[go: up one dir, main page]

EA003327B1 - Антивирусные соединения - Google Patents

Антивирусные соединения Download PDF

Info

Publication number
EA003327B1
EA003327B1 EA200000770A EA200000770A EA003327B1 EA 003327 B1 EA003327 B1 EA 003327B1 EA 200000770 A EA200000770 A EA 200000770A EA 200000770 A EA200000770 A EA 200000770A EA 003327 B1 EA003327 B1 EA 003327B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
fluoro
cis
urea
cyclopropyl
compound according
Prior art date
Application number
EA200000770A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000770A1 (ru
Inventor
Кристер Сальберг
Рольф Нореен
Марита Хегберг
Пер Энгельхардт
Original Assignee
Медивир Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9800116A external-priority patent/SE9800116D0/xx
Priority claimed from SE9800113A external-priority patent/SE9800113D0/xx
Application filed by Медивир Аб filed Critical Медивир Аб
Publication of EA200000770A1 publication Critical patent/EA200000770A1/ru
Publication of EA003327B1 publication Critical patent/EA003327B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Соединения, имеющие формулу (I)где Rявляется цианогруппой или атомом брома; Rявляется атомом галогена; Rявляется C-Салкилом, R является атомом водорода или группой формулыгде кольцо Х представляет собой фенил или пиридил, Rи Rнезависимо выбраны из Н, ОН, амино и замещенных аминогрупп; n равно независимо 0, 1 или 2; р равно 0 или 1; и фармацевтически приемлемые соли этих соединений и их пролекарства, обладающие антиретровирусной активностью.

Description

Область, к которой относится данное изобретение
Это изобретение относится к области антивирусных соединений и, в частности, ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ. В изобретении представлены новые соединения, фармацевтические композиции, включающие в себя эти соединения, и способы ингибирования ВИЧ в результате их применения.
Предпосылки изобретения
Большинство фармацевтических препаратов, которые проявляют при лечении ВИЧинфекций приемлемую клиническую активность в ингибировании обратной транскриптазы ВИЧ, являются аналогами нуклеозидов, такими как ΑΖΤ, йй1, ййС и Ό4Τ. Эти аналоги нуклеозидов не столь специфичны, как хотелось бы, и поэтому вынужденно используют относительно высокие уровни доз при их введении. При таких уровнях доз аналоги нуклеозидов становятся весьма токсичными, что служит ограничением для их длительного применения.
Для того, чтобы преодолеть эти проблемы, связанные со специфичностью и токсичностью, было получено несколько ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, не относящихся к нуклеозидам. Например, ΤΙΒΟ, обратная транскриптаза производства 1аи55еи. подавляет ВИЧ при наномолярных концентрациях и не проявляет существенной токсичности при клиническом применении. Оба препарата, ΤΙΒΟ и ингибитор обратной транскриптазы не нуклеотидного типа - невирапин, быстро были переведены в фазу ΙΙ клинических испытаний на пациентах. Однако, вскоре стало очевидным, что эти ненуклеозидные ингибиторы способствуют быстрому отбору ίη νίνο мутантов ВИЧ, которые становятся резистентными к обычно используемым дозам соответствующих ингибиторов. Например, в случае невирапина, вирус, выделенный из сыворотки больных только после четырехнедельной терапии, был в 100 раз менее чувствительным к лекарственному препарату, по сравнению с вирусом, выделенным из сыворотки больных, не подвергавшихся терапии (Огад Эемдп апй Эйсоуегу 1992, 8, рр. 255-263). Сходная картина наблюдается и для других ненуклеозидных ингибиторов ОТ, с которыми начали клинические испытания, Ь-697661 Мегск и делавирдин (И-87201) ир|о1ш. А именно, проявляя обнадеживающие результаты при определении активности ίη νίΐτο, они быстро вызывают появление резистентных мутантов ВИЧ при введении пациентам. Тем не менее, несмотря на этот недостаток, невирапин и делавирдин были недавно зарегистрированы как средства для клинического применения, хотя и ограниченно только при определенных схемах совместного введения с другими препаратами, что является попыткой замедлить развитие резистентности.
В международной заявке № XVΟ 95/06034 описана серия новых производных мочевины, которые ίη νίΐτο проявляют хорошую активность, направленную против обратной транскриптазы ВИЧ, и хорошие результаты по ингибированию репликации ВИЧ в культуре клеток. Однако практическое применение соединений, описанных в заявке νΟ 95/06034, затруднено из-за их неудовлетворительных фармакокинетических характеристик. Кроме того, как и в случае со многими другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, для соединений, описанных в заявке νΟ 95/06034, сохраняется необходимость улучшить показатель, имеющий ключевое значение, а именно, добиться медленного развития резистентности к этим соединениям и приемлемого проявления активности против мутантов ВИЧ, продуцированных использованием других антивирусных препаратов.
В стендовом сообщении ОЬегд еΐ а1. в 1995г. 1САК. в Санта-Фе, среди других соединений представлено рацемическое соединение, номинально входящее в группу соединений в уже упоминавшейся выше заявке νΟ 95/06034, и имеющее следующую формулу:
При этом в тот момент описанное выше соединение считалось менее интересным, чем варианты тиомочевины, имеющие фенильное кольцо, несущее метокси/ацетильную группу. Однако, авторы данного изобретения обнаружили, что при альтернативном варианте замещения улучшается картина развития резистентности по сравнению с развитием резистентности к соединениям предшествующего уровня техники, в сочетании с хорошими фармакокинетическими характеристиками и пролонгированным периодом развития вирусной резистентности. Таким образом, в данном изобретении представлены ингибиторы, которые сочетают в себе высокую специфичность, присущую ненуклеозидным ингибиторам, с полезными для клинического применения свойствами, которые отсутствуют у всех ингибиторов предшествующего уровня техники.
Краткое описание изобретения
В соответствии со сказанным, изобретением предложены соединения, имеющие формулу Ι
в которой
К.1 представляет собой атом галогена;
К2 является С1-С3 алкилом;
К'' является цианогруппой или атомом брома;
и фармацевтически приемлемые соли этих соединений и пролекарства.
Далее, в данном изобретении представлены фармацевтические композиции, в состав которых входят соединения, имеющие формулу I, и фармацевтически приемлемые носители или разбавители для этих соединений. Дополнительные аспекты данного изобретения состоят в представлении способов ингибирования ВИЧ, которые заключаются во введении соединения, имеющего формулу I, субъекту, пораженному вирусом ВИЧ. Кроме того, изобретение распространяется на применение соединений, имеющих формулу I, в терапии, а именно для получения лекарственных препаратов для лечения ВИЧ-инфекций.
Согласно схеме лечения инфекций, вызванных ВИЧ, соединения, имеющие формулу I, предпочтительно вводятся в таком количестве, чтобы их уровень в плазме достигал примерно от 10 до 1000 нМ и более предпочтительно от 100 до 500 нМ. Это соответствует величине применяемой дозы, в зависимости от биологической доступности композиции, порядка от 0,01 до 10 мг/кг/сутки, предпочтительно от 0,1 до 2 мг/кг/сутки. В обычном случае, для нормального взрослого следует выбирать величину применяемой дозы примерно от 0,05 до 5 г в сутки, предпочтительно от 0,1 до 2 г, например 500-750 мг в сутки, и при этом использовать от одной до четырех стандартных доз.
Из соединений по п.1 формулы изобретения предпочтительна, в частности по фармакокинетическим параметрам, группа соединений, имеющих формулу ТА
где К.1 и В2 означают те же группы, что указаны выше, в том числе и фармацевтически приемлемые соли этих соединений и пролекарства.
Другая предпочтительная, в частности в отношении простоты образования пролекарства, группа соединений, имеющих формулу I, включает в себя соединения, в которых Вх является атомом брома.
В1 является предпочтительно атомом хлора и более предпочтительно - атомом фтора. Подходящими В2 группами являются метил, изопропил, н-пропил и, предпочтительно, этил.
Как указано выше, кольцо циклопропила имеет цис-конфигурацию, которая допускает существование двух энантиомеров, 18,28 и 1В,2В (соответственно и нетрадиционно названных 2В, 18 и 28,1В в патенте Швеции № 980016-7 и патенте Швеции № 9800113-4):
Каждый из этих энантиомеров является соединением с сильной антиретровирусной активностью, хотя для различных энантиомеров могут быть выявлены некоторые тонкие различия по физиологическим свойствам. Например, энантиомеры 18,28 и 1В,2В в системе Р450 могут демонстрировать различные типы метаболизма. В частности, предпочтителен 18,28 энантиомер соединения, в котором Вх является цианогруппой, поскольку он, по-видимому, является уникальным по своей способности обходить ключевые компоненты системы Р450. Другие средства против ретровирусов, такие как ингибитор протеазы ВИЧ ритонавир, широко взаимодействуют с системой Р450, что приводит к появлению ряда нежелательных физиологических ответов, включая значительные изменения в метаболизме других совместно введенных лекарственных средств. Это, в частности, касается фармацевтических препаратов, которые вводятся при хронических инфекциях, в тех случаях, когда предполагается, что пациенты будут принимать большое количество фармацевтических препаратов годами, если не десятилетиями.
Пригодные для применения пролекарства на основе соединений, имеющих формулу I, включают в себя соединения, которые можно представить формулой II
где
В1, В2 и Вх означают те же группы, которые указаны выше;
В3 является Н, (СНт)пЫВ5В6;
В4 является Н, С1-С3 алкилом, (СНт)п ЫВ5В6, (СНт)пС(=О)В5, (СНт)пОН, ОВ7, атомом галогена, СР3 или СЫ; или
В3 и В4 вместе означают конденсированное 5- или 6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома и/или 0-2 ненасыщенных связи и/или 0-2 заместителя;
В5 является Н, С.’|-С3 алкилом, С(=О)В7 или пептидом, состоящим из 1-4 аминокислот;
В6 является Н, С1-С3 алкилом; или
В5 и В6 вместе означают 5- или 6-членное кольцо, необязательно имеющее 1 дополнительный гетероатом и/или 1-2 ненасыщенных связи и/или 1-2 заместителя;
В7 является Н, С1-С12 алкилом, (СНт)п ЫВ5В6;
Х и окружающее его кольцо означает 5или 6-членное кольцо, имеющее от 0 до 3 ненасыщенных связей и/или от 0 до 3 любых гетероатомов из следующей группы: 8, О и Ν;
т равно независимо 1 или 2;
п равно независимо 0, 1 или 2;
и фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
Соответствующие пролекарства на основе соединений, в которых Вх является атомом хлора, составляют следующий аспект изобретения.
Кольцевая структура, внутри которой находится X, упоминаемая в дальнейшем как Хкольцо, может быть насыщенной или иметь 1-3 ненасыщенных связи, включая циклы ароматического типа. Предпочтительно Х-кольцами могут быть кольца циклогексанила или циклогексенила и более предпочтительно фенильное кольцо. Другими предпочтительными Хкольцами являются морфолино или более предпочтительно пиридильное кольцо. В альтернативном случае Х-кольцо может означать пятичленное кольцо, такое как пентенил или пирролил.
К приемлемым конденсированным циклическим системам в качестве Х-кольца в случае, когда К.3 и В4 объединены с образованием цикла, необязательно содержащего гетероатомы, относятся следующие циклические системы: нафтил, хинолил, тетрагидроизохинолил, индолил или бензимидазол. К замещающим циклам, пригодным в качестве Х-кольца в том случае, когда В4 и В5 объединены с образованием цикла, относятся морфолино- и пиперидиноциклы. Эти конденсированные или замещающие циклы необязательно могут иметь такие заместители как атомы галогенов, галогенметил, аминогруппа, такая как (СНт)пХВ5В6, С(=О)ХВ5В6, гидроксил, гидроксиметил, карбоксил, карбоксиметил, С1-3 алкил, С1-3 алкоксигруппа и им подобные.
Х-кольцо может быть отделено от соседнего карбонильного фрагмента группой метилена или этилена, которая необязательно может иметь заместители, такие как атомы галогенов, галогенметил, аминогруппа, аминометил, гидроксильная группа, гидроксиметил, карбоксильная группа, карбоксиметил, С1-3 алкил, С1-3 алкоксигруппа и им подобные. Предпочтительной является структура, в которой Х-кольцо является соседним по отношению к карбонилу.
Предпочтительно, чтобы фрагменты, представленные Х-кольцевой системой, В3, В4 и, если имеются В5-В7, имели в некоторой степени основный характер. Это может быть достигнуто выбором подходящего основного гетероцикла, такого как пиридил или бензопиридил, в качестве Х-кольца. Альтернативно или дополнительно один или более радикалов от В3 до В7 могут содержать основные заместители, такие как первичный, вторичный или третичный амины, аминокислота и т. д.
Предпочтительно В3 и/или В4 группами являются ΝΗ2, Х(СН2)2 и ИНС1-С3 алкил, такой как NНСН3 или NНСН2СН3. Предпочтительно В3 находится в мета-положении относительно карбонильной группы и ее необязательного спейсера, особенно в том случае, когда Xкольцо является фенилом, или В3 находится в пара-положении, когда Х-кольцом является гетероароматический цикл, такой как пирид-3-ил. В данном случае предпочтительным значением р и/или п является ноль, что означает, что соответствующие группы отсутствуют.
К предпочтительным соединениям согласно изобретению относятся следующие соединения:
(18,28)-Щцис-2-(6-фтор, 2-гидрокси, 3пропионилфенил)циклопропил]-№-(5-цианопирид-2-ил)мочевина;
(18,28)-Щцис-2-(6-фтор, 2-гидрокси, 3бутирилфенил)циклопропил]-№-(5-цианопирид2-ил)мочевина;
(18.28) -Щцис-2-(6-фтор, 2-гидрокси, 3ацетилфенил)циклопропил]-№-(5-цианопирид-
2- ил)мочевина;
(18.28) -Щцис-2-(2-(3-аминофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-пропионилфенил)циклопропил]-№-(5-цианопирид-2-ил)мочевина;
(18,28)-Щцис-2-(2-(3-аминофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-бутирилфенил)циклопропил]-№-(5-цианопирид-2-ил)мочевина;
(18.28) -Щцис-2-(2-(3-аминофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-ацетилфенил)циклопропил]№-(5-цианопирид-2-ил)мочевина;
(18.28) -Щцис-2-(2-(3-этиламинофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-пропионилфенил)циклопропил]-№-(5-цианопирид-2-ил)мочевина;
(18,28)-Щцис-2-(2-(3-этиламинофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-бутирилфенил)циклопропил]-№-(5-цианопирид-2-ил)мочевина;
(18.28) -Щцис-2-(2-(3-этиламинофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-ацетилфенил)циклопропил]-№-(5-цианопирид-2-ил)мочевина;
(18.28) -Ν-| цис-2-(2-(3-диметиламинофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-пропионилфенил)циклопропил]-№-(5-цианопирид-2-ил) мочевина;
(18.28) -№[цис-2-(2-(3-диметиламинофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-бутирилфенил) циклопропил]-№-(5-цианопирид-2-ил)мочевина;
(18.28) -№[цис-2-(2-(3-диметиламинофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-ацетилфенил) циклопропил]-№-(5-цианопирид-2-ил)мочевина;
и фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
Другими предпочтительными соединениями являются следующие соединения:
(18.28) -№[цис-2-(2-(6-метиламинопирид-
3- илкарбонилокси)-6-фтор-3-пропионилфенил) циклопропил]-№-(5-цианопирид-2-ил)мочевина;
(18,28)-№[цис-2-(2-(6-метиламинопирид3-илкарбонилокси)-6-фтор-3-бутирилфенил) циклопропил]-№-(5-цианопирид-2-ил)мочевина;
(18.28) -№[цис-2-(2-(6-метиламинопирид3-илкарбонилокси)-6-фтор-3-ацетилфенил)циклопропил]-№-(5-цианопирид-2-ил)мочевина;
(18.28) -Щцис-2-(2-(6-аминопирид-3илкарбонилокси)-6-фтор-3-пропионилфенил) циклопропил]-№-(5-цианопирид-2-ил)мочевина;
(18,28)-Ы-[цис-2-(2-(6-аминоиирид-3илкарбонилокси)-6-фтор-3-бутирилфенил)циклоироиил]-Ы'-(5-цианоиирид-2-ил)мочевина;
(18,28)-Ы-[цис-2-(2-(6-аминоиирид-3илкарбонилокси)-6-фтор-3-ацетилфенил)циклоироиил]-Ы'-(5-цианоиирид-2-ил)мочевина и фармацевтически ириемлемые соли этих соединений.
Другими приемлемыми соединениями согласно изобретению являются следующие соединения:
(1К,2К.)-Ы-[цис-2-(6-фтор, 2-гидрокси, 3ироиионилфенил)-циклоироиил]-Ы'-(5цианоиирид-2-ил)мочевина;
(1К,2К.)-Ы-[цис-2-(6-фтор, 2-гидрокси, 3бутирилфенил)циклоироиил]-Ы'-(5-цианоиирид2-ил)мочевина;
(1К,2К.)-Ы-[цис-2-(6-фтор, 2-гидрокси, 3ацетилфенил)циклоироиил]-Ы'-(5-цианоиирид-
2- ил)мочевина;
(1К,2К.)-Ы-[цис-2-(2-(3-аминофенилкарбо нилокси)-6-фтор-3-ироиионилфенил)циклоироиил]-Ы'-(5-цианоиирид-2-ил)мочевина;
(1К,2К.)-Ы-[цис-2-(2-(3-аминофенилкарбо нилокси)-6-фтор-3-бутирилфенил)циклоироиил]-Ы'-(5-цианоиирид-2-ил)мочевина;
(1К,2К.)-Ы-[цис-2-(2-(3-аминофенилкарбо нилокси)-6-фтор-3-ацетилфенил)циклоироиил]Ы'-(5-цианоиирид-2-ил)мочевина;
(1К,2К.)-Ы-[цис-2-(2-(3-этиламинофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-ироиионилфенил)циклоироиил]-Ы'-(5-цианоиирид-2-ил)мочевина;
(1К,2К.)-Ы-[цис-2-(2-(3-этиламинофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-бутирилфенил)циклоироиил]-Ы'-(5-цианоиирид-2-ил)мочевина;
(1К,2К.)-Ы-[цис-2-(2-(3-этиламинофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-ацетилфенил)циклоироиил]-Ы'-(5-цианоиирид-2-ил)мочевина;
(1К,2К.)-Ы-[цис-2-(2-(3-диметиламинофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-ироиионилфенил)циклоироиил]-Ы'-(5-цианоиирид-2-ил)мочевина;
(1К,2К.)-Ы-[цис-2-(2-(3-диметиламинофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-бутирилфенил) циклоироиил]-Ы'-(5-цианоиирид-2-ил)мочевина;
(1К,2К.)-Ы-[цис-2-(2-(3-диметиламинофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-ацетилфенил) циклоироиил]-Ы'-(5-цианоиирид-2-ил)мочевина;
и фармацевтически ириемлемые соли этих соединений.
К следующим соединениям, которые могут исиользоваться, относятся следующие соединения:
(1К,21)-Ы-[цис-2-(2-(6-метиламиноиирид-
3- илкарбонилокси)-6-фтор-3-ироиионилфенил) циклоироиил]-Ы'-(5-цианоиирид-2-ил)мочевина;
(1К,21)-Ы-[цис-2-(2-(6-метиламиноиирид3-илкарбонилокси)-6-фтор-3-бутирилфенил) циклоироиил]-Ы'-(5-цианоиирид-2-ил)мочевина;
(1К,21)-Ы-[цис -2-(2-(6-метиламиноиирид3-илкарбонилокси)-6-(фтор-3-ацетилфенил) циклоироиил]-Ы'-(5-цианоиирид-2-ил)мочевина;
(1К,2К.)-И-[цис-2-(2-(6-аминоиирид-3илкарбонилокси)-6-фтор-3-ироиионилфенил) циклоироиил]-Ы'-(5-цианоиирид-2-ил)мочевина;
(1К,2К.)-И-[цис-2-(2-(6-аминоиирид-3илкарбонилокси)-6-фтор-3-бутирилфенил)циклоироиил]-Ы'-(5-цианоиирид-2-ил)мочевина;
(1К,2К.)-И-[цис-2-(2-(6-аминоиирид-3илкарбонилокси)-6-фтор-3-ацетилфенил)циклоироиил]-Ы'-(5-цианоиирид-2-ил)мочевина;
и фармацевтически ириемлемые соли этих соединений.
Предиочтительными соединениями согласно изобретению являются следующие соединения:
(18.28) -Ы-[цис-2-(2-(6-фтор, 2-гидрокси, 3ироиионилфенил)циклоироиил]-Ы'-(5-бромиирид-2-ил)мочевина;
(18.28) -Ы-[цис-2-(2-(3-аминофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-ироиионилфенил)циклоироиил]-Ы'-(5-бромиирид-2-ил)мочевина;
(18.28) -Ы-[цис-2-(2-(3-аминофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-ацетилфенил)циклоироиил]Ы'-(5-бромиирид-2-ил)мочевина;
(18.28) -Ы-[цис-2-(2-(3-аминофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-бутирилфенил)циклоироиил]-Ы'-(5-бромиирид-2-ил)мочевина;
(18.28) -Ы-[цис-2-(2-(3-этиламинофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-ироиионилфенил)циклоироиил]-Ы'-(5-бромиирид-2-ил)мочевина;
(18,28)-Ы-[цис-2-(2-(3-этиламинофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-ацетилфенил)циклоироиил]-Ы'-(5-бромиирид-2-ил)мочевина;
(18.28) -Ы-[цис-2-(2-(3-этиламинофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-бутирилфенил)циклоироиил]-Ы'-(5-бромиирид-2-ил)мочевина;
(18.28) -Ы-[цис-2-(2-(3-диметиламинофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-ироиионилфенил)циклоироиил]-Ы'-(5-бромиирид-2-ил)мочевина;
(18.28) -Ы-[цис-2-(2-(3-диметиламинофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-ацетилфенил)циклоироиил]-Ы'-(5-бромиирид-2-ил)мочевина;
(18,28)-Ы-[цис-2-(2-(3-диметиламинофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-бутирилфенил) циклоироиил]-Ы'-(5-бромиирид-2-ил)мочевина;
(1К,2К.)-Ы-[цис-2-(2-(6-фтор, 2-гидрокси, 3-ироиионилфенил)циклоироиил]-Ы'-(5-бромиирид-2-ил)мочевина;
(1К,2К.)-И-[цис-2-(2-(3-аминофенилкарбо нилокси)-6-фтор-3-ироиионилфенил)циклоироиил]-Ы'-(5-бромиирид-2-ил)мочевина;
(1К,2К.)-И-[цис-2-(2-(3-аминофенилкарбо нилокси)-6-фтор-3-ацетилфенил)циклоироиил]Ы'-(5-бромиирид-2-ил)мочевина;
(1К,2К.)-И-[цис-2-(2-(3-аминофенилкарбо нилокси)-6-фтор-3-бутирилфенил)циклоироиил]-Ы'-(5-бромиирид-2-ил)мочевина;
(1К,2Я)-Ы-[цис-2-(2-(3-этиламинофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-пропионилфенил)циклопропил]-И'-(5-бромпирид-2-ил)мочевина;
(1К,2Я)-Ы-[цис-2-(2-(3-этиламинофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-ацетилфенил)циклопропил]-Ы'-(5-бромпирид-2-ил) мочевина;
(1К,2Я)-Ы-[цис-2-(2-(3-этиламинофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-бутирилфенил)циклопропил]-И'-(5-бромпирид-2-ил)мочевина;
(1К,2Я)-Ы-[цис-2-(2-(3-диметиламинофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-пропионилфенил) циклопропил]-И'-(5-бромпирид-2-ил)мочевина;
(1К,2Я)-Ы-[цис-2-(2-(3-диметиламинофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-ацетилфенил)циклопропил]-И'-(5-бромпирид-2-ил)мочевина;
(1К,2Я)-Ы-[цис-2-(2-(3-диметиламинофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-бутирилфенил) циклопропил]-И'-(5-бромпирид-2-ил)мочевина;
и фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
К другим предпочтительным соединениям относятся следующие соединения:
(18,28)-Ы-[цис-2-(2-(6-метиламинопирид3-илкарбонилокси)-6-фтор-3-пропионилфенил) циклопропил]-Ы'-(5-бромпирид-2-ил)мочевина;
(18,28)-Ы-[цис-2-(2-(6-метиламинопирид3-илкарбонилокси)-6-фтор-3-бутирилфенил) циклопропил]-Ы'-(5-бромпирид-2-ил)мочевина;
(18.28) -Ы-[цис-2-(2-(6-метиламинопирид3-илкарбонилокси)-6-фтор-3-ацетилфенил)циклопропил]-И'-(5-бромпирид-2-ил)мочевина;
(18.28) -Ы-[цис-2-(2-(6-аминопирид-3илкарбонилокси)-6-фтор-3-пропионилфенил) циклопропил]-Ы'-(5-бромпирид-2-ил)мочевина;
(18.28) -Ы-[цис-2-(2-(6-аминопирид-3-илкарбонилокси)-6-фтор-3-бутирилфенил)циклопропил]-Ы'-(5-бромпирид-2-ил)мочевина;
(18,28)-Ы-[цис-2-(2-(6-аминопирид-3-илкарбонилокси)-6-фтор-3-ацетилфенил)циклопропил]-Ы'-(5-бромпирид-2-ил)мочевина;
(1К,2Я)-Ы-[цис-2-(2-(6-метиламинопирид3-илкарбонилокси)-6-фтор-3-пропионилфенил) циклопропил]-Ы'-(5-бромпирид-2-ил)мочевина;
(1К,2Я)-Ы-[цис-2-(2-(6-метиламинопирид3-илкарбонилокси)-6-фтор-3-бутирилфенил) циклопропил]-Ы'-(5-бромпирид-2-ил)мочевина;
(1К,2Я)-Ы-[цис-2-(2-(6-метиламинопирид3-илкарбонилокси)-6-фтор-3-ацетилфенил)циклопропил]-Ы'-(5-бромпирид-2-ил)мочевина;
(1К,2Я)-Ы-[цис-2-(2-(6-аминопирид-3илкарбонилокси)-6-фтор-3-пропионилфенил)циклопропил]-Ы'-(5-бромпирид-2-ил)мочевина;
(1К,2Я)-Ы-[цис-2-(2-(6-аминопирид-3илкарбонилокси)-6-фтор-3-бутирилфенил)циклопропил]-Ы'-(5-бромпирид-2-ил)мочевина;
(1К,2Я)-Ы-[цис-2-(2-(6-аминопирид-3илкарбонилокси)-6-фтор-3-ацетилфенил)циклопропил]-Ы'-(5-бромпирид-2-ил)мочевина;
и фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
Приемлемыми в качестве фармацевтически пригодных солей соединений, имеющих формулу I, являются соли органических карбоновых кислот, таких как уксусная, молочная, глюконовая, лимонная, винная, малеиновая, яблочная, пантотеновая, изэтионовая, щавелевая, лактобионовая и янтарная кислоты, органических сульфоновых кислот, таких как метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота, п-хлорбензолсульфокислота и п-толуолсульфокислота; и неорганических кислот, таких как хлористо-водородная, иодистоводородная, серная, фосфорная и сульфаминовая кислоты.
В соответствии с обычной практикой применения ингибиторов ВИЧ успешным является совместное введение от одного до трех дополнительных антивирусных средств, чтобы обеспечить синергические ответы и обеспечить комплементарную картину резистентности. Такими дополнительными антивирусными средствами могут быть ΑΖΤ, 661, ббС. Ό4Τ, 3ТС, абакавир, адефовир, адефовирдипивоксил, бис-РОСРМРА, фоскарнет, оксимочевина, НоеейЧ-Вауег ΗΒΥ 097, эфавиренц, тровирдин, невирапин, делавиридин, ΡΡΑ, Н26, АВТ 606, ΌΜΡ-450, ловирид, ритонавир, сахинавир, индинавир, ампренавир (Уейех УХ 478), нелфинавир и подобные им средства, обычно в молярном соотношении, отражающем соответствующие активности и их биологическую доступность. В общем, такое соотношение следует подбирать примерно от 25:1 до 1:25, относительно соединения, имеющего формулу I.
Хотя возможно отдельное введение действующего вещества, предпочтительно, чтобы он входил в состав фармацевтической композиции. Такая композиция будет включать в себя указанное выше действующее вещество и один или более приемлемых носителей и необязательно другие терапевтические ингредиенты. Носителем(ями) должен быть приемлемый в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не вредный для реципиентов носитель(ли).
Композиции могут быть пригодны для перорального, ректального, назального, местного (включая трасбуккальное и подъязычное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное и внутрикожное (интрадермальное)) введения. Удобными являются композиции, представленные в форме стандартных унифицированных доз, например таблеток и капсул замедленного высвобождения, которые могут быть приготовлены способами, хорошо известными в области фармации.
К таким способам относится стадия смешения указанного выше действующего вещества и носителя. В общем, композиция готовится путем стандартного и хорошо известного способа соединения действующего вещества и жидких носителей или мелкоизмельченных твердых носителей, или сразу двух видов этих носителей, и затем, если это необходимо, формование продукта.
Согласно данному изобретению, композиции, предназначенные для перорального введения, могут представлять собой дискретные единицы, такие как капсулы, крахмальные облатки или таблетки, в каждой из которых содержится заранее определенное количество действующего вещества; порошки или гранулы; растворы или суспензии действующего вещества в водном растворе или неводном растворе; или эмульсии типа масло-в-водном растворе или вода-вмасляном растворе и болюсы и т. д.
Что касается композиций, предназначенных для перорального введения (например, таблеток или капсул), то под термином приемлемый носитель подразумеваются такие традиционные наполнители как, например, связывающие вещества, например сироп, смола акации, желатин, сорбит, трагакант, поливинил пирролидон (повидон), метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, сахароза и крахмал; наполнители и носители, например кукурузный крахмал, желатин, лактоза, сахароза, микрокристаллическая целлюлоза, каолин, маннит, двухосновных фосфат кальция, хлорид натрия и альгиновая кислота; и смазывающие вещества, такие как стеарат магния и стеараты других металлов, стеариновая кислота, силиконовая жидкость, тальк, воски, масла и коллоидный оксид кремния. Могут также использоваться отдушки, такие как мята перечная, масло грушанки, вишневая отдушка и им подобные. Добавление отдушек желательно для того, чтобы можно было легко идентифицировать лекарственную форму. Таблетки могут быть также покрыты оболочками с помощью хорошо известных в данной области методов.
Подходящими носителями для пероральной лекарственной формы могут быть жидкие композиции в виде растворов, суспензий или эмульсий, необязательно инкапсулированные или представленные в другой форме в виде стандартных доз, которые готовятся традиционным способом. Предпочтительными являются композиции, в состав которых входят следующие компоненты: смола акации/-твин/вода, твин/вода, пропиленгликоль, растительное масло (такое как арахисовое, подсолнечное, оливковое и им подобные) с 10-20% этанола, растительное масло/Сарти1 МСМ, Сарти1 МСМ/пропиленгликоль, метилцеллюлоза/вода, растительное масло/сложный моноэфир стеариновой кислоты и глицерина, растительное масло/ненасыщенные сложные моноэфиры жирной кислоты и глицерина и им подобные.
Таблетки могут быть приготовлены путем прессования или формования, необязательно с одним или с большим количеством вспомога тельных ингредиентов. Прессованные таблетки могут быть получены путем прессования в машинах, пригодных для случая, когда действующее вещество находится в свободнотекучей форме, такой как порошок или гранулы, причем оно может быть необязательно смешано со связывающим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть получены формованием в машинах, пригодных для смеси порошкообразного соединения, смоченного инертным жидким разбавителем. Таблетки могут быть необязательно покрыты оболочкой или иметь бороздки и могут быть приготовлены так, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение действующего вещества.
К композициям, пригодным для локального введения относятся лепешки, состоящие из действующего вещества во вкусовой основе, обычно в сахарозе и смоле акации, или в трагаканте, пастилки, состоящие из действующего вещества в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахароза и смола акации; или средство для полоскания ротовой полости, состоящее из действующего вещества в подходящем жидком носителе.
Композиции, пригодные для локального применения на коже могут быть представлены мазями, кремами, гелями и пастами, состоящими из действующего вещества и фармацевтически активного носителя. Примером системы локальной доставки является пластырь для трансдермального введения, содержащий активное вещество. К другим композициям локального применения относятся антисептические тампоны, из которых действующее вещество высвобождается на кожу и которые применяются перед инвазивными процедурами, такими как инъекция или отбор проб капиллярной крови. Такие тампоны нейтрализуют ВИЧ в крови или сыворотке, вытекающей при инвазивной процедуре, помогая, таким образом, предотвратить перенос вируса ВИЧ к здоровому обслуживающему медицинскому персоналу при повреждениях ткани иглой. Такие тампоны могут представлять собой подушечки из стерильной хирургической марли, пропитанные раствором действующего вещества в летучем растворителе, таком как этанол, и индивидуально упакованные в герметичные пакетики.
Композиции для ректального или вагинального введения могут представлять собой суппозиторий или пессарий с пригодной для этой цели основой, включающей в себя, например, масло какао или салицилат. Другие вагинальные препараты могут представлять собой тампоны, кремы, гели, пасты, губки или аэрозольные композиции, содержащие в дополнение к действующему веществу соответствующие носители, которые известны специалистам в данной области.
Композиции, пригодные для назального введения с твердым носителем, включают в себя крупнозернистый порошок с размером частиц, например в пределах от 20 до 500 мкм, который вводится путем вдыхания через нос, т.е. путем быстрой ингаляции из контейнера с порошком, который подносится близко к носу. В состав пригодных для введений композиций с жидким носителем, например назального аэрозоля или назальных капель, входят водные или масляные растворы действующего вещества.
Композиции, пригодные для парентерального введения, включают в себя водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферные системы, бактериостатические факторы и растворенные вещества, которые делают композицию изотоничной крови реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать в себя суспендирующие средства и загустители. Композиции могут быть представлены в упаковках на один прием или на несколько приемов, например в герметичных ампулах или флаконах, и могут храниться в лиофилизованном состоянии, при котором требуется только добавление стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Инъекционные растворы и суспензии могут быть приготовлены для немедленного приема из стерильных порошков, гранул и таблеток тех видов, которые описаны выше.
Следующий аспект изобретения заключается в представлении способов получения соединений, имеющих формулу I, в частности цис-энантиомеров, заключающихся в перегруппировке Курциуса соединения, имеющего следующую формулу
с последующим сочетанием с соединением, имеющим формулу
и удалением защитных групп, где К1, В2 и Вх означают те же группы, которые указаны выше, и РС означает защитную группу гидроксила.
Способы согласно изобретению могут дополнительно включать в себя этап ацилирования активированным соединением, имеющим формулу III
в которой В3, В4, Х и η имеют те же значения, которые указаны выше, но группы при этом необязательно защищены, и В8 является водородом или обычной активирующей группой. Альтернативный способ согласно изобретению может далее включать в себя этап алкилирования соединением, имеющим формулу Ша Ьа1о\/0-^о
Ша где η, В3, В4 и Х имеют те же значения, которые указаны выше, но где незащищенные аминогруппа, гидроксил и другие заместители защи щены традиционными защитными группами.
Энантиомерные соединения, имеющие формулу I, могут быть получены в соответствии со схемой реакций, указанной ниже:
Iпропионилхлорид
2. А1С13__________
3. Ме!
2. Вии, ДМФА этиленгликоль
ЭДА 4 эквивалента хиральный ι сиОТГ 5 то! %
- тлтанД_И___________к
СНС13
0·,4час;
1. ДФФА, Ετ3Ν
2. н-120 ’С
2-амино-5~цианопиридин.
Приведенная выше схема является иллюстрацией получения (18,28) соединения, представленного в данном изобретении, где В'' является цианогруппой, В1 является Р и В2 является этилом, но соответствующая методика применима и при других вариантах Вх, В1 и В2. Хиральный лиганд, указанный на четвертом этапе, может быть представлен, например, соединением, имеющим следующую формулу:
Чтобы получить 1В,2В энантиомер используется зеркально симметричный хиральный лиганд. В альтернативном случае хиральный лиганд можно не включать, чтобы получить рацемат.
Пролекарство, имеющее формулу II, в которой р равно 0, синтезируется путем ацилирования соединения, имеющего формулу I, активированным соединением, имеющим формулу III
В4 III
где К3, К4, X и η имеют те же значения, которые указаны выше, но группы необязательно защищены, и К8 является водородом или обычно используемой активирующей группой.
К активированным соединениям, имеющим формулу III, относятся галогенангидрид, ангидрид карбоновой кислоты, активированный сложный эфир кислоты или кислота в присутствии агента сочетания, такого как дициклогексилкарбодиимид. Типичными активированными производными кислот являются хлорангидрид, смешанные ангидриды муравьиной и уксусной кислот, ангидриды, являющиеся производными алкоксикарбонилгалогенидов, таких как изобутилоксикарбонилхлорида и ему подобных, сложные эфиры - производные Ν-гидроксисукцинамида, сложные эфиры - производные Νгидроксифталимида, сложные эфиры - производные №гидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоксамида, сложные эфиры - производные 2,4,5трихлорфенола и подобных им соединений. Приемлемыми необязательными защитными группами для соединений, имеющих формулу III, особенно каких-либо входящих в их состав аминов, являются такие группы, которые предназначены для защиты Ν-концов аминокислоты или пептида, или для защиты аминогруппы от нежелательных реакций в ходе синтеза. Часто используемые Ν-защитные группы представлены в работе Огеепе, Рго1есДуе Огоирз ίη Огдашс δγηΛβδίδ (Зо1зп АПеу апб 8опз, Νο\ν Уогк, 1981), которая здесь включена в качестве ссылки. К Ν-защитным группам относятся ацильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил, пивалоил, трет-бутилацетил, 2-хлорацетил, 2бромацетил, трифторацетил, трихлорацетил, фталил, о-нитрофеноксиацетил, α-хлорбутирил, бензоил, 4-хлорбензоил, 4-бромбензоил, 4нитробензоил и им подобные; сульфонильные группы, такие как бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и им подобные, группы, образующие карбаматы, такие как бензилоксикарбонил, пхлорбензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, 2нитробензилоксикарбонил, п-бромбензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4метоксибензилоксикарбонил, 2-нитро-4,5-диметоксибензилоксикарбонил, 3,4,5-триметоксибензилоксикарбонил, 1-(п-бифенилил)-1-метилэтоксикарбонил, α, α-диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, этоксикарбонил, метоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, феноксикарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил, флуоренил-9 метоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, адамантилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, фенилтиокарбонил и им подобные; алкильные группы, такие как бензил, трифенилметил, бензилоксиметил и им подобные; и силильные группы, такие как триметилсилил и подобные. Предпочтительными Ν-защитными группами являются формил, ацетил, бензоил, пивалоил, трет-бутилацетил, фенилсульфонил, бензил, трет-бутоксикарбонил (БОК) и бензилоксикарбонил (Кбз).
Ацилирование проводится в обычных для этерификации условиях, таких как в присутствии ДМАП (диметиламинопиридина) и ДЦК (дициклогексилкарбодиимида) в таком растворителе как диметилформамид или пиридин. Необязательные защитные группы могут быть удалены обычными способами, которые всесторонне обсуждались в работе Огеепе, упоминаемой выше, при таких условиях, как в присутствии ТФУ (трифторуксусной кислоты), НС1 (водн.)/диоксана, или гидрированием в присутствии катализатора, чтобы получить соединение, имеющее формулу II.
Соединения, имеющие формулу II, в которой р равно 1, могут быть получены в результате реакции соединения, имеющего формулу III, с иодхлорметаном или смесью дихлор/иодхлорметана при обычных условиях алкилирования, чтобы получить соединение, имеющее формулу Ша:
где п, К3, К4 и X имеют те же значения, которые указаны выше, но при этом экспонированные аминогруппа, гидроксильная группа и др. заместители защищены обычными защитными группами. Затем соединение, имеющее формулу Ша, предпочтительно превращают в соответствующее иодпроизводное в результате реакции с после чего связывают с соединением, имеющим формулу I, обычно в щелочных условиях, например в органическом растворителе, содержащем гидрид натрия.
Детальное описание
Аспекты изобретения в этом разделе будут иллюстрироваться только на примерах, со ссылками на следующие, не ограничивающие данное изобретение, примеры и рисунки, на которых на фиг. 1 показана скорость развития резистентности от времени, к соединению данного изобретения по сравнению с соединением предшествующего уровня техники, как описано в биологическом примере 2;
на графике, приведенном на фиг. 2, против временных значений показаны значения уровней в плазме соединения данного изобретения или соединения предшествующего уровня тех17 ники у крыс после перорального введения, как описано в биологическом примере 5;
на фиг. 3 приведены кинетические кривые связывания с обратной транскриптазой соединения данного изобретения по сравнению с соединением предшествующего уровня техники, полученные на основании исследования с помощью метода резонанса поверхностных плазмонов, как описано в биологическом примере
10.
Получение промежуточных химических соединений
Пример 1. 3-[1,1-(Этилендиокси)пропил]6-фтор-2-метоксибензальдегид.
К раствору 3-фторфенола (22,4 г, 0,2 моль), пиридина (24 мл, 0,3 моль) и дихлорметана (200 мл) при комнатной температуре добавляли 20 мл (0,225 моль) пропионилхлорида в течение 5 мин. Реакция была экзотермической. Раствор перемешивали в течение следующих 30 мин. После добавления дихлорметана органическую фазу промывали насыщенным раствором №1НСО3 и водой, высушивали над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Было получено 33,8 г (100%) 3-фтор-1-пропионилоксибензола. Это соединение подвергали реакции с 33,3 г (0,25 моль) А1С13 при 150°С, которая продолжалась в течение 10 мин. После острожного гашения водой проводили трехкратную экстракцию реакционной смеси эфиром. Эфирную фазу высушивали (Мд8О4) и выпаривали, чтобы получить 29,5 г (0,176 моль, 88%) продукта перегруппировки. Этот промежуточный продукт растворяли в 200 мл ацетона и добавляли К2СО2 (42 г, 0,3 моль) и Ме1 (25 мл, 0,4 моль). Реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали ацетон. Остаток растворяли в эфире и эфирную фазу промывали 0,5М раствором ΝαΟΗ и водой. После высушивания (Мд8О4) и выпаривания получали 31,2 г (0,17 моль, выход после трех этапов составил 86%) 4-фтор-2-метоксипропиофенона.
К раствору 4-фтор-2-метоксипропиофенона (31,2 г, 0,171 моль), этиленгликоля (10,5 мл, 0,188 моль) в бензоле (300 мл) добавляли 1 г п-толуолсульфокислоты. Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в аппарате Оеап-81агк примерно в течение 12 ч. После охлаждения органическую фазу несколько раз промывали 1М раствором №1ОН и высушивали (№28О4 и К2СО3). Растворитель выпаривали и получали примерно 38 г ацеталя. Чистота в соответствии с данными капиллярной ГХ составляла 88%, и примесь, в основном, была представлена не вступившим в реакцию кетоном. К раствору ацеталя в ТГФ (450 мл) при 65°С в атмосфере азота добавляли по каплям 128 мл (0,32 моль) 2,5М н-ВиЬг При поддержании температуры примерно -65°С добавляли раствор ДМФА (25 мл, 0,32 моль) в ТГФ (50 мл). Реакционной смеси давали возможность медленно нагреться до комнатной температуры, и по данным ГХ примерно через 30 мин исходного материала не оставалось. Спустя еще 1 ч реакционную смесь гасили насыщенным раствором ΝΗ.·|ί.Ί и трижды экстрагировали эфиром. После высушивания (№128О4) остаток очищали на колонке с силикагелем (силикагель 60, Мегск, размер частиц 0,04-0,063 мм), элюируя ЕЮАс 1 и гексанами 9, при этом получали 10 г (25%) соединения, приведенного в заглавии.
!Н ЯМР (СБС1) δ 0,85 (т, 3Н), 2,1 (кв, 2Н), 3,8-3,95 (м, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 4,0-4,15 (м, 2Н), 6,9 (т, 1Н), 7,7-7,8 (м, 1Н), 10,4 (с, 1Н).
Пример 2. 3-[1,1-(Этилендиокси)пропил]6-фтор-2-метоксистирол.
К суспензии метилтрифенилфосфоний бромида (14,3г, 40 ммоль) в ТГФ (250 мл) при комнатной температуре и в атмосфере азота добавляли 16 мл (40 ммоль) 2,5М н-ВиЬг Происходило почти полное растворение, и затем к раствору добавляли 3-[1,1-(этилендиокси)пропил]-6-фтор-2-метоксибензальдегид (10 г, 39,5 ммоль) в ТГФ (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и вливали в смесь гексанов и насыщенного солевого раствора. Органическую фазу промывали дважды насыщенным солевым раствором и один раз водой. После выпаривания растворителя остаток фильтровали через воронку, заполненную глиноземом (оксид алюминия 90 асс. Вгосктапп, Мегк) и элюировали ЕЮАс 1 и гексанами 9, чтобы удалить образовавшийся оксид трифенилфосфония. Выпаривание органического растворителя приводило к образованию остатка, который окончательно очищали на силикагеле, элюируя ЕЮАс 1 и гексанами 9, чтобы получить 6,9 г (70%) соединения, приведенного в названии данного примера, чистота которого составляла 94,5%, как было определено с помощью капиллярной ГХ.
!Н ЯМР (250 МГц, СИСЬ) δ 0,85 (т, 3Н),
2,1 (кв, 2Н), 3,8 (с, 3Н), 3,8-3,95 (м, 2Н), 4,0-4,1 (м, 2Н), 5,55-5,65 (м, 1Н), 5,95-6,05 (м, 1Н), 6,7-
6,85 (м, 2Н), 7,3-7,4 (м, 1Н).
Пример 3. (18,2К.)-цис-2-(6-Фтор-2метокси-3-пропионилфенил)циклопропилкарбоновая кислота.
Сложный этиловый эфир (18.2Р)-цис-2-|3(1,1-этилендиокси)этил]-6-фтор(2-метоксифенил)циклопропилкарбоновой кислоты был получен из 3-[1,1-(этилендиокси)пропил]-6-фтор2-метоксистирола (19,4 г, 69 ммоль) и этилдиазоацетата (ЭДА) (29 мл, 275 ммоль) с помощью реакции асимметричного циклопропанирования, катализируемой Си(1)трифлатом (679 мг, 1,35 ммоль), и с использованием хирального лиганда ([2,2'-изопропилиденбис-((4К.)-4-трет-бутил-2оксазолин)] (794 мг, 2,7 ммоль), что подробно описано Еуапк е! а1. в ТАт.Сйет.8ос. 1991, 113, 726-728. После хроматографии на силикагеле было получено 9,4 г (40,5%) сложного этилового эфира. Избыток энантиомера при ВЭЖХ на хиральной колонке составлял 99%. Сложный эфир растворяли в 150 мл диоксана и добавляли 30 мл 6М НС1. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и распределяли между эфирной фазой и солевым раствором. Растворитель выпаривали и получали 19 г неочищенного продукта. Продукт растворяли в метаноле (250 мл) и воде (75 мл) и добавляли 6 г (250 ммоль) ЬЮН. Реакционную смесь нагревали до 90°С и выдерживали при этой температуре в течение 24 ч и большую часть растворителя выпаривали. Оставшуюся смесь подкисляли и трижды экстрагировали дихлорметаном. Выпаривание растворителя позволило получить 11,2 г соединения, приведенного в названии данного примера.
Ή ЯМР (250 МГц, СИС13) δ 1,15 (т, 3Н),
1,59 (т, 2Н), 2,10-2,17 (м, 1Н), 2,22-2,32 (м, 1Н),
2,91 (кв, 2Н), 3,80 (ст, 3Н), 6,82 (т, 1Н), 7,44-7,50 (м, 1Н), 11,30 (уширенный с, 1Н).
Пример 4. (1К, 28)-цис-2-(6-Фтор-2-метокси-3-пропионилфенил)циклопропилкарбоновая кислота.
Соединение было получено из 3-[(1,1-этилендиокси)пропил]-6-фтор-2-метоксистирола таким же путем, который описан для получения кислоты в примере 3. В качестве хирального лиганда использовали 2,2'-изопропилиденбис [(48)-4-трет-бутил-2-оксазолин].
Ή ЯМР (250 МГц, СИСГ) δ 7,48 (кв, 1Н), 6,84 (т, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 2,93 (кв, 2Н), 2,29 (кв, 1Н), 2,14 (кв, 1Н), 1,60 (м, 2Н), 1,16 (т, 3Н).
Получение соединений, имеющих формулы I и II.
Пример 5. (±)И-[цис-2-(2-(6-Фтор-2-гидрокси-3-пропионилфенил)циклопропил]-И'-(5-цианопирид-2-ил)мочевина.
Раствор 3-[1,1-(этилендиокси)пропил]-6фтор-2-метоксистирола (32,4 г, пример 2) и комплекса бромида медиди - метилсульфида (0,30 г) в дихлорэтане (200 мл) нагревали до 80°С в атмосфере азота. Добавляли этилдиазоацетат (54 мл) в дихлорэтане (600 мл) в течение 7 ч. После того как все было добавлено, нагревание прекращали. Через 16 ч растворитель выпаривали и остаток очищали на силикагеле, элюируя этилацетатом и гексанами, при этом получали цис-форму сложного эфира (6,5 г).
Сложный эфир в цис-форме (3,7 г, 10,9 ммоль) растворяли в этаноле (20 мл), а КОН (1,8 г, 32,7 ммоль) растворяли в воде (10 мл). Растворы объединяли и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч. Добавляли воду (30 мл) и раствор дважды промывали гексанами (20 мл). Водную фазу охлаждали на ледяной бане и подкисляли разбавленной НС1. Раствор трижды экстрагировали толуолом. Толуольную фазу высушивали (Мд8О4) и выпаривали, при этом получали 1,9 г (±)-цис-2-[3-(1,1 этилендиоксипропил)-6-фтор-2-метоксифенил] циклопропилкарбоновой кислоты.
К раствору кислоты (120 мг, 0,39 ммоль) в осушенном толуоле добавляли триэтиламин (59 мкл, 0,43 ммоль) и дифенилфосфорилазид (92 мкл, 0,43 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем нагревали до 120°С. Через 1 ч добавляли 2амино-5-цианопиридин (51 мг, 0,43 ммоль). Температуру поддерживали еще в течение 3 ч. Через 16 ч растворитель выпаривали, остаток растворяли в дихлорметане (30 мл), промывали разбавленной НС1, сушили (Мд8О4) и выпаривали с получением 152 мг. Этот продукт растворяли в диоксане и добавляли НС1 (6н., 1 мл). Спустя 2 ч смесь выпаривали, растворяли в дихлорметане (25 мл), промывали водой (10+10 мл), высушивали (Мд8О4) и выпаривали, при этом получали 117 мг. Остаток очищали на силикагеле, элюируя этилацетатом и гексанами, чтобы получить 37 мг промежуточного продукта, представляющего 2-метоксифенил.
К раствору промежуточного продукта, содержащего 2-метоксифенил, (37 мг, 0,097 ммоль) в дихлорметане при -60°С добавляли 1М раствор трибромида бора в дихлорметане (194 мкл; 0,194 ммоль). Через 10 мин убирали охлаждающую баню и продолжали перемешивать в течение 2 ч. Раствор разбавляли дихлорметаном, промывали разбавленным раствором ИаНСО3 и водой, высушивали (Мд8О4) и выпаривали. Остаток подвергали перекристаллизации из МеСИ, получая при этом 17 мг названного продукта.
Ή ЯМР (250 МГц, ЭМСО-б..) δ 1,07-1,16 (м, 4Н), 1,41-1,50 (м, 1Н), 1,91-2,01 (м, 1Н), 3,06-
3,19 (м, 3Н), 6,86 (дд, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,80-7,90 (м, 1Н), 7,97-8,08 (м, 2Н), 8,32 (д, 1Н), 9,83 (с, 1Н), 13,2 (д, 1Н).
Пример 6. (1К,2К)-И-(цис-2-(6-Фтор-2-гидрокси-3-пропионилфенил)циклопропил)-И'-(5цианопирид-2-ил)мочевина.
К раствору кислоты, полученной, как описано в примере 4, (1,47 г, 5,5 ммоль) в осушенном толуоле (15 мл) добавляли триэтиламин (0,85 мл, 6,1 ммоль) и дифенилфосфорилазид (1,72 г, 6,1 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 30 мин и затем нагревали до 120°С. Через 15 мин добавляли раствор 2-амино-5цианопиридина (0,99 г, 8,9 ммоль) в ДМФА (3 мл) и продолжали нагревать в течение 4 ч. Толуол выпаривали и смесь разбавляли диэтиловым эфиром (100 мл) и этилацетатом (50 мл) и промывали 1М НС1, Н2О и насыщенным солевым раствором. Органический слой высушивали (Иа28О4) и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом/н-гексаном в соотношении от 1:10 до 1:1, чтобы получить 1,6 г (66%) промежуточного продукта, содержащего 2-метоксифенил.
К раствору промежуточного продукта, содержащего 2-метоксифенил, (1,40 г, 3,66 ммоль) в СН2С12 (80 мл) при -72°С в аргоне добавляли 1М раствор трихлорида бора в СН2С12 (11,0 мл, 11,0 ммоль). Через 10 мин охлаждающую баню убирали и перемешивание продолжали в течение 1 ч 15 мин. Раствор разбавляли СН2С12 и промывали водным раствором №1НСО3. Н2О и насыщенным солевым раствором. Органический слой высушивали (Ыа28О4) и концентрировали. Преципитат из смеси ацетонитрила/Н2О в соотношении 1:1 давал 0,62 г чистого названного продукта. Остаток концентрировали, проводили хроматографию, элюируя этилацетатом/нгексаном в соотношении от 1:10 до 1:1 и этилацетатом и затем проводили кристаллизацию из ацетонитрила, получая при этом 0,2 г названного продукта. Выход составил 0,82 г (61%). Избыток энантиомера при ВЭЖХ на хиральной колонке составил 95%, [α]ρ 22 -171,2° (с=0,50, СН2С12).
!Н ЯМР (250 МГц, СБС13) δ 13,35 (д, 1Н), 10,02 (ушир.с, 1Н), 9,40 (ушир.с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,71 (м, 2Н), 7,00 (м, 1Н), 6,61 (т, 1Н), 3,21 (м, 1Н), 3,01 (кв, 2Н), 2,03 (м, 1Н), 1,55 (м, 1Н),
1,29 (м,4Н).
Пример 7. (1К,2К)-Н-[цис-2-(2-(3-Аминофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-пропионилфенилциклопропил]-Н'-(5-цианопирид-2-ил)мочевина.
К раствору соединения, описанного в примере 6 (1,64 г, 4,4 ммоль), 3-аминобензойной кислоты, имеющей защитную группу БОК (1,6 г, 6,6 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (269 мг, 2,2 ммоль) в 20 мл дихлорметана и 10 мл ДМФА при комнатной температуре и в атмосфере аргона добавляли 1,36 г (6,6 ммоль) ДЦК. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч. Растворитель осторожно выпаривали и остаток очищали на силикагеле, используя в качестве растворителя смесь гексаны/этилацетат в соотношении 1:1, чтобы получить 2,6 г БОКзащищенного названного в заглавии примера продукта. Этот продукт добавляли к 75 мл трифторуксусной кислоты при 0°С. Затем смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Растворитель осторожно удаляли в вакууме. Остаток разделяли между фазами, представленными этилацетатом и насыщенным раствором карбоната калия. Органическую фазу высушивали и выпаривали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь этилацетата/гексанов в соотношении 4:1, чтобы получить 1,03 г свободного основания указанного соединения. Этот промежуточный продукт обрабатывали 3 мл 1М НС1 в эфире и получали 0,84 г названного соединения. Чистота продукта по данным ВЭЖХ составила примерно 97%.
'Н ЯМР свободный амин (250 МГц, СБС13) δ 1,09 (т, 3Н), 1,2-1,3 (м, 1Н), 1,4-1,5 (м, 1Н),
1,95-2,00 (м, 1Н), 2,83(кв, 2Н), 3,15-3,25 (м, 1Н),
3,85 (с, 2Н), 6,90 (дд, 2Н), 7,09 (т, 1Н), 7,20-7,27 (м, 1Н), 7,44-7,46(м, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,65-7,77 (м, 2Н), 8,13 (д, 1Н), 9,1 (ушир.с, 1Н), 9,6 (ушир.с, 1Н).
Пример 8. (18,28)-Ы-(цис-2-(6-Фтор-2гидрокси-3-пропионилфенил)циклопропил)-Ы'(5-цианопирид-2-ил)мочевина.
К раствору кислоты, полученной, как описано в примере 3 (1,2 г, 4,5 ммоль), в осушенном толуоле (10 мл) в атмосфере азота добавляли триэтиламин (670 мкл, 4,8 ммоль) и дифенилфосфорилазид (1,05 мл, 4,9 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре 30 мин и затем нагревали до 120°С. Через 15 мин добавляли раствор 2-амино-5-цианопиридина (0,80 г, 6,7 ммоль) в диметилформамиде (1,5 мл) и продолжали нагревать в течение 4 ч. Раствор разбавляли диэтиловым эфиром и промывали 1 М соляной кислотой. Органический слой высушивали (Мд8О4) и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование начинали смесью нгексана: этилацетата в соотношении 1:1, заканчивали чистым этилацетатом), получая мало очищенное 2-метоксифенильное производное (0,93 г). В результате повторной хроматографии, проводимой так же как описано выше, получали очищенное 2-метоксифенильное производное (0,70 г, 41%). К раствору промежуточного продукта, содержащего 2-метоксифенил (700 мг, 1,8 ммоль), в метиленхлориде при -60°С добавляли 1 М раствор трихлорида бора в метиленхлориде (5,5 мл, 5,5 ммоль). Через 10 мин охлаждающую баню убирали и продолжали перемешивать в течение 2 ч. Раствор разбавляли метиленхлоридом и промывали водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой высушивали (Мд8О4) и концентрировали, остаток очищали флеш-хроматографией на силикагеле (градиент, н-гексан: этилацетат 2:1, 1:1, 1:2, этилацетат: метанол 8:1), получая соединение, приведенное в названии данного примера (500 мг, 74%). [α]π22 +165,0° (с=0,5, СН2С12).
!Н ЯМР (БМСО-б6) δ 1,10-1,16 (м, 4Н, СН3, СН2-циклопропил), 1,45(дд, 1Н, СН2циклопропил), 1,96 (кв, 1Н, СН-циклопропил), 3,10-3,19 (м, 3Н, СН-циклопропил, СН2), 6,85 (т, 1Н, Аг), 7,43 (д, 1Н, Аг), 7,86-8,07 (м, 3Н), 8,32 (с, 3Н), 9,83 (с, 1Н), 13,22 (с, 1Н, Аг-ОН).
Пример 9. (18,28)-Л-[цис-2-(2-(3-Аминофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-пропионилфенил)циклопропил-Ы'-(5-цианопирид-2-ил) мочевина.
Начиная с соединения, описанного в примере 6, и используя способ, описанный в примере 7, получили названный продукт в виде гидрохлорида.
!Н ЯМР (250 МГц, БМСО-б6) δ 0,94 (т,
3Н), 0,9-1,0 (м, 1Н), 1,3-1,4 (м, 1Н), 1,85-1,95 (м,
1Н), 2,91 (кв, 2Н), 3,05-3,15 (м, 1Н), 7,4-7,5 (м,
2Н), 7,6-7,7 (м, 1Н), 7,9-8,1 (м, 5Н), 8,08 (д, 1Н),
9,85 (с, 1Н).
Пример 10. (18, 28)-Ы-(цис-2-(6-Фтор-2гидрокси-3-пропионилфенил)циклопропил)-Ы'(5-бромпирид-2-ил)мочевина.
(18,2В)-цис-2-(6-Фтор-2-метокси-3-пропионилфенил)циклопропилкарбоновую кислоту (3,0 г, 11,3 ммоль), триэтиламин (1,58 мл, 11,3 ммоль) и дифенилфосфорилазид (2,44 мл, 11,3 ммоль) растворяли в осушенном толуоле (8 мл) при комнатной температуре и в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего температуру увеличивали до 120°С и выдерживали при этой температуре еще 15 мин. Затем добавляли 2-амино-5-бромпиридин (2,08 г, 12 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 2,5 ч. Добавляли бензол и 1М раствор НС1 и органическую фазу выпаривали. Остаток очищали на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексанов: этилацетата в соотношении 1:1. Собирали соответствующую фракцию и получали 5,0 г (18,28)-Ы-(цис-2-(6-фтор-2-метокси-3-пропионилфенил)циклопропил)-Ы'-(5-бромпирид-2ил)мочевины. Это соединение растворяли в дихлорметане (100 мл) и раствор оставляли в атмосфере аргона и охлаждали до -65°С. Добавляли трихлорид бора (30 мл 1М раствора в дихлорметане, 30 ммоль) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Добавляли дихлорметан и насыщенный раствор бикарбоната натрия. Органическую фазу выпаривали и остаток очищали на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата: метанола в соотношении 9:1. Получили 1,96 г (41%) названного соединения.
Анализ: расчетные данные: С 51,2; Н 4,1; N 9,9; получено: С 51,5; Н 3,7; N 9,5.
Т.пл. 198-199°С. [а]с 22 +149,8° (с=0,50, СН2С12).
!Н ЯМР (250 МГц, 0Ό013) δ 1,28 (т, 3Н),
1,52-1,62 (м, 2Н), 1,94-2,05 (м, 1Н), 2,97-3,06 (м, 2Н), 3,17-3,20 (м, 1Н), 6,60 (т, 1Н), 6,76 (ушир.с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,67-7,72 (м, 1Н), 7,83 (ушир.с, 1Н), 8,53 (ушир.с, 1Н), 13,32(д, 1Н).
Пример 11. (1В,2В)-№(цис-2-(6-Фтор-2гидрокси-3-пропионилфенил)циклопропил)-№(5-бромпирид-2-ил)мочевина.
Реакция асимметричного циклопропанирования соединения, описанного в примере 2, была проведена таким же образом, как описано в примере 3, с использованием хирального лиганда 2,2'-изопропилидинбис(48)-4-трет-бутил-2оксазолина (имеющийся в продаже производства Л1бпе11). Затем полученная (1В,28)-цис-2-(6фтор-2-метокси-3-пропионилфенил)циклопропилкарбоновая кислолота была использована для получения соединения, указанного в назва нии примера, способом, аналогичным тому, который описан в примере 10.
Ή ЯМР (250 МГц, ОМСО-б..) δ 1,05-1,15 (м, 1Н), 1,12 (т, 3Н), 1,40-1,50(м, 1Н), 1,90(кв, 1Н), 3,00-3,10 (м, 1Н), 3,12 (кв, 2Н), 6,82 (т, 1Н),
7,18 (д, 1Н), 7,78 (дд, 1Н), 7,88 (ушир.с, 1Н),
7,95-8,05 (м, 1Н), 9,41 (ушир.с, 1Н), 13,20 (с, 1Н).
[α]π22 - 153,8° (с=0,50, СЩСЩ
Пример 12. (18,28)-№[цис-2-(2-(3-Аминофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-пропионилфенил)циклопропил]-№-(5-бромпирид-2-ил)мочевина.
К раствору соединения, полученного в примере 10 (633 мг, 1,5 ммоль), БОК-защищенной 3-аминобензойной кислоты (475 мг, 2 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (123 мг, 1 ммоль) в 20 мл смеси дихлорметана:ДМФА 1:1 при комнатной температуре и в атмосфере аргона добавляли 415 мг (2 ммоль) ДЦК. Реакционную смесь перемешивали в течение 36 ч. Растворитель осторожно выпаривали и остаток очищали на силикагеле, используя в качестве растворителя гексаны: этилацетат в соотношении 1:1, чтобы получить 811 мг БОКзащищенного продукта, приведенного в названии примера. Этот продукт растворяли в диоксане (20 мл) и добавляли 10 мл 6М НС1, смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель осторожно удаляли в вакууме. Остаток обрабатывали этанолом и эфиром и получали 255 мг указанного продукта в виде соли НС1. Чистота по данным ВЭЖХ составляла примерно 93%.
Ή ЯМР (250 МГц, СО3ОЭ) δ 1,15 (т, 3Н), 1,3-1,4 (м, 1Н), 1,5-1,6 (м, 1Н), 2,05-2,15 (м, 3Н), 3,04 (кв, 2Н), 3,23-3,27 (м, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,85-7,93 (м, 2Н), 8,05 (дд, 1Н), 8,19 (ушир.д, 1Н), 8,26 (ушир.с, 1Н), 8,35-8,37 (м, 1Н), 8,42-8,46 (м, 1Н).
Пример 13. (18,28)-Щцис-2-(2-(3-Ь-Аланиламинофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-пропионилфенил)циклопропил]-№-(5-бромпирид-2ил)мочевина.
Исходное соединение, БОК-защищенная 3Ь-аланиламинобензойная кислота, было получено из ТХЭ-защищенной 3-аминобензойной кислоты с использованием стандартной методики способа, см., например, Вобшъхку'х ТНс РгасБсе о£ РерБбе 8уп111С515. 2'1 ебФоп.
8рппдег. Реакцию этого соединения с соединением, полученным в примере 10, проводили, как описано в примере 12, чтобы получить названный продукт в виде соли НС1.
1Н ЯМР (250 МГц, свободный амин,
СОСТ) δ 1,10 (т, 3Н), 1,15-1,25 (м, 1Н), 1,4-1,5 (м, 1Н), 1,42 (д, 2Н), 1,76 (ушир.с, 2Н), 1,88-1,97 (м, 1Н), 2,84 (кв, 2Н), 3,1-3,2 (м, 1Н), 3,59-3,67 (м, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 7,85-7,93 (м,
2Н), 8,08 (д, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,29 (ушир.с, 1Н),
9,05 (ушир.с, 1Н), 9,70 (ушир.с, 1Н).
Пример 14. (18,28)-И-{цис-2-[6-Фтор-3пропионил-2-(4-пиридилкарбонилокси)фенил] циклопропил}-Ы'-(5-бромпирид-2-ил)мочевина.
Конденсацию продукта, полученного в примере 10, с изоникотиновой кислотой провели по способу, аналогичному описанному в примере 12, чтобы получить указанный продукт в виде соли НС1.
1Н ЯМР (250 МГц, СЭ3ОЭ) δ 9,26(д, 2Н),
8,83 (д, 2Н), 8,14 (м, 2Н), 8,04 (дд, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 3,38 (м, 1Н), 3,08 (м, 2Н), 2,15 (м, 1Н), 1,62 (м, 1Н), 1,38 (м, 1Н), 1,13 (т, 3Н).
Пример 15. (18,28)-И-{цис-2-[2-(3-Диметиламинофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-пропионилфенил] циклопропил }-Ы'-(5-бромпирид2-ил)мочевина.
Конденсацию продукта, полученного в примере 10, с 3-диметиламинобензойной кислотой проводили способом, аналогичным способу, описанному в примере 12, чтобы получить названный продукт в виде соли НС1.
Ή ЯМР (250 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8,61 (с, 1Н),
8,45 (д, 1Н), 8,15-8,03 (м, 4Н), 7,92 (т, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 3,48 (с, 6Н), 3,28 (м, 1Н), 3,00 (м, 2Н), 2,11 (м, 1Н), 1,58 (м, 1Н), 1,38 (м, 1Н), 1,14 (т, 3Н).
Пример 16. (18,28)-Ы-[цис-2-(2-(3-Аминометилбензоилоксиметилокси)-5-фтор-3-пропионилфенил)циклопропил]-Ы'-(5-бромпирид-2-ил) мочевина.
3-трет-Бутоксикарбониламидометилбензойную кислоту обрабатывали раствором гидрохлорида тетрабутиламмония (1М в МеОН) до рН 9 и выпаривали. Остаток растворяли в дихлорметане и обрабатывали хлориодметаном в течение ночи. Раствор промывали водой и выпаривали для получения неочищенного 3-третбутоксикарбониламидометилбензоилоксиметилхлорида. Этот материал использовался для реакции с натриевой солью, описанной в примере 10 (получена с помощью гидрида натрия в ДМФА), в присутствии небольшого количества иодида натрия в качестве катализатора. Через 2 ч после начала реакции раствор гасили уксусной кислотой и разбавляли дихлорметаном, промывали водой и выпаривали. Сырой продукт очищали на силикагеле, элюируя смесью этилацетата/гексана 1:2 и очищенный материал обрабатывали трифторуксусной кислотой и выпаривали, чтобы получить трифторацетатную соль указанного соединения в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (СЭС13) δ 1,1 (т, 3Н), 1,3-1,5 (м, 2Н), 2,2 (кв, 1Н), 2,9 (м, 2Н), 3,2 (ушир.с, 1Н),
4,2 (с, 2Н), 5,9 (кв, 2Н), 6,8 (д, 2Н), 7,0 (т, 1Н), 7,3-8,1 (м, 9Н).
Пример 17. (18,28)-Ы-(цис-2-(2-(3-Амино4-метилбензоилокси)-6-фтор-3-пропионилфенил)циклопропил)-Ы'-(5-бромпирид-2-ил)мочевина.
Конденсацию (18,28)-И-(цис-2-(6-фтор-2гидрокси-3-пропионилфенил)циклопропил)-№(5-бромпирид-2-ил)мочевины, полученной в примере 10, с 3-трет-бутоксикарбониламидо-4метилбензойной кислотой проводили в соответствии с описанием процедуры, приведенном в примере 12. Продукт обрабатывали трифторуксусной кислотой и выпаривали, чтобы получить трифторацетат соединения, указанного в названии данного примера, в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (СЭС13) δ 1,1 (т, 3Н), 1,3-1,5 (м, 2Н), 1,9 (кв, 1Н), 2,4 (с, 3Н), 2,9 (кв, 2Н), 3,1 (ушир.с, 1Н), 7,1 (т, 1Н), 7,4 (д, 1Н), 7,8 (м, 1Н), 7,9(м, 2Н), 8,1 (с, 1Н), 8,3 (с, 1Н).
Пример 18. (18,28)-Ы-(цис-2-(2-(3-Этиламинобензоилокси)-6-фтор-3-пропионилфенил) циклопропил)-Ы'-(5-бромпирид-2-ил)мочевина.
Конденсацию соединения, полученного в примере 10, с 3-(Ы-этил-трет-бутоксикарбониламидо)бензойной кислотой проводили в соответствии с процедурой, описанной в примере 12, и полученный продукт обрабатывали трифторуксусной кислотой и выпаривали, чтобы получить трифторацетат соединения, указанного в названии примера, в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (СЭС13) δ 1,1 (т, 3Н), 1,3-1,6 (м, 5Н), 2,9 (кв, 2Н), 3,1(ушир.с, 1Н), 3,5(кв, 2Н), 7,1 (т, 1Н), 7,2 (ушир.с, 1Н), 7,6 (т, 1Н), 7,7-7,8 (м, 2Н), 7,9 (д, 1Н), 8,1 (с, 1Н), 8,2 (д, 1Н), 8,4 (с, 1Н).
Пример 19. (18, 28)-Ы-(цис-2-(2-Хинол-4илокси-6-фтор-3-пропионилфенил)циклопропил)-Ы'-(5-бромпирид-2-ил)мочевина.
Конденсацию соединения, полученного в примере 10, с 4-хинолиновой кислотой проводили в соответствии с процедурой, описанной в примере 12, продукт растворяли в трифторуксусной кислоте и выпаривали, чтобы получить ацетат соединения, указанного в названии примера, в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (СЭС13) δ 1,1 (т, 3Н), 1,2 (м, 1Н),
1,5 (м, 1Н), 1,9 (м, 1Н), 2,8 (кв, 2Н), 3,2 (ушир.с, 1Н), 6,7 (д, 1Н), 7,2 (т, 1Н), 7,5 (м, 1Н), 7,7(т, 1Н), 7,8-8,0 (м, 2Н), 8,2 (д, 1Н), 8,3 (д, 1Н), 8,8 (д, 1Н), 9,1 (м, 2Н), 9,2(ушир.с, 1Н).
Пример 20. (18,28)-Ы-(цис-2-(3-Аминометил-2-метилбензоилокси)фтор-3-пропионилфенил)циклопропил)-Ы'-(5-бромпирид-2-ил)мочевина.
Конденсацию соединения, полученного в примере 10, с 3-трет-бутилоксикарбониламидо2-метилбензойной кислотой проводили в соответствии с процедурой, описанной в примере
12. Продукт обрабатывали трифторуксусной кислотой и выпаривали, чтобы получить соединение, указанное в названии примера, в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (СЭС13) δ 1,1 (т, 3Н), 1,1-1,3(м,
2Н), 1,9(м, 1Н), 2,5(с, 3Н), 2,9(кв, 2Н), 3,1 (ушир.с, 1Н), 4,2 (с, 2Н), 7,0-7,2 (м, 2Н), 7,4 (д,
1Н), 7,6-7,7 (м, 2Н), 7,8-8,0 (м, 2Н), 8,2 (ушир. с, 2Н).
Пример 21. (18,28)-Ы-[цис-2-(6-Фтор-2-(4аминометилфенилкарбонилокси)-3-пропионилфенил)циклопропил]-Ы'-(5-бромпирид-2-ил) мочевина.
4-(трет-Бутилоксикарбониламидометил) бензойную кислоту получали при добавлении
6.5 г ДЦК к раствору, содержащему 4 г 4цианобензойной кислоты в 200 мл МеОН. Смесь перемешивали 70 ч при комнатной температуре, фильтровали, чтобы удалить выпавшую в осадок дициклогексилмочевину и фильтрат концентрировали в вакууме, чтобы получить 7 г неочищенного продукта. Сложный метиловый эфир растворяли в 500 мл МеОН и добавляли
9.6 г ^Ο2·6Η2Ο. Смесь обрабатывали добавлением порций ΝαΒΗ4. Спустя 5 ч реакционную смесь концентрировали и удаляли осадок. Фильтрат подкисляли 150 мл 1М НС1 (водн.) и экстрагировали 2х100 мл СН2С12. Кислую водную фазу обрабатывали 100 мл 25% ΝΗ3 (водн.), экстрагировали 3х100 мл СН2С12, высушивали с помощью №28Ο4 и концентрировали, чтобы получить 2,64 г коричневатого масла.
Масло растворяли в 30 мл смеси диоксана/воды (2:1) и обрабатывали в течение 20 ч 1,5 г ΝαΟΗ (кристал.). Растворитель удаляли и добавляли 40 мл смеси трет-бутанола/воды (1:1). После добавления 3,7 г ди-трет-бутилдикарбоната раствор перемешивали в течение 24 ч, затем было добавлено больше воды и смесь экстрагировали 2х50 мл гексана. Водную фазу подкисляли (рН ~1,5-2,0) Ν;·ιΗ8Ο4 и экстрагировали 3х75 мл эфира. Объединенные экстракты промывали 50 мл насыщенного солевого раствора, высушивали с помощью Να28Ο4 и выпаривали, чтобы получить промежуточный продукт 4(трет-бутилоксикарбониламидометил) бензойную кислоту в виде белого порошка.
Проводили конденсацию 4-(трет-бутилоксикарбониламидометил)бензойной кислоты и (18,28)-Ы-(цис-2-(6-фтор-2-гидрокси-3-пропионилфенил)циклопропил)-Ы'-(5-бромпирид-2-ил) мочевину, полученную в примере 10, и БОКзащитную группу удаляли с помощью способа, описанного в примере 12, чтобы получить продукт, указанный в названии примера, в виде хлористо-водородной соли
Ίΐ ЯМР(250 МГц, СЭСГ) δ 0,98 (т, 3Η), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,31-1,49 (м, 1Н), 1,69-1,90 (м, 1Н), 2,65 (кв, 2Н), 3,33-3,49 (м, 1Н), 4,31 (ушир.с, 2Н), 7,02-7,22 (м, 2Н), 7,35-7,49 (м, 1Н),
7,50-7,68 (м, 2Н), 7,69-7,83 (м, 2Н), 8,08 (д, 1Н),
8,37 (ушир.с, 1Н).
Пример 22. (18,28)-М-[цис-2-(6-Фтор-2-(Ыметилиндол-5-карбонилокси)-3-пропионилфенил)циклопропил]-Ы'-(5-бромпирид-2-ил) мочевина.
ί) Получение Ы-метилиндол-5-карбоновой кислоты.
0,1 г индол-5-карбоновой кислоты смешивали с 2 эквивалентами метилтрифторметан сульфоната в 1 мл ДМФА при комнатной температуре. Через 5 ч растворитель выпаривали и регистрировали спектр 1Н ЯМР.
Ίΐ ЯМР (250 МГц, ϋΜ^-άβ) δ 2,76 (с, 3Н), 6,57 (ушир.с, 1Н), 7,46-7,50 (м, 2Н), 7,75 (дд, 1Н), 8,23-8,29 (м, 2Н), 11,56 (ушир. с, 1Н).
и) Получение указанного в названии примера соединения.
Конденсацию Ы-метилиндол-5-карбоновой кислоты и (18,28)-Ы-(цис-2-(6-фтор-2-гидрокси3-пропионилфенил)циклопропил)-Ы'-(5-бромпирид-2-ил)мочевины, полученной в примере 10, проводили способом, описанным в примере 12, чтобы получить указанный продукт в виде хлористоводородной соли.
Ίΐ ЯМР (250 МГц, СОС1;) δ 1,08 (т, 3Н), 1,15-1,25 (м, 1Н), 1,39-1,50 (м, 1Н), 1,92-2,08 (м, 1Н), 2,89 (кв, 2Н), 2,90 (с, 3Н), 3,20-3,35 (м, 1Н),
6,55 (ушир.с, 1Н), 6,65 (ушир.д, 1Н), 7,11 (т, 1Н), 7,20-7,29 (м, 2Н), 7,41 (дд, 1Н), 7,72-7,83 (м, 2Н), 7,95 (дд, 1Н), 8,51 (ушир.с, 1Н), 9,25 (ушир.с, 1Н), 9,43 (ушир.с, 1Н).
Пример 23. (18,28)-Ы-[цис-2-(6-Фтор-2(индол-4-карбонилокси)-3-пропионилфенил) циклопропил]-Ы'-(5-бромпирид-2-ил)мочевина.
Конденсацию индол-4-карбоновой кислоты и (18,28)-Ы-(цис-2-(6-фтор-2-гидрокси-3пропионилфенил)циклопропил)-Ы'-(5-бромпирид-2-ил)мочевины, полученной в примере 10, проводили способом, описанным в примере 12, чтобы получить указанный продукт в виде хлористо-водородной соли.
Ίΐ ЯМР (250 МГц, СЫСЬ) δ 1,07 (т, 3Н), 1,17-1,30 (м, 1Н), 1,31-1,47 (м, 1Н), 1,90-2,10 (м, 1Н), 2,89 (кв, 2Н), 3,02-3,18 (м, 1Н), 6,75 (ушир.д, 1Н), 7,00-7,35 (м, 4Н), 7,55 (дд, 1Н),
7,60 (д, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 9,27 (ушир.д, 2Н).
Пример 24. (18, 28)-Ы-[цис-2-(6-фтор-2-(3амино-4-хлорфенилкарбонилокси)-3-пропионилфенил)циклопропил]-Ы'-(5-бромпирид-2-ил) мочевина.
Конденсацию 3-амино-4-хлорбензойной кислоты и (18,28)-Ы-(цис-2-(6-фтор-2-гидрокси3-пропионилфенил)циклопропил)-Ы'-(5-бромпирид-2-ил)мочевины, полученной в примере 10, проводили способом, описанным в примере 12, чтобы получить указанный продукт в виде хлористо-водородной соли.
'Н ЯМР (250 МГц, свободный амин, ГОСТ) δ 1,10 (т, 3Н), 1,17-1,30 (м, 1Н), 1,42-1,52 (м, 1Н), 1,88-2,01 (м, 1Н), 2,88 (кв, 2Н), 3,19-3,31 (м, 1Н), 4,25 (ушир,с, 2Н), 6,80 (ушир.д, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,48-7,60 (м, 2Н), 7,66 (д, 1Н), 7,73-7,88 (м, 2Н), 9,25 (ушир.с, 2Н).
Пример 25. (18,28)-Ы-[цис-2-(6-Фтор-2(пирид-3-илкарбонилокси)-3-пропионилфенил) циклопропил]-Ы'-(5-цианопирид-2-ил)мочевина.
Сухую смесь соединения, полученного в примере 8 (50 г, 0,68 ммоль), Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида (0,168 г, 0,81 ммоль), никотиновой кислоты (0,1 г, 0,81 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (0,041 г, 0,34 ммоль) растворяли в СН2С12 (5 мл) и Ν,Ν'-диметилформамиде (ДМФА) (2,5 мл). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 20 ч смесь фильтровали и высушивали в вакууме, затем снова растворяли в минимальном количестве дихлорметана и фильтровали. Прозрачный раствор выпаривали на кремнезем и очищали с помощью хроматографии (этилацетат), чтобы получить указанное в названии соединение (0,168 г, 50%). Образцы для анализа были получены перекристаллизацией из хлороформагексана.
'Н ЯМР (СБС13): 9,89 (ушир.с, 1Н), 9,41 (м, 1Н), 9,33 (ушир. с, 1Н), 8,86 (дд, 1Н), 8,46 (дт, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,71 (дд, 1Н),
7,49 (ддд, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 3,18 (м, 1Н), 2,88 (кв, 2Н), 1,99 (м, 1Н), 1,52 (м, 1Н), 1,25 (м, 1Н), 1,13 (т, 3Н).
Пример 26. (1К,2К.)-Ы-[цис-2-(6-Фтор-2(пирид-3-илкарбонилокси)-3-пропионилфенил) циклопропил]-Н'-(5-цианопирид-2-ил)мочевина.
Сухую смесь соединения, полученного в примере 6 (0,1 г, 0,27 ммоль), Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида (0,067 г, 0,33 ммоль) и никотиновой кислоты (0,037 г, 0,3 ммоль) суспендировали в дихлорметане (2 мл). По каплям добавляли минимальное количество ДМФА, чтобы получить достаточно прозрачный раствор. Добавляли 4-(диметиламино)пиридин (0,016 г, 0,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 20 ч растворитель выпаривали в вакууме и неочищенный остаток растворяли в водном растворе соляной кислоты (рН 1-2) и фильтровали. Прозрачный раствор с помощью гидрокарбоната натрия доводили до слабощелочного раствора и отфильтровывали осажденный продукт. В результате хроматографической очистки (дихлорметанметанол, 15:1) получали 0,072 г соединения, указанного в названии примера (56%).
' Н ЯМР (СБС13): 9,85 (ушир.с, 1Н), 9,42 (с, 1Н), 9,35 (ушир. с, 1Н), 8,86 (д, 1Н), 8,47 (дт, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 7,81 (дд, 1Н), 7,71 (дд, 1Н),
7,48 (дд, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 3,19 (м, 1Н), 2,91 (кв, 2Н), 1,99 (м, 1Н), 1,49 (м, 1Н), 1,24 (м, 1Н), 1,13 (т, 3Н).
Пример 27. (18,2§)-Ы-[цис-2-(3-(МЭтил, МБОК-амино)фенилкарбонилокси)-6-фтор-3 пропионилфенил)циклопропил]-Ы'-(5-цианопирид-2-ил)мочевина.
Соединение, полученное в примере 8 (0,37 г, 1,0 ммоль), Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (0,25 г, 1,2 ммоль), 4-диметиламинопиридин (0,06 г, 0,5 ммоль) и 3-(Мэтил-И-бутоксикарбонил)аминобензойную кислоту (0,320 г, 1,2 ммоль) (полученная в результате гидроаминирования 3-аминобензойной кислоты с последующей защитой аминогруппы) растворяли в дихлорметане (8 мл) и ДМФА (3 мл). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 18 ч растворитель удаляли в условиях вакуума и неочищенный продукт снова растворяли в дихлорметане и фильтровали. Прозрачный раствор выпаривали на кремнезем и очищали с помощью хроматографии (этилацетатгексан, 3:2), чтобы получить достаточно очищенное соединение, указанное в названии примера (0,24 г, 39%).
' Н ЯМР (СБС13): 10,0 (ушир.с, 2Н), 8,20 (д, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 8,03 (м, 1Н), 7,77 (дд, 1Н), 7,70 (дд, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 7,10 (т, 1Н), 6,95 (д, 1Н),
3,71 (кв, 2Н), 3,14 (м, 1Н), 2,90 (кв, 2Н), 1,95 (кв, 1Н), 1,44 (с, 10Н), 1,2-1,09 (м, 7Н).
Пример 28. (18,2§)-Ы-[цис-2-(2-(3-Этиламинофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-пропионилфенил)циклопропил]-И'-(5-цианопирид-2-ил) мочевина.
К раствору соединения, полученного в примере 27 (0,120 мг, 0,19 ммоль), в дихлорметане (10 мл) при перемешивании добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл). Смесь оставляли при комнатной температуре на 1-2 ч, затем выпаривали досуха. Сырой продукт очищали ВЭЖХ (препаративная колонка С-18, 40% воды в ацетонитриле), чтобы собрать 0,045 г (30%) соединения, указанного в названии примера, в виде соли трифторуксусной кислоты.
'Н ЯМР (СБС13): 11,08 (ушир.с, 2Н), 9,83 (ушир.с, 1Н), 9,36 (ушир.с, 1Н), 8,23-8,08 (м, 3Н), 7,82-7,54 (м, 4Н), 7,13 (т, 1Н), 7,02 (д, 1Н),
3,42 (кв, 2Н), 3,20 (м, 1Н), 2,83 (кв, 2Н), 1,94 (кв, 1Н), 1,46 (м, 1Н), 1,34 (т, 3Н), 1,24 (м, 1Н), 1,06 (т, 3Н).
Пример 29. (18,2§)-Ы-[цис-2-(2-(3-Диметиламинофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-про31 пионилфенил)циклопропил]-Ы'-(5-цианопирид2-ил)мочевина.
Соединение, полученное в примере 8 (0,1 г, 0,27 ммоль), Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (0,067 г, 0,33 ммоль), 4-(диметиламино)пиридин (0,016 г, 0,14 ммоль) и 3-диметиламинобензойную кислоту (0,054 г, 0,39 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) и ДМФА (1 мл). Реакцию оставляли при комнатной температуре на 16 ч. Затем растворитель удаляли в вакууме и сухой остаток снова растворяли в дихлорметане и фильтровали. Хроматографическая очистка (этилацетат-гексан, 2:1) с последующей ВЭЖХ (колонка С-18, 0,1% ТФУ в ацетонитриле) позволяли получить 0,1 г (58%) соединения, указанного в названии примера, в виде соли трифторуксусной кислоты.
Ή ЯМР (СЭС13): 8,38-8,23(м, 3Н), 7,927,69(м, 4Н), 7,15 (т, 1Н), 7,05(м, 1Н), 3,32(с, 6Н), 3,26(м, 1Н), 2,89(кв, 2Н), 2,02(м, 1Н), 1,551,27(м, 2Н), 1,10(т, 3Н).
Пример 30. (1§,2§)-№[цис-2-(2-(3-Ь-Валиниламинофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-пропионилфенил)циклопропил]-Ы'-(5-цианопирид2-ил)мочевина.
а) 3-Щ-БОК-Ь-валил)аминометилбензоат.
Это промежуточное соединение было получено аналогично тому, что описано УШаиеиуе аиб Сйап. Те1гайебгоп Ьебега, 1997, νο1.37, 64896492. Смесь Ν-трет-бутоксикарбонил-Ь-валина (2,17 г, 10 ммоль) и гексахлорацетона (1,32 г, 5 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали в атмосфере азота и охлаждали вплоть до -78°С. По каплям добавляли трифенилфосфин (2,6 г, 10 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем по каплям добавляли метил-3-аминобензоат (1,5 г, 10 ммоль) в дихлорметане (10 мл), после чего добавляли триэтиламин (1 г, 10 ммоль) в дихлорметане. Затем реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, после чего растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на кремнеземе (гексан-этилацетат, 3:1), с последующей перекристаллизацией из этилацетата-гексана, при этом получали
0,7 г (28%) очищенного промежуточного продукта, указанного выше.
Ή ЯМР (СЭС13): 8,30 (ушир.с, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,85-7,75 (м, 2Н), 7,37 (т, 1Н), 5,15 (д, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 2,26 (м, 1Н), 1,48 (с, 9Н), 1,03 (дд, 6Н).
Ь) 3-Щ-БОК-Ь-валил)аминобензойная кислота
Промежуточный продукт, полученный на стадии а) (0,65 мг, 1,8 ммоль) суспендировали в метаноле (6 мл) и воде (2 мл). Добавляли гидроокись лития (0,11 г, 3,9 ммоль) и смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Затем добавляли воду (10 мл) и наполовину уменьшали объем. Водный раствор промывали 10-20 мл этилацетата, затем подкисляли соляной кислотой. В результате экстракции этилацетатом (2х20 мл), высушивания и выпаривания в вакууме получали 0,524 г чистого промежуточного продукта, указанного выше (84%).
Ή ЯМР (СЭзОЭ): 8,23 (т, 1Н), 7,84 (д, 1Н),
7,76 (д, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 4,00 (м, 1Н), 2,08 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 1,00 (д, 6Н).
с) (18,2§)^-[цис-2-(2-(3-Ы-БОК-Ь-валиниламинофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-пропионилфенил)циклопропил]-Ы'-(5-цианопирид2-ил)мочевина.
Соединение, полученное в примере 8 (0,23 г, 0,62 ммоль), Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (0,153 г, 0,74 ммоль), 4-диметиламинопиридин (0,038 г, 0,3 ммоль) и промежуточный продукт, полученный на стадии Ь) (0,25 г, 0,74 ммоль), растворяли в дихлорметане (9 мл) и ДМФА (3 мл). Реакцию оставляли при комнатной температуре на 19 ч. Затем растворитель удаляли в вакууме и сухой остаток снова растворяли в дихлорметане и фильтровали. После хроматографической очистки (этилацетат-гексан, 1:1), получали 0,029 г (67%) очищенного Ν-защищенного соединения, указанного в названии примера.
Ή ЯМР (СЭ3ОЭ): 8,56 (т, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,98-7,82 (м, 4Н), 7,53 (т, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 3,98 (д, 1Н), 3,09 (м, 1Н), 2,90 (кв, 2Н), 2,06-1,93 (м, 2Н), 1,44 (м, 10Н), 1,18-0,94 (м, 10Н).
б) (18,28)-М-[цис-2-(2-(3-Ь-Валиниламинофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-пропионилфенил)циклопропил]-Ы'-(5-цианопирид-2-ил)мочевина.
Ν-защищенное соединение, полученное на стадии с) (0,16 г, 0,23 ммоль) и тиофенол (0,054 г, 0,46 ммоль) растворяли в дихлорметане (6 мл) и охлаждали до 0 градусов. Добавляли трифторуксусную кислоту (6 мл) и смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и оставляли на 1 ч. В результате выпаривания досуха и последующей хроматографической очистки (дихлорметан-метанол, 10:1,5) получали 0,150 г (90%) соединения, указанного в названии примера, в виде соли ТФУ.
'Н ЯМР (СЭ3ОЭ): 8,60(с, 1Н), 8,25(д, 1Н), 8,0-7,85(м, 4Н), 7,53(т, 1Н), 7,21(т, 1Н), 7,09(д, 1Н), 5,0(м, 1Н), 3,12(м, 1Н), 2,96-2,87(м, 2Н), 2,20(м, 1Н), 1,97(м, 1Н), 1,46(м, 1Н), 1,09-1,03(м, 10Н).
Пример 31. (18,28)-И-{цис-2-[6-Фтор-3пропионил-2-(6-этиламинопирид-3-илкарбонилокси)фенил] циклопропил }-Ы'-(5-цианопирид-2ил)мочевина.
а) 6-Этиламиноникотиновая кислота
Этот промежуточный продукт получен из 6-хлорникотиновой кислоты и этиламина с помощью такой же процедуры, которая описана в примере 35, стадия а). Вместо этилацетата для экстракции использовали 1-бутанол. В результате перекристаллизации (МеОН-СНС13) получали 0,53 г (50%).
'|| ЯМР (ЭМСО-й.) 12,1 (ушир.с, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 7,77 (дд, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 6,45 (дд, 1Н),
3,33 (м, 2Н), 1,14 (т, 3Н).
Ь) (18,28)-И-{цис-2-[6-фтор-3-пропионил2-(6-этиламинопирид-3-илкарбонилокси)фенил] циклопропил}-И'-(5-цианопирид-2-ил)мочевина.
Соединение, полученное в примере 8 (0,1 г, 0,27 ммоль), 6-этиламиноникотиновую кислоту (0,084 г, 0,54 ммоль), Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (0,127 г, 0,62 ммоль) и 4диметиламинопиридин (0,016 г, 0,13 ммоль) растворяли в ДМФА (3 мл) и оставляли при температуре окружающей среды. Через 19 ч растворитель удаляли в вакууме и остаток суспендировали в дихлорметане и фильтровали. Растворитель удаляли и сырой, неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (этилацетат-гексан, 2:1), при этом получали соединение, указанное в названии примера (0,063 г, 45%).
Ή ЯМР (СЭС13): 9,85 (ушир,с, 1Н), 9,25 (ушир.с, 1Н), 8,91 (д, 1Н), 8,18-8,02 (м, 3Н), 7,76-7,67 (м, 2Н), 7,65 (т, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,37 (д, 1Н), 5,40 (м, 1Н), 3,37 (м, 2Н), 3,19 (м, 1Н), 2,8 (кв, 2Н), 1,98 (м, 1Н), 1,49 (м, 1Н), 1,28 (т, 3Н), 1,15 (м, 1Н), 1,10 (т, 3Н).
Пример 32. (18,28)-И-{цис-2-[6-Фтор-3пропионил-2-(5-бромпирид-3-илкарбонилокси) фенил]циклопропил}-И'-(5-цианопирид-2-ил)
5-Бромникотиновую кислоту (0,065 г, 0,33 ммоль), соединение, полученное в примере 8 (0,1 г, 0,27 ммоль), Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (0,127 г, 0,62 ммоль) и 4диметиламинопиридин (0,016 г, 0,13 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) и оставляли при температуре окружающей среды. Через 19 ч смесь фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (этилацетат-гексан, 1:1), при этом получали соединение, указанное в названии примера (0,040 г, 27%).
Ή ЯМР (СЭС13): 9,80 (ушир.с, 1Н), 9,30 (д, 1Н), 9,17 (ушир. с, 1Н), 8,89 (д, 1Н), 8,57 (дд, 1Н), 8,57 (дд, 1Н), 7,80 (дд, 1Н), 7,70 (дд, 1Н),
7,12 (т, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 2,87 (кв, 2Н), 2,00 (кв, Н), 1,50 (м, 1Н), 1,24 (м, 1Н), 1,12 (т, 3Н).
Пример 33. (18,28)-И-{цис-2-[6-Фтор-3пропионил-2-(6-аминопирид-3-илкарбонилокси) фенил]циклопропил}-И'-(5-цианопирид-2-ил) мочевина.
а) 6-Аминоникотиновая кислота, сложный метиловый эфир
6-Аминоникотиновую кислоту (2 г, 22 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) и серной кислоте (0,5 мл). Раствор нагревали в колбе с обратным холодильником в течение ночи и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в смеси вода-ЕЮАе и подщелачивали водным раствором гидрокарбоната натрия. В результате экстракции Е1ОАе получа ли чистый промежуточный продукт, указанный выше (2,3 г, 70%).
1Н ЯМР (ΌΜΟΟ-άβ): 8,51(дд, 1Н), 7,81(дд,
1Н), 6,66(ушир. с, 2Н), 6,45(дд, 1Н), 3,77(с, 3Н).
Ь) Метил-6-бутоксикарбониламиноникотинат.
о
Л
Промежуточный продукт, полученный на стадии а) (0,75 г, 4,9 ммоль) растворяли ТГФ (5 мл). По каплям добавляли бис-(триметилсилил)амид натрия (5 мл, 2М в ТГФ). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,1 г, 5 ммоль) в ТГФ (8 мл). Реакционную смесь оставляли на ночь в атмосфере азота. Затем раствор выпаривали в вакууме и растворяли в ЕЮАс (40 мл) и 0,1М соляной кислоте (100 мл). Слои разделяли и водную фазу дважды экстрагировали ЕЮАс (40 мл), затем доводили до слабо щелочной реакции водным раствором гидрокарбоната натрия и еще один раз экстрагировали ЕЮАс (20 мл). Органические фракции объединяли, высушивали над сульфатом натрия и очищали с помощью хроматографии (ЕЮАс-гексан, 1:4), при этом получали очищенный промежуточный продукт, указанный выше (0,5 г, 40%).
Ή ЯМР (СПС1з): 8,93(дд, 1Н), 8, 62 (с, 1Н), 8,26(дд, 1Н), 8,06(дд, 1Н), 3,91(с, 3Н), 1,60(с, 9Н).
с) 6-трет-Бутоксикарбониламиноникотиновая кислота.
Промежуточный продукт, полученный на стадии с) (0,4 г, 1,6 ммоль) суспендировали в метаноле (4 мл) и воде (1,25 мл). Добавляли ЬЮН (0,1 г, 4 ммоль). Суспензию оставляли при комнатной температуре на 48 ч. Затем прозрачный раствор концентрировали в вакууме и растворяли в воде и подкисляли уксусной кислотой (рН=4-5). В результате экстракции ЕЮАс получали очищенный промежуточный продукт, указанный выше (0,27 г, 70%).
Ή ЯМР (ЭМСО-б6): 9,98 (с, 1Н), 8,74 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,88 (д, 1Н), 1,49 (с, 9Н).
б) (18.28)-Х-{цис-2-|6-фтор-3-пропионил2-(6-трет-бутоксикарбониламинопирид-3-илкарбонилокси)фенил] циклопропил }-Ы'-(5-цианопирид-2-ил)мочевина.
Соединение, полученное в примере 8 (0,150 г, 0,41 ммоль), промежуточный продукт, полученный на стадии с) (0,17 г, 0,49 ммоль), Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (0,1 г, 0,49 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (0,06 г, 0,49 ммоль) растворяли в ДМФА (2 мл) . Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем помещали на 50-градусную масляную баню на 2 ч. В результате выпаривания на силикагеле и очистки с помощью хроматографии получали Ν-защищенное соединение, указанное в названии (0,048 г, 20%).
Ή ЯМР (СЭС1;/СЭ;ОЭ): 9,02 (с, 1Н), 8,43 (дд, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,81-7,75 (м, 2Н), 7,15 (т, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 3,15-3,05 (м, 1Н), 2,90 (кв, 2Н), 1,96 (м, 1Н), 1,56 (с, 9Н), 1,50-1,40 (м, 1Н), 1,25-1,09 (м, 4Н).
е) (18,28)-Н-{цис-2-[6-Фтор-3-пропионил2-(6-аминопирид-3-илкарбонилокси)фенил] циклопропил}-И'-(5-цианопирид-2-ил)мочевина.
Промежуточный продукт, полученный на стадии б) (0,048 г, 0,08 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Выпариванием в вакууме получали неочищенное соединение, указанное в названии примера. Этот продукт растворяли в эфире (2 мл) и оставляли на ночь. Образовавшийся белый осадок отфильтровывали, чтобы получить соединение, указанное в названии примера в виде трифторацетатной соли (0,032 г, 65%).
Ή ЯМР (СЭС1;/СЭ;ОЭ): 8,71(д, 1Н), 8,29 (дд, 1Н), 8,16 (т, 1Н), 8,82-7,74 (м, 2Н), 7,20-7,10 (м, 2Н), 6,96 (д, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 2,86 (м, 2Н),
1,96 (м, 1Н), 1,52-1,43 (м, 1Н), 1,24-1,19 (м, 1Н), 1,09 (т, 3Н).
Пример 34. (18,28)-И-{цис-2-[6-Фтор-3пропионил-2-(6-хлорпирид-3-илкарбонилокси) фенил]циклопропил}-Н'-(5-цианопирид-2-ил) мочевина.
Соединение, полученное в примере 8 (0,15 г, 0,4 ммоль), 6-хлорникотиновую кислоту (0,076 г, 0,49 ммоль), Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (0,1 г, 0,49 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (0,024 г, 0,2 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл). Смесь оставляли на ночь. В результате выпаривания в вакууме, очистки с помощью хроматографии (ЕЮАс-гексан, 1:2) получали соединение, указанное в названии примера (0,067 г, 32%).
Ή ЯМР (СЭС13): 9,77 (ушир.с, 1Н), 9,18 (ушир.д, 2Н), 8,39 (дд, 1Н), 8,14-7,79 (дд, 1Н),
7,71 (дд, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 2,88 (кв, 2Н), 2,00-1,90 (м, 1Н), 1,55-1,46 (м, 1Н), 1,25-1,22 (м, 1Н), 1,11 (т, 3Н).
Пример 35. (18,2§)-Ы-{цис-2-[6-Фтор-3пропионил-2-(6-диметиламинопирид-3-илкарбонилокси)фенил] циклопропил }-Ы'-(5-цианопирид-2-ил)мочевина.
а) 6-Диметиламиноникотиновая кислота
6-Хлорникотиновую кислоту (0,5 г, 3,17 ммоль) и диметиламин (10 мл, 40% в воде) нагревали в герметичном автоклаве при 130°С в течение 6 ч. Затем растворитель удаляли и остаток переносили в воду, рН доводили до 4-5. В результате экстракции дихлорметаном получали очищенный промежуточный продукт, указанный выше (0,1 г, 20%).
'Н ЯМР (СБС13): 8,87 (дд, 1Н), 8,04 (дд, 1Н), 6,49 (дд, 1Н), 3, 18 (с, 6Н).
Ь) (18,28)-Ы-{цис-2-[6-фтор-3-пропионил-
2- (6-диметиламинопирид-3-илкарбонилокси)фенил]циклопропил}-М'-(5-цианопирид-2-ил)мочевина.
Соединение, полученное в примере 8 (0,13 г, 0,3 ммоль), промежуточный продукт, полученный на стадии а) (0, 05 г, 0,3 ммоль), Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимид (0, 09 г, 0,4 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (0,02 г, 0,18 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) и ДМФА (1 мл). Смесь оставляли на ночь. В результате выпаривания в вакууме и очистки с помощью хроматографии (ЕЮЛс-гексан, 2:1) получали соединение, указанное в названии примера (0,06 г, 39%).
'Н ЯМР (ΟΌΟ13): 10,10 (ушир.с, 1Н), 9,29 (ушир.с, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,12 (дд, 1Н), 7,76-
7,60 (м, 2Н), 7,06 (т, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 3,18 (м, 7Н), 2,83 (кв, 2Н), 2,10-1,99 (м, 1Н),
1,51-1,42 (м, 1Н), 1,19 (м, 1Н), 1,09 (т, 3Н).
Пример 36. (18,28)-№[цис-2-(6-Фтор-2-О-
3- пропионилфенил)циклопропил]-№-(5-цианопирид-2-ил)мочевина-О-4-гидроксибензоат.
а) 4-Бензилоксибензойная кислота.
К раствору 4-гидроксибензойной кислоты (6,9 г, 50 ммоль) в 150 мл ДМФА добавляли трет-бутоксид калия (12,34 г, 110 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Добавляли бензилбромид (20,5 г, 120 ммоль) и смесь перемешивали в течение двух дней при комнатной температуре. Смесь выпаривали в условиях пониженного давления и добавляли 100 мл 1,4-диоксана и раствор гидроокиси натрия (6,0 г, 150 ммоль) в 50 мл воды. Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали и выпаривали при пониженном давлении. Добавляли воду и смесь подкисляли уксусной кислотой. Продукт фильтровали, промывали холодной водой и высушивали. Выход: 10,2 г = 89%.
b) 4-Бензилоксибензоилхлорид.
К смеси 4-бензилоксибензойной кислоты (2,28 г, 10 ммоль) в 20 мл осушенного дихлорметана добавляли пять капель ДМФА и 2,5 мл тионилхлорида. Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение трех часов и выпаривали в условиях разрежения. Выход: 2,45 г = 100%.
c) (18,28)-№[цис-2-(6-Фтор-2-О-3-пропионилфеил)циклопропил]-№-[2-(5-цианопирид-2ил)мочевина-О-4-бензилоксибензоат.
К раствору (18,28)-№[цис-2-(6-фтор-2-гидрокси-3-пропионилфенил)циклопропил]-№-(5цианопирид-2-ил)мочевины (184 г, 0,5 ммоль) в 3 мл ДМФА добавляли трет-бутоксид калия (78,5 мг, 0,7 ммоль) и смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. Добавляли раствор 4-бензилоксибензоилхлорида (185 мг, 0,75 ммоль) в 1 мл ДМФА и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли 40 мл этилацетата и органическую фазу четыре раза промывали водой. Раствор сушили с помощью сульфата натрия и выпаривали в условиях пониженного давления. Продукт выделяли с помощью хроматографии на колонке с силикагелем. Выход: 180 мг = 62%.
'Н ЯМР (ΌΜΟΟ-66): 0,92(м, 4Н), 1,31(м, 1Н), 1,85(м, 1Н), 2,82(м, 2Н), 3,06(м, 1Н), 5,26(с, 2Н),7,20(м, 2Н), 7,38-8,12 (м, 11Н), 8,38(м, 1Н).
б) Синтез (18,28)-№[цис-2-(6-фтор-2-О-3пропионилфенил)циклопропил]-№-(5-цианопирид-2-ил)мочевина-О-4-гидроксибензоата.
Раствор (18,28)-Щцис-2-(6-фтор-2-О-3пропионилфенил)циклопропил]-№-(5-цианопирид-2-ил)мочевина-О-4-бензилоксибензоата (170 мг, 0,29 ммоль) в 15 мл этилацетата и 15 мл метанола три раза гидрировали в присутствии 10% палладия на угольном носителе (30 мг) при комнатной температуре и нормальном давлении. Катализатор отфильтровывали и промывали этилацетатом и метанолом и раствор выпаривали в условиях пониженного давления. Продукт выделяли хроматографией на колонке с силикагелем. Выход: 100 мг = 70%.
'Н ЯМР (ΌΜΟΟ δ-6): 0,93 (м, 4Н), 1,32 (м, 1Н), 1,88 (м, 1Н), 2,85 (м, 2Н), 3,05 (м, 1Н), 6,92 (м, 2Н), 7,38 (м, 2Н), 8,00 (м, 4Н), 8,38 (м, 1Н).
Пример 37. (18,28)-№[цис-2-(6-Фтор-2-О3-пропионилфенил)циклопропил]-№-[2-(5-цианопиридил)]мочевина-О-метилен-4-гидроксибензоат.
а) Метил-4-(4-метоксибензилокси)бензоат.
К раствору метил-4-гидроксибензоата (6,85 г, 45 ммоль) в 80 мл ДМФА добавляли трет-бутоксид калия (5,6 г, 51 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Добавляли 4-метоксибен39 зилхлорид (8,3 г, 52 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре.
Смесь выпаривали в условиях пониженного давления и добавляли 200 мл этилацетата. Органическую фазу четыре раза промывали водой, высушивали с помощью сульфата натрия и выпаривали при пониженном давлении. Выход:
12,3 г = 100%.
!Н ЯМР (С0С13): 3,82 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 5,03 (с, 2Н), 6,96 (м, 4Н), 7,36 (д, 2Н), 7,98 (д, 2Н).
b) 4-(4-Метоксибензилокси)бензойная кислота.
К раствору метил-4-(4-метоксибензилокси) бензоата (12,2 г, 44,8 ммоль) в 50 мл 1,4-диоксана добавляли раствор гидрооксиси лития (2,15 г, 89,6 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. Смесь выпаривали при пониженном давлении и добавляли 5% уксусную кислоту. Продукт фильтровали, промывали водой и высушивали. Выход: 10,1 г = 87%.
!Н ЯМР (БМСО δ-6): 3,74(с, 3Н), 5,08(с, 2Н), 6,92(д, 2Н), 7,06(д, 2Н), 7,36(д, 2Н), 7,90(д, 2Н).
c) Хлорметил-4-(4-метоксибензилокси) бензоат.
К раствору 4-(4-метоксибензилокси) бензойной кислоты (5,16 г, 20 ммоль) в 100 мл 1,4диоксана добавляли 40% раствор гидроокиси тетрабутиламмония (14,27 г, 22 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь выпаривали при пониженном давлении и дважды выпаривали совместно с 1,4-диоксаном и два раза с толуолом. Высушенный продукт растворяли в 60 мл дихлорметана и добавляли иодхлорметан (35,3 г, 200 ммоль). Раствор перемешивали в течение двух дней при комнатной температуре и выпаривали при пониженном давлении. Добавляли примерно 100 мл этилацетата и органическую фазу дважды промывали водой, высушивали с помощью сульфата натрия и выпаривали в условиях пониженного давления. Продукт выделяли с помощью хроматографии на колонке с силикагелем. Выход: 4,48 г = 73%.
1Н ЯМР (СБС13): 3,83 (с, 3Н), 5, 06 (с, 2Н), 5, 94 (с, 2Н), 7,00 (м, 4Н), 7,36 (д, 2Н), 8,05 (д, 2Н).
б) Иодметил-4-(4-метоксибензилокси)бензоат.
К раствору хлорметил-4-(4-метоксибензилокси)бензоата (0,77 г, 2,5 ммоль) в 15 мл осушенного ацетона добавляли иодид натрия (1,87 г, 12,5 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом/водой. Органическую фазу промывали 5% раствором тиосульфата натрия, сушили с помощью сульфата натрия и выпаривали в условиях пониженного давления. Выход: 0,86 г = 86%.
Ή ЯМР (СБС13): 3,84 (с, 3Н), 5,05 (с, 2Н),
6,14 (8, 2Н), 6,98 (м, 4Н), 7,36 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н).
е) (18,28)-Ы-[цис-2-(6-Фтор-2-О-3-пропионилфенил)циклопропил]-Ы'-[2-(5-цианопиридил)]мочевина-О-метилен-4-(4-метоксибензилокси)бензоат.
К раствору (18,28)-Ы-[цис-2-(6-фтор-2гидрокси-3-пропионилфенил) циклопропил |-Ν'[2-(5-цианопиридил)]мочевины (368 мг, 1 ммоль) в 5 мл ДМФА добавляли суспензию 60% гидрида натрия в минеральном масле (44 мг, 1,1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Добавляли раствор иодметил-4-(4-метоксибензилокси)бензоата (0,84 г, 2,1 ммоль) в 2 мл ТГФ и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 50 мл этилацетата и органическую фазу промывали четыре раза водой, сушили с помощью сульфата натрия и выпаривали при пониженном давлении. Продукт выделяли с помощью хроматографии на колонке с силикагелем. Выход: 525 мг = 82%.
Ή ЯМР (СБС13): 0,91 (м, 3Н), 1,32 (м, 1Н), 1,60(м, 1Н), 2,04 (м, 1Н), 2,90 (м, 2Н), 3,20(м, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 5,04 (с, 2Н), 5,84-6,06 (м, 2Н), 6,91-8,18 (м, 13Н).
ί) (18,28)-Ы-[цис-2-(6-Фтор-2-О-3-пропионилфенил)циклопропил]-Ы'-[2-(5-цианопиридил)]мочевина-О-метилен-4-гидроксибензоат.
К раствору (18,28)-Ы-[цис-2-(6-фтор-2-О3-пропионилфенил)циклопропил]-Ы'-[2-(5-цианопиридил)]мочевина-О-метилен-4-(4-метоксибензилокси)бензоата (100 мг, 0,156 ммоль) в 4 мл дихлорметана добавляли ТФУ (0,5 мл) и раствор перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. Раствор выпаривали при пониженном давлении и продукт выделяли хроматографией на колонке с силикагелем. Выход: 45 мг = 55%.
!Н ЯМР (ЭМСО δ-6): 0,84 (м, 3Н), 1,10 (м, 1Н), 1,48 (м, 1Н), 2,12 (м, 1Н), 2,80 (м, 2Н), 3,19 (м, 1Н), 5,85-6,02 (м, 2Н), 6,84 (м, 2Н), 7,18 (т, 1Н), 7,46 (м, 2Н), 7,74 (м, 2Н), 8,04 (м, 2Н), 8,38 (м, 1Н).
Пример 39. (18,28)-Ы-{цис-2-[6-Фтор-3пропионил-2-(6-метиламинопирид-3-илкарбонилокси)фенил] циклопропил }-Ы'-(5-цианопирид-2-ил)мочевина.
Это соединение было получено из 6метиламиноникотиновой кислоты (0,050 г, 0,33 ммоль) и соединения, полученного в примере 8 (0,1 г, 0,27 ммоль) тем же способом, который описан в примере 31. Сырой продукт (содержащий соединение, указанное в названии примера, и непрореагировавшие исходные материалы) очищали с помощью хроматографии (этилацетат), при этом получали 0,030 г (22%) соединения, указанного в заглавии примера.
Ή ЯМР (СОС13): 9,8 (ушир.с, 1Н), 9,25 (ушир.с, 1Н), 8,90 (д, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 8,10 (м, 1Н), 7,72 (м, 2Н), 7,08 (т, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 6,37 (д, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 2,95 (д, 3Н), 2,85 (кв, 2Н), 1,95 (м, 1Н), 1,48 (м, 1Н), 1,10 (т, 3Н).
Биологический пример 1.
Штамм ВИЧ Пример 5 Пример 6 Пример 8 Предшеств. уровень техники*
Дикий тип 0,0012 +/-0,0004 0,0008 +/-0,0004 0,0007 +/-0,0002 0,0056 +/-0,004
Дикий тип 50% сыворотки 0,01+/-0,009 0,006+/-0,003 0,007+/-0,001 0,023+/-0,011
Κ103Ν 0,05+/-0,04 0,017+/-0,008 0,037+/-0,007 0,13+/-0,060
Κ103Ν 50% сыворотки 0,38+/-0,31 0,17+/-0,07 0,39+/-0,31 0,9+/-0,6
У181С 0,017 +/-0,018 0,006 +/-0,002 0,006 +/-0,001 0,13+/-0,02
У181С 50% сыворотки 0,10+/-0,06 0,08+/-0,05 0,08+/-0,06 0,13+/-0,07
У188Б 0,13+/-0,07 0,08+/-0,06 0,06+/-0,02 0,17+/-0,03
У188Ь 50% сыворотки 1,5+/-0,9 0,9+/-0,05 1,0+/-0,05 1,9+/-1,5
Ь1001, У181С не опред. не опред. 0,34+/-0,06 1,0
Ь1001 не опред. не опред. 0,009+/-0,001 0,026+/-0,009
81 >41600 22500 87000 5900
81 50% сыворотки не опред. 8830 4285 800
В исследование входили многочисленные определения, выполненные с использованием красителя ХТТ на клетках МТ-4 (ГСе151о\\· с1 а1., Т№11.Сапсег ИМ.. 1989, νο1.81, по 8, 577 и все последующие), включая определения, выполненные в присутствии 50% сыворотки человека, чтобы показать вклад связывания белков. ЭД50 представлена в мкг/мл. Также представлены исходные данные относительно рассчитываемого терапевтического индекса (81-индекса безопасности), который определяется как отношение дозы, вызывающей токсический эффект в 50% соответствующих клеток, не инфицированных ВИЧ, к ЭДз0. Соединение предшествующего уровня техники, предложенное в Санта Фе, 1995 1САВ, указано выше.
Очевидно, что соединения согласно изобретению, особенно энантиомеры, имеют заметно более низкие значения ЭД50, чем известные до настоящего времени соединения, включая значения эффективных доз в случае применения против известных проблематичных мутантов Κ103Ν и У181С, так же как Б1001 и двойного мутанта Б1001, У181С. Более того, терапевтические индексы для энантиомеров в 510 раз выше, чем для соединения предшествующего уровня техники. Эти результаты следует рассматривать в контексте терапии ВИЧ инфекций, когда предполагаться, что пациенты будут принимать лекарственные средства против вирусов ВИЧ, известных своей способностью вырабатывать резистентность, в течение многих лет, если не до конца жизни. Поэтому высокое значение 81 необходимо, чтобы избежать кумулятивной токсичности, позволяя в то
Характер развития резистентности.
Соединения изобретения были тестированы на антивирусную активность против нескольких штаммов ВИЧ, включая вирусы дикого типа и известные мутанты, возникшие в результате применения других ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, которые описаны в обзоре 8с1ипа/1 е1 а1., 1п1етпа1юпа1 Άηίίνπαΐ №те, νο1.4 по 6, рр.95-107 (1996). Результаты представлены в таблице 1.
Таблица 1 же время использовать адекватные дозы, чтобы поддерживать терапевтическое действие на вирусы и предотвратить спонтанное возникновение множества резистентных штаммов ВИЧ.
Биологический пример 2. Период развития резистентности.
По 2х104 клеток МТ4 помещали в ячейки планшета для микротитрования и инфицировали вирусом ВИЧ-1шв в дозе, соответствующей 5-10 ТСШ50. Тестируемые соединения добавляли в концентрациях, соответствующих примерно ЭД50, по 8 повторов для каждой концентрации. После 6 дней инкубации измеряли активность ВТ в 10 мкл надосадочной жидкости.
При последующих пассажах культур один раз в неделю придерживались следующей процедуры: вирусы, которые сформировались в присутствии тестируемого соединения в такой концентрации, при которой активность ВТ составляет >50% от активности в необработанных препаратом инфицированных клетках (НИК, начальная ингибирующая концентрация), пассировали в свежие культуры клеток МТ4. 15 мкл надосадочной жидкости из каждого из восьми повторов переносили к клеткам без тестируемого соединения (контроль) и к клеткам, к которым добавлено тестируемое соединение в той же самой концентрации и дополнительно в двух других концентрациях, увеличенных, соответственно, в пять раз (см. табл. 2, приведенную ниже).
В том случае, когда вирусы продолжали расти при самой высокой нетоксичной концентрации (5-40 мкМ), содержимое 2-4 параллельных ячеек собирали и увеличивали объем, что43 бы получить материал для анализа последовательностей и перекрестной резистентности.
Таблица 2. Рост вирусов возможен.
Размножение вирусов ингибировано
125 х НИК
125 х НИК 25 х НИК -»
25 х НИК 5 х НИК
25 X НИК 5 х НИК Соед. отсут.
25 х НИК 5 х НИК -► Соед. отсут.
5 X НИК НИК
НИК -> Соед. отсут.
ник -> Соел. отсут.
Пассаж 1 Пассаж 2 Пассаж 3 Пассаж 4 Пассаж 5
На фиг. 1 приведен график, на котором против соответствующих временных точек нанесены значения, соответствующие росту вирусной резистентности к соединению изобретения (пример 8). На график также нанесена соответствующая кривая, полученная для наиболее близкого соединения, предложенного в Санта Фе, которое указано выше. Очевидно, что соединения изобретения вызывают развитие резистентности значительно медленнее.
Биологический пример 3. Метаболизм в системе Р450.
Метаболизм соединений изобретения основными изоформами системы цитохрома Р450 человека исследовали в инфицированных бакуловирусом клетках насекомых, трансфицированных кДНК цитохрома Р450 человека (суперсомы) Сеп1е51 Согр. ХУоЬигп И8Л.
Тестируемые соединения в концентрациях 0,5, 5 и 50 мкМ инкубировали в повторах в присутствии суперсом, способных к сверхэкспрессии различных изоформ цитохрома Р450, включая СУР1Л2 + Р450 редуктазу, СУР2Л6 + Р450 редуктазу, СУР2С9-Лгд 144 + Р450 редуктазу, СУР2С19 +Р450 редуктазу, С¥Р21)6-\а1 374 + Р450 редуктазу и СУР3Л4 + Р450 редуктазу. Концентрация цитохрома Р450 в инкубируемых системах была фиксированной (например, 50 пмоль), и эксперименты проводились в течение 1 ч. Участие конкретной изоформы в метаболизме тестируемого соединения определяли с помощью УФ ВЭЖХ, измеряя хроматографическим путем исчезновение исходного соединения.
Значения, соответствующие процентному содержанию соединений, оставшихся после 7,5 мин тестирования в трех концентрациях, свидетельствуют о том, что СУР3Л4, 1А2, 2С19 и 2А6 вовлечены в метаболизм соединения, полученного в соответствии с примером 7. Сходные сочетания изоформ цитохрома Р450 участвуют в метаболизме соединений предшествующего уровня техники, содержащих галогенпиридинил, которые были предложены в Санта Фе.
Неожиданно для соединения, полученного в соответствии с примером 8, не зарегистрированы значимые метаболические превращения в присутствии некоторых изоформ Р450, что может являться свидетельством того, что соединение стабильно в условиях ίη νίνο, и что возмож ность нарушения метаболизма совместно вводимых лекарственных средств соответственно низка.
Биологический пример 4. Фармакокинетика.
Высвобождение соединения, имеющего формулу I, из перорально введенного пролекарства, имеющего формулу II, прослеживали у крыс. Соединение, полученное в соответствии с примером 7, было приготовлено в виде формы, содержащей в качестве носителя пропиленгликоль, и введено перорально паре голодных самцов крыс Зргадие Эа\\'1еу в дозе, соответствующей 0,027 ммоль/кг. В указанные интервалы времени из катетера, имплантированного в сашх |иди1ап5. отбирали 0,2 мл крови, центрифугиро вали и замораживали для последующего анализа. Высвободившееся лекарственное средство, имеющее формулу I (пример 6), исследовали методом ВЭЖХ. Из каждого образца плазмы отбирали пробы объемом 40-100 мкл и смешивали с равным объемом ацетонитрила (10 секунд, УЛгоГех). Эти пробы центрифугировали (2 мин, 14000 об/мин) и 30 мкл надосадочной жидкости инъецировали в систему ВЭЖХ, па раметры которой указаны ниже.
Предварительная колонка
Колонка:
Подвижная фаза:
Скорость потока:
Регистрация:
К.Р-18, 7 мкм, 15х3,2 мм УМС основная, 3 мкм, 150х3 мм
60% ацетонитрил в 3 мМ ацетате аммония, рН 6,4 0,4 мл/мин
УФ, 250 нм
Время (мин)
120
240
360
Таблица 3 Уровень исходного соединения в плазме (мкг/мл)
0,24, 0,35
0,18, 0,28
0,13, 0,17
0,07, 0,12
0,05 0,07
На основании данных табл. 3 очевидно, что при пероральном введении пролекарства, имеющего формулу II, ίη νίνο высвобождаются клинически значимые количества соединения, имеющего формулу I.
Биологические примеры 5-8.
ί) Подготовка.
В примерах, посвященных определению фармакокинетических параметров, использовали самцов крыс 8ргадие-ЭаМеу весом примерно 200-250 г. По меньшей мере 16 ч перед экспериментом крысы голодали, но имели свободный доступ к воде. За день до эксперимента крыс анестезировали, используя смесь ЕГгапе®, веселящего газа и кислорода. В νеηа )иди1ап5 вводили катетер. Отмечали вес крыс в день эксперимента. Незадолго до того, как дать крысам дозу препарата перорально или перед в/в инъекцией дозы препарата в тыльную часть шеи, животных анестезировали. Каждое вещество вводили паре крыс.
Обезьяны голодали в течение 12 ч перед пероральным введением, но имели свободный доступ к воде. Тестируемое соединение вводили через зонд для назогастрального питания младенцев. Через 6 ч обезьяны получали яблоко.
ίί) Приготовление доз.
Для перорального введения соответствующие количества активных ингредиентов, описанных в последующих примерах, растворяли/суспендировали в растворе пропиленгликоля или 10% смолы акации и 1% твина в воде. Для внутривенного введения соединения растворяли в ДМСО.
ϊϊΐ) Взятие образцов крови.
Образцы крови (обычно 0,6 мл для крыс, 2 мл для обезьян) брали перед введением и через определенные указанные интервалы времени после введения лекарственного средства. У обезьян образцы откачивали из бедренной вены путем пункции в пробирки, содержащие ЭДТА. Образцы крови центрифугировали, инфекционные агенты нейтрализовали 1% 8Ό8/64°/20 мин и плазму хранили при -20°С.
ίν) Биологические анализы.
Образцы плазмы готовили следующим образом: 40-100 мкл плазмы смешивали с равным объемом ацетонитрила (10 с, У1Ьго£ех). Образцы центрифугировали (2 мин, 14000 об/мин) и 30 мкл надосадочной жидкости инъецировали в систему ВЭЖХ, параметры которой указаны далее.
Предварительная КР-18, 7 мкм, 15х3,2 мм колонка:
Колонка: УМС основная, 3 мкм,
150х3 мм
Подвижная фаза: 60% ацетонитрил в 3 мМ ацетате аммония, рН 6,4 Скорость потока: 0,4 мл/мин
Регистрация: УФ, 250 нм
Биологический пример 5. Сравнение с близким соединением предшествующего уровня
Соединения, имеющие формулу I, сравнивали по стабильности ίη νίνο и пригодности с близким соединением, предложенным в Санта Фе, имеющим название (±)-Ы-(цис-2-(6-фтор-2гидрокси-3-пропионилфенил)циклопропил)-Ы'(5-хлорпиридил-2-ил)мочевина, для чего соответствующие соединения в наполнителе ДМСО были введены в дозе 0,024 ммоль/кг. На графике, приведенном на фиг. 2, против временных значений отмечены значения уровней в плазме соответствующих соединений (в каждом случае η=2). Очевидно, что соответствующие кривые имеют сходный характер, но значение параметра АИС (0-4 ч) для соединения изобретения в 1,5 раза выше значения АИС (0-4 ч) для близко го соединения предшествующего уровня техники. Другими словами, соединения изобретения позволяют обеспечить более высокую экспозицию ίη νίνο, на 50% выше, чем описанное ранее производное, хотя еще предстоит выяснить, является ли это следствием низкой скорости выведения из организма соединений изобретения или с большей степенью связывания этих соединений в тканях и т. д. по сравнению с соединениями предшествующего уровня техники.
Биологический пример 6. Биоэквивалентность пролекарств и исходного соединения.
Крысам вводили различные соединения, имеющие формулу II (которые являются пролекарствами соединений, имеющих формулу I), и в течение определенного времени следили за уровнями в плазме исходного соединения, полученного согласно изобретению (в этом примере использовали соединение, полученное согласно примеру 10). В качестве наполнителя использовали 10% смолу акации и 1% твин в воде или пропиленгликоль (указано звездочкой). Указанные в табл. 4 значения уровней в плазме относятся к индивидуальным животным.
техники.
Таблица 4
Соединение Доза (ммоль/кг) Время (мин) Уровень в плазме исходного соединения (мкг/мл)
Пример 12 0,053 30 0,2 0,3 0,06 0,11
60 0,2 0,4 0,12 0,20
90 0,3 0,4
120 0,2 0,5 0,10 0,20
180 0,3 0,4 0,11 0,23
240 0,3 0,4 0,08 0,24
330 0,08 0,15
420 0,05 0,12
Пример 12 0,026 30 0,09 0,05
60 0,10 0,07
120 0,09 0,08
180 0,08 0,08
240 0,06 0,05
330 0,03
420 0,02
Пример 22 0,026 30 0,08
60 0,05 0,11
120 0,04 0,08
180 0,03 0,07
240 0,02 0,04
360 <0,02 <0,02
Пример 14 0,053 30 0,10 0,08
60 0,15 0,08
120 0,27 0,07
180 0,35 0,09
240 0,35 0,09
360 0,24 0,12
Пример 18 0,053 30 0,12 0,03
60 0,15 0,03
120 0,15 0,07
180 0,23 0,14
240 0,12 0,16
360 0,08 0,08
Пример 23 0,053 30 0,14 0,32
60 0,22 0,49
120 0,36 0,49
180 0,44 0,32
240 0,35 0,27
360 0,14 0,14
Пример 17 0,053 30 0,05 0,05
60 0,07 0,05
120 0,06 0,14
180 0,07 0,20
240 0,07 0,17
360 0,04 0,12
Пример 29 0,027* 30 0,258 0,031
60 0,268 <0,03
120 0,128 <0,03
240 0,051 <0,03
360 <0,03 <0,03
Пример 37 0,027* 30 0,234 0,137
60 0,273 0,189
120 0,111 0,133
240 0,056 0,045
360 0,054 0,056
Очевидно, что пролекарства, имеющие формулу II, ίη νίνο высвобождают в плазму достаточные для клинического действия количества соединений, имеющих формулу I. Абсолютная биологическая доступность при пероральном введении (определенная относительно в/в дозы, как описано в разделе, касающемся подготовки эксперимента) составляла 28-33% для соединения, согласно примеру 37, и 27% для животных, на которых можно было определить доступность соединения, полученного согласно примеру 27.
Биологический пример 7. Биологическая доступность у разных видов.
Пролекарство, имеющее согласно изобретению формулу II (пример 12), вводили в той же дозе (0,026 ммоль/кг) и с тем же носителем (10% смола акации и 1% твин в воде) крысам и макакам-крабоедам. Уровни в плазме исходного соединения, имеющего формулу I (пример 10) измеряли как функцию времени.
Таблица 5
Время (мин) Уровень в плазме исходного соединения (мкг/мл)
Крыса 30 0,09 0,05
60 0,10 0,07
120 0,09 0,08
180 0,08 0,08
240 0,06 0,05
330
420
Обезьяна 45 0,08 0,04
90 0,20 0,26
180 1,0 0,55
240 0,72 0,54
360 0,38 0,39
600 0,13 0,10
24 ч 0,03 0,03
Очевидно, что пролекарства, имеющие формулу II, ίη νίνο высвобождают достаточные для клинического действия количества соединений, имеющих формулу I. Высвобождение происходит и у грызунов и у приматов, причем значительно более высокий уровень наблюдается в плазме приматов.
Соответствующие данные для соединения, согласно примеру 28 (крыса: смола акации/твин; обезьяна: пропиленгликоль), показаны в табл. 5А.
Таблица 5А
Вид Время (мин) Уровень в плазме исходного соединения (мкг/мл)
Крыса 30 0,033 0,046
60 0,039 0,084
120 0,066 0,123
240 0,039 0,034
360 <0,03 <0,03
Обезьяна 30 0,108 <0,03
90 0,159 0,098
180 0,062 0,050
240 <0,03 0,060
540 0,036 0,070
Биологический пример 8. Антивирусная активность.
Соединения, имеющие формулу I, были тестированы на ВИЧ-1 активность против вируса дикого типа ВИЧшв и резистентных мутантов в присутствии 50% сыворотки человека или без сыворотки в исследованиях с применением ХТТ-формазана, при которых оценивали ингибирование цитопатогенного действия на клетки МТ4. В каждом случае значения ЭД50 указаны в мкМ.
Таблица 6
ВИЧ штамм Пример 10 Пример 10 50% сыворотки Пример 11 Пример 11 50% сыво- ротки
Дикий тип 0,01 0,06 0,009 0,05
0,05 0,33 0,09 0,95
Κ103Ν 0,38 2,4 0,09 2,0
У181С 0,09 0,4 0,07 3,3
Таким образом, соединения, имеющие формулу I, обладают высокой активностью против различных штаммов ВИЧ при концентрациях, которые могут быть достигнуты ίη νίνο.
Биологический пример 9. Антивирусная активность.
Кроме того, соединения, полученные согласно изобретению, сравнивали с близким соединением предшествующего уровня техники, используя известный анализ культуры клеток, при котором Т клетки человека линии МТ4 выращивали на среде РРМ! 1640 с добавлением 10% околоплодной сыворотки теленка, пенициллина и стрептомицина, клетки высевали в микропланшеты на 96 лунок (2х104 клеток/лунку) и инфицировали 10-20 ТС'Юу, на лунку ВИЧ-1шв (дикий тип) или мутантными вирусами, несущими мутации КТ Не 100, Сук 181 или Акп 103. Серийно разведенные тестируемые соединения добавляли в соответствующие лунки и культуры инкубировали при 37°С в атмосфере, обогащенной СО2, и определяли выживаемость клеток на пятый или шестой день с помощью витального красителя ХТТ. Результаты, приведенные ниже, представляют собой средние значения из нескольких определений. Результаты представлены в виде ЭД50 в мкМ.
Таблица 7
Пример Дикий тип Дикий тип 50% сыворотки Пе100 Сук181 Акп103
Предшествующий уровень техники Санта Фе 0,027 Не определяли 0,220 0,340 0,350
Пример 10 0,012 0,056 0,053 0,095 0,358
Пример 11 0,008 0,058 0,100 0,069 0,080
Пример 8 0,003 0,019 0,021 0,019 0,086
Пример 6 0,002 0,016 0,064 0,018 0,046
Соединения изобретения имеют значительно улучшенные характеристики действия против вирусов дикого типа и особенно против важных с клинической точки зрения мутантов, возникающих во время лечения ΝΝΚΠ (ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы).
Биологический пример 10. Кинетика связывания.
Степень ассоциации и диссоциации ΝΝΚΤΊ с ферментом-мишенью может быть непосредственно определена с помощью метода резонанса поверхностных плазмонов, при котором обратная транскриптаза иммобилизуется на поверхности чипа, и связывание или диссоциация предполагаемого ингибитора прослеживаются путем наблюдения за изменениями показателя преломления, вызываемых происходящим при этом увеличением или уменьшением массы чипа. Соединение изобретения (пример 8) сравнивали с ближайшим соединением предшествующего уровня техники из Санта Фе, которое указано выше. Эксперименты проводили на В1асоге 2000 (В1асоге АВ, Иррка1а, 8\\'ебеп). используя компьютерную программу ВМеуайиЮоп (версия 3.0) для оценки полученных данных. Связывание небольшого анализируемого вещества (ΝΝΚΓΊ) с гораздо более крупным ферментом приводит к ответам, характеризующим связывание, в пределах 10-20 КИ. Различия между показателем преломления буфера для промывки и образца усложняет количественную оценку данных при вводе образца. Во время фазы диссоциации изменение суммарного показателя преломления является незначительным, поэтому связывание различных веществ оценивали во время этой фазы.
Иммобилизация: фермент и белок-свидетель были иммобилизованы прямым связыванием с первичными аминами на СМ5 чипе (Магк51 дгеп е! а1., 1998). В качестве белка-свидетеля использовали антитела к Ес д (Ыасоге ВК-100057), они были иммобилизованы в соответствии с инструкцией производителя. Обратную транскриптазу ВИЧ (Ипде е! а1., 1990) переносили из 3М раствора (ΝΉ4)28Ο4 в 5 мМ Нерек, рН 1,6, содержащий 4 мМ МдС12, используя концентрирующую центрифугу №1рокер1 10К (Ра11 Е11!гоп, МА, И8А). Количество КТ, иммобилизованной на сенсорный чип, соответствовало 6800-9700 КИ. Сенсорную поверхность дезактивировали инъекцией 35 мл 0,5М Тпк рН 7,6; 4 мМ МдС12 0,5М КС1. Процедуру иммобилизации проводили при 33°С.
Взаимодействие с ингибиторами: исходные растворы ингибиторов (1 мг/мл в ДМСО) разводили в буфере для прокачки КТ (10 мМ Нерек рН 7,6; 4 мМ МдС12; 0,25 мМ спермин; 40 мМ КС1; 0,5% тритон Х-100; 3% ДМСО; 0,5% околоплодная сыворотка теленка) до концентрации 10 мМ. Связывание вещества с КТ анализировали путем инъекции 200 мл разведенного вещества при скорости потока 20 мл/мин и температуре 25°С. После каждой инъекции вещества систему промывали, инъецируя 120 мл 10% ДМСО в буфере для прокачки КТ.
Результаты показаны на фиг. 3. Очевидно, что существуют различия в кинетике связывания между соединением изобретения и соединением предшествующего уровня техники, причем соединение, полученное согласно изобретению, диссоциирует с меньшей скоростью, что свидетельствует о более эффективном связывании с ферментом.
Ссылки:
Ипде Т, А1ю1а Н, ВЫкНаЫин К, ВаскЬго К, котдгеп 8, Еепуо ЕМ, Ношдтап А, Рапе! А, Сгопо\\'Цх 18, 8!гапбЬегд В, Ехргекчоп, ригШсабоп апб сгуЧаШ/аПоп о£ !1е Н1У-1 ге\гегке !гапкспр!аке(КТ), АГО8 Кек.Нит.Ке!гоу1гикек, 1990 Μν; 6(11):1297-303.
Магкдгеп Р-0, Ната1атеп М, Иатекоп ИН, 8сгеешпд о£ сотроипбк т!егас!тд \νί11ι Н1У-1 рго!е1паке икшд орбса1 Ыокепког !ес1по1оду. Апа1убса1 ВюскеткРу, 1998, νο1.265, ш ргекк.
Хотя различные аспекты и варианты изобретения были иллюстрированы благодаря ссылкам на конкретные примеры, сравнительные примеры и фигуры, следует понимать, что изобретение не ограничено этими вариантами, а может быть расширено в духе и рамках прилагаемой формулы изобретения.

Claims (28)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I где Кх является цианогруппой или атомом брома; К1 является атомом галогена;
    К2 является С1-С3 алкилом;
    К является атомом водорода или группой формулы где кольцо Х представляет собой фенил или пиридил,
    К3 и К4 независимо выбраны из Н, ОН, амино и замещенных аминогрупп;
    п равно независимо 0, 1 или 2;
    р равно 0 или 1;
    и фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором К1 является атомом фтора.
  3. 3. Соединение по п.1, в котором К2 являет ся этилом.
  4. 4. Соединение по п.1, представляющее собой, по меньшей мере, на 60%, предпочтительно, по меньшей мере, на 90%, 18, 28 энантиомерную форму.
  5. 5. Соединение по п.1, в котором Кх является цианогруппой.
  6. 6. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение формулы II где кольцо X, Кх, К1, К2, К3, К4, п и р определены в п.1, и фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
  7. 7. Соединение по п.6, в котором кольцо Х означает пиридил.
  8. 8. Соединение по п.7, в котором кольцо Х означает фенил.
  9. 9. Соединение по п.6, в котором кольцо Х означает пирид-2-ил или предпочтительно пирид-3-ил.
  10. 10. Соединение по п.6, в котором К3 означает -ΝΉ2-, -№НСН3, -ХНСН2СН3 или -Ы(СН3)2.
  11. 11. Соединение по п.6, в котором К3 находится в мета-положении относительно карбонильной группы, особенно в том случае, когда кольцо Х является фенилом, либо в котором К3 находится в пара-положении относительно карбонильной группы, особенно в том случае, когда кольцо Х является пиридилом.
  12. 12. Соединение по п.6, в котором -(СН2)пи/или -(СН2)р- отсутствуют, то есть р и/или п равно 0.
  13. 13. Соединение по п.6, в котором Кх является цианогруппой.
  14. 14. Соединение по п.6, в котором К1 является атомом фтора.
  15. 15. Соединение по п.6, в котором К2 явля ется этилом.
  16. 16. Соединение по п.6, которое, по меньшей мере, на 60%, предпочтительно, по меньшей мере, на 90%, представлено 18,28 энантиомерной формой.
  17. 17. Соединение по п.1, выбранное из следующей группы соединений:
    (18,28)-И-[цис-2-(6-фтор,2-гидрокси,3пропионилфенил)циклопропил]-И'-(5-цианопирид-2-ил)мочевина, (1К,2К)-Ы-[цис-2-(6-фтор,2-гидрокси,3пропионилфенил)циклопропил]-И'-(5-цианопирид-2-ил)мочевина, (18.28) -И-[цис-2-(6-фтор,2-гидрокси,3пропионилфенил)циклопропил]-Ы'-(5-бромпирид-2-ил)мочевина и (1К,2К)-Ы-[цис-2-(6-фтор,2-гидрокси,3пропионилфенил)циклопропил]-Ы'-(5-бромпирид-2-ил)мочевина и фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
  18. 18. Соединение по п.17, представляющее собой (18,28)-И-[цис-2-(6-фтор, 2-гидрокси, 3пропионилфенил)циклопропил]-И'-(5-цианопирид-2-ил)мочевину или ее фармацевтически приемлемую соль.
  19. 19. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей в себя следующие соединения:
    (18.28) -И-[цис-2-(2-(3-аминофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-пропионилфенил)циклопропил]-И'-(5-цианопирид-2-ил)мочевина, (18.28) -И-[цис-2-(2-(3-этиламинофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-пропионилфенил)циклопропил]-И'-(5-цианопирид-2-ил)мочевина, (18.28) -Ν-| цис -2-(2-(3-диметиламино фенилкарбонилокси)-6-фтор-3-пропионилфенил)циклопропил]-И'-(5-цианопирид-2-ил) мочевина, (18.28) -И-{цис-2-[6-фтор-3-пропионил-2(6-метиламинопирид-3-илкарбонилокси)фенил] циклопропил}-И'-(5-цианопирид-2-ил)мочевина, (1К,2К)-Ы-[цис-2-(2-(3-аминофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-пропионилфенил)циклопропил]-И'-(5-цианопирид-2-ил)мочевина, (1К,2К)-Ы-[цис-2-(2-(3-этиламинофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-пропионилфенил)циклопропил]-Н'-(5-цианопирид-2-ил)мочевина, (1К,2К)-Ы-[цис-2-(2-(3-диметиламинофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-пропионилфенил)циклопропил]-И'-(5-цианопирид-2-ил) мочевина, (1К,2К)-Ы-{цис-2-[6-фтор-3-пропионил-2(6-метиламинопирид-3-илкарбонилокси)фенил] циклопропил}-И'-(5-цианопирид-2-ил)мочевина, (18.28) -И-[цис-2-(2-(3-аминофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-пропионилфенил)циклопропил]-И'-(5-бромпирид-2-ил)мочевина, (18.28) -И-[цис-2-(2-(3-этиламинофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-пропионилфенил)циклопропил]-И'-(5-бромпирид-2-ил)мочевина, (18.28) -И-[цис-2-(2-(3-диметиламинофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-пропионилфенил) циклопропил]-И'-(5-бромпирид-2-ил)мочевина, (18.28) -И-{цис-2-[6-фтор-3-пропионил-2(6-метиламинопирид-3-илкарбонилокси)фенил] циклопропил}-И'-(5-бромпирид-2-ил)мочевина, (1К,2К)-Ы-[цис-2-(2-(3-аминофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-пропионилфенил)циклопропил]-И'-(5-бромпирид-2-ил)мочевина, (1К,2К)-Ы-[цис-2-(2-(3-этиламинофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-пропионилфенил)циклопропил]-И'-(5-бромпирид-2-ил)мочевина, (1К,2К)-Ы-[цис-2-(2-(3-диметиламинофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-пропионилфенил) циклопропил]-И'-(5-бромпирид-2-ил)мочевина, (1К,2К)-Ы-{цис-2-[6-фтор-3-пропионил-2(6-метиламинопирид-3-илкарбонилокси)фенил] циклопропил}-И'-(5-бромпирид-2-ил)мочевина, и фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
  20. 20. Соединение по п.19, представляющее (18,28)-И-{цис-2-[6-фтор-3-пропионил-2-(6-метиламинопирид-3-илкарбонилокси)фенил]циклопропил}-И'-(5-цианопирид-2-ил)мочевину и ее фармацевтически приемлемую соль.
  21. 21. Соединение по п.19, представляющее собой (18,28)-И-[цис-2-(2-(3-аминофенилкарбонилокси)-6-фтор-3-пропионилфенил)циклопропил]-И'-(5-бромпирид-2-ил)мочевину и ее фармацевтически приемлемую соль.
  22. 22. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-21 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
  23. 23. Композиция по п.22, дополнительно включающая от одного до трех дополнительных антиретровирусных средств.
  24. 24. Композиция по п.23, в которой дополнительным антиретровирусным средством является средство, выбранное из группы, включающей ΑζΤ, άάΐ, ййС, Ό4Τ, 3ТС, адефовир, дипивоксил, абакавир, бис-РОС-РМРА, фоскарнет, оксимочевину, эфавиренц, тровирдин, невирапин, делавирдин, РЕ А, Н26, АВТ 606, ритонавир, сахинавир, индинавир, ампренавир (Вертекс УХ 478), МЙ8иЬ18Ы МКС-442 и нелфинавир.
  25. 25. Соединение по любому из пп.1-21 для применения в антивирусной терапии.
  26. 26. Применение соединения по любому из пп.1-21 в качестве активного вещества лекарственного средства для лечения или профилактики ВИЧ.
  27. 27. Способ подавления или предотвращения ВИЧ-инфекции, заключающийся во введении субъекту, который в этом нуждается, эффективного количества соединения по п.1 или 6.
  28. 28. Способ получения соединения формулы I по п.1, где Я - водород, включающий перегруппировку Курциуса азида кислоты следующей формулы где Р6 означает защитную группу гидроксила, а В1 и В имеют значения, указанные в п.1, с последующим сочетанием с соединением, имеющим формулу где Вх имеет значения, указанные в п.1, и удалением защитной группы.
EA200000770A 1998-01-16 1999-01-15 Антивирусные соединения EA003327B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9800116A SE9800116D0 (sv) 1998-01-16 1998-01-16 Antivirals I
SE9800113A SE9800113D0 (sv) 1998-01-16 1998-01-16 Antivirals II
PCT/SE1999/000053 WO1999036406A1 (en) 1998-01-16 1999-01-15 Antivirals

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000770A1 EA200000770A1 (ru) 2000-12-25
EA003327B1 true EA003327B1 (ru) 2003-04-24

Family

ID=26663191

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000770A EA003327B1 (ru) 1998-01-16 1999-01-15 Антивирусные соединения

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6486183B1 (ru)
EP (1) EP1054867B1 (ru)
JP (1) JP4488621B2 (ru)
KR (1) KR100566445B1 (ru)
CN (2) CN1522698A (ru)
AR (1) AR016169A1 (ru)
AT (1) ATE264305T1 (ru)
AU (1) AU739766B2 (ru)
BR (1) BR9906933A (ru)
CA (1) CA2318694C (ru)
CZ (1) CZ299387B6 (ru)
DE (1) DE69916425T2 (ru)
DK (1) DK1054867T3 (ru)
EA (1) EA003327B1 (ru)
ES (1) ES2220039T3 (ru)
HK (1) HK1036280A1 (ru)
HU (1) HU228886B1 (ru)
IL (1) IL137196A0 (ru)
MY (1) MY129292A (ru)
NZ (1) NZ505543A (ru)
PL (1) PL191832B1 (ru)
PT (1) PT1054867E (ru)
SK (1) SK285779B6 (ru)
TR (1) TR200002058T2 (ru)
TW (1) TW470645B (ru)
WO (1) WO1999036406A1 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU739766B2 (en) * 1998-01-16 2001-10-18 Medivir Ab Antivirals
WO1999051613A1 (en) * 1998-04-03 1999-10-14 Medivir Ab Prodrugs of phosphorous-containing pharmaceuticals
SE0100733D0 (sv) 2001-03-05 2001-03-05 Medivir Ab Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
SE0102867D0 (sv) * 2001-08-28 2001-08-28 Medivir Ab Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CA2550187C (en) * 2004-01-08 2012-08-07 Medivir Ab Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
AU2006286314A1 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Cipla Limited Pharmaceutical combinations containing lamivudine, stavudine and nevirapine
US7302330B1 (en) * 2006-09-01 2007-11-27 Gm Global Technology Operations, Inc. Torque converter clutch dynamic control
GB0623258D0 (en) 2006-11-22 2007-01-03 Remynd Nv Thiadiazole derivatives for the treatment of neuro-degenerative diseases
CN104892525A (zh) * 2010-07-29 2015-09-09 奥瑞泽恩基因组学股份有限公司 Lsd1的基于芳基环丙胺的脱甲基酶抑制剂及其医疗用途
AU2013229274A1 (en) 2012-03-05 2014-09-04 Cipla Limited Pharmaceutical antiretroviral combinations comprising lamivudine, festinavir and nevirapine

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995006034A1 (en) * 1993-08-24 1995-03-02 Medivir Ab Compounds and methods for inhibition of hiv and related viruses

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5849769A (en) * 1994-08-24 1998-12-15 Medivir Ab N-arylalkyl-N-heteroarylurea and guandine compounds and methods of treating HIV infection
AU739766B2 (en) * 1998-01-16 2001-10-18 Medivir Ab Antivirals

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995006034A1 (en) * 1993-08-24 1995-03-02 Medivir Ab Compounds and methods for inhibition of hiv and related viruses

Also Published As

Publication number Publication date
DK1054867T3 (da) 2004-08-09
IL137196A0 (en) 2001-07-24
AR016169A1 (es) 2001-06-20
TW470645B (en) 2002-01-01
AU739766B2 (en) 2001-10-18
ATE264305T1 (de) 2004-04-15
EA200000770A1 (ru) 2000-12-25
US20030119881A1 (en) 2003-06-26
ES2220039T3 (es) 2004-12-01
PL191832B1 (pl) 2006-07-31
NZ505543A (en) 2002-09-27
CN1158261C (zh) 2004-07-21
JP4488621B2 (ja) 2010-06-23
HUP0100432A3 (en) 2002-12-28
HK1036280A1 (en) 2001-12-28
PL341819A1 (en) 2001-05-07
PT1054867E (pt) 2004-09-30
EP1054867A1 (en) 2000-11-29
CN1522698A (zh) 2004-08-25
AU2445099A (en) 1999-08-02
CN1292781A (zh) 2001-04-25
CA2318694A1 (en) 1999-07-22
BR9906933A (pt) 2001-11-27
SK10332000A3 (sk) 2002-04-04
WO1999036406A1 (en) 1999-07-22
MY129292A (en) 2007-03-30
US6486183B1 (en) 2002-11-26
CZ20002604A3 (en) 2001-05-16
DE69916425D1 (de) 2004-05-19
KR20010034194A (ko) 2001-04-25
TR200002058T2 (tr) 2001-05-21
SK285779B6 (sk) 2007-08-02
DE69916425T2 (de) 2005-05-19
HU228886B1 (en) 2013-06-28
US7148243B2 (en) 2006-12-12
KR100566445B1 (ko) 2006-03-31
CZ299387B6 (cs) 2008-07-09
JP2002509137A (ja) 2002-03-26
HUP0100432A2 (hu) 2001-07-30
CA2318694C (en) 2009-10-27
EP1054867B1 (en) 2004-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2460682C (en) Ester compound and medical use thereof
RU2128644C1 (ru) Производные антраниловой кислоты или их фармакологически приемлемые соли, промежуточные продукты для их получения и лекарственный препарат на их основе
JP4405602B2 (ja) ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
JP2009505962A (ja) 肥満を治療するためのビフェニルアミノ酸誘導体の製造および使用
KR20120006027A (ko) 플라즈미노겐 액티베이터 인히비터-1 저해제
CA2646430A1 (en) Bicyclic carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
CA2693552A1 (en) Pyridone compound
EA003327B1 (ru) Антивирусные соединения
CZ20014637A3 (cs) Substituované fenoxyoctové kyseliny
CN110709394B (zh) 可用作alcat1抑制剂的化合物
KR20020076330A (ko) 안식향산 유도체, 이들의 제조 방법 및 이들을 유효성분으로서 함유하는 약제
EP1669345A1 (en) Ester derivative and medicinal use thereof
JP2001226358A (ja) Ｌｐｌ活性増強剤
JP2005539005A (ja) ヘパラナーゼ阻害物質としてのフランチアゾール誘導体
JP2003321424A (ja) エステル化合物及びその医薬用途
US6696494B2 (en) α-hydroxyarylbutanamine inhibitors of aspartyl protease
KR20120113886A (ko) 잔틴 옥시다아제 저해제로서 효과적인 신규 화합물 및 그를 함유한 약제학적 조성물
JPH10259129A (ja) 血管新生阻害剤
EP1940794A2 (en) Quinoline derivatives and use as antitumor agents
KR100832750B1 (ko) Ｎ-페닐아마이드 유도체를 함유하는 허혈성 질환의 예방또는 치료용 조성물
WO2021200934A1 (ja) 抗マラリア薬
MXPA00006973A (en) Antivirals
EP1197493B1 (en) Benzimidazole compounds
WO2023096313A1 (ko) 플라보논 유도체 화합물 및 이의 섬유증을 치료 또는 완화하기 위한 의약 용도
NZ723972B2 (en) Hepatitis b core protein allosteric modulators

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU