DE19539362A1 - Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen durch Vermischen und Aufschmelzen von wenigstens einem pharmakologisch akzeptablen polymeren Bindemit­ tel, mindestens einem pharmazeutischen Wirkstoff und gegebenen­ falls üblichen pharmazeutischen Additiven in Abwesenheit eines Lösungsmittels.

Die klassischen Verfahren zur Herstellung fester Arzneiformen, insbesondere Tabletten, werden diskontinuierlich durchgeführt und umfassen mehrere Stufen. Zunächst werden die Bestandteile der Arzneiform in einen geeigneten Behälter gefördert und dort unter Zusatz eines Lösungsmittels zu einem knetfähigen Teig vermischt. Anschließend granuliert man den Teig, trocknet das Granulat und formt es zu der gewünschten Arzneiform, beispielsweise durch Ver­ pressen zu Tabletten. Derartige Verfahren sind in einschlägigen Lehrbüchern und beispielsweise in DE-A-41 41 268 und EP-A-590 963 beschrieben. Der Nachteil dieser Verfahren liegt in der Verwen­ dung eines Lösungsmittels und in der Vielzahl der erforderlichen Stufen und Apparaturen.

Seit einiger Zeit ist ein wesentlich einfacheres kontinuierliches Verfahren zur Herstellung fester Arzneiformen bekannt, bei dem man eine wirkstoffhaltige lösungsmittelfreie schmelze aus einem polymeren Bindemittel extrudiert und den extrudierten Strang zu der gewünschten Arzneiform formt, beispielsweise in einem Kalan­ der mit Formwalzen, siehe EP-A-240 904, EP-A-240 906 und EP-A-337 256. Ein Problem bei diesem kontinuierlichen Verfahren ist die für die Herstellung von Arzneimitteln erforderliche exakte Dosierung aller Einzelkomponenten. Es erschien nicht prak­ tikabel, eine Vormischung der Komponenten herzustellen und diese Vormischung in den Extruder einzuspeisen, weil die Gefahr einer Entmischung der Komponenten und damit der Herstellung von Arznei­ formen ungleichmäßiger Zusammensetzung zu groß ist. Gemäß der EP-A-337 256 wird zur Vermeidung dieses Problems vorgeschlagen, die einzelnen Komponenten kontinuierlich in den Trichter eines Extruders zu dosieren. Die Dosierung erfolgt mit Hilfe der sehr präzise arbeitenden Differentialdosierwaagen. Dennoch können Dosierschwankungen nicht vollständig vermieden werden, weil die Differentialdosierwaagen beim Befüllen volumetrisch betrieben werden müssen. Das hat zur Folge, daß zumindest ein Teil der erhaltenen Arzneiformen nicht den Anforderungen entspricht.

Ein weiterer Nachteil des in der EP-A-337 256 beschriebenen Verfahrens ist der hohe Aufwand zur Verteilung des pulverförmigen Wirkstoffs beim Mischvorgang in der plastischen Zone des Extru­ ders, um die notwendige axiale Rückmischung realisieren zu kön­ nen. Die Kopplung des Aufschmelz- und Mischvorgangs im Extruder erfordert, um eine ausreichende Vermischung zu bewirken, eine relativ lange Verweilzeit in einer Zone mit hoher Scherung. Dadurch kann es zu einer lokalen Überhitzung und Schädigung des Produktes, insbesondere bei Verwendung eines scher- und tempera­ turempfindlichen Wirkstoffes kommen.

Die WO-A-94/25008 beschreibt die Herstellung einer wirkstoff­ haltigen Lösung auf Basis von Polyvinylpyrrolidon niedrigen K-Wertes in Kombination mit bestimmten Estern als Weichmacher. Bei den in Betracht gezogenen Estern handelt es sich um klare viskose Flüssigkeiten, wobei Triethylcitrat und Glycerintriacetat bevorzugt sind. Der Esteranteil in dieser Kombination beträgt mindestens 50%. Für die Herstellung des Kapselinhaltes werden Polyvinylpyrrolidon und Wirkstoff unter Erhitzen zu einer homoge­ nen Lösung verarbeitet. Der hohe Weichmacheranteil in der erwähn­ ten Kombination führt zu dem sogenannten kalten Fluß des erstarr­ ten Lösungsmittelsystems, das daher nicht lagerstabil ist. Es ist deshalb erforderlich, die Lösung in Weichgelatinekapseln abzufül­ len. Das Verfahren erfordert daher einen weiteren Schritt und ist zur Herstellung fester Arzneiformen nicht geeignet.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein einfaches und schonendes Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen zur Verfügung zu stellen. Außerdem soll das Ver­ fahren kostengünstig sein und schließlich soll es erlauben, die Arzneiformen zuverlässig mit gleichbleibender Zusammensetzung herzustellen.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe gelöst wird, wenn man das Vermischen und Aufschmelzen der Komponenten voneinander entkoppelt in einem separaten Schritt durchführt. D.h. wenn man die für die Herstellung der Arzneiformen erforder­ lichen Schritte Aufschmelzen, Vermischen und Ausformen jeweils voneinander getrennt und in optimierten Apparaturen vornimmt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen durch Vermischen und Auf­ schmelzen von mindestens einem pharmakologisch akzeptablen poly­ meren Bindemittel, mindestens einem pharmazeutischen Wirkstoff und gegebenenfalls üblichen pharmazeutischen Additiven in Ab­ wesenheit eines Lösungsmittels zu einem plastischen Gemisch und Ausformen des Gemisches zu der gewünschten Arzneiform, das da­ durch gekennzeichnet ist, daß man die Schritte Vermischen, Aufschmelzen und Ausformen kontinuierlich und voneinander ge­ trennt vornimmt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird kontinuierlich durchgeführt. Unter voneinander getrennten Schritten ist im vorliegenden Fall zu verstehen, daß jeder Schritt in der für den betreffenden Schritt und die zur Anwendung kommenden Materialien optimalen Apparatur durchgeführt wird. Für jeden Schritt ist mindestens eine eigene Apparatur vorgesehen. Die für das Vermischen und Aufschmelzen zur Anwendung kommenden Apparaturen können gleich, vom gleichen Typ oder verschiedene Typen sein. Beispielsweise kann das Vermischen mit Hilfe eines Feststoffmischers oder eines Extruders und das Aufschmelzen in einem weiteren Extruder, bei dem es sich um einen baugleichen, aber unter anderen Bedingungen betriebenen Extruder handelt, oder in einem Extruder eines ande­ ren Typs durchgeführt werden.

Die Komponenten können zuerst vermischt und dann aufgeschmolzen und homogenisiert werden. Insbesondere bei Verwendung von emp­ findlichen Wirkstoffen hat es sich aber als bevorzugt erwiesen, zuerst das polymere Bindemittel, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Additiven, aufzuschmelzen und vorzuver­ mischen, wobei die, Rührkessel, Rührwerke, Feststoffmischer etc. gegebenenfalls im Wechsel betrieben werden und dann den Wirkstoff oder die Wirkstoffe einzumischen (Homogenisieren), der (die) in fester Form oder als Lösung oder Dispersion eingesetzt werden kann (können).

Das Aufschmelzen erfolgt in einer für diesen Zweck üblichen Vorrichtung. Besonders geeignet sind Extruder oder beheizbare Behälter mit Rührwerk, z. B. Kneter, (wie der unten noch erwähnten Art). Als Extruder genügt ein sehr kurzer und damit kostengün­ stiger Extruder.

Als Mischapparat sind solche Vorrichtungen brauchbar, die auch in der Kunststofftechnologie zum Mischen eingesetzt werden. Geeigne­ te Vorrichtungen sind beispielsweise beschrieben in Mischen beim Herstellen und Verarbeiten von Kunststoffen", H. Pahl, VDI-Ver­ lag, 1986. Besonders geeignete Mischapparaturen sind Extruder und dynamische und statische Mischer, sowie Rührkessel, einwellige Rührwerke mit Abstreifvorrichtungen, insbesondere sogenannte Pastenrührwerke, mehrwellige Rührwerke, insbesondere PDSN-Mi­ scher, Feststoffmischer sowie vorzugsweise Misch-Knetreaktoren (z. B. ORP, CRP, AP, DTB der Firma List oder Reactotherm der Firma Krauss-Maffei), Doppelmuldenkneter (Trogmischer) und Stempel­ kneter (Innenmischer) oder Rotor/Stator-Systeme (z. B. Dispax der Firma IKA).

Bei empfindlichen Wirkstoffen erfolgt zunächst das Aufschmelzen des polymeren Bindemittels in einem Extruder und anschließend das Zumischen des Wirkstoffs in einem Misch-Knetreaktor. Bei weniger empfindlichen Wirkstoffen kann man dagegen zum intensiven Dis­ pergieren des Wirkstoffs ein Rotor/Stator-System einsetzen.

Das Beschicken der Mischvorrichtung kann kontinuierlich oder diskontinuierlich in üblicher Weise erfolgen. Pulverförmige Komponenten können im freien Zulauf, z. B. über eine Differential­ dosierwaage eingeführt werden. Plastische Massen können direkt aus einem Extruder eingespeist oder über eine Zahnradpumpe, die insbesondere bei hohen Viskositäten und hohen Drücken von Vorteil ist, zugespeist werden. Flüssige Medien können über ein geeigne­ tes Pumpenaggregat zudosiert werden.

Wie schon erwähnt, können alle Komponenten in die Mischvorrich­ tung gegeben und dann vermischt und als Mischung dann einer Aufschmelzvorrichtung geführt werden. Bevorzugt ist es jedoch, zunächst das Bindemittel, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Additiven, zuerst aufzuschmelzen und dann in der Mischvorrichtung mindestens einen Wirkstoff zuzumischen. Je nach Konsistenz des Wirkstoffes kann seine Zugabe nach einer der oben beschriebenen Methoden erfolgen. Die nachträgliche Zugabe des Wirkstoffes (und/oder anderer Komponenten) ist insbesondere von Vorteil, wenn es sich um scher- und temperaturempfindliche Stoffe handelt, weil dann die Zeit, während der sie den in der Aufschmelzstufe herr­ schenden hohen Scherkräften und hohen Temperaturen ausgesetzt sind, wesentlich kürzer ist.

Im Vergleich zu dem Verfahren gemäß EP-A-337 256 ist beim erfin­ dungsgemäßen Verfahren der Aufwand für die Dosierung der Kom­ ponenten reduziert. Schwankungen in der Produktqualität werden vermieden, das heißt, das erfindungsgemäße Verfahren liefert die gewünschten Arzneiformen zuverlässig und mit den gewünschten Spezifikationen. Hinzu kommt, daß für jede Stufe je nach der eingesetzten Komponente die optimale Vorrichtung gewählt werden kann. Es ist daher eine besonders effektive Mischwirkung zu erzielen. Außerdem läßt sich das Verfahren sehr schonend durch­ führen. Es liefert daher Arzneiformen besonders hoher Produktqua­ lität, selbst bei Einsatz empfindlicher Materialien und Wirk­ stoffe.

Das durch Vermischen und Aufschmelzen des Bindemittels, des Wirkstoffes und gegebenenfalls des Additivs oder der Additive erhaltene Gemisch ist teigig bis zähflüssig (thermoplastisch) und daher auch extrudierbar. Die Glasübergangstemperatur des Gemi­ sches liegt unter der Zersetzungstemperatur aller in dem Gemisch enthaltenen Komponenten. Das Bindemittel soll vorzugsweise in physiologischer Umgebung löslich oder quellbar sein. Beispiele für geeignete Bindemittel sind:
Polyvinylpyrrolidon (PVP), Copolymerisate von N-Vinylpyrro­ lidon (NVP) und Vinylestern, insbesondere Vinylacetat, Copolyme­ risate von Vinylacetat und Crotonsäure, teilverseiftes Polyvinyl­ acetat, Polyvinylalkohol, Polyhydroxyalkylacrylate, Polyhydroxy­ alkylmethacrylate, Polyacrylate und Polymethacrylate (Eudragit- Typen), Copolymerisate von Methylmethacrylat und Acrylsäure, Celluloseester, Celluloseether, insbesondere Methylcellulose und Ethylcellulose, Hydroxyalkylcellulosen, insbesondere Hydroxypro­ pylcellulose, Hydroxyalkyl-Alkylcellulosen, insbesondere Hydroxypropyl-Ethylcellulose, Cellulosephthalate, insbesondere Celluloseacetatphthalat und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, und Mannane, insbesondere Galactomannane. Die K-Werte (nach H. Fikentscher, Cellulose-Chemie 13 (1932), Seiten 58 bis 64 und 71 und 74) der Polymeren liegen im Bereich von 10 bis 100, vorzugs­ weise 12 bis 70, insbesondere 12 bis 35, für PVP < 17, insbeson­ dere 20 bis 35.

Bevorzugte polymere Bindemittel sind Polyvinylpyrrolidon, Copoly­ merisate von N-Vinylpyrrolidon und Vinylestern, Polyhydroxy­ alkylacrylate, Polyhydroxyalkylmethacrylate, Polyacrylate, Poly­ methacrylate, Alkylcellulosen und Hydroxyalkylcellulosen.

Das polymere Bindemittel muß in der Gesamtmischung aller Kom­ ponenten im Bereich von 50 bis 180°C, vorzugsweise 60 bis 130°C erweichen oder schmelzen. Die Glasübergangstemperatur der Mi­ schung muß daher unter 180°C, vorzugsweise unter 130°C liegen. Erforderlichenfalls wird sie durch übliche, pharmakologisch akzeptable weichmachende Hilfsstoffe herabgesetzt. Die Menge an Weichmacher beträgt höchstens 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamt­ gewicht von Bindemittel und Weichmacher, damit lagerstabile Arz­ neiformen gebildet werden, die keinen kalten Fluß zeigen. Vor­ zugsweise aber enthält das Gemisch keinen Weichmacher.

Beispiele für derartige Weichmacher sind:
langkettige Alkohole, Ethylenglykol, Propylenglykol, Glycerin, Trimethylolpropan, Triethylenglykol, Butandiole, Pentanole, wie Pentaerythrit, Hexanole, Polyethylenglykole, Polypropylenglykole, Polyethylen-propylenglykole, Silicone, aromatische Carbonsäuree­ ster (z. B. Dialkylphthalate, Trimellithsäureester, Benzoesäuree­ ster, Terephthalsäureester) oder aliphatische Dicarbonsäureester (z. B. Dialkyladipate, Sebacinsäureester, Azelainsäureester, Zitronen- und Weinsäureester), Fettsäureester, wie Glycerinmono-, Glycerindi- oder Glycerintriacetat oder Natriumdiethylsulfosuccinat. Die Konzentration an Weichmacher beträgt im allgemeinen 0,5 bis 15, vorzugsweise 0,5 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches.

Übliche galenische Hilfsstoffe, deren Gesamtmenge bis zu 100 Gew.-% bezogen auf das Polymerisat, betragen kann, sind z. B. Streckmittel bzw. Füllstoffe, wie Silikate oder Kieselerde, Magnesiumoxid, Aluminiumoxid, Titanoxid, Stearinsäure oder deren Salze, z. B. das Magnesium- oder Kalziumsalz, Methylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose, Talkum, Saccharose, Lactose, Getreide- oder Maisstärke, Kartoffelmehl, Polyvinylalkohol, insbesondere in einer Konzentration von 0,02 bis 50, vorzugsweise 0,20 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches.

Schmiermittel, wie Aluminium- und Calciumstearat, Talcum und Silicone, in einer Konzentration von 0,1 bis 5, vorzugsweise 0,1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches.

Fließmittel, wie tierische oder pflanzliche Fette, insbesondere in hydrierter Form und solche, die bei Raumtemperatur fest sind. Diese Fette haben vorzugsweise einen Schmelzpunkt von 50°C oder höher. Bevorzugt sind Triglyceride der C₁₂-, C₁₄-, C₁₆- und C₁₈- Fettsäuren. Auch Wachse, wie Carnaubawachs, sind brauchbar. Diese Fette und Wachsen können vorteilhaft alleine oder zusammen mit Mono- und/oder Diglyceriden oder Phosphatiden, insbesondere Lecithin, zugemischt werden. Die Mono- und Diglyceride stammen vorzugsweise von den oben erwähnten Fettsäuretypen ab. Die Ge­ samtmenge an Fetten, Wachsen, Mono-, Diglyceriden und/oder Lecithinen beträgt 0,1 bis 30, vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Masse für die jeweilige Schicht;

Farbstoffe, wie Azofarbstoffe, organische oder anorganische Pigmente oder Farbstoffe natürlicher Herkunft, wobei anorganische Pigmente in einer Konzentration von 0,001 bis 10, vorzugsweise 0,5 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches bevorzugt sind;
Stabilisatoren, wie Antioxidanzien, Lichtstabilisatoren, Hydrope­ roxid-Vernichter, Radikalfänger, Stabilisatoren gegen mikrobiel­ len Befall.

Ferner können Netz-, Konservierungs-, Spreng-, Adsorptions-, Formentrenn- und Treibmittel zugesetzt werden (vgl. z. B. H. Sucker et al. Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stutt­ gart 1978).

Unter Hilfsstoffen im Sinne der Erfindung sind auch Substanzen zur Herstellung einer festen Lösung mit dem pharmazeutischen Wirkstoff zu verstehen. Diese Hilfsstoffe sind beispielsweise Pentaerythrit und Pentaerythrit-tetracaetat, Polymere wie z. B. Polyethylen- bzw. Polypropylenoxide und deren Blockcopolymere (Poloxamere), Phosphatide wie Lecithin, Homo- und Copolymere des Vinylpyrrolidons, Tenside wie Polyoxyethylen-40-stearat sowie Zitronen- und Bernsteinsäure, Gallensäuren, Sterine und andere wie z. B. bei J. L. Ford, Pharm. Acta Helv. 61, 69-88 (1986) ange­ geben.

Als pharmazeutische Hilfsstoffe gelten auch Zusätze von Basen und Säuren zur Steuerung der Löslichkeit eines Wirkstoffes (siehe beispielsweise X. Thoma et al., Pharm. Ind. 51, 98-101 (1989)).

Einzige Voraussetzung für die Eignung von Hilfsstoffen ist eine ausreichende Temperaturstabilität.

Unter pharmazeutischen Wirkstoffen im Sinne der Erfindung sind alle Stoffe mit einer pharmazeutischen Wirkung und möglichst geringen Nebenwirkungen zu verstehen, sofern sie sich unter den Verarbeitungsbedingungen nicht zersetzen. Die Wirkstoffmenge pro Dosiseinheit und die Konzentration können je nach Wirksamkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit in weiten Grenzen variieren. Die einzige Bedingung ist, daß sie zur Erzielung der gewünschten Wirkung ausreichen. So kann die Wirkstoffkonzentration im Bereich von 0,1 bis 95, vorzugsweise von 20 bis 80, insbesondere 30 bis 70 Gew.-% liegen. Auch Wirkstoff-Kombinationen können eingesetzt werden. Wirkstoffe im Sinne der Erfindung sind auch Vitamine und Mineralstoffe, sowie Pflanzenbehandlungsmittel und Insektizide. Zu den Vitaminen gehören die Vitamine der A-Gruppe, der B-Gruppe, worunter neben B₁, B₂, B₆ und B₁₂ sowie Nicotinsäure und Nicotin­ amid auch Verbindungen mit Vitamin B-Eigenschaften verstanden werden, wie z. B. Adenin, Cholin, Pantothensäure, Biotin, Ade­ nylsäure, Folsäure, Orotsäure, Pangamsäure, Carnitin, p-Aminobenzoesäure, myo-Inosit und Liponsäure sowie Vitamin c, Vitamine der D-Gruppe, E-Gruppe, F-Gruppe, H-Gruppe, I- und J- Gruppe, K-Gruppe und P-Gruppe. Zu Wirkstoffen im Sinne der Erfin­ dung gehören auch Peptidtherapeutika.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist beispielsweise zur Verarbei­ tung folgender Wirkstoffe geeignet:
Acebutolol, Acetylcystein, Acetylsalicylsäure, Acyclovir, Al­ brazolam, Alfacalcidol, Allantoin, Allopurinol, Ambroxol, Amika­ cin, Amilorid, Aminoessigsäure, Amiodaron, Amitriptylin, Amlodi­ pin, Amoxicillin, Ampicillin, Ascorbinsäure, Aspartam, Astemizol, Atenolol, Beclomethason, Benserazid, Benzalkonium-Hydrochlorid, Benzocain, Benzoesäure, Betamethason, Bezafibrat, Biotin, Biperi­ den, Bisoprolol, Bromazepam, Bromhexin, Bromocriptin, Budesonid, Bufexamac, Buflomedil, Buspiron, Coffein, Campher, Captopril, Carbamazepin, Carbidopa, Carboplatin, Cefachlor, Cefalexin, Cefatroxil, Cefazolin, Cefixim, Cefotaxim, Ceftazidim, Ceftria­ xon, Cefuroxim, Celedilin, Chloramphenicol, Chlorhexidin, Chlor­ pheniramin, Chlortalidon, Cholin, Cyclosporin, Cilastatin, Cime­ tidin, Ciprofloxacin, Cisapride, Cisplatin, Clarithromycin, Clävulansäure, Clomibramin, Clonazepam, Clonidin, Clotrimazol, Codein, Cholestyramin, Cromoglycinsäure, Cyanocobalamin, Cyprote­ ron, Desogestrel, Dexamethason, Dexpanthenol, Dextromethorphan, Dextropropoxiphen, Diazepam, Diclofenac, Digoxin, Dihydrocodein, Dihydroergotamin, Dihydroergotoxin, Diltiazem, Diphenhydramin, Dipyridamol, Dipyron, Disopyramid, Domperidon, Dopamin, doxocy­ clin, Enalapril, Ephedrin, Epinephrin, Ergocalciferol, Ergotamin, Erythromycin, Estradiol, Ethinylestradiol, Etoposid, Eucalyptus Globulus, Famotidin, Felodipin, Fenofibrat, Fenoterol, Fentanyl, Flavin-Nononucleotid, Fluconazol, Flunarizin, Fluorouracil, Fluoxetin, Flurbiprofen, Furosemid, Gallopamil, Gemfibrozil, Gentamicin, Gingko Biloba, Glibenclamid, Glipizid, Clozapin, Glycyrrhiza glabra, Griseofulvin, Guaifenesin, Haloperidol, Heparin, Hyaluronsäure, Hydrochlorothiazid, Hydrocodon, Hydrocor­ tison, Hydromorphon, Ipratropium-Hydroxid, Ibuprofen, Imipenem, Indomethacin, Iohexol, Iopamidol, Isosorbid-Dinitrat, Isosorbid- Mononitrat, Isotretinoin, Ketotifen, Ketoconazol, Ketoprofen, Ketorolac, Labatalon, Lactulose, Lecithin, Levocarnitin, Levodo­ pa, Levoglutamid, Levonorgestrel, Levothyroxin, Lidocain, Lipase, Lipramin, Lisinopril, Loperamid, Lorazepam, Lovastatin, Medro­ xyprogesteron, Menthol, Methotrexat, Methyldopa, Methylpredniso­ lon, Metoclopramid, Netoprolol, Niconazol, Midazolam, Minocyclin, Minoxidil, Misoprostol, Morphin, Multivitamin-Mischungen bzw. -Kombinationen und Mineralsalze, N-Methylephedrin, Naftidrofuryl, Naproxen, Neomycin, Nicardipin, Nicergolin, Nicotinamid, Nicotin, Nicotinsäure, Nifedipin, Nimodipin, Nitrazepam, Nitrendipin, Nizatidin, Norethisteron, Norfloxacin, Norgestrel, Nortriptylin, Nystatin, Ofloxacin, Omeprazol, Ondansetron, Pancreatin, Panthe­ nol, Pantothensäüre, Paracetamol, Penicillin G, Penicillin V, Phenobarbital, Phenoxifyllin, Phenoxymethylpenicillin, Phenyl­ ephrin, Phenylpropanolamin, Phenytoin, Piroxicam, Polymyxin B, Povidon-Iod, Pravastatin, Prazepam, Prazosin, Prednisolon, Pred­ nison, Promocriptin, Propafenon, Propranolol, Proxyphyllin, Pseudoephedrin, Pyridoxin, Quinidin, Ramipril, Ranitidin, Reser­ pin, Retinol, Riboflavin, Rifampicin, Rutosid, Saccharin, Salbu­ tamol, Salcatonin, Salicylsäure, Simvastatin, Somatropin, Sota­ lol, Spironolacton, Sucralfat, Sulbactam, Sulfamethoxazol, Sulfa­ salazin, Sulpirid, Tamoxifen, Tegafur, Teprenon, Terazosin, Terbutalin, Terfenadin, Tetracyclin, Theophyllin, Thiamin, Ticlo­ pidin, Timolol, Tranexamsäure, Tretinoin, Triamcinolon-Acetonid, Triamteren, Trimethoprim, Troxerutin, Uracil, Valproinsäure, Vancomycin, Verapamil, Vitamin E, Volinsäure, Zidovudin.

Bevorzugte Wirkstoffe sind Ibuprofen (als Racemat, Enantiomer oder angereichertes Enantiomer), Ketoprofen, Flurbiprofen, Ace­ tylsalicylsäure, Verapamil, Paracetamol, Nifedipin oder Capto­ pril.

Im einzelnen kann es zur Ausbildung von festen Lösungen kommen. Der Begriff "feste Lösungen" ist dem Fachmann geläufig, bei­ spielsweise aus der eingangs zitierten Literatur. In festen Lösungen von pharmazeutischen Wirkstoffen in Polymeren liegt der Wirkstoff molekulardispers im Polymer vor.

Das erhaltene Gemisch ist lösungsmittelfrei, d. h. es enthält weder Wasser noch ein organisches Lösungsmittel.

Das Ausformen des Gemisches wird nach üblichen Methoden durch­ geführt. Übliche Methoden sind beispielsweise:
Heißgranulierung, die zu linsenförmigen Pellets mit einem Durch­ messer von 1 bis 10 mm führt;
Kaltgranulierung, die zu zylinderförmigen Produkten mit einem Verhältnis von Länge zu Durchmesser von 1 bis 10 und einem Durch­ messer von 0,5 bis 10 mm führt;
Kalandrierung in einem Kalander mit zwei Formwalzen, wie bei­ spielsweise in dem EP-A-240 904 beschrieben;
Extrusion und Verformung des noch plastischen Stranges zwischen einem Band und einer Walze oder zwischen zwei Bändern oder zwi­ schen zwei Walzen, wie in der EP-A-358 105 beschrieben.

Koextrusion von mindestens zwei Strängen und Verformung nach einer der oben genannten Methoden zu einer mindestens zweischich­ tigen, offenen oder geschlossenen Arzneiform. Eine der Schichten enthält dabei einen Wirkstoff, die andere Schicht kann wirkstofffrei sein oder gegebenenfalls einen anderen Wirkstoff enthalten. Im allgemeinen enthalten die Schichten unterschiedli­ che polymere Bindemittel. Sie werden z. B. mit einer Breitschlitz­ düse oder einer konzentrischen, kreisringspaltförmigen Koextru­ sionsdüse erzeugt. Weitere Angaben sind einer Anmeldung zu ent­ nehmen, die von der Anmelderin am gleichen Tag wie die vorliegen­ de Anmeldung eingereicht worden ist.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbare feste pharmazeu­ tische Formen sind insbesondere Dragees, Pellets, Granulate und Tabletten. Die erhaltenen Formen, insbesondere die Granulate, können anschließend auch zu Pulver gemahlen und in dieser Form eingesetzt werden, beispielsweise in Hartgelatinekapseln. Granu­ late können auch in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt werden. Die erhaltenen Arzneiformen können abschließend auch in üblicher Weise mit Filmüberzügen versehen werden, welche die Wirkstoff­ freisetzung kontrollieren oder den Geschmack abdecken. Geeignete Materialien für derartige Überzüge sind Polyacrylate, wie die Eudragit-Typen, Celluloseester, wie die Hydroxypropylmethylcellu­ losephthalate, sowie Celluloseether, wie Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose.

Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt also auch die Herstellung von Arzneiformen nach konventionellen Methoden, wie Verpressen eines Granulates zu Tabletten, jedoch ohne die Nachteile dieser konventionellen Verfahren.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu begrenzen.

Beispiel 1

In einen gleichsinnig drehenden Zweischnecken-Extruder (Typ ZSK30, Firma Werner & Fleiderer) wurde kontinuierlich 10 kg/h Polyvinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer dosiert und bei einer Temperatur von 110°C aufgeschmolzen. Der Schmelze wurden in einem Misch-Knetreaktor (Typ AP1 Conti, Firma List) kontinuierlich 2 kg/h Captopril zudosiert und es wurde schonend homogenisiert. Die erhaltene plastische Mischung wurde anschließend über eine Zahn­ radpumpe und eine Düsenplatte als Strang ausgetragen, per Kaltabschlag granuliert und anschließend kontinuierlich pelle­ tiert. Man erhielt transparente Arzneiformen, in denen der Wirk­ stoff als feste Lösung vorliegt. Die Pellets zeigen eine Freiset­ zung von < 70% in 30 Minuten, gemessen bei pH 7,2, was den Anforderungen gemäß USP XXII entspricht.

Beispiel 2

Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden zusätzlich zu 2 kg/h Captopril auch 2 kg/h Methylcellulose zudosiert. Man erhielt Arzneiformen, in denen der Wirkstoff als feste Lösung vorliegt.

Beispiel 3

In einen beheizten Rührbehälter (Volumen 200 l) wurden 150 l Polyvinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer gegeben und bei einer Temperatur von 119°C aufgeschmolzen. Die Schmelze wurde über eine Zahnradpumpe mit einem Massenstrom von 10 kg/h in einen Misch- Knetreaktor (Typ AP1 Conti, Firma List) gefördert. Der Schmelze wurden dann kontinuierlich 2 kg/h Captopril und 2 kg/h Methylcel­ lulose zudosiert und es wurde schonend homogenisiert. Die pla­ stische Mischung wurde anschließend über eine Zahnradpumpe und eine Düsenplatte als Strang ausgetragen, per Kaltabschlag granu­ liert und anschließend kontinuierlich pelletiert. Man erhielt Arzneiformen, in denen der Wirkstoff als feste Lösung vorliegt.

Beispiel 4

In einen beheizten Rührbehälter (Volumen 200 l) wurden 150 l Polyvinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer gegeben und bei einer Temperatur von 110°C aufgeschmolzen. Die Schmelze wurde mit einem Massenstrom von 10 kg/h über eine Zahnradpumpe in einen dynami­ schen Mischer mit Rotor/Stator-System (Typ Dispax, Firma IKA) kontinuierlich gefördert. Der Schmelze wurden 4 kg/h Acetylsali­ cylsäure und 2 kg/h Isomaltose zudosiert und es wurde intensiv dispergiert. Die plastische Mischung wurde anschließend über eine Zahnradpumpe und eine Düsenplatte als Strang ausgetragen, per Kaltabschlag granuliert und anschließend kontinuierlich pelle­ tiert.

Claims (9)

1. Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen durch Vermischen und Aufschmelzen von mindestens einem pharmakolo­ gisch akzeptablen polymeren Bindemittel, mindestens einem pharmazeutischen Wirkstoff und gegebenenfalls üblichen phar­ mazeutischen Additiven in Abwesenheit eines Lösungsmittels zu einem plastischen Gemisch und Ausformen des Gemisches zu der gewünschten Arzneiform, dadurch gekennzeichnet, daß man die Schritte Vermischen, Aufschmelzen und Ausformen kontinuierlich und voneinander getrennt vornimmt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das erwähnte Gemisch keinen Weichmacher enthält.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Bindemittel verwendet, das ausgewählt ist unter Polyvinylpyrrolidonen mit einem K-Wert von mehr als 17, Polyacrylaten, Polymethacrylaten, Polyhydroxyacrylaten, Polyhydroxymethacrylaten, Alkylcellulosen und Hydroxyalkyl­ cellulosen.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Vermischen in einem kontinuierlich betriebenen Feststoffmischer erfolgt.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst alle Komponenten vermischt und das Gemisch anschließend aufschmilzt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man zunächst das polymere Bindemittel und gegebenenfalls übliche pharmazeutische Additive aufschmilzt und anschließend den pharmazeutischen Wirkstoff zumischt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das Aufschmelzen in einem Extruder und das Vermischen in einem Misch-Knetreaktor oder einem Rotor/Stator-System durchführt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Wirkstoff Captopril verwendet und das Vermischen in einem Misch-Knetreaktor durchführt.

9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Wirkstoff Acetylsalicylsäure verwendet und das Vermi­ schen in einem Rotor/Stator-System durchführt.