество композиций данного изобретения может быть снижено или увеличено тонким подбором и/или введением более чем одной композиции данного изобретения или введением композиции данного изобретения с другим соединением или композицией. Поэтому данное изобретение представляет способ подбора введения/лечения для конкретного острого состояния, специфичного для данного млекопитающего.
Следующие примеры предназначены для дополнительной иллюстрации некоторых предпочтительных воплощений данного изобретения и не являются ограничивающими по природе. Специалисты в данной области увидят или будут способны установить, используя не более чем обычные эксперименты, многочисленные эквиваленты конкретных веществ и методов, описанных здесь.
Примеры
Пример 1.
0,265 г формотерола (в виде дигидрата фумаратной соли) смешивали с 99,735 г лактозы с ОСД или МСД, равным 89-110 мкм по диаметру и геометрическим стандартным отклонением (ГСО), равным 2,24,9. Смешивание производили, используя способ барабанного смешивания (ТиКВиЬЛ™, О1еи Стеноп, №\ν .Тегаеу, ϋ8Ά). Смесью формотерола с лактозой заполняли резервуар устройства МСПИ ΙνΑΧ™.
Ингаляторы, которые содержали данный препарат, затем испытывали на фармацевтическое действие в условиях, предписываемых Европейской Фармакопеей (2001), включающее постоянство дозы и дозу тонкодисперсных частиц. Доставку дозы в течение срока использования измеряли, используя уста
- 4 007375 новку по отбору образца дозы в сочетании с прибором для измерения критического расхода модели ТРК, высокопроизводительный насос и расходомер (Сор1еу δοίβηΐίίιο, НоШидйат, и.К.), тогда как дозу тонкодисперсных частиц (ДТДЧ; ΓΡΌ) и фракцию тонкодисперсных частиц (ФТДЧ; ГНГ) измеряли, используя 5-каскадный жидкостной импинджер М8Б, также от Сор1еу 8с1еибйс.
Композиции давали превосходное постоянство дозы при использовании с устройством МСПИ 1УАХ™, которое воспроизводило все средние дозы в пределах 80-120% от указанного на этикетке и общим относительным стандартным отклонением (ОСО) <15% (табл. 1). Те же самые продукты давали в результате свыше 40% частиц лекарственного вещества, имеющих аэродинамический размер частиц диаметром <5 мкм, свидетельствующим о том, что они высокоэффективны для получения глубоко проникающего в дыхательные пути лекарственного вещества. Типичные картины осаждения ίη νίΐτο представлены в табл. 2.
Таблица 1. Постоянство дозы в течение срока использования МСПИ 1УАХ™, выраженной в % от указанного значения (УЗ) на этикетке
Величина Итоговое среднее в мкг (ОСО) % от средней дозы в пределах 85-115% УЗ О, индивидуальных доз в пределах 80-120% УЗ % индивидуальных доз в пределах 75-125% УЗ
6 мкг (п=930) 5,7 (13%) 95 93 96
12 мкг (п=500) 12,2 (10%) 100 97 99
(и=число доз. Десять доз в начале, середине и конце срока использования устройства собирали из каждого ингалятора).
Таблица 2. Профиль осаждения ίη νίΐτο формотерола из МСПИ Ιναχ
Величина ИД (мкг) ДТДЧ (мкг) ФТДЧ (% ИД)
6 мкг 5,0-5,9 2,4-2,8 48-48
12 мкг 11,1-13,4 5,4-7,2 49-54
ИД - извлекаемая доза
ДТДЧ - доза тонкодисперсных частиц
ФТДЧ - фракция тонкодисперсных частиц
Пример 2.
10,6 г формотерола (в виде дигидрата фумаратной соли) смешивали с 3989,4 г лактозы с ОСД или МСД, равным 70-120 мкм по диаметру, и этой смесью заполняли резервуар ингалятора для сухого порошка типа, показанного в АО 92/10229.
Изготавливали четыре партии смеси и каждой партией заполняли устройства со стаканом размером для малой и большой дозы с получением продуктов с дозировкой 6 и 12 мкг, соответственно. Смешивание производили, используя способ барабанного смешивания (ТиКВиБА™, О1еи СгезШи, \е\с 1егзеу, И8А). Смесью формотерола с лактозой заполняли резервуар устройства МСПИ 1УАХ™.
Ингаляторы, которые содержали данный препарат, затем испытывали на фармацевтическое действие в условиях, предписываемых Европейской Фармакопеей (2001), включая постоянство дозы и дозу тонкодисперсных частиц. Доставку дозы в течение срока использования измеряли, используя устройство для отбора образца дозы в сочетании с прибором для измерения критического расхода модели ТРК, высокопроизводительный насос и расходомер (Сор1еу 8с1еиййс, НоШидйат, и.К.), тогда как дозу тонкодисперсных частиц (ДТДЧ; ΓΡΌ) и фракцию тонкодисперсных частиц (ФТДЧ; ГНГ) количественно определяли, используя 5-каскадный жидкостной импинджер М8Б, также от Сор1еу 8с1еиййс.
Все четыре смеси показали извлечение лекарственного вещества в пределах 95-105% от намеченно го с относительным стандартным отклонением <5%, свидетельствуя о том, что процесс смешивания и манипулирования является эффективным и воспроизводимым (табл. 3). После аэрозолизации со стандартной скоростью потока композиции давали превосходное постоянство дозы при использовании в сочетании с устройством по АО 92/10229, которое давало все средние дозы в пределах 80-120% от указанного на этикетке значения (табл. 3). Указанные продукты также дают в результате свыше 40% частиц лекарственного вещества, имеющих аэродинамический размер частиц <5 мкм по диаметру (фиг. 1), свидетельствующих о том, что они являются высокоэффективными по генерации глубоко вдыхаемого лекарственного вещества. Не существует различия по фракции тонкодисперных частиц формотерола между продуктами с дозировкой 6 и 12 мкг, что указывает на постоянство в работе этих продуктов.
- 5 007375
Таблица 3. Средняя величина дозы в смеси и доставляемая доза (мкг) по четырем партиям смесей, содержащих 0,26-0,27 вес.% формотерола (в виде дигидрата фумаратной соли) в моногидрате лактозы (среднее ± СО)
Номер партии смеси Конц. Формотерола (вес.%, п=10) Доставляемая доза (величина б мкг, п=30) Доставляемая доза (величина 12 мкг, п=30)
ЕМЪ-169 0,261±0,011 5,7±0,5 11,6+1,1
ЕМЬ-170 0,274+0,010 5,7±0,б 11,7±1,1
ЕМЬ-194 0,261±0,011 5,9±0,7 11,1±1,2
ЕМЬ-197 0,260±0,005 5,8±0,8 11,3±1,3
Пример 3.
Смесь из частиц с микронным диаметром лекарственного вещества, выбранного из группы, состоящей из, но не ограничиваемой этим, бронхолитиков (например, эпинефрин, метапротеренол, тербуталин, албутерол и тому подобного), антихолинергических средств (например, бромид ипратропия) , ксантинов (например, дифиллин, аминофиллин), ингаляционных кортикостероидов (например, флунисолид, беклометазон, будесонид и тому подобного) или агонистов β-2 адренергических рецепторов (например, салметерол) смешивают с лактозой способами, описанным в примере 1. Полученную смесь вводили в МСПИ ίνΑΧ™, а затем испытывали на фармацевтическое действие в условиях, описанных в Европейской Фармакопее. Количество лекарственного вещества на пуск (ЛВ/пуск) определяли, используя установку для отбора единицы дозировки, тогда как дозу тонкодисперсных частиц (ДТДЧ) и фракцию тонкодисперсных частиц (ФТДЧ) количественно определяли, используя 5-каскадный жидкостной импинджер, который описан ранее.
Эквиваленты
Хотя заявленное изобретение было описано подробно и в связи с его конкретными воплощениями, специалисту будет очевидно, что могут быть произведены различные изменения и модификации заявленного изобретения без выхода из его объема и сущности. Таким образом, например, специалисты в данной области узнают или будут способны установить, используя не более чем обычные эксперименты, многочисленные эквиваленты конкретных веществ и процедур, описанных здесь. Такие эквиваленты, как подразумевается, входят в объем данного изобретения и охватываются следующей формулой изобретения.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Сухая порошковая композиция для ингаляции, содержащая (a) по меньшей мере 0,25% (по весу от композиции) активного ингредиента с размером частиц диаметром менее 10 мкм, и (b) фармацевтически приемлемый носитель в виде частиц с размером частиц диаметром менее 250 мкм.
  2. 2. Сухая порошковая композиция для ингаляции по п.1, где композиция содержит менее 10% (по весу от всей композиции) активного ингредиента.
  3. 3. Сухая порошковая композиция для ингаляции по п.1 или 2, где композиция содержит от примерно 0,26 до примерно 1% (по весу от всей композиции) активного ингредиента.
  4. 4. Сухая порошковая композиция для ингаляции по п.1, которая содержит от примерно 0,265 до примерно 0,5% (по весу от всей композиции) активного ингредиента.
  5. 5. Сухая порошковая композиция для ингаляции по п.1 или 4, где носителем является лактоза.
  6. 6. Сухая порошковая композиция для ингаляции по п.1 или 4, где активным ингредиентом является формотерол или его фармацевтически приемлемое производное.
  7. 7. Сухая порошковая композиция для ингаляции по п.1 или 4, где активным ингредиентом является формотерол или его фармацевтически приемлемое производное.
  8. 8. Капсула, содержащая от 1 до 25 мг сухой порошковой композиции для ингаляции по п.1 или 4.
  9. 9. Многодозовый ингалятор для сухих порошков, включающий резервуар, содержащий сухую порошковую композицию для ингаляции по п.1 или 4.
  10. 10. Способ лечения хронического обструктивного заболевания легких со стадией введения сухой порошковой композиции для ингаляции по п.1 или 4.
EA200500387A 2002-08-21 2003-08-21 Композиции для ингаляции с высоким содержанием лекарственных веществ EA007375B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0219511.3A GB0219511D0 (en) 2002-08-21 2002-08-21 Method of preparing dry powder inhalation compositions
PCT/US2003/026541 WO2004017942A1 (en) 2002-08-21 2003-08-21 Inhalation compositions with high drug ratios

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500387A1 EA200500387A1 (ru) 2005-12-29
EA007375B1 true EA007375B1 (ru) 2006-10-27

Family

ID=9942744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500387A EA007375B1 (ru) 2002-08-21 2003-08-21 Композиции для ингаляции с высоким содержанием лекарственных веществ

Country Status (18)

Country Link
US (2) US8075873B2 (ru)
EP (1) EP1560567A4 (ru)
JP (1) JP2006517178A (ru)
KR (1) KR20050088276A (ru)
CN (1) CN101426476A (ru)
AU (1) AU2003260049B2 (ru)
BR (1) BRPI0313645A2 (ru)
CA (1) CA2499280A1 (ru)
DK (1) DK1545634T3 (ru)
EA (1) EA007375B1 (ru)
ES (1) ES2395261T3 (ru)
GB (1) GB0219511D0 (ru)
MX (1) MXPA05001901A (ru)
NO (1) NO20051463L (ru)
NZ (1) NZ538963A (ru)
TN (1) TNSN05048A1 (ru)
WO (1) WO2004017942A1 (ru)
ZA (1) ZA200502172B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0219511D0 (en) * 2002-08-21 2002-10-02 Norton Healthcare Ltd Method of preparing dry powder inhalation compositions
WO2004112702A2 (en) 2003-06-13 2004-12-29 Advanced Inhalation Research, Inc. Low dose pharmaceutical powders for inhalation
GB0327723D0 (en) 2003-09-15 2003-12-31 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
BRPI0509348A (pt) 2004-04-21 2007-09-11 Innovata Biomed Ltd inalador
GB0409197D0 (en) 2004-04-24 2004-05-26 Innovata Biomed Ltd Device
GB0716026D0 (en) 2007-08-16 2007-09-26 Norton Healthcare Ltd An inhalable medicament
GB201200525D0 (en) 2011-12-19 2012-02-29 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc An inhalable medicament
CN104644618A (zh) * 2013-11-19 2015-05-27 上海医药工业研究院 一种干粉吸入剂及其制备方法
JP6251667B2 (ja) 2014-06-03 2017-12-20 アサヒカルピスウェルネス株式会社 錠剤型即放性製剤及びその製造方法
US10034866B2 (en) 2014-06-19 2018-07-31 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. Inhalable medicament comprising tiotropium
US10898494B2 (en) 2016-05-05 2021-01-26 Liquidia Technologies, Inc. Dry powder treprostinil for the treatment of pulmonary hypertension

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6071971A (en) * 1998-06-23 2000-06-06 Sepracor Inc. Desformoterol compositions useful for inducing bronchodilation
US20020103260A1 (en) * 1999-02-18 2002-08-01 Clarke Jeremy Guy Combinations of formoterol and fluticasone proppionate for asthma

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3957965A (en) * 1967-08-08 1976-05-18 Fisons Limited Sodium chromoglycate inhalation medicament
US3994974A (en) * 1972-02-05 1976-11-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives
IN166447B (ru) * 1985-11-27 1990-05-12 Ethicon Inc
GB9027234D0 (en) 1990-12-15 1991-02-06 Harris Pharma Ltd An inhalation device
ATE213946T1 (de) * 1991-12-18 2002-03-15 Formoterol und budesonide enthaltende zusammensetzung
SE9404080L (sv) * 1993-12-28 1995-06-29 Ciba Geigy Ag Förfarande för framställning av en optiskt ren enantiomer av formoterol
DE4425255A1 (de) * 1994-07-16 1996-01-18 Asta Medica Ag Formulierung zur inhalativen Applikation
US5983956A (en) * 1994-10-03 1999-11-16 Astra Aktiebolag Formulation for inhalation
SE9700136D0 (sv) 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
GB9501841D0 (en) * 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
US6017963A (en) * 1995-11-14 2000-01-25 Euro-Celtique, S.A. Formulation for intranasal administration
US6103270A (en) * 1996-06-07 2000-08-15 Inhale Therapeutic Systems Methods and system for processing dispersible fine powders
EP0952821A4 (en) * 1996-12-31 2006-07-26 Nektar Therapeutics METHODS FOR DRYING AQUEOUS SUSPENSION OF HYDROPHOBIC DRUGS WITH HYDROPHILIC EXCIPIENTS AND COMPOSITIONS PREPARED THEREFROM
SE9700135D0 (sv) * 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
EP0876814A1 (en) * 1997-05-07 1998-11-11 "PHARLYSE", Société Anonyme Dry powder inhaler excipient, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
US20030118514A1 (en) * 1998-03-26 2003-06-26 Glaxo Wellcome Inc. Compositions for inhalation
GB9807232D0 (en) * 1998-04-03 1998-06-03 Univ Cardiff Aerosol composition
SE9802073D0 (sv) 1998-06-11 1998-06-11 Astra Ab New use
US6451285B2 (en) * 1998-06-19 2002-09-17 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Suspension aerosol formulations containing formoterol fumarate and a fluoroalkane propellant
CZ303154B6 (cs) * 1998-11-13 2012-05-09 Jagotec Ag Suchá prášková formulace k inhalaci obsahující stearát horecnatý
IT1309592B1 (it) 1999-03-05 2002-01-24 Chiesi Farma Spa Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione diformulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e
CZ298489B6 (cs) * 1999-03-05 2007-10-17 Chiesi Farmaceutici S. P. A. Prášek pro použití v inhalátoru
US20020081266A1 (en) * 1999-08-20 2002-06-27 Norton Healthcare Ltd. Spray dried powders for pulmonary or nasal administration
GB9928311D0 (en) * 1999-11-30 2000-01-26 Novartis Ag Organic compounds
AU2001226029A1 (en) * 2000-01-10 2001-07-24 Dura Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation and method for pulmonary and oral delivery
US6369115B1 (en) 2000-03-20 2002-04-09 Dura Pharmaceuticals, Inc. Stabilized powder formulations
GB0009584D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0012261D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel process
GB0012260D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel composition
CA2395653C (en) * 2000-10-12 2006-05-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg New inhalable powder containing tiotropium
UA75375C2 (en) * 2000-10-12 2006-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Method for producing powdery preparations for inhaling
GB0219512D0 (en) * 2002-08-21 2002-10-02 Norton Healthcare Ltd Inhalation compositions with high drug ratios
US20050158248A1 (en) * 2002-08-21 2005-07-21 Xian-Ming Zeng Method of preparing dry powder inhalation compositions
GB0219511D0 (en) * 2002-08-21 2002-10-02 Norton Healthcare Ltd Method of preparing dry powder inhalation compositions
NZ538965A (en) * 2002-08-21 2006-11-30 Norton Healthcare Ltd Dry powder inhalation compositions
PL1699434T3 (pl) * 2003-09-02 2011-09-30 Norton Healthcare Ltd Sposób wytwarzania leku
WO2005027875A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-31 Ivax Corporation Particles

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6071971A (en) * 1998-06-23 2000-06-06 Sepracor Inc. Desformoterol compositions useful for inducing bronchodilation
US20020103260A1 (en) * 1999-02-18 2002-08-01 Clarke Jeremy Guy Combinations of formoterol and fluticasone proppionate for asthma

Also Published As

Publication number Publication date
EA200500387A1 (ru) 2005-12-29
EP1560567A1 (en) 2005-08-10
US8075873B2 (en) 2011-12-13
TNSN05048A1 (en) 2007-05-14
EP1560567A4 (en) 2007-08-22
AU2003260049A1 (en) 2004-03-11
BRPI0313645A2 (pt) 2017-12-12
GB0219511D0 (en) 2002-10-02
WO2004017942A8 (en) 2005-06-30
ES2395261T3 (es) 2013-02-11
MXPA05001901A (es) 2005-04-28
DK1545634T3 (da) 2012-11-19
AU2003260049B2 (en) 2009-09-10
NO20051463L (no) 2005-05-20
CN101426476A (zh) 2009-05-06
ZA200502172B (en) 2006-05-31
US20090264389A1 (en) 2009-10-22
US20120065175A1 (en) 2012-03-15
CA2499280A1 (en) 2004-03-04
WO2004017942A1 (en) 2004-03-04
NZ538963A (en) 2008-03-28
KR20050088276A (ko) 2005-09-05
JP2006517178A (ja) 2006-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20060292083A1 (en) Inhalation compositions with high drug ratios
US8075873B2 (en) Method of preparing dry powder inhalation compositions
JP2015519394A (ja) キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾンおよび臭化チオトロピウムを含む吸入製剤用ドライパウダー、ならびにその製造方法
US9987229B2 (en) Process for preparing a medicament
EA007377B1 (ru) Композиции для ингаляции
CA2499273C (en) Inhalation compositions
EA015353B1 (ru) Применение солей тиотропия для лечения персистирующей астмы средней тяжести
JP5345605B2 (ja) 乾燥粉末吸入組成物の製造方法
US20050158248A1 (en) Method of preparing dry powder inhalation compositions
JP2013177429A (ja) 吸入組成物
TW201609201A (zh) 新穎劑量及調配物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU