[go: up one dir, main page]

EA003751B1 - Твердые фармацевтические композиции с контролируемым высвобождением, получаемые тепловым формованием - Google Patents

Твердые фармацевтические композиции с контролируемым высвобождением, получаемые тепловым формованием Download PDF

Info

Publication number
EA003751B1
EA003751B1 EA200000584A EA200000584A EA003751B1 EA 003751 B1 EA003751 B1 EA 003751B1 EA 200000584 A EA200000584 A EA 200000584A EA 200000584 A EA200000584 A EA 200000584A EA 003751 B1 EA003751 B1 EA 003751B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
active ingredient
agents
release pharmaceutical
Prior art date
Application number
EA200000584A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000584A3 (ru
EA200000584A2 (ru
Inventor
Патрик Вютриш
Эрве Роллан
Жилль Брио
Жераль Пишон
Франсуа Тарро
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9547360&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA003751(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200000584A2 publication Critical patent/EA200000584A2/ru
Publication of EA200000584A3 publication Critical patent/EA200000584A3/ru
Publication of EA003751B1 publication Critical patent/EA003751B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/745—Polymers of hydrocarbons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к новым твердым фармацевтическим композициям с контролируемым высвобождением, полученным тепловым формованием в горячем состоянии смеси, основанной на полимерах, принадлежащих к семейству полиметакрилатов, и медицинском активном ингредиенте (ингредиентах).

Description

Данное изобретение относится к новым твердым фармацевтическим композициям с контролируемым высвобождением, получаемым тепловым формованием в горячем состоянии смеси, основанной на полимере(ах), принадлежащих к семейству полиметакрилатов, и медицинском активном ингредиенте(ах).
Многочисленные фармацевтические композиции, предназначенные для контролируемого высвобождения фармацевтических активных ингредиентов, были предложены и получены для перорального, трансбуккального, подъязычного, глазного, ректального, вагинального и/или парентерального введения. Целями данных новых композиций, по существу, были снижение частоты введения лекарственных средств, получение относительно постоянных уровней активного ингредиента в целевой среде или биологическом участке, получение профилей высвобождения, соответствующих фармакологической активности лекарственных средств.
Принцип, наиболее часто лежащий в основе контролируемого высвобождения, заключается в объединении активного ингредиента(ов) вместе с наполнителями, которые наиболее часто являются полимерными по природе, в матрицы.
Независимо от предполагаемых матричных композиций, при их получении возникают определенные производственные проблемы:
процесс производства является сложным и состоит из нескольких стадий, проблемы стабильности активного ингредиента во время процесса производства и относительно используемого наполнителя, проблемы точного контроля скорости высвобождения активного ингредиента(ов), которая часто изменяется с течением времени и зависит, например, от размера частиц партий полимеров при процессах уплотнения, процесс производства, который дает возможность получать фармацевтическую форму, которая, по существу, подходит только для одного способа введения, трудности в достижении воспроизводимости партий из-за множества стадий.
Данное изобретение является альтернативой описанным выше способам в том, что, благодаря использованию методики теплового формования, дает возможность преодолеть трудности общего плана, описанные выше, при получении твердых фармацевтических композиций, которые обеспечивают контролируемое высвобождение медицинского активного ингредиента(ов). В особенности, оно позволяет снижать количество стадий при получении конечных галеновых форм, ограничивая, таким образом, проблемы воспроизводимости и экономичности, а также обеспечивая экономию времени и пространства в производственной цепочке.
Более конкретно данное изобретение относится к новым способам применения полиметакрилатов при получении указанных твердых фармацевтических композиций без добавления пластификаторов и без добавления агентов, модифицирующих высвобождение активного ингредиента(ов). Изобретение, представленное Заявителем, соответственно позволяет ограничить количество продуктов, включенных в галеновы препаративные формы, тем самым, ограничивая количество проблем, связанных с производственными запасами и поставками, а также проблем, связанных с защитой окружающей среды.
Тепловое формование в горячем состоянии особенно относится к методикам экструзии, совместной экструзии, вдувания и совместного вдувания. Эти различные методики хорошо известны в области пластиков и широко используются в автомобилестроении и при производстве упаковочных материалов.
Благодаря их характеристикам и физикохимическим свойствам полимеров, которые могут быть использованы при тепловом формовании, указанные методики, и особенно простая экструзия, находят все большее применение в области получения препаративных форм активных ингредиентов.
Различные патенты соответственно описывают фармацевтические композиции с контролируемым высвобождением, которые получают экструзией смеси, включающей, по крайней мере, один активный ингредиент, один или более экструдируемых и фармацевтически приемлемых полимеров, один пластификатор и/или один замедлитель, где последний позволяет модифицировать высвобождение активного ингредиента.
В частности, в патентной публикации XV О 96/14058 описана фармацевтическая композиция, включающая в качестве терапевтического агента опиоид, который диспергирован в матрице, полученной экструзией. Матрица для экструзии поэтому содержит активный ингредиент, гидрофобный материал, который может быть расплавлен, такой как алкилцеллюлоза или акриловый или метакриловый полимер, и гидрофобный материал, такой как жирная кислота или жирный спирт. Последние служат в качестве замедлителя и позволяют замедлять и контролировать высвобождение указанного активного ингредиента. Пластификатор добавляют к смеси с целью понижения температуры экструзии.
В патенте США 5,102,668 описана фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, которая не зависит от рН, где указанную композицию получают влажной экструзией полимеров, таких как полиметакрилаты, где указанные полимеры являются гидрофильными при низкой рН и гидрофобными при высокой рН. Предпочтительным используемым полиметакри латом является Еибтад1Е® Е100. Полученные экструдаты должны далее проходить стадии сферонизации и затем, преимущественно, их покрывают полимерной пленкой, состоящей из Еибгадй® ΝΕ 30 Ό. Связь между полимером, составляющим экструдат, и полимером, составляющим пленочное покрытие, позволяет решать определенные технические проблемы данного изобретения, а именно контроль высвобождения активного ингредиента в зависимости от рН среды, в которой он растворяется.
Среди документов известного уровня техники также может быть упомянут патент Германии 41 38 513, в котором представлен способ получения фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением путем непрерывной экструзии смеси, содержащей, по крайней мере, один активный ингредиент, полиметакрилат и полимер Ν-винилпирролидона и/или гидроксиалкил(метил)целлюлозы. Последние используются в качестве пластификаторов и играют роль в регулировании контролируемого высвобождения активного ингредиента.
В статье Рйагш. Век. 1996, 13 (5), 804-808 также описана горячая экструзия Еибгадй® Е100, к которому добавлен пластификатор (по крайней мере, 12% триэтилцитрат), для получения пленок, позволяющих контролируемое высвобождение активных ингредиентов.
Также в журналах 1. СопЕ. Ве1. 1995, 36, 243-250 и Эгид Пе\. 1пб. Рйагш. 1994, 20, 13231339 описано использование Еибгад1Е® КБ РМ, к которому добавляют пластификатор (триацетин), для получения гранул горячей экструзией. Кинетика высвобождения активного ингредиента является стремительной, и гранулы не высвобождают весь активный ингредиент. Температура экструзии находится в интервале от 130 до 140°С.
В данных документах описано применение методики простой экструзии для получения новых фармацевтических композиций. Методики вдувания и совместного вдувания менее изучены и преимущественно касаются твердых фармацевтических композиций, в которых матрица основана на производных целлюлозы, крахмала или полиэтиленгликоля.
Наконец, что касается методики совместной экструзии, в заявке на патент Франции 2 766 088 описан способ получения изделия, из которого можно получать устройства с контролируемым высвобождением, где указанный способ включает проведение совместной экструзии полимера и активного ингредиента, где используемый полимер предпочтительно является кремнийорганическим соединением, способным к сшиванию в присутствии или отсутствии сшивающего агента.
Данное изобретение позволяет простым и экономичным способом непосредственно получать твердую фармацевтическую композицию с контролируемым высвобождением, простым смешиванием одного или более активного ингредиента(ов) и полимера(ов), которые имеют пластические свойства и фармацевтически приемлемы без добавления пластификатора или замедлителя, где указанную смесь подвергают тепловому формованию. Контроль высвобождения активного ингредиента в указанной композиции достигается только разумным выбором используемого пластичного полимера(ов) и его количества по отношению к количеству активного ингредиента(ов). Кроме того, что фармацевтическая композиция данного изобретения является новой, она позволяет получать галеновы формы, которые легко адаптируются к различным активным ингредиентам и их оптимальному способу введения, и которые обеспечивают контролируемое и воспроизводимое высвобождение указанных активных ингредиентов.
Одним из объектов данного изобретения является получение твердой фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением, содержащей простую смесь активного ингредиента(ов) и полимера(ов), имеющего пластические свойства, где указанный полимер(ы) состоит из группы полиметакрилатов, без добавления пластификатора и/или замедлителя, и без использования растворителя.
Неожиданно, твердые фармацевтические композиции данного изобретения могут, благодаря их определенному составу, быть подвергнуты экструзии, совместной экструзии, а также вдуванию и совместному вдуванию одинаково успешно. Использование данных методик обеспечивает матрицы, получаемые в формах, которые имеют размер и геометрию, подходящие для различных способов введения, таких как, особенно, пероральное, трансбуккальное, подъязычное, глазное, вагинальное, ректальное и парентеральное. Это преимущество фармацевтических композиций данного изобретения делает возможным обеспечить производство на основе одинаковых исходных материалов галеновых препаративных форм, наиболее подходящих для активного ингредиента, вводимого в указанную композицию и, в то же время, для наиболее удобного способа введения для данного активного ингредиента и пациентов, принимающих данные препаративные формы.
Другим объектом данного изобретения является получение твердой фармацевтической композиции, в которой матрицу адаптируют к широкому спектру активных ингредиентов, имеющих различные физико-химические характеристики, например, липофильным или гидрофильным терапевтическим агентам или химически нестабильным терапевтическим агентам.
Наконец, одним из объектов данного изобретения является получение твердой фармацевтической композиции, в которой возможно простой адаптацией количеств используемых активных ингредиентов и пластичных полиме ров, модифицировать высвобождение активного ингредиента простыми способами.
Более конкретно данное изобретение относится к твердой фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением, вводимой преимущественно пероральным путем, содержащей смесь для теплового формования, по крайней мере, одного активного ингредиента и одного или более полимеров, выбранных из группы полиметакрилатов, в которой контролируемое высвобождение активного ингредиента(ов) обеспечивается только химической природой и количеством используемого полиметакрилата(ов), и методике, используемой для получения указанной композиции.
Под фармацевтической композицией с контролируемым высвобождением понимают композицию, которая высвобождает активный ингредиент(ы) в течение времени от нескольких минут (соответствует немедленному высвобождению) до более чем 20 ч (соответствует пролонгированному высвобождению), где высвобождение возможно таким образом, чтобы оно было задержано во времени после введения композиции. В случае фармацевтических композиций с задержанным высвобождением время задержки (соответствующее времени между введением указанной композиции и высвобождением активного ингредиента) может составлять от 30 мин до 8 ч, и высвобождение активного ингредиента может быть немедленным или пролонгированным, как определено выше. В контексте данного изобретения возможно получение фармацевтических композиций, которые демонстрируют сочетание профилей высвобождения, например, немедленное высвобождение части активного ингредиента(ов) с последующим одним или более задержанным высвобождением.
Под полиметакрилатом понимается сополимер метакриловой кислоты, соответствующий полностью полимеризованному полимеру метакриловой кислоты и акрилового или метакрилового эфира. Указанные полиметакрилаты обычно обозначены торговой маркой Еибгадй® и могут быть представлены в виде порошка или гранул.
Под смесью для теплового формования понимают смесь, способную претерпевать преобразование под воздействием сочетания тепла и поперечных сдвигающих сил червяка, например, экструзию, совместную экструзию, вдувание и совместное вдувание.
Среди различных коммерчески доступных продуктов Еибгадй® в данном изобретении предпочтительно используют Еибгадй® ВЬ и К8, которые соответствуют сополимерам метакрилата аммония, состоящим из полностью полимеризованных сополимеров акриловой кислоты и метакрилового эфира, имеющих незначительное количество четвертичных аммониевых групп.
Указанные Еибгадй® продукты соответствуют общей формуле (I):
где К.1 является атомом водорода или метиловой группой,
К2 является метиловой или этиловой группой,
К3 является метиловой группой, и К4 является группой СН2-СН2-Ы+(СН3)3, С1-.
Особенно предпочтительными Еибгадй® продуктами, используемыми в смеси для теплового формования данного изобретения, являются Еибгадй® КЕРО и/или К8РО, которые соответствуют поли(этилакрилат, метилметакрилат, триметиламиноэтилметакрилат хлорид)ам в относительных пропорциях 1:2:0,2 и 1:1:0,1, соответственно.
Согласно другому предпочтительному варианту данного изобретения, смесь для теплового формования данного изобретения может содержать Еибгадй® типа Е. Этот полимер соответствует поли(бутилметакрилат, (2-диметиламиноэтил) метакрилат, метилметакрилат)у в соотношении 1:2:1. Еибгадй® типа Е может быть использован в качестве единственного полиметакрилатного полимера в смеси для теплового формования или может использоваться в сочетании с Еибгадй® КБРО и/или К8РО.
Среди Еибгадй® продуктов типа Е особо можно выделить Еибгадй® Е100, особенной чертой которого является его растворимость при рН менее 5, что позволяет быстрое высвобождение активного ингредиента в желудке. Фактически, использование Еибгадй® типа Е, и более определенно, типа Е100, особенно хорошо подходит для получения твердых фармацевтических композиций с немедленным высвобождением, которые вводят перорально.
Согласно третьему варианту данного изобретения, смесь для теплового формования данного изобретения может содержать Еибгадй® типа Ь100, Ь 100-55 и/или 8100. Еибгадй® Ь100 соответствует поли(метакриловая кислота, метилметакрилат)у в соотношении 1:1. Еибгадй® Б100-55 соответствует поли(метакриловая кислота, этилакрилат)у в соотношении 1:1. Еибгадй® 8100 соответствует поли(метакриловая кислота, метилметакрилат)у в соотношении 1:2. Эти типы Еибгадй® могут быть использованы в качестве единственного полимера в смеси для теплового формования, или могут быть использованы в сочетании с одним или более другими типами Еибгадй®, описанными выше. Эти полиметакрилаты растворимы при рН более чем 5,5, что позволяет высвобождение активного ингредиента в кишечнике и/или прямой кишке. Использование Еибгадй® продуктов особенно цен003751 но при получении гастро-резистентных твердых фармацевтических композиций с контролируемым высвобождением.
Фармацевтические композиции, получаемые в контексте данного изобретения, позволяют неожиданно осуществлять контролируемое высвобождение активного ингредиента(ов) в течение времени от нескольких минут до более чем 20 ч, причем возможно, чтобы такое высвобождение линейно зависело от включенного активного ингредиента, состава матрицы и используемой методики.
Фармацевтические композиции данного изобретения получают смешиванием, по крайней мере, одного активного ингредиента и одного или более полиметакрилатных полимеров, понижая вязкость данной смеси под воздействием тепла и поперечных сдвигающих сил червяка внутри цилиндрического корпуса, и затем обработкой расплавленной смеси по одной из следующих методик:
выпуск из экструдера через калиброванное отверстие различного размера и формы, далее полученный материал разрезают в соответствии с желательной конечной формой матрицы; данная методика является методикой простой экструзии;
или первый экструдер, содержащий указанную смесь пониженной вязкости, описанную выше, соединен со вторым экструдером, содержащим смесь, включающую либо только один или более полиметакрилат(ы) для контроля высвобождения активного ингредиента(ов) из центральной части, либо один или более полиметакрилат(ы) в смеси с одним или более активным ингредиентом(ами), которые могут быть теми же или отличаться от того (или тех), которые содержатся в центральной части, каждый экструдер работает непрерывно и подает смесь в одно и то же отверстие;
отверстие обеспечивает проход смеси, поступающей из первого экструдера, что обеспечивает образование внутреннего слоя конечной матрицы, а также проход смеси, поступающей из второго экструдера, что обеспечивает образование внешнего слоя конечной матрицы; полученный таким образом экструдат затем разрезают в соответствии с желаемой конечной формой и, необязательно, подвергают формованию; концы экструдата могут, необязательно, быть закрыты с помощью подходящей методики; данная методика является методикой совместной экструзии;
или вдувание под давлением через пресс в литейные формы, имеющие форму и объем, точно соответствующие геометрическим характеристикам, желаемым для матрицы; данная методика является методикой вдувания;
или пресс оборудован множеством насосных секций, позволяющих вдувание в одну и ту же форму, последовательно или одновременно, по крайней мере, двух смесей, которые могут быть одинаковыми или разными; первая насосная секция вдувает указанную смесь, описанную выше, которая составляет центральную часть, или сердцевину матрицы; вторая насосная секция вдувает, по краям центральной части внешний слой смеси, включающей либо только один или более полиметакрилат(ов) для контроля высвобождения активного ингредиента(ов), либо один или более полиметакрилат(ов) в смеси с одним или более активным ингредиентом(ами), которые могут быть теми же или отличаться от того (или тех), которые содержатся в центральной части, данная методика является методикой совместного вдувания, которая, в то же время, охватывает методики многокомпонентного вдувания и вдувания типа «сандвич».
В зависимости от используемой методики, возможно, согласно данному изобретению, получать твердые фармацевтические композиции с контролируемым высвобождением, которые могут вводиться пероральным, трансбуккальным, подъязычным, глазным, ректальным, вагинальным или парентеральным способами, которые имеют изменяемый размер и геометрию, являются однослойными или многослойными, наилучшим образом соответствуют наиболее подходящим профилям высвобождения для каждого терапевтического агента.
Фармацевтические композиции могут быть использованы непосредственно, не прибегая к использованию какой-либо методики преобразования, кроме упаковки. При желании, однако, указанные фармацевтические композиции могут подвергаться преобразованию путем измельчения или гранулирования для введения в желатиновые капсулы или для прессования, или на них может быть нанесено покрытие.
Фармацевтические композиции данного изобретения могут необязательно содержать фармакологически приемлемые наполнители, выбранные из, например, группы антиоксидантов, вкусовых добавок, красителей, консервантов, подсластителей и агентов, предотвращающих прилипание.
Температура теплового формования составляет от 60 до 150°С. Предпочтительно температура составляет от 80 до 130°С.
Среди активных ингредиентов, вводимых в композицию данного изобретения, могут быть упомянуты, не ограничиваясь ими, пенициллины, цефалоспорины, циклины, ингибиторы беталактамазы, аминозиды, хинолоны, соединения нитроимидазола, сульфамиды или антибактериальные агенты, антигистамины, противоаллергические агенты, анестетики, стероидные или нестероидные противовоспалительные агенты, антальгики, имеющие местное или системное действие, спазмолитические агенты, противоопухолевые агенты, диуретики, бета-блокаторы, гипотензивные агенты, агенты против стенокардии, агенты, устраняющие аритмию, вазодилататоры, агенты против брадикардии, ингибиторы кальция, седативные агенты, кардиотонические агенты, противогрибковые агенты, противоязвенные агенты, венотоники, агенты для защиты сосудов, антиишемические агенты, противорвотные агенты, антикоагулянты, противотромботические агенты, иммунодепрессанты, иммуномодуляторы, антивирусные агенты, противодиабетические агенты, гиполипидемические агенты, агенты против ожирения, агенты против конвульсии, снотворные агенты, антипаркинсонические агенты, агенты против мигрени, нейролептики, транквилизаторы, антидепрессанты, антипсихотические агенты, психостимуляторы, агенты, улучшающие память, бронходилататоры, противокашлевые агенты, агенты, помогающие при остеопорозе, пептидные гормоны, стероиды, ферменты, ингибиторы ферментов и мелатонинергические агонисты и антагонисты.
Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение, не ограничивая его область.
Пример 1.
Композиции примера 1 получают по методике экструзии. Все они содержат 125 мг активного ингредиента, а именно бенфлуорексгидрохлорида. Композиции состоят из смеси, включающей 50% активного ингредиента и 50% полиметакрилата. В примере 1 продемонстрировано влияние природы используемых полиметакрилатов на кинетику ίη νίίτο растворения активного ингредиента. В партиях от 1 до 5, которые имеют постоянный вес полиметакрилатов, отношение количества Еийтадй® ΒΕΡΟ к количеству Еийгадй® Β8ΡΟ соответственно варьируется от 100 до 0%.
Если Еийгадй® Β8ΡΟ в смеси отсутствует, высвобождение активного ингредиента наблюдается в течение свыше 16 ч. Добавление незначительного количества Еийгадй® Β8ΡΟ позволяет контролировать скорость высвобождения бенфлуорекса.
Таблица 1
Изменение соотношения Еийгадй® ΒΕΡΟ/Β8ΡΟ в композиции, содержащей 125 мг бенфлуорексгидрохлорида
Полиметакрилат (50% композиции) Партии
1 2 3 4 5
Еийтадй® ΒΕΡΟ, % 100 90 75 50 0
Еийтадй® Β8ΡΟ, % 0 10 25 50 100
Кинетика растворения ίη νίίτο представлена на фиг. 1 приложения.
Пример 2.
Композиции примера 2 получают по методике экструзии. Все они содержат 3,2 мг активного ингредиента, а именно, рилменидин дигидрофосфата. Композиции состоят из смеси, включающей 10% активного ингредиента и 90% полиметакрилата.
Пример 2 подтверждает наблюдения, полученные в примере 1 в том, что касается влияния природы используемых полиметакрилатов на ίη νίίτο высвобождение активного ингредиента. Контроль высвобождения активного ингредиента осуществляют изменением количества Еийгадй® ΒΕΡΟ по отношению к количеству Еийтадй® Β8ΡΟ.
Таблица 2
Изменение соотношения Еийгадй® ΒΕΡΟ/Β8ΡΟ в композиции, содержащей 3,2 мг рилменидиндигидрофосфата
Полиметакрилат (50% композиции) Партии
6 7 8 9
Еийтадй® ΒΕΡΟ, % 100 90 75 50
Еийтадй® Β8ΡΟ, % 0 10 25 50
Кинетика растворения ίη νίίτο представлена на фиг. 2 приложения.
Пример 3.
Композицию примера 3 получают по методике экструзии. Она содержит 150 мг активного ингредиента, а именно, фенспирид гидрохлорида. Композиция состоит из смеси, включающей 30% активного ингредиента и 70% полиметакрилата, причем последний является только Еийгадй® ΒΕΡΟ.
В примере 3 продемонстрировано слабое влияние рН среды растворения на кинетику высвобождения активного ингредиента, что показано на фиг. 3 (приложение), на которой изображен профиль растворения при рН=2 и профиль растворения при рН=7,4.
Кинетика растворения ίη νίίτο представлена на фиг. 3 приложения.
Пример 4.
Композиции примера 4 получают по методике экструзии. Они содержат 150 мг активного ингредиента, а именно, фенспирид гидрохлорида. Композиции состоят из смеси, включающей 30% активного ингредиента и 70% полиметакрилата, причем последний является либо ЕийгащГ ΒΕΡΟ либо Еийгадй® Е100. В примере 4 продемонстрировано более быстрое высвобождение при рН 2 при использовании Еийгадй® Е100 по сравнению с Еийгадй® ΒΕΡΟ.
Кинетика растворения ίη νίίτο представлена на фиг. 4 приложения.
Пример 5.
Композицию примера 5 получают по методике вдувания. Она содержит 135 мг активного ингредиента, а именно, бенфлуорексгидрохлорида. Композиция состоит из смеси, включающей 50% активного ингредиента и 50% полиметакрилата, причем последний является ЕийгадЦ® ΒΕΡΟ. Высвобождение активного ингредиента в зависимости от времени является линейным в течение более 6 ч при кинетике нулевого порядка.
Кинетика растворения ίη νίΐτο представлена на фиг. 5 приложения.
Пример 6.
Композиции примера 6 получают по методике совместной экструзии. Они содержат 135 мг активного ингредиента, а именно, фенспирид гидрохлорида. Внутренний слой состоит из смеси, включающей 30% фенспирида и 70% Еибгадй® КЬРО. Внешний слой на 100% состоит из Еибтадй® КЬРО.
Присутствие внешнего слоя КЕРО полиметакрилата позволяет замедлять кинетику высвобождения активного ингредиента из внутренне го слоя.
Увеличение толщины внешнего слоя от 0,1 до 0,4 мм позволяет еще сильнее замедлять кинетику высвобождения активного ингредиента и обеспечивает «время задержки» или время латентности около 4 ч перед началом высвобождения активного ингредиента.
Кинетика растворения ίη νίΐτο представлена на фиг. 6 приложения.
Пример 7.
Композицию примера 7 получают по методике экструзии. Она содержит 59 мг активного ингредиента, а именно, гидрохлорида (1К)-1({-[[(2К)-2-(ацетиламино)-3-фенилпропаноил](циклопентил)амино ] ацетил } амино)-4{[амино(имино)метил]амино}бутилборной кислоты. Композиция состоит из смеси, включающей 59% активного ингредиента и 41% полиметакрилата, причем последний является Еибгадй® КЕРО.
Высвобождение ίη νίΐτο активного ингредиента пролонгируется в течение более 4 ч (фиг. 7). Результаты уровней в плазме, полученные у людей (η=12) после введения пероральным путем экструдата, содержащего 59 мг указанного активного ингредиента, представлены на фиг. 8. Фиг. 7 и 8 даны в приложении.
Пример 8.
По методике примера 1 получают различные композиции, состоящие из 1/1 смеси активного ингредиента/полиметакрилата, с различными активными ингредиентами. Композиции содержат следующие количества активного ингредиента:
гликлазид 30 мг пирибедил 50 мг
-2-({2-метокси-2-[3-(трифторметил)фенил]этил}амино)этил-4-2(2-{[2-(9Н-фторен-9-ил)ацетил]амино }этил)бензоат Ьтартрат 200 мг
-3а,10-дигидро-5,5-диоксо-4Н-(8)-пирролидино[1,2-с][1,2,4]бензотиадиазин 100 мг
-Ν-[2-(5 -этил-1 -бензотиен-3 -ил)этил]ацетамид 100 мг
Как и в примере 1, для разных композиций было продемонстрировано, что изменение соотношения количества Еибгадй® КЕРО и количе ства Еибтадй® К8РО делает возможным изменять скорость высвобождения активного ингредиента и, таким образом, контролировать высвобождение должным образом.
Пример 9.
По методике примера 2 получают различные композиции, состоящие из 1/9 смеси активного ингредиента/полиметакрилата, с различными активными ингредиентами. Композиции содержат следующие количества активного ингредиента:
индапамид 1,5 мг тертатололгидрохлорид 5 мг
Контроль высвобождения активного ингредиента достигается изменением количества Еибгадй® К БРО по отношению к количеству Рабгауи' К8РО.
Пример 10.
Композицию примера 10 получают по методике экструзии в соответствии с методикой примера 2, но в данном случае композиция содержит 25 мг №[2-(7-метокси-1нафтил)этил]ацетамида и она состоит из смеси, включающей 30% активного ингредиента и 70% полиметакрилата.
Пример 11.
Композицию примера 11 получают по методике примера 6, но вместо фенспирида она содержит 100 мг №[2-(5-этил-1-бензотиен-3ил)этил]ацетамида.

Claims (26)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, отличающаяся тем, что она содержит смесь для теплового формования, по крайней мере, одного активного ингредиента и одного или более полимеров, выбранных из группы полиметакрилатов, которые принадлежат к семейству продуктов Еибтадй® КБ и/или К8, где высвобождение активного ингредиента(ов) контролируется только природой используемого полиметакрилата(ов), его количеством по отношению к количеству активного ингредиента(ов) и методикой, используемой при получении указанной композиции.
  2. 2. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что полиметакрилат(ы), используемые в смеси для теплового формования, представляют собой Еибтадй® КЬРО и/или Еибгадй® К8РО.
  3. 3. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что смесь для теплового формования содержит Еибтадй® типа Е в чистом виде или в смеси с одним или более продуктами Еибга§11®. упомянутыми выше.
  4. 4. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отли чающаяся тем, что смесь для теплового формования содержит Еийгадй® типа Ь100, Ь-100-55 и/или 8100 в чистом виде или в смеси с одним или более продуктами Еийгадй®, упомянутыми выше.
  5. 5. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция вводится по одному из способов, выбранных из перорального, трансбуккального, подъязычного, глазного, вагинального, ректального и парентерального.
  6. 6. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что указанная композиция вводится пероральным способом.
  7. 7. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что температура теплового формования смеси составляет от 60 до 150°С.
  8. 8. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что температура теплового формования смеси составляет от 80 до 130°С.
  9. 9. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что смесь подвергается тепловому формованию по методике экструзии.
  10. 10. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что смесь подвергается тепловому формованию по методике вдувания.
  11. 11. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что смесь подвергается тепловому формованию по методике совместной экструзии, где внутренний слой указанной композиции состоит из указанной смеси и внешний слой указанной композиции состоит из одного или более полиметакрилата(ов) или одного или более полиметакрилата(ов) в смеси с одним или более активным ингредиентом(ами), которые могут быть теми же или отличаться от того/тех, которые содержатся во внутреннем слое.
  12. 12. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что смесь подвергается тепловому формованию по методике совместного вдувания, где внутренняя часть указанной композиции состоит из указанной смеси и внешний слой указанной композиции состоит из одного или более полиметакрилата(ов) или одного или более полиметакрилата(ов) в смеси с одним или более активным ингредиентом(ами), которые могут быть теми же или отличаться от того/тех, которые содержатся во внутренней части.
  13. 13. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что она, необязательно, содержит один или более фармакологически приемлемых наполнителей, выбранных из антиок сидантов, вкусовых добавок, красителей, консервантов, подсластителей и агентов, предотвращающих прилипание.
  14. 14. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент(ы) выбирают из группы, включающей противоинфекционные агенты, такие как пенициллины, цефалоспорины, циклины, ингибиторы беталактамазы, аминозиды, хинолоны, соединения нитроимидазола, сульфамиды или антибактериальные агенты, антигистамины, противоаллергические агенты, анестетики, стероидные или нестероидные противовоспалительные агенты, антальгики, имеющие местное или системное действие, спазмолитические агенты, противоопухолевые агенты, диуретики, бета-блокаторы, гипотензивные агенты, агенты против стенокардии, агенты, устраняющие аритмию, вазодилататоры, агенты против брадикардии, ингибиторы кальция, седативные агенты, кардиотонические агенты, противогрибковые агенты, противоязвенные агенты, венотоники, агенты для защиты сосудов, антиишемические агенты, противорвотные агенты, антикоагулянты, противотромботические агенты, иммунодепрессанты, иммуномодуляторы, антивирусные агенты, противодиабетические агенты, гиполипидемические агенты, агенты против ожирения, агенты против конвульсии, снотворные агенты, антипаркинсонические агенты, агенты против мигрени, нейролептики, транквилизаторы, антидепрессанты, антипсихотические агенты, психостимуляторы, агенты, улучшающие память, бронходилататоры, противокашлевые агенты, агенты, помогающие при остеопорозе, пептидные гормоны, стероиды, ферменты, ингибиторы ферментов и мелатонинергические агонисты и антагонисты.
  15. 15. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент является бенфлуорекс гидрохлоридом.
  16. 16. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент является рилменидин дигидрофосфатом.
  17. 17. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент является фенспирид гидрохлоридом.
  18. 18. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент является гидрохлоридом (1К-1-)({[[(2К)-2-(ацетиламино)-3-фенилпропаноил](циклопентил) амино] ацетил } амино)-4 - {[амино (имино)метил] амино }бутилборной кислоты.
  19. 19. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент является гликлазидом.
  20. 20. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент является пирибедилом.
  21. 21. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент является 2-({2-метокси-2-[3-(трифторметил)фенил]этил}амино)этил-4-2(2-{[2-(9Н-фторен-9ил)ацетил]амино }этил)бензоат Ь-тартратом.
  22. 22. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент является 3а,10-дигидро-5,5-диоксо-4Н-(8)-пирролидино [2,1 -с][1,2,4]бензотиадиазином.
  23. 23. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, от-
    Кинетика растворения ίη νίίτο партий от 1 до 5, полученные экструзией смеси бенфлуорексгидрохлорида/полиметакрилата (50/50) личающаяся тем, что активный ингредиент является Ν- [2-(5 -этил-1 -бензотиен-3-ил)этил] ацетамидом.
  24. 24. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент является индапамидом.
  25. 25. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент является тертатололом.
  26. 26. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент является Ν- [2-(7-метокси-1-нафтил)этил] ацетамидом.
EA200000584A 1999-06-28 2000-06-27 Твердые фармацевтические композиции с контролируемым высвобождением, получаемые тепловым формованием EA003751B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9908210A FR2795326B1 (fr) 1999-06-28 1999-06-28 Composition pharmaceutique solide thermoformable a liberation controlee

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA200000584A2 EA200000584A2 (ru) 2000-12-25
EA200000584A3 EA200000584A3 (ru) 2001-04-23
EA003751B1 true EA003751B1 (ru) 2003-08-28

Family

ID=9547360

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000584A EA003751B1 (ru) 1999-06-28 2000-06-27 Твердые фармацевтические композиции с контролируемым высвобождением, получаемые тепловым формованием

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6319520B1 (ru)
EP (1) EP1064935B2 (ru)
JP (2) JP2001031591A (ru)
KR (1) KR100554899B1 (ru)
CN (1) CN1174744C (ru)
AT (1) ATE395045T1 (ru)
AU (1) AU765885B2 (ru)
BR (1) BR0002880A (ru)
CA (1) CA2312545C (ru)
CY (1) CY1110351T1 (ru)
DE (1) DE60038848D1 (ru)
DK (1) DK1064935T4 (ru)
EA (1) EA003751B1 (ru)
ES (1) ES2307489T5 (ru)
FR (1) FR2795326B1 (ru)
HK (1) HK1033435A1 (ru)
HU (1) HU229342B1 (ru)
NO (1) NO331449B1 (ru)
NZ (1) NZ505431A (ru)
PL (1) PL202494B1 (ru)
PT (1) PT1064935E (ru)
SI (1) SI1064935T2 (ru)
ZA (1) ZA200003245B (ru)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6776792B1 (en) 1997-04-24 2004-08-17 Advanced Cardiovascular Systems Inc. Coated endovascular stent
JP2002524410A (ja) * 1998-09-08 2002-08-06 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション リプスタチン誘導体−可溶性繊維錠剤
FR2795326B1 (fr) * 1999-06-28 2001-08-31 Adir Composition pharmaceutique solide thermoformable a liberation controlee
DE10026698A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US6783793B1 (en) 2000-10-26 2004-08-31 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Selective coating of medical devices
FR2818552B1 (fr) * 2000-12-26 2003-02-07 Servier Lab Compositions pharmaceutique solide thermoformable pour la liberation controlee d'ivabradine
FR2818550B1 (fr) * 2000-12-26 2003-02-07 Servier Lab Composition pharmaceutique solide thermoformable pour la liberation controle de perindopril
US6764505B1 (en) 2001-04-12 2004-07-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Variable surface area stent
US7862495B2 (en) 2001-05-31 2011-01-04 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Radiation or drug delivery source with activity gradient to minimize edge effects
US7247313B2 (en) * 2001-06-27 2007-07-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polyacrylates coatings for implantable medical devices
US7175873B1 (en) 2001-06-27 2007-02-13 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Rate limiting barriers for implantable devices and methods for fabrication thereof
US6565659B1 (en) 2001-06-28 2003-05-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent mounting assembly and a method of using the same to coat a stent
US6656216B1 (en) 2001-06-29 2003-12-02 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Composite stent with regioselective material
GB0117619D0 (en) * 2001-07-19 2001-09-12 Phoqus Ltd Pharmaceutical dosage form
US20030204180A1 (en) * 2002-04-30 2003-10-30 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Temperature responsive delivery systems
US7396539B1 (en) 2002-06-21 2008-07-08 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent coatings with engineered drug release rate
US7005137B1 (en) 2002-06-21 2006-02-28 Advanceed Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable medical devices
US7622146B2 (en) * 2002-07-18 2009-11-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Rate limiting barriers for implantable devices and methods for fabrication thereof
US7169178B1 (en) 2002-11-12 2007-01-30 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent with drug coating
MXPA05011071A (es) 2003-04-21 2005-12-12 Euro Celtique Sa Forma de dosificacion resistente a la alteracion que comprende particulas co-extrusionadas de agente adverso y proceso de fabricacion de las misma.
US20060165790A1 (en) * 2003-06-27 2006-07-27 Malcolm Walden Multiparticulates
TWI357815B (en) * 2003-06-27 2012-02-11 Euro Celtique Sa Multiparticulates
ME00391B (me) 2003-08-08 2011-10-10 Biovail Laboratories Int Srl Tableta bupropion hidrohlorida sa modifikovanim otpuštanjem
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US7198675B2 (en) 2003-09-30 2007-04-03 Advanced Cardiovascular Systems Stent mandrel fixture and method for selectively coating surfaces of a stent
US7563324B1 (en) 2003-12-29 2009-07-21 Advanced Cardiovascular Systems Inc. System and method for coating an implantable medical device
US8298579B2 (en) 2004-03-30 2012-10-30 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant dosage form comprising an adsorbent and an adverse agent
US7553377B1 (en) 2004-04-27 2009-06-30 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Apparatus and method for electrostatic coating of an abluminal stent surface
AU2005259961B2 (en) * 2004-06-25 2012-05-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder and hyperphenylalanemia
GB2418854B (en) 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
US7632307B2 (en) 2004-12-16 2009-12-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Abluminal, multilayer coating constructs for drug-delivery stents
US7867547B2 (en) 2005-12-19 2011-01-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Selectively coating luminal surfaces of stents
CN101370480A (zh) * 2006-02-03 2009-02-18 赢创罗姆有限责任公司 含有由聚合物和在水中溶解较差的活性成分组成的混合物的药物组合物
US7910126B2 (en) * 2006-03-20 2011-03-22 Teva Women's Health, Inc. Flexible, compressed intravaginal rings, methods of making and using the same, and apparatus for making the same
US8003156B2 (en) 2006-05-04 2011-08-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Rotatable support elements for stents
US8603530B2 (en) 2006-06-14 2013-12-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Nanoshell therapy
US8048448B2 (en) 2006-06-15 2011-11-01 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Nanoshells for drug delivery
US8017237B2 (en) 2006-06-23 2011-09-13 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Nanoshells on polymers
DE102007009242A1 (de) * 2007-02-22 2008-09-18 Evonik Röhm Gmbh Pellets mit magensaftresistenter Wirkstoff-Matix
EP2150525A1 (en) * 2007-05-01 2010-02-10 Concert Pharmaceuticals Inc. Naphthyl(ethyl) acetamides
US8048441B2 (en) 2007-06-25 2011-11-01 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Nanobead releasing medical devices
EP2448406B1 (en) 2009-02-26 2016-04-20 Relmada Therapeutics, Inc. Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use
CN101481321B (zh) * 2009-02-27 2012-04-18 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀卤化氢复合物及其制备方法
WO2012130837A1 (en) 2011-03-28 2012-10-04 Ratiopharm Gmbh Solid agomelatine in non-crystalline form
EP2550863A1 (de) * 2011-07-27 2013-01-30 Bayer Intellectual Property GmbH Aktivstoffhaltige Partikel auf Polyacrylat-Basis
EP2750666B1 (en) * 2011-08-30 2017-10-04 Universiteit Gent Multi-layered release formulation
CA2877410A1 (en) 2012-07-16 2014-01-23 Ratiopharm Gmbh Complex of agomelatine and cyclodextrin
JO3339B1 (ar) * 2012-09-11 2019-03-13 Shanghai Inst Pharmaceutical Ind شكل مستقر غير متبلور من الأغوميلاتين وعملية تحضيره والتركيبات الدوائية التي تحتوي عليه
KR101659983B1 (ko) * 2012-12-31 2016-09-26 주식회사 삼양바이오팜 용융 압출된 방출 제어용 약학 조성물, 및 이를 포함하는 경구용 제제
EP2810647A1 (en) 2013-06-06 2014-12-10 Zentiva, a.s. Pharmaceutical formulations comprising agomelatine in the form of agomelatine co-crystal with an organic acid
EP2810656B1 (en) 2013-06-06 2017-08-02 Zentiva, a.s. Agomelatine formulations comprising agomelatine in the form of co-crystals
CN103724415B (zh) * 2013-12-31 2015-05-27 中山大学 斜带石斑鱼性别调控基因Rspo1及其制备方法和应用
PT109154B (pt) * 2016-02-12 2019-11-05 Univ De Coimbra Tecnologia não-invasiva de inserto ocular para libertação controlada de fármacos
FR3070619B1 (fr) * 2017-09-01 2024-10-04 Ab7 Innovation Piece moulee monolithique en matrice multiple pour la diffusion d’actifs et son procede d’obtention
ES2938608T3 (es) 2017-09-20 2023-04-13 Tillotts Pharma Ag Método para preparar una forma farmacéutica sólida que comprende anticuerpos mediante granulación en húmedo, extrusión y esferonización
US20200289481A1 (en) * 2017-11-02 2020-09-17 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Sustained-release pharmaceutical composition
KR101856911B1 (ko) * 2017-12-13 2018-05-10 동국대학교 산학협력단 펠루비프로펜의 서방성 고체분산체 제제 및 이의 제조방법
CN109985025B (zh) * 2017-12-29 2023-01-13 沈阳药科大学 具有pH触发释药特征的眼部缓释给药系统

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5102668A (en) * 1990-10-05 1992-04-07 Kingaform Technology, Inc. Sustained release pharmaceutical preparation using diffusion barriers whose permeabilities change in response to changing pH
DE4138513A1 (de) * 1991-11-23 1993-05-27 Basf Ag Feste pharmazeutische retardform
CA2075517C (en) * 1992-04-01 1997-03-11 John Wick Transdermal patch incorporating a polymer film incorporated with an active agent
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
EP0952770A4 (en) † 1995-09-07 1999-12-22 Fuisz Technologies Ltd SYSTEM FOR MAKING SUBSTANTIALLY NON-SOLUBLE BIOALTERANT AGENTS BIOAVAILABLE
DE19539362A1 (de) † 1995-10-23 1997-04-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen
DE19728516C2 (de) * 1997-07-04 1999-11-11 Sanol Arznei Schwarz Gmbh TTS zur Verabreichung von Levonorgestrel und gegebenenfalls Estradiol
FR2766088B1 (fr) * 1997-07-17 2001-01-05 Dow Corning Sa Dispositifs a liberation controlee d'un agent pharmaceutique, leur fabrication par co-extrusion et article intermediaire
FR2795326B1 (fr) * 1999-06-28 2001-08-31 Adir Composition pharmaceutique solide thermoformable a liberation controlee

Also Published As

Publication number Publication date
KR100554899B1 (ko) 2006-02-24
DK1064935T3 (da) 2008-08-25
HUP0002469A3 (en) 2008-04-28
HUP0002469A2 (en) 2002-06-29
JP2001031591A (ja) 2001-02-06
ZA200003245B (en) 2001-01-17
DE60038848D1 (de) 2008-06-26
CA2312545A1 (fr) 2000-12-28
ATE395045T1 (de) 2008-05-15
AU4273400A (en) 2001-01-04
FR2795326A1 (fr) 2000-12-29
CN1285188A (zh) 2001-02-28
DK1064935T4 (da) 2011-09-26
JP2006077033A (ja) 2006-03-23
KR20010049643A (ko) 2001-06-15
CN1174744C (zh) 2004-11-10
AU765885B2 (en) 2003-10-02
ES2307489T5 (es) 2011-11-07
NZ505431A (en) 2002-12-20
PL202494B1 (pl) 2009-06-30
NO20003349L (no) 2000-12-29
SI1064935T2 (sl) 2011-12-30
HU229342B1 (en) 2013-11-28
CA2312545C (fr) 2006-09-12
SI1064935T1 (sl) 2008-08-31
ES2307489T3 (es) 2008-12-01
EA200000584A3 (ru) 2001-04-23
CY1110351T1 (el) 2015-04-29
EP1064935A1 (fr) 2001-01-03
EA200000584A2 (ru) 2000-12-25
NO331449B1 (no) 2012-01-02
PL341042A1 (en) 2001-01-02
PT1064935E (pt) 2008-07-03
EP1064935B2 (fr) 2011-06-08
NO20003349D0 (no) 2000-06-27
HU0002469D0 (en) 2000-08-28
US6319520B1 (en) 2001-11-20
FR2795326B1 (fr) 2001-08-31
BR0002880A (pt) 2001-01-30
EP1064935B1 (fr) 2008-05-14
HK1033435A1 (en) 2001-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003751B1 (ru) Твердые фармацевтические композиции с контролируемым высвобождением, получаемые тепловым формованием
EP1014941B2 (en) Hot-melt extrudable pharmaceutical formulation
JP2010100641A (ja) イバブラジン制御放出のための熱成形可能な固形医薬組成物
AU2002228118B2 (en) Thermoformable solid pharmaceutical composition for controlled release of perindopril
MXPA00006383A (en) Solid thermoformable controlled-release pharmaceutical composition

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU