[go: up one dir, main page]

EA006656B1 - Производные пиримидина, ингибирующие вич - Google Patents

Производные пиримидина, ингибирующие вич Download PDF

Info

Publication number
EA006656B1
EA006656B1 EA200400304A EA200400304A EA006656B1 EA 006656 B1 EA006656 B1 EA 006656B1 EA 200400304 A EA200400304 A EA 200400304A EA 200400304 A EA200400304 A EA 200400304A EA 006656 B1 EA006656 B1 EA 006656B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
cyano
substituted
formula
amino
Prior art date
Application number
EA200400304A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400304A1 (ru
Inventor
Жером Эмиль Жорж Гийемон
Патрис Паланжян
Марк Рене Де Жонж
Люсьен Мария Хенрикус Койманс
Хендрик Мартен Винкерс
Фредерик Франс Дезире Дайер
Ян Херес
Кун Жанн Альфонс Ван Акен
Паулус Йоаннес Леви
Поль Адриан Ян Жанссен
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26076978&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA006656(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200400304A1 publication Critical patent/EA200400304A1/ru
Publication of EA006656B1 publication Critical patent/EA006656B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/12—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к ингибиторам репликации ВИЧ формулы (I)их N-оксидам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям, четвертичным аминам или стереохимически изомерным формам, где кольцо, содержащее -a=a-a=a- и -b=b-b=b-, представляет собой фенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил; n равен 0-5, m равен 1-4; Rпредставляет собой водород; арил; формил; Cалкилкарбонил; Cалкил; Cалкилоксикарбонил; замещенный Cалкил, Cалкилкарбонил; Rпредставляет собой гидрокси, галоген, необязательно замещенный Cалкил, Сциклоалкил, необязательно замещенный Cалкенил, необязательно замещенный Салкинил, Cалкилокси, Cалкилоксикарбонил, карбоксил, циано, нитро, амино, моно- или ди(Cалкил)амино, полигалогенметил, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -S(=O)R, -NH-S(=O)R, -C(=O)R, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH, -NHC(=O)R, C(=NH)Rили 5-членный гетероцикл; Xпредставляет собой -NR, -NH-NH-, -N=N-, -О-, -С(=O)-, Cалкандиил, -СНОН-, -S-, -S(=O)-, -Х-Салкандиил- или -Салкандиил-Х-; Rпредставляет собой NHR; NRR; -С(=O)-NHR; -С(=O)-NRR; -C(=O)-R; -CH=N-NH-C(=O)-R, замещенный Cалкил, необязательно замещенный Салкилокси-Салкил; замещенный Салкенил, замещенный Салкинил, Cалкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем; -С(=N-O-R)-Cалкил; Rили Х-R; Rпредставляет собой галоген, гидрокси, Cалкил, Сциклоалкил, Cалкилокси, циано, нитро, полигалоген-Салкил, полигалоген-Салкилокси, аминокарбонил, Cалкилоксикарбонил, Cалкилкарбонил, формил, амино, моно- или ди(Cалкил)амино; их применению в качестве лекарственного средства, способам их получения и содержащим их фармацевтическим препаратам.

Description

Настоящее изобретение относится к производным пиримидина, обладающим ингибирующими репликацию ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) свойствами. Изобретение далее относится к способам их получения и содержащим их фармацевтическим композициям. Изобретение относится также к применению упомянутых соединений для приготовления лекарственного средства для профилактики или лечения инфекции ВИЧ.
Из известного уровня техники известны соединения, структурно родственные настоящим соедине ниям.
В \νϋ 99/50250 и \νθ 00/27825 описаны замещенные аминопиримидины, обладающие ингибирующими репликацию ВИЧ свойствами. В \νθ 97/19065 описаны замещенные 2-анилинопиримидины, пригодные в качестве ингибиторов протеинкиназы. \νθ 00/62778 относится к ингибиторам тирозинкиназы циклических белков. В \νθ 98/41512 описаны замещенные 2-анилинопиримидины, пригодные в качестве ингибиторов протеинкиназы. В патенте США 5691364 описаны производные бензамидина и их использование в качестве антикоагулянтов. В \νθ 00/78731 описаны производные 5-циано-2-аминопиримидина в качестве ингибиторов ΚΌΚ-киназы или ЕСЕг-киназы, пригодные при профилактике и лечении заболеваний, ассоциированных с ангиогенезом.
Соединения по изобретению отличаются от соединений известного уровня техники структурой, фармакологической активностью и/или фармакологической эффективностью. Неожиданно было обнаружено, что соединения по изобретению обладают повышенной способностью ингибировать репликацию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), в частности, они обладают повышенной способностью ингибировать репликацию мутантных штаммов, т. е. штаммов, которые становятся резистентными к известному в данной области лекарственному средству(ам) (штаммы ВИЧ, резистентные к лекарственному средству или множеству лекарственных средств).
Настоящее изобретение относится к соединению формулы
его Ν-оксиду, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, производному четвертичного амина или стереохимически изомерной форме, где
-а1=а2-а3=а4- представляет собой двухвалентный радикал формулы
-€Η=ϋΗ-€Η=€Η- (а-1);
-Ν=ΟΗ-ΟΗ=ΟΗ- (а-2);
-Ν=ΟΗ-Ν=ΟΗ- (а-3);
-Ν=ΟΗ-ΟΗ=Ν- (а-4);
-Ν=Ν-ΟΗ=№- (а-5);
-Ь1=Ь2-Ь3=Ь4- представляет собой двухвалентный радикал формулы
-€Η=€Η-€Η=€Η- (Ь-1);
-Ν^Η-ΟΗ^Η- (Ь-2);
-Ν=ΟΗ-Ν^Η- (Ь-3);
-Ν^Η-Θ^Ν- (Ь-4);
-^Ν-ΘΗ^Η- (Ь-5);
η равен 0, 1, 2, 3 или 4 и в случае, когда -а1=а2-а3=а4- представляет собой (а-1), то η может быть также равен 5;
т равен 1, 2, 3 и в случае, когда -Ь!=Ь2-Ь3=Ь4- представляет собой (Ь-1), то т может быть также равен 4;
К1 представляет собой водород; арил; формил; С1-6-алкилкарбонил; С1-6алкил; С1-6алкилоксикарбонил; С1-6алкил, замещенный формилом, С1-6алкилкарбонилом, С1-6алкилоксикарбонилом, С1-6алкилкарбонилокси; С1-6алкилокси-С1-6алкилкарбонил, замещенный С1-6алкилоксикарбонилом;
каждый К2 независимо представляет собой гидрокси, галоген, С1-6алкил, необязательно замещенный циано или -С(=О)К6, С3--циклоалкил. С2-6алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано, С2-6алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано, С1-6алкилоксикарбонил, карбоксил, циано, нитро, амино, моно- или ди(С1-6 алкил)амино, полигалогенметил, полигалогенметилтио, -8(=О)рК6, -ΝΗ-8(=Ο)ΡΚ6, -С(=О)К6, -ΝΗ^=Ο)Η, Α(=Ο)ΝΗΝΗ2, -ΝΗί(=Ο|Ηό, -ί’(=ΝΗ)Κ.6 или радикал формулы
-1006656 где каждый Л! независимо представляет собой Ν, СН или СК6 и А2 представляет собой ΝΗ, О, 8 или ΝΚ6;
Χ1 представляет собой -ΝΚ5, -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -О-, -С(=О)-, С1_4алкандиил, -СНОН-, -8-, -8(=О)Р-, -Х2-С1_4алкандиил- или -С1-4алкандиил-Х2-;
Х2 представляет собой -ΝΚ5, -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -О-, -С(=О)-, -СНОН-, -8-, -8(=О)Р-;
К3 представляет собой ΝΗΚ13; ΝΚ13Κ14; -С(=О)-ЫИК13; -С(=О)-ЫК13К14; -С(=О)-К15; <Η=Ν-ΝΗС(=О)-К16, С1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, ΝΚΚ10, -С(=О)-НК9К10, -С(=О)-С1-6алкила или К7; С1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, ΝΚ9Κ10, -С(=О)ΝΚ9Κ10, -С(=О)-С1-6алкила или К7; и где 2 атома водорода, связанные с одним и тем же атомом углерода, заменены С1-4алкандиилом; С1-6алкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из циано, ΝΚ9Κ10, -С(=О)-НК9К10, -С(=О)-С1-6алкила или К7; С1-6алкилокси-С1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, ЫК9К10, -С(=О)-ЫК9К10, -С(=О)-С1-6алкила или К7; С2-6алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, ЯК9К10, -С(=О)-ЯК9К10, -С(=О)-С1-6 алкила или К7; С2-6алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, ЯК9К10, -С(=О)-ЯК9К10, -С(=О)-С1-6алкила или К7; -С(=Ы-О-К8)С1-4алкил; К7 или -Х3-К7;
Х3 представляет собой -ЯК5-, -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -О-, -С(=О)-, -8-, -8(=О)Р-, -Х2-С1-4алкандиил-, -С1-4 алкандиил-Х2а-, -С1-4алкандиил-Х2ь-С1-4алкандиил-, -С(=Ы-ОК8)-С1-4алкандиил-;
причем Х2а представляет собой -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -О-, -С(=О)-, -8-, -8(=О)р- и
Х2Ь представляет собой -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -С(=О)-, -8-, -8(=О)р-;
К4 представляет собой галоген, гидрокси, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С1-6алкилокси, циано, нитро, полигалоген-С1-6алкил, полигалоген-С1-6алкилокси, аминокарбонил, С1-6алкилоксикарбонил, С1-6алкилкарбонил, формил, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино или К7;
К5 представляет собой водород; арил; формил; С1-6алкилкарбонил; С1-6алкил; С1-6алкилоксикарбонил; С1-6алкил, замещенный формилом, С1-6алкилкарбонилом, С1-6алкилоксикарбонилом или С1-6алкилкарбонилокси; С1-6алкилокси-С1-6алкилкарбонил, замещенный С1-6алкилоксикарбонилом;
К6 представляет собой С1-4алкил, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино или полигалоген-С1-4алкил;
К7 представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, где каждая из указанных систем карбоциклических или гетероциклических колец может быть, необязательно, замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкила, амино-С1-6алкила, моно- или ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкила, формила, С1-6алкилкарбонила, С3-7циклоалкила, С1-6алкилокси, С1-6алкилоксикарбонила, С1-6 алкилтио, циано, нитро, полигалоген-С1-6алкила, полигалоген-С1-6алкилокси, аминокарбонила, -СН(=ЫО-К8) , К7а, -Х3-К7а или К7а-С1-4алкила;
К7а собой представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, где каждая из указанных систем карбоциклических или гетероциклических колец может быть, необязательно, замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкила, амино-С1-6алкила, моно- или ди(С1-6алкил) амино-С1-6алкила, формила, С1-6алкилкарбонила, С3-7циклоалкила, С1-6алкилокси, С1-6алкилоксикарбонила, С1-6алкилтио, циано, нитро, полигалоген-С1-6алкила, полигалоген-С1-6алкилокси, аминокарбонила, -СН(=Ы-О-К8);
К8 представляет собой водород, С1-4алкил, арил или арил-С1-4алкил;
К9 и К10, каждый независимо, представляют собой водород; гидрокси; С1-6алкил; С1-6алкилокси; С1-6 алкилкарбонил; С1-6алкилоксикарбонил; амино; моно- или ди(С1-6алкил)амино; моно- или ди(С1-6 алкил)аминокарбонил; -СИ(=МК11) или К7, где каждая из вышеупомянутых С1-6алкильных групп может быть, необязательно и каждая индивидуально, замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, С1-6алкилокси, гидрокси-С1-6алкилокси, карбоксила, С1-6 алкилоксикарбонила, циано, амино, имино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, полигалогенметила, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -8(=О)РК6, -ΝΗ^ΟΘ)^6, -С(=О)К6, -ΝΗ^=Θ)Η, -С(=О)NΗNΗ2, -МИСОО)^, -СОИЩК6, К7; или
К9 и К10 могут быть взяты вместе с образованием двухвалентного или трехвалентного радикала формулы
-СН2-СН2-СН2-СН2- (й-1)
-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2- (й-2)
-СН2-СН2-О-СН2-СН2- (й-3)
<Η2<Η2-δ<Η2-ΟΗ2- (й-4)
-2006656
-СН2-СН2-№12-СН2-СН2- (й-5)
-СН2-СН=СН-СН2- (й-6)
=сн-сн=сн-сн=сн- (й-7)
Я11 представляет собой циано; С1-4алкил, необязательно замещенный С1-4алкилокси, циано, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино или аминокарбонилом; С1-4алкилкарбонил; С1-4алкилоксикарбонил; аминокарбонил; моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил;
Я12 представляет собой водород или С1-4алкил;
Я13 и Я14, каждый независимо, представляют собой С1-6алкил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, С1-6алкенил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, С2-6алкинил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом;
Я15 представляет собой С1-6алкил, замещенный циано или аминокарбонилом;
Я16 представляет собой С1-6алкил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, или Я7; р равно 1 или 2;
арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкила, амино-С1-6алкила, моно- или ди(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, С1-6алкилкарбонила, С3-7 циклоалкила, С1-6алкилокси, С1-6алкилоксикарбонила, С1-6алкилтио, циано, нитро, полигалоген-С1-6 алкила, полигалоген-С1-6алкилокси, аминокарбонила, Я7 или -Х3-Я7.
Используемый выше или ниже термин С1-4алкил, как группа или часть группы, обозначает насыщенные углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил; С1-6алкил, как группа или часть группы, обозначает насыщенные углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как группы, указанные для С1-4алкила, и пентил, гексил, 2метилбутил и тому подобное; С2-6алкил, как группа или часть группы, обозначает насыщенные углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, такие как этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, пентил, гексил, 2-метилбутил и тому подобное; С1-4алкандиил обозначает насыщенные двухвалентные углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метилен, 1,2-этандиил или 1,2-этилиден, 1,3пропандиил или 1,3-пропилиден, 1,4-бутандиил или 1,4-бутилиден и тому подобное; С3-7циклоалкил является родовым названием для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила; С2-6алкенил обозначает углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие от 2 до 6 атомов углерода и содержащие двойную связь, такие как этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и тому подобное; С2-6алкинил обозначает углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие от 2 до 6 атомов углерода и содержащие тройную связь, такие как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и тому подобное; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл представляет собой циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец, причем указанная система колец состоит только из атомов углерода и указанная система колец содержит только одинарные связи; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл представляет собой циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец, причем указанная система колец состоит только из атомов углерода и включает по меньшей мере одну двойную связь, при условии, что циклическая система не является системой ароматических колец; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл представляет собой систему ароматических колец, состоящую из 1, 2 или 3 колец, причем указанная циклическая система состоит только из атомов углерода; термин ароматический является хорошо известным специалисту в данной области и обозначает циклически конъюгированные системы 4п+2 электронов, т.е. с 6, 10, 14 и т.д. πэлектронами (правило Хюкеля); моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл представляет собой циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец и включающую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или 8, причем циклическая система содержит только одинарные связи; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл представляет собой циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец и включающую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или 8, и по меньшей мере одну двойную связь, с условием, что циклическая система не является ароматической циклической системой; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл представляет собой ароматическую циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец и включающую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или 8.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических насыщенных карбоциклов являются циклопропил, циклобутил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[4,2,0]октанил, циклононанил, циклодеканил, декагидронафталинил, тетрадекагидроантраценил и тому подобное.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических, частично насыщенных карбоциклов являются циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, цикло
-3006656 гептенил, циклооктенил, бицикло[4,2,0]октенил, циклононенил, циклодеценил, октагидронафталинил, 1,2,3,4-тетрагидронафталинил, 1,2,3,4,4а,9,9а,10-октагидроантраценил и тому подобное.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических ароматических карбоциклов являются фенил, нафталинил, антраценил.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических насыщенных гетероциклов являются тетрагидрофуранил, пирролидинил, диоксоланил, имидазолидинил, тиазолидинил, тетрагидротиенил, дигидрооксазолил, изотиоазолидинил, изоксазолидинил, оксадиазолидинил, триазолидинил, тиадиазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, гексагидропиримидинил, гексагидропиразинил, диоксанил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, тритианил, декагидрохинолинил, октагидроиндолил и тому подобное.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических частично насыщенных гетероциклов являются пирролинил, имидазолинил, пиразолинил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, индолинил и тому подобное.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических ароматических гетероциклов являются азетил, оксетилиденил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хинолизинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, нафтиридинил, птеридинил, бензопиранил, пирролопиридил, тиенопиридил, фуропиридил, изотиазолопиридил, тиазолопиридил, изоксазолопиридил, оксазолопиридил, пиразолопиридил, имидазонпиридил, пирролопиразинил, тиенопиразинил, фуропиразинил, изотиазолопиразинил, тиазолопиразинил, изоксазолопиразинил, оксазолопиразинил, пиразолопиразинил, имидазолопиразинил, пирролопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, изотиазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, изоксазолопиримидинил, оксазолопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиримидинил, пирролопиридазинил, тиенопиридазинил, фуропиридазинил, изотиазолопиридазинил, тиазолопиридазинил, изоксазолопиридазинил, оксазолопиридазинил, пиразолопиридазинил, имидазопиридазинил, оксадиазолопиридил, тиадиазолопиридил, триазолопиридил, оксадиазолопиразинил, тиадиазолопиразинил, триазолопиразинил, оксодиазолопиримидинил, тиадиазолопиримидинил, триазолопиримидинил, оксадиазолопиридазинил, тиадиазолопиридазинил, триазолопиридазинил, имидазооксазолил, имидазотиазолил, имидазоимидазолил, изоксазолотриазинил, изотиазолотриазинил, пиразолотриазинил, оксазолотриазинил, тиазолотриазинил, имидазотриазинил, оксадиазолотриазинил, тиадиазолотриазинил, триазолотриазинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и тому подобное.
Используемый здесь выше термин «(группа) (=0)» образует карбонильную часть при присоединении к атому углерода, сульфоксидную часть при присоединении к атому серы и сульфонильную часть, когда две указанные группы присоединены к атому серы.
Термин «галоген» является родовым термином для фтора, хлора, брома и йода. Используемый здесь выше и ниже термин «полигалогенметил», как группа или часть группы, обозначает моно- или полигалогензамещенный метил, особенно метил с одним или несколькими атомами фтора, например дифторметил или трифторметил; полигалоген-С1-4алкил или полигалоген-С1-балкил, как группа или часть группы, обозначает моно- или полигалогензамещенный С1-4алкил или С1-балкил, например группы, обозначенные в галогенметиле, 1,1-дифторэтиле и тому подобное. В случае, когда более чем один атом галогена присоединен к алкильной группе в определении полигалогенметила, полигалоген-С1-4алкила или полигалогенС1-балкила, такие атомы могут быть одинаковыми или разными.
Имеется в виду, что термин «гетероцикл» в определении В7 или В7а включает все возможные изомерные формы гетероциклов, например пирролил включает 1Н-пирролил и 2Н-пирролил.
Карбоцикл или гетероцикл в определении В7 или В7а может быть присоединен к остальной части молекулы (I) через любой атом углерода или гетероатом, что подходит, если не оговорено особо. Так, например, когда гетероцикл является имидазолилом, он может быть 1-имидазолилом, 2-имидазолилом, 4-имидазолилом и тому подобное, или когда карбоцикл является нафталинилом, он может быть 1нафталинилом, 2-нафталинилом и тому подобное.
Когда любой символ (например, В7, Х2) встречается более чем один раз в любой составной части, каждое определение является независимым.
Линии, проведенные от заместителей к циклическим системам, означают, что связь может быть присоединена к любому из подходящих атомов кольца.
Для терапевтического использования соли соединений формулы (I) являются солями, у которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут также найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в пределы настоящего изобретения.
-4006656
Имеется в виду, что фармацевтически приемлемые аддитивные соли, как указано здесь выше, включают формы терапевтически активных нетоксичных кислотно-аддитивных солей, которые соединения формулы I способны образовывать. Такую форму можно подходящим образом получить обработкой формы основания такими подходящими кислотами, как неорганические кислоты, например галогеноводородные кислоты, например хлористо-водородная, бромисто-водородная и тому подобное; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и тому подобное; или органические кислоты, например уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропановая, 2-оксопропановая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфаминовая, 2-гидроксибензойная, 4-амино-2-гидроксибензойная и подобные кислоты. И наоборот, форму соли можно преобразовать обработкой щелочи в форму свободного основания.
Соединения формулы (I), содержащие кислотные протоны, можно превратить в их терапевтически активные нетоксичные формы солей с металлами или аддитивных аминных солей обработкой подходящими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие формы солей с основаниями включают, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и тому подобное, соли с органическими основаниями, например соли первичных, вторичных и третичных алифатических и ароматических аминов, таких как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четырех изомеров бутиламина, диметиламина, диэтиламина, диэтаноламина, дипропиламина, диизопропиламина, ди-н-бутиламина, пирролидина, пиперидина, морфолина, триметиламина, триэтиламина, трипропиламина, хинуклидина, пиридина, хинолина и изохинолина, бензатина, Ν-метил-Э-глюкамина, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиола, гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и тому подобное. И наоборот, форма соли может быть преобразована обработкой кислотой в форму свободной кислоты.
Термин «аддитивная соль» включает также гидраты и формы присоединения растворителей, которые способны образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное.
Используемый здесь выше термин «четвертичный амин» определяет четвертичные аммониевые соли, которые соединения формулы (I) способны образовывать взаимодействием между основным азотом соединения формулы (I) и подходящим кватернизирующим агентом, таким как, например, необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, например метилйодид или бензилйодид. Могут также быть использованы другие реагенты с легко удаляющимися группами, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-п-толуолсульфонаты. Четвертичный амин имеет положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, йод, трифторацетат и ацетат. Выбранный противоион можно ввести с использованием ионообменных смол.
Имеется в виду, что формы Ν-оксидов настоящих соединений включают соединения формулы (I), у которых один или несколько третичных атомов азота окислены в так называемый Ν-оксид.
Следует учесть, что некоторые из соединений формулы (I) и их Ν-оксидов, аддитивных солей, четвертичных аминов и стереохимически изомерных форм могут содержать один или несколько центров хиральности и могут существовать в виде стереохимически изомерных форм.
Используемый здесь термин «стереохимически изомерные формы» означает все возможные стереоизомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I) и их Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины или физиологически функциональные производные. Если не упомянуто или не указано особо, химическое определение соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры, а также каждую из индивидуальных изомерных форм соединений формулы (I) и их Νоксидов, солей, сольватов или четвертичных аминов, по существу свободных, т. е. ассоциированных меньше чем с 10%, предпочтительно меньше чем с 5%, особенно меньше чем с 2% и наиболее предпочтительно меньше чем с 1% других изомеров. Так, когда соединение формулы (I) является, например, специфичным как (Е), это означает, что соединение по существу не содержит (2)-изомер. В частности, стереогенные центры могут иметь В- или δ-конфигурацию; заместители на двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию. Соединения, имеющие двойные связи, могут иметь Е-стереохимию (заместители по разную сторону от двойной связи) или Ζ-стереохимию (заместители по одну строну от двойной связи) у указанной двойной связи. Термины цис, транс, В, δ, Е и Ζ являются хорошо известными специалисту в данной области. Несомненно, подразумевается, что стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) включены в объем данного изобретения. Для некоторых соединений формулы (I), их пролекарств, Ν-оксидов, солей, сольватов, четвертичных аминов или комплексов с металлами и промежуточных продуктов, используемые при их получении, абсолютную стереохимическую конфигурацию экспериментально не определяли. В таких случаях стереоизомерная форма, которая выделяется первой, обозначают как «А», и вторую форму обозначают как «В», без дополнительного указания на действительную стереохимическую конфигурацию. Однако указанные стереоизомерные формы «А» и «В» могут быть однозначно характеризованы, например,
-5006656 их оптическим вращением в случае, когда «А» и «В» имеют энантиомерную связь. Специалист в данной области способен определить абсолютную конфигурацию таких соединений с использованием хорошо известных в данной области методов, таких как, например, дифракция рентгеновских лучей. В случае, когда «А» и «В» являются стереоизомерными смесями, их можно дополнительно разделить, в результате чего выделенные соответствующие первые фракции обозначают как «А1» и «В1» и вторые фракции как «А2» и «В2», без дальнейшего указания на действительную стереохимическую конфигурацию.
Некоторые из соединений формулы (I) могут существовать также в виде их таутомерной формы. Подразумевается, что такие формы, хотя они и не указаны непосредственно в вышеуказанной формуле, включены в объем настоящего изобретения.
Подразумевается, что всякий раз при использовании далее термин «соединения формулы (I)» включает также их Ν-оксидные формы, их соли, их четвертичные амины и их стереохимически изомерные формы. Особенный интерес представляют те соединения формулы (I), которые являются стереохимически чистыми.
Вне зависимости от того, используются ли они здесь до или после, эти заместители могут быть выбраны, каждый независимо, из перечня многочисленных определений, таких как, например, определения для К9 и Я10, причем подразумеваются все возможные комбинации, которые являются химически возможными и присутствие которых приводит к образованию химически стабильных молекул.
Определенной группой соединений являются те соединения формулы (I), у которых Я3 представляет собой С1-6алкил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, аминокарбонила, ΝΚ9Κ10 или Я7; С1-6алкил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, аминокарбонила, ΝΚ9Κ10 или Я7 и у которого 2 атома водорода, связанные у одного и того же атома углерода, заменены на С1-4алкандиил; С1-6алкил, замещенный гидрокси, и вторым заместителем, выбранным из циано, аминокарбонила, ΝΚ9Κ10 или Я7; С1-6алкилокси-С1-6алкил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, аминокарбонила, NЯ9Я10 или Я7; С2-6алкенил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, аминокарбонила, NЯ9Я10 или Я7; С2-6 алкинил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, аминокарбонила, NЯ9Я10 или Я7; -С(=№О-Я8)-С1-4алкил; Я7 или -Х3-Я7; Я4 представляет собой галоген, гидрокси, С1-6 алкил, С3-7циклоалкил, С1-6алкилокси, циано, нитро, полигалоген-С1-6алкил, полигалоген-С1-6алкилокси, аминокарбонил, С1-6алкилоксикарбонил, С1-6алкилкарбонил, формил, амино, моно- или ди(С1-4 алкил)амино; Я7 представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, где каждая из указанных систем карбоциклических или гетероциклических колец может быть, необязательно, замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкила, амино-С1-6алкила, моно- или ди(С1-6 алкил)амино-С1-6алкила, С1-6алкилкарбонила, С3-7циклоалкила, С1-6алкилокси, С1-6алкилоксикарбонила, С1-6алкилтио, циано, нитро, полигалоген-С1-6алкила, полигалоген-С1-6алкилокси, аминокарбонила, Я7а, -Х3-Я7а или Я7а-С1-4алкила; Я7а представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, где каждая из указанных систем карбоциклических или гетероциклических колец может быть, необязательно, замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкила, амино-С1-6алкила, моно- или ди(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, С1-6алкилкарбонила, С3-7циклоалкила, С1-6алкилокси, С1-6алкилоксикарбонила, С1-6алкилтио, циано, нитро, полигалоген-С1-6алкила, полигалоген-С1-6алкилокси, аминокарбонила; Я9 и Я10, каждый независимо, представляют водород; гидрокси; С1-6алкил; С1-6алкилокси; С1-6 алкилкарбонил; С1-6алкилоксикарбонил; амино; моно- или ди(С1-6алкил)амино; моно- или ди(С1-6 алкил)аминокарбонил или Я7, где каждая из вышеупомянутых С1-6алкильных групп может быть, необязательно и каждая индивидуально, замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, С1-6алкилокси, гидрокси-С1-6алкилокси, карбоксила, С1-6алкилоксикарбонила, циано, амино, имино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, полигалогенметила, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -8(=О)РЯ6, -№-8(=О)рЯб, -С(=О)Я6, -ΝΗί.’(=Ο)Η. -ί.’(=Ο)ΝΗΝΗ2. -МНС(=О)Я6, -С(=МН)Я6, Я7.
Представляющей интерес группой соединений являются те соединения формулы (I), у которых -а1=а2-а3=а4- представляет собой двухвалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН- (а-1).
Представляющей интерес группой соединений являются также те соединения формулы (I), имеющие формулу
-6006656
их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины или стереохимически изомерные формы, у которых -а1=а2-а3=а4-, -Ь1=Ь2-Ь3=Ь4-, К1, К2, К3, К4, т и X! имеют значения, указанные выше; п' равно 0, 1, 2 или 3 и в случае, когда -а!=а2-а3=а4- представляет собой (а-1), п' может быть также равно 4; К2 представляет собой галоген, С1-6алкил, тригалогенметил, циано, аминокарбонил, С1-6 алкил, замещенный циано или аминокарбонилом; при условии, что К2 находится в пара-положении относительно части ИК1.
Другой представляющей интерес группой соединений являются те соединения формулы (I), имеющие формулу
их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины или стереохимически изомерные формы, у которых -Ь1=Ь2-Ь3=Ь4-, К1, К2, К3, К4, т и Х1 имеют значения, указанные выше; п' равно 0, 1, 2, 3 или 4; К2 представляет собой галоген, С1-балкил, тригалогенметил, циано, аминокарбонил, С1-6алкил, замещенный циано или аминокарбонилом.
Еще одной представляющей интерес имеющие формулу группой соединений являются те соединения формулы (I),
их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины или стереохимически изомерные формы, у которых К1, К2, К3, К4 и Х1 имеют значения, указанные выше; п' равно 0, 1, 2, 3 или 4; К2 представляет собой галоген, С1-6алкил, тригалогенметил, циано, аминокарбонил, С1-6алкил, замещенный циано или аминокарбонилом.
Особенными соединениями являются также те соединения формулы (I), (I'), (I) или (I'''), в которой применяют одно или всегда, когда возможно, несколько следующих условий:
a) т равно 1, 2 или 3, особенно 2 или 3, более особенно 2, еще более особенно т равно 2 и два указанных заместителя К4 находятся в положениях 2 и 6 (ортоположение) относительно части Х1;
b) т равно 1, 2 или 3 и К3 находится в положении 4 (пара-положении) относительно части Х1;
c) Х1 представляет собой -ИК5, -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -О-, -С(=О)-, С1-4алкандиил, -СНОН-, -8(=О)р-, Х2С1-4алкандиил- или -С1-4алкандиил-Х2-;
ά) когда возможно, п' равно 0;
е) когда возможно, п равно 1 и указанный заместитель К2 находится в положении 4 (параположение) относительно ИК1-линкерной группы;
ί) К2 представляет собой гидрокси, галоген, С1-6алкил, необязательно замещенный циано или -С(=О)К6, С3-7циклоалкил, С2-6алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано, С2-6алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано, С1-6алкилоксикарбонил, карбоксил, циано, нитро, амино, моно- или ди(С1-6алкил)амино, полигалогенметил, полигалогенметилтио, -8(=О)рК6, -ИН-8-(=О)рК6, -ИНС(=О)Н, -С(=О)ИНИН2,
-ИНС(=О)К6, -С(=ИН)К6 или радикал формулы
где каждый А1 независимо представляет собой Ν, СН или СК6 и А2 представляет собой ИН, О, 8 или ИК6; д) К2 представляет собой галоген, С2-6алкил, тригалогенметил, циано, С1-6алкил, замещенный циано или аминокарбонилом;
И) К2 представляет собой циано, аминокарбонил или С1-6алкил, замещенный циано или аминокарбонилом; в частности циано;
ί) К2 представляет собой циано, аминокарбонил или С1-6алкил, замещенный циано или аминокарбо нилом; в частности циано.
-7006656
Предпочтительный вариант осуществления включает те соединения формулы (I), (I'), (I) или (I'''), где К3 представляет собой N1111'6 ΝΚ13Κ14; -С(=О)Х1НК13; -С(О)-ЛК13К14, -С(=О)-К15; -СН Х-ХН-С( О)К16; СН-6алкил. замещенный циано или аминокарбонилом; С1-6алкил, замещенный ΝΚ9Κ10, -С(=О)ΝΚ9αΚ10, -С(=О)-С1-6алкилом или К7; С1-6алкил, замещенный двумя или большим числом заместителей, каждый из которых независимо выбран из циано, ΝΚ9Κ10, -С(=О)-ХК9К10, -С(=О)-С1-6алкила или К7; С1-6 алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, ΝΚ9Κ10, -С(=О)-ХК9К10, -С(=О)-С1-6алкила или К7, и у которого 2 атома водорода, связанные с одним и тем же атомом углерода, заменены С1-4алкандиилом; С1-6алкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из циано, ΝΚ9Κ10, -С(=О)-ХК9К10, -С(=О)-С1-6алкила или К7; С1-6алкилокси-С1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, ЫК9К10, -С(=О)-ХК9К10, -С(=О)-С1-6алкила или К7; С2-6алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, ЫК9К10, -С(=О)-ЛК9К10, -С(=О)-С1-6алкила или К7; С2-6алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, νΕΈ10, -С(=О)-ХК9К10, -С(=О)-С1-6 алкила или К7; -С(=Х-О-К8)-С1-4алкил; К7 или -Х3-К7; где К9а представляет собой гидрокси; С1-6алкил; С1-6 алкилокси; С1-6алкилкарбонил; С1-6алкилоксикарбонил; амино; моно- или ди(С1-6алкил)амино; моно- или ди(С1-6алкил)аминокарбонил; -СН^ХК11) или К7, где каждая из вышеуказанных С1-6алкильных групп в определении К9а может быть, необязательно и каждая индивидуально, замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, С1-6алкилокси, гидрокси-С1-6алкилокси, карбоксила, С1-6алкилоксикарбонила, циано, амино, имино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, полигалогенметила, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -8(=О)РК6, -ХН-З^О)^6, -С(=О)К6, -№НС(=О)Н, -С(=О)ХНХН2, -№НС(=О)Кб, ^(=ΝΗ)Ε.6, К7; К9а может также быть взят с К10 с образованием двухвалентного или трехвалентного радикала (6-1), (6-2), (6-3), (6-4), (6-5), (6-6) или (6-7), как указано здесь выше.
Следующей представляющей интерес группой соединений являются те соединения формулы (I), (I'), (I) или (I''') , где К3 представляет собой ΝΗΗ;; ХК13К14; -(ι()ιΝ|[ΙΓ; -С(О)-ХК13К14, -С(=О)-К15; -СΗ=N-NΗ-С(=О)-Κ16; С1-6алкил, замещенный NΕ9Κ10, -С(=О)-NΕ9аΚ10, -С(=О)-С1-6алкилом или К7; С1-6 алкил, замещенный двумя или большим числом заместителей, каждый из которых независимо выбран из циано, ХК9К10, -С(=О)-NΕ9Κ10, -С(=О)-С1-6алкила или К7; С1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NΕ9Κ10, -С(=О)-NΕ9Κ10, -С(=О)-С1-6 алкила или К7 и где 2 атома водорода, связанные с одним и тем же атомом углерода, заменены С1-4 алкандиилом; С1-6алкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из циано, ХК9К10, -С(=О)-ХК9К10, -С(=О)-С1-6алкила или К7; С1-6алкилокси-С1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, ХК9К10, -С(=О)ХК9К10, -С(=О)-С1-6алкила или К7; С2-6алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, ХК9К10, -С(=О)-ХК9К10, -С(=О)-С1-6алкила или К7; С2-6алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, ХК9К10, -С(=О)-ХК9К10, -С(=О)-С1-6алкила или К7; -С(=Х-О-К8)-С1-4алкил; К7 или -Х3-К7; причем К9а представляет собой гидрокси; С1-6алкил; С1-6алкилокси; С1-6алкилкарбонил; С1-6 алкилоксикарбонил; амино; моно- или ди(С1-6алкил)амино; моно- или ди(С1-6алкил)аминокарбонил; -СН(=ХК11) или К7, где каждая из вышеуказанных С1-6алкильных групп в определении К9а может быть, необязательно и каждая индивидуально, замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, С1-6алкилокси, гидрокси-С1-6алкилокси, карбоксила, С1-6алкилоксикарбонила, циано, амино, имино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, полигалогенметила, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -8(=О)РК6, -ХН-8(=О)РК6, -С(=О)К6, -ХНС(=О)Н, -С(=О)ХНХН2, -ХНС(=О)К6, -С(=ХН)К6, К7; К9а может также быть взят вместе с К10 с образованием двухвалентного или трехвалентного радикала формулы (6-1), (6-2), (6-3), (6-4), (6-5), (6-6) или (6-7), как указано здесь выше.
Представляющей также интерес группой соединений являются те соединения формулы (I), (I'), (I) или (I'''), где К3 представляет собой -СН=Х-ХН-С(=О)-К16; С1-6алкил, замещенный ХК9К10, -С(=О)ХК9К10, -С(=О)-С1-6алкилом или К7; С1-6алкил, замещенный двумя или большим числом заместителей, каждый из которых независимо выбран из циано, ХК9К10, -С(=О)-ХК9К10, -С(=О)-С1-6алкила или К7; С1-6 алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, ХК9К10, -С(=О)-ХК9К10, -С(=О)-С1-6алкила или К7, и где 2 атома водорода, связанные с одним и тем же атомом углерода, заменены С1-4алкандиилом; С1-6алкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из циано, ХК9К10, -С(=О)-ХК9К10, -С(=О)-С1-6алкила или К7; С1-6алкилокси-С1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, ХК9К10, -С(=О)-ХК9К10, -С(=О)-С1-6алкила или К7; С2-6алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, ХК9К10, -С(=О)ХК9К10, -С(=О)-С1-6алкила или К7; С2-6алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, ХК9К10, -С(=О)-ХК9К10, -С(=О)-С1-6алкила или К7; -С(=Х-О-К8)-С1-4алкил; К7 или -Х3-К7; причем К9а имеет значения, указанные выше.
Другой представляющей интерес группой соединений являются те соединения формулы (I), (I'), (I) или (I'''), где К3 представляет собой ХНК13, ХК13К14, -С(=О)-К15; С1-6алкил, замещенный одним или не-8006656 сколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, ΝΕ9Ε10, -Ο(=Θ)-ΝΚ9Κ10, -С(=О)-С1_6алкил или К7; и где 2 атома водорода, связанные с одним и тем же атомом углерода, заменены С1-4алкандиилом; С1-6алкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из циано, ΝΕ9Ε10, -С(=О)-ЛК9К10, -С(=О)-С1-6алкила или К7; С1-6алкилокси-С1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, ΝΕ9Ε10, -С(=О)ΝΕ9Ε10, -С(=О)-С1-6алкила или К7; С2-6алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, ΝΚ9Κ10, -С(=О)-ПК9Й10, -С(=О)-С1-6алкила или К7; С2-6алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, ΝΕ9Ε10, -С(=О)-ПК9Й10, -С(=О)-С1-6алкила или К7; -С(=№О-К8)-С1-4алкил; К7 или -Х3-К7.
Представляющими также интерес соединениями являются те соединения формулы (I), (I'), (I) или
С1-6алкил, замещенный двумя или большим числом заместителей, каждый из которых независимо высколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, ΝΕ9Ε10, -С(=О)-ЛК9К10, -С(=О)-С1-6алкила или К7 и где 2 атома водорода, связанные с одним и тем же атомом углерода, заменены С1-4алкандиилом; С1-6алкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из циано, ПК9К10, -С(=О)-ПК9Й10, -С(=О)-С1-6алкила или К7; С1-6алкилокси-С1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, ПК9К10, -С(=О)-ЛК9К10, -С(=О)-С1-6алкила или К7; С2-6алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, ΝΕ9,Ε10, -С(=О)-ПК9Й10, -С(=О)-С1-6 алкила или К7; С2-6алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, ПК9К10, -С(=О)-ПК9Й10, -С(=О)-С1-6алкила или К7; -С(=№О-К8)С1-4алкил; К7 или -Х3-К7; причем К9а имеет значения, указанные здесь выше.
Представляющими также интерес соединениями являются те соединения формулы (I), (I'), (I) или (I'''), где К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из циано, ΝΕ9^0 или К7; С2-6алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из циано, ΝΕ9'Ε10 или К7; С1-6алкилокси-С1-6алкил, замещенный циано; С1-6алкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из циано или К7; -С(=№О-К8)-С1-4 алкил; К7 или Х3-К7.
Другой представляющей интерес группой соединений являются те соединения формулы (I), (I'), (I) или (I'''), где К3 представляет собой К7.
Еще одной представляющей интерес группой соединений являются те соединения формулы (I), (I'), (I) или (I'''), где К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный циано, в частности, С2-6алкил, замещенный циано, более конкретно этил или пропил, замещенный циано; или С2-6алкенил, замещенный циано. Предпочтительным является С2-6алкенил, замещенный циано.
Представляющей также интерес группой соединений являются те соединения формулы (I), (I'), (I) или (I'''), где К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный циано и К7, или С2-6алкенил, замещенный циано и К7.
Следующей представляющей интерес группой соединений являются те соединения формулы (I), (I'), (I) или (I'''), где К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный К7.
Еще одной представляющей интерес группой соединений являются те соединения формулы (I), (I'), (I) или (I'''), где К3 представляет собой -С(=№О-К8)-С1-4алкил.
Представляющей также интерес группой соединений являются те соединения формулы (I), (I'), (I) или (I'''), где К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из циано и К7.
Представляющей также интерес группой соединений являются те соединения формулы (I), (I'), (I) или (I'''), где К2 или К2 представляет собой циано или аминокарбонил и К1 представляет собой водород.
Другой представляющей интерес группой соединений являются те соединения формулы (I), (I'), (I) или (I'''), где т равно 2 или 3 и Х1 представляет собой -ΝΕ5-, -О-, -С(=О)-, -СН2-, -СНОН-, -8-, -8(=О)Р-, особенно у которых Х1 представляет собой -ΝΕ5- или -О-.
Представляющей также интерес группой соединений являются те соединения формулы (I), (I'), (I) или (I'''), где применяют одно или несколько, предпочтительно все, из следующих ограничений:
a) η равно по меньшей мере 1, особенно 1 или п' равно 0;
b) К2 или К2 представляет собой циано;
c) т равно 1, 2 или 3;
ά) К4 представляет собой С1-6алкил, особенно метил; нитро; амино; галоген; С1-6алкилокси или К7;
е) К3 представляет собой К7, ΧΕΙΡ) -С(=О)К15, -СН=№МН-С(=О)К16, -С( ОАНК 3 -С(=О)ПК13К14, -С(=№ОК8)-С1-4алкил, С1-6алкил, замещенный циано, С1-6алкил, дизамещенный циано, С1-6алкил, замещенный ΝΕ9Ε10, С1-6алкил, замещенный гидрокси и циано, С1-6алкил, замещенный гидрокси и К7, С1-6алкилокси-С1-6алкил, С1-6алкилокси-С1-6алкил, замещенный циано, С2-6алкенил, замещенный К7, С2-6алкенил, замещенный циано, С2-6алкенил, дизамещенный циано, С2-6алкенил, замещенный циано
-9006656 и К7, С2_балкенил, замещенный циано и -С(=О)-С1_6алкилом, С2_6алкенил, замещенный циано и галогеном, С2_6алкенил, замещенный -С(=О)-ЛК9К10, С2-балкенил, замещенный галогеном, С2-балкенил, дизамещенный галогеном, или С2-балкенил, замещенный ΝΚ9Κ10;
ί) Х3 представляет собой -С(=О)-, -СН2-С(=О)- или -С(=Х-ОК8)-С1-4алкандиил-;
д) Х1 представляет собой ΝΗ или О;
И) К1 представляет собой водород или С1-4алкил.
Предпочтительными соединениями формулы (I), (I'), (I) или (I''') являются соединения 1, 25, 84, 133, 152, 179, 233, 239, 247, 248 (см. табл. 3, 4 и 5), их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы.
Обычно соединения формулы (I) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (II), где ^1 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, трифлат, тозилат, метилсульфонил и тому подобное, с промежуточным соединением формулы (III). Данное взаимодействие может быть проведено при повышенной температуре.
<> « (|)
В альтернативном случае вышеуказанное взаимодействие может быть проведено в присутствии подходящего растворителя. Подходящими растворителями являются, например, ацетонитрил, спирт, такой как, например, этанол, 2-пропанол, 2-пропанол-НС1; Ν,Ν-диметилформамид; Ν,Ν-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон; 1,4-диоксан, монометиловый эфир пропиленгликоля. Растворителем предпочтительно является 2-пропанол, бн. НС1 в 2-пропаноле или ацетонитриле, особенно ацетонитриле. Необя зательно, может присутствовать гидрид натрия.
В данном и последующих получениях продукты реакции могут быть выделены из реакционной смеси и, если необходимо, далее очищены по методам, обычно известным в данной области, такими как, например, экстракция, кристаллизация, дистилляция, растирание и хроматография.
Соединения формулы (I), где К3 представляет собой К7, представляющий моноциклическую, бициклическую или трициклическую ароматическую систему колец, причем указанный К3 представлен К7 и указанные соединения представлены формулой (Па), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (IV), где \У2 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, гидрокси, трифлат, тозилат, тиометил, метилсульфонил, трифторметилсульфонил и тому подобное, с промежуточным продуктом формулы (V), где Ка представляет собой боронат или три(С1-4алкил)станнан, такой как трибутилстаннан, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладийтетракис(трифенилфосфин), подходящей соли, такой как, например, динатрийкарбонат, дикалийкарбонат и Сз2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, диметиловый эфир, толуол или смесь спирт/вода, например, МеОН/Н2О. К3 может также представлять галоген, такой как, например, бром, в данном случае взаимодействие проводят в присутствии 4,4,4',4',5,5,5',5'октаметил-2,2'-ди-1,3,2-диоксаборолана.
(V)
Соединения формулы (I), где К3 представляет собой К7, представляющий моноциклическую, бициклическую или трициклическую насыщенную систему колец, причем К3 представлен К7 и указанные соединения представлены формулой (Ί-Ь), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (IV) с промежуточным соединением формулы (VI).
-10006656
Соединения формулы (I), где К3 представляет собой С1-балкил, замещенный циано, причем К3 представлен С1-балкил-СN и указанные соединения представлены формулой (Рс), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (VII), где Ш3 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор, с подходящей цианидной солью, такой как, например, цианид натрия или цианид калия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид или диметилсульфоксид.
Соединения формулы (I), где К3 представляет собой С1-балкил, замещенный К7; ΝΚ9Κ10 или С1-б алкилокси, необязательно замещенный ΟΝ, К7 или ΝΒ.9Β.10, причем указанный К3 представляет собой С1-б алкил-0, где 0 представляет собой К7; ΝΒ.9Β.10 или С1-балкилокси, необязательно замещенный ΟΝ, К7 или NК9К10, и указанные соединения представлены формулой (Вй), могут быть получены взаимодействием промежуточного продукта формулы (VII) с промежуточным продуктом формулы (VIII), необязательно, в присутствии подходящей соли, такой как, например, дикалийкарбонат, цианид подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.
калия, йодид калия, и
Соединения формулы (I), где К3 представляет собой -С(=Х-О-К8)-С1-4алкил, причем соединения представлены формулой (Ве), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (IX) с промежуточным продуктом формулы (X) в присутствии подходящего растворителя, такого как спирт, например этанол.
Соединения формулы (I), где К3 представляет собой СКС=СКС-С^ где КС представляет собой водород или С1-4алкил и КС представляет собой водород, С1-4алкил или К7, при условии, что СКС=СКС ограничен С2-балкенилом, причем указанные соединения представлены формулой (Ι-ί), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XI) с реагентом Виттига или Хорнера-Эммонса формулы (XII), где Кь представляет собой, например, (фенил)3Р+-С1- или (СН3СН2-О)2Р(=О)-, который можно рассматривать как подходящий предшественник фосфорилида, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трет-бутоксид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
-11006656
СИ
(XI) (XII) (Ι-ί)
Соединения формулы (ЕЕ1) и (ЕЕ2), показанные ниже, могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXXIX) или его подходящей аддитивной соли, где представляет собой подходящую удаляемую группу, с акрилонитрилом или акриламидом в присутствии подходящего палладиевого катализатора, подходящего основания и подходящего растворителя.
ΟΗ2=ΟΗ-ΟΝ
Подходящими удаляемыми группами в вышеуказанной реакции являются, например, галоген, трифлат, тозилат, мезилат и тому подобное. предпочтительно представляет собой галоген, более конкретно йод или бром.
Палладиевый (Рй) катализатор может быть гомогенным Рй катализатором, таким как, например, Рй(0Ле)2, РйС12, Рй(РРЬ3)4, Рй(РРй3)2С12, бис(дибензилиденацетон)палладий, металлациклпалладийтиометилфенилглутарамид и тому подобное, или гетерогенным Рй катализатором, таким как, например, палладий на угле, палладий на оксидах металлов, палладий на цеолитах.
Палладиевый катализатор предпочтительно является гетерогенным Рй катализатором, более предпочтительно палладием на угле (Рй/С). Рй/С является регенерируемым, стабильным и относительно недорогим катализатором. Его можно легко выделить (фильтрованием) из реакционной смеси, благодаря чему снижается риск появления следов Рй в конечном продукте. Использование Рй/С устраняет также необходимость использования лигандов, таких как, например, фосфиновые лиганды, которые являются дорогими, токсичными соединениями и являются загрязняющими примесями синтезированных продуктов.
Подходящими основаниями в вышеуказанной реакции являются, например, ацетат натрия, ацетат калия, Ν,Ν-диэтилэтанамин, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия и тому подобное.
Подходящими растворителями в вышеуказанной реакции являются, например, ацетонитрил, Ν,Νдиметилацетамид, ионная жидкость, например, [Ьш1ш]РЕб, Ν,Ν-диметилформамид, вода, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, 1-метил-2-пирролидинон и тому подобное.
Соединения формулы (I), где В3 представляет собой СВс=СВс -С^ причем Вс имеет указанные выше значения и Вс представляет собой NВ9В10, -С(=О)-ЫВ9В10, -С(=0)-С1-4алкил или В7 и указанные соединения представлены формулой (Е§), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы ^Еа) с промежуточным продуктом формулы (XIII) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт и алкоголят, например метанол и этанолят натрия.
-12006656
Соединения формулы (I), где В3 представляет собой €.Ή=€.’(€.’Ν)-€.Ή2-€.’Ν. причем указанные соединения представлены формулой (Σ-Η), можно получить взаимодействием промежуточного продукта формулы (ΧΊ-Ь) с 2-бутендинитрилом в присутствии трибутилфосфина и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
(Χΐ-ь) з (1-Ь)
Соединения формулы (I), где В3 представляет собой СН=С(СХ)2, причем указанные соединения представлены формулой (Ьй'), могут быть получены взаимодействием промежуточного продукта формулы (ΧΊ-Ь) с пропандинитрилом в присутствии подходящего основания, такого как, например, пиперидин и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол и тому подобное.
(Ι-ΙΪ)
Соединения формулы (I), где В3 представляет собой СНОН-СН2-С^ причем указанные соединения представлены формулой (Ы), можно получить взаимодействием промежуточного продукта формулы (ΧΊ-Ь) с СН3-СN в присутствии подходящего протон-отводящего агента, такого как, например, бутиллитий, в присутствии подходящего субстрата для протон-отводящего агента, например, №(1-метилэтил)-2пропанамина, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
(Х1-Ь) 3 С' . (Н с
Соединения формулы (I), где В3 представляет собой СВС =СВс-галоген, где Вс представляет собой водород или С1-4алкил и Вс представляет собой водород, С1-4алкил или В7, с условием, что СВС=СВС ограничен С2-6аленилом, причем соединения представлены формулой (I-.)), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XI) с регентом Виттига или Хорнера-Эммонса формулы (XII'), где ВЬ представляет собой, например, (фенил)3Р+-С1- или (СН3СН2-О)2Р(=О)-, который можно рассматривать как подходящий предшественник фосфорилида, в присутствии пБиЫ и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Соединения формулы (I), где В3 представляет собой СВС=СВС -галоген, причем Вс имеет значения, указанные выше, и Вс представляет собой ΟΝ, NВ9В10, -С(=О)-ХВ9В10, -С(=О)-С1 -6алкил или В7, причем
-13006656 соединения представлены формулой (Σ-к), могут быть получены взаимодействием промежуточного продукта формулы (ХВа) с промежуточным соединением формулы (ХШ-а) в присутствии реагента ХорнераЭммонса, такого как, например, (СН3СН2-О)2Р(=О)-С1, пВиЬ1, 1,1,1-триметил-И-(триметилсилил)силанамина, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Соединения формулы (I), где К3 представляет собой СН=С(Вг)2, причем указанные соединения представлены формулой (Σ-1), могут быть получены взаимодействием промежуточного продукта формулы (ХУШ) с СВг4 в присутствии подходящей соли в качестве катализатора, такой как, например, (СиС1)2, и в присутствии подходящего основания, такого как, например, ЫН3, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилсульфоксид.
Соединения формулы (Σ-т) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (Х!У) с С12С=8 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан.
Соединения формулы (Σ-п) могут быть получены взаимодействием промежуточного продукта формулы (ХУ) с промежуточным продуктом формулы (ХУТ) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт или алкоголят, например этанола или метанолята натрия.
Соединения формулы (I) , где К3 представляет собой С2-6алкенил, замещенный С(=О)ИК9К10 и, необязательно, дополнительно замещенный циано, причем указанные соединения представлены формулой (Σ-о), где С2-6алкенил' представляет собой С2-6алкенил, необязательно, замещенный циано, могут быть получены взаимодействием промежуточного продукта формулы (ХХГХ) с промежуточным продуктом формулы (ХХХ) в присутствии гидроксибензотриазола и этилдиметиламинопропилкарбодиимида и подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид или тетрагидрофуран, и, необязательно, в присутствии подходящего основания, такого как, например, И,И-диэтилэтанамин, ИН4ОН и тому подобное.
-14006656
Соединения формулы (I), где К3 представляет собой -С(О)\к13\14 или -С(==Ο)ΝΗΚ13, причем указанные соединения представлены формулой (1-р-1) и (1-р-2), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения (XXXI) с промежуточным соединением формулы (ΧΧΧΙΙ-1) или (ΧΧΧΙΙ-2) в присутствии гидроксибензотриазола и этилдиметиламинопропилкарбодиимида и подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид или тетрагидрофуран, и, необязательно, в присутствии подходящего основания, такого как, например, Ν,Ν-диэтилэтанамин.
Соединения формулы (I), где К3 представляет собой С11 N-N111-С( Ο)-К16, причем указанные соединения представлены формулой (Ι-ς), могут быть получены взаимодействием промежуточного продукта (ΧΙ-Ь) с промежуточным продуктом формулы (ΧΧΧΙΙΙ) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид и спирт, например метанол, этанол и тому подобное.
Соединения формулы (Ι), где К3 представляет собой Ν(ίΉ3)2, причем соединения представлены формулой (Ι-г), могут быть получены восстановительным метилированием промежуточного соединения формулы (ΧΧΧΙν) формальдегидом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, подходящая кислота, т.е. уксусная кислота и тому подобное, палладий на угле, никель Ренея, и в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как, например, цианоборогидрид натрия или Н2, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.
-15006656
(χχχ|ν) {1.г)
Соединения формулы (I), где К3 представляет собой пирролил, причем указанные соединения представлены формулой (Σ-δ), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXXIV) с 2,5-диметокситетрагидрофураном в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, уксусная кислота.
(XXXIV) з 7 (‘_8)
Соединения формулы (I), где К3 представляет собой СН=СН-К7, причем указанные соединения представлены формулой (Χ-ί), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXXV) (РИ обозначает фенил) с промежуточным продуктом формулы (XXXVI) в присутствии пБиБ1 и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
(XXXV) (XXXVI) (И)
Соединения формулы (I) могут быть далее получены преобразованием соединений формулы (I) друг в друга в соответствии с известными в данной области реакциями преобразования групп.
Соединения формулы (I) могут быть преобразованы в соответствующие формы Ν-оксидов по известным в данной области процедурам для преобразования трехвалентного азота в его Ν-оксидную форму. Указанную реакцию Ν-окисления обычно проводят взаимодействием исходного материала формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как, например, бензолпероксикарбовая кислота или галогензамещенная бензолпероксикарбоновая кислота, например 3-хлорбензолпероксикарбоновая кислота, пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусную кислоту, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например этанол и тому подобное, углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей.
Например, соединение формулы (I), где К3 представляет собой циано, может быть преобразовано в соединение формулы (I), где К3 представляет собой аминокарбонил, взаимодействием с НСООН в присутствии подходящей кислоты, такой как хлористо-водородная кислота. Соединение формулы (I), где К3 представляет собой циано, может быть также далее преобразовано в соединение формулы (I), где К3 представляет собой тетразолил, взаимодействием с азидом натрия в присутствии хлорида алюминия и Ν,Ν-диметилацетамида.
Соединения формулы (I), где К3 представляет собой аминокарбонил, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где К3 представляет собой циано, в присутствии подходящего дегидратирующего агента. Дегидратация может быть проведена по методикам, хорошо известным специалистам в данной области, таким как методики, описанные в публикации СотргеИепзПе Огуашс ТгапзГогтайопз. А ушйе ίο Гипс1юпа1 дгоир ргерагайопз Ьу К!сИагй С. Багоск, 1ойп \УИеу апй 8опз, !пс, 1999, р. 1983-1985, которая включена здесь в качестве ссылки. В указанной ссылке перечислены различные подходящие регенты,
-1б006656 такие как, например, 8ОС12, ΗΟδΟ2ΝΗ2, С18О^СО, МеО2С№О2ИЕ13, Рй8О2С1, ТзС1, Р2О5, (Рй3РО38СР3)О38СР3, полифосфатный эфир, (Ε1Ο)2ΡΟΡ(ΟΕ1)2, (Е1ОДРЦ, 2-хлор-1,3,2-диоксафосфолан, 2,2,2-трихлор-2,2-дигидро-1,3,2-диоксафосфолан, РОС13, РРй3, Р(ЫС12)3, Ρ(ΝΕΐ2)3, СОС12, №С1-Л1С13, С1СОСОС1, С1СО2Ме, СБССОС.! ^СОДО, С^С^ССЦ 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазин, №С1-Л1С1э, ΗN(8^Ме2)3, Н(8|Ме2).1, ΕίΆ1Η4 и тому подобное. Все реагенты, перечисленные в указанной публикации, включены здесь в качестве ссылки.
Соединения формулы (I), где Я3 представляет собой С2-6алкенил, может быть преобразовано в соединение формулы (I), где Я3 представляет собой С1-6алкил, восстановлением в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как, например, Н2, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на угле, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол.
Соединения формулы (I), где Я3 представляет собой СН(ОН)-Я16, может быть преобразовано в соединение формулы (I), где Я3 представляет собой С(=О)-Я16, взаимодействием с реагентом Джонса в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, 2-пропанон.
Соединение формулы (I), где Я3 представляет собой С^О^СЩ-Я16/ где Я16а представляет собой циано или аминокарбонил, может быть преобразовано в соединение формулы (I), где Я3 представляет собой ^0)=^-^16^ взаимодействием с РОС13.
Соединения формулы (I), где Я3 представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, замещенный формилом, могут быть преобразованы в соединения формулы (I), где Я3 представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, замещенный СН(=№О-Я8), взаимодействием с ΝΗ2ΟΡ8 в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол и тому подобное. Соединения формулы (I), где Я3 представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, замещенный СИ(=№О-Я8), могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где Я3 представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, замещенный 0Ν, взаимодействием с карбодиимидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Соединения формулы (I), где Я4 представляет собой нитро, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где Я4 представляет собой амино, в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как, например, Η2, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, никель Ренея, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол.
Соединения формулы (I), где Я1 представляет собой водород, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где Я1 представляет собой С1-6алкил, взаимодействием с подходящим алкилирующим агентом, таким как, например, йод-С1-6алкил, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Некоторые соединения формулы (I) и некоторые промежуточные соединения в настоящем изобретении могут содержать асимметричный атом углерода. Чистые стереохимически изомерные формы указанных соединений и указанных промежуточных соединений могут быть получены с применением хорошо известных процедур. Например, диастереоизомеры могут быть разделены физическими способами, такими как селективная кристаллизация или хроматографические методики, например, противоточным распределением, жидкостной хроматографией и подобными методами. Энантиомеры могут быть получены из рацемических смесей сначала преобразованием указанных рацемических смесей подходящими разделяющими изомеры агентами, такими как, например, хиральные кислоты, в смеси диастереомерных солей или соединений; затем разделением физическим способом указанных смесей диастереомерных солей или соединений, например селективной кристаллизацией, или хроматографическими способами, например жидкостной хроматографией и подобными способами, и, наконец, преобразованием указанных разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Чистые стереохимически изомерные формы могут быть получены также из чистых стереохимически изомерных форм подходящих промежуточных соединения и исходных материалов, при условии, что реакции преобразования происходят стереоспецифически.
Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и промежуточных соединений включает жидкостную хроматографию, в частности жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы.
-17006656
Некоторые из промежуточных продуктов и исходных материалов являются известными соединениями и могут быть коммерчески доступными или могут быть получены известными в данной области процедурами или некоторые соединения формулы (I) или описанные промежуточные соединения могут быть получены по процедурам, описанным в МО 99/50250 или МО 00/27825.
Промежуточные продукты формулы (II) могут быть получены взаимодействием промежуточного продукта формулы (XVII) с вводящим удаляемую группу агентом формулы (XIX), где Μι представляет собой удаляемую группу и Я представляет собой остальную часть вводящего уходящую группу агента, такого как, например, РОС13.
Промежуточные продукты формулы (III), где Χϊ представляет собой ΝΗ, причем указанные промежуточные продукты представлены формулой (Ш-а), могут быть получены из промежуточного продукта формулы (XX) в присутствии ΖηΟ2 и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол.
(111
Промежуточные продукты (Ш'-а), как показано ниже, могут быть получены из промежуточного соединения формулы (XX), где Я3 представляет собой С2-6алкенил, замещенный СN, причем указанный промежуточный продукт представлен формулой (ХХ-а), в присутствии ΖηΟ2 и в присутствии подходящего С1-4алкил-ОН, такого как, например, этанол.
О
II
С—- О—СрдЭЛКШ
С^ЯПКвНИЛ
Ε-Κ.ΝΗ2 < л ъ3=|=ь4 (К4)щ (ХХ-а) (Ш’-а)
Промежуточные соединения (Ш-Ь-1) и (Ш-Ь-2), как показано ниже, могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы ^Ы) или его подходящей кислотно-аддитивной соли, где М6 представляет собой подходящую уходящую группу, с акрилонитрилом или акриламидом в при сутствии подходящего палладиевого катализатора, подходящего основания и подходящего растворителя.
-18006656
Подходящими уходящими группами в вышеуказанной реакции являются, например, галоген, трифлат, тозилат, мезилат и тому подобное. \¥б представляет собой предпочтительно галоген, более предпочтительно йод или бром.
Палладиевый (Рй) катализатор может быть гомогенным Рй катализатором, таким как, например, Рй(ОАс)2, РйС12, Рй(РРй3)4, Рй(РРй3)2С12, бис(дибензилиденацетон)палладий, металлациклпалладийтиометилфенилглутарамид и тому подобное, или гетерогенным Рй катализатором, таким как, например, палладий на угле, палладий на оксидах металлов, палладий на цеолитах. Палладиевый катализатор предпочтительно является гетерогенным Рй катализатором, более предпочтительно палладием на угле (Рй/С). Рй/С является регенерируемым, стабильным и относительно недорогим катализатором. Его можно легко выделить (фильтрованием) из реакционной смеси, благодаря чему снижается риск появления следов Рй в конечном продукте. Использование Рй/С устраняет также необходимость использования лигандов, таких как, например, фосфиновые лиганды, которые являются дорогими, токсичными соединениями и являются примесями, загрязняющими синтезированные продукты.
Подходящими основаниями в вышеуказанной реакции являются, например, ацетат натрия, ацетат калия, Ν,Ν-диэтилэтанамин, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия и тому подобное.
Подходящими растворителями в вышеуказанной реакции являются, например, ацетонитрил, Ν.Νдиметилацетамид, ионная жидкость, например [Ьш1ш]РЕб, Ν,Ν-диметилформамид, вода, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, 1-метил-2-пирролидинон и тому подобное.
Промежуточные соединения формулы (Ш-Ь-2) могут быть преобразованы в промежуточное соединение формулы (Ш-Ь-1) в присутствии подходящего дегидратирующего агента. Дегидратация может быть проведена по методикам, хорошо известным специалистам в данной области, таким как методики, описанные в публикации Сотргейепзгуе ОгдатС ТгапзГогтайопз. А дшйе 1о ГипС1юпа1 дгоир ргерагайопз Ьу К1СЙагй С. ЛагоС-к, йокп УУИеу апй 8опз, Ыс, 1999, р. 1983-1985, которая включена здесь в качестве ссылки. В указанной ссылке перечислены различные подходящие регенты, такие как, например, 8ОС12, 1Ю8ОЛ11;, С18ОЛСО, МеО2С^О2№13, РИБОзО, ТзС1, Р2О5, (РЙ3РО38Ср3)О38Ср3, полифосфатный эфир, (Е1О)2РОР(ОЕ1)2, (Е1О)3РЕ, 2-хлор-1,3,2-диоксафосфолан, 2,2,2-трихлор-2,2-дигидро-1,3,2диоксафосфолан, РОСЕ, РРЬ3, Р», СОСЕ, №С1-А1С13, С1СОСОС1, С1СО2Ме, С13ССОС1, 3СО)2О, С12С^СС12, 2,4,б-трихлор-1,3,5-триазин, ЫаС1-А1С13, НИ(81Ме2)3, ^81Ме2)4, ΕίΑ1Η4 и тому подобное. Все реагенты, перечисленные в указанной публикации, включены здесь в качестве ссылки.
Промежуточные соединения формулы (XX), где К3 представляет собой СКС=СКС-С^ где КС и КС имеют значения, указанные здесь выше, причем указанные промежуточные продукты представлены формулой (ХХ-Ь), могут быть получены из промежуточного соединения формулы (XXI) реакцией, описанной выше для получения соединений формулы (ИГ).
Промежуточные соединения формулы (XXI) могут быть получены окислением промежуточного соединения формулы (XXII) в присутствии подходящего окисляющего агента, такого как, например, КМпО4, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид и трис-[2-(2метоксиэтокси)этил]амин.
окисление
--►
(XXII) (XXI)
Промежуточные соединения формулы (XXI), где КС представляет собой Н, причем указанные промежуточные соединения представлены формулой (XXI-а), могут быть также получены взаимодействием промежуточного продукта формулы (XXIII), где \У4 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген, например бром, с Ν,Ν-диметилформамидом в присутствии пВиЕ1 и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
-19006656
Промежуточные соединения формулы (XXII), где Кс представляет собой С1-4алкил, причем указанные промежуточные соединения представлены формулой (ХХП-а), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXIII) с промежуточным соединением формулы (XXIV) в присутствии пБиЫ и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Промежуточные соединения формулы (XI) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXV) с промежуточным соединением формулы (II), необязательно, в присутствии подходящего основания, такого как, например, 1-метилпирролидин-2-он, или подходящей кислоты, такой как, например, хлористо-водородная кислота.
Промежуточные соединения формулы (XV) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXVI) с промежуточным соединением формулы (II) в присутствии подходящего основания, такого как, например, 1-метилпирролидин-2-он и гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан.
Промежуточные соединения формулы (XVII) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXVII) с вводящим уходящую группу агентом формулы (XIX'), таким как, например, 8ОС12, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид.
Промежуточные соединения формулы (XXVII), где С1-6алкил представляет собой СН2, причем указанные промежуточные соединения представлены формулой (XXVII-а), могут быть получены восстановлением промежуточного соединения формулы (XV) или формулы (XXXI) подходящим восстанавливающим агентом, таким как, например, ΕίΆ1Η4, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
-20006656
(XXXI)
Промежуточные соединения формулы (ХХУП-а) могут быть преобразованы в промежуточное соединение формулы (ХХХ!') взаимодействием с реагентом Джонса в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетон.
Промежуточные соединения формулы (ХВЬ) могут быть получены окислением промежуточного соединения формулы (ХХУП-а) в присутствии подходящего окисляющего агента, такого как, например, МпО2, и подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид, Ν,Ν-диметилформамид.
?н ϊ· . Ϊ1 , )ц
(ХХУП-а) (М-Ь)
Промежуточные соединения формулы (Х!V) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (ХУ) с Н2И-ИН2 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, этанол и тому подобное.
Промежуточные соединения формулы (ГХ) и (ХВа) могут быть восстановлены в промежуточное соединение формулы (ХХУП'-а) и (ХХУП'-Ь) в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как, например, ИаВН4, Ь1А1Н4 или ВиЫ, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или спирт, например метанол, этанол и тому подобное.
-21006656
(ΧΙ-а) (ΧΧνΐΙ’-Ь)
Промежуточное соединение формулы (ΧΙ-Ь) может быть преобразовано в промежуточное соединение формулы (ΧΧνΙΙ'-а) взаимодействием с С1-4алкилйодидом в присутствии Мд и подходящего растворителя, такого как, например, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран.
(Х1-Ь) (ΧΧνΐΙ’-а)
Промежуточные соединения формулы (ΧνΙΙΙ) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (ΧΙ-Ь) с Η2Ν-ΝΗ2 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол и тому подобное.
(ΧΙ-Ь) (XVIII)
Промежуточные соединения формулы (ΧΧΙΧ) или (ΧΧΧΙ) могут быть получены гидролизом промежуточного продукта формулы (ΧΧΧνΙΙ), где С2-балкенил представляет собой С2-балкенил, необязательно замещенный циано, или промежуточного соединения формулы (Χν) в присутствии подходящего водного раствора кислоты, такого как, например, 2н. хлористо-водородная кислота и тому подобное, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например изопропанол и тому подобное.
(XV) (XXXI)
Промежуточные соединения формулы (ΧΧΧνΙΙ), где С2-балкенил представляет собой СН=СН, причем указанные промежуточные соединения представлены формулой (ΧΧΧνΙΙ-а), могут быть получены
-22006656 взаимодействием промежуточного соединения формулы (ХЕЬ) с реагентом Виттига или ХорнераЭммонса формулы (XII''), где ВЬ представляет собой, например, (фенил)3Р+-С1- или (СН3СН2-О)2Р(=О)-, который можно рассматривать как подходящий предшественник фосфорилида, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Промежуточные соединения формулы (XXXVII), где С2-6алкенил представляет собой СН=С(СХ)-, причем указанные промежуточные соединения представлены формулой (XXXVII-Ь), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы ^ЕЬ) с соединением формулы Ν^ΟΗ2С(=О)О-С1-6алкил в присутствии подходящего основания, такого как, например, пиперидин, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол.
Промежуточные соединения формулы (XXXIV) могут быть получены восстановлением промежуточного соединения формулы (XXXVIII) в присутствии Н2 и подходящего катализатора, такого как, например, палладий на угле или никель Ренея, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол и тому подобное.
Промежуточные соединения формулы (XXXV) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (ХП-а) в присутствии трифенилфосфина и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.
Промежуточные соединения формулы (XXXIX) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (X^) с промежуточным соединением формулы (П-а), где и ^1 имеют значения, указанные выше.
-23006656
Соединения формулы (I), получаемые вышеописанными способами, можно синтезировать в виде смеси стереоизомерных форм, в частности, в форме рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить друг от друга по известным в данной области процедурам разделения. Рацемические соединения формулы (I) могут быть преобразованы в соответствующие формы диастереомерных солей взаимодействием с подходящей хиральной кислотой. Указанные формы диастереомерных солей затем разделяют, например, селективной или фракционной кристаллизацией и из них выделяют энантиомеры обработкой щелочью. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут быть также получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных материалов, при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Если требуется получить определенный стереоизомер, указанное соединение предпочтительно нужно синтезировать стереоспецифическими способами получения. В указанных способах выгодным образом будут использованы энантиомерно чистые исходные материалы.
Специалистам в данной области должно быть понятно, что в описанных выше способах функциональные группы промежуточных соединений может быть необходимо защитить защитными группами.
Функциональные группы, которые желательно защитить, включают гидрокси, амино и карбоновую кислоту. Подходящие защитные группы для гидрокси включают триалкилсилильные группы (например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил), бензил и тетрагидропиранил. Подходящие защитные группы для амино включают трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил. Подходящие защитные группы для карбоновой кислоты включают С1-6алкиловые или бензиловые эфиры.
Защиту и снятие защиты функциональных групп можно проводить до или после стадии реакции.
Использование защитных групп полно описано в «РтоГесйуе Сгоирз ΐη Отдашс СЬет1з1ту, еййей Ьу ЕА.Г. МсОш1е, Р1епит Ртезз (1973) апй РтоГесйуе дгоирз ΐη Отдашс 8уп1Ьез1з, 2пй еййюп, Т.А. Сгеепе апй Р.С.М. \Уи1/, УУПеу ЫГетзшепсе (1991).
Настоящее изобретение относится также к новым соединениям формул (VII), (XXVII), (XXIX) и (XXXVII), которые могут быть использованы в качестве промежуточных соединений при синтезе соединений формулы (I) и которые обладают также ингибирующей репликацию ВИЧ активностью.
В частности, настоящее изобретение относится также к соединению формулы
его Ν-оксиду, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичному амину и стереохимически изомерной форме, где К1, В2, В4, X1, т, п, -а1=а2-а3=а4- и -Ь1=Ь2-Ь3=Ь4- имеют значения, указанные здесь выше для соединений формулы (I), и А3 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор и тому подобное.
Настоящее изобретение относится также к соединению формулы
его Ν-оксиду, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичному амину и стереохимически изомерной форме, где К1, В2, К4, X!, т, п, -а1=а2-а3=а4- и -Ь1=Ь2-Ь3=Ь4- имеют значения, указанные здесь выше для соединений формулы (I).
Настоящее изобретение относится также к соединению формулы
-24006656 его Ν-оксиду, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичному амину и стереохимически изомерной форме, где К1, К2, К4, XI, т, п, -а'=а2-а3=а4- и -Ь’=Ь2-Ь3=Ь4- имеют значения, указанные здесь выше для соединений формулы (I), и С2-6алкенил' представляет собой С2-6алкенил, необязательно замещенный циано.
Настоящее изобретение относится также к соединению формулы
его Ν-оксиду, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичному амину и стереохимически изомерной форме, где К1, К2, К4, XI, т, п, -а'=а2-а3=а4- и -Ь4=Ь2-Ь3=Ь4- имеют значения, указанные здесь выше для соединений формулы (I), и С2-6алкенил' представляет собой С2-6алкенил, необязательно замещенный циано.
Соединения формулы (Ш-Ь), как изображено ниже, принимают участие в синтезе соединений формулы (I).
Следовательно, настоящее изобретение относится также к соединению формулы (Ш-Ь)
(Ш-Ь) его Ν-оксиду, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичному амину и стереохимически изомерной форме, где К4 и XI имеют значения, указанные здесь выше для соединений формулы (I).
Предпочтительными соединениями формулы (Ш-Ь) являются такие соединения, у которых XI представляет собой ΝΗ. Более предпочтительными соединениями формулы (Ш-Ь) являются такие соединения, где XI представляет собой ΝΗ и С2-6алкенил представляет собой СН=СН. Наиболее предпочтительными соединениями формулы (Ш-Ь) являются соединения формулы (Ш-Ь-1), как описано здесь выше.
Соединения формул (I), (I'), (I), (I'''), (VII), (XXVII), (XXIX) и (XXXVII) обнаруживают антиретровирусные свойства (ингибирующие обратную транскриптазу свойства), в частности, против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), который является этиологическим агентом синдрома приобретенного иммунного дефицита (СПИД) у людей. Вирус ВИЧ предпочтительно инфицируют Т-4-клетки человека и разрушает их или изменяет их нормальную функцию, особенно координацию иммунной системы. В результате этого инфицированный пациент имеет всегда пониженным число Т-4-клеток, которые, кроме того, действуют аномально. Поэтому система иммунологической защиты не способна бороться с инфекциями и неоплазмами и ВИЧ-инфицированный субъект обычно погибает из-за условно-патогенных инфекций, таких как пневмония, или из-за раковых заболеваний. Другие состояния, ассоциированные с ВИЧ-инфекцией, включают тромбоцитопению, саркому Капоши и инфекцию центральной нервной системы, характеризующуюся прогрессивным демиелинированием, приводящим к деменции и симптомам, таким как прогрессивная дизартрия, атаксия и дезориентировка. ВИЧ-инфекция далее ассоциирована также с периферической невропатией, прогрессивной генерализованной лимфаденопатией (РСБ) и СПИД-ассоциированным комплексом (АКС).
Настоящие соединения проявляют также активность против штаммов ВИЧ, устойчивых к лекарственному средству или множеству лекарственных средств, особенно штаммов ВИЧ-1, устойчивых к лекарственному средству или множеству лекарственных средств, более конкретно настоящие соединения обнаруживают активность против штаммов ВИЧ, особенно ВИЧ-1, которые имеют приобретенную устойчивость к одному или нескольким ингибиторам известной в данной области ненуклеозидной обратной транскриптазы. Известные в данной области ингибиторы ненуклеозидной обратной транскриптазы, в частности коммерческие ингибиторы ненуклеозидной обратной транскриптазы являются ингибиторами ненуклеозидной обратной транскриптазы, иными, чем настоящие соединения. Настоящие соединения имеют также слабую или не имеют аффинность связывания с кислотным гликопротеином α-1 человека; кислотный гликопротеин α-1 человека не оказывает влияния или оказывает только слабое влияние на анти-ВИЧ-активность настоящих соединений.
-25006656
Благодаря их антиретровирусным свойствам, в частности анти-ВИЧ-свойствам, особенно антиВИЧ-1-активности, соединения формулы (I), их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины и их стереохимически изомерные формы могут использоваться при лечении индивидуумов, инфицированных ВИЧ, и для профилактики указанных инфекций. Обычно соединения по настоящему изобретению могут быть использованы при лечении теплокровных животных, инфицированных вирусами, существование которых опосредуется ферментом обратной транскриптазой или зависит от него. Состояния, которые можно предупредить или лечить соединениями настоящего изобретения, особенно состояния, ассоциированные с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, включают СПИД, СПИД-ассоциированный комплекс (АВС), прогрессивную генерализованную лимфаденопатию (РСЬ), а также хронические заболевания центральной нервной системы, вызванные ретровирусами, такие как, например, ВИЧ-опосредованная деменция и рассеянный склероз.
Соединения по настоящему изобретению или любую подгруппу можно, следовательно, использовать в качестве лекарственных средств против вышеуказанных состояний. Такое использование в качестве лекарственного средства или способ лечения включает введение ВИЧ-инфицированным субъектам количества, эффективного для борьбы с состояниями, ассоциированными с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, особенно ВИЧ-1. В частности, соединения формулы (I) могут быть использованы при изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики ВИЧ-инфекций.
С точки зрения использования соединений формулы (I), здесь предложен способ лечения теплокровных животных, в том числе людей, страдающих вирусными инфекциями, особенно ВИЧинфекциями, или способ профилактики теплокровных животных, в том числе людей, страдающих указанными инфекциями. Указанный способ включает введение, предпочтительно пероральное введение, эффективного количества соединения формулы (I), его Ν-оксидной формы, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичного амина или возможной стереоизомерной формы теплокровным животным, в том числе людям.
Настоящее изобретение относится также к композиции для лечения вирусных инфекций, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Соединения по настоящему изобретению или их любую подгруппу можно изготовить в виде разных фармацевтических форм для целей введения. В качестве подходящих композиций здесь можно цитировать все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций по данному изобретению эффективное количество конкретного соединения, необязательно, в виде аддитивной соли, в качестве активного ингредиента смешивают для получения тонкой смеси с фармацевтически приемлемым носителем, носитель может иметь различные формы, зависящие от формы препарата, нужного для введения. Такие фармацевтические композиции желательны в виде стандартной лекарственной формы, подходящей, в частности, для введения перорально, ректально, подкожно или парентеральной инъекцией. Например, при получении композиций в виде пероральной лекарственной формы можно использовать любую обычную фармацевтическую среду, такую как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы, или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связующие, разрыхляющие агенты и тому подобное в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Ввиду легкости их введения, таблетки и капсулы представляют собой наиболее удобные пероральные стандартные лекарственные формы, в этом случае, очевидно, используют твердые фармацевтические носители. В парентеральных композициях носитель обычно включает стерильную воду, по меньшей мере, большей частью, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, для повышения растворимости. Например, можно получить инъецируемые растворы, в которых носитель включает солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Можно также получить инъецируемые суспензии, в этом случае могут быть использованы жидкие носители, суспендирующие агенты и тому подобное. Включены также препараты в виде твердых форм, которые предназначаются для преобразования, незадолго до применения, в препараты в виде жидкой формы. В композициях, подходящих для подкожного введения, носитель, необязательно, включает агент, повышающий проницаемость, и/или подходящий смачивающий агент, необязательно в сочетании с подходящими добавками любой природы в небольших количествах, такие добавки не оказывают значительного вредного действия на кожу. Указанные добавки могут облегчить введение в кожу и/или могут помочь при получении требуемых композиций. Указанные композиции могут быть введены различными путями, например, в виде чрескожного пластыря, в виде наносимого пятна или в виде мази. Соединения по настоящему изобретению могут быть также введены посредством ингаляции или инсуффляции при помощи способов и готовых препаративных форм, используемых в данной области для введения посредством данного пути. Так, обычно соединения настоящего изобретения могут быть введены в легкие в виде раствора, суспензии или сухого порошка. Любая система, разработанная для доставки растворов, суспензий или сухих порошков посредством пероральной или назальной ингаляции или инсуффляции, является подходящей для введения настоящих соединений.
-26006656
Для повышения растворимости соединений формулы (I) в композиции могут быть включены подходящие ингредиенты, например циклодекстрины. Подходящими циклодекстринами являются α-, β-, γциклодекстрины или их простые эфиры и смешанные эфиры, в которых одна или несколько гидроксигрупп ангидроглюкозидных звеньев циклодекстрина замещены С1-6алкилом, особенно метилом, этилом или изопропилом, например произвольно метилированные β-СО; гидрокси-С1-6алкилом, особенно гидроксиэтилом, гидроксипропилом или гидроксибутилом; карбокси-С1-6алкилом, особенно карбоксиметилом или карбоксиэтилом; С1-6алкилкарбонилом, особенно ацетилом. Особенно заслуживающими внимания в качестве комплексообразующих средств и/или солюбилизаторов являются β-СО, произвольно метилированный β-СО, 2,6-диметил-в-СП, 2-гидроксиэтил-в-СП, 2-гидроксипропил-в-СЭ и (2-карбоксиметокси) пропил-в-СЭ и особенно 2-гидроксипропил-β-С^ (2-ΗΡ-β-ί.Ό).
Термин «смешанный простой эфир» означает производные циклодекстрина, у которых по меньшей мере две гидроксигруппы циклодекстрина преобразованы в простые эфиры различными группами, такими как, например, гидроксипропил и гидроксиэтил.
Среднее молярное замещение (М.8.) используют как показатель среднего числа молей алкоксизвеньев на моль ангидроглюкозы. Средняя степень замещения (Ό.8.) относится к среднему числу замещенных гидроксилов на звено ангидроглюкозы. Величину М.8. и Ό.8. можно определить различными аналитическими способами, такими как ядерный магнитный резонанс (ЯМР), масс-спетрометрия (МС) и инфракрасная спектроскопия (ИК). В зависимости от используемого способа для одного данного производного циклодекстрина могут быть получены незначительно различающиеся величины. При измерении масс-спектроскопией величина М.8. предпочтительно составляет от 0,125 до 10 и величина Ό.8. предпочтительно составляет от 0,125 до 3.
Другие подходящие композиции для перорального или ректального введения включают частицы, состоящие из твердой дисперсии, включающей соединение формулы (I) и один или несколько подходящих фармацевтически приемлемых водорастворимых полимеров.
Термин «твердая дисперсия», используемый здесь, означает систему в твердом состоянии (в отличие от жидкого или газообразного состояния), включающую по меньшей мере два компонента, в данном случае соединение формулы (I) и водорастворимый полимер, в которой один компонент диспергирован более или менее равномерно на всем протяжении другого компонента или компонентов (в данном случае включают дополнительные фармацевтически приемлемые агенты, используемые при изготовлении препаратов и обычно известные в данной области, такие как пластификаторы, консерванты и тому подобное). Когда указанная дисперсия компонентов является такой, что система является химически и физически однородной или гомогенной на всем протяжении или состоит из одной фазы, как определено в термодинамике, такая твердая дисперсия будет называться «твердым раствором». Твердые растворы являются предпочтительно физическими системами, поскольку компоненты в нем обычно являются биологически доступными для организмов, в которые их вводят. Такое преимущество можно, вероятно, объяснить легкостью, с которой указанные твердые растворы могут образовывать жидкие растворы при контактировании с жидкой средой, такой как желудочно-кишечный сок. Легкость растворения можно приписать, по меньшей мере, частично тому факту, что энергия, требуемая для растворения компонентов из твердого раствора, меньше, чем энергия, требуемая для растворения компонентов из кристаллической или микрокристаллической твердой фазы.
Термин «твердая дисперсия» включает также дисперсии, которые являются менее гомогенными на всем протяжении, чем твердые растворы. Такие дисперсии не являются химически и физически однородными на всем протяжении или включают более чем одну фазу. Например, термин «твердая дисперсия» относится также к системе, имеющей зоны или небольшие области, в которых аморфное, микрокристаллическое или кристаллическое соединение формулы (I) или аморфный, микрокристаллический или кристаллический водорастворимый полимер или оба диспергированы более или менее равномерно в другой фазе, включающей водорастворимый полимер или соединение формулы (I), или твердый раствор, включающий соединение формулы (I) и водорастворимый полимер. Такие зоны являются областями в твердой дисперсии, характерно отмеченными некоторой физической особенностью, небольшим размером и равномерно и произвольно распределенными на всем протяжении твердой дисперсии.
Для получения твердых дисперсий существуют различные способы, включающие экструзию из расплава, распылительную сушку и упаривание раствора.
Способ упаривания раствора включает следующие стадии:
a) растворение соединения формулы (I) и водорастворимого полимера в подходящем растворителе, необязательно, при повышенных температурах;
b) нагревание раствора, полученного в стадии а), необязательно, в вакууме до тех пор, пока растворитель не выпариться. Раствор может быть также вылит на большую поверхность, так чтобы образовывалась тонкая пленка и из нее происходило выпаривание растворителя.
В способе распылительной сушки два компонента также растворяют в подходящем растворителе и образовавшийся раствор затем распыляют через сопло распылительной сушки с последующим выпариванием растворителя из образовавшихся капель при повышенных температурах.
-27006656
Предпочтительным способом получения указанных твердых дисперсий является способ экструзии из расплава, включающий следующие стадии:
a) смешивание соединения формулы (I) и подходящего водорастворимого полимера,
b) необязательное смешивание добавок с полученной таким образом смесью,
c) нагревание и перемешивание таким образом полученной смеси до получения гомогенного расплава,
й) пропускание с принудительной подачей полученного таким образом расплава через одно или несколько сопл и
е) охлаждение расплава до тех пор, пока он не отвердится.
Термины «плавить» и «плавление» должны быть интерпретированы в широких пределах. Указанные термины не только означают преобразование из твердого состояния в жидкое состояние, но относятся также к преобразованию в стеклообразное состояние или эластичное состояние, и в таких терминах один компонент смеси может стать погруженным более или менее гомогенно в другом. В некоторых случаях один компонент будет плавиться и другой компонент(ы) будет растворяться в расплаве, образуя таким образом раствор, который при охлаждении может образовывать твердый раствор, имеющий благоприятные свойства растворения.
После получения твердых дисперсий, как описано выше, полученные продукты могут быть, необязательно, размолоты и просеяны.
Продукт в виде твердой дисперсии можно размолоть или измельчить до частиц, имеющих размер меньше чем б00 мкм, предпочтительно меньше чем 400 мкм и наиболее предпочтительно меньше чем 125 мкм.
Частицы, полученные, как описано выше, можно затем преобразовать общепринятыми способами в фармацевтические дозированные формы, такие как таблетки и капсулы.
Очевидно, что специалист в данной области будет в состоянии оптимизировать параметры описанных выше способов получения твердых дисперсий, такие как наиболее подходящий растворитель, рабочая температура, тип используемой аппаратуры, скорость распылительной сушки, пропускная способность в экструдере для расплава.
Водорастворимыми полимерами в частицах являются полимеры, которые имеют кажущуюся вязкость при растворении при 20°С в водном растворе при 2% (мас./об.) от 1 до 5000 мПа, более предпочтительно от 1 до 700 мПа и наиболее предпочтительно от 1 до 100 мПа. Подходящие водорастворимые полимеры включают, например, алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы, гидроксиалкилалкилцеллюлозы, карбоксиалкилцеллюлозы, соли щелочных металлов карбоксиалкилцеллюлоз, карбоксиалкилалкилцеллюлозы, сложные эфиры карбоксиалкилцеллюлоз, крахмалы, пектины, производные хитина, ди-, олиго- и полисахариды, такие как трегалоза, альгиновая кислота или их соли щелочных металлов и аммония, каррагены, галоактоманнаны, трагакант, агар-агар, гуммиарабик, камедь рожкового дерева и ксантановая камедь, полиакриловые кислоты и их соли, полиметакриловые кислоты и их соли, сополимеры метакрилатов, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, сополимеры поливинилпирролидона с винилацетатом, комбинации поливинилового спирта и поливинилпирролидона, полиалкиленоксиды и сополимеры оксида этилена и оксида пропилена. Предпочтительными водорастворимыми полимерами являются гидроксипропилметилцеллюлозы.
В качестве водорастворимого полимера при получении вышеуказанных частиц, как описано в АО 97/18839, может быть использован также один или несколько циклодекстринов. Указанные циклодекстрины включают фармацевтически приемлемые незамещенные и замещенные циклодекстрины, известные в данной области, более определенно, α-, β- или γ-циклодекстрины или их фармацевтически приемлемые производные.
Замещенные циклодекстрины, которые могут быть использованы для получения вышеописанных частиц, включают простые полиэфиры, описанные в патенте США 3459731. Следующими замещенными циклодекстринами являются простые эфиры, у которых водород одной или нескольких гидроксигрупп циклодекстрина заменен С1-балкилом, гидрокси-С1-балкилом, карбокси-С1-балкилом или С1-балкилоксикарбонил-С1-балкилом, или их смешанные простые эфиры. В частности, такими замещенными циклодекстринами являются простые эфиры, у которых водород одной или нескольких гидроксигрупп циклодекстрина заменен С1-3алкилом, гидрокси-С2-4алкилом, карбокси-С1-2алкилом или более определенно метилом, этилом, гидроксиэтилом, гидроксипропилом, гидроксибутилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом.
Особенно используемыми являются простые эфиры β-циклодекстрина, например диметил-βциклодекстрин, как описано в Όπιάδ оГ 111е Еи1иге, Уо1. 9, № 8, р. 577-578 Ьу М. №угай| (1984), и простые полиэфиры β-циклодекстрина, причем примерами их являются, например, гидроксипропилф-циклодекстрин и гидроксиэтил-β-циклодекстрин. Таким алкиловым эфиром может быть метиловый эфир со степенью замещения приблизительно от 0,125 до 3, например приблизительно от 0,3 до 2. Такой гидроксипропилциклодекстрин, например, может быть получен взаимодействием между β-циклодекстрином и
-28006656 оксидом пропилена и может иметь величину М8 приблизительно от 0,125 до 10, например, приблизительно от 0,3 до 3.
Другим типом замещенных циклодекстринов являются сульфобутилциклодекстрины.
Отношение соединения формулы (I) к водорастворимому полимеру может варьировать в широких пределах. Например, можно применять отношения от 1/100 до 100/1. Представляющие интерес отношения соединения формулы (I) к циклодекстрину составляют приблизительно от 1/10 до 10/1. Представляющие больший интерес отношения соединения формулы (I) к циклодекстрину составляют приблизительно от 1/5 до 5/1.
Далее может быть удобно изготовить соединения формулы (I) в форме наночастиц, которые имеют модификатор поверхности, адсорбированный на его поверхности в количестве, достаточном для сохранения эффективного среднего размера частиц меньше чем 1000 нм. Считается, что пригодные модификаторы поверхности включают модификаторы, которые физически прилипают к поверхности соединения формулы (I), но не связываются химически с указанным соединением. Подходящие модификаторы поверхности можно предпочтительно выбрать из органических и неорганических фармацевтических эксципиентов. Такие эксципиенты включают различные полимеры, олигомеры с низкой молекулярной массой, природные продукты и поверхностно-активные вещества. Предпочтительные модификаторы поверхности включают неионогенные и анионогенные поверхностно-активные вещества.
Еще один интересный путь включения соединений формулы (I) в композицию включает в себя способ приготовления фармацевтической композиции, при помощи которого соединения формулы (I) включают в гидрофильные полимеры и данную смесь наносят в качестве пленки-покрытия на многочисленные небольшие гранулы с получением, таким образом, композиции, которая может быть легко получена и которая является подходящей для получения фармацевтических дозированных форм для перорального введения.
Указанные гранулы включают центральную, округленную или сферическую сердцевину, пленкупокрытие из гидрофильного полимера и соединения формулы (I) и, необязательно, слой-покрытие для герметизации.
Материалы, подходящие для использования в качестве сердцевин в гранулах, являются разнообразными, при условии, что указанные материалы являются фармацевтически приемлемыми и имеют подходящие размеры и прочность. Примерами таких материалов являются полимеры, неорганические вещества, органические вещества и сахариды и их производные.
Особенно выгодным является изготовление вышеуказанных фармацевтических композиций в виде унифицированной лекарственной формы по причине легкости ее введения и однородности дозировки. Унифицированные лекарственные формы, используемые здесь, относятся к физически дискретным единицам, подходящим в качестве унифицированных доз, причем каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, вычисленного для вызывания нужного терапевтического действия, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких унифицированных лекарственных форм являются таблетки (в том числе таблетки с насечками или таблетки с покрытиями), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, суппозитории, инъецируемые растворы или суспензии и тому подобное и их разделенные кратные части.
Специалист в области лечения ВИЧ-инфекции может определить эффективное суточное количество из представленных здесь результатов испытания. В общем, предполагается, что эффективное суточное количество должно быть от 0,01 до 50 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг массы тела. Может быть подходящим назначение требуемой дозы в виде двух, трех, четырех или более субдоз, вводимых при подходящих интервалах времени на протяжении дня. Такие субдозы могут быть изготовлены в виде унифицированных лекарственных форм, например, содержащих от 1 до 1000 мг, особенно от 5 до 200 мг активного ингредиента на унифицированную лекарственную форму.
Точная доза и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы (I), определенного, подвергаемого лечению состояния, тяжести подвергаемого лечению состояния, возраста, массы и общего физического состояния определенного пациента, а также другого лекарственного средства, которое может принимать индивидуум, что хорошо известно специалисту в данной области. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть снижено или повышено в зависимости от реакции подвергаемого лечению субъекта и/или в зависимости от оценки лечащего врача, прописывающего соединения настоящего изобретения. Эффективные диапазоны суточных количеств, указанные здесь выше, являются, следовательно, только методическими рекомендациями и в никоей мере не предназначены для ограничения объема или использования изобретения.
Настоящие соединения формулы (I) можно использовать отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами, такими как антивирусные средства, антибиотики, иммуномодуляторы или вакцины для лечения вирусных инфекций. Их можно также использовать отдельно или в комбинации с другими профилактическими агентами для профилактики вирусных инфекций. Настоящие соединения могут быть использованы в вакцинах и способах для защиты индивидуумов от вирусных инфекций на протяжении продолжительного периода времени. Соединения можно использовать в таких вакцинах либо отдельно, либо вместе с другими соединениями настоящего изобретения или вместе с другими анти
-29006656 вирусными агентами способом, совместимым с общепринятым использованием ингибиторов обратной транскриптазы в вакцинах. Так, настоящие соединения можно смешать с фармацевтически приемлемыми адъювантами, обычно используемыми в вакцинах, и ввести в профилактически эффективном количестве для защиты индивидуумов на протяжении продолжительного периода времени от ВИЧ-инфекции.
Кроме того, в качестве лекарственного средства может быть использована комбинация антиретровирусного соединения и соединения формулы (Ι). Таким образом, настоящее изобретение относится также к продукту, содержащему (а) соединение формулы (Ι) и (Ь) другое антиретровирусное соединение, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного использования при лечении против ВИЧ. Различные лекарственные средства могут быть объединены в виде одного препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Указанными другими антиретровирусными соединениями могут быть известные антиретровирусные соединения, такие как сурамин, пентамидин, тимопентин, кастаноспермин, декастран (декстрансульфат), фоскарнет-натрий (тринатрийфосфоноформиат), нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, например зидовудин (3'-азидо-3'деокситимидин, ΑΖΤ), диданозин (2',3'-дидеоксиинозин; 661), залцитабин (дидеоксицитидин, 66С) или ламивудин (2',3'-дидеокси-3'-тиацитидин, 3ТС), ставудин (2',3'-дидегидро-3'-деокситимидин, 64Τ), абакавир и тому подобное; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, такие как невирапин (11циклопропил-5,11-дигидро-4-метил-6Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][ 1,4]диазепин-6-он), эфавиренц, делавирдин, ТМС-120, ТМС-125 и тому подобное; фосфонатные ингибиторы обратной транскриптазы, например тенофовир и тому подобное; соединения типа ΤΙΒΟ (тетрагидроимидазо[4,5,1-)к][1,4]бензодиазепин2(1Н)-она и -тиона), например (8)-8-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5-метил-6-(3-метил-2-бутенил)имидазо [4,5,1-)к][1,4]бензодиазепин-2(1Н)-тион; соединения типа α-ΑΡΑ (α-анилинофенилацетамина), например а-[(2-нитрофенил)амино]-2,6-дихлорбензолацетамид и тому подобное; ингибиторы транс-активирующих белков, такие как ТАТ-ингибиторы, например КО-5-3335, или ингибиторы ΚΕν и тому подобное; ингибиторы протеазы, например индинавир, ритонавир, сахинавир, лопинавир (АВТ-378), нелфинавир, ампренавир, ТМС-126, ΒΜ8-232632, νΧ-175 и тому подобное; ингибиторы слияния клеток, например Т-20, Т-1249 и тому подобное; антагонисты рецептора (Χ(Κ4, например ΑΜΌ-3100 и тому подобное; ингибиторы вирусной интегразы; нуклеотидоподобные ингибиторы обратной интегразы, например тенофовир и тому подобное; ингибиторы рибонуклеотидредуктазы, например гидроксимочевина и тому подобное.
Введением соединений по настоящему изобретению с другими антивирусными агентами, которые нацелены на разные события вирусного цикла жизни, можно усилить терапевтическое действие указанных соединений. Комбинационные терапии, как описано выше, обнаруживает синергический эффект в ингибировании репликации ВИЧ, так как каждый компонент комбинации действует на различный сайт репликации ВИЧ. Использование таких комбинаций может снизить дозу данного общепринятого антиретровирусного агента, который должен требоваться для достижения нужного терапевтического или профилактического действия, по сравнению со случаем, когда такой агент вводят в качестве монотерапии. Такие комбинации могут снизить или исключить побочные действия общепринятой антиретровирусной монотерапии, в то же время не мешая антивирусной активности агентов. Указанные комбинации снижают потенциал устойчивости к терапии одним агентом, в то же время минимизируя любую ассоциированную с этим токсичность. Такие комбинации могут также повысить эффективность общепринятого агента без повышения связанной с этим токсичности.
Соединения по настоящему изобретению могут быть также введены в комбинации с иммуномодулирующими агентами, например левамизолом, бропиримином, антителами против альфа-интерферона человека, интерфероном-альфа, интерлейкином 2, метионинэнкефалином, диэтилдитиокарбаматом, фактором некроза опухоли, налтрексоном и тому подобное; антибиотиками, например, пентамидинизетиоратом и тому подобное; холинергическими агентами, например такрином, ривастигмином, донепезилом, галантамином и тому подобное; блокаторами каналов ΝΜΌΑ, например мемантином, для профилактики или борьбы с инфекцией и заболеваниями или симптомами заболеваний, ассоциированных с ВИЧинфекцией, такими как СПИД и ΑΚΟ например деменция. Соединение формулы (Ι) можно также комбинировать с другим соединением формулы (Ι).
Хотя настоящее изобретение сфокусировано на использовании настоящих соединений для профилактики или лечения ВИЧ-инфекций; настоящие соединения можно также использовать в качестве ингибирующих агентов для других вирусов, которые зависят от аналогичных обратных транскриптаз для обязательных событий в их цикле жизни.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения.
Экспериментальная часть
Ниже «ДМФ» обозначает Ν,Ν-диметилформамид, «ΌΙΡΕ» обозначает диизопропиловый эфир, «ТГФ» обозначает тетрагидрофуран, «ДМА» обозначает Ν,Ν-диметилацетамид, «ДМСО» обозначает диметилсульфоксид, «ΌΜΕ» обозначает диметиловый эфир, «ΕιΟΑο» обозначает этилацетат, «ΕΌΟ» означает №-(этилкарбонимидоил)-Ы,№диметил-1,3-пропандиамин.
А. Получение промежуточных соединений.
-30006656
Пример А1.
а). Получение промежуточного соединения 1.
пБиЫ (0,012 моль) добавляют по каплям при -70°С к смеси №-(4-бром-2,6-диметилфенил)-Ы,№ диметилметанимидамида (0,0078 моль) и ТГФ (20 мл) в токе Ν2. Смесь перемешивают при -30°С в течение 30 мин, затем охлаждают до -70°С. По каплям добавляют смесь ДМФ (0,078 моль) и ТГФ (30 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 2 ч, затем нагревают до 0°С, выливают в Н2О и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Выход: 1,8 г промежуточного соединения 1.
Ь). Получение промежуточного соединения 2.
Смесь диэтил(цианометил)фосфоната (0,0037 моль) и ТГФ (10 мл) охлаждают до 5°С в токе Ν2. Порциями добавляют трет-бутоксид калия (0,0037 моль). Смесь перемешивают при 5°С в течение 30 мин, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют смесь промежуточного соединения 1 (0,0024 моль) и ТГФ (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем выливают в Н2О и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Выход: 0,82 г (100%) промежуточного соединения 2.
с). Получение промежуточного соединения 3 и промежуточного соединения 22.
Смесь промежуточного соединения 2 (0,059 моль) и ΖπΟ2 (0,299 моль) и этанола (150 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч, затем выливают в раствор К2СО3 (10% в воде) и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (9 г) кристаллизуют из ОГРЕ. Остаток отфильтровывают и сушат. Выход: 0,8 г (6%) промежуточного соединения 22. Фильтрат концентрируют и перекристаллизовывают из ОШЕ, получая при этом 6 г промежуточного соединения 3.
В альтернативном случае промежуточное соединение получают также следующим способом.
К раствору 159 г 4-йод-2,6-диметилбензоламина добавляют 63,8 г ацетата натрия. Реакционную смесь выдерживают в атмосфере азота. Добавляют 7 г увлажненного палладия на угле (Рй/С, 10%) и 64,4 мл акрилонитрила. Реакционную смесь нагревают до 130°С и перемешивают на протяжении ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 0,5 л толуола и 0,5 л Ν,Ν-диметилацетамида. Реакционную смесь фильтруют через дикалит и фильтр промывают 0,5 л толуола. К смеси добавляют воду (6 л) и перемешивают в течение 30 мин. Слои разделяют. К водному слою добавляют 1 л толуола и смесь перемешивают в течение 30 мин. Слои разделяют снова. Отделенные органические слои собирают и растворитель выпаривают, получая при этом 123 г промежуточного соединения 3.
Промежуточное соединение 3 преобразуют в его гидрохлоридную соль следующим образом.
К смеси 123 г промежуточного соединения 3 в 630 мл этанола добавляют 1,25 л диизопропилового эфира. Реакционную смесь выдерживают в атмосфере азота. Смесь нагревают до 60°С и перемешивают в течение 30 мин. Добавляют 120 мл 6н. раствора соляной кислоты в 2-пропанола и смесь перемешивают в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют и остаток промывают 100 мл 2-пропанола. Образовавшийся остаток сушат при пониженном давлении при 50°С. Выход: 103 г (77%) соли хлористо-водородной кислоты (1:1) промежуточного соединения 3.
Промежуточное соединение 3 (Е) получают следующим образом.
х). Получение промежуточного соединения 3а (Е).
-31006656
В 10 мл сухого ацетонитрила растворяют 2,00 г (10,0 ммоль) 4-бром-2,6-диметиланилина, 1,07 г (1,5 экв.) акриламида, 224 мг (0,1 экв.) Рй(ОАс)2, 609 мг (0,2 экв.) трис-(2-метилфенил)фосфина и 1,52 г Ν,Νдиэтилэтанамина. Через смесь продувают Ν2 в течение 20 мин и смесь перемешивают на протяжении ночи при 70°С. Смесь разбавляют 150 мл метиленхлорида, промывают насыщенным водным раствором NаΗСΘз, сушат (насыщ. №С1, №28О4) и фильтруют. Растворитель выпаривают и остаток перемешивают в диизопропиловом эфире с последующим фильтрованием. Выход: 1,51 г (79,5%) промежуточного соединения 3а (Е).
у). Получение промежуточного продукта 3 (Е).
РОС13 (3 мл) охлаждают до 0°С и добавляют 500 мг (2,63 ммоль) промежуточного соединения 3а (Е). Спустя 30 мин охлаждающую баню убирают и смесь перемешивают на протяжении ночи при 20°С. Смесь добавляют по каплям к 150 мл диизопропилового эфира при энергичном перемешивании. Осадок отфильтровывают и промывают диизопропиловым эфиром. Остаток добавляют к смеси 100 мл этилацетата/100 мл насыщенного водного раствора NаΗСΘ3 и смесь перемешивают. Отделяют слой этилацетата, сушат (насыщ. Ναί'Ί №28О4) и фильтруют. Растворитель выпаривают. Выход: 380 мг (84%) промежуточного соединения 3 (Е).
й). Получение промежуточного соединения 4.
Смесь 4-бром-2,6-диметилбензоламина (0,024 моль) и Η28Θ4 (30 мл) перемешивают при -5°С. Медленно добавляют КNΘз (0,024 моль). Смесь перемешивают при -5°С в течение 30 мин, выливают в Н2О и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают И2О. отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (0,058 г, 95%) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат; 70/30; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 4,1 г промежуточного соединения 4.
Пример А1А. Получение промежуточного соединения 28.
1-Хлорпирролидин-2,5-дион (0,032 моль) добавляют при 60°С к смеси этилового эфира 4-амино-3метилбензойной кислоты [СА8 40800-65-5] (0,029 моль) в СΗ3СN (50 мл). Смесь перемешивают и нагревают при слабом кипячении с обратным холодильником. Добавляют 10% К2СО3. Смесь экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют. Остаток (6,6 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: циклогексан/ЕЮАе; 85/15; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 5,2 г промежуточного соединения 28 (84%).
-32006656
Пример А2.
Смесь 4-[(1,4-дигидро-4-оксо-2-пиримидинил)амино]бензонитрила (0,12 моль) в РОС13 (90 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 20 мин. Реакционную смесь медленно выливают на 750 мл смеси лед/вода и твердую часть отделяют фильтрованием. Твердое вещество суспендируют в 500 мл воды и рН суспензии регулируют до нейтрального добавлением 20% раствора №1ОН. Твердое вещество снова отделяют фильтрованием, суспендируют в 200 мл 2-пропанона и добавляют 1000 мл СН2С12. Смесь нагревают до тех пор, пока все твердое вещество не раствориться. После охлаждения до комнатной температуры водный слой отделяют и органический слой сушат. Во время удаления осушающего агента фильтрованием в фильтрате образуется белое твердое вещество. Дальнейшее охлаждение фильтрата в холодильнике с последующим фильтрованием дает 21,38 г (77,2%) [4-(4-хлор-2-пиримидинил)амино]бензонитрила (промеж. 5).
Пример А3.
а). Получение промежуточного соединения 6.
пБиЬ1 (0,024 моль) добавляют по каплям при -70°С к смеси №-(4-бром-2,6-диметилфенил)-И,№ диметилметанимидамида (0,0157 ммоль) и ТГФ (50 мл) в токе Ν2. Смесь перемешивают при -30°С в течение 30 мин, затем охлаждают до -70°С. Добавляют раствор 2-метилпропаналя (0,055 моль) в ТГФ (50 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 2 ч, затем нагревают до 0°С, выливают в воду и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (М§8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (6,7 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/ПН4ОН, 95/5/0,5; 15-40 мкм). Две фракции собирают и растворитель выпаривают. Фракция 1: выход 1,5 г промежуточного соединения 6 (38%).
Ь). Получение промежуточного соединения 7.
трис-[2-(2-Метоксиэтокси)этил]амин (0,0193 моль) добавляют при комнатной температуре к раствору промежуточного соединения 6 (0,0048 моль) в СН2С12 (20 мл). По частям добавляют КМпО4 (0,0193 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи, затем фильтруют через целит и промывают СН2С12. Органический слой промывают 10% К2СО3, отделяют, сушат (М§8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Выход: 1,2 г (100%) промежуточного соединения 7.
с). Получение промежуточного соединения 8.
Смесь промежуточного соединения 7 (0,0043 моль) и Ζη(.Ί2 (0,017 моль) в этаноле (20 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником на протяжении ночи, выливают в Н2О и экстрагируют смесью СН2С12/СН3ОН. Органический слой отделяют, сушат (М§8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Выход: 0,94 г (82%) промежуточного соединения 8.
ά-1). Получение промежуточного соединения 9.
Смесь промежуточного соединения 8 (0,0049 моль) и промежуточного соединения 5 (0,0025 моль) перемешивают при 150°С в течение 2 ч и растворяют в смеси 10% К2СО3/СН2С12/СН3ОН. Органический слой отделяют, сушат (М§8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (1,3 г) кристаллизуют из ΌΓΡΕ. Осадок отфильтровывают и сушат. Маточный слой очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН 98, 5/1,5; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,21 г промежуточного соединения 9.
ά-2). Получение промежуточного соединения 29.
-33006656
Смесь промежуточного соединения 28 (0,023 моль) и промежуточного соединения 5 (получен по способу А2) (0,025 моль) в 3н. НС1 (10 мл) перемешивают при 105°С, затем нагревают до комнатной температуры и фильтруют. Осадок промывают ΌΓΡΕ и сушат. Выход: 8,4 г промежуточного соединения 29 (96%).
6-3). Получение промежуточного соединения 30.
Смесь этилового эфира 4-амино-3-хлорбензойной кислоты [СЛ8 82765-44-4] (0,02 моль) и промежуточного соединения 5 (получен по способу А2) (0,0243 моль) в 1-метилпирролидин-2-оне (40 мл) перемешивают при 180°С в течение 2 ч, затем выливают в Н2О и экстрагируют 3 раза ЕЮАс (80 мл). Органический слой отделяют, сушат (М§8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (10 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: 100% СЩС12; 15-30 мкм). Две фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 1,7 г Р1 и 1 г Р2. Р2 растворяют в диэтиловом эфире. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,95 г промежуточного соединения 30 (12%).
е-1). Получение промежуточного соединения 17.
NаΒΗ4 (0,0001 моль) добавляют по частям при 5°С к смеси промежуточного соединения 9 (0,0001 моль) в этаноле (7 мл) в токе Ν2. Смесь перемешивают при 5°С в течение 1 ч, выливают на лед и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (М§8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (0,1 г) кристаллизуют из ΌΓΡΕ. Остаток отфильтровывают и сушат. Выход: 0,044 г промежуточного соединения 17.
е-2). Получение промежуточного соединения 32.
1,6 М ВиЫ (0,009 моль) добавляют при -78°С к раствору
(промежуточное соединение 31) (получено по способу А4а) (0,0029 моль) в ТГФ (25 мл) в токе Ν2. Смесь перемешивают при -78°С в течение 10 мин, затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. Добавляют Н2О. Смесь экстрагируют СИ2С12. Органический слой отделяют, сушат (М§8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (1,28 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/КИ4ОН, 98/2/0,1; 15-40 мкм). Три фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,189 г фракции 1, 0,14 г фракции 2 и 0,5 г фракции 3 (48%). Фракцию 3 очищают колоночной хроматографией на кромасиле (элюент: СЩС^/ЕЮАс, 80/20; 10 мкм). Две фракции (Р1, Р2) собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,25 г Р1 (24%) и 0,1 г Р2. Р1 кристаллизуют из диэтилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,21 г промежуточного соединения 32 (20%).
е-3). Получение промежуточного соединения 34.
Раствор метилмагниййодида (1,0 М раствор в диэтиловом эфире) (0,6 мл) добавляют к раствору промежуточного соединения 33
-34006656
(получено по способу А5.а) (0,0006 моль) в ТГФ (3 мл). Смесь перемешивают в течение 2 ч. Добавляют Н2О. Смесь фильтруют через целит. Добавляют Н2О. Смесь экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (0,05 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН, 96/4; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,015 г промежуточного соединения 34 (7,2%).
Пример А4.
а). Получение промежуточного соединения 10.
Смесь этил-3,5-диметил-4-гидроксибензоата (0,0025 моль) и 1,4-диоксана (2,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в токе Ν2. Добавляют гидрид натрия (0,0033 моль). Смесь перемешивают в течение 2 мин. Добавляют промежуточное соединение 5 (0,0028 моль). Смесь перемешивают в течение 10 мин. Добавляют 1-метил-2-пирролидинон (2,5 мл). Смесь перемешивают при 150°С, выливают в Н2О и экстрагируют смесью СН2С12/СН3ОН. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (1,7 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН, 92/8; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,7 г промежуточного соединения 10 (70%).
Ь-1). Получение промежуточного соединения 11.
Раствор промежуточного соединения 10 (0,0005 моль) в ТГФ (5 мл) добавляют по каплям при 0°С к суспензии ΤίΑ1Η4 (0,001 моль) в ТГФ (5 мл) в токе Ν2. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и выливают в Н2О (0,5 мл). Добавляют СИ2С12. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на кромасиле (элюент: от 100% СЩСГ до смеси 99/1 СН2С12/СН3ОН; 5 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток (0,1 г) кристаллизуют из диэтилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,043 г промежуточного соединения 11 (24%).
Ь-2). Получение промежуточного соединения 37.
ΤίΑ1Η4 (0,0196 моль, 0,75 г) добавляют по частям при 5°С к смеси промежуточного соединения 29 (получено по способу А3Й-2) (0,0098 моль) и ТГФ (100 мл) в токе Ν2. Смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи, выливают в ЕЮАс, затем в Н2О и фильтруют через целит. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Выход: 3,4 г. Данную фракцию очищают колоночной хроматографией на кромасиле (элюент: СН2С12/СН3ОН/ИН4ОН, 97/3/0,1; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход 1 г (27%). Данную фракцию кристаллизуют из смеси ОШЕ/СИзСК Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,03 г промежуточного соединения 37.
-35006656
с). Получение промежуточного соединения 12.
Смесь промежуточного соединения 11 (0,0043 моль) в СН2С12 (50 мл) перемешивают при 0°С. По каплям добавляют §ОС12 (0,0206 моль). Смесь выливают в смесь ледяная вода/К2СО3. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Выход: 1,5 г промежуточного соединения 12 (98%).
б). Получение промежуточного соединения 55.
Реагент Джонса (0,0084 моль) добавляют к смеси промежуточного соединения 19 (см. табл. 1) (получено по способу А4Ь-1) (0,0028 моль) и ацетона (50 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем выливают в Н2О и подщелачивают NаНСОз. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 1,39 г. Остаток (0,1 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОНЖН4ОН, 85/15/1, затем 100% СН3ОН). Чистую фракцию кристаллизуют из смеси изопропанол/ОГРЕ. Выход: 0,071 г промежуточного соединения 55.
Пример А5.
а). Получение промежуточного соединения 13.
Смесь промежуточного соединения 19 (см. табл. 1) (получено по способу А4.Ь-1) (0,0037 моль) и МпО2 (0,0185 моль) в СН2С12 (100 мл) перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи, затем фильтруют через целит. Фильтрат выпаривают. Выход: 1,3 г промежуточного соединения 13.
Ь). Получение промежуточного соединения 21.
Смесь промежуточного соединения 13 (получено по способу А5.а) (0,0029 моль) и Н2К-№Н2, Н2О (0,0058 моль) в ЕЮН (10 мл) перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Растворитель выпаривают досуха. Выход: 0,53 г промежуточного соединения 21.
Пример А6. Получение промежуточного соединения 14.
-36006656
Гидразин (0,0077 моль) добавляют к смеси соединения формулы
и (получено по способу А3.й-1) (0,0005 моль) и ΕΐΟΗ (10 мл). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником на протяжении ночи. Добавляют гидразин (0,028 моль). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником на протяжении ночи. Выход: 0,28 г промежуточного соединения 14.
Пример А7.
а). Получение промежуточного соединения 23.
Смесь промежуточного соединения 35
(получено по способу А3.й-1) (0,0056 моль) и 3н. НС1 (60 мл) и 1РгОН (15 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником на протяжении ночи. Осадок отфильтровывают, промывают Н2О, растворяют в ЫРЕ и сушат. Выход: 2,3 г промежуточного соединения 23 (100%).
й). Получение промежуточного соединения 56.
Смесь промежуточного соединения 10 (получено по способу А4.а) (0,0012 моль) и 3н. НС1 (26 мл) и 1РгОН (4 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Растворитель выпаривают досуха. Остаток растворяют в (СН3ДСО. Растворитель выпаривают. Остаток растворяют в диэтиловом эфире. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,4 г (78,5%). Данную реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 20 мин. Выход: 0,19 г. Данную фракцию кристаллизуют из смеси Н2О/2пропанон. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,12 г промежуточного соединения 56 (26%).
Пример А8.
а). Получение промежуточного соединения 24.
-37006656
Смесь промежуточного соединения 31 (получено по способу А4.а) (0,0005 моль) и этилового эфира (трифенилфосфоранилиден)уксусной кислоты [СА8 1099-45-2] (0,0006 моль) в ТГФ (5 мл) перемешивают при 80°С в течение 48 ч, выливают в Н2О и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (0,4 г) кристаллизуют из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,08 г (33%). Данную фракцию кристаллизуют из смеси ΌΙΡΕ/СЩСК Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: промежуточное соединение 24 (33%).
Ь). Получение промежуточного соединения 25.
Пиперидин (0,0011 моль) добавляют при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют промежуточное соединение 31 (получено по способу А4.а) (0,0005 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, выливают в Н2О и экстрагируют СИ2С12. Осадок отфильтровывают и сушат. Остаток (0,2 г) кристаллизуют из смеси СН3СЫ/П1РЕ. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,048 г промежуточного соединения 25 (19%) (т.пл. 222°С).
Пример А9. Получение промежуточного соединения 26.
Смесь
(получено по способу А3.й-1) (0,0011 моль) и Рй/С (0,2 г) в метаноле (30 мл) гидрируют при комнатной температуре в течение 2 ч при давлении 1 бар, затем фильтруют через целит. Целит промывают СН3ОН. Фильтрат выпаривают досуха. Остаток (0,3 г) кристаллизуют из смеси 2-пропанон/СН3ОН/диэтиловый эфир. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,07 г фракции 1. Фракцию 1 очищают колоночной хроматографией на кромасиле (элюент: СН2С12/СН3ОН, 95,5/0,5; 5 мкм). Собирают три фракции (Г1, Г2, Г3) и растворитель выпаривают. Выход: 0,0516 г Г1, 0,1 г Г2 и 0,15 г Г3. Г1 растворяют в диэтиловом эфире. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,028 г промежуточного соединения 26 (8%) (т.пл. 272°С).
-38006656
Пример А10. Получение промежуточного соединения 27.
Смесь
(получено по способу А4.с) (0,0005 моль) и трифенилфосфина (0,0005 моль) в СН2СN (10 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 суток. Растворитель выпаривают досуха. Остаток растворяют в диэтиловом эфире. Остаток отфильтровывают и сушат. Выход: 0,34 г промежуточного соединения 27 (94%).
Пример А11. Получение промежуточного соединения 58.
Смесь 4-бром-2,6-диметилбензоламина (0,013 моль) и промежуточного соединения 5 (0,013 моль) перемешивают при 150°С в течение 1 ч. Смесь выливают в 10% водный раствор К2СО3 и экстрагируют смесью СН2С12/МеОН (95/5). Органический слой отделяют, сушат (М§8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 2,3 г (45%). Маточный раствор очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН-ХН4ОН, 98,5/1,5; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,90 г (17%). Общий выход промежуточного соединения 5 составляет 3,2 г (62%).
Промежуточное соединение 59 получают аналогично.
Промежуточное соединение 59
В табл. 1 и 2 перечислены промежуточные соединения, которые принимают участие в получении соединений настоящего изобретения.
Таблица 1
№ промеж, соединения № примера Χι К3 к4а Н4Ь Физические данные
11 А4Ь-1 О -сн2-он СНз СНз
12 А4с О -СН2-С1 СНз СНз
16 АЗе ΝΗ -СН(ОН)- СНз СНз СНз
-39006656
17 АЗе ΝΗ -СН(ОН)- СН(СН3)2 СНз СНз
18 АЗе ΝΗ -СН(ОН)- СН2-СН3 СНз СНз
19 А4Ь-1 ΝΗ -сн2-он СНз СНз
15 А4с ΝΗ -СН2-С1 СНз СНз
24 А8а 0 -сн=сн- С(=0)-0- С2н5 СНз СНз Т.пл.180°С;(Е)
25 А8Ь 0 Ν<\ СНз СНз Т.пл.222°С;(А)
35 Α3ά-1 ΝΗ -сн=сн- С(=0)-0- С2н5 СНз СНз Т.пл.200°С;(Е)
23 А7а ΝΗ -СН=СН- СООН СНз СНз
34 АЗе-З ΝΗ -СН(ОН)- СНз СНз н Т.пл.182°С
36 А4Ь-1 ΝΗ -СН2-ОН СНз н Т.пл.210°С
37 А4Ь-2 ΝΗ -сн2-он С1 СНз
38 А4Ь-1 ΝΗ -СН2-ОН С1 н Т.пл.226°С
39 АЗе-1 0 -СН(ОН)- СНз СНз н Т.пл.160°С
40 А4Ь-1 3 -сн2-он СНз СНз Т.пл.173°С
41 А4Ь-1 ΝΗ -СН2-ОН Вг н Т.пл.234°С
32 АЗе-2 0 -СН(ОН)- СНз СНз СНз Т.пл.193°С
42 А4Ь-1 ΝΗ -сн2-он Вг СНз Т.пл.250°С
43 А4Ь-1 ΝΗ -сн2-он он н Т.пл.124°С
44 А4Ь-1 ΝΗ -сн2-он н н Т.пл.215°С
45 А4Ь-1 ΝΗ -сн2-он О-СНз н
46 А4Ь-1 ΝΗ -сн2-он СГз н Т.пл.194°С
47 А4с ΝΗ -СН2-С1 С1 СНз
48 А4с ΝΗ -СН2—С1 С1 н
-40006656
49 АЗе-1 0 -сн2-он СНз Н
50 А4с О -СН2-С1 СНз Н
51 А4Ь-1 ΝΗ -сн2-он С(СНз)з Н
52 А4с ΝΗ -СН2-С1 СНз Н
53 А4Ь-1 ΝΗ -сн2-он 2- фуранил СНз
54 А4с ΝΗ -СН2-С1 Вг СНз
57 А7Ь 0 -сн=сн.- соон СНз СНз
Таблица 2
№ промеж, соединения № примера Х1 В3 Физические данные
20 АЗе ΝΗ -снон- СН3
В. Получение конечных соединений. Пример В1. Получение соединения 1.
Смесь промежуточного соединения 3 (0,034 моль) и промежуточного соединения 5 (0,0174 моль) перемешивают при 150°С в течение 1 ч и растворяют в смеси 10% К2СО3/СН2С12/СН3ОН. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (10 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/этилацетат, 80/20; 15-40 мкм). Фракцию 1 кристаллизуют из 1РгОН. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 1,3 г 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,бдиметилфенил]амино]-2-пиримидинил] амино] бензонитрила (Е) (соединение 1) (20%).
Пример В1А.
Соединение 1 получают следующим образом.
Смесь 93,9 г (0,45 моль) соли хлористо-водородной кислоты и промежуточного соединения 3, полученного по способу примера А1с), и 109 г (0,4725 моль) промежуточного соединения 5 в 1,8 л ацетонитрила получают в атмосфере азота. Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение б9 ч и затем дают ей возможность охладиться до 55°С. Смесь фильтруют и остаток промывают 200 мл ацетонитрила с последующей сушкой при пониженном давлении при 50°С на протяжении ночи. Полученное твердое вещество в количестве 144,б г (0,3ббб моль) растворяют 1 л 10% водного раствора К2СО3. Смесь перемешивают при комнатной температуре с последующим фильтрованием. Полученный остаток промывают дважды водой с последующей сушкой при 50°С при пониженном давлении. Остаток растворяют в б,55 л изопропанола и смесь кипятят с обратным холодильником, затем перемешивают на протяжении ночи и фильтруют при комнатной температуре. Остаток сушат при 50°С при пониженном давлении. Выход: 113,2 г (б8,б%) 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,б-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил] амино]бензонитрила (Е) (соединение 1).
Пример В1 В.
Альтернативно соединение 1 получают также следующим образом.
а). Смесь промежуточного соединения 58 (0,00021 моль), полученного по способу примера А11, ацетонитрила (СН2=СН-С^ (0,00213 моль), Рй(ОАс)2 (0,000043 моль), Ν,Ν-диэтилэтанамина (0,000043 моль) и трис-(2-метилфенил)фосфина (0,00021 моль) в СН3СN (7 мл) перемешивают в герметизированном сосуде при 150°С на протяжении ночи. Добавляют Н2О. Смесь экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (0,15 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/этилацетат, 80/20; 15-40 мкм). Фракцию 1 собирают и раствори
-41006656 тель выпаривают, получая при этом 0,045 г 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,б-диметилфенил]амино]-2пиримидинил]амино]бензонитрила (Ε/Ζ=80/20). Твердое вещество кристаллизуют из диэтилового эфира. Выход: 0,035 г 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,б-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (Е) (соединение 1) (55%).
Ь). Промежуточный продукт 59 в количестве 4,41 г (10 ммоль) и 15 мл Ν,Ν-диметилацетамида смешивают в 100 мл колбе в атмосфере азота. К данной смеси добавляют 0,98 г ацетата натрия (12 ммоль), 107 мг (0,1 ммоль Рй) 10% Рй/С (влажный) и 1 мл (15 ммоль) акрилонитрила. Смесь нагревают при 140°С и мониторинг развития реакции проводят жидкостной хроматографией. В результате реакции получают 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,б-диметилфенил] амино]-2-пиримидинил] амино] бензонитрил (Ε/Ζ=80/20), который можно преобразовать в 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,б-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил] амино]бензонитрил (Е), как описано выше в примере В1Ва).
Пример В2.
а). Получение соединения 2.
Смесь
(получено по способу А3.й-1) (0,0002 моль), 2-бензофуранилбороновой кислоты (0,0005 моль), Рй(РРй3)4 (0,00002 моль) и №2СО3 (0,0007 моль) в ЭМЕ (3 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в герметизированной трубке в течение 3 ч. Добавляют Н2О. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (0,12б г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН, 98/2; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,011 г соединения 2 (10%).
Ь). Получение соединения 3.
Смесь
(получено по способу А3.й-1) (0,0002 моль), трибутил-2-фуранилстаннана (0,0005 моль) и Рй(РРй3)4 (0,00001 моль) в диоксане (5 мл) перемешивают при 80°С. Растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН, 98/2; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток (0,025 г) кристаллизуют из ОГРЕ. Остаток отфильтровывают и сушат. Выход: 0,021 г соединения 3 (22%).
с). Получение соединения 104.
К2СО3 (2,8 г, 0,02 моль) в толуоле (100 мл) и смесь этанол/вода (от 5 до 10 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 суток. Добавляют 5-бромфуран-2-карбальдегид (0,0055 моль) и К2СО3 (1,4 г, 0,01 моль). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником на протяжении ночи. Смесь (2,25 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН, от 100/0
-42006656 до 99/1; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,135 г соединения 104 (6%).
Смесь промежуточного продукта 15 (см. табл. 1) (получен по способу А4.с) (0,0005 моль) и NаСN (0,0011 моль) в ДМФ (5 мл) перемешивают при 80°С на протяжении ночи, выливают в Н2О и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (0,15 г) очищают колоночной хроматографией на кромасиле (элюент: СН2С12/СН3ОН, 99:1; 10 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток (0,024 г) очищают колоночной хроматографией на гиперсиле (элюент: ацетонитрил/Н2О, 52/48; 8 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,02 г соединения 4 (10%).
Пример В4.
а). Получение соединения 5.
Смесь
(получено по способу Л3.6) (0,0006 моль) и тиоморфолина (0,5 г) перемешивают при 120°С в течение 48 ч, растворяют в СН2С12 и растворитель выпаривают. Остаток (0,44 г) очищают колоночной хроматографией на кромасиле (элюент: СН2С12/СН3ОН, 99/1; 10 мкм). Собирают чистые фракции и растворитель выпаривают. Выход: 0,06 г (20%). Данную фракцию кристаллизуют из смеси диэтиловый эфир/2пропанон. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,035 г соединения 5.
Ь). Получение соединения 6.
ММ
Смесь промежуточного соединения 15 (см. табл. 1) (получена по способу А4.с) (0,000137 моль), ^^№-триметил-1,2-этандиамина (2 экв., 0,000275 моль) и К2СО3 (2 экв., 0,000275 моль) в СΗ3СN (достаточное количество) перемешивают при 80°С в течение 12 ч. Добавляют Н2О. Смесь экстрагируют СН2С12. Растворитель экстрактов выпаривают. Остаток очищают хроматографией. Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,006 г соединения 6 (10,16%).
-43006656
с). Получение соединения 7.
Смесь промежуточного соединения 15 (см. табл. 1) (получено по способу А4.с) (0,0005 моль) в 3гидроксипропаннитриле (2 мл) перемешивают на протяжении ночи, выливают в Н2О и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/КН4ОН, 99/1/0,1; 15-40 мкм). Собирают две фракции (Р1, Р2) и растворитель выпаривают. Выход: 0,034 г Р1 и 0,514 г Р2. Р2 промывают 3н. НС1 и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из ЭРРЕ. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,039 г соединения 7 (18%).
б). Получение соединения 105.
Смесь промежуточного соединения 50 (получено по способу А4с) (0,001 моль), ΚСN (0,0011 моль) и К! (0,00005 моль) в Е1ОН (15 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель выпаривают досуха. Остаток растворяют в смеси СН2С12/Н2О. Смесь экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (0,31 г) очищают колоночной хроматографией на кромасиле (элюент: циклогексан/Е1ОАе, 70/30; 10 мкм). Собирают три фракции и растворитель выпаривают. Выход: 0,044 г фракции 1, 0,11 г фракции 2 и 0,055 г фракции 3. Фракцию 3 кристаллизуют из ОШЕ. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,046 г соединения 105 (12%) (т.пл. 140°С).
Пример В5.
а). Получение соединения 8.
Смесь промежуточного соединения 9 (0,0001 моль) и гидроксиламина (0,0002 моль) в Е1ОН (7 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, выливают в 10% К2СО3 и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (0,1 г) кристаллизуют из смеси ЭШЕ/СН^СХ Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,026 г соединения 8.
Ь). Получение соединения 9.
Смесь промежуточного соединения 9 (0,0002 моль) и О-метилгидроксиламина (0,0003 моль) в Е1ОН (10 мл) перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи, выливают в Н2О и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (0,13 г) очищают колоночной хроматографией на кромасиле (элюент: циклогексанЛРгОНЖНдОН; 5 мкм). Собирают чистые фракции и растворитель выпаривают. Остаток (0,06 г) кристаллизуют из ЭШЕ. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,036 г соединения 9 (34%).
Пример В6.
а). Получение соединений 1 и 10.
-44006656
Соединение 1=(Е); соединение 10=(Ζ)
Смесь хлорида (цианометил )трифенилфосфония (0,0022 моль) и трет-бутоксида калия (0,0022 моль) в ТГФ (7 мл) перемешивают при 5°С в течение 30 мин в токе Ν2, затем перемешивают при 5°С в течение 30 мин. Добавляют смесь промежуточного соединения 13 (0,0015 моль) и ТГФ (7 мл). Смесь перемешивают в течение 8 ч в темноте, выливают в Н2О и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (1,4 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: толуол/1РгОН/МН4ОН, 96/4/0,1; 15-40 мкм). Собирают две фракции (Γ1, Γ2) и растворитель выпаривают. Выход: 0,165 г Γ1 (Ε/Ζ=32/68) (30%) и 0,225 г Γ2 (Ε/Ζ=90/10) (41%). Γ2 кристаллизуют из смеси СН3С^диэтиловый эфир. Выход: 0,036 г соединения 1 (7%). Γ1 очищают колоночной хроматографией на кромасиле (элюент: толуолАРгОН, 98/2; 5 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,029 г соединения 10 (5%).
Ь). Получение соединения 11 (Ζ) и соединения 103 (Е).
трет-Бутоксид калия (0,0196 моль) добавляют по частям при 5°С к смеси диэтилового эфира (1цианоэтил)фосфоновой кислоты (0,0196 моль) в ТГФ (25 мл) в токе Ν2. Смесь перемешивают при 5°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют раствор промежуточного соединения 13 (0,0130 моль) в ТГФ (25 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи, выливают в Н2О и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (5,8 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: толуол/1РгОН/МН4ОН, 92/8/0,5; 15-40 мкм). Собирают четыре фракции (Γ1, Γ2, Γ3, Γ4) и растворитель выпаривают. Выход: 0,21 г Γ1 (смесь Ζ/Ε=90/10), 0,836 г Γ2 (смесь Ζ/Ε=57/43), 0,9 г Γ3 и 0,87 г Γ4. Γ3 кристаллизуют из смеси Э^БАРгОН, получая при этом 0,7 г соединения 11 (14%). Γ4 кристаллизуют из ^IΡΕ/^Ρ^ОН, получая при этом 0,67 г соединения 103 (13%).
с). Получение соединений 12 и 13.
Соединение 12=(Е)
Соединение 13=(Ζ) трет-Бутоксид калия (0,0008 моль) добавляют по частям при 5°С к смеси диэтилового эфира (цианометил)фосфоновой кислоты (0,0005 моль) в ТГФ (20 мл) в токе Ν2. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют по каплям раствор
(получено по способу Α3.ά-1) (0,0005 моль) в ТГФ (4 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, выливают в Н2О и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Выход: 0,3 г. Данную фракцию очищают колоночной хроматографией на кромасиле (элюент: СН2С12/СН3ОН, 99/1; 5 мкм). Собирают чистые фракции и растворитель выпаривают. Выход: 0,21 г. Данную фракцию очищают колоночной хроматографией на кромасиле (элюент: циклогексан/этилацетат, 50/50; 10 мкм). Собирают две фракции (Γ1, Γ2) и растворитель выпаривают. Выход: 0,04 г Γ1 и 0,047 г Γ2. Γ1 сушат при 70°С в течение 2 ч. Выход: 0,038 г соединения 13 (18%). Γ2 сушат при 70°С в течение 2 ч. Выход: 0,041 г соединения 12 (20%).
-45006656
6). Получение соединения 14.
трет-Бутоксид калия (0,0013 моль) добавляют при 5°С к смеси диэтилового эфира (цианоме тил)фосфоновой кислоты (0,0013 моль) в ТГФ (10 мл) в токе Ν2. Смесь перемешивают при 5°С в течение 30 мин. Добавляют смесь
(получено по способу А3.6-1) (0,0009 моль) и ТГФ (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, выливают в Н2О и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, сушат (М§8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (0,17 г) очищают колоночной хроматографией на кромасиле (элюент: от 100% СИ2С12 до смеси 99/1 СН2С12/СН3ОН; 5 мкм). Собирают две фракции (Р1, Р2) и растворитель выпаривают. Выход: 0,054 г Р1 и 0,05 г Р2. Р1 кристаллизуют из смеси ЫРЕ/С^С^ Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,046 г соединения 14 (12%).
е). Получение соединения 15.
4-Фторбензолацетонитрил (1,2 экв., 0,000175 мл) добавляют к смеси промежуточного соединения 13 (0,000146 моль) в СН3ОН (1 мл). При комнатной температуре добавляют NаΟСΗ3/СΗ3ΟΗ (1,2 экв., 0,000175 моль). Смесь перемешивают при 60°С в течение 2 ч, затем выливают в смесь лед-вода и экстрагируют СН2С12. Растворитель выпаривают. Остаток очищают хроматографией. Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,009 г соединения 15 (13,42%).
ί). Получение соединения 106.
Смесь промежуточного соединения 13 (получено по способу А5.а) (0,0005 моль) и пиперидина (0,0005 моль) в этаноле (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют 4,4-диметил-3-оксопентаннитрил (0,0011 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи, выливают в Η2Ο и экстрагируют С^СЕ Органический слой отделяют, сушат (М§8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (0,3 г) очищают колоночной хроматографией
-46006656 на кромасиле (элюент: СН2С12/СН3ОН, 99/1; 10 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток (0,2 г) кристаллизуют из ЭГРЕ. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,141 г соединения 106 (54%) (т.пл. 193°С).
Пример В7. Получение соединения 16.
Смесь промежуточного соединения 14 (0,00005 моль) и дихлорангидрида тиоугольной кислоты (0,001 моль) в диоксане (10 мл) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют Н2О. Смесь экстрагируют СН2С12. Данную фракцию очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СНзОН/NН4ОН, 90/10/0,1; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,027 г соединения 16 (95,6%).
Пример В8. Получение соединения 17.
Смесь №ОС'Н3 (0,001 моль) и 2-(диметиламино)-№гидроксиэтанимидамида (0,001 моль) в ЕГОН (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют
(получено по способу А3.й-1) (0,0005 моль). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником на протяжении ночи. Добавляют Н2О. Смесь экстрагируют СН2С12. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СНзОН/NН4ОН, 95/5/0,1; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,07 г соединения 17 (31%).
Пример В9. Получение соединения 18.
пВи1,1 (0,0038 моль) добавляют по каплям при -70°С к смеси ^Р^2NΗ (0,0038 моль) и ТГФ (5 мл) в токе Ν2. Смесь нагревают до -20°С, перемешивают в течение 30 мин и снова охлаждают до -70°С. По каплям добавляют раствор СНзСN (0,0038 моль) в ТГФ (6 мл). Смесь нагревают до -20°С, перемешивают в течение 1 ч, снова охлаждают до -70°С. Добавляют смесь промежуточного соединения 13 (0,0009 моль) и ТГФ (1 мл). Смесь перемешивают в течение 2 ч, выливают на лед при -30°С и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (0,433 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН, 98/2; 35-70 мкм). Две фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,056 г Г1 и 0,23 г Г2 (78%). Г1 кристаллизуют из ОГРЕ/СНзСН Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,036 г соединения 18.
-47006656
Пример В9А.
а). Получение соединения 107.
пБиЬ1 [1,6] (0,0026 моль) добавляют по каплям при -70°С к смеси промежуточного соединения 13 (получено по А5.а) (0,0008 моль) в ТГФ (10 мл) в токе Ν2. Смесь перемешивают при -70°С в течение 30 мин. По каплям добавляют раствор хлорида (хлорметил) трифенилфосфония (0,0026 моль) в ТГФ (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи, выливают в воду и экстрагируют ЕЮЛе. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (0,7 г) очищают колоночной хроматографией на кромасиле (элюент: СН2С12/СН3ОН, 99/1; 10 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток (0,155 г) очищают колоночной хроматографией на С18 (элюент: 0,5% С1 ΡΟ’ΝΝΙ 1.Ас_ 60/40). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток (0,051 г) кристаллизуют из ΌΓΡΕ. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,029 г соединения 107 (9%) (т.пл. 250°С).
Ь). Получение соединения 108 и 109.
(Ζ) (Е) соединение 108 соединение 109 пБиГ1[1,6] (0,00261 моль) добавляют по каплям при -70°С к смеси хлорида (хлорметил)трифенилфосфония (0,00261 моль) в ТГФ (10 мл) в токе Ν2. Смесь перемешивают в течение 30 мин. По каплям добавляют раствор промежуточного соединения 31 (получено по способу А4.а) (0,00087 моль) в ТГФ (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи, затем выливают в Н2О и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (1,1 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОНЖН4ОН, 98/2/0,1; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток (0,3 г) очищают колоночной хроматографией на гиперсиле С18 (элюент: 5% СН3ОН/ХН4Ас, 70/30). Собирают две фракции (Р1, Р2) и растворитель выпаривают. Выход: 0,097 г Р1 и 0,085 г Р2. Р1 кристаллизуют из ΌΓΡΕ. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,045 г соединения 108 (14%) (т.пл. 165°С). Р2 кристаллизуют из ΌΓΡΕ. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,049 г соединения 109. (15%) (т.пл. 200°С).
с). Получение соединения 110.
пБиГ1[1,6] (1,1 мл, 0,0017 моль) добавляют по каплям при -70°С к смеси 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана (НХ(ТМ8)2) (0,0017 моль) и ТГФ (6 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 30 мин. Добавляют цианофторметил (0,0017 моль). Смесь перемешивают в течение 30 мин. Добавляют диэтиловый эфир хлорангидрида фосфорной кислоты (0,0017 моль). Смесь перемешивают при -70°С в течение 15 мин. По каплям добавляют пВиГ1[1,6] (1,1 мл, 0,0017 моль). Смесь перемешивают в течение 30 мин. Добавляют раствор промежуточного соединения 31 (получено по способу А4.а) (0,0008 моль) в ТГФ (4 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи, выливают в Н2О и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпари
-48006656 вают. Остаток (0,5 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СИ2С12/ЕЮАс, 95/5; 15-40 мкм). Собирают четыре фракции (Е1, Е2, Е3, Е4) и растворитель выпаривают. Выход: 0,026 г соединения 110 (8%) (т.пл. 254°С).
ά). Получение соединения 111.
Раствор (СиС1)2 (0,00015 моль) в водном ΝΗ3 (500 мкл) добавляют к смеси промежуточного соединения 21 (получено по способу А5.Ь) (0,0014 моль) в ДМСО (1 мл). При 0°С добавляют раствор СВг4 (0,0044 моль) в ДМСО (1,5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи, выливают на лед и фильтруют. Органический слой промывают СН2С12, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (2,73 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН, от 100/0 до 99/1; 15-40 мкм). Собирают две фракции и растворитель выпаривают. Выход: 0,007 г фракции 1 и 0,11 г фракции 2. Фракцию 2 кристаллизуют из ОГРЕ. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,075 г соединения 111 (т.пл. 223°С).
Пример В9В.
а). Получение соединения 112.
Перемешивают смесь промежуточного соединения 23 (0,0005 моль), 1-гидроксибензотриазола (0,0007 моль) и ЕЭС1 (0,0007 моль) в СИ2С12 (10 мл) и ТГФ (2 мл). Добавляют раствор NΗ(СΗ3)2ΗС1 (0,0006 моль) и Е1Ж (0,0005 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляют Н2О. Смесь экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на кромасиле (элюент: СН2С12/СН3ОН, от 100/0 до 90/10, 5 мкм). Собирают чистые фракции и растворитель выпаривают. Выход: 0,124 г (58%). Данную фракцию очищают колоночной хроматографией на кромасиле (элюент: СН2С12/СН3ОН, 99/1, 5 мкм). Собирают чистые фракции и растворитель выпаривают. Выход: 0,045 г соединения 112 (21%) (т.пл. >264°С).
Ь). Получение соединения 113.
Перемешивают смесь промежуточного соединения 57 (получено по способу А7.Ь) (0,0002 моль), 1гидроксибензотриазола (0,0003 моль) и ЕЭС! (0,0003 моль) в СН2С12 (10 мл). Добавляют Ν-метил-!бутанамин [СА8 110-68-9] (0,0002 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляют Н2О. Смесь экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Выход: 149 г. Фракцию очищают колоночной хроматографией на кромасиле (элюент: СΗ2С12/СΗ3ΟΗ, от 100/0 от 90/10; 5 мкм). Собирают чистые фракции и растворитель выпа
-49006656 ривают. Выход: 0,065 г. Данную фракцию растворяют в ΏΙΡΕ. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,035 г соединения 113 (30%) (т.пл. 212°С).
с). Получение соединения 114.
Перемешивают смесь промежуточного соединения 23 (получено по способу А7.а) (0,0005 моль), 1гидроксибензотриазола (0,0007 моль) и ЕЭС! (0,0007 моль) в СИ2С12 (10 мл) и ТГФ (2 мл). Добавляют 3(метиламино)пропаннитрил (0,0006 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляют Н2О. Смесь экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на кромасиле (элюент: СН2С12/СН3ОН, от 100/0 до 90/10; 5 мкм). Собирают чистые фракции и растворитель выпаривают. Выход: 0,068 г. Данную фракцию кристаллизуют из Э!РЕ. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,032 г соединения 114 (14%) (т.п. 168°С).
(0,000195 моль) и метиламина (2 экв., 0,000390 моль) в ТГФ (5 мл) и Е!3К (0,054 мл) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют ЕЭС! (2 экв., 0,000390 моль) и 1-гидроксибензотриазол (2 экв., 0,000390 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч и растворяют в Н2О. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Продукт выделяют и очищают колоночной хроматографией. Выход: 0,026 г соединения 115 (17,92%).
Пример В9С. Получение соединения 116.
-50006656
Смесь промежуточного соединения 13 (получено по способу А5.а) (0,000291 моль) и гидразида изоникотиновой кислоты (2,5 экв., 0,000728 моль) в этаноле (1 мл) и СН2С12 (2 мл) и перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Растворитель выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией. Выход: 0,033 г соединения 116 (24,50%).
Пример Β9Ό.
Цианоборогидрид натрия (0,0024 моль) добавляют при комнатной температуре к раствору промежуточного соединения 26 (получено по способу А9) (0,0008 моль) в формальдегиде (0,5 мл) и СНзСN (20 мл) в токе Ν2. Добавляют уксусную кислоту (0,5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, выливают в 10% раствор Н2О/К2СО3 и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (0,3 г) очищают колоночной хроматографией на гиперзоле (элюент: СН2С12/СН3ОН, 97/3: 5 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,08 г (28%). Данную фракцию кристаллизуют из смеси 2-пропанон/диэтиловый эфир. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,012 г соединения 117 (5%) (т.пл. 132°С).
(получено по способу А9) (0,0015) и тетрагидро-2,5-диметоксифурана (0,0077 моль) в уксусной кислоте (10 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, затем выливают в смесь ледяной воды и К2СО3 и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (1 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: циклогексан/ЕЮАс, 95/5; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,23 г. Данную фракцию кристаллизуют из смеси ОШЕ/диэтиловый эфир. Осадок отфильтровывают и
-51006656 сушат. Выход: 0,075 г. Данную фракцию снова кристаллизуют из смеси ΒΣΡΕ/диэтиловый эфир. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,027 г соединения 118 (5%).
Пример В9Е.
Трибутилфосфин (0,0015 моль) добавляют к смеси бут-2-ендинитрила (0,0015 моль) в ТГФ (8 мл).
Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляют
(получен по способу А5.а) (0,0005 моль).
Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником на протяжении ночи. Добавляют Н2О. Смесь экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (0,618 г) очищают колоночной хроматографией на кромасиле (элюент: 100% СН2С12, 10 мкм). Собирают две фракции и растворитель выпаривают. Выход: 0,03 г соединения 119 (13%).
Промежуточное соединение 13 (получено по способу А5.а) (0,002 моль) добавляют к смеси пропандинитрила (0,004 моль) и пиперидина (0,004 моль) в этаноле (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Растворитель выпаривают. Остаток растворяют в СН2С12 и очищают колоночной хроматографией на силикагеле ((элюент: СН2С12/СН3ОН, 98/2, 15-40 мкм). Собирают чистые фракции и растворитель выпаривают. Выход: 0,6 г соединения 120.
Пример Б9Е. Получение соединения 122.
пБиЕ1 [1,6 М] (0,0016 моль) добавляют по каплям при -78°С к смеси промежуточного соединения (получено по способу А10) (0,0004 моль) в ТГФ (10 мл) в токе Ν2. Смесь перемешивают при -78°С в
-52006656 течение 1 ч, затем нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 30 мин и охлаждают до -78°С. Добавляют раствор 2-пиридинкарбоксальдегида (0,0004 моль) в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, выливают на лед и экстрагируют ЕЮЛе. Органический слой отделяют, сушат (М§8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (0,32 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/^Н4ОН, 98/2/0,1; 10 мкм). Собирают две фракции и растворитель выпаривают. Выход: 0,021 г соединения 122 (10,4%) (т.пл. 120°С).
Пример В10. Получение соединения 20.
К смеси соединения 19 (см. табл. 3) (получено по способу В1) (0,0014 моль) в СН3ОН (15 мл) в токе Ν2 добавляют частями ΝαΒΗ4 (0,0015 моль). Смесь перемешивают при 5°С в течение 1 ч, выливают в Н2О и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Μ§δΟ4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (0,15 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН, 99/1; 10 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток (0,068 г, 12%) кристаллизуют из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,032 г соединения 20.
Пример В11. Получение соединения 21.
Смесь соединения 2 (см. табл. 3) (0,0002 моль), 3-тиенилбороновой кислоты (0,0005 моль), Рб(РРй3)4 (0,00002 моль) и Να2€.’Ο3 (0,0007 моль) в ΏΜΕ (3 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в герметизированной трубке в течение 3 ч. Добавляют 42Ο. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, сушат (Μ§δΟ4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН, 98/2; 15-40 мкм). Собирают чистые фракции и растворитель выпаривают. Выход: 0,04 г соединения 21 (40%).
Пример В12. Получение соединения 23.
Смесь соединения 22 (см. табл. 3) (получено по способу В4.а) (0,0002 моль) и никеля Ренея (0,1 г) в СН3ОН (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин при давлении Н2 2 бара, затем фильтруют через целит. Целит промывают СН3ОН. Фильтрат выпаривают. Выход: 0,48 г. Данную фракцию очищают колоночной хроматографией на кромасиле (элюент: СН2С12/СНзОН, 99/1; 15-40 мкм). Собирают две фракции (Р1, Р2) и растворитель выпаривают. Выход: 0,13 г Р1 и 0,13 г Р2. Р2 кристаллизуют из диэтилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,09 г соединения 23 (20%).
Пример В13. Получение соединения 24.
Смесь соединения 1 (0,0004 моль) и Р6/С (0,07 г) в СН3ОН (10 мл) гидрируют при комнатной температуре в течение 5 ч при давлении Н2 3 бара, затем фильтруют через целит, промывают СН2С12 и растворитель выпаривают досуха. Остаток кристаллизуют из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывают и сушат. Остаток (0,7 г) очищают колоночной хроматографией на кромасиле (элюент: СН2С12/СН3ОН, от 100/0 до 99/1; 5 мкм). Собирают чистые фракции и растворитель выпаривают. Остаток (0,06 г) кристаллизуют из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,04 г соединения 24 (27%).
Пример В14. Получение соединения 26.
-53006656
60% КаИ (0,0004 моль) добавляют при комнатной температуре к смеси соединения 25 (см. табл. 4) (получено по способу В6.с) (0,0004 моль) в ТГФ (30 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют раствор 1С113 (0,0004 моль) в ТГФ (30 мл). Смесь перемешивают при 60°С в течение 2 ч, затем охлаждают, выливают в Н2О и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (0,12 г) очищают колоночной хроматографией на кромасиле (элюент: СН2С12/СН3ОН, 99/1; 10 мкм). Собирают чистые фракции и растворитель выпаривают. Выход: 0,049 г соединения 26 (32%).
Пример В15.
а). Получение соединения 123.
Реагент Джонса (0,0056 моль) добавляют при 5°С к смеси соединения 18 (получено по способу В9 (0,0029 моль)) и 2-пропанона (20 мл) в токе Ν2. Смесь перемешивают при 5°С в течение 2 ч, затем выливают в Н2О, подщелачивают NаНСО3 и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (1,5 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/NН4ΟН, 98/2/0,1; 15-40 мкм). Собирают две фракции (Р1, Р2) и растворитель выпаривают. Выход: 0,122 г Р1 (11%) и 0,19 г Р2 (17%). Р2 кристаллизуют из ΌΓΡΕ. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,034 г соединения 123 (т. пл. 150°С).
Ь). Получение соединения 124.
Смесь соединения 123 (0,0005 моль) и РОС13 (1,5 мл) перемешивают при 80°С в течение 24 ч, выливают в 10% смесь льда и К2СО3 и экстрагируют смесью СН2С12/СН3ОН. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (0,14 г) очищают колоночной хроматографией на кромасиле (элюент: СН2С12/СН3ОН, 99/1; 10 мкм). Собирают чистые фракции и растворитель выпаривают. Выход: 0,026 г соединения 124.
Пример В16.
а). Получение соединения 125.
-54006656
5н. NаОΗ (2 мл) добавляют по каплям при 50°С к смеси соединения 104 (см. табл. 3) (получено по способу В2.с) (0,0003 моль) и ИН2ОН, НС1 (0,0004 моль) в этаноле (10 мл). Смесь перемешивают при 50°С в течение 2 ч. Две трети смеси выпаривают. Смесь выливают в Н2О и экстрагируют СН2С12. Органический слой промывают 10% К2СО3, сушат (М§8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Выход: 0,21 г соединения 125.
Ь). Получение соединения 12б.
1,1'-Карбонилдиимидазол (0,0012 моль) добавляют к смеси соединения 125 (0,0003 моль) в ТГФ (20 мл). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником на протяжении ночи, выливают в Н2О и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (М§8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (0,17 г) очищают колоночной хроматографией на кромасиле (элюент: СН2С12/СН3ОН, 98/2; 10 мкм). Собирают две фракции и растворитель выпаривают. Выход: 0,035 г фракции 1 и 0,05 г фракции 2. Обе фракции смешивают и кристаллизуют из диэтилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,05 г соединения 12б (38%) (т.пл. >2б0°С).
Пример В17. Получение соединения 253.
(В)
a) . В 100 мл колбу помещают 2,53 мл ацетонитрила, 0,05б г (0,253 ммоль) Рй(ОАс)2 и 0,154 г (0,50б ммоль) трис-(2-метилфенил)фосфина в атмосфере азота и смесь перемешивают в течение 10 мин. К смеси добавляют 1 г (2,53 ммоль) промежуточного соединения 58, 0,51 мл (3,8 ммоль) Ν,Ν-диэтилэтанамина и 0,3б г (5,0б ммоль) акриламида. Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником (80°С) в течение 5 дней, получая при этом 28% соединения 253.
b) . В 100 мл колбу в атмосфере азота вводят 0,8 г (4,33 ммоль; 1 экв.) промежуточного соединения 3а (Е), 1 г (4,33 ммоль; 1 экв.) промежуточного соединения 5 и 1б мл 2-пропанола. К данной смеси добавляют 0,72 мл бн. НС1 в 2-пропаноле. Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 72 ч и затем охлаждают, получая при этом соль хлористо-водородной кислоты соединения 253, т.е. соединение 254.
Соединение 254 можно преобразовать в свободное основание по известным в данной области методам (см. также пример В^).
Соединение 253 можно преобразовать в соединение 1 по способу, описанному выше в примере А1сМ
В следующих табл. 3, 4 и 5 перечислены соединения формулы (I), получаемые по одному из выше-
Таблица 3
-55006656
№ соедин. № примера ϊΕ К4 Физические данные Т.пл. °С/(МН+)*
2 В2а 2-Бензофуранил Н Т.пл.>240
21 В11 3-тиенил Н Т.пл.2 2 0
3 В2Ь 2-фуранил Н Т.пл.228
28 В2а 2-тиенил Н Т.пл.235
. 29 В2а Фенил н Т.пл.230
1 В1/Вба -сн=сн-сц н Т.пл.245,(Е)
30 В2а 2,4-дихлорфенил н (460)
31 В2а 2-бензо[Ь]тиенил н (448)
32 В2а 1-нафталенил н (442)
33 В2а 3-хлорфенил н (426)
34 В2а 3-ацетилфенил н (434)
35 В2а 3-метилфенил н (406)
36 В2а 2-нафталенил н (442)
37 В2а 4-хлорбенил н (426)
38 В2а 4-метоксифенил н (422)
-56006656
39 В2а 4-метилтиофенил Н (438)
40 В2а н
19 В1 Ло н Т.пл.220
8 В5а -С (=Ν-ΟΗ) -СН (СНз) 2 н Т.пл.156
20 В10 1¾ н Т.пл.2 0 5
27 В1 *ГО н Т.пл.193
41 В10 νσ н Т.пл.200
42 В5а 3- но н Т.пл.155
43 В4Ь н Т.пл.110
44 В5Ь уо н3с-о н Т.пл.110
45 В5а -С(=Ν-ΟΗ)-СН3 н Т.пл.135
9 В5Ь -С (=Ы-О-СН3) - СН(СН3)2 н Т.пл.18 5
46 В5Ь н Т.пл.164
47 В4Ь -СН2-Ы(СН2-СН3)2 н Т.пл.15 0
48 В4Ь н Т.пл.8 5
15 Вбе н (461)
49 Вбе н (449)
50 Вбе •А' н (487)
51 Вбе н (493)
52 Вбе н (473)
53 Вбе н (443)
-57006656
54 Вбе ^5 н (446)
55 Вбе н (449)
56 Вбе н (521)
57 Вбе ™ уСН, н (457)
6 В4Ь -СНг-Ν (СН3) -СН2- сн2-ы(сн3)2 н (430)
58 В4Ь р ЮН3 н (506)
59 В4Ь чХ\^-сн3 н (428)
60 В4Ь н (532)
61 В4Ь ^СУЮ н (504)
62 В4Ь ^\УХ> н (503)
63 В4Ь н (472)
64 В4Ь УН) н (491)
65 В4Ь -СН2-Ы (СНз) -сн2- СН2-СН2-СНз н (415)
66 В4Ь *< \__/ί-0Η3 н (442)
67 В4Ь х-р· Н3С н (410)
68 В4Ь -СН2-Ы(СН3)-СН2- СН2-СН3 н (401)
69 В4Ь н (399)
70 В4Ь н (396)
71 В4Ь -СН2-Ц(СН2-СН2-О- СН3)2 н (461)
-58006656
72 В4Ь н (485)
73 В4Ь ^3 \^СН3 н (456)
74 В4Ь ΉΧΌ н (492)
75 В4Ь -ΟΗ2-Ν (СНз) -СН2- СНг-СИ н (412)
76 В4Ь СНз н (443)
77 В4Ь пэ н (397)
78 В4Ь ПЭ н (417)
79 В4Ь πτθ н (464)
80 В4Ь -СН2-ЫН-СН2-СН2- Ы(СН2СНз)2 н Т.пл.105
81 В1 Лэ н Т.пл.2 4 0
82 В10 Аэ н Т.пл.170
24 В13 -сн2-сн2-сн н Т.пл.2 0 8
83 В8 /γΝγθ О--N н Т. пл. >250°С
14 Β6ά н Т.пл.158
84 Вбс -С (СН3) =ΟΗ-ΟΝ н Т.пл.224°С(Е)
18 В9 -СН(ОН)-οη2-ον н Т.пл.252°С
85 В4Ь I н (474)
86 В4Ь 1=ы н (473)
87 В4Ь -Ой н (426)
88 В4Ь ✓сн. н (424)
-59006656
89 В4Ь Н (446)
90 В4Ь Н (397)
91 В4Ь ---н3с^сн1--------------- Н (438)
92 В4Ь ?н3 Н (438)
93 В4Ь Н (410)
94 В4Ь Н (410)
95 В4Ь н (478)
96 В4Ь о® н (473)
103 В6Ь -СН=С (СНз) -сы н Т.пл.210°С(Е)
11 В6Ь -СН=С (СНз) -сы н Т. пл. 246°С (Ζ)
10 Вба -сн=сн-сы н Т.пл.258°С(Ζ)
4 ВЗ -сн2-сы н
17 В8 0---N 3 н Т.пл.110°С
97 В8 -’М'т''™· О--N н Т.пл. 240°С
16 В7 N--N н Т.пл.>250°С
7 В4с -сн2-о-сн2-сн2-сы н Т.пл.>260
5 В4а 4-тиоморфолинил -ыо2 Т.пл.2 6 8
98 В4а 4-морфолинил -ыо2 Т.пл.210
22 В4а 1-пиперидинил -ыо2 Т.пл.2 5 2
23 В12 1-пиперидинил -ын2 Т.пл.262
12 Вбс Н С (СНз) =сн- СЫ (Е)(381)
13 Вбс Н С (СНз) =сн- сы (Ζ)(381)
127 В1 -Ы(СН3)2 н Т.пл.228°С
-60006656
123 В15а -С(=О) -СН2-СИ н Т.пл.150°С
116 В9С н (463)
128 В9С н (480)
129 В9С А н (452)
130 В9С -0Η=Ν-ΝΗ-0(=0)-СН3 н (400)
131 В9С -СН=Ы-ИН-С(=0)- сн2-сц н (425)
132 В9С УС н (468)
115 Β9Βά -С(=0)-ΝΗ-СНз н (373)
134 Β9Βά -С (=0)-Ν (СН3) 2 н (387)
135 Β9Βά -С(=О)-Ц(СНз)-СН2- СН3 н (401)
136 Β9Βά -С(=О)-Ы(СН2-СН3)2 н (415)
137 Β9Βά -С(=0)-ΝΗ-СНг-СНз н (387)
138 Β9Βά -С(=0)-νη-οη2-ον н (398)
139 Β9Βά -С(=О)-Ц(СНз)-СН2- СЫ н (412)
140 Β9Βά -С (=0) -ЫН-СН2-СгСН н (397)
141 Β9Βά -С(=0)-ΝΗ-СНг- СН=СН2 н (399)
142 Β9Βά -С (=0)-ΝΗ-СН (СНз) 2 н (401)
143 Β1 Н[СН2-СН(СНз)212 н Т.пл.238°С
144 Β13 -СН2-СН(СЮ 2 н Т.пл. 160°С
106 Β6£ -СН=С(СЫ)-С(=0)- С (СНз) 3 н (Е) т.пл.193°С
145 Β9Ε н (Е) т.пл.299°С
146 Β9Ε н Т.пл.258°С
147 В9Еа -СН=С (СЮ -сн2-си н (Ζ/Ε=88/12) (406)
-61006656
148 Вбс -С (СН2-СН3) =СН-СЦ н (Е) т.пл.173°С
149 Вбс -С (СН (СН3) 2) =сн-сы н (Е) т.пл.132°С
150 Вбс -С(СН(СН3)2)=СН-СИ н (Ζ) т.пл.132°С
151 ВбЬ -СН=С (СН3) -СИ н (Ζ) т.пл.24 6°С
152 В6Ь -СН=С (СН3) -СЫ н (Е) т.пл.201°С
153 В13 -СН=СН (СНз) -сы н Т.пл.187°С
124 В15Ь -С(С1)=СН-СЫ н
154 В9Ва -СН=СН-С(=0)- N (СНз) -СНг-СИ н (Е)
112 В9Ва -СН=СН-С(=0)- Ν(ΟΗ3)2 н (Е) т.пл.>264°С
155 В9Вс о н (Е) т.пл.156°С
156 В9Вс о н (Е) т.пл.168°С
157 В9Вс о н (Е) т.пл.>265°С
158 В9Вс -СН=СН-С(=0)- Ы(СН3) -СН2-СН3 н (Е) т.пл.>260°С
114 В9Вс -СН=СН-С(=0)- N (СН3) - (ΟΗ2)2-ΟΝ н (Е) т.пл.168°С
159 В9Вс -СН=СН-С(=0)- Ы(СН2-СН3)2 н (Е) т.пл.249°С
160 ВбЬ -С (СНз) =с (СНз) -СЫ н (Е)
107 В9Аа -СН=СН-С1 н (Ζ) т.пл.250°С
161 В9Аа -СН=СН-Вг н (Ζ) т.пл.248°С
111 Β9Αά -СН=С(Вг)2 н Т.пл.223°С
122 В9Е н (Е) т.пл.120°С
162 В9Г н (Е) т.пл.>260°С
163 В9Г н Т.пл.128°С
164 В9ЕГ н Т.пл.104°С
-62006656
125 В16а н
104 В2с н
165 В9Г н Т.пл.112°С
166 В9Г н Т.пл.194°С
167 В9Е н Т.пл.191°С
126 В16Ь н Т.пл.>260°С
168 В4с -СН2-О-СН2-СНз н Т.пл.201°С
117 В90а н -ЮСНзЬ Т.пл.132°С
120 В9ЕЬ -СН=С(СЫ)2 н
253 В17а/Ь -СН=СН-С(=0)νη2 н (Е)
254 В17Ь -СН=СН-С(=0)νη2 н (Е)(НС1
*(МН+) обозначает массу протонированного соединения; ее определяют микромассспектрометром, снабженным пробой для электрораспыления с диквадрипульным анализатором.
Таблица 4
№ соедин. № примера В3 в4 Физические данные Т.пл. °С/ (ΜΗ+) ★
25 Вбс -СН=СН-СМ н Т.пл. 256°С
99 ВЗ -СН2-СМ н Т.пл.184°С
100 В4Ь -СН2-М(СН2-СН3)2 н Т.пл.172°С
102 В13 -сн2-сн2-сы н Т.пл.224°С
101 В4Ь -СН2-И (СНз) -сн2-сн2-сы н Т.пл.196°С
-б3006656
26 В14 -СН=СН-СЫ СНз Т.пл. 195°С
169 Β9Βά -С(=О)-Ы(СН2-СН3)2 н Т.пл.172°С
170 В4Ь -СН2-Ы (СНз) -сн2-сы н
171 В4Ь н (398)
172 В2а НП н Т.пл.158°С
173 В4Ь -СН2-Ы (СНз) -СН2-СН2-Ы (СН3) 2 н Т.пл. 196°С
174 В4Ь -СН2-Ы (СН3) -сн=ы-сы н Т. пл. 254°С
175 В14 2-фуранил СНз Т.пл.178°С
118 Β9ϋά н 164°С
176 В14 ηΖΙ СНз Т.пл.188°С
177 В9Аа -СН=СН-Вг н (Ζ) , т.пл. 169°С
110 В9Ас -СН=С(Г)-СИ н (Е) , т.пл.254°С
178 В6Ь -СН=С (СНз) СЫ н (Ζ)
179 В6Ь -СН=С (СНз) -СЫ н (Е)
180 В9ВЬ о н (Е)
181 В9Вс -СН=СН-С(=0)-ΝΗциклопропил н (Е)(426)
182 В9Вс -СН=СН-С(=0)-ЫН-СН2-СН2- Ы(СН3)2 н (Е)(427)
183 В9Вс -СН=СН-С(=0)-ын-сн2-сн2- СН2-О-СНз н (Е)(458)
184 В9Вс -СН=СН-С(=0)-ын-сн2- СН(СНз)2 н (Е)(442)
185 В9Вс -СН=СН-С (=0) -ын-сн2-сн2-сы н (Е) (439)
-64006656
186 В9Вс н (Е)(468)
187 В9Вс -СН=СН-С(=0)-νη-οη2-οη2- СН2-Ц(СНз)2 н (Е) (471)
188 В9Вс -СН=СН-С(=о)-ΝΗ-(СН2) з-О- СН2-СН3 н (Е) (472)
189 В9Вс -СН=СН-С(=0)-ΝΗ-СНг-СНз н (Е) (414)
190 В9Вс -СН=СН-С (=0) -ЫН-СН2-СН2-О- сн3 н (Е)(444)
191 В9Вс -СН=СН-С(=0)-ΝΗ-СН(СНз) 2 н (Е) (428)
192 В4Ь хн3 н (Е)(491)
193 В4Ь н (Е)(444)
194 В4Ь -СН=СН-СН2-Ы (СНз) -СН2-СН2- СЦ н (Е) (439)
195 н (Е)(483)
196 В4Ь -СН=СН-СН2-Н (СН2-СН2-О- СНз)2 н (Е) (488)
197 В4Ь н (Е) (476)
198 В4Ь -СН=СН-СН2-М (СНз) -СН2-СН2- СН3 н (Е)(428)
199 В4Ь -СН=СН-СН2-Ы (СНз) -СН2-СН2- N(СН2-СН3)2 н (Е) (485)
200 В4Ь -СН=СН-СН2-Ы (СН2-СН3) -СНз н (Е) (414)
201 В4Ь -СН=СН-СН2-Ц (СН2-СН2-СНз) 2 н (Е) (456)
202 В4Ь -СН=СН-СН2-Ц (СНз) -сн2-сн2- СН2-СНз н (Е)(442)
203 В4Ь н (Е) (438)
-65006656
204 В4Ь о Н (Е)(442)
205 В4Ь К <Г~\ Х/Ч /“СНз Н (Е)(455)
206 В4Ь СН=СН-СН2-Ц (бензил)-СН2οη2-ν(οη3)2 н (Е)(533)
207 В4Ь -СН=СН-СН2-Ц (СН3)2 н (Е)(457)
208 В4Ь -СН=СН-СН2-Ы(изопропил)2 н (Е) (456)
121 В9ВЬ -СН=СН-С(=0)-νη2 н (Е)
209 В9ВЬ о н (Е) , т.пл. 116°С
210 В9ВЬ ρι3 ° ^снз н (Е) , т.пл. 254°С
211 В9ВЬ -СН=СН-С(=0)-Ν (СНз)-СН2- СН2-ОН н (Е) , т.пл.222°С
212 В9Ва -СН=СН-С(=0)-Ν(СНЗ)-сн2- сы н (Е) , т.пл.198°С
213 Вбс -С(СН3)=СН-СН н (Е)
214 В9Вс -СН=СН-С(=0)-Ν (СНз) -СН2- сн2-сы н (Е) , т.пл.204°С
215 В9Вс -СН=СН-С (=0*) -Ν (СНз) -сн2- СН3 н (Е) , т.пл. 211°С
216 В9Вс -Г о н (Е) , т.пл. 24 6°С
217 В9Вс -СН=СН-С (=0) -Ν (СН2-СН3) 2 н (Е) , т.пл. 226°С
218 В9Вс о н (Е) , т.пл. 196°С
219 В9Ва -СН=СН-С(=0)-Ν(СНз) 2 н (Е) ,
-66006656
*(МН+) обозначает массу протежированного соединения; ее определяют микромассспектрометром, снабженным пробой для электрораспыления с диквадрипульным анализатором.
Таблица 5
-67006656
-68006656
пил 70%
243 В4Ь -СН2-Ы(СН3)- οη2-οη2-ον СНз С1 -ΝΗ Т.пл. 85°С
244 Вбс -ΟΗ=ΟΗ-ΟΝ н Вг -ΝΗ (Е) , т.пл.270°С
245 Вбс -сн=сн-сн н -ОСНз -ΝΗ (Е) , т.пл.258°С
246 В6Ь -С (СНз) =с (СНз) -СЫ СНз н -О- (Е) , т . пл. 214°С
247 ВбЬ -СН=С (СНз) -СИ СНз Вг -ΝΗ Т.пл.212°С
248 Вбс -СН=СН-СН СНз Вг -ΝΗ (Е) , т.пл.250°С
249 ВбЬ -СН=С (СНз) -СИ н -ОСНз -ΝΗ Т.пл. 1бб°С
250 ВбЬ -СН=С (СНз) -СЫ н Вг -ΝΗ Т.пл.18б°С
251 В13 -СН2-СН2-СЫ н -ОСНз -ΝΗ Т.пл.228°С
252 В4с -СН2-О-СН2-СН2- ΟΝ н С1 -ΝΗ Т.пл.1б8°С
133 Вбс -СН=СН-СМ СНз С1 -ΝΗ (Е) , т.пл.258°С
С. Фармакологический пример.
Фармакологическую активность настоящих соединений исследовали с использованием следующего испытания.
Для оценки ίη У'йго анти-ВИЧ-агентов использовали быструю, чувствительную и автоматизированную процедуру анализа. В качестве целевой клеточной линии служила ВИЧ-1-трансформированная Т4клеточная линия, которая, как было показано ранее (Коуапа§1 еГ а1., ЫС Г СапСег, 3б, 445-451, 1985), является очень чувствительной к ВИЧ-инфекции и позволяет ВИЧ-инфицирование. Ингибирование ВИЧиндуцированного заболевания клеток использовали в качестве конечной точки.
Жизнеспособность как ВИЧ-, так и ложно-инфицированных клеток анализировали спектрофотометрическим способом посредством уменьшения 1п зйи бромида 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5дифенилтетразолия (МТТ). 50% цитотоксическую концентрацию (СС50 в М) определяют как концентрацию соединения, которая снижает поглощение ложно-инфицированного контрольного образца на 50%. Процентную защиту, достигнутую соединением в ВИЧ-инфицированных клетках, вычисляли следующей (ОРт)шу ~ (°рс)шу формулой: (О°с)моск-(°рс)щу, выражено в %, в силу чего (ООт)вич представляет собой оптическую плотность, измеренную данной концентрацией испытуемого соединения в ВИЧ-инфицированных клетках; (ОЭС)ВИЧ представляет собой оптическую плотность, измеренную для контрольных необработанных ВИЧ-инфицированных клеток; (ОЭС)МОСК представляет собой оптическую плотность, измеренную для контрольных необработанных ложно-инфицированных клеток; все величины оптической плотности определяли при 540 нм. Дозу, при которой достигается 50% защита по вышеуказанной формуле, определяют как 50% ингибирующую концентрацию (ΚΕ0 в М). Отношение СС50 к ТС50 определяют как индекс селективности (8^.
В табл. б перечислены величины рТС50 (-1од ΚΕ0), рСС50 (-1од СС50) и р8I (рСС^о-рНЕо) для соединений формулы (I). Например, соединение с величиной ТС50 10-9 М, т.е. рТС50=9 и величиной СС50 10-5 М, т.е. рСС50=5, имеет 8I 10-5 М/10-9 М=10000, т.е. р8I 5-9=-4.
-б9006656
Таблица 6
-70006656
1. Соединение формулы
152 9,1 4,8 -4,3
178 8,8 5,7 -3,1
179 8,9 <4,0 <-4,9
153 9,2 6,3 -2,9
124 8,5 4,7 -3,8
238 9,5 5, 6 -3,9
112 9,1 4,9 -4,2
244 9,2 4 -5,2
209 8,6 4,9 3,7
210 8,3 4,8 -3,5
155 8,8 6,3 -2,5
156 7,7 5,1 -2,6
158 8 5,5 -2,5
212 9,1 5 4,1
114 8,6 5,1 -3,5
213 9 4,7 -4,2
214 8,6 5,1 -3,5
215 9,1 5,5 -3,6
216 8,2 5 -3, 6
219 9,1 5 -4,1
245 8,8 4 -4,8
146 8,4 5,4 -3
247 9,2 6,2 -3
248 9,3 5,7 -3,5
249 8,5 4 -4,5
42 9 6,3 -2,7
251 8,9 5 -3,9
133 9,2 4 -5,2
9 8,8 4,8 -4
239 8,9 5 -3,9
241 9,4 5,3 -4,1
126 8,4 4,9 -3,5
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (36)

1. Соединение формулы
152 9,1 4,8 -4,3 178 8,8 5,7 -3,1 179 8,9 <4,0 <-4,9 153 9,2 6,3 -2,9 124 8,5 4,7 -3,8 238 9,5 5, 6 -3,9 112 9,1 4,9 -4,2 244 9,2 4 -5,2 209 8,6 4,9 3,7 210 8,3 4,8 -3,5 155 8,8 6,3 -2,5 156 7,7 5,1 -2,6 158 8 5,5 -2,5 212 9,1 5 4,1 114 8,6 5,1 -3,5 213 9 4,7 -4,2 214 8,6 5,1 -3,5 215 9,1 5,5 -3,6 216 8,2 5 -3, 6 219 9,1 5 -4,1 245 8,8 4 -4,8 146 8,4 5,4 -3 247 9,2 6,2 -3 248 9,3 5,7 -3,5 249 8,5 4 -4,5 42 9 6,3 -2,7 251 8,9 5 -3,9 133 9,2 4 -5,2 9 8,8 4,8 -4 239 8,9 5 -3,9 241 9,4 5,3 -4,1 126 8,4 4,9 -3,5
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ его Ν-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, производное четвертичного амина или стереохимически изомерная форма, где
-а1=а2-а3=а4- представляет собой двухвалентный радикал формулы
-СН=СН-СН=СН- (а-1);
-Ν=ΟΗ-ΟΗ=ΟΗ- (а-2);
-Ν=0Η-Ν=0Η- (а-3);
-Ν=0Η-0Η=Ν- (а-4);
-Ν=Ν-0Η=0Η- (а-5);
-Ъ1=Ъ2-Ъ3=Ъ4- представляет собой двухвалентный радикал формулы
-СН=СН-СН=СН- (Ь-1);
-Ν=0Η-0Η=0Η- (Ь-2);
-Ν=0Η-Ν=0Η- (Ь-3);
-71006656 (Ь-4);
(Ь-5);
-Ν=ίΉ-ίΉ=Ν-Ν=Ν-ίΉ=ίΉη равен 0, 1, 2, 3 или 4, и в случае, когда -а1=а2-а3=а4- представляет собой (а-1), то η может быть также равен 5;
т равен 1, 2, 3, и в случае, когда -Ь1=Ь2-Ь3=Ь4- представляет собой (Ь-1), то т может быть также равен 4;
Я1 представляет собой водород; арил; формил; С1-6алкилкарбонил; С1-6алкил; С1-6алкилоксикарбонил; С1-6алкил, замещенный формилом, С1-6алкилкарбонилом, С1-6алкилоксикарбонилом, С1-6 алкилкарбонилокси; С1-6алкилокси-С1-6алкилкарбонил, замещенный С1-6алкилоксикарбонилом;
каждый Я2 независимо представляет собой гидрокси, галоген, С1-6алкил, необязательно замещенный циано или -С(=О)Я6, С3-7циклоалкил, С2-6алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано, С2-6алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано, С1-6алкилоксикарбонил, карбоксил, циано, нитро, амино, моно- или ди(С1-6 алкил)амино, полигалогенметил, полигалогенметилтио, -8(=О)рЯ6, -NΗ-8(=Ο)ρЯ6, -С(=О)Я6, -ΝΗί.’(=Ο)Η, -Ο=Ο)ΝΗΝΗ2, -ΝΗΟ^^6, Ο^ΝΗ^6 или радикал формулы где каждый А1 независимо представляет собой Ν, СН или СЯ6 и
А2 представляет собой ΝΗ, О, 8 или ΝΕ6;
Х1 представляет собой -ΝΒ5, -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -О-, -С(=О)-, С1-4алкандиил, -СНОН-, -8-, -8(=О)р-, -Х2-С1-4алкандиил- или -С1-4алкандиил-Х2-;
Х2 представляет собой -ΝΒ5, -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -О-, -С(=О)-, -СНОН-, -8-, -8(=О)р-;
Я3 представляет собой ЙНЯ13; ЫЯ13Я14; -С(=Ο)-NΗЯ13; -С(=О)-ХЯ13Я14; -С(=О)-Я15; -€Η=Ν-ΝΗС(=О)-Я16; С1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, ХЯ9Я10, -С(=О)-ХЯ9Я10, -С(=О)-С1-6алкила или Я7; С1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, ХЯ9Я10, -С(=О)ЫЯ9Я10, -С(=О)-С1-6алкила или Я7, и где 2 атома водорода, связанные с одним и тем же атомом углерода, заменены С1-4алкандиилом; С1-6алкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из циано, νΕΈ10, -С(=О)-ХЯ9Я10, -С(=О)-С1-6алкила или Я7; С1-6алкилокси-С1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, КЯ9Я10, -С(=О)-КЯ9Я10, -С(=О)-С1-6алкила или Я7; С2-6алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, КЯ9Я10, -С(=О)-КЯ9Я10, -С(=О)-С1-6 алкила или Я7; С2-6алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, ΝΕΕ10, -С(=О)-КЯ9Я10, -С(=О)-С1-6алкила или Я7; -С(=№О-Я8)С1-4алкил; Я7 или -Х3-Я7;
Х3 представляет собой -ΝΒ5-, -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -О-, -С(=О)-, -8-, -8(=О)р-, -Х2-С1-4алкандиил-, -С1-4 алкандиил-Х2а-, -С1-4алкандиил-Х2Ь-С1-4алкандиил-, -С(=№ОЯ8)-С1-4алкандиил-;
причем Х2а представляет собой -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -О-, -С(=О)-, -8-, -8(=О)р- и
Х2Ь представляет собой -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -С(=О)-, -8-, -8(=О)р-;
Я4 представляет собой галоген, гидрокси, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С1-6алкилокси, циано, нитро, полигалоген-С1-6алкил, полигалоген-С1-6алкилокси, аминокарбонил, С1-6алкилоксикарбонил, С1-6алкилкарбонил, формил, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино или Я7;
Я5 представляет собой водород; арил; формил; С1-6алкилкарбонил; С1-6алкил; С1-6алкилоксикарбонил; С1-6алкил, замещенный формилом, С1-6алкилкарбонилом, С1-6алкилоксикарбонилом или С1-6алкилкарбонилокси; С1-6алкилокси-С1-6алкилкарбонил, замещенный С1-6алкилоксикарбонилом;
Я6 представляет собой С1-4алкил, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино или полигалоген-С1-4алкил;
Я7 представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, где каждая из указанных систем карбоциклических или гетероциклических колец может быть, необязательно, замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкила, амино-С1-6алкила, моно- или ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкила, формила, С1-6алкилкарбонила, С3-7циклоалкила, С1-6алкилокси, С1-6алкилоксикарбонила, С1-6 алкилтио, циано, нитро, полигалоген-С1-6алкила, полигалоген-С1-6алкилокси, аминокарбонила, -ίΉ(=ΝО-Я8), Я7а, -Х3-Я7а или Я7а-С1-4алкила;
Я7а представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, где каждая из указанных систем карбоциклических или гетероциклических колец может быть, необязательно, замещена одним,
-72006656 двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкила, амино-С1-6алкила, моно- или ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкила, формила, С1-6алкилкарбонила, С3-7циклоалкила, С1-6алкилокси, С1-6алкилоксикарбонила, С1-6 алкилтио, циано, нитро, полигалоген-С1-6алкила, полигалоген-С1-6алкилокси, аминокарбонила, -СН(=ИО-К8);
К8 представляет собой водород, С1-4алкил, арил или арил-С1-4алкил;
К9 и К10, каждый независимо, представляют собой водород; гидрокси; С1-6алкил; С1-6алкилокси; С1-6 алкилкарбонил; С1-6алкилоксикарбонил; амино; моно- или ди(С1-6алкил)амино; моно- или ди(С1-6алкил) аминокарбонил; -СН(=ИК11) или К7, где каждая из вышеупомянутых С1-6алкильных групп может быть, необязательно и каждая индивидуально, замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, С1-6алкилокси, гидрокси-С1-6алкилокси, карбоксила, С1-6алкилоксикарбонила, циано, амино, имино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, полигалогенметила, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -8(=О)рК6, -ИН-8(=О)рК6, -С(=О)К6, -ИНС(=О)Н, -С(=О)КНИН2, -ИНС(=О)К6, -С(=ИН)К6, К7; или
К9 и К10 могут быть взяты вместе с образованием двухвалентного или трехвалентного радикала формулы
-СН2-СН2-СН2-СН2-(ά-1)
-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-(ά-2)
-СН2-СН2-О-СН2-СН2-(ά-3)
-СН2-СН2-8-СН2-СН2-(ά-4)
-СН2-СН2-ИК12-СН2-СН2-(ά-5)
-СН2-СН=СН-СН2-(ά-6) =СН-СН=СН-СН=СН-(ά-7)
К11 представляет собой циано; С1-4алкил, необязательно замещенный С1-4алкилокси, циано, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино или аминокарбонилом; С1-4алкилкарбонил; С1-4алкилоксикарбонил; аминокарбонил; моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил;
К12 представляет собой водород или С1-4алкил;
К13 и К14, каждый независимо, представляют собой С1-6алкил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, С2-6алкенил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, С2-6алкинил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом;
К15 представляет собой С1-6алкил, замещенный циано или аминокарбонилом;
К16 представляет собой С1-6алкил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, или К7; р равно 1 или 2;
арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкила, амино-С1-6алкила, моно- или ди(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, С1-6алкилкарбонила, С3-7 циклоалкила, С1-6алкилокси, С1-6алкилоксикарбонила, С1-6алкилтио, циано, нитро, полигалоген-С1-6 алкила, полигалоген-С1-6алкилокси, аминокарбонила, К7 или -Х3-К7.
2. Соединение по п.1, где
К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, аминокарбонила, ИК9К10 или К7; С1-6алкил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, аминокарбонила, ИК9К10 или К7 и у которого 2 атома водорода, связанные у одного и того же атома углерода, заменены на С1-4алкандиил; С1-6алкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из циано, аминокарбонила, ИК9К10 или К7; С1-6алкилокси-С1-6алкил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, аминокарбонила, ИК9К10 или К7; С2-6алкенил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, аминокарбонила, ИК9К10 или К7; С2-6алкинил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, аминокарбонила, ИК9К10 или К7; -С(=И-О-К8)-С1-4алкил; К7 или -Х3-К7;
К4 представляет собой галоген, гидрокси, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С1-6алкилокси, циано, нитро, полигалоген-С1-6алкил, полигалоген-С1-6алкилокси, аминокарбонил, С1-6алкилоксикарбонил, С1-6алкилкарбонил, формил, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино;
К7 представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, где каждая из указанных систем карбоциклических или гетероциклических колец может быть, необязательно, замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкила, амино-С1-6алкила, моно- или ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкила, С1-6алкилкарбонила, С3-7циклоалкила, С1-6алкилокси, С1-6алкилоксикарбонила, С1-6алкилтио, циано, нитро, полигалоген-С1-6алкила, полигалоген-С1-6алкилокси, аминокарбонила, К7а, -Х3-К7а или К7аС1-4алкила;
К7а представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трицикли
-73006656 ческий насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, где каждая из указанных систем карбоциклических или гетероциклических колец может быть, необязательно, замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкила, амино-С1-6алкила, моно- или ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкила, С1-6алкилкарбонила, С3-7циклоалкила, С1-6алкилокси, С1-6алкилоксикарбонила, С1-6алкилтио, циано, нитро, полигалоген-С1-6алкила, полигалоген-С1-6алкилокси, аминокарбонила; К9 и К10, каждый независимо, представляют собой водород; гидрокси; С1-6алкил; С1-6алкилокси; С1-6алкилкарбонил; С1-6 алкилоксикарбонил; амино; моно- или ди(С1-6алкил)амино; моно- или ди(С1-6алкил)аминокарбонил или К7, где каждая из вышеупомянутых С1-6алкильных групп может быть, необязательно и каждая индивидуально, замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, С1-6алкилокси, гидрокси-С1-6алкилокси, карбоксила, С1-6алкилоксикарбонила, циано, амино, имино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, полигалогенметила, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -8(=О)рК6, -N^§(=0^^, -С(=О)К6, -ΝΗ€(=Θ)Η, -€(=Θ)ΝΗΝΗ2, -Ν 1С(О)К\ -Ο^ΝΗ)*6, К7.
3. Соединение по п.1 или 2, имеющее формулу где -а1=а2-а3=а4-, -Ь1=Ь2-Ь3=Ь4-, К1, К2, К3, К4, т и Х1 имеют значения, указанные в п.1; п' равен 0, 1, 2 или 3, и в случае, когда -а1=а2-а3=а4- представляет собой (а-1), п' может быть также равно 4; К2 представляет собой галоген, С1-6алкил, тригалогенметил, тригалогенметилокси, циано, аминокарбонил, С1-6алкил, замещенный циано или аминокарбонилом;
при условии, что К2 находится в пара-положении относительно части ΝΒ.1.
4. Соединение по любому из пп.1-3, имеющее формулу где -Ь1=Ь2-Ь3=Ь4-, К1, К2, К3, К4, т и Х1 имеют значения, указанные в п.1; п' и К2 имеют значения, указанные в п.3.
5. Соединение по любому из пп.1-4, имеющее формулу где К1, К2, К3, К4 и Х1 имеют значения, указанные в п.1; п' и К2 имеют значения, указанные в п.3.
6. Соединение по любому из пп.1, 3-5, где К3 представляет собой ΝΗΒ.13; ΝΕ.13^4; ^^Ο^ΝΗ^13; ^^Θ^ΝΒ^Β14; -С(=О)-К15; -СΉ=N-NΗ-С(=Θ)-К16; С2-6алкил, замещенный циано или аминокарбонилом; С1-6алкил, замещенный ΝΗ^Η.10, -С(=Ο)-NΒ9аК10, -С(=О)-С1-6алкилом или К7; С1-6алкил, замещенный двумя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NΒ9К10, -С(=Ο)-NΒ9К10, -С(=О)-С1-6алкила или К7; С1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NΒ9К10, -С(=Ο)-NΒ9К10, -С(=О)-С1-6алкила или К7, и где 2 атома водорода, связанные с одним и тем же атомом углерода, заменены С1-4алкандиилом; С1-6алкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из циано, NΒ9К10, -С(=Ο)-NΒ9К10, -С(=О)-С1-6алкила или К7; С1-6алкилокси-С1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NΒ9К10, -С(=Ο)-NΒ9К10, -С(=О)-С1-6алкила или К7; С2-6 алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NΒ9К10, -С(=Ο)-NΒ9К10, -С(=О)-С1-6алкила или К7; С2-6алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NΒ9К10, -С(=О)NΒ9К10, -С(=О)-С1-6алкила или К7; -С(=№О-К8)-С1-4алкил; К7 или -Х3-К7; при этом К9а представляет собой гидрокси; С1-6алкил; С1-6алкилокси; С1-6алкилкарбонил; С1-6алкилоксикарбонил; амино; моно- или ди(С1-6 алкил)амино; моно- или ди(С1-6алкил)аминокарбонил; -СΉ(=NΒ11) или К7, где каждая из вышеуказанных С1-6алкильных групп в определении К9а может быть, необязательно и каждая индивидуально, замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, С1-6алкилокси, гидрокси-С1-6алкилокси, карбоксила, С1-6алкилоксикарбонила, циано, амино, имино, моно- или ди(С1-4 алкил)амино, полигалогенметила, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -§(=О)рК6, -ΝΗ§(=О)рК6, -с(=О)К6, -ΝΗ^^Η, -Ο^ΝΗΝ^, -NΗС(=Ο)К6, -С(=NΗ)К6, К7; и где К9а также может быть
-74006656 взят вместе с В10 с образованием двухвалентного или трехвалентного радикала формулы (6-1), (6-2), (63), (6-4), (6-5), (6-6) или (6-7), как указано в п.1.
7. Соединение по п.6, где В3 представляет собой NНВ13; NВ13В14; -С(=О)ЖНВ13; -С(=О)ЖВ13В14; -С(=О)-В15; -СН=N-NН-С(=О)-В16; С1-6алкил, замещенный NВ9В10, -С(=О)ЖВ9аВ10, -С(=О)-С1-6алкилом или В7; С1-6алкил, замещенный двумя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NВ9В10, -С(=О)ЖВ9В10, -С(=О)-С1-6алкила или В7; С1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NВ9В10, -С(=О)ЖВ9В10, -С(=О)С1-6алкила или В7, и где 2 атома водорода, связанные с одним и тем же атомом углерода, заменены С1-4 алкандиилом; С1-6алкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из циано, NВ9В10, -С(=О)ЖВ9В10, С(=О)-С1-6алкила или В7; С1-6алкилокси-С1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NВ9В10, -С(=О)ЖВ9В10, -С(=О)-С1-6алкила или В7; С2-6алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NВ9В10, -С(=О)ЖВ9В10, -С(=О)-С1-6алкила или В7; С2-6 алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NВ9В10, -С(=О)ЖВ9В10, -С(=О)-С1-6алкила или В7; -С(=Х-О-В8)-С1-4алкил; В7 или -Х3-В7; при этом В9а представляет собой гидрокси; С1-6алкил; С1-6алкилокси; С1-6алкилкарбонил; С1-6 алкилоксикарбонил; амино; моно- или ди(С1-6алкил)амино; моно- или ди(С1-6алкил)аминокарбонил; -СН(=NВ11) или В7, где каждая из вышеуказанных С1-6алкильных групп в определении В9а может быть, необязательно и каждая индивидуально, замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, С1-6алкилокси, гидрокси-С1-6алкилокси, карбоксила, С1-6алкилоксикарбонила, циано, амино, имино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, полигалогенметила, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -8(=О)РВ6, ЖН-8(=О)РВ6, -С(=О)В6, -\НС( О)Н_ -С( О)\Н\Н;_ -ЫНС(=О)В6, -С(=ЫН)В6, В7; и где В9а также может быть взят вместе с В10 с образованием двухвалентного или трехвалентного радикала формулы (6-1), (6-2), (6-3), (6-4), (6-5), (6-6) или (6-7), как указано в п.1.
8. Соединение по любому из пп.6 или 7, где В3 представляет собой -СН=N-NН-С(=О)-В16; С1-6 алкил, замещенный NВ9В10, -С(=О)ЖВ9аВ10, -С(=О)-С1-6алкилом или В7; С1-6алкил, замещенный двумя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NВ9В10, -С(=О)ЖВ9В10, -С(=О)-С1-6алкила или В7; С1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NВ9В10, -С(=О)ЖВ9В10, -С(=О)-С1-6алкила или В7, и где 2 атома водорода, связанные с одним и тем же атомом углерода, заменены С1-4алкандиилом; С1-6алкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из циано, NВ9В10, -С(=О)ЖВ9В10, -С(=О)-С1-6алкила или В7; С1-6алкилокси-С1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, NВ9В10, -С(=О)ЖВ9В10, -С(=О)-С1-6алкила или В7; С2-6 алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NВ9В10, -С(=О)ЖВ9В10, -С(=О)-С1-6алкила или В7; С2-6алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NВ9В10, -С(=О)NВ9В10, -С(=О)-С1-6алкила или В7; -С(=Х-О-В8)-С1-4алкил; В7 или -Х3-В7.
9. Соединение по любому из пп.1-6, где В3 представляет собой этил, замещенный циано.
10. Соединение по любому из пп.1-8, где В3 представляет собой С2-6алкенил, замещенный циано.
11. Соединение по любому из пп.3-10, где В2 представляет собой циано, аминокарбонил или С1-6 алкил, замещенный циано или аминокарбонилом.
12. Соединение по п.11, где В2 представляет собой циано.
13. Соединение по любому из пп.3-12, где п' равно 0.
14. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где т равно 2.
15. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где В4 представляет собой С1-6алкил.
16. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Χ1 представляет собой Ν4.
17. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где В1 представляет собой водород.
18. Соединение по п.1, имеющее следующую структурную формулу:
-75006656
К3 к4 -сн=сн-сч Н (Е) -сн=сн-сч н (Ζ) -С (СНз) =сн-сч н (Е) -СН=С (СНз) -СИ н (Е) -СН=С (СНз) -СИ н (Ζ)
К3 к4а К4Ь X1 -СН=С (СНз) -СЧ СНз С1 -ΝΗ -СН=СН-СЧ СНз 2-фуранил -ΝΗ (Е) -СН=С(СНз) -сч СНз Вг -ΝΗ -сн=сн-сч СНз Вг -ΝΗ (Е) -СН-СН-СЧ СНз С1 -ΝΗ (Е)
его Ν-оксид, фармацевтически приемлемая соль, производное четвертичного амина или стереохимически изомерная форма.
19. Соединение по п.18, где соединение представляет собой 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6диметилфенил]амино]-2-пиримидинил] амино] бензонитрил (Е), его Ν-оксид, фармацевтически приемлемая соль или четвертичный амин.
20. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6диметилфенил]амино]-2-пиримидинил] амино] бензонитрил (Е) или его фармацевтически приемлемая соль.
21. Соединение по п.19, где соединение представляет собой 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6- диметилфенил]амино]-2-пиримидинил] амино] бензонитрил (Е) или его Ν-оксид.
22. Соединение по п.19, где соединение представляет собой 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6- диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (Е).
23. Применение соединения по любому из пп.1-22 в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения ВИЧ-инфекции (вируса иммунодефицита человека).
24. Применение соединения по любому из пп.1-22 при получении лекарственного средства для профилактики или лечения ВИЧ-инфекции (вируса иммунодефицита человека).
25. Применение соединения по п.24 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения резистентной к лекарственному средству ВИЧ-инфекции.
-76006656
26. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-22.
27. Способ получения фармацевтической композиции по п.2б, заключающийся в том, что терапевтически эффективное количество соединения, указанного в любом из пп.1-22, тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.
28. Способ получения соединения по п.1, заключающийся во взаимодействии промежуточного соединения формулы (II) с промежуточным соединением формулы (III) (И) О) и 7 3) где А1 представляет собой подходящую удаляемую группу, и К1, К2, К3, К4, X!, т, п, -а1=а2-а3=а4- и -Ь1=Ь2-Ь3=Ь4- имеют значения, указанные в п.1, и, если необходимо, преобразовании соединений формулы (I) друг в друга известными в данной области способами и далее, если необходимо, преобразовании соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль обработкой кислотой или, наоборот, преобразовании формы кислотно-аддитивной соли в свободное основание обработкой щелочью и, если необходимо, получении их стереохимически изомерных форм, форм Ν-оксидов или четвертичных аминов.
29. Способ получения соединения по п.1, заключающийся во взаимодействии промежуточного соединения формулы (XI) с реагентами Виттига или Хорнера-Эммонса формулы (XII), представляющими собой подходящий предшественник фосфорилида, в присутствии подходящей соли и подходящего растворителя (XII) (XI) (1-0 где К1, К2, К4, X!, т, п, -а1=а2-а3=а4- и -Ь1=Ь2-Ь3=Ь4- имеют значения, указанные в п. 1, Кс представляет собой водород или С1-4алкил, Кс' представляет собой водород, С1-4алкил или К7, при условии, что СКс'=СКс ограничен С2-балкенилом, и КЬ представляет собой (фенил)3Р+-С1- или (СН3СН2-О)2Р(=О)-, и, если необходимо, преобразовании соединений формулы (I) друг в друга известными в данной области способами и далее, если необходимо, преобразовании соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль обработкой кислотой или, наоборот, преобразовании формы кислотно-аддитивной соли в свободное основание обработкой щелочью и, если необходимо, получении их стереохимически изомерных форм, форм Ν-оксидов или четвертичных аминов.
30. Комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного использования при лечении ВИЧ-инфекции, содержащий (а) соединение по любому одному из пп.1-22 и (Ь) другое антиретровирусное соединение.
31. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента (а) соединение по любому одному из пп.1-22 и (Ь) другое антиретровирусное соединение.
32. Соединение формулы его Ν-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, производное четвертичного амина или стереохимически изомерная форма, где К1, К2, К4, X!, т, п, -а1=а2-а3=а4- и -Ь1=Ь2-Ь3=Ь4- имеют значения, указанные в п.1, и А3 представляет собой подходящую удаляемую группу.
33. Соединение формулы
-77006656 его Ν-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, производное четвертичного амина или стереохимически изомерная форма, где К1, К2, К4, Х1, т, п, -а1=а2-а3=а4- и -Ь1=Ь2-Ь3=Ь4- имеют значения, указанные в п.1.
34. Соединение формулы его Ν-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, производное четвертичного амина или стереохимически изомерная форма, где К1, К2, К4, Х1, т, п, -а1=а2-а3=а4- и -Ь1=Ь2-Ь3=Ь4- имеют значения, указанные в п.1, и С2.балкенил' представляет собой С2_6алкенил, необязательно замещенный циано.
35. Соединение формулы его Ν-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, производное четвертичного амина или стереохимически изомерная форма, где К1, К2, К4, Х1, т, п, -а1=а2-а3=а4- и -Ь1=Ь2-Ь3=Ь4- имеют значения, указанные в п.1, и С2_6алкенил' представляет собой С2_6алкенил, необязательно замещенный циано.
36. Соединение формулы (111-Ь) его Ν-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, производное четвертичного амина или стереохимически изомерная форма, где К4 и Х1 имеют значения, указанные в п.1, при условии, что 3-(3,4,5триметоксифенил)-2-пропенилнитрил исключен.
EA200400304A 2001-08-13 2002-08-09 Производные пиримидина, ингибирующие вич EA006656B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01203090 2001-08-13
EP02077748 2002-06-10
PCT/EP2002/008953 WO2003016306A1 (en) 2001-08-13 2002-08-09 Hiv inhibiting pyrimidines derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400304A1 EA200400304A1 (ru) 2004-08-26
EA006656B1 true EA006656B1 (ru) 2006-02-24

Family

ID=26076978

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400304A EA006656B1 (ru) 2001-08-13 2002-08-09 Производные пиримидина, ингибирующие вич

Country Status (38)

Country Link
US (8) US7125879B2 (ru)
EP (3) EP1419152B1 (ru)
JP (4) JP2005507380A (ru)
KR (2) KR100969273B1 (ru)
CN (2) CN101816658B (ru)
AP (1) AP1610A (ru)
AR (1) AR036387A1 (ru)
AT (1) ATE517891T1 (ru)
AU (1) AU2002329238C1 (ru)
BE (3) BE2012C020I2 (ru)
BR (3) BR122015023612B8 (ru)
CA (1) CA2452217C (ru)
CY (4) CY1112331T1 (ru)
DE (1) DE122012000038I1 (ru)
DK (2) DK3808743T3 (ru)
EA (1) EA006656B1 (ru)
EG (1) EG24684A (ru)
ES (3) ES2799408T3 (ru)
FR (3) FR12C0035I2 (ru)
HK (2) HK1070066A1 (ru)
HR (3) HRP20192051B1 (ru)
HU (5) HU231274B1 (ru)
IL (2) IL160328A0 (ru)
JO (1) JO3429B1 (ru)
LT (2) LT3808743T (ru)
LU (2) LU92001I2 (ru)
MX (1) MXPA04001401A (ru)
MY (1) MY189572A (ru)
NO (3) NO327639B1 (ru)
NZ (1) NZ530951A (ru)
OA (1) OA12652A (ru)
PA (1) PA8552901A1 (ru)
PL (2) PL216398B1 (ru)
PT (1) PT1419152E (ru)
SI (2) SI1419152T1 (ru)
UA (1) UA78221C2 (ru)
WO (1) WO2003016306A1 (ru)
ZA (1) ZA200401159B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2780101C2 (ru) * 2020-02-19 2022-09-19 Акционерное общество "Фармасинтез" (АО "Фармасинтез") Противовирусные средства для лечения и профилактики вич-инфекции

Families Citing this family (150)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY169670A (en) * 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
US8101629B2 (en) * 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
US7638522B2 (en) * 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7501417B2 (en) 2002-03-13 2009-03-10 Janssen Pharmaceutica, N.V. Aminocarbonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
AR039540A1 (es) * 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
AU2003265336B8 (en) 2002-07-29 2009-04-23 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
CN100554245C (zh) 2002-08-09 2009-10-28 詹森药业有限公司 制备4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈的方法
CA2502970A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-10 Schering Aktiengesellschaft Chk-, pdk- and akt-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
EA011164B1 (ru) * 2003-02-07 2009-02-27 Янссен Фармацевтика Н. В. Производные пиримидина для профилактики вич-инфекции
ATE402152T1 (de) * 2003-02-07 2008-08-15 Janssen Pharmaceutica Nv Hiv-inhibierende1,2,4-triazine
CL2004000306A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidina sustituidas con indano; proceso para su preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; combinacion farmaceutica; y su uso para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad infecciosa.
DK1648467T3 (en) 2003-07-17 2018-06-25 Janssen Sciences Ireland Uc PROCEDURE FOR MANUFACTURING PARTICLES CONTAINING AN ANTIVIRUS AGENT
KR101201603B1 (ko) 2003-07-30 2012-11-14 리겔 파마슈티칼스, 인크. 자가면역 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한2,4-피리미딘디아민 화합물
EP1660458B1 (en) * 2003-08-15 2012-01-25 Novartis AG 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
TWI365744B (en) * 2003-09-03 2012-06-11 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
CN100475815C (zh) * 2003-09-25 2009-04-08 詹森药业有限公司 抑制hiv复制的嘌呤衍生物
AU2005266312C1 (en) 2004-07-28 2011-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
WO2006015985A1 (en) 2004-08-10 2006-02-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv inhibiting 1,2,4-triazin-6-one derivatives
WO2007050087A1 (en) 2004-08-25 2007-05-03 Ardea Biosciences, Inc. N[S(4-aryl-triazol-3-yl)α -mercaptoacetyl]-p-amino benozoic acids AS HIV REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS
NZ553534A (en) 2004-08-25 2010-10-29 Ardea Biosciences Inc S-triazolyl alpha-mercaptoacetanildes as inhibitors of HIV reverse transcriptase
CN101068597B (zh) * 2004-09-02 2012-04-18 詹森药业有限公司 4-((4-((4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苄腈的富马酸盐
EP1789139B1 (en) * 2004-09-02 2012-03-21 Janssen Pharmaceutica NV Fumarate of 4-((4-((4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl amino -2-pyrimidinyl amino benzonitrile
CA2577288C (en) * 2004-09-02 2010-11-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydrochloride of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
EA013686B1 (ru) * 2004-09-02 2010-06-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Гидрохлорид 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила
ATE550074T1 (de) * 2004-09-02 2012-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Fumarat aus 4-((4-((4-(2-cyanoethenyl)-2,6- dimethylphenyl amino -2-pyrimidinyl amino benzonitril
AU2005286728A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase
TW200626139A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
WO2006034441A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
CN101084211A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为治疗剂的用途
US7829712B2 (en) 2004-09-20 2010-11-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
CN101083982A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 用于治疗硬脂酰CoA去饱和酶介导的疾病的杂环衍生物
WO2006034440A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
MX2007003798A (es) * 2004-09-30 2007-04-23 Tibotec Pharm Ltd Pirimidinas 5-sustituidas con carbociclos o heterociclos inhibidoras del vih.
JP5008567B2 (ja) 2004-09-30 2012-08-22 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖ阻害性５−ヘテロシクリルピリミジン
AU2005288866B2 (en) 2004-09-30 2012-07-26 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 5-substituted pyrimidines
US7557207B2 (en) 2004-11-24 2009-07-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
CN101115761B (zh) 2005-01-19 2012-07-18 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物的前药及其应用
WO2006106914A1 (ja) 2005-03-31 2006-10-12 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
TW201414495A (zh) 2005-04-04 2014-04-16 Tibotec Pharm Ltd Ｈｉｖ-感染之預防
US8227601B2 (en) 2005-05-05 2012-07-24 Ardea Biosciences, Inc. Diaryl-purines, azapurines and -deazapurines as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor for treatment of HIV
AU2006251163C1 (en) * 2005-05-26 2012-07-12 Janssen Sciences Ireland Uc Process for preparing 4-[(1,6-dihydro-6-oxo-2-pyrimidinyl)amino benzonitrile
EP2029138A1 (en) 2005-06-03 2009-03-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
EP1904457B1 (en) 2005-06-08 2017-09-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
CA2630717C (en) 2006-01-19 2015-02-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
SI1981506T1 (sl) 2006-01-20 2013-08-30 Janssen R&D Ireland Dolgoročno zdravljenje infekcije HIV s TCM278
JP5070278B2 (ja) 2006-03-30 2012-11-07 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖを阻害する５−（ヒドロキシメチレンおよびアミノメチレン）置換されたピリミジン
EP2004632B1 (en) 2006-03-30 2014-03-12 Janssen R&D Ireland Hiv inhibiting 5-amido substituted pyrimidines
AU2016219555B2 (en) * 2006-06-23 2017-08-10 Janssen Sciences Ireland Uc Aqueous suspensions of TMC278
TWI413521B (zh) * 2006-06-23 2013-11-01 Tibotec Pharm Ltd Ｔｍｃ２７８之水性懸浮液
AU2014200819B2 (en) * 2006-06-23 2016-05-26 Janssen Sciences Ireland Uc Aqueous suspensions of TMC278
MX2009005009A (es) 2006-11-09 2009-09-22 Ardea Biosciences Inc Compuestos heterociclicos biciclicos 4-cianofenilamino sustituidos como inhibidores del virus de inmunodeficiencia humana.
BRPI0722384A2 (pt) 2006-12-08 2012-06-12 Irm Llc compostos inibidores de proteÍna quinase, composiÇÕes contendo os mesmos bem como seus usos
CN101553483B (zh) 2006-12-13 2013-04-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为非核苷逆转录酶抑制剂的2-(哌啶-4-基)-4-苯氧基-或苯基氨基-嘧啶衍生物
EP2114901B1 (en) 2006-12-29 2014-04-09 Janssen R&D Ireland Hiv inhibiting 6-substituted pyrimidines
JP5283633B2 (ja) 2006-12-29 2013-09-04 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖ阻害性５，６−置換ピリミジン
MX2009008253A (es) 2007-01-31 2009-10-12 Vertex Pharma Derivados de 2-aminopiridina utiles como inhibidores de cinasa.
AR065720A1 (es) * 2007-03-14 2009-06-24 Tibotec Pharm Ltd Polvos para reconstitucion que comprenden rilpivirina dispersos en ciertos polimeros. uso. proceso.
MX2009011090A (es) 2007-04-18 2009-11-02 Pfizer Prod Inc Derivados de sulfonil amida para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
ES2542153T3 (es) 2007-05-30 2015-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa
KR101294731B1 (ko) * 2007-06-04 2013-08-16 삼성디스플레이 주식회사 어레이 기판, 이를 갖는 표시패널 및 이의 제조방법
CA2693044C (en) 2007-07-12 2017-03-14 Tibotec Pharmaceuticals Crystalline form of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2 pyrimidinyl]amino]benzonitrile
CN101407476B (zh) * 2007-10-12 2012-07-18 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 作为非核苷类hiv逆转录酶抑制剂的间二芳烃-多取代苯胺类化合物、其制备方法及用途
RS53569B1 (en) 2007-11-27 2015-02-27 Ardea Biosciences, Inc. NEW COMPOUNDS AND COMPOSITIONS, AND PROCEDURES FOR USE
WO2009079412A2 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Ardea Biosciences Inc. Reverse transcriptase inhibitors
MX357627B (es) 2008-06-27 2018-07-17 Avila Therapeutics Inc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos.
US8338439B2 (en) * 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
CA2731498A1 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
EP2318407B1 (en) 2008-07-23 2013-01-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridine kinase inhibitors
US8569337B2 (en) 2008-07-23 2013-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
MX2011001319A (es) 2008-08-06 2011-04-05 Vertex Pharma Inhibidores de aminopiridina cinasa.
CN101717364B (zh) * 2008-10-09 2014-08-13 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 作为hiv逆转录酶抑制剂的吡啶类化合物及其制备方法和用途
EP2351739B1 (en) * 2008-10-09 2013-07-31 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China 2-(4-substituted phenylamino) polysubstituted pyridine compounds as the inhibitors of non-nucleoside hiv reverse transcriptase, praparation methods and uses thereof
EP2181991A1 (en) 2008-10-28 2010-05-05 LEK Pharmaceuticals D.D. Novel salts of sunitinib
EP2186809A1 (en) 2008-11-13 2010-05-19 LEK Pharmaceuticals D.D. New crystal form of sunitinib malate
WO2010072844A1 (en) 2008-12-24 2010-07-01 Tibotec Pharmaceuticals Implantable devices for treating hiv
KR101705158B1 (ko) 2009-05-05 2017-02-09 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. Ｅｇｆｒ 억제제 및 질환 치료방법
AU2010245914A1 (en) 2009-05-06 2011-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridines
EP2550272A1 (en) 2010-01-27 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyrazine kinase inhibitors
EP2528917B1 (en) 2010-01-27 2016-10-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridines useful for the treatment of autoimmune, inflammatory or (hyper)proliferative diseases
EP2582702A1 (en) 2010-01-27 2013-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyrimidine kinase inhibitors
DK3127542T3 (en) 2010-01-27 2018-11-12 Viiv Healthcare Co ANTIVIRAL THERAPY
EP2536696A1 (en) 2010-02-18 2012-12-26 Concert Pharmaceuticals Inc. Pyrimidine derivatives
US8367315B2 (en) * 2010-03-05 2013-02-05 Adan Rios Inactivation of reverse transcriptases by azido-diarylpyrimidines
PH12013500246A1 (en) 2010-08-10 2019-10-11 Celgene Avilomics Res Inc Besylate salt of a btk inhibitor
ES2635713T3 (es) 2010-11-01 2017-10-04 Celgene Car Llc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
US8975249B2 (en) 2010-11-01 2015-03-10 Celgene Avilomics Research, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2816957A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
EP2637502B1 (en) 2010-11-10 2018-01-10 Celgene CAR LLC Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
PH12013501002A1 (en) 2010-11-19 2013-09-09 Gilead Sciences Inc Therapeutic compositions comprising rilpivirine hcl and tenofovir disoproxil fumarate
WO2012125993A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid state forms of rilpivirine base, and rilipivirine salts
CA2834257C (en) 2011-04-25 2019-03-12 Hetero Research Foundation Process for rilpivirine
EP2750677B1 (en) 2011-08-30 2017-03-22 CHDI Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
ES2680146T3 (es) * 2011-09-16 2018-09-04 Hetero Research Foundation Hidrocloruro de rilpivirina
CA2853498A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a bruton's tyrosine kinase disease or disorder
EP2628732A1 (en) 2012-02-20 2013-08-21 Sandoz AG Novel crystalline form of rilpivirine hydrochloride
WO2013087794A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Sandoz Ag Polymorph of rilpivirine hydrochloride and its use as antiviral
EP2604593A1 (en) 2011-12-14 2013-06-19 Sandoz AG Polymorph of Rilpivirine hydrochloride and its use as antiviral
JP6317319B2 (ja) 2012-03-15 2018-04-25 セルジーン シーエーアール エルエルシー 上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤の固体形態
ES2698298T3 (es) 2012-03-15 2019-02-04 Celgene Car Llc Sales de un inhibidor de quinasa receptor de factor de crecimiento epidérmico
WO2013153161A2 (en) 2012-04-11 2013-10-17 Sandoz Ag Novel polymorph of rilpivirine hydrochloride
WO2013153162A1 (en) 2012-04-11 2013-10-17 Sandoz Ag Polymorph of rilpivirine hydrochloride
WO2013179105A1 (en) * 2012-06-01 2013-12-05 Laurus Labs Private Limited Improved process for preparation of rilpivirine and pharmaceutically acceptable salts thereof
US9139535B2 (en) * 2012-07-12 2015-09-22 Hetero Research Foundation Process for rilpivirine using novel intermediate
WO2014072419A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Universiteit Antwerpen Novel anti-hiv compounds
WO2014100748A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
EA201591051A1 (ru) 2013-02-08 2016-06-30 Селджен Авиломикс Рисерч, Инк. Ингибиторы erk и варианты их применения
US9914709B2 (en) 2013-06-21 2018-03-13 Yale University Compositions and methods of treating HIV-1 infections using same
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
CR20170061A (es) * 2014-07-17 2017-07-17 Chdi Foundation Inc Métodos y composiciones para el tratamiento de trastornos relacionados con vih
US10005760B2 (en) 2014-08-13 2018-06-26 Celgene Car Llc Forms and compositions of an ERK inhibitor
CR20170113A (es) 2014-09-26 2017-05-26 Glaxosmilthkline Intellectual Property (No 2) Ltd Composiciones farmacéuticas de acción prolongada
CZ201532A3 (cs) 2015-01-21 2015-02-25 Zentiva, K.S. Způsob výroby vysoce čistého Rilpivirinu a jeho solí
CN104926829A (zh) * 2015-06-08 2015-09-23 山东大学 一种噻吩并嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
PE20180411A1 (es) 2015-06-30 2018-03-01 Gilead Sciences Inc Formulaciones farmaceuticas que comprenden tenofovir y emtricitabina
CZ2015579A3 (cs) 2015-08-27 2017-03-08 Zentiva, K.S. Krystalická forma A Rilpivirin Adipátu a způsob její přípravy
CN106187916B (zh) * 2016-07-04 2018-08-21 宜昌人福药业有限责任公司 一种有效去除利匹韦林异构体的方法
EP4248947A3 (en) 2016-10-24 2023-11-22 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Dispersible compositions
CN106749203B (zh) * 2016-11-28 2020-04-10 洛阳聚慧医药科技有限公司 一种嘧啶类杂环化合物、嘧啶类杂环化合物盐以及制备方法和应用
CN106588696B (zh) * 2016-12-08 2018-12-25 西北师范大学 一种反式α,β-不饱和腈类化合物的制备方法
CN106905244B (zh) * 2017-02-27 2019-08-16 武汉工程大学 二芳基嘧啶-二酮酸类杂合型hiv-1抑制剂及其制备方法
JP7287906B2 (ja) 2017-06-30 2023-06-06 ヴィーブ ヘルスケア カンパニー 組み合わせ並びにその使用及びそれによる治療
CR20210175A (es) 2018-09-18 2021-06-01 Nikang Therapeutics Inc Derivados de anillo tricíclico condensado como inhibidores de la fosfatasa de homología a src 2 (shp2)
CN109293581B (zh) * 2018-09-21 2020-03-27 宜昌人福药业有限责任公司 一种制备盐酸利匹韦林异构体z和杂质x的方法及杂质x作为杀虫剂在农业中的应用
WO2020084142A1 (en) 2018-10-25 2020-04-30 Minakem Process for the preparation of rilpivirine
CA3144534A1 (en) * 2019-07-03 2021-01-07 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Methods of treating hiv in pediatric patients with rilpivirine
CN110526873B (zh) * 2019-08-15 2022-09-16 复旦大学 氰乙烯基取代的苯并二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和用途
CN115397422A (zh) 2019-11-29 2022-11-25 西皮欧生命科学有限公司 包含利匹韦林的组合物和其用于治疗肿瘤或癌症的用途
CN111004215B (zh) * 2019-12-22 2022-08-09 华北理工大学 2,4-取代嘧啶类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
CN111217833B (zh) * 2020-02-21 2021-03-16 山东大学 噻吩并[2,3-d]嘧啶类HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用
US20230310427A1 (en) * 2020-06-30 2023-10-05 University Of South Australia New therapeutic use of rilpivirine
CN112010810B (zh) * 2020-09-09 2024-01-30 瑞阳制药股份有限公司 一锅法制备高纯度利匹韦林中间体的方法
CN112028836B (zh) * 2020-09-09 2021-12-07 山东大学 一种含有六元氮杂环的二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法与应用
WO2022079739A1 (en) 2020-10-14 2022-04-21 Cipla Limited Fixed dose compositions of cabotegravir and rilpivirine
TW202233192A (zh) 2020-11-17 2022-09-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 Hiv感染之治療或預防
CN112546969B (zh) * 2020-12-07 2022-12-23 安徽贝克制药股份有限公司 催化加氢连续生产装置和利托那韦中间体的制备方法
CN112778214A (zh) * 2021-01-13 2021-05-11 安徽贝克联合制药有限公司 用于合成利匹韦林的中间体、其合成方法和利匹韦林的合成方法
CN113105394A (zh) * 2021-03-08 2021-07-13 复旦大学 一种含芳杂环结构的联苯二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
CN113461666A (zh) * 2021-05-06 2021-10-01 复旦大学 含芳杂环结构的联苯二芳基甲基嘧啶衍生物及其制备方法
CN113845515A (zh) * 2021-09-03 2021-12-28 复旦大学 一种含芳杂环结构的二甲基联苯二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
IL312784A (en) 2021-11-17 2024-07-01 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Dissolution test
TW202408516A (zh) 2022-04-22 2024-03-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 液體組成物
TW202408580A (zh) 2022-04-22 2024-03-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 冷凍乾燥組成物(二)
TW202408527A (zh) 2022-05-17 2024-03-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 治療或預防hiv感染(二)
WO2023222754A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Rilpivirine for use in the treatment or prevention of hiv infection
CN115490642B (zh) * 2022-09-21 2024-11-15 山东大学 一种含醚键的二芳基嘧啶类化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US3953398A (en) * 1970-07-20 1976-04-27 The Goodyear Tire & Rubber Company Age resistant polymeric compositions
DE2861560D1 (en) * 1977-11-28 1982-03-04 Barry Boettcher Complexes of bivalent copper, methods of preparation thereof and compositions containing said complexes
JPS63159316A (ja) * 1977-11-28 1988-07-02 アルキユサル　インコーポレーテツド　ピーテイワイ　リミテツド 中性銅結合体を含む抗炎症組成物
JPS5879920A (ja) * 1981-11-09 1983-05-13 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 血小板凝集阻害剤
GB9012592D0 (en) 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
US5318780A (en) * 1991-10-30 1994-06-07 Mediventures Inc. Medical uses of in situ formed gels
US5691364A (en) 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
PL189122B1 (pl) 1995-11-23 2005-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Sposób wytwarzania mieszaniny stałej zawierającejjedną lub wiele cyklodekstryn, mieszanina stała ikompozycja farmaceutyczna
TW429256B (en) 1995-12-27 2001-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(benzimidazolyl- and imidazopyridinyl)-piperidine derivatives
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP3990808B2 (ja) * 1998-03-26 2007-10-17 Ｔｄｋ株式会社 非水電解質電池用電極の製造方法
EP0945447A1 (en) * 1998-03-27 1999-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of HIV infections
KR100643419B1 (ko) * 1998-03-27 2006-11-10 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｈｉｖ를 억제하는 피리미딘 유도체
ATE232521T1 (de) 1998-03-27 2003-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Hiv hemmende pyrimidin derivate
JP2000035628A (ja) * 1998-07-16 2000-02-02 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
WO2000012485A1 (en) * 1998-08-29 2000-03-09 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
PL204427B1 (pl) 1998-11-10 2010-01-29 Janssen Pharmaceutica Nv Hamująca replikację wirusa HIV pochodna pirymidyny, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna
EP1159279B1 (en) 1999-03-09 2002-10-16 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY 4-oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridine-5-carboxamides as antiviral agents
TR200102969T2 (tr) 1999-04-15 2002-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Siklik protein tirozin kinaz önleyicileri.
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE19945982A1 (de) 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
AP1639A (en) * 1999-09-24 2006-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical compositions of antiviral compounds and processes for preparation.
KR20030024659A (ko) 2000-02-17 2003-03-26 암겐 인코포레이티드 키나제 억제제
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
WO2001085700A2 (en) 2000-05-08 2001-11-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
AU782948B2 (en) 2000-05-08 2005-09-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
US6596729B2 (en) * 2000-07-20 2003-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic-2-pyridone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
MXPA03007883A (es) * 2001-03-02 2003-12-04 Smithkline Beecham Corp Benzofenonas como inhibidores de transcriptasa inversa.
US6949544B2 (en) * 2001-03-29 2005-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US8101629B2 (en) * 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
AU2002329842B2 (en) * 2001-08-29 2006-09-14 Umd, Inc. Vaginal delivery of chemotherapeutic agents and inhibitors of membrane efflux systems for cancer therapy
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
CA2483282C (en) * 2002-05-03 2012-05-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Polymeric microemulsions
CN100554245C (zh) 2002-08-09 2009-10-28 詹森药业有限公司 制备4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈的方法
AU2002350719A1 (en) * 2002-11-29 2004-06-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
EA011164B1 (ru) 2003-02-07 2009-02-27 Янссен Фармацевтика Н. В. Производные пиримидина для профилактики вич-инфекции
WO2011103559A1 (en) * 2010-02-22 2011-08-25 Nektar Therapeutics Oligomer modified diaromatic substituted compounds

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2780101C2 (ru) * 2020-02-19 2022-09-19 Акционерное общество "Фармасинтез" (АО "Фармасинтез") Противовирусные средства для лечения и профилактики вич-инфекции
RU2780103C1 (ru) * 2021-04-16 2022-09-19 Акционерное общество "Фармасинтез" (АО "Фармасинтез") Противовирусные средства для лечения и профилактики вич инфекции

Also Published As

Publication number Publication date
HK1070066A1 (en) 2005-06-10
KR20070101409A (ko) 2007-10-16
HUS1500051I1 (hu) 2018-05-28
DK1419152T3 (da) 2011-10-24
CY2012013I2 (el) 2015-08-05
US9580392B2 (en) 2017-02-28
CY2012012I1 (el) 2015-08-05
EG24684A (en) 2010-05-05
BRPI0211909B8 (pt) 2021-05-25
DE122012000038I1 (de) 2012-09-20
FR12C0036I1 (ru) 2012-06-29
US20120076835A1 (en) 2012-03-29
BR122015023612B8 (pt) 2021-05-25
AR036387A1 (es) 2004-09-08
BR0211909A (pt) 2004-08-24
NO2012010I1 (no) 2012-06-18
ES2923581T3 (es) 2022-09-28
EP1419152B1 (en) 2011-07-27
JO3429B1 (ar) 2019-10-20
FR22C1036I1 (fr) 2022-09-09
NO327639B1 (no) 2009-09-07
CN101816658B (zh) 2014-08-27
MXPA04001401A (es) 2004-05-27
AU2002329238B2 (en) 2008-01-24
AP1610A (en) 2006-05-08
CA2452217A1 (en) 2003-02-27
KR100969273B1 (ko) 2010-08-20
US20060252764A1 (en) 2006-11-09
JP2011225589A (ja) 2011-11-10
CY2022024I2 (el) 2023-01-05
BE2012C020I2 (ru) 2021-07-19
HUS1500055I1 (hu) 2016-03-29
NO337142B1 (no) 2016-02-01
UA78221C2 (ru) 2007-03-15
FR12C0036I2 (fr) 2016-05-06
FR12C0035I2 (fr) 2016-02-12
ES2799408T3 (es) 2020-12-17
BRPI0211909B1 (pt) 2018-05-29
EP3808743B1 (en) 2022-07-20
HK1145449A1 (en) 2011-04-21
EP3808743A1 (en) 2021-04-21
IL160328A0 (en) 2004-07-25
JP2011236221A (ja) 2011-11-24
HRP20192051A2 (hr) 2020-03-06
IL160328A (en) 2011-01-31
KR20040023645A (ko) 2004-03-18
HRP20192051B1 (hr) 2022-05-27
FR12C0035I1 (ru) 2012-06-22
US10370340B2 (en) 2019-08-06
CY1112331T1 (el) 2015-08-05
JP2005507380A (ja) 2005-03-17
NO20040633L (no) 2004-03-12
HRP20040096B1 (hr) 2013-06-30
HRP20120265A2 (hr) 2012-05-31
JP2010077140A (ja) 2010-04-08
BR122015023612B1 (pt) 2021-01-19
SI3808743T1 (sl) 2022-09-30
MY189572A (en) 2022-02-17
BE2012C022I2 (ru) 2022-01-12
PA8552901A1 (es) 2003-02-28
PT1419152E (pt) 2011-10-11
NO20083770L (no) 2004-03-12
CY2012012I2 (el) 2015-08-05
CA2452217C (en) 2009-06-16
US20190322628A1 (en) 2019-10-24
JP5247661B2 (ja) 2013-07-24
HUS2200038I1 (hu) 2022-08-28
PL368270A1 (en) 2005-03-21
WO2003016306A1 (en) 2003-02-27
PL402388A1 (pl) 2013-04-02
NO2012010I2 (no) 2013-09-02
JP5539927B2 (ja) 2014-07-02
LU92008I2 (fr) 2012-07-24
CN101816658A (zh) 2010-09-01
ES2368996T3 (es) 2011-11-24
US20180244632A1 (en) 2018-08-30
ATE517891T1 (de) 2011-08-15
US20170320835A1 (en) 2017-11-09
BR122015032641B1 (pt) 2022-03-03
HUP0401346A2 (hu) 2004-12-28
CY2022024I1 (el) 2023-01-05
US8080551B2 (en) 2011-12-20
PL216398B1 (pl) 2014-03-31
US10611732B2 (en) 2020-04-07
AU2002329238C1 (en) 2008-08-28
KR100817453B1 (ko) 2008-03-27
LTC3808743I2 (ru) 2023-04-25
OA12652A (en) 2006-06-15
CN1541215A (zh) 2004-10-27
AP2004002993A0 (en) 2004-03-31
EP2298761B1 (en) 2020-03-25
EP1419152A1 (en) 2004-05-19
US9981919B2 (en) 2018-05-29
HU231274B1 (hu) 2022-07-28
LTPA2022515I1 (ru) 2022-08-25
US20140343006A1 (en) 2014-11-20
HUP0401346A3 (en) 2009-03-02
US20170121292A1 (en) 2017-05-04
HRP20040096A2 (en) 2004-06-30
HRP20120265B1 (hr) 2019-11-29
HU230192B1 (hu) 2015-09-28
SI1419152T1 (sl) 2011-11-30
BE2022C531I2 (ru) 2022-08-09
EA200400304A1 (ru) 2004-08-26
DK3808743T3 (da) 2022-08-01
LT3808743T (lt) 2022-08-10
US20040198739A1 (en) 2004-10-07
LU92001I2 (fr) 2012-07-16
JP4838396B2 (ja) 2011-12-14
CN100509801C (zh) 2009-07-08
US7125879B2 (en) 2006-10-24
EP2298761A1 (en) 2011-03-23
ZA200401159B (en) 2005-07-27
NZ530951A (en) 2005-10-28
CY2012013I1 (el) 2015-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006656B1 (ru) Производные пиримидина, ингибирующие вич
EA009734B1 (ru) Производные пурина, ингибирующие репликацию вич
JP4783725B2 (ja) Ｈｉｖを阻害する１，２，４−トリアジン
AU2002329238A1 (en) HIV inhibiting pyrimidines derivatives
JP2003532713A (ja) Ｈｉｖ複製阻害性ピリミジンのプロドラッグ

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent
MH4A Revocation of a eurasian patent in part