[go: up one dir, main page]

CZ20014637A3 - Substituované fenoxyoctové kyseliny - Google Patents

Substituované fenoxyoctové kyseliny Download PDF

Info

Publication number
CZ20014637A3
CZ20014637A3 CZ20014637A CZ20014637A CZ20014637A3 CZ 20014637 A3 CZ20014637 A3 CZ 20014637A3 CZ 20014637 A CZ20014637 A CZ 20014637A CZ 20014637 A CZ20014637 A CZ 20014637A CZ 20014637 A3 CZ20014637 A3 CZ 20014637A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acetic acid
phenoxy
fluoro
group
bromo
Prior art date
Application number
CZ20014637A
Other languages
English (en)
Inventor
Zandt Michael C. Van
Original Assignee
The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc filed Critical The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc
Publication of CZ20014637A3 publication Critical patent/CZ20014637A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/48—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

(57) Anotace:
Popisují se substituované fenoxyoctové kyseliny obecného vzorce I, ve kterém mají jednotlivé substituenty specifický význam, které jsou využitelné při léčení chronických komplikací diabetů mellitu. Zároveň se popisují farmaceutické prostředky, které tyto sloučeniny obsahují samotné nebo v kombinaci s jinými terapeutickými činidly, a způsoby léčení využívající uvedené sloučeniny a farmaceutické prostředky a způsoby přípravy těchto sloučenin.
CM
N
O *· · · «« « ·· *·· • · · · · · · a · · · · · · · ·*···*****
J_ ew »v a· »a« ·· aaa
Substituované fenoxyoctové kyseliny
Oblast techniky
Tato přihláška nárokuje prioritu prozatímní přihlášky US 60/141 068 podané 25. června 1999, která je zde celá uvedena jako reference. Vynález se týká substituovaných fenoxyoctových kyselin a farmaceutických prostředků, které je obsahují. Také se týká použití těchto sloučenin pro léčení nebo prevenci chronických komplikací následkem diabetů mellitu.
Dosavadní stav techniky
Použití inhibitorů aldosových reduktas (ARI) pro léčení chronických diabetických komplikací je dobře známé. Komplikace jsou zapříčiněny zvýšenou hladinou glukosy v tkáních jako je nervová tkáň, ledviny, sítnice a čočka, která se účastní polyolové kaskády a je převáděna aldosovou reduktasou na sorbitol. Protože sorbitol nesnadno prochází buněčnou membránou, hromadí se v některých buňkách, což vede ke změnám osmotického tlaku, změnám redoxního stavu pyridinových nukleotidů (tj . zvýšení poměru zvýšení poměru NADH/NAD1·) a vyčerpání vnitrobuněčné hladiny myoinositolu. Tyto biochemické změny, které byly spojovány s diabetickými komplikacemi lze ovlivnit inhibitory aldosových reduktas.
Použití inhibitorů aldosových reduktas pro léčení chronických diabetických komplikací bylo podrobně popsáno například v publikacích:
(a) Textbook of Diabetes, 2. vydání; Pickup J. C. a Wiliams G. (Eds.),· Blackwel Science, Boston, MA 1997;
(b) Larson, E, R.; Lipinski, C. A. a Barges,
Research Reviews, 1988, 8 (2), 159-198;
R., Medicinal (c) Dvornik, D. Aldose Reductase Inhibition, Porte D. (ed) , Biomedical Information. Corp., New York, NY. Mc Graw Hill 1987 ;
(d) Petrash J. M., Tarle I., Wilson 0. K. , Quiacho F. A.,
Perspectives in Diabetes, Aldose Reductase Catalysis and Crystalografy: Insights From Recent Advances in Enzyme
Structure and Function, Diabetes, 1994, 43, 955,(e) Aotsuka T. ,- Abe N. ; Fukushima K.; Ashizawa N. a Yoshida M., Bioorg. & Med. Chem. Letters, 1997, 7, 1677;
(f) T. Nagaki, Y. Ishi i, A. Konishi, Y. Yago, H. Saishi, S. Okukado, N. Okamoto K. ; J. Med. Chem., 1997, 40, 684;
(g) Ashizawa N.; Yoshida M.; Sugiyama Y.,· Akaike N.; Ohbayashi S. ; Aotsuka T.; Abe N.; Fukushima K.; Matsuura A.; Jpn. J. Farmacol. 1997, 73, 133;
(h) Kador P. F. ; Sharpless N. E., Molecular Farmacology, 1983, 24, 521;
(1) Kadar P. F., Kinoshita J. H. ; Sharpless N. E, ; J. Med. Chem. 1983, 28 (7), 841;
(j) Hotta N., Biomed. & Farmacother. 1993, 5, 232;
(k) Mylar B.; Larson E. R., Beyer T. A.; Zembrowski W. J. ; Aldinger C. E. ; Dee F. D., Siegel T. W.; Singleton 0. H., J. Med. Chem. 1991, 34, 10 8;
(l) Dvornik D.; Croatica Chemica Acta 1996, 69 (2), 613.
Sloučeniny, u kterých je popsána aktivita jako inhibitor aldosových reduktas, popisují následující patenty: US patenty 5,700,819; 4,868,301 a 4,734,419. Přestože byla vyvinuta řada inhibitorů aldosových reduktas, žádný z nich nedokázal dostatečnou účinnost při klinických testech bez významných nežádoucích postranních účinků. Proto v současnosti nejsou k dispozici žádné inhibitory aldosových reduktas schválené v USA jako terapeutická Činidla, a proto stále existuje silná β fcfc fcfc ···**·« 4 potřeba nových účinných bezpečných léčiv pro léčení diabetických komplikací.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje sloučeniny, které interagují a inhibují aldosové reduktasy. Proto vynález v širším pohledu poskytuje sloučeniny vzorce 1:
nebo jejich farmaceuticky upotřebitelné soli, kde
A je kovalentní vazba, alkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo mono- nebo disubstituovaná atomem halogenu, vhodně atomem fluoru nebo chloru;
X je atom kyslíku, síry nebo skupina NR6, kde každý R6 je atom vodíku, kyanoskupina nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (která může být substituovaná jedním nebo několika atomy halogenu);
Ri, Rj a R4 jsou každý nezávisle atom vodíku, halogenu, nitroskupina nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (která může být substituovaná jedním nebo několika atomy halogenu);
Skupiny 0R7, SR7, S(O)R7, S(O)2R7, C(O)N(R7), nebo N(R7)2, kde každý R7 je nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (která může být substituovaná jedním nebo několika atomy halogenu) nebo benzylová skupina, jejíž fenylová část je popřípadě substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina a mono- nebo dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové 1 až 6 atomů uhlíku;
fenylová skupina nebo heteroarylové skupina jako je 2-, 3Ď JVLip-LliCL nebo nebo
4-pyridylová skupina, jejichž každá fenylová nebo heteroarylové část je popřípadě substituovaná až třemi skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina a mono- nebo dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové 1 až 6 atomů uhlíku;
fenoxyskupina, jejíž fenylová část je popřípadě substituovaná až třemi skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující i až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina a mono- nebo dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové 1 až 6 atomů uhlíku; nebo skupina vzorce kde J je vazba, skupina CH2, atom kyslíku nebo dusíku; a každé r je nezávisle číslo 2 nebo 3;
Rs je hydroxyskupina nebo skupina ve formě předléčiva; a
Ar je arylová skupina nebo heteroarylová skupina, z nichž každá je popřípadě substituovaná až pěti skupinami.
V dalším aspektu poskytuje vynález způsob přípravy uvedených sloučenin.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují aldosové reduktasy. Protože mají aldosové reduktasy kritický význam při produkci vysokých hladin sorbitolu u jedinců trpících diabetem, jsou inhibitory aldosových reduktas vhodné pro prevenci a/nebo léčení různých komplikací spojených s diabetem. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou proto účinné při léčení diabetických komplikací, což je výsledkem jejich schopnosti inhibovat aldosové reduktasy.
Proto vynález v dalším aspektu poskytuje způsob léčení a/nebo prevence chronických komplikací spojených s diabetem mellitu včetně například diabetických katarakt, retinopatie, nefropatie a neuropatie.
V dalším aspektu poskytuje vynález způsoby pro léčení a/nebo prevenci chronických komplikací spojených s diabetem mellitu včetně například diabetických katarakt, retinopatie, keratopatie, hojení ran, diabetické uveitidy, diabetické cardiomyopatie, nofropatie a neuropatie.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu urychlují u savců hoj ení ran. Ve výhodném provedení j sou sloučeniny vhodné pro podporu hojení ran u savců trpících diabetem. Proto lze
sloučeniny podle předkládaného vynálezu použít při léčení ran savců, vhodně u člověka, výhodněji u diabetiků.
Dalším aspektem vynález je použití sloučenin vzorce I pro přípravu léčiv pro léčení poruch nebo chorob (a) uvedených výše nebo (b) spojených s diabetickými komplikacemi.
Dlouhodobé podávání ACE inhibitorů v terapeuticky účinném množství může být nežádoucí nebo vést u některých pacientů k postranním účinkům - například ke značnému zhoršení funkce ledvin, vzniku hyperkalemie, neutropenie, angioneurotického edému, vyrážce nebo průjmu nebo suchému kašli. Předkládaný vynález poskytuje kombinovanou léčbu zahrnující podávání sloučeniny vzorce I spolu s vasodilatátorem, který je vhodně ACE inhibitorem. Takové podávání snižuje pravděpodobnost problémů spojených s podáváním vasodilatátorů jako jsou ACE inhibitory, které jinak mohou vzniknout z podávání jednoho z těchto činidel samostatně. Navíc diabetické komplikace zahrnují celý komplex mechanismů nebo řadu mechanismů, která zahajuje kaskádu biochemických změn, které pak vedou ke strukturním změnám. Ty mohou vést k různému výskytu u jednotlivých pacientů. Předkládaný vynález proto poskytuje navíc tu výhodu, že umožňuje ušit léčení na míru podle potřeb dané skupiny pacientů.
V tomto aspektu vynález poskytuje farmaceutický prostředek, který obsahuje sloučeninu vzorce I a vasodilatátor, který je vhodně ACE inhibitorem, spolu s farmaceuticky upotřebitelným nosičem a/nebo ředidlem. Navíc vynález přináší způsob léčení poruch nebo chorob, kdy je zvýšena hladina glukosy v plasmě, včetně komplikací spojených s diabetem a hypertenzí a/nebo selhání srdce přetížením. Tyto způsoby zahrnují podávání účinného množství sloučeniny vzorce I v kombinaci s vasodilatátorem, který je vhodně ACE inhibitorem, pacientům, • · » · 9 « · kteří takové léčení potřebují, například diabetem nebo hypertenzí nebo pacientům chorobám.
pacientům náchylným trpícím k těmto
V souvisejícím aspektu poskytuje vynález způsoby léčení, prevence nebo zmírnění patologických stavů spojených s narušenou rychlostí neuronové vodivosti. Tyto způsoby zahrnují podávání pacientům, kteří trpí nebo jsou náchylní k těmto chorobám, účinného množství sloučeniny vzorce I spolu s účinným množstvím vasodilatátoru jako je například inhibitor
Ircwiirord- η η -ΐ Ί* /i 4 Ή O ΟΤΊι'Ύ-ί ob ΰη O -1 T? XMil V K_. -1— U. U. J _l_ _1_ X IVX J. O 1_ l_ J. 1 kj -L J. i
Vynález dále poskytuje způsob léčení nebo prevence diabetické neuropatie, který zahrnuje podávání pacientům, kteří trpí nebo jsou náchylní k těmto komplikacím, účinného množství sloučeniny vzorce I.
V dalším aspektu vynález poskytuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny vzorce I.
V dalším aspektu vynález poskytuje meziprodukty vhodné pro přípravu sloučenin vzorce I a syntetické metody pro přípravu těchto sloučenin a meziproduktů.
Systém číslování struktury sloučenin vzorce I je následující:
Jak je uvedeno výše, vynález poskytuje nové substituované fenoxyoctové kyseliny vhodné pro léčení a/nebo prevenci
komplikací spojených s nebo pocházejících od zvýšené hladiny glukosy u jedinců trpících diabetem mellitu. Tyto sloučeniny mají vzorec I uvedený výše.
Ve výhodných sloučeninách vzorce I i sloučeninách vzorců II a III je X atom kyslíku.
Ve sloučeninách vzorce I jsou arylové a heteroarylové skupiny reprezentované symbolem Ar:
fenylová skupina, kde (i) fenylová skupina je popřípadě substituovaná až 3 skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (která může být substituovaná jedním nebo několika atomy halogenů), nitroskupina, skupina 0R7, skupina SR7, skupina S(0)R7, skupina S(O)2R7 nebo skupina N(R7)2, kde R7 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (která může být substituovaná jedním nebo několika atomy halogenů), nebo benzylová skupina, kde je fenylová část popřípadě substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina a mono- nebo dialkylaminoskupina, jejíž každá alkylová část obsahuje i až 6 atomů uhlíku;
(ii) fenylová skupina je popřípadě monosubstituovaná, jak popsáno výše v bodě (i) a disubstituovaná alkylenovou skupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku za vzniku cykloalkylového kruhu připojeného k fenylové skupině, kde alkylenová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku je popřípadě dále mono- nebo disubstituovaná hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, aminoskupinou nebo mono- nebo dialkylaminoskupinou, jejíž každá alkylová část obsahuje 1 až 2 atomy uhlíku a kde alkylenová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku obsahuje popřípadě jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, dusíku a síry; nebo (iii) je fenylová skupina popřípadě substituovaná až 3 skupinami popsanými výše v bodě (i) a dále kondenzovaná s benzoskupinou, kde benzoskupina je popřípadě substituovaná jedním nebo dvěma zbytky ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluonuetuyiova skupina, perfluorethylová skupina, trifluoracetylová skupina nebo alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethoxyskupina, trifluormethylthioskupina, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
heterocyklický 5-členný kruh obsahující 1 atom dusíku, kyslíku nebo síry, 2 atomy dusíku, z nichž jeden může být nahrazen atomem kyslíku nebo síry, nebo 3 atomy dusíku, z nichž jeden může být nahrazen atomem kyslíku nebo síry, uvedený heterocyklický 5-členný kruh substituovaný jedním nebo dvěma atomy fluoru, chloru, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinou, nebo kondenzovaný s benzoskupinou nebo substituovaný jednou pyridyíovou, furylovou nebo thienylovou skupinou, uvedená fenylová nebo benzoskupina popřípadě substituovaná jedním atomem jodu, kyanoskupinou, nitroskupinou, perfluorethylovou skupinou, trifluaroacetylovou skupinou, nebo alkanoylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jedním nebo dvěma atomy fluoru, chloru, bromu, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou, alkylsulfinylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou obsahující l až 6 atomů uhlíku nebo trifluormethylovou skupinou, nebo dvěma atomy fluoru nebo dvěma trifluormethylovými skupinami, jednou hydroxyskupinou nebo jednou alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo jedním nebo vhodně dvěma atomy fluoru a jednou trifluormethylovou skupinou nebo třemi atomy fluoru, uvedená pyridylová, furylová nebo thienylová skupina popřípadě substituovaná v poloze 3 atomem fluaru, chloru, bromu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
heterocyklický 6-členný kruh obsahující jeden až tři atomy dusíku, nebo 1 nebo 2 atomy dusíku a 1 atom kyslíku nebo síry, uvedený heterocyklický 6-členný kruh substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinou, nebo kondenzovaný s benzoskupinou nebo substituovaný jednou pyridylovou skupinou, furylovou skupinou nebo thienylovou skupinou, uvedená fenylová skupina nebo benzoskupina popřípadě substituovaná jedním atomem jodu nebo trifluormethylthioskupinou nebo jedním nebo dvěma atomy fluoru, chloru, bromu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylovoú skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo trifluormethylovou skupinou, a uvedená pyridylová skupina, furylová skupina nebo thienylová skupina popřípadě substituovaná v poloze 3 atomem fluoru, chloru, alkylovou ·· skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku obsahující 1 aš 6 atomů uhlíku;
uvedené benzo-kondenzované heterocyklické 6-členné kruhy popřípadě substituované na 5-členném nebo 6-členném kruhu jedním atomem bromu, methoxyskupinou, nebo trifluormethylovou alkoxyskupinou
5-členné nebo heterocyklickém fluoru, chloru, skupinou;
oxazol nebo thiazol kondenzovaný s 6-člennou aromatickou skupinou obsahující jedne nebo dva atomy dusíku, s thiofenem nebo s furanem, každý popřípadě substituovaný jedním atomem fluoru, chloru, bromu, trifluormethylovou skupinou, methylthioskupinou nebo methylsulfinylovou skupinou;
imidazolopyridin nebo triazolopyridin popřípadě substituovaný jednou trifluormethylovou skupinou, trifluormethylthioskupinou, atomem bromu, nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo dvěma atomy fluoru nebo chloru;
thienothiofen nebo thienofuran popřípadě substituovaný jedním atomem fluoru, chloru nebo trifluormethylovou skupinou; thienotriazol popřípadě substituovaný jedním atomem chloru nebo trifluormethylovou skupinou;
naftothiazol; naftoxazol; nebo thienoisothiazol.
Heterocyklické 5-členné a 6-členné kruhy jsou popřípadě monosubstituovaná, jak je popsáno výše a mohou být dále disubstituované alkylenovou skupinou obsahující 1 až 5 atomů za vzniku cykloalkylového kruhu připojeného k heterocyklickému kruhu, kde je alkylenová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku popřípadě dále mono- nebo disubstituovaná hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 aš 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 aš 2 . atomy uhlíku, aminoskupinou nebo mono- nebo dialkylaminoskupinou, jejíž každá alkylová část obsahuje 1 až 2 atomy uhlíku, a kde alkylenová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku popřípadě obsahuje l nebo 2 hoteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, dusíku a síry.
Specifičtější sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou ty sloučeniny vzorce I, kde Ar je popřípadě substituovaná benzothiazolyl, benzoxazolylová skupina, isochinolylová skupina, benzothiofenylová skupina, benzofuranylová skupina nebo benzimidazolylová skupina, nebo substituovaná oxadiazolylová skupina nebo indolylová skupina. Další specifičtější sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou ty sloučeniny vzorce I, kde A je kovalentní vazba nebo skupina CH2, Rs je hydroxyskupina a každý z Γ^-Κ, jsou nezávisle atom vodíku, halogenu, vhodněji bromu, chloru nebo fluoru, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, vhodněji alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzyloxyskupina nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, vhodněji alkoxyskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku. Ve sloučeninách vzorce I jsou R2 a R4 výhodněji atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nejvýhodněji atom vodíku. Rovněž výhodnější jsou ty sloučeniny vzorce I, kde R2 a R± jsou nezávisle atom vodíku, atom halogenu, vhodněji atom chloru nebo fluoru, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, vhodněji methylová nebo ethylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, vhodněji methoxyskupina nebo ethoxyskupina, aminoskupina, mono nebo dialkylaminoskupina, jejíž každá alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, morfolinylová skupina, piperidin-1-ylová skupina nebo piperazin-l-ylová skupina.
Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou ty, kde A je methylenová skupina, Rs je hydroxyskupina, Ar je popřípadě • · ♦ ♦ · · ·» ·* ··♦ ·· ·<
substituovaná benzothiazol-2-ylová skupina, benzothiazol-5ylová skupina, benzoisothiazol-3-ylová skupina, benzoxazol-2ylová skupina, 2-chinolylová skupina, 2-chinoxalylová skupina, oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylová skupina, benzothiofen-2-ylová skupina, benzofuran-2-ylová skupina nebo thiazolo[4,5]-pyridin2-ylová skupina, thieno[2,3-b]pyridin-2-ylová skupina, imidazo[l,5-a]pyridin-2-ylová skupina nebo indol-2-ylová skupina, nebo substituovaná i,2,4-oxadiazol-3-ylová skupina, 1,2,4-oxadiazol5-ylová skupina, isothiazol-5-ylová skupina, isothiazol-4-ylová skupina, 1,3,4-oxadiazol-5-ylová skupina, 1,2,5-thiadiazol-3 ylová skupina, oxazol-2-ylová skupina, thiazol-2-ylová skupina, nebo thiazol-4-ylová skupina, Rí-R4 jsou nezávisle atom vodíku, atom halogenu, výhodněji bromu, chloru nebo fluoru, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzyloxyskupina nebo fenylová skupina, kde je každá fenylová část popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atomem halogenu, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo mono- nebo dialkylaminoskupinou, jejíž každá alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku. Vhodné Rx a R4 ve sloučeninách podle předkládaného vynálezu jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, vhodněji atom vodíku hydrdgen.
Další specifičtější sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou ty, kde A je methylenová skupina, Rs je hydroxyskupina, Ar je popřípadě 4,5,6 nebo 7 benzo-substituovaná benzothiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzathiofenylová skupina, benzofuranylová skupina nebo indolylová skupina, nebo Ar je 2-benzothiazolylová skupina substituovaná na benzočásti jednou trifluoracetylovou skupinou nebo trifluormethylthioskupinou nebo jedním nebo dvěma atomy fluoru, chloru, bromu, hydroxyskupinou, methylovou skupinou, methoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluoramethoxy14 skupinou, trifluormethylthioskupinou nebo jednou nebo vhodně dvěma atomy fluoru a jednou trifluormethylovou skupinou, nebo dvěma atomy fluoru nebo dvěma trifluormethylovými skupinami s jednou methoxyskupinou, nebo třemi atomy fluoru, nebo 6,7-benzoskupinou. Vhodně jsou Rx a R4 ve sloučeninách podle předkládaného vynálezu atomy vodíku nebo alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, vhodněji atomy vodíku.
Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou ty, kde Ar ve vzorci I je substituovaná fenylová skupina, tj . sloučeniny vzorce II;
(II) kde
A je alyklenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 2 atomy uhlíku;
X je atom kyslíku, atom síry nebo skupina NR6, kde každý Rs je atom vodíku, kyanoskupina nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (která může být substituovaná jedním nebo několika atomy halogenů)
Rl, R2, R3 a R4 jsou každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (která může být substituovaná jedním nebo několika atomy halogenů), nitroskupina, skupina
0R7, skupina SR7, skupina S(O)2R7, skupina S(O)2NR7, skupina C(O)N(R7)2 nebo skupina N(R7)2, kde každý R7 je nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (která může být substituovaná jedním nebo několika atomy halogenů) nebo benzylová skupina, kde fenylová část je popřípadě substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, jejíž každá alkylová část obsahuje 1 až atomů uhlíku;
fenylová nebo heteroarylová skupina jako je 2-, 3- nebo 4imidazolylová nebo 2-, 3-, nebo 4-pyridylová skupina, jejichž každá fenylová nebo heteroarylová skupina je popřípadě substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupína obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina a mono- nebo dialkylaminoskupina, jejíž každá alkylová Část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku;
fenoxyskupina, jejíž fenylová část je popřípadě substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina a mononebo dialkylaminoskupina, jejíž každá alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku; nebo skupina vzorce
• · · · · · · *··φ ΐΗΛ J) kde J je vazba, skupina CHíř atom kyslíku nebo dusíku; a každé r je nezávisle číslo 2 nebo 3,R5 je hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina -0-M+, kde M+ je kation tvořící farmaceuticky upotřebitelnou sůl; a
Re, R9, R10, RX1 a R12 v kombinaci jsou atom vodíku, nebo 1 až 3 skupiny vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, chloru, bromu, trifluormethylová skupina nebo nitroskupina.
Další výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou ty, kde Ar je substituovaný benzothiazol, tj. sloučeniny vzorce III
(III) kde A je kovalentní vazba, alkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující i až 2 atomy uhlíku;
X je atom kyslíku, síry nebo skupina NRe, kde každý Rs je atom vodíku, kyanoskupina nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (která může být substituovaná jedním nebo několika atomy halogenů);
Rlř R2, R3 a R4 jsou každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (která může být substituovaná jedním nebo několika atomy halogenů), nitroskupina, skupina 0R7, skupina SR,, skupina S(0)R7, skupina S(O)2NR7, skupina C(O)N(R7)2 nebo skupina N(R7)3, kde každý R7 je nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (která může být substituovaná jedním nebo několika atomy halogenů) nebo benzylová skupina, kde je fenylová Část popřípadě substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina a mono- nebo dialkylaminoskupina, jejíž každá alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku,· fenylová skupina nebo heteroarylová skupina jako je 2-, 3nebo 4-midazolylová skupina nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, jejichž každá fenylová skupina nebo heteroarylová skupina je popřípadě substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina a mono- nebo dialkylaminoskupina, jejíž každá alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku;
fenoxyskupina, kde je fenylová část popřípadě substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina a mono- nebo dialkylaminoskupina, jejíž každá alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku; nebo skupina vzorce
···« ·· « « * • 9 • · • • 9 ·· ·· • 9 ·
·· ·· • · ··· ·· ·»»
VNs(CH2k kde J je vazba, skupina CH2, atom kyslíku nebo dusíku; a každé r je nezávisle číslo 2 nebo 3;
je hydroxyskupina, alkoxyskupina uhlíku nebo skupina -ΟΊΥΓ, kde farmaceuticky upotřebitelnou sůl;
obsahuj íc M+ je a
ί 1 až kation atomů tvořící
R13, R14, R15 a R1S jsou nezávisle atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Ve výhodných sloučeninách vzorce III jsou R13, R14, R15 a R1S v kombinaci jeden atom bromu, kyanoskupina nebo nitroskupina, jeden nebo dva atomy fluoru, atom chloru, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo trifluormethylová skupina, nebo dva atomy fluoru nebo dvě methylové skupiny s jednou hydroxyskupinou nebo jednou alkoxyskupinou obsahující l až 6 atomů uhlíku, nebo jedna z, vhodně, dvou atomů fluoru a jedna methylová skupina nebo tři atomy fluoru. Zejména výhodné substituenty R13, R14, R1S a R16 jsou nezávisle atom fluoru, atom chloru, nitroskupina a trifluormethylová skupina.
•fc fc· • fc fc fcfc fcfc· 4 » fc 4 · · I fcfc fc· ** • fc fcfcfcfc
Ve výhodných sloučeninách vzorců II a II je A vhodně methylenová skupina, methylenová skupina substituovaná methylovou skupinou nebo ethylenová skupina.
Výhodné sloučeniny vzorce II zahrnují ty, kde Ra je atom fluoru, R10 je atom bromu a Rs, Rlx a R12 jsou atomy vodíku; nebo sloučeniny, kde R8, R1
R, a R12 jsou atomy vodíku a Rg je nitroskupina. Další výhodné sloučeniny vzorce II jsou ty,k de R2 a R3 jsou nezávisle atomy vodíku, atom halogenu, výhodněji atom chloru nebo fluoru, alkylová skupina obsahující l až 6 atomů uhlíku, výhodněji methylová skupina nebo ethylová skupina, alkoxyskupina, výhodněji methoxyskupina nebo ethoxyskupina, aminoskupina, mono nebo dialkylaminoskupina, jejíž každá alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, morfolinylová skupina, piperidin-l-ylová skupina nebo piperazin-1ylová skupina; R„ je atom fluoru, R1Q je atom bromu a R9, R1X a
R, jsou atomy vodíku; nebo sloučeniny, kde R2 a sou nezávisle atom vodíku, atom halogenu, výhodněji atom chloru nebo fluoru, alkylová skupina obsahující l až 6 atomů uhlíku, výhodněji methylová skupina nebo ethylová skupina, alkoxymethoxyskupina nebo ethoxyskupina, nebo dialkylaminoskupina, jejíž každá alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, morfolinylová skupina, piperidin-l-ylová skupina nebo piperazin-1-ylová R0, R10, R1X a R12 jsou atomy vodíku í skupina, výhodněj i aminoskupina, mono skupina;
Ra nitroskupina.
Výhodné sloučeniny vzorce III jsou ty, kde je benzothiazolová skupina substituovaná nitroskupinou, jedním, dvěma nebo třemi atomy fluoru, jedním nebo dvěma atomy chloru nebo jednou trifluormethylovou skupinou. Výhodnější jsou sloučeniny vzorce II, kde A je methylenová skupina a Rs je hydroxyskupina nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Další výhodnější
• V·· • • • fc • • • • fc *· • • • fc · fc fcfc • fc fc · •
• « fc •
• * • • • fc • • • fc
• fc • fc fc· • fcfc fcfc • fcfcfc
sloučeniny vzorce III jsou ty, kde R2 a R3 jsou nezávisle atom vodíku, atom halogenu, výhodněji atom chloru nebo atom fluoru, alkylová skupina obsahující i až 6 atomů uhlíku, výhodněji methylová skupina nebo ethylová skupina, alkoxyskupina, výhodněji methoxyskupina nebo ethoxyskupina, aminoskupina, mono nebo dialkylaminoskupina, jejíž každá alkylová část obsahuje 1 až atomy uhlíku, morfolinylová skupina, piperidin-1-ylová skupina nebo piperazin-1-ylová skupina.
Ještě výhodnější jsou sloučeniny vzorce III, kde R13, R14 a R16 jsou atomy fluoru a R15 je atom vodíku.
Termín „skupina ve formě předléčiva znamená skupinu, která in vivo přechází na aktivní sloučeninu vzorce I, kde Rs je hydroxyskupina. Takové skupiny jsou v této oblasti obecně známé a zahrnují esterotvorné skupiny za vzniku esterového předléčiva jako je benzyloxyskupina, dialkylaminoethyloxyskupina, jejíž každá alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, acetoxymethylová skupina, pivaloyloxymethýlova skupina, fthalidoylová skupina, ethoxykarbonyloxyethylová skupina, 5methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-ylmethylová skupina a alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, vhodně obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodněji skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná N-morfolinoskupinou a amidotvornou skupinou jako je dialkylaminoskupina, jejíž každá alkylová Část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku. Výhodné skupiny předléčiv zahrnují alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nejvýhodněji alkoxyskupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku a skupinu O’M+, kde M+ je kat ion. Výhodné kationty jsou sodný, draselný, amonný, hořečnatý a vápenatý. Pokud je M dvojmocný kation jako hořečnatý nebo vápenatý, rozumí se, že jsou tyto kationty spojeny s více než jedním, obecně dvěma, karboxylátovými anionty tvořenými sloučeninou vzorce I.
V některých případech mohou sloučeniny vzorce I obsahovat jeden nebo několik asymetrických atomů uhlíku, takže sloučeniny mohou existovat v různých stereoisomerních formách. Tyto sloučeniny mohou být například racemáty nebo opticky aktivní formy.
V těchto případech lze získat jednotlivé enantiomery tj . opticky aktivní formy jako čisté sloučeniny nebo v enantiomerním přebytku buď asymetrickou syntézou nebo rozdělením racemátů. Štěpení racemátů lze provést například běžnými způsoby jako je krystalizace v přítomnosti Štěpícího činidla nebo chromatograficky za využití například chiral HPLC kolony.
Reprezentativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují farmaceuticky upotřebitelné kyselí adiční soli sloučenin, kde skupina Rs obsahuje bázický atom dusíku tj. alkylaminoskupinou nebo morfolinoskupinou. Navíc pokud se sloučenina nebo předléčivo podle předkládaného vynálezu získá jako kyselá adiční sůl, lze získat volnou bázi úpravou pH roztoku kyselé soli na bázické. Naproti tomu, pokud je produktem volná báze, lze adiční sůl, zejména farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl, připravit rozpuštěním volné báze ve vhodném organickém rozpouštědle a reakcí roztoku s kyselinou podle známých postupů pro přípravu kyselých adičních solí z bázických sloučenin.
Netoxické farmaceutické soli zahrnují soli kyselin jako je chlorovodíková, fosforečná, bromovodíková, sírová, sulfinová, mravenčí, toluensulfonová, methansulfonové, dusičná, benzoová, citrónová, vinná, maleinová, jodovodíková, alkanová jako je octová, HOOC-(CHJn-COOH, kde n je číslo 0 až 4 apod. Netoxické farmaceutické bázické adiční soli zahrnují soli bází jako je sodík, draslík, vápník, amoniak, hořčík apod. Odborníkům v této oblasti je známá široká škála netoxických farmaceuticky upotřebitelných adičních solí.
Zde použité terminy 2-benzothiazolylová skupina a benzathiazol2-ylová skupina jsou synonymy.
Reprezentativní skupiny vzorce «fH2)r \
V^íCHa), ' jsou ty, kde J je atom kyslíku a každé r je číslo 2 (morfolinylová skupina), J je atom dusíku a každé r je číslo 2 (piperazinyl) , nebo jedno r je číslo 2 a druhé r je číslo 3 (homopiperazinyl) , nebo J je skupina CH2 a každé r je Číslo 2 (piperidinyl) nebo jedno r je číslo 2 a druhé r je číslo 3 (homopiperidinyl). Výhodné skupiny těchto vzorců jsou morfolinylová skupina a piperazinylová skupina. Všechny tyto skupiny mohou být popřípadě substituovány na atomu uhlíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Heterocyklické 5-členné kruhy obsahující jeden až tři atomy dusíku, z nichž jeden jeden může být nahrazen atomem kyslíku nebo síry, jsou imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, oxadiazolylová skupina, thiadiazolylová skupina a triazolylová skupina.
Heterocyklické 6-členné kruhy obsahující 1 až 3 atomy dusíku nebo 1 nebo 2 atomy dusíku a 1 atom kyslíku nebo síry jsou triazinylová skupina, pyrimidylová skupina, pyridazinylová skupina, oxazinylová skupina a triazinylová skupina.
Heterocyklické kruhy mohou být kondenzované s benzoskupinou, takže je uvedený kruh připojen na dvou sousedních atomech uhlíku za vzniku fenylové skupiny. Takový benzoheterocyklický kruh může být připojen ke skupině A buď přes heterocyklickou skupinu nebo přes benzoskupinu benzoheterocyklického kruhu.
• * * • *
Reprezentativní příklady sloučenin, kde je heterocyklický kruh kondenzován s benzoskupinou jsou benzoxazolylová skupina, chinazolin-2-ylová skupina, 2-benzimidazolylová skupina, chinazolin-4-ylová skupina a benzothiazolylová skupina. Oxazol nebo thiazol kondenzovaný s 6-člennou aromatickou skupinou obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku jsou poziční isomery jako je oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylová skupina, thiazolo[4,5-b]pyridin2-ylová skupina, oxazolo[4,5-c]pyridin-2-ylová skupina, thiazolo [4,5-c]pyridin-2-ylová skupina, oxazolo[5,4-b]pyridin-2ylová skupina, thiazolo[5,4-b]pyridin-2-ylová skupina, oxazolo [5,4-c]pyridin-2-ylová skupina a thiazolo[5,4-clpyridin-2ylová skupina. 5- nebo 6-členné heterocyklické kruhy jsou vhodně kovalentně vázány ke skupině A atomem uhlíku v heterocyklickém kruhu a výhodněji atomem uhlíku mezi 2 heteroatomy.
Termín „heteroarylová skupina znamená aromatický kruhový systém obsahující jeden, dva nebo tři kruhy tvořené 5, 6, 7 nebo 8 atomy v každém kruhu, kde alespoň jeden aromatický kruh obsahuje alespoň 1 a maximálně 4 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří dusík, kyslík, nebo síra. Mezi tyto hateroarylové skupiny patří například thienylová skupina, furanylová skupina, thiazolylová skupina, imidazolylová skupina, isoxazolylová skupina, axazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, isochinolinylová skupina, chinolinylová skupina, naftyridinylová skupina, benzothiazolylová skupina, benzimidazolylová skupina a benzoxazolylová skupina. Heteroarylová skupina je vhodně připojena k mateřské části molekuly přes atom uhlíku v heteroarylové skupině. Pokud je heteroarylová skupina připojena k mateřské skupině přes atom dusíku, je sousední skupina X alkylenová skupina. Výhodné hoteroarylové skupiny jsou monocyklické skupiny, kde má kruh 5 nebo 6 členů a obsahuje 1 nebo 2 atomy dusíku, nebo bicyklické skupiny, kde jeden kruh obsahuje 5 nebo 6 členů a 1 nebo 2
atomy dusíku a druhý kruh obsahuje 5, 6 nebo 7 členů a 0, 1 nebo 2 atomy dusíku. Výhodné heteroarylové skupiny jsou benzimidazolylová skupina, imidazopyridinylová skupina, benzothiazolylová skupina a imidazopyrazinylová skupina.
Následující sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou uvedeny za účelem porozumění sloučeninám, které vynález zahrnuje:
• [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5-chlorfenoxy]-octová kyselina • [5-chlor-2-(3-trifluormethylbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina • [2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-5-chlorfenoxy]-octová kyselina • [5-chlor-2-(3-fluor-5-trifluormethylbenzylkarbamoyl)-fenoxy]octová kyselina • [5-chlor-2-(3,4-dichlorbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina • [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina • [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-4-chlorfenoxy]-octová kyselina • [4-brom-2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina • [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-4-fluorfenoxy]-octová kyselina • [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-4-methylfenoxy]-octová kyselina • [4-nitro-2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina • (2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)- 5-methylsulfanylfenoxy]octová kyselina
• [2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-4-methylfenoxy]-octová kyselina • [2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-4-trifluormethoxyfenoxy]-octová kyselina • [5-fluor-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina • [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5-fluorfenoxy]-octová kyselina • [5-fluor-2-(4-methyl-3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina • [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-4,5-difluorfenoxy]-octová kyselina • [5-fluor-2-(3-nitrobenzylthiokarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina • [2-(4-brom-2-fluorbenzylthiokarbamoyl)-5-fluorfenoxy]-octová kyselina • [ {4-brom-2-(4-brom-2-fluorbenzylthiokarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina • [2-(4-brom-2-fluorbenzylthiokarbamoyl)-4-trifluormethoxyfenoxy]-octová kyselina • [ (2- (4-brom-2-fluorbenzylthiokarbamoyl)-4,5-difluorfenoxy]octová kyselina • [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5-fluor-4-methylfenoxy]octová kyselina • [2-(4-brom-2-fluorbenzylthiokarbamoyl)-5-fluor-4-methylfenoxy]-octová kyselina • [ (2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-5-fluor-4-methylfenoxy]-octová ky Sčl iiiď • [2-(3-nitrobenzylthiokarbamoyl)-5-fluor-4-methylfenoxy]octová kyselina • [(2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-4-brom-5-fluorfenoxy]-octová kyselina
• [5-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-2-fluorbifenyl-4-yloxy]-octová kyselina • [5-(3-nitrobenzylthiokarbamoyl)-2-fluorbifenyl-4-yloxy]octová kyselina • [2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-4-kyano-5-fluorfenoxy]-octová kyselina • [2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-5-fluor-4-morfolin-4-ylfenoxy]octová kyselina • {5-fluor-2[(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-ylmethyl)karbamoyl]fenoxy}-pctpvá kyselina • {5-fluor-2-[(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-ylmethyl)thiokarbamoyl]-fenoxy}-octová kyselina • {5-fluor-2-[(5-trifluormethylbonzothiazol-2-ylmethyl)karbamoylfenoxy)-octová kyselina • {5-chlor-2-[(5-trifluoromethylbenzothiazol-2-ylmethyl)karbamoyl]-fenoxy}-octová kyselina
Výše uvedené sloučeniny, které jsou dále popsány v příkladech a popisu vynálezu níže jsou pouze ilustrativní a vynález žádným způsobem nevymezují sloučeniny zahrnuté ve vynálezu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se podávají pacientům nebo subjektům, které potřebují léčení, bud' samostatně nebo v kombinaci s dalšími sloučeninami majícími podobné nebo odlišné biologické účinky. Například lze sloučeniny podle předkládaného vynálezu podávat při kombinační terapii, tj. buď současně v jedné nebo oddělené dávkovači formě po dobu hodin nebo dnů. Příklady takových kombinačních terapií zahrnují podávání sloučenin vzorce I s dalšími činidly používanými pro léčení hyperglykemie, hyperlipidemie a diabetických komplikací.
Vhodné sloučeniny pro použití při kombinační terapii zahrnují:
* « « ·
...............
pro hypeglykemií:
insulin metformin troglitazon pioglitazon rosiglitazon darglitazon sulfonylmočoviny jako je glipizid a glimepirid repaglinid inhibitory alfa-glukasidasy jako je acarbosa, miglitol pro diabetické komplikace
ACE inhibitory: captopril, lisinopril, omaprilat antagonisté angiotensinových II receptorů (ATl-receptor) jako je candesartan, losartan, irbenartan a valsartan MMP inhibitory inhibitory proteinové kinasy C pro antihyperlipidemii:
statiny jako je atorvastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, lovastatin, cerivastatin fibráty jako je fenofibrát, bezafibrát, ciprofibrát, gemfibrozil
Taková kombinační terapie může zahrnovat například současné podávání vasodilatátoru, vhodně inhibitoru ACE, a sloučeniny vzorce I v oddělených farmaceutických prostředcích, nebo kdy jeden farmaceutický prostředek obsahuje jak vasodilatátor, vhodně inhibitor ACE a Rlnněpninii vzorce I, nebo podávání dvou sloučenin v různé době. Odborníci v této oblasti znají i další způsoby kombinační terapie například inhibitory ACE a sloučeninami vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I lze podávat perorálně, topicky, parenterálně, inhalačně nebo sprejem nebo rektálně v jednotkové dávkovači formě obsahující běžné netoxické farmaceuticky upotřebitelné nosiče, přísady a prostředky. Termín parenterální podávání znamená podkožní injekce, intravenózní, svalové, hýžďové injekce nebo infúzní techniky. Dále vynález poskytuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky upotřebitelný nosič. V prostředku může být přítomna 1 nebo několik sloučenin obecného vzorce I ve spojení s 1 nebo několika netoxickými farmaceuticky upotřebitelnými nosiči a/nebo ředidly a/nebo přísadami a v případě potřeby dalšími aktivními složkami. Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve formě vhodné pro perorální podávání, například tablet, pastilek, karamel, vodných nebo olejových suspenzí, dispergovatelných prášků nebo granulí, emulzí, tvrdých nebo měkkých tobolek nebo sirupů nebo roztoků.
Prostředky určené pro perorální použití lze připravit všemi způsoby známými v oblasti výroby farmaceutických prostředků a tyto prostředky mohou obsahovat jedno nebo několik činidel vybraných ze skupiny, kterou tvoří sladidla, příchuti, barviva, a konzervační látky za účelem získání farmaceuticky vhodného a chutného přípravku. Tablety obsahují aktivní složku ve směsi s netoxickými farmaceuticky upotřebitelnými přísadami, které jsou vhodné pro výrobu tablet. Tyto přísady mohou být například inertní ředidla jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktosa, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný; granulační a desintegrační činidla, například kukuřičný škrob nebo alginová kyselina,· pojivá, například škrob, želatina nebo akácie; a lubrikanty, například stearan hořečnatý, kyselina stearová nebo mastek. Tablety mohou být nepotahované nebo potahované známými technikami pro zdržení rozpadu a absorpce • 4
v gastrointestinálním traktu a proto poskytují během dlouhé doby trvající účinek. Použít lze napříkla zpožďující látky jako je glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát.
Prostředky pro perorální podávání mohou být rovněž ve formě tvrdých želatinových tobolek, ve kterých je aktivní složka smíchána s inertním pevným ředitelem solid ředidlo jako je například uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo kaolín; nebo ve formě měkkých želatinových tobolek, kde je aktivní složka smíchána s vodným nebo olejovým médiem, například podzemnicovým olejem, tekutým parafínem nebo olivovým olejem.
Vodné suspenze obsahují aktivní látky ve směsi s přísadami vhodnými pro přípravu vodných suspenzí. Takovými přísadami jsou suspendující činidla, například karboxymethylcelulosa sodná, methylcelulosa, hydropropylmethylcelulosa, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragantová guma a akátová guma; jako disperguj ící činidla nebo zvlhčující činidla lze použít přírodní fosfatidy, napříkladlecithin nebo kondenzační produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami, například polyoxyethylenstearát nebo kondenzační produkty ethylenoxídu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, například heptadekaethylenoxycetanol nebo kondenzační produkty ethylenoxídu s částečnými estery odvozenými od mastných kyselin a hexitolu jako je polyoxyethylensorbitolmonooleát, nebo kondenzační produkty ethylenoxídu s částečnými estery odvozenými od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, například polyethylensorbitanmonooleát. Vodné suspenze mohou také obsahovat jednu nebo několik konzervačních látek, například ethyl nebo n-propyl-p-hydroxybenzoát; jedno nebo několik barviv,· jednu nebo několik příchutí a jedno nebo několik sladidel jako je sacharosa nebo sacharin.
Olejové suspenze lze připravit suspendováním aktivních látek v rostlinném oleji, například arašídovém oleji, olivovém oleji, • · · « sezamovém oleji nebo kokosovém oleji, nebo v minerálním oleji jako je tekutý parafín. Olejové suspenze mohou obsahovat zahustí, ovádi a, například včelí vosk, tvrdý parafín nebo cetylalkohol. Za účelem získání chutného perorálního prostředku lze přidat sladidla uvedené výše a také příchuti. Tyto prostředky lze konzervovat přidáním antioxidantu jako je askorbová kyselina.
Dispergovatelné prášky a granule vhodné po přidání vody pro přípravu vodných suspenzí obsahují aktivní složku ve směsi s dispergujícím činidlem nebo zvlhčovadlern, suspendujícím činidlem a jednou nebo několika konzervačními látkami. Příklady vhodných dispergujících nebo zvlhčujících látek a suspendujících látek jsou uvedeny výše. Dále mohou být přítomny další přísady, například sladidla, příchuti a barviva.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být rovněž ve formě emulze olej ve vodě. Olejová fáze může být rostlinný olej, například olivový olej nebo arašídový olej nebo minerální olej, například tekutá parafín nebo jejich směsi. Vhodná emulgační činidla mohou být přírodní klovatiny, například akátová klovatina nebo tragantová klovatina, přírodní fosfatidy, například sojové bohy, lecithin a estery nebo částečné estery odvozené od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, například sorbitanmonoleát; a kondenzační produkty uvedených Částečných esterů s ethylenoxidem, například polyoxyethylensorbitanmonoleát. Emulze mohou rovněž obsahovat sladidla a příchuti.
Sirupy a nápoje lze připravit pomocí sladidel jako je například glycerol, propylenglykol, sorbitol nebo sacharosa. Tyto prostředky mohou také obsahovat demulgens a konzervační látky a příchuti a barviva. Farmaceutické prostředky mohou být ve formě sterilních vodných nebo olejových suspenzí pro * 0 »· · injekce. Tyto suspenze lze připravit způsoby, které jsou v této oblasti známé za použiti vhodných dispergujících nebo zvlhčujících činidel a suspendujících činidel, která byal uvedena výše. Sterilní prostředky pro injekce mohou být také sterilní roztoky pro injekce suspenze v netoxickém parenterálně upotřebitelném ředidle nebo rozpouštědle, například jako roztok v 1,3-butandiolu. Mezi upotřebitelné nosiče a řrozpouštědla, která lze použít, patří voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Dále se jako rozpouštědla nebo suspendující prostředí běžně používají sterilní stabilizované oleje. Pro tento účel lze použít veškeré nedráždivé stabilizované oleje včetně umělých mono nebo diglyceridů. Navíc lze při přípravě injekcí použít mastné kyseliny jako je olejová kyselina.
Sloučeniny obecného vzorce I lze také podávat ve formě čípků pro rektální podávání. Tyto prostředky lze připravit smícháním léčiva s vhodnou nedráždivou přísadou, která je při pokojové teplotě pevná a tekutá při rektální teplotě, a proto v konečníku taje za uvolnění léčiva. Těmito látkami jsou kokosové máslo a polyethylenglykoly.
Sloučeniny obecného vzorce I lze podávat parenterálně ve sterilním médiu. Léčivo může být v závislosti na použitém nosiči a koncentraci bud' suspendováno rozpuštěno. V nosiči mohou být vhodně rozpuštěny přísady jako je lokální anestetikum, konzervační látka a pufr.
Za výše uvedených podmínek je vhodné dávkování od 0,1 mg do 140 mg na 1 kg tělesné hmotnosti a 1 den (0,5 mg až 7 g na pacienta a den). Množství aktivní složky, kterou lze spojit s nosičem za vzniku jednotlivé dávkové formy závisí na léčeném hostiteli a konkrétním způsobu podávání. Jednotka dávky obecně obsahuje 1 mg až 1000 mg aktivní složky. Rozumí se ale, že • ·· * « * specifická dávka pro každého pacienta závisí na různých faktorech, jako je aktivita použité sloučeniny, věk, hmotnost, zdravotní stav, pohlaví, dieta, doba podávání, způsob podávání, rychlost vylučování, komedikace a závažnost konkrétní léčené choroby.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze připravit za použití známých chemických reakcí a postupů. Obecné postupy přípravy sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou uvedeny níže. Rozumí se, že povaha substituentů potřebných pro požadovanou cílovou sloučeninu často definuje vhodný způsob přípravy. Pokud není specificky uvedeno níže jinak, jsou všechny skupiny v těchto postupech definovány v obecném popisu. Detailnější postupy pro jednotlivé příklady jsou uvedení níže v experimentální části.
Způsoby přípravy
Obecně lze sloučeniny podle předkládaného vynálezu, kde je X ve vzorci I atom kyslíku nebo síry, vhodně připravit ze substituované salicylové kyseliny za použití obecného schématu A uvedeného níže.
Schéma A
Ethyl brom ftcatat •q KjCOj / aceton
Při tomto způsobu se aktivuje substituovaná salicylová kyselina IV a spojí se s aminem. Některé odborníkům dobře známé příklady aktivačních metod jsou tvorba chloridu kyseliny nebo směsného anhydridu a použití spojovacích činidel jako je 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (DCC). Přehled těchto metod viz. Bodanszky Μ., Principles of Peptide Synthesis; Springer-Verlag: New York, 1984. Rozumí se, že výběr použité spojovací metody závisí na faktorech jako je kompatibilita funkčních skupin a požadovaná kvantita. Obecně je v případě použití nechráněné salicylové kyseliny vhodná tvorba chloridu kyseliny za použití thionylchloridu. Následné přidání aminu V v přítomnosti aminové báze jako je triethylamin nebo pyridin v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan poskytne amid VI. Alternativně lze pracovat ve dném nebo dvoj fázovém reakčním prostředí s anorganickou bází jako je hydroxid sodný nebo uhličitan draselný. Tato reakce je známá jako Schotten-Baumannova reakce a je popsána v Bioorg. Med. Chem. Letters 1994, 4, 335. Zavedení zbytku octové kyseliny za získání derivátu fenoxyoctové kyseliny VII se typicky provádí za použití alkylačního činidla jako je ethylbromacetát nebo 2-chlorooctan sodný ve vodném roztoku za přítomnosti báze jako je uhličitan sodný. Vhodné jsou ale i další způsoby využívající bezvodé reakční podmínky, které jsou· odborníkům v této oblasti organické syntézy dobře známé. POkud je požadován amid VIII, lze esterový meziprodukt VII hydrolyzovat na kyselinu uza použití buď vodné kyseliny nebo báze. Thioamidový derivát X lze připravit z odpovídajícího amidu IX reakcí s činidly jako je sulfid fosforečný v aprotickém rozpouštědle jako je toluen, Thioamidový produkt X lze získat analogicky jako amid VIII. Esterový meziprodukt IX lze hydrolyzovat na kyselinu za použití buď vodné kyseliny nebo báze.
Pokud požadovaná substituovaná salicylová kyselina není k dispozici, lze ji připravit známými způsoby. Jeden vhodný způsob uvádí schéma B, kde reaguje 2-flourobenzoová kyselina XI s bází jako je hydroxid sodný v 1,3-dimethyl-2-imidazolidinonu (DMI) při zvýšené teplotě (vhodně kolem 135 °C).
Schéma B
Obecně lze meziprodukt IV, kde R3_4 je heteroarylová skupina, syntetizovat za přechodným kovem katalyzované reakce arylová skupina nebo použití dobře známé jako je Suzukiho a ··· *
Stilleho reakce. Rozumí se, že v závislosti na daném použitém chemickém postupu mohou být nutné chránící skupiny P. Použití těchto obecných metod je popsáno v práci Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, T. W. Green a P. G. M. Wuts, John Wiley a synové, New York, 1991.
V Suzukiho reakci uvedené ve schématu C může reagovat popřípadě substituovaný arylhalogenid XII s aryl- nebo heteroarylboronovou kyselinou a palladiovým katalyzátorem za získání derivátu substituované salicylové kyseliny XIII. Tyto reakce se nej častěji provádí ve směsi etherického nebo alkoholického rozpouštědla a vodné báze v přítomnosti palladiového katalyzátoru jako je Pd(OAc)2, Pd(OAc) 2/PPh3 nebo Pd(PPh3)4, jak je popsáno v práci Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4467, J. Org. Chem. 1999, 64, 1372 a Heterocycles 1992, 34, 1395. V případě potřeby lze známými postupy provést odchránění za získání meziproduktu XIV. Obecný přehled Suzukiho spojovacích reakcí mezi boronovými kyselinami a arylhalogenidy viz. Miyaura N; Suzuki A., Chem. Rev. 1995, 95, 2457.
Schéma C
-Gý -Οζί — -Oý0 0 0 xxx xxxx xxv
Stilleho reakce navíc slouží jako obecná metoda regioselektivní syntézy meziproduktů substituovaných salicylových kyselinXIV jak uvádí schéma níže. Při tomto způsobu může sloužit zbytek salicylové kyseliny jako bud' organocínová sloučenina nebo arylhalogenid. Stannylsalicylový derivát XV lze vhodně připravit z odpovídajícho arylbromidu Ar-Br (XII) reakcí s hexamethyldicínem (HMT) a palladiovým katalyzátorem jako je Pd(PPh3)4.
• ·
Následně může tento cínový meziprodukt reagovat s řadou partnerů (tj . vinyl/alyllhalogenid, vinyltriflát, aryl/heteroarylhalogenid a acylhalogenid XVI) v přítomnosti palladiového katalyzátoru za získání požadované aryl- nebo heteroarylové skupiny spojené s meziproduktem salicylové kyseliny XIII. Naproti tomu může halogensalicylový derivát XII reagovat s řadou cínových činidel za podmínek Stilleho reakce za získání požadovaných substituovaných salicylových kyselin XII. Přehled těchto postupů viz. (a) Heterocycles 1988, 27, 1585, (b) Synth. Comm. 1992, 22, 1627, (c) Synnlett 1993, 771, (d) Helv. Chim. Act. 1993, 76, 2356, (e) J. Org. Chem. 1994, 59, 4250 a Farina V.,· Krishnamurthy V.; Scott W., Organic Reactions, 1998, 50, 1-652.
Schéma D
reakce syntézy
Pro spojení aryl- nebo heteroarylhalogenidů s aminy, alkoholy a sirnými sloučeninami za vzniku odpovídajících aryl- a heteroarylanilinů, etherů a thioetherů lze také použít katalyzované přechodnými kovy. Obecný postup meziproduktů, kde je jedna skupina z R.^ skupina -N(H)R7, je uveden níže ve schématu E. Typicky se přitom nechá reagovat arylbromid nebo chlorid XII s meziproduktem XV obsahujícím heteroatom, bází jako je tercbutoxid draselný nebo uhličitan česný, palladiovým katalyzátorem jako je Pd2(dba)3 nebo
(DPPF) PdCl2 a ligandem jako je BINAP nebo DPPF v toluenu nebo tetrahydrofuranu při zvýšené teplotě, typicky 50-150 °C, za vzniku požadovaného meziproduktu XVI.
Schéma E
Br
XIX θ * RrNH2
X BINAP
XV
CizCOj toluan 100 °C
Podrobnější popis těchto chemických postupů viz. (a) J. Chem. Soc. , Perkin Trans.. 1, 1998, 2615, (b) Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805, (c) Tetrahedron Letters, 1997, 38, 6359.
Kromě syntézy mezitroduktů substituovaných salicylových kyselin lze spojovací reakce katalyzované přechodnými kovy také použít pro přípravu cílových sloučenin z pokročilých meziproduktů. Například jak uvádí schéma F, poskytuje reakce meziproduktu bromidu XVII s aryl nebo heteroarylboronovou kyselinou nebo cínovým meziproduktem R-M, za použití Pd jako katalyzátoru,požadovaný arylový a heteroarylový produkt XVIII. Obecně je vhodnost tohoto postupu dána snadností syntézy pokročilých meziproduktů typu XVII a dostupností aryl- a heteroarylboronových kyselin a cínových derivátů.
Schéma F
xvxx xvxxx ·♦ ····
Odborníkům v této oblasti je zřejmé, že se mohou lišit výchozí látky a reakční podmínky, může se měnit pořadí reakcí a mohou se pooužít i další kroky za účelem přípravy sloučenin podle předkládaného vynálezu, jak demonstrují následující příklady. Pro dosažení některých výše uvedených transformací může být v některých případech nezbytná ochrana některých reaktivních skupin. Obecně je potřeba těchto chránících skupin i podmínek nutných pro jejich zavedení a odstranění v rámci vědomostí odborníku v oblasti organické syntézy. Uvedení všech článků a odkazů včetně patentů v této přihlášce je uvedením referencí.
Příklady provedení vynálezu
Příprava sloučenin podle předkládaného vynálezu je dále ilustrována následujícími příklady, které vynález ale žádným způsobem neomezují na specifické postupy a sloučeniny v příkladech popsané.
Příklad 1 [2- (4 -Brom-2 - flourbenzylkarbamoyl) -5-chlorfenoxy] -octová kyselina
O
F
Krok 1: N-(4-brom-2-fluorbenzyl)-4-chlor-2-hydroxybenzamid:
Roztok 5-chlor-2-hydroxybenzoové kyseliny (20,0 g, 116 mmol) v heptanu (232 ml, 0,5 M) se nechá reagovat s thionylchloridem (25,4 ml, 348 mmol) a směs se 6 hodin zahřívá na 60 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se roztok zahustí za sníženého tlaku za získání 5-chlor-2-hydroxybenzoylchloridu jako hustého žlutého oleje (22 g) , který se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Roztqk 5-chlor-2-hydroxybenzoylchloridu (4,00 g, 23,2 mmol) v dichloromethanu (46 ml, 0,5 M) se nechá reagovat s triethylaminem (6,46 ml, 46,4 mmol) a' 4-brom-2-fluorbenzylaminem (6,10 g, 30,1 mmol) . Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, pak se postupně promyje 2N HCl a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, filtruje a zahustí. Čištění pomocí MPLC (10-50 % ethylacetátu v heptanu, 23 ml/min, 70 min) poskytne N-(4-brom-2-fluorbenzyl)4-chlor-2-hydroxybenzamid ve formě bílé krystalické látky (4,4 g, 53 %) : teplota tání 159-161 °C, Rf 0,49 (30 % ethylacetátu v heptanu).
Ή NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 12,56 (šs, 1H) , 9,28 (Št, J - 5,4
Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 7,50 (dd, Jx = 9,9 Hz, J2 =
I, 8 Hz, 1H) , 7,37 (dd, J2 = 8,4 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H) , 7,33 (dd,
J, = 15,9 Hz, J2 = 8,1 Hz, 1H) , 6,99-6,93 (m, 2H) , 4,50-4,46 (m, 2H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C14H10BrClFNO2: 358,6; nalezeno 360,0 (M + 1) + . Elementární analýza vypočtena pro C14HloBrClFNO2:
C 46,89; H 2,81; N 3,91; Cl 19,78. Nalezeno C 46,89; H 2,81; N 3,90; Cl 19,73.
II T Η Γ í
O F
Krok 2; Ethylester [2-(4-brom-2-florbenzylkarbamoyl)-5-chlorfenoxy]-octové kyseliny
Roztok N- (4-brom-2-fluorbenzyl)-4-chlor-2-hydroxybenzamidu (3,25 g, 9,06 mmol) v acetonu (45 ml, 0,2 M) se nechá reagovat s vodným roztokem K2CO3 (2 M, 6,8 ml, 14 mmol) a ethylbromacetátem (1,2 ml, 11 mmol) . Směs se zahřívá 8 hodin na 50 °C, roztok se ochladí na teplotu místnosti a zahustí za sníženého tlaku, dokud se neodstraní většina acetonu. Roztok se okyselí na pH 1-2 pomocí 2N HCI, zředí se ethylacetátem a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, filtruje a zahustí. Čištění pomocí MPLC (10-60 % ethylacetátu v heptanu, 23 ml/min, 70 min) poskytne ethylester [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5-chlorfenoxy]-octové kyseliny ve formě bílé krystalické látky (3,78 g, 94 %); teplota tání 126-127 °C; Rf 0,61 (50 % ethylacetátu v heptanu).
H NMR (DMSO-d6,300 MHz) δ 8,90 (t, J = 6 HZ, 1H) , 7,82 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,52-7-47 (m, 1H), 7,39-7,31 (m, 2H), 7,28 (d, J 1,8 Hz, 1H) , 7,14 (dd, Jx = 8,4 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H) , 5,00, (S,
2H) , 4,49 (d, J = 6 Hz, 2H) , 4,16 (g, J - 7,2 Hz, 2H) , 1,18 (t,
J = 6,6 Hz, 3H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C10H16BrClFNO4: 444,7; nalezeno 446,0 (M + 1) + . Elementární analýza vypočtena pro ClaH16BrClFN04 ·. C
48,62; H 3,63; N 3,15; Cl 15,95. Nalezeno C 48,57; H 3,63; N 3,11; Cl 16,00.
Krok 3: [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5-chlorfenoxy]octová kyselina ···· 00 • · ·
Roztok ethylesteru [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5-chlorfenoxy]-octové kyseliny (3,20 g, 7,20 mmol) v ethanolu (36 ml, 0,2 M) se ochladí na 0 °C a přidá se vodný roztok NaOH (1,25 M, 28,8 ml, 36,0 mmol) . Směs se míchá 30 minut, roztok se vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se další 4 hodiny. Pak se okyselí na pH 1-2 pomocí 2N HCl, zředí se ethylacetátem a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, filtruje a zahustí za získání [2-(4brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5-chlorfenoxy]-octové kyseliny ve formě bílé krystalické látky (2,91 g, 97 %) : teplota tání 184185 °C; R£ 0,31 (20 % methanolu v dichlormethanu).
ΧΗ NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13,40 (ŠS, 1H) , 9,05 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,83, (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 10,5 Hz, 1Hz), 7,38-7,32 (m, 2H), 7,26 (d, J - 1,8 Hz, 1H), 7,13 (dd, = 8,4 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H) , 4,91 (s, 2H) , 4,49 ' (d, J = 5,7 Hz, 2H) .
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C16H12BrClFN04: 416,6; nalezeno 418,0 (M + 1)*. Elementární analýzy vypočtena pro C16H12BrClFNO4: C 46,13; H 2,90; N 3,36; Cl 17,02. Nalezeno C 46,04; H 2,89;. N 3,31; Cl 17,09.
Příklad 2 (2-Benzylkarbamoyl-5-cblorfenoxy)-octová kyselina
Cl
ΌΗ ajQ>
(2-Benzylkarbamoyl-5-chlorfenoxy)-octová kyselina se připraví analogickým způsobem popsaným v příkladu 1, ale v kroku 1 se místo hydrochloridu 4-brom-2-fluorbenzylaminu použije benzyl42 amin. Teplota tání 145-146 °C; Rf 0,48 (20 % methanolu v dichlormethanu).
JH NMR (DMSO-ds 300 MHz) δ 13,37 (s, 1H) , 9,09 (t, J = 6,0 Hz,
1H) , 7,86 (d, J1 = 8,4 Hz, J2 = 1,8 Hz), 7,34-7,18 (Μ, 6H) , 7,14 (dd, J, = 8,4 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H) , 4,92 (S, 2H) , 4,50 (d, J = 6,0 Hz, 2H) .
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C16H14C1NO4: 319,74; nalezeno 318,0 (M-l)'. Elementární analýza vypočtena pro C1SH14C1NO4: C 6 0,10,- H 4.41: N 4.38: Cl 11,09. Nalezeno: C 60,03,- H 4,49; N 4,36; Cl 11,05.
Příklad 3 [5-Chlor-2- (3 -f luorbenzylkarbamoyl) -fenoxy] -octová kyselina
O [5-Chlor-2-(3-fluorbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 1, ale místo hydrochloridu 4-brom-2-fluorbenzylaminu se v kroku 1 použije
3 -fluorbenzýlamin. Teplota tání 155 °C; Rf 0,43 (20 % methanolu
v dichlormethanu).
XH NMR (DMSO-dg 300 MHz) δ 10,81 (ŠS, 1H), 7,73 (d, J = 9,0 Hz,
1H) , 7,34-7,27 (iu, Ί TT \ rn/ , ' t -i r\ ·~3 -L ? - l , -ί Ί - ΟΤΤ\ T _L_L \ ώϋ/ f t t / T _ O O \ NJ-KA f U 2 — f +
Hz, J2 = 1,7 Hz, 1H) , 6,99 (dt, = 8,3 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H) ,
4,51-4,47 (m, 4 H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro CieH13ClFNO4: 337,7; nalezeno 336,
338,0 (M-l, M+l)1. Elementární analýzy vypočtena pro ·«»· • · <
C16H13C1FNO4: C 54,02 ; H 4,25; N 3,94; Cl 9,97. Nalezeno C 53,94; H 3,75; N 3,91; Cl 9,99.
Příklad 4 [5-Chlor-2- (3-trifluormthylbenzylkarbamoyl) -fenoxy] -octová kyselina
Λ» o
[5-Chlor-2-(3-trifluormethylbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 1, ale v kroku l se místo hydrochloridu 4-brom-2-fluorbenzylaminu použije 3-(trifluormethyl)benzylamin; teplota tání 179-181 °C; Rf 0,76 (20 % methanolu v dichlormethanu).
TH NMR (DMSO-ds 300 MHz) δ 13,36 (šs, 1H) , 9,17 (t, J = 6,2 Hz,
1H), 7,84 (d, Jj = 8,1 Hz, 1H), 7,67-7,52 (m, 4 Η), 7,27 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,15 (dd, J3 = 8,3 Hz, J3 = 2,0 Hz, 1H) , 4,93 (9, 2H), 4,59 (d, J = 6 Hz, 2H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C17H15C1F3NO4; 387,7; nalezeno 388,0 (M+l) + . Elementární analýza vypočtena pro C17H15C1F3NO4: C 52,66; H 3,38; N 3,61; Cl 9,14. Nalezeno C 52,57; H 3,39; N 3,55; Cl 9,21.
[2- (3-Nitrobenzylkarbamoyl) -5-chlorfenoxy] -octová kyselina ·* ·*
9 *
I »·· • « 4
O [2-(3-Nitrobenzylkarbamoyl)-5-chlorfenoxy]-octová kyselina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 1, ale místo hydrochloridu 4-brom-2-fluorbenzylaminu se v kroku l použije hydrochlorid 3-nitrobenzylaminu. Teplota tání 200 °C; RE 0,25 (20 % methanolu v dichlormethanu).
NMR (DMSO-d, 300 MHz) δ 13,35 (Šs, 1H), 9,21 (št, J = 5,4 Hz, 1H), 8,18 (šs, 1H) 8,05-8,07 (m, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 9,3 Hz, 1H) , 7,60 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,13 (dd, J, = 8,4 Hz, J2 = 1,9 Hz, 1H) , 4,91 (s, 2H), 4,61 (d, J = 6,3 Hz, 2H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C16H13C1N2OĚ: 364,1; nalezeno 365,0 (M+l) + . Elementární analýza vypočtena pro CieH13ClN2Oe: C 52,96; H 3,59; N 7,68; Cl 9,72. Nalezeno C 52,63; H 3,64; N 7,60; Cl 9,81.
Příklad 6 [5-Chlor-2-(4-chlorbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina
Vt°h rť3 [5-Chlor-2-(4-chlorbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 1, ale místo hydrochloridu 4-brom-2-fluorbenzylaminu se v kroku 1 použije
• fc ·· •fc » fcfc fcfc
• fc · • * fcfc • · · ·
fc
• • fc • · · fcfcfc
• • fc • fc fcfcfc fcfc fcfc··
4-chlorbenzylamin. Teplota tání 184-186 °C; Rf 0,49 (20 % methanolu v dichlormethanu).
H NMR (DMSO-d6 300 MHz) Ó 13,34 (ss, IH) , 9,10 (t, J = 6,2 Hz,
IH) , 7,84 (d, J = 8,4 Hz, IH) , 7,35 (s, 4H) , 7,25 (d, J = 1,8 Hz, IH) , 7,13 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 2,0 Hz, IH) , 4,91 (s, 2H) , 4,48 (d, J = 6 Hz, 2H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C16H13Cl2NO4: 354,2; nalezeno 354,0,
355,0 (M, M+l)*. Elementární analýza vypočtena pro C16H13Cl2NO4: C 54,26; H 3,70; N 3,95; Cl 20,02. Nalezeno C 54,30; H 3,74; N 3,90; Cl 20,10.
Příklad 7 [2- (4-Brombenzylkarbamoyl) -5-chlorfenoxy] -octová kyselina
[2-(4-Brombenzylkarbamoyl)-5-chlorfenoxy]-octová kyselina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 1, ale místo hydrochloridu 4-brom-2-fluorbenzylaminu se v kroku 1 použije hydrochlorid 4-brombenzylaminu. Teplota tání 172-173 °C; Rf 0,63 (20 % methanolu v dichlormethanu).
H NMR (DMSO-dÉ = 8,4 Hz, IH), J4 = 8,4 Hz, J2
300 MHz) δ 9,10 7, 50-7,46 (m, 2fi) = 2,0 Hz, IH), (t, J = 5,6 Hz, IH), 7,84 , 7,30-7,24 (m, 3 Η), 7,13
4,91 (S, 2H) , 4,46 (d, J (d, J (dd, = 5,7
Hz, 2H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro ClsH13BrClN04: 398,6; nalezeno 399,0 (M+l)*, 400 (M+2)*. Elementární analýza vypočtena pro
C16H13BrClNO4 : C 48,21; H 3,29; N 3,51; Cl 17,79; Br 40,09.
Nalezeno C 48,53; H 3,70; N 3,21; Cl 17,89; Br 40,32.
Příklad 8 [5-Chlor-2- (4-methoxybenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina
Cl
H [5-Chlor-2-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 1, ale místo hydrochloridu 4-brom-2-fluorbenzylaminu se v kroku 1 použije hydrochlorid 4-methoxybenzylaminu. Teplota tání 178179 °C; Rf 0,80 (20 % methanolu v dichloromethanu).
Ή NMR (aceton-ds 300 MHz) δ 9,02 (šs,. ÍH) , 8,09 (d, J = 8,4 Hz,
ÍH) , 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,25 (d, J = 2,1 Hz, ÍH) , 7,15 (dd, Ji = 8,6 Hz, Ja = 1,8 Hz, ÍH) , 6,85 (dd, J, = 6,6 Hz, J2 = 2,1 Hz, 2H) , 5,0 (s, 2H) , 4,54 (d, J = 6 Hz, 2H) , 3,76 (s, 3H) .
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C20H22ClNO5: 349,8; nalezeno 350,0 (M+l) + . Elementární analýza vypočtena pro C2DH22C1NO5: C 5 8,38; H 4,61; N 4,00. Nalezeno C 58,35; H 4,75; N 3,87.
Příklad 9 [5-Chlor-2-(4-trifluormethoxybenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina ·· · ♦
[5-Chlor-2-(4-trifluormethoxybenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 1, ale místo hydrochloridu 4-brom-2-fluorbenzylaminu se v kroku 1 použije (4-trifluormethoxy)-benzylamin . Teplota tání 184185 °C; Rf 0,41 (20 % methanolu v dichlormethanu), ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,18 (t, J = 6 Hz, IH) , 7,85 (J =
8,4 Hz, IH) , 7,47-7,42 (m, 2H) , 7,32-7,26 (m, 3H) , 7,14 (dd, JL = 8,4 Hz, J2 = 1,8 Hz, IH) , 4,92 (s, 2H) , 4,53 (d, J = 6 Hz,
2H) .
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C17H13C1F3NO5: 403,7; nalezeno 404,0 (M+l)+.
Příklad 10 [5-Chlor-2-(2, 6-difluorbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina
T5-Chlor-2-(2.6-difluorbenzylkarbamoyl)-fenoxvl -octová kyselina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladul, ale místo hydrochloridu 4-brom-2-fluorbenzylaminu se v kroku 1 použije hydrochlorid 2, 6-óifiuorbenzylaminu. Teplota tání 188190 °C; Rf 0,76 (20 % methanolu v dichlormethanu).
*H NMR (aceton-d6, 300 MHz) δ 8,86 (šs, 1H) , 8,07 (d, J = 8,4
Hz, 1H) , 7,37 (dt, J, = = 7,2 Hz, J2 = = 1,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J =
1,5 Hz, 1H), 7,15 (dd, J, = 8,6 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H) , 6,99 (t,
J = 7,8 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,69 (d, J = 5,1 Hz, 2H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C14H22C1F2NO4: 355,72; nalezeno 356 (M+1)*. Elementární analýza vypočtena pro CieH12ClF2NO4: C 54,02; H 3,40; N 3,94; Cl 9,97. Nalezeno C 53,43; H 3,46; N 3,83; Cl 9,82.
Příklad 11 [5-Chlor-2- (3-fluor-5-trifluormethylbenzylkarbamoyl) -fenoxy] octová kyselina
[5-Chlor-2- (3-fluor-5-trifluormethylbenzylkarbamoyl) -fenoxy] octová kyselina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 1, ale místo hydrochloridu 4-brom-2-fluorbenzylaminu se v kroku 1 použije 3-fluor-5-(trifluormethyl)-benzylamin. Teplota tání 160-162 °C; Rf 0,42 (20 % methanolu v dichlormethanu).
H NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 13,34 (šs, 1H) , 9,16 (t, J = 6 Hz,
1H) , 7.83 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,55-7,47 (m, 3 Η) , 7,27 (d, J = 2,1Hz, 1H) , 7,14 (dd, J2 = 8,4 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H) , 4,93 (s, 2H), 4,59 (d, J = 6,3 Hz, 2H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C17H12C1F4NO4: 405,73; nalezeno 406,0 (M+1)*. Elementární analýza vypočtena pro C17H12C1F4NO4: C 50,32;
ti·· 4 4
Η 2,98; Ν 3,45; Cl 8,74. Nalezeno C 50,28; H 3,01; N 3,40; Cl 8,79.
Příklad 12 [2- (3, 5-Bistrifluormethylbenzylkarbamoyl) -5-chlorfenoxy] -octová kyselina
[2-(3,5-Bistrifluormethylbenzylkarbamoyl)-5-chlorfenoxy]-octová kyselina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu l, ale místo hydrochloridu 4-brom-2-fluorbenzylaminu se v kroku 1 použije 3,5-(bistrifluormethyl)-benzylamin . Teplota tání 191-193 °C; Rf 0,23 (20 % methanolu v dichlormethanu).
XH NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 13,34 (ŠS, 1H) , 9,20 (t, J = 6 Hz, 1H) , 8,01-7,97 (m, 3 Η) , 7,80 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7,26 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J, = 8,7 Hz, J2 = 2,1 Hz, 1H), 4,92 (s,
2H), 4,67 (d, J = 6 Hz, 2H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C10H12ClFgNO4: 455,7; nalezeno 456,0 (M+l)*. Elementární analýza vypočtena pro Ci8H12ClFsN04: C 47,44; H 2,65,- N 3,07; Cl 7,78. Nalezeno C 47,53; H 2,72; N 3,06; Cl 7,86.
[5-Chlor-2-(3,5-dimethoxybenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina
C
«3 [5-Chlor-2-(3,5-dimethoxybenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 1, ale místo hydrochloridu 4-brom-2-fluorbenzylaminu se v kroku 1 použije 3,5-dimethoxybenzylamin. Teplota tání 163 °C; Rf 0,57 (20 % methanolu v dichloromethanu).
H NMR {DMSO-d6 300 MHz) δ 13,39 (šs, IH) , 9,04 (t, J = 6,2Hz,
IH) , 7,86 (d, J = 8,2 Hz, IH) , 7,25 (d, J = 1,9 Hz, IH) , 7,14 (dd, = 8,2Hz, J2 = 1,9 Hz, IH) , 6,49 (d, J = 2,2Hz, 2H) , 6,34 (t, J = 2,4 Hz, IH), 4,93 (s,2H), 4,43 (d, J = 6 Hz, 2H),
3,69 (s, 6 H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro ClgHieClNOs: 379,8; nalezeno 380,0 (M+l) + . Elementární analýza vypočtena pro C1BH1BC1NO6: C 56,92; H 4,78; N 3,69; Cl 9,33. Nalezeno C 56,93 ; H 4,84; N 3,76; Cl 9,25.
Příklad 14 [3-Chlor-2-(3,4-dichlorbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina •H
O [3-Chlor-2-(3,4-dichlorbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu l, ale místo hydrochloridu 4-brom-2-fluorbenzylaminu se v kroku 1 použije 3,4-dichlorbenzylamin. Teplota tání 177-178 °C; Rf 0,39 (20 % methanolu v dichlormethanu).
XH NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,19 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 7,81 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,55 (d, J = 5,1Hz, 1H) , 7,55, (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,31 (dd, JI = 8,1Hz, J2 = 2,1Hz, 1H) , 7,25 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,12 (dd, Jx = 8,4 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H) , 4,90 (9, 2H) ,
4,48 (d, J = 6,0 Hz,. 2H) .
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C1KH,2Cl7N04: 387,0; nalezeno 388,0 (M+l) + . Elementární analýza vypočtena pro C1SH12C13NO4: C 49,45,- H 3,11; N 3,60; Cl 27,37. Nalezeno C 49,36; H 3,16; N 3,53; Cl 27,25.
Příklad 15 {2- [ (Benzo [1,3J dioxol -5-ylmethy) -karbamoyl] -5-chlorf enoxy} octová kyselina o
{2-[(Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethy)-karbamoyl]-5-chlorfenoxy}octová kyselina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 1, ale místo hydrochloridu 4-brom-2-fluorbenzylaminu se v kroku 1 použije piperonylamin. Teplota tání 208-209 °C; Rf 0,25 (10 % methanolu v dichloromethanu).
XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13,38 (ŠS, 1H) , 9,02 (t, J = 6,0 Hz ; 1H) , 7,84 (d, J - 8,4 Hz, 1H) , 7,24 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 6,83-6,73 (m,
J = 6,0 Hz, 2 H).
363,1; nalezeno 362,0 (dd, J7 = 8,1Hz, J2 = 0,9 Hz, 1H) , 6,87
2H) , 5,94 (9, 2H), 4,9 (s, 2H), 4,39 (d,
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C17H14C1NO6:
(M-l)'. Elementární analýza vypočtena pro C17H14ClNO6 ·. C 56,13; H 3,88; N 3,85; Cl 9,75. Nalezeno C 56,24; H 3,88; N 3,82; Cl 9,84.
Příklad 16 [2- (4-Brom-2-fluorbenzylkarbamoyl) -5-methoxyfenoxy) -octová kyselina
Krok 1: 3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7-methoxy-benzo[e][l,3]oxaxin2,4-dion:
Roztok 2-hydroxy-4-methoxybenzoové kyseliny (2,04 g, 12,2 mmol) v tatrahydrofuranu (20 ml, 0,6 M) se ochladí na 0 °C. Pak se přidá diisopropylethylamin (4,4 ml, 25,3 mmol) a ethylchlorformiát (2,4 ml, 25,1 mmol) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se přidá roztok 2-fluor-4-brombenzylaminu (2,92 g, 12,1 mmol) a diisopropylethylaminu (4,4 ml, 25,3 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) . Směs se míchá 22 hodin při teplotě místnosti, pak se zředí ethylacetátem a postupně promyje 2N HCl, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nanyrpným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, filtruje a zahustí. Surová pevná látka se čistí rekrystalizací z heptanu a ethylacetátu za získání 3-(4-brom2-fluorbenzyl)-7-methoxy-benzo[e][1,3]oxazin-2,4-dionu (1,68 g, 36 %) .
• · »·Μ 1Η NMR (DMS0-d6, 300 MHz) δ 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,53 (dd, J± = 10,5 Hz, J2 = 1,1 Hz, 1H) , 7,33-7,34 <m, 2H) , 7,03-6,99 (m, 2H) , 5,02 (s, 2H), 3,87 (s, 3H) .
Krok 2: N-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-2-hydroxy-4-methoxybenzamid:
Roztok 3-(4-brom-2-fluorbenzyl)- 7-methoxy-benzo[e] [l,3]oxazin2,4-dionu (1,67 g, 4,4 mmol) v ethanolu (50 ml, 0,06 M) se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se vodný roztok KOH (0,673 g, 11,9 mmol, 1,2 M) . Po 3 hodinách se reakční směs okyselí na pH 1-2 pomocí 2N HCl a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným filtrují a zahustí. Surový pevný produkt se rekrystalizuje z heptanu a ethylacetátu za získání N-(4-brom-2-fluorbenzyl)-2-hydroxy-4-methoxybenzamidu ve formě bílé krystalické látky (1,10 g, 71 %) , teplota tání 128129,5 °C; Rf 0,28 (25 % ethylacetátu v heptanu).
H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12,70 (ŠS, 1H) , 9,14 (Št, J = 5,2Hz, 1H) , 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,407,25 (m, 2H) , 6,50-6,48 (m, 2H) , 4,45 (d, J = 5,2Hz, 2H) , 3,75 (s, 3H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro ClsH13BrFNO2: 353,0; nalezeno 352,0 (M-l). Elementární analýza vypočtena pro C15H12BrFNO2: C 50,87; H 3,70; N 3,95. Nalezeno C 50,70; H 3,73; N 3,91.
Krok 3: ethylester [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5methoxyfenoxy]octové kyseliny
Roztok N-(4-brom-2-fluorbenzyl)-2-hydroxy-4-methoxybenzamidu (2,33 g, 6,9 mmol) v acetonu (35 ml, 0,2 M) se nechá reagovat s vodným roztokem uhličitanu draselného (2M, 5,0 ml, 10,0 mmol) a ethylbromacetátem (0,9 ml, 8,1 ml). Směs se zahřívá 2,5 hodiny na 50 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a zahustí za sníženého tlaku, čímž se odstraní většina acetonu. Roztok se okyselí na pH 1-2 pomocí 2N HC1, zředí ethylacetátem a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, filtruje a zahustí. Čištění pomocí MPLC (1060 % ethylacetátu v heptanu, 23 ml/min, 70 min) poskytne ethylester [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5-methoxyfenoxy]octové kyseliny ve formě bílého pevného produktu (2,86 g, 97 fc) .
TH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,85 (Št, J = 6,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,50 (dd, J3 = 9,7 Hz, J2 = 1,7 Hz, 1H) , 7,387-26 (m, 3 Η) , 6,68-6,65 (m, 1H) , 4,96 (s, 2H) , 4,49 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,16 (kv, J± = 14,3 Hz, J2 = 1,7 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,18 (t, J = 6,6 25 Hz, 3H).
Krok 4: [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5-methoxyfenoxy]octová kyselina
Roztok ethylesteru [2- (4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5-chlorfenoxy] -octové kyseliny (1,23 g, 2,8 mml) v ethanolu (16 ml, 0,18 M) se ochladí na 0 °C a přidá se vodný roztok NaOH (l,25M, 7,0 ml, 8,7 mmol) . Směs se míchá 2,5 hodiny, roztok se vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se dalších 24 hodin. Pak se okyselí na pH 1-2 pomocí 2N HCI, zředí se ethylacetátem a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a filtruje a zahustí za získání [2-(4brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5-methoxyfenoxy]-octové kyseliny ve formě bílého pevného produktu (1,03 g, 89 %) , teplota . tání 203-204 °C; Rf 0,10 (10 % methanolu v dichlormethanu) .
H NMR (DMS0-d6, 300 MHz) δ 9,02 (št, J = 5,9 Hz, 1H), 7,84, (d,
J = 8,2Hz,lH), 7,50, (šd, J - 8,7 Hz, 1H), 7,48-7,29 (m, 2H) ,
6,69-6,80 (m, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,49 (d, J = 5,8 Hz, 2H) , 3,79
(s, 3H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C17HlsBrFN0s: 411,0; nalezeno 412,0 (M+l)'. Elementární analýza vypočtena pro C17H15BrFNO5: C 49,53; H 3,67; N 3,40. Nalezeno C 49,48; H 3,68; N 3,39.
Příklad 17 [2- (4-Brom-2-fluorbenzylkarbamoyl) -4 -chlorfenoxy] -octová kyselina
[2- (4-Brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-4-chlorfenoxy]-octová kyselina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 16, ale místo 2-hydroxy-4-methoxybenzoové kyseliny se v kroku 1 použije 5-chlorsalicylová kyselina. Rf 0,10 (10 % ethylacetátu v dichlormethanu).
Ή NMR (DMSO-ds, 300 Hz) δ 9,13 (Št, J = 5,7 Hz, IH) , 7,76 (d, J = 2,7 Hz, IH), 7,55-7,46 (m, 2H), 7,42-7,30 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, IH) , 4,86 (s, J = 6,3 Hz, 2H) , 4,49 (d, J = 6,3 Hz 2H) .
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C16H12BrClFNO4: 415,0 nalezeno 416,5 (M+I)'.
Příklad 18 [2- (4-Brom-2 -fluorbenzylkarbamoyl) -4-f luorfenoxy] -octová kyselina
[2-{4-Brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-4-fluorfenoxy]-octová kyselina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 1, ale místo 4-chlorsalicylové kyseliny se v kroku 1 použije 5-fluorsalicylová kyselina. Teplota tání 145-146 °C.
Ή NMR (DMSO - d6, 300 MHz) ó 9,22 (Št, J = 5,7 Hz, IH) , 7,56 (dd, J, = 9,3 Hz, J2 = 3,6 Hz, IH) , 7,49 (šdd, J2 = 9,0 Hz, J2 = 1,5 Hz, IH) , 7,41-7,29 (m, 3H) , 7,16 (dd, Jx = 9,3 Hz, J2 =
4,2Hz, IH) , 4,84 (9, 2H) , 4,50 (d, J = 5,4 Hz, 2H) .
• · ·* » · · 4
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C16H12BrFNO4: 399,0; nalezeno 40 0,0 (M+l)+. Elementární analýza vypočtena pro CieH12BrFN04: C 48,02; H 3,02, N 3,50. Nalezeno C 48,09; H 3,05; N 3,43.
Příklad 19 [2- (4-Brom-2-£luorbenzylkarbamoyl) -4-fluor fenoxy] -octová kyselina
[2- (4-Brom-2-fluorbenzylkarbamoyl) -4-f luorf enoxy] -octová kyselina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 1, ale místo 4-chlor-2-hydroxybenzoové kyseliny se v kroku 1 použije 5-brom-2-hydroxybenzoová kyselina. Teplota tání 153155 °C; Rf 0,29 (20 % methanolu v dichlormethanu).
XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,10 (t, J = 12,3 Hz, 1H) , 7,88 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 - 2,4 Hz, 1H) , 7,64 (ddd, = 8,7 Hz, J2 =
2,7 Hz, J3 = 1,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,37-7,53 (m, 2H) , 7,10 (dd, J2 = 8,7 Hz, J2 = 2,1Hz, 1H) , 4,86 (s, 2H) , 4,48 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C16H12Br2FN04: 458,9. Nalezeno 462,0, (M+3)*. Elementární analýza vypočtena pro C1(;H12Br2FNO4: C 41,68; H 2,62; Br 34,66; N 3,04. Nalezeno C 41,82; H 2,71; Br 34,38; N 2,92.
Příklad 20 [2- (4-Brom-2-fluorbenzylkarbamoyl) -4 -methyl fenoxy] -octová kyselina
[2-(4-Brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-4-methylfenoxy]-octová kyselina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 16, ale místo 2-hydroxy-4-methoxybenzoové kyseliny se v kroku 1 použije 2-hydroxy-4-methylbenzoová kyselina. Teplota tání 145146 °C; Rf 0,11 (10 % methanolu v dichlormethanu).
XH NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 9,10 (st, J = 6,0 Hz, 1H) , 7,49 (šdd, J, = 9,0 Hz, J2 = 2,6 Hz, 1H) , 7,40-7,31 (m, 1H) , 7,26 (dd, Jx = 8,7 Hz, J2 = 2,6 Hz, 1H) , 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ,
4,80 (S, 2H), 4,49 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,25 (s, 3 H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C17H15BrFNO4: 395,0; nalezeno 394,0 (M-l)'. Elementární analýza vypočtena pro C17H15BrFN04: C 51,53; H 3,82; N 3,54. Nalezeno C 51,60; H 3,88; N 3,47.
Příklad 21 [2- (4-Brom-fluorbenzylkarbamoyl)-4-nitrof enoxy]-octová kyselina
O2N
Br
Krok 1: N-(4-brom-2-fluorbenzyl)-2-hydroxy-5-nitrobenzamid:
Tato sloučenina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 1, ale místo 4-chlorsalicylové kyseliny se v kroku 1 použije 2-hydroxy-5-nitrobenzoová kyselina.
•fc·· fcfc · · • · · · · ·· · · · fc
*· ·· « · · fc · ·· ···«
xh : NMR {DMS0-d6, 300 MHz) 6 9,56 (št, J = 5,5 Hz, 1H), 8,83 (s,
1H) , 8, 26 (dd, J, = 9,2 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H) , 7,53 (Šd, J = 9,8
Hz, 1H) , 7,43-7,31 (m, 2H), 7,11 (d, J = 9,1 HZ, 1H) , 4,52 (d,
J = 5,5 Hz, 2H) .
Krok 2: terc-butylester (2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)4-nitrofenoxy]-octové kyseliny:
K roztoku N-(4-brom-2-fluorbenzyl)-2-hydroxy-5-nitrobenzamidu {0,95 g, 2,6 mmol) v acetonu (15 ml, 0,2 M) se přidá vodný roztok uhličitanu draselného (2M, 1,9 ml, 3,8 mmol) a pak t-butylbromacetát (2,2 ml, 8,4 mmol). Směs se zahřívá 30 hodin na 50 °C, pak se okyselí na pH 1-2 pomocí 2N HCI a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, filtrují a zahustí. Surový olej se krystalizuje z heptanu a ethylacetátu za získání terc-butylesteru [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-4-nitrofenoxy]-octové kyseliny ve formě bílého pevného produktu (1,21 g, 97 %).
TH NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,01 (št, J = 5,7 Hz, 1H) , 8,58 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,33 (dd, JI = 9,0 Hz, J2 = 3,0 Hz, 1H), 7,51 (šd,- J = 9,6 Hz, 1H) , 7,42 - 7,34 (m, 2H) , 7,32 (d, J = 9,3 Hz,
1H), 4,99 (s, 2H), 4,52 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 1,40 (s, 9 H).
···· ·· 9» ►
9 9 • 9 ·· 9 «
• 9 9 9 • 9 · 9 ·
•· ·· ♦ ♦ ··« ··
Krok 3: [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-4-nitrofenoxy]-octová kyselina
K roztoku terc-butylesteru [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)4-nitrofenoxy]-octové kyseliny v dichlormethanu (11 ml, 0,2 M) se přidá trifluoroctové kyselina (3,0 ml, 4,44 g, 39,0 mmol) a směs se míchá 24 hodin. Pak se zředí vodou a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí dvakrát vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a zahustí za získání surového pevného produktu, který se rekrystalizuje heptanu a ethylacetátu za získání [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)4-nitrofenoxy]-octové kyseliny ve formě bílé krystalické látky (0,98 g, 92 %) ; RE 0,10 (10 % ethylacetátu v dichlormethanu) .
hi-NMR (DMSO-d6, 300 MHz ) δ 9,14 (Št, J = 6,0 Hz, 1H) , 8,58 (d,
J = 3,3 Hz, 1H) , 8,3 4 (dd, J, = 9,0 Hz, J2 = 3,0 Hz, 1H) , 7,52
(šdd, Jx - 9,3 Hz, J2 -- = 3,0 Hz, 1H), 7,43-7,32 (m, 3H) , 5,02
(s, 2H), 4,52 (d, J - 6,0 Hz, 2H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro CieH12BrFN2O6: 426,0,- nalezeno 427,0 (M+l)*. Elementární analýza vypočtena pro ClsH12BrFN2O6: C 44,99; H 2,83; N 6,56. Nalezeno C 44,97; H 2,83; N 6,47.
Příklad. 22 [2-(4-Brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5-methyl fenoxy]-octová kyselina
4444 • 44 • 4 *4 » 4 4 4 4 4» 4 4 44 4 4
• 4 • 4 • 4 4 • · 4
44 44 9 4 »4 4 44 4444
Λ[2-(4-Brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5-methylfenoxy]-octová kyselina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 16, ale místo 2-hydroxy-4-methoxybenzoové kyseliny se v kroku 1 použije 2-hydroxy-4-methylbenzoová kyselina; teplota tání 188189 °C; Rt 0,10 (10 % ethylacetátu v dichloramethanu).
H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,89 (Št, J = 6,0 Hz, IH) , 7,57 (d, J = 7,8 Hz, IH) , 7,30 (dd, J± = 10,5 Hz, J2 = 1,5 Hz, IH) , 7,20-7,08 (m, 2H) , 6,76 (s, IH) , 6,69 (d, J = 8,1Hz, IH) , 4,64 (s, 2H), 4,29 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C17H15BrFN04: 395,0; nalezeno 394,0 (M-l)'. Elementární analýza vypočtena pro C17H1EBrFNO4; C 51,53; H 3,82; N 3,54. Nalezeno C 51,42; H 3,88; N 3,53.
Příklad 23 [2- ( 4-Brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-fenoxy]]-octová kyselina
[2-(4-Brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-fenoxy]]-octová kyselina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 16, ale místo
2-hydroxy-4-methoxybenzoové kyseliny se v kroku 1 použije salicylová kyselina. Teplota tání 144-145 °C; Rf 0,10 (10 % methanolu v dichlormethanu)'.
ΣΗ NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9, 11 (št, J = 6,0 Hz, ÍH), 7,84 (dd,
Ji = 7,8 Hz, J2 = 1,8 Hz, ÍH) , 7,54-7,43 (m, 3H) , 7,41-7,32 (m,
1H) , 7,08 (dd, Ji = 14, 1Hz, J2 = 7,6 Hz, 2H) , 4,86 (S, 2H) ,
4,50 (d, J = 5,7 Hz, 2H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C16H13BrFNO4: 381,0; nalezeno 382,0 (M+l) + . Elementární analýza vypočtena pro ClsH13BrFN04: C 50,28; H 3,43; N 3,66. Nalezeno C 50,36; H 3,49; N 3,62.
Příklad 24 [2- (4-Brom-2-fluorbenzylkarbamoyl) -3-methylsulf anyl fenoxy] octová kyselina xS
CHj
II·
Br
Krok 1: N-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-2-methoxy-4-methylsulf anylbenzamid
Roztok 2-methoxy-4-(methylthio)benzoové kyseliny (5,0 g, 25,2 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se ochladí na 0 °C a přidá se oxalylchlorid (6,6 ml, 75,6 mmol). Pak se přidá kapka N,N-dimethylformamidu a reakční směs se zahřívá 2 hodiny k mírnému varu. Po ochlazení na teplotu místnosti se roztok zahustí ve vakuu za odstranění přebytku oxalylchloridu, zředí se dichlormethanem (53 ml) a ochladí na 0 °C. K výslednému roztoku se přidá N,N-diisopropylethylamin (11,6 ml, 67 mmol) a hydrochlorid 4-brom-2-fluorbenzylaminu (9,7 g, 40,2 mmol). Výsledný roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti, zahustí ve vakuu, zředí ethylacetátem a postupně se promyje 2N • · ·
HCl a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a zahustí. Rf 0,43 (40 % ethylacetátu v heptanu).
XH NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,63 (t, J = 6 Hz, IH) , 7,70 (a, J = 8,1Hz, IH) , 7,50 (dd, Jx = 9,6 Hz, J2 = 2,1Hz, IH) , 7,38 (dd, = 8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz, IH) , 7,28 (t, J = 8,4 Hz, IH) , 6,94 (šs, IH) , 6,89 (dd, J, = 5,7 Hz, J2 = 1,7 Hz, IH) , 4,46 (d, J = 6Hz, 2H), 3,91 (S, 3H), 2,51 (s, 3H).
Krok 2: N-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-2-hydroxy-4-methylsulfanylbenzamid
N-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-2-methoxy-4-methylsulfanylbenzamid (1 g surového produktu kroku 1) se rozpustí v 25% směsi HBr v ledové octové kyselině (400 ml) a směs- se zahřívá 4 hodiny na 100 °C. Roztok se zředí ethylacetátem (750 ml) a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného (500 ml), organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a zahustí. Čištění pomocí MPLC (10-100 % ethylacetátu v heptanu, 23 ml/min, 75 min) poskytne N-(4-brom-2-fluorbenzyl)-2-hydroxy4-methylsulfanylbenzamid (5,0 g, 50 %) , Rf 0,57 (40 % ethylacetátu v heptanu).
XH NMR (DMSO-dĚ; 300 MHz) δ 12,57 (s, IH) , 9,22 (t, J = 5,4 Hz,
IH) , 7,78 (d, J = 8,4 Hz, IH) , 7,52 (dd, Jx =. 9,8 Hz, J2 = 1,7 Hz, IH) , 7,40-7,27 (m, 2H) , 6,77- 6,71 (m, 2H) , 4,46 (d,
J = 5,7 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H).
φ Φ ·« · * φφφ φφ
Krok 3: ethylester [2 -(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5methylsulfanylfenoxy]-octové kyseliny
K roztoku N- (4-brom-2-fluorbenzyl) -2-hydroxy-4-methylsulfanylbenzamidu (5,0 g, 13,5 mmol) v acetonu (27 ml) se přidá 2N roztok K,CO3 (10 ml, 2 0,3 mmol) a ethylbromacetát (2,2 ml, 20,3 ml) . Reakční směs se zahřívá 4 hodiny na 50 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a okyselí na pH l pomocí 2N vodného roztoku HCI. Produkt se extrahuje ethylacetátem a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a zahustí. Světle hnědý pevný produkt se suspenduje v heptanu a dichlormethanu. Vzniklý pevný produkt se promyje heptanem'za získání ethylesteru [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5-methylsulfanylfenoxy]-octové kyseliny (5,3 g, 86 %) : Rf 0,45 (40 % ethylacetátu v heptanu).
2H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,90 (t, J = 6 Hz, 1H) , 7,80 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,50 (dd, J, = 9,9 Hz, J2 = 1,7 Hz, 1H), 7,39-7,29 (m, 2H) , 6,97-6,93 (m, 2H) , 5,0 (s, 2H) , 4,50 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 4,17 (kv, J = 7,1Hz, 2H) , 1,18 (t, J = 7,2Hz, 3 H) .
O F
Krok 4: [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5-methylsulfanylfenoxy]-octová kyselina
65'
K suspenzi ethylesteru (2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5methylsulfanylfenoxy]-octové kyseliny (1,0 g, 2,19 mmol) v ethanolu (ll ml) se přidá 2N roztok NaOH (6,6 ml, 13,2 mmol) . Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, pak se zahustí ve vakuu a okyselí pomocí vodné 2N HCl na pH 1. Směs se zředí ethylacetátem a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje.a zahustí za získání [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-3-methylsulfanylfenoxy] -octové kyseliny (0,8 g, 85 %) ve formě bílé krystalické látky. Teplota tání 196-19 9 °C; Rf 0,3 (20 % methanolu v dichlormethanu) .
XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,16 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,48 (dd, = 8,7 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H) , 7,367,32 (m, 2H) , 6,95-6,90 (m, H) , 4,87 (s, 2H) , 4,48 (d, J =
3,3Hz, 2H), 2,49 (s, 3H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C17H15BrFN04S: 428,3,- nalezeno 427,0 (M-l). Elementární analýza vypočtena pro C17HlsBrFNO4S : C 47,68,H 3,53; N 3,27; S 7,49. Nalezeno C 47,70; H 3,47; N 3,22; S 7,38.
Příklad 25 [2- (3-Ni trobenzylkarbamoyl)-4-methylfenoxy]-octová kyselina
[2-(3-Nitrobenzylkarbamoyl)-4-methylfenoxy]-octová kyselina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 1, ale v kroku 1 se místo 4-chlorsalicylové kyseliny použije 5-methyl66
salicylová kyselina; a místo hydrochloridu 4-brom-2-fluorbenzylaminu se v kroku 1 použije hydrochlorid 3-nitrobenzylaminu. Teplota tání 193-194 °C; Rf 0,48 (20 % methanolu v dichlormethanu).
XH NMR (DMSO-d6; 300 MHz) 8 13,37 (šs,
1H) , 8,18 {t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09
2,3 Hz, J3 = 1, 0 Hz, 1H) , 7 ,79 (d, J
7,58 (m, 2 H) , 7,26 (ddd, J3 = 8,4 Hz,
1H) , 7,00 (d, J = 8,1Hz, 1H) , 4,82 (s,
2H) , 2,25 (s, 3H).
1H), 9,26 (t, J = 6 Hz, (ddd, J, = 8,3 Hz, J2 = = 7,5 15 Hz, 1H), 7,65J2 = 2,4 Hz, J3 = 0,6 Hz, 2H), 4,62 (d, J = 6 Hz,
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C17H1SN2OS: 344,3; nalezeno 345,0 (M+l) + . Elementární analýza vypočtena pro C17H16N2OĚ: C 59,30; H 4,68; N 8,14; nalezeno C 59,10; H 4,78; N 7,90.
Příklad 26 [2- (3 -Nitrobenzylkarbamoyl) -4-trif luormethoxyf enoxy] -octová kyselina
H
O
Krok 1: 2-hydroxy-5-trifluormethoxybenzoová kyselina
K míchanému roztoku NaOH (8,15 g, 203,8 mmol) ve vodě (35 ml, 5,8M) se přidá vodný roztok dusičnanu stříbrného (17,3 g, 101,9 mmol, 35 ml vody, 2,9M). Vznikne hnědá sraženina. BAňka se umístí do ledové lázně a k míchané suspenzi se přidá 2-hydroxy5-trifluormethoxybenzaldehyd (po 500mg podílech, celkem 10,0 g, 48,5 mmol). Po dokončení přidávání se reakční směs míchá v ledové lázni ještě 10 min, pak se filtruje a hnědá sraženina se promyje horkou vodou. Spojené filtráty se okyselí pomocí koncentrované HC1 na pH 1 a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací. Tento pevný produkt se pak rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a filtruje. Vodná vrstva se také extrahuje ethylacetátem. Tato organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, filtruje a zahustí za získání 2-hydroxy-5-trifluormethoxybenzoové kyseliny (9,8 g, 91 %) ve formě bílé pevné látky; Rř 0,38 (20 % methanolu v dichlormethanu).
XH NMR (CDClj, 300 MHz) ó 10,30 (šs, IH) , 7,79 (d, J = 3,0 Hz, IH) , 7,41 (dd, J, = 9,3 Hz, J2 = 3,0 Hz, IH) , 7,05 (d, J = 9,0Hz, IH) .
Krok 2: [2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-4-trifluormethoxyfenoxy]octová kyselina [2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-4 -trifluormethoxyfenoxy]octová kyselina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 1, ale v kroku 1 se místo 4-chloro-2-hydroxybenzoové kyseliny použije 2-hydroxy-5-trifluormethoxybenzoová kyselina a místo hydrochloridu 4-brom-2-fluorbenzylaminu se použije hydrochlorid 3-nitrobenzylaminu; teplota tání 154-156 °C; Rf 0,38 (20 % methanolu v dichlormethanu).
XH NMR (DMSO-dĚ; 300 MHz) δ 9,30 (t, J - 6,0 Hz, IH) , 8,20 (s,
IH) , 8,10 (ddd, Jj = 8,1 Hz, J2 = 3,3 Hz, J2 = 1,2 Hz, IH) , 7,81 (d, J = 7,8 Hz, IP) , 7,74 (dd, Jj = 3,6 Hz, J2 = 0,06 Hz, IH) ,
I fc fcfcfcfc
7,62 (t, J = 7,8 Hz, IH) , 7,51 (ddd, = 9,6 Hz, J2 = 3,2 Hz, j3 = 0,6 Hz, IH), 7,24 (d, J = 9,0 Hz, IH), 4,92 (s, 2H), 4,63 (d, J = 6,3 Hz, 2H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C17H13F3N2O7: 414,07; nalezeno 413 (M-l). Elementární analýza vypočtena pro C17H13F3N2O7: C 49,28; H 3,16; N 6,76. Nalezeno C 49,19; H 3,23; N 6,67.
Příklad 27 [5-Fluor-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina 'Oy.
Krok. 1: 4-Fluor-2-hydroxybenzoová kyselina
K roztoku 2,4-difluorbenzoové kyseliny {100 g, 0,63 mol) v 1,3dimethyl-2-imidazolidin-onu (1400 ml, 0,45M) se přidá hydroxid sodný (88 g, 2,2 mol) a směs se zahřívá na 135 °C. Směs se míchá 4 hodiny, roztok se ochladí na 0 °C, rozpustí ve 100 ml vody a převede do 5 1 Erlenmeyerovy baňky a opatrně se přidá vodný roztok KCl (2 800 ml, 2N) . Surový produkt se oddělí filtrací, sraženina se rozpustí v ethylacetátu, vysuší síranem sodným a roztok se odbarví aktivním uhlím a filtruje. Roztok se zahustí za sníženého tlaku a produkt se rekrystalizuje z ethylacetátu a heptanu za získání 4-fluorsalicylové kyseliny (2 podíly, 67 g, 68 %) ve formě šedobílých jehliček. Teplota tání:· 188-189 °C; Rf 0,26 (20 % methanolu v dichlormethanu) .
Uyci
O • ·0« «« *« 9 ♦· 0· «4 · · · 0 · t « · • · ♦ · · · · · · ·
Μ ·· ·· *«· 0· ····
Krok 2: 4-Fluor-2-hydroxybenzoylchlorid
K suspenzi 4-fluor-2-hydroxybenzoové kyseliny (15 g, 96,1 mmol) v heptanu (190 ml) se po kapkách během 3 0 minut přidá thionylchlorid (21 ml, 288 mmol) . Pak se přidá kapka N,N-dimethyl f ormamidu a roztok se zahřívá 4 hodiny na 60 °C. Přebytek thionylchloridu se odstraní destilací za sníženého tlaku, zbývající roztok se ochladí na teplotu místnosti, filtruje a zahustí za získání 4-fluor-2-hydroxybenzoylchloridu ve formě světle žluté krystalické látky (14,2 g, 85 %) .
Krok 3: 4-fluor-2-hydroxy-N-(3-nitrobonzyl)-benzamid
K roztoku chloridu 4-fluorsalicylové kyseliny (12,3 g, 70,3 mmol) v dichlormethanu (140 ml) chlazenému na 0 °C se přidá N,N-diisopropylethylamin (31,0 ml, 175 mmol) a hydrochlorid
3- nitrobenzylaminu (16 g, 84,6 mmol) . Směs se michá 24 hodin při teplotě místnosti, roztok se zahustí ve vakuu a zředí ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promyje 2N roztokem HCl a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a zahustí. Čištění pomocí MPLC (10-100 % ethylacetátu v heptanu, 23 ml/min, 75 min) poskytne
4- fluor-2-hydroxy-N-(3-nitrobenzyl)-benzamid ve formě žluté pevné látky (13,7 g, 67 %).
H NMR (DMSO-ds; 300 MHz) 6 12,75 (s, 1H) , 9,43 (t, J = 6,0. Hz,
1H) , 8,11 (ddd, JL = 8,3 Hz, J2 = 2,1Hz, J2 = 1,2Hz, 1H) , 8,18 (t, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,94 (dd, Jx = 8,9 Hz, J2 = 6,5 Hz, 1H) ,
7,78 (td, J± = 7,8 Hz, J2 = 1,4 Hz, 1H) , 7,63 (t, J - 8,0 Hz,
1H) , 6,81-6,72 (m, 2H) , 4,61 (d, J = 5,7 Hz, 2H) .
MM ·· • 4 >·
F
Krok 4: ethylester [5-Fluor-2-(3-nitrobenzylkarbmoyl)-fenoxy)octové kyseliny
K roztoku 4-fluor-2-hydroxy-N-(3-nitrobenzyl)-benzamidu (5,00 g, 17,2 mmol) v acetonu (86,0 ml) se přidá vodný 2N roztok K2CO3 (13,0 ml, 2 5,8 mmol) a ethylbromacetát (1,50 ml, 9,66 mmol) a směs se zahřívá 2 hodiny na 50 °C. Roztok se ochladí na 0 °C a okyselí na pH 1 pomocí 2N HCl. Roztok se zředí ethylacetátem a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a zahustí. Čištění pomocí MPLC(10-100 % ethylacetátu v heptanu, 23 ml/min, 75 min) poskytne ethylester [5 - Fluor-2 - {3 nitrobenzylkarbmoyl)-fenoxy)-octové kyseliny jako světle žlutý pevný produkt (6 g, 93 %). Teplota tání 78-80 °C; Rf 0,26 (40 % ethylacetátu v heptanu).
XH NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 9,01 (t, J = 6 Hz, 1H) , 8,19 (t, J =
1,8 Hz, 1H) , 8,10 (dd, Jx = 8,1Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H) , 7,89 (dd, Jx = 8,7 Hz, J2 - 6,9 Hz, 1H) , 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,61 (t, J = 8,1Hz, 1H) , 7,11 (dd, J± = 11,1, Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 6,92 (dt, J, = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 5,0 (s, 2H) , 4,63 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,15 (kv, J = 7,2Hz, 2H) 1,17 (t, J = 6,5 Hz,
3H) .
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro CiaH17FN2O6: 376,4. Nalezeno 3 77,0 (M+l)*. Elementární analýza vypočtena pro CleH17FN2O6: C 57,47; H 4,55; N 7,44. Nalezeno C 57,47; H 4,64, N 7,28.
9 9 9 9 9 »9 9 9 · 9
Krok 5: [5 - Fluor-2 -(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina
K suspenzi ethylesteru [5-fluor-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)fenoxy]-octové kyseliny (3,3 g, 8,77 mmol) v ethanolu (40 ml) se přidá 2N vodný roztok NaOH (24 ml, 47,8 mmol). Směs se míchá 4 hodiny, roztok se zahustí ve vakuu, dokud se neodstraní většina ethanolu, a směs se okyselí na pH 1 pomocí 2N HCl. Po extrakci ethylacetátem se organická vrstva promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí za získání [5-fluor-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]octové kyseliny ve formě šedobílého pevného produktu (3,00 g, 98 %) ; teplota tání 148-151 °C; Rf 0,39 (20 % methanolu v dichlormethanu).
XH . NMR (DMSO-de 300 MHz) 9,20 (t, J = 6,3 Hz, 1H) , 8,18 (s, 1H) , 8,09 (dd, - 7,2Hz, J2 - 2,7 Hz; 1H) , 7,90 (dd, J£ = 8,7
Hz, J2 = 7,0 Hz , 1H) , 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,61 (t, J =
7,8 Hz, 1H) , 7,08 (dd, J3 = 10,8 Hz, J2 = 2, 1Hz, 1H) , 6 ,91 (dt,
Ji = : 8,7 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H) , 4, 62 (d, 7 6 Hz,
2H) .
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro CiaH13FN2O6: 348,3 ; nalezeno 347,0 (M-l). Elementární analýzu vypučLeňu pro C1SK13FN2O6: C 55,13; K 3,76; N 8,04. Nalezeno C 55,02; H 3,79; N 7,98.
Příklad 28 [2- (4-Brom-2 - fluorbenzylkarbamoyl) - 5- fluor fenoxy] -octová kyselina
Br
Γ 9 - ( Λ - R -mm - 9 - -f I ιζ-ίλ γΊ Ί ·_ ζ _ -F 1 imvPein r 1 _ o/i 4- r\Tr-íí / u> a. j- J V «V*.
kyselina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 1, ale místo 4-chlorsalicylové kyseliny se v kroku použije 4-fluorsalicylová kyselina (příklad 27) . Teplota tání 143-
145 °C; Rf 0,43 (20 % methanolu v dichlormethanu).
NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 13,3 ,7 (šs, 1H), 9,03 (t, J = 6 Hz,
1H) , 7, 91 (dd, J2 = 8,6 Hz, J2 = 7,1Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,9
Hz, 1H) , 7,37-7,36 (m, 2H), 7, 09 (dd, J4 = 11,0 Hz, J2 = 2,4
Hz, 1H) , 6, 92 (dt, Jx = 8,4 Hz, , = 2,4 Hz, 1H) , 4-90 (s, , 2H) ,
4,50 (d , J = 5,4 Hz, 2H) .
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro CieH12BrF2NO4: 400,2; nalezeno 400,5, 402,0 (Μ, M+2)+. Elementární analýza vypočtena pro ClsH12BrF2NO4:
C 48,02; H 3,02; N 3,50. Nalezeno C 48,07; H 3,08; N 3,41.
Příklad 29 [5-Fluor-2- (4-ine thyl -3 -mitrobenzylkarbamoyl) - fenoxy] -octová kysej, i na
Η
[5-Fluor-2- (4-methyl-3-mitrobenzylkarbamoyl) -fenoxy] -octová kyselina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 1, ale místo 4-chlorsalicylové kyseliny se použije v kroku l 4-fluorsalicylová kyselina (příklad 27) ,· a dále se v kroku 1 uiisto iiyú.XOChloirió.u. 4“baroni“2-£Hminu poušijs 4-™sthyi“· 3-nitrobenzylamin; teplota tání 159-160 °C; Rf 0,48 (20 %· methanolu v dichloramethanu).
XH NMR (DMSO-de 300 MHz) δ 13,37 (šs, 1H) , 9,12 (t, J = 5,9 Hz,
1H) , 7,92-7,87 (m, 2H) , 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,43 (d, J =
8,1Hz, 1H) , 7,07 (d) J = 10,8 Hz, 1H) , 6,91 (t, J = 8,6 Hz,
1H) , 4,89 (9, 2H) , 4,55 (d, J = 6 Hz, 2H) , 2,46 (9, 3H) .
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C17H1SFN2OS: 362,3 ; nalezeno 361,0 (M-l). Elementární analýza vypočtena pro C17H1EFN2O6: C 56,36; H 4,17; N 7,73. Nalezeno C 56,18; H 4,22; N 7,60.
Příklad 30 [2- (4-Brom-2-fluorbenzylkarbamoyl) -4,5-difluor-fenoxy] -octová kyselina
[2-(4-Brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-4,5-difluor-fenoxy]-octová kyselina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu
27, ale místo 2,4-difluorsalicylové kyseliny se v kroku 1 použije 2,4,5-trifluorsalicylové kyselina,· a místo hydrochloridu 3-nitrobenzylaminu se v kroku 3 použije hydrochlorid 4-brom-2-fluorbenzylaminu: teplota tání 156-158 °C; Rf 0,26 (20 % methanolu v dichlormethanu).
H NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 9,11 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 7,80 (dd,
J, = 11,4 Hz, J2 - 9,6 Hz, 1H) , 7,50 (dd, J, = 9,6 Hz, J2 = 1,4 Hz, 1H) , 7,44-7,34 (m, 3H) , 4,87 (s, 2H) , 4,49 (d, J = 5,7 Hz, 2H) .
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C16H11BrF3N04: 418,2; nalezeno 417,0 (M-l)'. Elementární analýza vypočtena pro C16H11BrF3N04: C 45,96; H 2,65; N 3,35. Nalezeno: C 45,96; H 2,65; N 3,35.
Příklad 31 [2- (4-Brom-2-fluorbenzylkarbamoyl) -3,5-difluorfenoxy]octová kyselina
[2-(4-Brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-3,5-difluorfenoxy]octová kyselina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 27, ale místo 2,4-difluorsalicylové kyseliny se v v kroku 1 použije 2,4,6-trifluorsalicylové kyselina; a místo hydrochloridu 3-nitrobenzylaminu se v kroku 3 použije hydrochlorid 4-brom-2-fluorbenzylaminu; teplota tání 158-159 °C; elementární analýza vypočtena pro C16H11BrF3NO4: C 45,96; H 2,65; N 3,35. Nalezeno: C 46,05; H 2,61; N 3,45.
Příklad 32 [5-Fluor-2-(3-nítrobenzylthiokarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina
COjOKrok 1: ethylester [5-fluor-2-(3-nitrobenzylthiokarbamoyl)fenoxy]octové kyseliny
V baňce vyžíhané plamenem se v atmosféře dusíku nechá reagovat suspenze sulfidu fosforečného (0,77 g, 1,73 mmol) v pyridinu (6,9 ml) s ethylesterem [5-fluor-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)fenoxy] octové kyseliny (příklad 27, 1,3 g, 3,45 mmol) . Směs se zahřívá 4 hodiny na teplotu 115 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a vodou a ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně 2N HCI a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí. Získaná tmavá oranžová pevná látka se rozpustí a filtruje přes krátkou kolonku silikagelu a opět se zahustí za získání ethylesteru [5-fluor-2-(3nitrobenzylthiokarbamoyl)-fenoxy]octové kyseliny vo formě oranžového pevného produktu (1,2 g, 89 %), teplota tání 118 °C; Rf 0,43 (40 % ethylacetátu v heptanu).
XH NMR (DMSO-d6 300 MHz) 8 10,71 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,12 (d,
J = 8,1Hz, 1H) , 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,71-7,60 (m, 2H) , 'v η ί t i i -i tt™ τ ολττ™ -ιττλ r nn z ^4- -τ η λ tt _ i f v τ κ f — -l-l; χιΐΔ , Uj — £* t ** πδ f j-±±/ , v / u / f u -j. ~~ υ z říz, t
J2 = 2,4 Hz, 1H) , 5,07 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 4,89 (s, 2H) , 4,13 (kv, J = 6,7 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 5,7 Hz, 3H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C1BH17FN20sS: 394,1; nalezeno 393,0 (M+l)’, elementární analýza vypočtena pro C18H17FN2O5S : C 55,09; H
4,37; N 7,14. Nalezeno C 54,98; H 4,36; N 7,08.
Krok 2: [5-fluor-2-(3-nitrobenzylthiokarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina
Suspenze ethylesteru [5-fluor-2-(3-nitrobenzylthiokarbamoyl)fenoxy]-octové kyseliny (4,39 g, 11,2 mmol) v ethanolu (40 ml) se nechá reagovat s 2N roztokem NaOH (11 ml, 2 2,4 mmol) . Směs se míchá 4 hodiny, roztok se zahustí ve vakuu, dokud se neodstraní většina ethanolu, směs se okyselí na pH 1 pomocí 2N roztoku HC1. Po extrakci ethylacetátem se organická vrstva promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým zahusti za získání [5-fluor-2-(3-nitrobenzylthiokarbamoyl)-fenoxy]-octové kyseliny (4,0 g, 98 %) ve formě šedobílé pevné látky; teplota tání 147-150 °C; Rf 0,27 (20 % methanolu v dichlormethanu);
H NMR (DMSO-d6; 300 MHz) δ 13,23 (s, 1H) , 10,79 (t, J = 5,7 Hz, 1H) , 8,23 (t, J - 1,8 Hz, 1H) , 8,11 (ddd, J, = 8,3 Hz, J2 = 2,7 Hz, J3 = 1,2Hz, 1H) , 7,85 (Šd, J = 5 Hz, 1H) , 7,73 (dd, J2 =
8,9 Hz, J2 = 7,1Hz, 1H) , 7,63 (t, J = 8,1Hz, 1H) , 7,03 (dd, J± = 11,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 6,86 (dt, J3 = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 5,07 (d, J.= 5,7 Hz, 2H) , 4,83 (s, 2H) .
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro CieH13FN2O5S: 364,4, nalezeno 363,0 (M-l)'. Elementární analýza vypočtena pro ClsH13FN2OsS: C 52,7; H 3,60; N 7,69. Nalezeno C 52,65; H 3,62; N 7,58.
Příklad 33 [2- (4-Brom-2 -fluor-benzylthiokarbamoyl) -5-fluorf enoxy] -octová kyselina
F,
H
Br [2-(4-Brom-2-fluor-benzylthiokarbamoyl)- 5-fluorfenoxy]-octová kyselina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 32, ale místo ethylesteru [5-fluor-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)fenoxy]-octové kyseliny se v kroku 1 použije ethylester [5-fluor-2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octové kyseliny (příklad 28); teplota tání 154-157 °C; Rf 0,46 (20 % methanolu v dichlormethanu).
XH NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 13,29 (šs, 1H) , 10,66 (t, J = 5,7 Hz,
1H) , 7,73 (dd, Jx = 8,9 Hz, J2 = 6,8 Hz, 1H) , 7,52 (dd, =
9,9 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H) , 7,46-7,36 (m, 2H) , 7,04 (dd, J± =
11,3 Hz, J2 - 2,3 Hz, 1H) , 6,86 (dt, Jx = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz,
1H), 4,90 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,81 (s, 2H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C16H12BrF2NO3S : 415,0; nalezeno 416,0 (M+l)\ Elementární analýza vypočtena pro ClsH12BrF2NO3S: C 46,17; H 2,91; N 3,37; S 7,70; Br 19,20. Nalezeno C 46,17; H 2,90; N 3,33; S 7,62; Br 19,31.
Příklad 34 [4 -Brom-2 - (4-brom-2-fluorbenzylthiokarbamoyl) - fenoxy] -octová kyselina
kyselina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 32, ale místo ethylesteru [5-fluor-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)fenoxy]-octové kyseliny se v kroku 1 použije ethylester [4-brom-2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octové kyseliny (příklad 19) ,- Rf 0,30 (20 % methanolu v dichlormethanu) .
lH NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 10,78 (t, J - 5,9 Hz, IH) , 7,68 (t, J = 2,4 Hz, IH) , 7,56-7,51 (m, 2H) , 7,46-7,37 (m, 2H), 7,04 (d, J = 9,0 Hz, IH) , 4,87 (ŠS, 2H) , 4,76 (s, 2H) .
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro CieH12Br2FNO3S : 474,9. Nalezeno 478 (M+3) . Elementární analýza vypočtena pro CieH12Br2FNO3S : C 40,28; H 2,53; Br 33,49; N 2,94; S 6,72. Nalezeno C 40,42; H 2,53; Br 33,31; N 2,84; S 6,61.
Příklad 35 [2- (3 -Nitrobenzylthiokarbamoyl) -4 -tri f luormethoxyf enoxy] -octová kyselina • •••«fc ·· · fcfc fc· ·· · » · · · · · ·
[2- (3-Nitrobenzylthiokarbamoyl)-4-trifluormethoxyfenoxy]-octová kyselina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 32, ale místo ethylesteru [5-fluor-2-(3-nitrobenzylkarbamoylfenoxy]-octové kyseliny se v kroku 1 použije ethylester [2-(3nitrobenzvlkarbomvl)-4-trifluormethoxyfenoxvl -octové kyseliny (příklad 26); teplota táni 158-161 °C; Rf 0,40 (20 % methanolu v dichlormethanu).
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,95 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 8,24 (S,
1H) , 8, 12 (dd, Jx = 7,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 7,85 (d, J = 7,8
Hz, 1H) , 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (a, J = 3,0 Hz, 1H) ,
7,40 (dd, J, = 8,7 Hz, J2 = 3,0 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 9,0 Hz,
1H), 5,07 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,81 (S, 2H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C17H13F3N206S: 430,04; nalezeno 431,0 (M+l) + . Elementární analýza vypočtena pro C17H13F3N206S: C 47,44; N 6,51; H 3,04; S 7.,45. Nalezeno C 47,16; N 6,37; H, 3,11; S 7,58.
Příklad 36 (2- (4-Broin-2-fluorbenzyl thiokarbamoyl) -4,3 -dif luorf enoxy] -ctová kyselina
♦ ··· ·« (2-(4-Brom-2-fluorbenzylthiokarbamoyl)-4,3-difluorfenoxy]-ctová kyselina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 32, ale místo ethylesteru [5-fluor-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)fenoxy]-octové kyseliny se v kroku 1 použije ethylester [4,5difluor-2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octové kyseliny (příklad 30); teplota tání 206-209 °C; Rf 0,5 (20 % methanolu v dichlormethanu).
*Η NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 10,8 (ŠS, IH) , 7,70 (dt, Jx = 9,3 Hz, J2 = 2,1Hz, IH) , 7,52 (dd, = 9,9 Hz, J2 = 2,1Hz, IH) , 7,457,30 (m, 3H), 4,88 (šs, 2H), 4,79 (9, 2H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C^H-LjBrFjNC/S : 43 4,2; nalezeno 432,0; 433,0 (M-2, M-l)'. Elementární analýza vypočtena pro
C16H11BrF3NÓ3S: C 44,26; H 2,55; N 3,23; S 7,38. Nalezeno C 44,43; H 2,64; N 3,12; S 7,23.
Příklad 37 [2- (4-Brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5-methansulfonylfenoxy] octová kyselina
Krok 1: ethylester 2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5 methansulfonylfenoxy]-octové kyseliny
K míchanému roztoku ethylesteru [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5-methylsulfonylfenoxy]-octové kyseliny (příklad 24, 2,0 g, 4,38 mmol) v ledové octové kyselině (44 ml, 0,1 M) se při 55 °C přidá boritan sodný (NaB03'4H20, 16,9 g, 109,6 mmol) a reakční směs se míchá přes noc. Směs se pak ochladí na teplotu *···«· »♦ · ·· · · • * · * ··· « · · · místnosti a zředí 50 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje třikrát 50 ml vody a pak 50 ml nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, filtruje a zahustí za sníženého tlaku. Výsledný olej se čistí přes sloupeček silikagelu (5 % methanolu v dichlormethanu), filtrát se. zahusti za získání ethylesteru (2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5-methansulfonylfenoxy]-octové kyseliny ve formě bílého pevného produktu (1,56 g, 73 %); teplota tání 140143 °C, R£ 0,11 (40 % ethylacetátu v heptanu).
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,01 (t, J = 6,2 Hz, IH) , 7,92 (u,
J = 8,7 Hz, IH), 7,61-7,58 (m, 2H), 7,52 (d, J = 10,8 Hz, IH),
7,39-7,37 (m, 2H), 5,02 (9, 2H), 4,49 (d, J = 5,7 Hz , 2H), 4,18
(kv, J = 7,1Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 1,19 (t, J = 7 , 1Hz, 3H) .
Elementární analýza vypočtena pro C19H19BrFNO6S : C 46,73; H 3,92; Br 16,36; N 2,87; S 6,57. Nalezeno C 46,85; H 3,89; Br 16,48, N 2,98; S 6,48.
O F
Krok 2: (2-{4-Brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5-methansulfonylfenoxy]-octová kyselina (2-(4-Brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5-methansulfonylfenoxy]octová kyselinu se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 1 kroku 3, ale místo ethylesteru (2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl) -5-chlorfenoxy]-octové kyseliny se použije ethylester (2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5-methansulfonylfenoxy]-octové kyseliny. Získá se (2-(4-Brom-2-fluorbenzyl82 • 0 · * · 0 < · · 0 * • 000 00 * · ,· 0 ·· 0· 00 000 00 »0·· karbamoyl)-5-methansulfonylfenoxy]-octová kyselina ve formě bílého pevného produktu; teplota tání 193-194 °C; Rf 0,19 (20 % methanolu v methylenchloridu).
lH NMR (DMSO-d,, 300 MHz) δ 9,13 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 7,94 (d, J = 8,1Hz, 1H) , 7,61-7,58 (m, 2H) , 7,58 (d, J = 10,8 Hz, 1H) , 7,40 -7,38 (m, 2H) , 4,99 (s, 2H) , 4,49 (d, J = 6,0 Hz, 2H) ,
3,24 (s, 3H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C17HlsBrFNO6S: .458,98; nalezeno 460,0 (M+l) + ; elementární analýza vypočtena pro Ci7Hi5BrFNOsS: C 43,51; H 3,44; N 2,98; S 6,83. Nalezeno C 43,43; H 3,34; N 2,90; S 6,59.
Příklad 38 [4-Amino-2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-fenoxy] -octová kyselina
[2- (4-Brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-4-nitrofenoxy]-octová kyselina (1,10 g, 2,76 mmol) se rozpustí v ethylalkoholu (40 ml, 0,1 M) a přidá se 10% palladium na uhlí (Degussa, 0,10 g) a umístí se na 12 hodin pod balón vodíku. Reakční směs se filtruje přes křemelinu a zahustí za získání a surového pevného produktu, který se rekrystalizuje z heptanu a ethylacetátu za získání (4-amino-2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)fenoxy]-octové kyseliny (0,79 g, 66 %) . Teplota tání 204 °C (rozklad); Rf 0,10 (10 % methanolu v dichlormethanu) .
»··· «
Ή NMR (DMSO-dĚ, 300 MHz) δ 9,16 (Št, J = 6,3 Hz, 1H) , 7,85 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,46-7,11 (m, 5H), 4,91 (s, 2H), 4,57 (Šd, J = 3,6 Hz, 2H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C16H14BrFN204 396,0; nalezeno 395,0 (M-l)'. Elementární analýza vypočtena pro C16H14BrFN2O4: C 48,38; H 3,55; N 7,05, Nalezeno C 48,05; H 4,02; N 6,94.
Příklad 39 [2- (4-Brom-2-fluorbenzylkarbamoyl) -4-methoxyfenoxy] -octová kyselina
O F
Krok 1: allylester [4-amino-2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)fenoxy]-octové kyseliny [4-Amino-2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina (0,62 g, 1,56 g mmol) se rozpustí v allylalkoholu (15 ml, 0,1 M) . Tento roztok se nechá reagovat se 7 kapkami koncentrované H2SO4 a míchá se 48 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí, zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje vodou, třikrát nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a filtruje. Filtrát se odbarví aktivním uhlím (povaří 10 minut, ochladí na teplotu místnosti, filtruje) a zahustí. Surový pevný produkt se rekrystalizuje z heptanu a ethylacetátu za získání allylesteru [4-amino-2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octové kyseliny ve formě světle oranžového pevného produktu (0,13 g, 20 %).
φφφφ φφ ·* · ·· ·· φ φ φ φ φφφ φ φφ ΧΗ NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,92 (št, J = 5,4 Hz, 1H) , 7,49-7,80
(m, 4 Η) , 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,63 (šdd, JL = 8,7 Hz, J2
= 2,7 Hz, 1H), 5,95-5, 79 (m, 1H), 5,29 (šd, J = 17,1Hz, 1H),
5,19 (šd, J = 10,5 Hz, 1H) , 4,91 (šs, 1H) , 4,83 (ŠS, 2H), 4,61
(Šd, J = 5,4 HZ, 1H) .
Krok 2: allylester [4-acetylamino-2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octové kyseliny
Roztok allylesterů [4-amino-2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)fenoxy]-octové kyseliny (0,13 g, 0,30 nmol) v tatrahydrofuranu (2 ml, 0,2 M) a pyridinu (0,05 ml, 0,05 g, 0,61 mmol) se ochladí na 0 °C a pak se přidá acetanhydrid (0,10 ml, 0,098 g, 0,95 mmol) . Směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, pak se zředí ethylacetátem a postupně se promyje 2N HCI, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, filtruje a zahustí za získání allylesterů (4-acetylamino-2-(4brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octové kyseliny (0,125 g, 87 %) .
H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 9,95 (šs, 1H) , 8,94 (št, J = 5,7 Hz, 1H) , 7,98 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 7,74 (dd, Jx = 9,0 Hz, J2 = 3,0 Hz, 1H) ,. 7,42-7,24 (m, 2H) , 7,22-7,02 (m, 2H) , 5,88 (m, 1H) ,
5,30 (dd, = 17 ,1HZ, 7 = 1,8 Hz, 1H) , 5,21 (dd, Ji = 9,0 Hz,
J2 = 1,8 Hz, 1H) , 4,97 (s, 2H) , 4,64 (šd, J = 5,4 Hz, 2H), 4,55
(šd, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,00 (s, 3H) .
···· ··
Krok 3: [4-acetylamino-2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)fenoxy]-octová kyselina
A roztok allylesteru [4-acetylamino-2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octové kyseliny (0,114 g, 0,24 mmol) v 10% směsi vody v 1,4-dioxanu (8 ml, 0,03 M) se nechá 6 hodin reagovat za míchání s pyrollidinem (0,05 ml, 0,60 mmol) a Pd(Ph3)4 (0,01 g,· 3,6 mol %) . Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje třikrát 2N roztokem HCl, dvakrát vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje, zahustí a rekrystalizuje z heptanu a ethylacetátu za získání [4-acetylamino-2-(4-brom-2-fluorbenzyl-
karbamoyl)-fenoxy]-octové kyseliny (0,055 g, 52 %) ve formě
pevného bílého produktu,- teplota tání 235 °C.
XH NMR (EMSO-d6, 300 MHz ) δ 9,93 (ŠS, 1H) , 9,: 16 (št, 1H) , 7,98
(Šd, J = 2,7 Hz, 1H), 7, 73 (šdd, Jx = 9, 0 Hz, J2 = 2,7 Hz , 1H) ,
7,44-7,20 (m, 2H) , 7,20- 7,00 (m, 2H) , 4,80 (9, 2H), 4,54 (šd, J
= 4,5 Hz, 2H), 1,99 (s, 3H) .
Příklad 40
[2- (4-Brom-2 -fluorbenzylkarbamoyl)-5-trifluormethylfenoxy] i ti
494» *4 ·
Br [2- (4-Brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5-trifluormethylfenoxy]octová kyselina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 31, ale místo 2,4,6-trifluorbenzoové kyseliny se v kroku 1 použije 2-fluor-4-(trifluormethyl)-benzoová kyselina. Teplota tání 169-170 °C.
Ή NMR (DMSO-d,, 300 MHz) δ 9,12 (št, J = 6,5 Hz, 1H) , 7,94 (d, J = 7,5 Hz, ÍH), 7,54-7,34 (m, 5 Η), 4,98 (s, 2H), 4,49 (d, J = 5,7 Hz, 2H).
Elementární analýza vypočtena pro C17Hi;!BrF4NO4: C 45,36; H 2,69,N 3,11. Nalezeno C 45,55; H 2,76,- N 3,12.
Příklad 41 (4-Allyloxy-2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)fenoxy]-octová kyselina
O
Krok 1: methylester 5-allyloxy-2-hydroxybenzoové kyseliny
Methyl-2,4-dihydroxybenzoát (8,60 9, 51,2 mmol) se rozpustí v acetonu (125 ml, 0,4 M) a přidá se K2CO3 (27,2 g, 196,8 mmol) a allylbromid (6,0 ml, 8,39 g, 69,3 mmol). Reakční směs se zahřívá 20 hodin na 60 °C, pak se okyselí na pH 1-2 pomocí 2N HCl a extrahuje se čtyřikrát etherem. Spojené extrakty se dvakrát promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší »··* ·<
síranem sodným, filtrují a zahustí za získání methylesteru 5-allyloxy-2-hydroxybenzoové kyseliny ve formě surového žlutého oleje (6,11 g, 57 %) .
XH NMR (DMSO-d5, 300 MHz) δ 10,74 (s, IH) , 7,69 (d, J = 8,4 Hz, IH) , 6,55-6,51 (m, 2H) , 6,08-5,94- (m, IH) , 5,38 (dd, = 1,8 Hz, J2 = 16,8 Hz, 2H) , 4,61 (d, J = 5,4 Hz, 2H) , 3,81 (s, 3H) .
o
Krok 2: 2-hydroxy-3-propoxybenzoová kyselina
Methylester 5-allyloxy-2-hydroxybenzoové kyseliny (6,10 g, 29,30 mmol) se rozpustí v methanolu (25,0 ml, 1,2 M) . Tento roztok se nechá 48 hodin reagovat s vodným NaOH (75 ml, 1,33 M, 100 mmol) za míchání při teplotě místnosti. Reakčni směs se okyselí na pH 1-2 pomoci koncentrované HCl a extrahuje se Čtyřikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se dvakrát promyjí vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, filtrují a zahustí za získání 2-hydroxy-5-propoxybenzoové kyseliny (5,30 g, 91 %) ve formě žlutého pevného produktu. Elementární analýza vypočtena pro C10H10O4: C 61,85; H 5,19. Nalezeno: C 62,06; H 5,27.
Krok 3: [4-Allyloxy-2-(4~brmw-2-fluorbenzylkarbamoyl)-fenoxy]octová kyselina
• 0·» 0 «0 0 · 00 0 0 * 0 0 0« «> 0 0 · 0
00 00 0* » 0· 00 00*0
[4-Allyloxy-2-{4-brmw-2-fluorbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 1, ale místo 4-chlorsalicylové kyseliny se použije 5-allyloxy2-hydroxybenzoová kyselina.
XH NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 13,33 (ŠS, 1H) , 9,03 (t, J - 5,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,387,28 (m, 2H), 6,70-6,65 (m, 2H), 6,10-5,94 (m, 1H), S,39 (d, J = 17,1Hz, 1H) , 5,2 5 (d, J = 10,5 Hz, 1H) , 4,85 (s, 2H) , 4,61 (dd, J, = 1,5 Hz, J2 = 5,4 HZ, 2H), 4,48 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C19H17BrFNOs: 437,0; nalezeno 438,0 (M+l) + . Elementární analýza vypočtena pro C19H17BrFNO5: C 52,07; H 3,91; N 3,20. Nalezeno C 52,12; H 3,95; N 3,19.
Příklad 42 [2- (4-Brom-2-fluorbenzylkarbamoyl) -4-hydroxyfenoxy] -octová kyselina
K roztoku ethylesteru [4-allyloxy-2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl) -fenoxy] -octové kyseliny (1,02 9, 2,40 mmol) a Pd(Ph3)4 (15 mg, 1,4 mol %) ve vodném 1,4-dioxanu (10 ml, 95% 1,4-dioxan) se přidá po kapkách pyrrolidin (0,45 ml, 5,39 mmol) . Směs se míchá 2 hoduny při teplotě místnosti, roztok se zředí ethylacetátem a promyje vodnou 10% HCl, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, filtruje a zahustí. Výsledný surový pevný produkt se rekrystalizuje z ethylacetátu a heptanu za získání ethylesteru [4-hydroxy-2-(489
4444 4 4 4« 44 4 · 4 4 • • 4 4 ·« 4 -4 «4 4 4 4
• • * 4
4 4
4 4 4 4 4 · 4 • • 4
44 44 • 4 *4» 4 4 44»4
brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octové kyseliny (0,780 g, 76 %) ve formě bílého krystalického produktu.
Krok 2: [4-hydroxy-2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-fenoxy]octová kyselina k roztoku ethylesteru (4-hydroxy-2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl) -fenoxy] -octové kyseliny (0,773 g, 1,83 mmol) v ethanolu (10 ml, 0,18 M) ochlazenému na 0 °C se přidá vodný KOH (5 ml, 1,25 M) . SMěs se vytemperuje na teplotu místnosti, okyselí na pH 1-2, zředí ethylacetátem a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a filtruje a zahustí za získání [4-hydroxy-2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octové kyseliny ve formě bílého krystalického produktu; teplota tání 244 °C (rozklad).
TH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,14 25 (ŠS, 1H) , 8,97 (t, J = 8,4
Hz, 1H), 7,75 (dd, J, = 8,4 Hz, J2 = 0,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 7,37-7,26 (m, 2H) , 6,46 (dd, J, = 8,7 Hz, J2 = 2,1Hz, 1H) , 6,40 (S, 1H) , 4,77 (s, 2H) , 4,47 (d, J = 5,4 Hz,
2H) .
Elementární analýza vypočtena pro CVH^BrFNOs: C 48,26, H 3,29; N 3,52. Nalezeno C 48,19; H 3,52; N 3,32.
Příklad 43 [2- (4-Brom-2-fluorbenzylkarbamoyl) -4-propoxyfenoxy] -octová kyselina
[2- (4-Brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-4-propoxyfenoxy]-octová kyselina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 1, ale místo 4-chlorsalicylové kyseliny se v kroku l použije 2-hydroxy-5-propoxybenzoová kyselina.
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C19H19BrFNOs: 439,0; nalezeno 440,0 (M+l) + .
Příklad 44
Λ [2- (2-Fluorbenzylkarbamoyl) -4 -propoxyfenoxy] -octová kyselina
Krok 1: ethylester (4-propyloxy-2-(2-fluorbenzylkarbamoyl)fenoxy]-octové kyseliny
Roztok ethylesteru [4-allyloxy-2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-fenoxy]octové kyseliny (0,998 g, 2,35 mmol) v ethanolu (15 0 ml) a ethylacetátu (5 ml) se odplyní a umístí pod atmosféru dusíku. Pak se přidá palladiový katalyzátor (10% Pd na uhlí, Degussa) a baňka se evakuuje a naplní vodíkem z balónu. Směs se míchá přes noc, roztok se filtruje přes křemelunu a vymyje methanolem. Po zahuštění roztoku se zbytek chromatograficky čistí na silikagelu (30 % hepatanu v ethyl• · acetátu) za získání ethylesteru [4-propyloxy-2-(2-fluorbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octové kyseliny.
O
Ή
Krok 2: [4-propyloxy-2-(2 - f luorbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina
Roztok ethylesteru [4-propyloxy-2-(fluorbenzylkarbamoyl)-fenoxy] -octové kyseliny v ethanolu (20 ml) se ochladí na 0 °C a přidá se vodný KOH (7,5 ml, 1,25 M) . Směs se vytemperuje na teplotu místnosti, okyselí na pH 1-2, zředí ethylacetátem a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, filtruje a zahustí za získání [4-hydroxy-2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octové kyseliny ve formě bílého krystalického pevného produktu.
XH NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 13,34 (ŠS, 1H) , 9,03 (s, *1H) , 7,85 (dd, Jx = 9 Hz, J2 = 2,1Hz, 1H) , 7,40-7,12 (m, 4 H) , 6,62 (s, 2H) , 4,84 (s, 2H) , 4,54 (s, 2H) , 3,96 (t, J = 6,3 Hz, 2H) ,
1,78-1,63 (m, 2H), 0,98-0,91 (m, 3H).
Příklad 43 [2- (4 -Brom-2-f luorbenzylkarbamoyl) -3-fluor-4-methyl fenoxy] octová kyselina
Krok 1: 1-fluor-5-methoxy-2-methyl-4-nitrobenzen • · · · · ·
V atmosféře dusíku se v reakční baňce k míchanému pyridinu (17,1 ml, 3,2 M, -70 °C) po kapkách přidá HF-pyridin (51,91 ml). Pak se přidá 5-methoxy-2-methyl-4-nitrofenylamin (10,0 g, 54,9. mmol) a pak dusitan sodný (6,4 g, 92,76 mmol) . Potom se odstraní chladící lázeň suchý led/aceton a reakční směs se vytemperuje vytemperuje na teplotu místnosti. Roztok se pak 2 hodiny zahřívá na teplotu 60 °C (nebo dikud nepřestane vznikat plynný dusík). Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční baňka umístí do ledové lázně a pomalu se přidá 375 ml vody. Výsledná oranžová sraženina se oddělí vakuovou filtrací a promyje 250 ml vody. Pevný produkt se chromatograficky čistí na silikagelu (30 % ethylacetátu v heptanu) poskytne 1-fluor5-methoxy-2-methyl-4-nitrobenzen (7,69 g, 76 %) jako světle oranžový pevný produkt: teplota tání 71-74 °C; Rf 0,56 (30 % ethylacetátu v heptanu).
z
Tí NMR (CDC13 300 MHz) δ 7,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,75 (d, J =
10,5 Hz, 1H), 3,93 (s, 3 Η), 2,25 (d, J = 2,1Hz, 3H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro CBHBFNO3: 185,1; nalezeno 186,0 (M+l)+. Elementární analýza vypočtena pro CBHBFNO3: C 51,90; H 4,36. Nalezeno C 52,11; H 4,47.
fyy°CH3
Krok 2: 4-fluor-2-methoxy-5-methylfanylamin
Roztok 1-fluor-5-methoxy-2-methyl-4-nitrobenzenu (5,5 g, 29,3 mmol) a 10% Pd-C (1,56 g) v ethanolu (300 ml, 0,1 M) se hydrogenuje při tlaku 100 kPa (1 atm). Směs se míchá přes noc, roztok se filtruje přes silikagel za vymývání pomocí 400 ml ethanolu. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a získá se 4-fluor-2-methoxy-5-methylfenylamin (4,5 g, 99 %) ve formě
světle červeného pevného produktu: teplota tání 108-110 °C; Rf 0,35 {30 % ethylacetátu v heptanu).
NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 6,62 (d, J = 11,4 Hz, IH) , 6,43 (d,
J = 7,8 Hz, IH), 3,70 (s, 3 H), 2,02 (d, J = 1,8 Hz, 3H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro CSH10FNO: 155,1; nalezeno 156,0 (M+l)\ Elementární analýza vypočtena pro CaH10FNO: C 61,92; H
6,50. Nalezeno C 61,64; H 6.53.
Krok 3: l-Brom-4-fluor-2-methoxy-5-methylbenzen
K suspenzi 4-fluor-2-methoxy-5-methylfenylaminu (25,75 g, 0,17 mol) ve 180 ml HBr (48% roztok, 0,9 M) chlazené v ledové lázni se po kapkách přidá vodný roztok dusitanu sodného (12,6 g, 0,18 mol, 3,6 M) . Uvolní se hnědý plyn, vnitřní teplota reakční směsi se održuje do 10 °C. Mezitím se zahřeje suspenze CuBr (13,1 g, 0,09 mol) v 6,5 ml HBr (48% roztok, 13,9 M) na 110 °C. Potom se původní roztok při 0 °C pomalu nalije (během 20 minut) do míchané suspenze CuBr. Spojené reakční směsi se zahřívají
2,5 hodiny na 110 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se roztok zředí ethylacetátem a přidá se vodná kyselina sírová (50 % objemově), organická vrstva se oddělí a postupně promyje vodou, kyselinou sírovou, vodou, 1,25M roztokem NaOH, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, filtruje a zahustí za sníženého tlaku. Výsledný hnědý olej se chromatograficky Čistí na silikagelu (5 % ethylacetátu v heptanu) za získání l-brom-4-fluor-2-methoxy5-methylbenzenu (17,1 g, 47 %) jako čiré tekutiny: Rf 0,70 (30 % ethylacetátu v heptanu).
• · · · ·♦ ··
H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 7,34 (d, J - 8,4 Hz, 1H) , 6,61 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,18 (d, J = 1,8 Hz, 3H).
Elementární analýza vypočtena pro: CeHaBrFO: C 43,86; H 3,68; Br 36,48. Nalezeno C 44,01; H 3,68; Br 36,57.
Krok 4; 4-fluor-2-methoxy-5-methylbenzonitril:
K roztoku i-brom-4-fluor-2-methoxy-5-methylbenzenu (5,0 g, 22,8 mmol) v dimethylformamidu (100 ml, 0,2 M) se přidá CuCN (4,7 g,
52,5 mmol). Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 20 hodin na teplotu 160 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se roztok se nalije do 2000 ml Erlenmeyerovy baňky. Pak se přidá ethylacetát (400 ml) , nasycený vodný roztok LÍCI (100 ml), IN HC1 (100 ml), 11 g hexahydrátu chloridu železitého a 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Tato zelená směs se zahřívá 2 hodiny na 70 °C (nebo do rozptýlení emulze) . Po ochlazení na teplotu místnosti se směs nalije do dělící nálevky a extrahuje se ethylacetátem (celkem 600 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí IN HC1 (200 ml), nasyceným vodným roztokem LiCl (2x200 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným, filtruje a zahustí za sníženého tlaku. Výsledný prášek se rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a promyje nasyceným vodným roztokem LiCl (3x3 0 ml) , vysuší síranem sodným, filtruje a zahustí za sníženého tlaku za získaní 4-íluui.-2-iiieLhoxy-5-iueLhyibeuzuuitriIu (3,25 g, 86 %) ve formě béžového prášku; teplota tání 99-101 °C; Rf 0,53 (30 % ethylacetátu v heptanu).
XH NMR (CDClj, 300 MHz) δ 7,39 (d, J = 8,1Hz, 1H) , 6,65 (d, J = 11,1Hz, 1H), 3,89 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,21 (9, 3H).
000 0· 000·
Elementární analýza vypočtena pro C9H8FNO: C 65,45; H 4,88.
Nalezeno C 65,17; H 4,97.
Krok 5: 4-Fluor-2-methoxy-5-methylbenzoová kyselina
Suspenze 4-fluor-2-methoxy-5-methylbenzonitrilu (3,0 g, 18,2 mmol) ve 2N NaOH (300 ml, 0,06 M) se 19 hodin zahřívá na 90 °C. Sraženina se pak filtruje za získání 0,86 g 4-fluor-2-methoxy5-methylbenzonitrilu. Vodná vrstva se okyselí na pH 1 pomocí koncentrované HCl. Zakalená vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2x250 ml) . Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným, filtrují a zahustí za získání 4-fluor-2-methoxy-5-methylbenzoové kyseliny ve formě bílého prášku (2,28 g, 96 % po odečtení regenerované výchozí látky): teplota tání 125127 °C; Rf 0,15 (40 % ethylacetátu v heptanu).
XH NMR <CDC13, 300 MHz) 3 10,20 (9, 1H) , 8,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 6,74 (d, J = 10,8 Hz, 1H) , 4,04 (s, 3H) , 2,25 (d, J = 1,8 Hz, 3H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C9H9FO3: 184,1. Naleženo 185,0 (M+1)*. Elementární analýza vypočtena pro C9H9FO3·. C 58,70; H 4,93. Nalezeno C 58,58; H 4,97.
Krok 6: N-(4-brom-2-fluorbenzyl)-4-fluor-2-methoxy-5-methylbanzamid ·
« 9 9 ·
V atmosféře suchého dusíku se k roztoku 4-fluor-2-methoxy-5-methylbenzoové kyseliny (1,19 g, 6,47 mmol) v dichlormethanu (16 ml, 0,5 M) při 0 °C přidá oxalylchlorid (1,7 ml, 19,4 mmol) a kapka dimethylformamidu. Směs se postupně vytemperuje na teplotu místnosti a pak zahustí za získání žlutého prášku. Prášek se rozpustí v dichlormethanu (16 ml, 0,5 M) a k míchanému roztoku se při 0 °C přidá diisopropylethylamin (2,8 ml, 16,2 mmol) a pak hydrochlorid 4-brom-2-fluorbenzylaminu (2,34 g, 9,71 mmol) . Za míchání v atmosféře dusíku se směs postupně vytemperuje na teplotu místnosti. Po 21 hodinách se reakční směs promyje postupně IN HCl (3 x 50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml),organická vrstva se vysuší síranem sodným, filtruje a zahustí za získání N-(4-brom2-fluorbenzyl)-4-fluor-2-methoxy-5-methylbenzamidu (2-33 g,
%) ve formě hnědého oleje, který se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění. Rf 0,40 (30 % ethylacetátu v heptanu).
'H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,17 (šs, 1H) , 8,06 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 7,33-7,22 (m, 3H) , 6,65 (d, J = 11,1Hz, 1H) 4,63 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,23 (Šd, J = 1,8 Hz, 3H).
N-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-4-fluor-2-hydroxy-5-methylbenzamid
Suspenze N-[4-brom-2-fluor-benzyl)-4-fluor-2-methoxy-5-methyl-benzamidu (2,32 g, 6,51 mmol) v 25% roztoku HBr v octové kyselině (60 ml, 0,11 M) se míchá a zahřívá 3,5 hodiny na teplotu 120 °C. Směs se nechá ochladnout a přidá se nasycený roztok chloridu sodného (50 ml) a ethylacetát (50 ml) . Vrstvy se oddělí a organická se dá stranou. Vodná vrstva se extrahuje
4·44 ·* 4« 4 4* 44 *4 4 4 «44 « 44 4
4444 44 4 «44
44 44 »4· 4* 4«·· ethylacetátem (2x50 ml), spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným, filtrují a zahustí za získání oranžového prášku, který se se chromatograficky čistí na silikagelu (30 % ethylacetátu v heptanu). Získá se N-(4-brom-2-fluorbenzyl)4-fluor-2-hydroxy-5-methylbenz amid (1,69 g, 73 %) ve formě bílého prasku; teplota tání ethylacetátu v heptanu).
LH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 12,20 (m, 2H) , 7,26 (S, ÍH) 7,14 (d,
10,8, ÍH) , 6,48 (Šs, ÍH) , 4,62
3H) .
149-150 °C; Rf 0,51 (30 % (d, J = 1,5Hz, ÍH), 7,30-7,29
J = 8,1Hz, ÍH) , 6,64 (d, J = (d, J = 5,7 Hz, 2H) , 2,19 (9,
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C15H12BrF2NO2: 355,0. Nalezeno 354,0 (M-l). Elementární analýza vypočtena pro C1EH12BrF2N02: C 50,58; H 3,40; N 3,93. Nalezeno C 50,65; H 3,47; N 3,87.
Krok 8: ethylester [ 2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5-fluor4-methylfenoxy]-octové kyseliny
K míchanému roztoku N-(4-brom-2-fluorbenzyl)-4-fluor-2-hydroxy5-methylbenzamidu (1,69 g, 4,76 mmol) v acetonu (24 ml, 0,2 M) se přidá vodný roztok K2CO3 (3,6 ml, 2 M, 7,12 mmol) a
O +- Vít τ 1 K z-1 q. ·Η v» +- /0 53
C íC Cl T \
-J / 'n S ι.ιι.ι.ι.ιλ„?_ι_ f n/-.»- i t n /i tv-,1 a o Tk/r \
WVC-OC/ilU \ Λ- 1 Ltl-L. f V I JL Ml
Směs se zahřívá 2,5 hodiny na 50 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se roztok zahustí, okyselí na pH 1 pomocí 2Ň HCl a zředí ethylacetátem (100 ml) . Pak se promyje 50 ml nasyceným roztokem chloridu sodného, organická vrstva se vysuší síranem
sodným, filtruje a zahustí za získání ethylesteru [2-(4-brom2-fluorbenzylkarbamoyl)-5-fluor-4-methylfenoxy]-octové kyseliny (1,95 g, 93 %) ve formě bílého pevného produktu; teplota tání 128-129 °C; Rf 0,42 (30 % ethylacetátu v heptanu) .
XH NMR (CDC13, 3 00 MHz) δ 8,7 9 (št, J = 4,5 Hz, IH), 8, 10 (d, J
= 9,0 Hz, IH) , 7,34 (t, J = 8,3 Hz, IH) , 7,26-7,23 (m, IH) /
7,21 (t, J = 2,3 Hz, IH), 6,53 (d, J = 10,5 Hz, IH), 4,66 (d, J
= 3,9 Hz, IH) , 4,65 (s, 2H) , 4,28 (kv, J = 7,2Hz, 2H) , 2,23
(šd, J - 1,5 Hz, 3H), 1,30 (t, J = 7,2Hz, 3H).
Elementární analýza vypočtena pro C19HlaBrP2NO4: C 51,60; H 4,10; N 3,17. Nalezeno C 51,65; H 4,19; N 3,10.
Krok 9: [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)- 5-fluor-4-methylfenoxy]-octová kyselina
K míchánému roztoku ethylesteru (2 -(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl )-5-fluor-4-methylfenoxy]-octové kyseliny (0,72 g, 1,62 mmol) v ethanolu (8,1 ml, 0,2 M) chlazenému v ledové lázni se přidá vodný roztok NaOH (1,25 M, 7,8 ml, 9,73 mmol). Směs se postupně vytemperuje na teplotu místnosti a po 2 hodinách se zahustí za sníženého tlaku, zředí·ethylacetátem a přidá se 2N HCl (10 ml) . Organická vrstva se oddělí, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, filtruje a zahustí za získání (2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5-fluor4-methylfenoxy]-octové kyseliny (0,66 g, 98 %) ve formě bílého • · ·· ·· pevného produktu; teplota tání 169 °C; Rf 0,22 (20 % methanolu v dichloremothanu).
'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,00 (št, J = 5,3 Hz, 1H) , 7,76 (d,
J = 9,6 Hz, 1H) , 7,49 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,39-7,33 (m, 2H) ,
7,04 (dd, J2 = 11,4 Hz, J2 = 1,4 Hz, 1H) , 4,84 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 4,48 (šs, 2H), 2,17 (s, 3 H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C17H14BrF2NO4: 413,0; nalezeno 412 (M-l)'. Elementární analýza vypočtena pro C17H14BrF2NO4: C 49,30; H 3,41; N 3,38. Nalezeno C 49,32: H 3,43; Br 3,32.
Příklad 46 [2- (4 -Brom-2 - f luorbenzyl thiokarbamoyl) - 5-fluor-4-methylfenoxy] octová kyselina
Krok 1: ethylester [2- (4-brom-2-fluorbenzylthiokarbamoyl)5-fluor-4-methylfenoxy]-octové kyseliny
K míchanému roztoku ethylesteru [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl) -5-fluor-4-methylfenoxy]-octové kyseliny (0,816 1,83 mmol) v pyridinu (3,7 ml, 0,5 M) se přidá sulfid fosforečný (0,41 g, 0,92 mmol) a směs se zahřívá 3 hodiny na 115 °C. Reakční směs nechá ochladnout na teplotu mitiLnusti, zředí se ethylacetátem a postupně se promyje 1M HCI a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, filtruje a zahustí za sníženého tlaku. Výsledný hnědý olej se rozpustí v minimálním množství methylenchloridu a filtruje se přes
•··· φ· • φ
100 sloupeček silikagelu za vymývaná směsí 40 % ethylacetátu v hoptanu. Filtrát se zahustí za získání ethylesteru [2-(4brom- 2 -fluorbenzylthiokarbamoyl)- 5 - fluor-4-methylfenoxy]-octové kyseliny (0,75 g, 89 %) ve formě žlutého pevného produktu;
teplota tání 98-100 °C; Rf 0,45 (30 % ethylacetátu v heptanu);
XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 10,15 ' (Šs, 1H) , 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,38 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,26-7,23 (m, 2H) , 6,53 (d, J = 10,8 Hz, 1H) , 5,08 (d, J = 5,4 Hz, 2H) , 4,67 (s, 3 Η) , 4,20 (kv, J = 7,2Hz, 2H) , 2,23 (s, 2H) , 1,27 (dt, J, = 6,8 Hz, J2 = 0,6 Hz, 3H).
H
Br
Krok 2: [2-(4-brom-2-fluorbenzylthiokarbamoyl)-5-fluor4-methylfenoxy]-octová kyselina
K míchanému roztoku ethylesteru [2-(4-brom-2-fluorbenzylthiokarbamoyl)-5-fluor-4-met hylf enoxy]-octové kyseliny (0,79 g, 1,53 mmol) v ethanolu (7,6 ml, 0,2 M) se přidá vodný roztok NaOH (2N, 7,4 ml, 9,15 mmol) analogickým postupem popsaným v příkladu 45, krok 9, za získání [2-(4-brom-2-fluorbenzylthiokarbamoyl) -5-f luor-4-methylf enoxy] -octové kyseliny (0,65 g, 98 %) ve formě žlutého pevného produktu; teplota tání 162-164 °C; Rf 0,41 (20 % methanolu v methylenchloridu).
H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,64 (t, J = 5,0 Hz, 1H) , 7,61 (d,
J = 9,0 Hz, 1H) , 7,52 (dd, = 9,6 Hz, J2 = 1,7 Hz, 1H) , 7,457,36 (m, 2H) , 7,00 (d, J = 11,4 Hz, 1H) , 4,89 (Šd, J = 5,1Hz, 2H), 4,78 (S, 2H), 2,15 (d, J = 1,2Hz, 3H).
•••4 *·
4 ·
4 4
101
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C17H14BrF2NO3S : 428,98; nalezeno
428,0 (M-l)'. Elementární analýza vypočtena pro C17H14BrF2N03S: C
47,45; H 3,28; N 3,26; S 7,45. Nalezeno C 47,54; H 3,19; N 3,11; S 7,33.
Příklad 47 [2- (3-Nitrobenzylkarbamoyl)-5-fluor-4-methylfenoxy]-octová kyselina
O [2-(3-Nitrobenzylkarbamoyl)-5-fluor-4-methylfenoxy]-octová kyselina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 45, ale v kroku 6 se místo hydrochloridu 4-brom-2fIuorbenzylaminu použije hydrochlorid 2,3-nitrobenzylaminu; teplota tání 177-179 °C; Rf 0,28 (20 % methanolu v dichlormethanu).
'Ή NMR (DMS0-d£, 300 MHz) δ 9,14 (t, J = 6,2Hz, IH) , 8,17 (s,
IH) , 8,09 (dd, Jx = 8,4 Hz, J2 = 1,2Hz, IH) , 7,79-7,75 (m, 2H) , 7,60 (t, IH) , 7,04 (d, J = 5,9 Hz, IH) , 4,87 (s, 2H) , 4,62 (d, J = 4,2Hz, 2H), 2,17 (s, 3H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro Ci7H15FN2Os: 362,1; nalezeno 363,0 (M+l)\ Elementární analýza vypočtena pro C17H15FN2OS: C 56,36; H 7,73; N 4,17. Nalezeno C 56,45; H 7,64; N 4,19.
Příklad 48 [2- (3 -ni trobenzyl thiokarbamoyl) -5-fluor-4-methyl ová fenoxy] octová kyselina ·· 0 *0 *0 0 0« ·»00 »· 00· 00 0Ο00
102
[2- (3-nitrobenzylthiokarbamoyl)-5-fluor-4-methylováfenoxy]octová kyselina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 46, ale v kroku 1 se místo ethylesteru [2-(4-brom2-fluorbenzylkarbamoyl)-5-fluor-4-methylfenoxy] -octové kyseliny použije ethylester [5-fiuor-4 methyl-2-(3 yl)-fenoxy]-octové kyseliny; teplota tání (20 % methanolu v dichlormethanu).
- n i t r oben z y 1 ka. r bamo 137-139 °C; Rf 0,29 XH NMR (DMSO-dG, 300 MHz) 8 10,81 (ŠS, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 8,12 (dd, Jj. = 7,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H) , 8,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,65-7,60 (m, 2H), 6,99 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,07 (šd, J = 3,6 Hz, 2H), 4,79 (s, 2H), 2,15 (d, J = 1,5 Hz, 3H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C17H15FN2O5S: 378,1; nalezeno 377,0 (M-l). Elementární analýza vypočtena pro C17HlsFN2O5S : C 51,96; H 4,00; N 7,4; S 8,47. Nalezeno C 53,97; H 4,02; N 7,33; S 8,40.
Příklad 49 [4-Brom-5-fluor-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy] -octová kyselina
H
Krok 1: 5-brom-4-fluor-2-hydroxybenzoová kyselina
K míchanému roztoku 4-fluor-2-hydroxybenzoové kyseliny (5,58 g, 35,7 mmol) v dimethylformamidu (72 ml, 0,5 M) se přidá N-brom• * • *
103 «Λ * 4» *4 • · 4 * · * • · Μ » · * «4 4 4 4 » » • · · · 4 ·
4» ·«· ·· <·4· sukcinimid (7,08 g, 39,3 mmol). Směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Pak se zředí 300 ml ethylacetátu a promyje postupně vodou (3x330 ml) a nasyceným roztokem chloridu lithného (4x200 ml), organická vrstva se vysuší síranem sodným, filtruje a zahustí za získání 5-brom-4-fluor-2-hydroxybenzoové kyseliny (8,1 g, 96 %) ve formě béžového prášku. Poznámka:
produkt může obsahovat až 20 % dibromovaných nečistot, které lze oddělit od požadovaného produktu po spojení s benzylaminem nebo po methylaci (příklad 50) . Rf 0,32 (20 % methanolu v dichlormethanu).
'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,00 (d, J = 8,1Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 10,5 Hz, 1H).
O
Krok 2: [4-brom-5-fluor-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy] octová kyselina [4-Brom-5-fluor-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 1, ale v kroku i se místo 4-chloro-2-hydroxybenzoové kyseliny použije 5-brom-4-fluor-2-hydroxybenzoová kyselina a místo hydrochloridu 4-brom-2-fluorbenzylaminu se použije hydrochlorid 3-nitrobenzylaminu; teplota tání 169-172 °C; Rf 0,28 (20 % methanolu v dichloramethanu).
XH NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 9,17 (št, J = 4,5 Hz, 1H) , 8,19 (s,
1H) , 8,11 (d, J = 8,1Hz, 1H) , 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,80 ···* ·*
104 ...............
(d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,62 (t, J = 8,1Hz, 1H), 7,35 (d, J = 10,5
Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,63 (d, J - 5,7 Hz, 2H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C16H12BrFN2Os: 426,0. Nalezeno 42 7,0 (M+l)‘. Elementární analýza vypočtena pro ClsH12BrFN2O6: C 44,99; H 2,83; N 6,56; Br 18,71. Nalezeno C 44,87; H 2,87; N 6,46; Br 18,59.
Příklad 50 [5- (3 -Nitrobenzylkarbamoyl) -2-£luorbifenyl-4-yloxy] -octová kyselina
O
Krok 1: ethylester 5-brom-4-fluor-2-methoxybenzoové kyseliny
K míchanému roztoku 5-brom-4-fluor-2-hydroxybenzoové kyseliny (15,0 g, 63,8 mmol) v acetonu (128 ml, 0,5 M) se přidá bezvodý K2CO3 (19,4 g, 140,4 mmol) a jodmethan (24,0 ml, 383,0 mmol). Směs se přes zahřívá na 60 °C pod zpětným chladičem. Podle tenkovrstvé chromatografie nezůstala ve směsi žádná výchozí látka, proto se směs ochladí na teplotu místnosti, zahustí a čistí MPLC (10-100 % ethylacetátu v heptanu, 23 ml/min, 70 min) za získání methylesterů 5-brom-4~fluor-2-methoxybenzoové kyseliny (13,52 g, 80 %) ve formě bílého pevného produktu; Rf 0,56 (40 % ethylacetátu v heptanu).
NMR (CucIj, 3UU MHz) Ó 8,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,76 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,88 (9, 3H).
105
Krok 2: methylester 6-fluor-4-methoxybifenyl-3-karboxylové kyseliny
Do plamenem vysušené baňky se předloží toluen (15,2 ml, 0,5 Μ) , odplyní se a přidá se methylester 5-brom-4-fluor-2-methoxybenzoové kyseliny (2,0 g, 7,6 mml) , bezvodý K2C03 (2,1 g, 15,2 mmol), fenylboronová kyselina (3,7 g, 30,4 mmol) a Pd(PPh3)4 (0,88 g, 0,76 mmol) . Směs se zahřívá 3,5 hodiny pod zpětným chladičem n ateplotu 110 °C. Pak se ochladí na teplotu místnosti, umístí do ledové lázně a pomalu se přidá H2O2 (30% roztok, 10 ml) . Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Směs se pak zředí etherem a postupně promyje 2N HCl a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, filtruje a zahustí za získání hnědého oleje. Čištění pomocí MPLC (10-100 % ethylacetátu v heptanu, 23 ml/min, 75 min) poskytne methylester 6-fluor-4-methoxybifenyl-3-karboxylové kyseliny (1,8 g, 91 %) ve formě.světle žlutého pevného produktu: Rf 0,5 (40 % ethylacetátu v heptanu).
XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,00 (d, J = 9,0 Hz, IH) , 7,53-7,33 (m, 5H) , 6,79 (d, J = 12,6 Hz, IH) , 3,94 (s, 3H) , 3,89 (s, 3H) .
Krok 3: 6-fluor-4-methoxybifenyl-3-karboxylová kyselina • ·
106
K míchanému methylesteru 6-fluor-4-methoxybifenyl-3-karboxylové kyseliny (0,5 g, 2,3 mmol) v dioxanu (8 ml, 0,3 M) se přidá 2N roztok NaOH (6,0 ml, 12 mmol) . Po jedné hodině při teplotě místnosti se reakční směs zahustí a přidá se 2N HC1. Vodná vrstva se zředí etherem, organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným, filtruje a zahustí za získání 6-fluor-4-methoxybifenyl-3-karboxylové kyseliny (0,55 g, 96 %) ve formě světle žlutého prášku: R£ 0,18 (5 % methanolu v dichlormethanu).
XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,55-7,52 (m, 2H) , 7,48-7,38 (m, 3 H) , 6,89 (d, J = 11,7 Hz, 1H) , 4,12 (s, 3H)
Krok 4: 3-nitrobenzylamid 6-fluor-4-methoxybifenyl-3-karboxylové kyseliny
K míchané suspenzi 6 - fluor-4-methoxybifenyl-3-karboxylové kyseliny (1,0 g, 4,0 6 mmol) v dichlormethanu (8,2 ml, 0,5 M) se přidá oxalylchlorid (1,1 ml, 12,2 mmol) a 1 kapka dimethylformamidu. Směs se zahřívá na teplotu 40 °C, dokud se nevyčeří (1-2 h). Pak se nechá ochladnout na teplotu místnosti, zahustí se za sníženého tlaku a pak se zředí dichlormethanem (8,2 ml, 0,5 Μ). K míchané směsi se přidá diisopropylethylamin (1,8 ml, 10,2 mmol) a pak hydrochlorid 3-nitrobenzylaminu (1,2 g, 6,1 mmol). Za míchání v atmosféře dusíku se roztok postupně vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Směs se pak zředí dichlormethanem a promyje 2N HC1 (2x50 ml) a pak nasyceným roztokem chloridu sodného (1x10 0 ml) . Organická vrstva se vysuší síranem sodným, filtruje se a zahustí za ····
107 získání žlutého oleje. Čištění pomocí MPLC (10-100 % ethylacetátu v heptanu, 23 ml/min, 75 min) poskytne 3-nitrobenzylamid 6-fluor-4-methoxybifenyl-3-karboxylové kyseliny (1,0 g, 65 %) ve formě žlutého pevného produktu: Rf 0,33 (50 % ethylacetátu v heptanu).
H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 8,90 (Št, J = 6,2Hz, 1H) , 8,10 (dd,
J, = 7,2Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 7,84 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,63 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,52-7,43 (m, 5H) , 7,40-7,34 (m, 1H) , 7,20 (d, J = 12,9 Hz, 1H) , 4,61 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H),
Krok 5: 3-nitrobenzylamid 6 - fluor-4-hydroxybifenyl-3 karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku 3-nitrobenzylamidu 6-fluor-4-methoxybifenyl-3-karboxylové kyseliny (2,18 g, 5,7 mmol) v dichlormethanu (150 ml, .0,4 M) se při -78 °C přidá BBr3 (27 .ml, 27 mmol) . Směs se míchá 45 min při -78 °C a pak se rozloží přidáním 100 ml methanolu. Směs se vytemperuje na teplotu místnosti, zahustí a filtruje přes sloupeček silikagelu za vymývání 50% ethylacetátem. Filtrát se zahustí za získání 3-nitrobenzylamidu 6 - fluor-4-hydroxybifenyl-3-karboxylové kyseliny (2,1 g, 100 %) ve formě žlutého prášku: Rf 0,68 (50 % ethylacetátu v heptanu).
XH NMR (CDC1,, 300 MHz) δ 12,29 (šs, 1H) , 8,14-8,0 9 (m, 2H) , 7,65 (d, J = 7,2Hz, 1H) , 7,48 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,38-7,29 (m, 5H) , 6,74 (d, J = 11,4 Hz, 1H) , 6,60 (ŠS, 1H) , 4,68 (d, J = 6,0 Hz, 2H) .
*« tt
Krok 6: [2-fluor-5-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-bifenyl-4-yloxy] octová kyselina [2-Fluor-5-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-bifenyl-4-yloxy]-octová kyselina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 45 (kroky 8-9), ale v kroku 8 se místo N-(4-brom-2-fluorbenzyl)-4-fluor-2-hydroxy-5-methylbenzamidu použije 3-nitrobenzylamid 6 - fluor-4-hydroxybifenyl- 3-karboxylové kyseliny; teplota tání 210-211 °C; Rf 0,53 (20 % methanolu v dichlormethanu) .
ΧΗ NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,18 (t, J = 5,9 Hz, 1H) , 8,20 (s,
1H) , 8,11 (dd, Jj. = 8,1Hz, J2 = 1,1Hz, 1H) , 7,96 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 7,81 (d, J = 8,1Hz, 1H) , 7,62 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,52-7,35 (m, 5H) , 7,22 (d, J = 12,3 Hz, 1H) , 4,96 (s, 2H) , 4,64 (d, J = 6,3 Hz, 2H) .
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C22H17FN2O6: 424,1; nalezeno 423,0 (M-l)'. Elementární analýza vypočtena pro C23H17FN20s: C 62,26; N 6,60; H 4,04. Nalezeno C .62,18; N 6,47; H 4,14 .
Příklad 51 [5- (3-Nitrobenzylthiokarbamoyl) -2 -fluorbi fenyl-4 -yloxy] -octová kyselina
109
ΝΟϊ [5- (3-Nitrobenzylthiokarbamoyl)- 2 - £luorbifenyl-4-yloxy]-octová kyselina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 46, ale v kroku 1 se místo ethylesteru [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl )-5-fluor-4-methylfenoxy]-octové kyseliny použije ethylester L2-řiuor-5-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-bifenyl-4-yloxy]-octové kyseliny; teplota tání 177-179 °C; Rf 0,46 (20 % methanolu v dichlormethanu).
XH NMR (DMS0-d6, 300 MHz) 5 10,85 (šs , 1H) , 8,26 (d, J = 3,0 Hz,
1H) , 8, 12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 7,82
(d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 -7,36 (m,
5H) , 7,18 (d, J = 12,6 Hz, 1H) , 5,10 (Šd, J = 6,0 Hz, 2H) , 4,89
(s, 2H).
ESI-LC/ΜΞ m/z vypočteno pro C22H17FN2O5S: 440,1; nalezeno 439,0 (M-l). Elementární analýza vypočtena pro C22H17FN2OsS : C 59,99; N 6,36; H 3,89. Nalezeno C 59,79; N 6,12; H 4,11.
Příklad 52 [2- (3 -Nitrobenzylkarbamoyl) -4-kyano-5-fluor fenoxy]-octová kyselina
F^ jOCHs
O
Krok 1: methylester 5-kyano-4-fluor-2-methoxybenzoové kyseliny ·«·· ··
110
K míchanému roztoku methylesteru 5-brom-4-fluor-2-methoxybenzoové kyseliny (5,0 g, 10,0 mol) v dimethylformamidu (38 ml, 0,5 M) se přidá CuCN (3,92 g, 43,7 mmol). Směs se 24 hodin zahřívá na 150 °C pod zpětným chladičem. Po ochlazení se nalije do 2000 ml Erlenmeyerovy baňky a přidá se ethylacetát (400 ml) , nasycený roztok LiCl (100 ml), IN HCl (100 ml), 11 g hexahydrátu chloridu železitého a 15 ml koncentrované HCl. Tato směs se zahřívá 2 hodiny na 70 °C (nebo do rozptýlení'emulze). Po ochlazení na teplotu místnosti se směs se nalije do dělící nálevky a extrahuje se ethylacetátem (celkem 600 ml) . Spojené organické vrstvy se promyjí IN HCl (200 ml), nasyceným roztokem LiCl (2x200 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml) . Organická vrstva se vysuší síranem sodným, filtruje a zahustí za sníženého tlaku. Čištění pomocí MPLC (10-100 % ethylacetátu v heptanu, 23 ml/min, 75 min) poskytne methylester 5-kyano4-fluor-2-methoxybenzoové kyseliny (2,98 g, 75 %) ve formě bílého krystalického produktu.
lH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,15 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,80 (d, J = 11,1Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,90 (s, 3H).
NC
Krok 2: 5-Kyano-4-fluor-2-methoxybenzoová kyselina
K míchané suspenzi methylesteru 5-kyano-4-fluor-2-methoxybenzoové kyseliny (2,98 g, 14,25 mmol) v ethanolu (30 ml, 0,5 M) se přidá 1,25M NaOH (68 ml, 85,5 mmol) . Po 10 minutách je roztok čirý a podle tenkovrstvé chromatografie vymizela veškerá výchozí látka. Roztok se zahustí a pak se přidá 2N HCl do pH 1. Vzniklá bílá'sraženina se oddělí vakuovou filtrací, rozpustí v dioxanu a promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného.
111
Organická vrstva se vysuší síranem sodným, filtruje a zahustí za získání 5-kyano-4-fluor-2-methoxybenzoové kyseliny (1,9 g, 70 %) ve formě bílé pevné látky. Rf = 0,34 (20 % methanolu v dichlormethanu).
XH NMR (CDClj, 300 MHz) δ 8,13 (d, J = 8,1Hz, IH) , 7,36 (d, J =
12,0' Hz, IH) , 3,90 (s, 3 H) .
Krok 3: [5-Kyano-4-fluor-2-methoxy-N-(3-nitrobenzyl)-benzamid
K míchané suspenzi 5-kyano-4-fluor-2-methoxybenzoové kyseliny (1,92 g, 9,8 mmol) v dichlormethanu (20 ml, 0,5 M) se přidá oxalylchlorid (2,57 ml, 29,5 mmol) a dimethylfórmamid (1 kapka), směs se zahřívá na 40 °C dokud se nevyčeří (1-2 h) . Pak se ochladí na teplotu místnosti, zahustí za sníženého tlaku a zředí dichlormethanem (20 ml, 0,5 Μ) . K míchané směsi se při 0 °C přidá diisopropylethylamin (4,3 ml, 24,6 .15 mmol) a pak hydrochlorid 3-nitrobenzylaminu (2,78 g, 14,8 mmol). Za míchání v atmosféře dusíku se roztok postupně vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Směs se pak zředí dichlormethanem a promyje 2N HC1 (3x25 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (2x25 ml), organická vrstva se vysuší síranem sodným, filtruje a zahustí za získání žlutého oleje. Čištění pomocí MPLC (10-100 % ethylacetátu v heptanu, 23 ml/min, min) poskytne [5-kyano-4-fluor-2-methoxy-N-(3-nitrobenzyl)benzamid (2,0 g, 63 %) ve formě žlutého pevného produktu.
XH NMR (DMSO~ds, 300 MHz) δ 8,55 (d, J = 7,5 Hz, IH) , 8,19 (s, IH) , 8,15 (d, J = 8,4 Hz, IH) , 7,96 (Šs, IH) , 7,70 (d, J =
112
6,3Hz, 1H) , 7,54
1H), 4,76 (d, J = (t, J = 8,0 Hz, 5 Η) , 6,86 (d, J = 10,5 Hz, 5,4 Hz, 1H) , 4,07 (d, J = 1,2Hz, 3 H) .
no2
Krok 4: 5-kyano-4-fluor-2-hydroxy-N-(3-nitrobenzyl)-benzamid
K míchanému roztoku [5-kyano-4-fluor-2-methoxy-N-(3-nitrobenzyl)-benzamidu (1,5 g, 4,6 mmol) v dichlormethanu (200 ml, 0,3M) se při -78 °C přidá BBr3 (21,5 ml, 21,4 mmol) a směs se míchá 45 min při -78 °C. Lázeň suchý led/aceton se pak odstraní a roztok se vytemperuje na teplotu místnosti. Pak se roztok opět ochladí na -78 °C a rozloží se přidáním 100 ml methanolu. Směs se vytemperuje na teplotu místnosti a zahustí. Čištění pomocí MPLC (10-100 % ethylacetátu v heptanu, 23 ml/min, 75 min) poskytne 5~kyano-4-fluor-2-hydroxy-N-(3-nitrobenzyl)-benzamid (0,*85 g, 59 %j ve formě béžového prášku: Rf 0,37 (70 % ethylacetátu v heptanu).
XH NMR (DMSO-da, 300 MHz) 8 9,50 (šs, 1H) , 8,39 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 8,12 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 7,80 (d, J = 7,2Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 11,1Hz, 1H),
4,62 (s, 2H).
Krok 5: [4-kyano-5-fluor-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]octová kyselina
• φ
9
113 [4-Kyano-5-fluor-2-{3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]octová kyselina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 45 (kroky 8-9), ale v kroku 8 se místo N-(4-brom-2-fluorbenzyl)-4-fluor-2-hydroxy-5-methylbenzamidu použije 5-kyano-4fluor-2-hydroxy-N-(3-nitrobenzyl)-benzamid. A v kroku 9 se provádí hydrolýza ethylesteru (4-kyano-5-fluor-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octové kyseliny velmi opatrně. Hydrolýza se provádí v dioxanu místo ethanolu a a po 15 minutách se rozloží, aby se předešlo hydrolýze kyanoskupiny. Teplota tání 179-180 °C; Rf 0,22 (20 % methanolu v dichlormethanu) .
*H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,12 (t, J = 6,0 Hz, 1H) 8,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 8,10 (dd, J3 = 8,4 Hz, J2 = 2,6 Hz, 1H) , 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,61 (d, J = 6,0 Hz, 2H) .
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C17H12FN3O6: 373,1; nalezeno 472,0 (M-l)-. Elementární analýza vypočtena pro C17H12FN3Oc: C 54,70; N 11,26; H 3,24. Nalezeno C 54,43; N 11,07; H 3,32.
Příklad 53 [2-(3-Nitrobenzylkarbamoyl)- 5-fluor-4-morfolin-4-ylfenoxy] - octová kyselina
Krok 1: methylester 4-fluor-2-methoxy-5-morfolin-4-ylbenzoové kyseliny
V pianem vysušené baňce se smíchá v atmosféře dusíku uhličitan česný vysušený v sušárně (4,33 g, 13,3 mol), octan palladnatý * * ···* ·· • · · »
114 (85,3 mg, 0,380 mmol) a R-(+)-2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl (0,355 g, 0,570 mmol). Za stálého průtoku dusíku se směs rozpustí v toluenu (0,76 ml) a přidá se methylester 5-brom4-fluor-2-methoxybenzoové kyseliny (2,50 g, 9,50 mmol) a morfolin (0,995 ml, 11,4 mmol). Směs se 24 hodin zahřívá na 100 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti, zředí etherem, filtruje a zahustí. Čištění pomocí MPLC (ethylacetát v heptanu) poskytne methylester 4-fluor-2-methoxy-5-morfolin-4-yl-benzoové kyseliny (1,20 g, 47 %}.
XH NMR (DMSO-dg 300 MHz) δ 7,33 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 7,08 (d, J = 14,4 Hz, 1H) , 3,76 (s, 3H) , 3,75 (s, 3 Η) , 3,70 (t, J = 4,7Hz, 4 Η), 2,90 (t, J = 4,5 Hz, 4H).
ch3
JDH
Krok. 2: 4-Fluor-2-methoxy-5-morfolin-4-ylbenzoová kyselina
K suspenzi methylesteru 4-fluor-2-methoxy-5-morfolin-4-ylbenzoové kyseliny (1,20 g, 4,46 mmol) v ethanolu (22,0 ml) se přidá vodný 2N roztok NaOH (13 ml, 26,7 mmol). Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, pak se zahustí, dokud se neodstraní většina ethanolu, a okyselí pomocí vodné 2N HCl na pH l. Po extrakci ethylacetátem se organická vrstva promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí za získání 4-fluor-2-methoxy-5-morfolin-4-ylbenzoové kyseliny (0,90 g, 79 %).
XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12,62 (s, 1H) , 7,34 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,76 <8, 3H), 3,70 (t, J = 4,7 Hz, 4 Η), 2,90 (t, J = 4,7 Hz, 4H).
• · • ··
9 · ·
9 ·
9 • 9
115 ·· 9
Krok 3: Ν-(4-brom-2-fluorbenzyl)-4-fluor-2-methoxy-5-morfolin4-ylbenzamid
K roztoku 4 - fluor-2-methoxy-5-morfolin-4-yl-benzoové kyseliny (0,90 g, 3,53 mmol) v dichlormethanu (7,0 ml) chlazenému na 0 °C se přidá oxalylchlorid (0,90 ml, 10,6 mmol) a katalytické množství N,N-dimethylformamidu (1 kapka). Po 30 min se reakční směs začne zahřívat na 1 hodinu na teplotu 40 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a zahustí se. Výsledný hnědý pevný produkt se pak rozpustí v dichlormethanu (7,0 ml), ochladí na 0 °C a přidá se N,N-diisopropylethylamin (3,0 ml, 17,6 mmol) a hydrochlorid 5-brom-2-fluorbenzylaminu (1,0 g, 5,29 mmol) . Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Vysrážený produkt se oddělí filtrací, zbývající filtrát se promyje vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zahustí a čistí MPLC (ethylacetát v heptanu). Výsledný produkt se spojí s původní sraženinou za získání N-(4-brom-2-fluorbenzyl)4-fluor-2-methoxy-5-morfolin-4-ylbenzamidu (0,94 g, 68 %).
NMR (DMSO-dĚ 300 MHz) δ 8, 84 (t, 6 Hz, 1H) , 8,18 (s, 1H) ,
8,09 (dd, = 8,3 Hz, = : 2,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,8 Hz ,
1H), 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 10,2Hz, 1H) , 7,10
(d, J = 14,4 Hz, 1H) , 4,58 (d, J = 6 Hz, 2H) , 3,87 (s, 3 Η) ,
3,71 (t, J = 4,7 Hz, 4 Η) , 2,90 (t, J = 4,7 Hz,' 4 H) .
• 4
116
Krok 4: N-(4-brom-2-fluorbenzyl)-4 - fluor-2-hydroxy-5-morfolin4- ylbenzamid
Roztok N-(4-brom-2-fluorbenzyl)-4-fluor-2-methoxy-5-morfolin-4ylbenzamidu (0,94 g, 24,1 mmol) v 25% směsi HBr/octová kyselina (25 ml) se zahřívá 6 hodin na 100 °C. Pak se směs ochladí na teplotu místnosti a extrahuje ethylacetátem. Surový produkt se filtruje přes krátký sloupeček silikagelu a pak se zahustí za získání pevného N- (4-brom-2-fluorbenzyl)'-4-fluor-2-hydroxy5- morfolin-4-yl-benzamidu (0,8 g, 88 %),
XH NMR (DMSO-dg 3 00 MHz) δ 12,4 (9, 1H), 9,34 (ŠS, 1H) , 8,12 (s,
1H) , 8,05 (d, J = 5,1Hz, 1H) , 7,72 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 7,56
(t, J = 8,1HZ, 1H) , 7,47 (d. J = 9,6 Hz, 1H) , 6,6S ' (d, J =
13,2Hz, 1H), 4,56 ( d, J = 6 Hz , 2H), 3, 65 (Šd, J = 3 Hz, 4 Η) ,
2,84 (šd, J = 3 Hz, 4 H) .
Krok 5: ethylester [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5-fluor4-morfolin-4-ylfenoxy]-octové kyseliny
K roztoku N-(4-brom-2-fluorbenzyl)-4-fluor-2-hydroxy-5-morfolin-4-yl-benzamidu (0,8 g, 2,13 mmol) v acetonu (11 ml) se přidá vodný 2N roztok K2CO3' (1,6 ml, 3,2 0 mmol) a ethylbromacetát (0,35 ml, 3,20 mmol) a směs se zahřívá na 50 °C. Směs se
117
míchá 30 min, pak se ochladí na teplotu místnosti a okyselí na pH 7 pomocí 2N HC1. Výsledný roztok se extrahuje ethylacetátem a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a zahustí za získání ethylesteru [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5-fluor4-morfolin-4-ylfenoxy]-octové kyseliny (0,8 g, 81 %) .
H NMR {DMSO-d6 300 MHz) δ 9,05 (t, J = 6 Hz, 1H) , 8,18 (d, .J = 2,1Hz, 1H) , 8,09 (ddd, Jx = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, J3 = 0,9 Hz, 1H) , 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,54 (d, J = 10,2Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 14,1Hz, 1H) , 4,94 (s, 2H) , 4,63 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,14 (kv, J = 7,2Hz, 2H), 3,71 (t, J = 4,7 Hz, 4H) , 2,92 (t, J = 4,7 Hz, 4 Η) , 1,16 (t, J = 7,2Hz,
3H)
F.
Br
Krok 6: [2 -(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5-fluor-4-morfolin4-ylfenoxy]-octová kyselina
K suspenzi ethylesteru [2-(4-brom-2-fluor-benzylkarbamoyl)-5fluor-4-morfolin-4-ylfenoxy]-octové kyseliny (0,8 g, 1,73 mmol) v ethanolu (9 ml) se přidá 2N roztok NaOH (5,0 ml, 10,4 mmol). Směs se míchá 30 min, pak se zahustí ve vakuu, dokud se neodstraní většina ethanolu. Směs se okyselí na pH 3 pomocí 2N vodné HC1, extrahuje ethylacetátem a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a zahustí za získání [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl ) -5-fluor-4-morfolin-4-yl-fenoxy]-octové kyselí··** *► • * • ·
118 ny (0,7 g, 93 %) ve formě bílého krystalického produktu;
teplota tání 180 °C; Rf 0,17 (20 % methanolu v dichlormethanu).
]H NMR (DMS0-d6, 3 00 MHz) Ó 9,21 (t, J = 5,4 HZ, IH), 8,17 (s,
IH) , 8,09 (dd, Jx = 8,1Hz, J2 = 2,4 Hz, IH) , 7,78 (d, J = 7,5
Hz, IH), 7,65-7,52 (m, 2H), 7,13 (d, J - 13,8 Hz, IH), 4,85 (s,
2H) , 4,62 (d, J = 6 Hz, 2H) , 3,71 (t, J = 4,7 Hz, 4 Η) , 2,91 (t, J = 4,8 HZ, 4H).
Elementární analýza vypočtena pro C20H20FN3O7: : C 55,43; H 4,65; N 9,70. Nalezeno C 55,49; H 4,68; N 9,60.
Příklad 54 l
{3-Fluor-2 [ (4,5, 7-trifluorbenzothiazol-2-ylmethyl)karbamoyl]fenoxy}-octová kyselina
Krok 1: 2,3,5,6-Tetrafluoracetanilid
K roztoku 2,3,5,6 -tetrafluoranilin (200 g, 1,21 mol) v bezvodém pyridinu (10 3 ml, 1,2 7 mol) se přidá acetanhydrid (12 0 ml, 1,27 mol) a směs se zahřívá 2 hodiny na 120 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se roztok nalije do směsi vody a ledu (500 ml). Vzniklá sraženina se filtruje, rozpustí v ethylacetátu, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a zahustí. Pevný produkt se promyje hepLanem (200 ml) a vysuší za získání 2,3,5,6-tetrafluoracetanilidu ve formě bílé krystalické látky (206 g, 82 %); teplota tání 136-137 °C; Rf 0,48 (50 % ethylacetátu v heptanu).
119 • * XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz} δ 10,10 (s, IH) , 7,87-7,74 (m, IH) ,
2,09 (s, 3H).
Elementární analýza vypočtena pro C8H5F4NO: C 46,39; H 2,43; N 6,67. Nalezeno C 46,35; H 2,39; N 6,68.
Krok 2: 2,3,o,6-tetrafluorthioacetanilid
Do plamenem vysušené kulaté SOOOml baňky se předloží sulfid fosforečný (198 g, 0,45 mol) a bezvodý benzen (3000 ml, 0,34M). Pak se najednou přidá 2,3,5,6-tetrafluoracetanilid (185 g, 0,89 mol) a světle žlutá suspenze se po dobu 3 hodin zahřívá k mírnému varu. Roztok se ochladí na 0 °C a filtruje. Nerozpustná látka se promyje etherem (2x250 ml) a spojené filtráty se extrahují 10% vodným NaOH (750 ml, 500 ml). Po ochlazení na 0 °C se vodná vodná vrstva opatrně okyselí koncentrovanou HCl na pH 2-3. Vysrážený produkt se oddělí filtrace a promyje vodou (500 ml) . Žlutooranžová látka se rozpustí v ethylacetátu (1000 ml) , vysuší bezvodým síranem hořečnatým a aktivním uhlím (3 g) , filtruje přes krátký sloupeček křemeliny (50 g) a zahustí. Výsledný pevný produkt se rozmíchá s heptanem (500 ml) a filtruje za získání 2,3,5,6tetrafluorthioacetanilidu (174,9 g, 88 %) ; teplota tání 103104 °C; Rf 0,67 (50 % ethylacetátu v heptanu).
XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 11,20 (a, IH) , 8,00-7,88 (m, IH) ,
2,66 (a, 3 H) .
Elementární analýza vypočtena pro CsH5F4NS: C 43,05; H 2,26; N 6,28. Nalezeno C 43,10; H 2,23; N 6,19.
« ·
120
Krok 3: 4,5,7-trifluor-2-methylbenzothiazol
Do kulaté SOOOml baňky vysušené plamenem opatřené mechanickým míchadlem se předloží hydrid sodný (15,9 g, 0,66 mol) a bezvodý toluen (3000 ml, 0,2 M). Suspenze se ochladí na 0 °C a najednou se přidá 2,3,5,6-tetrafluorthioacetanilid (134 g, 0,60 mol). Roztok se během 1 hodiny vytemperuje na teplotu místnosti a pak se zahřívá k mírnému varu. Po 30 min se opatrně přidá N,N-dimethylf ormamid (400 ml) a směs se míchá další 2 hodiny. Roztok se ochladí na 0 °C a přidá se do směsi vody a ledu (2000 ml) . Směs se extrahuje s ethylacetátem (1500 ml) a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného (10 00 ml) . Organická vrstva se zahustí do sucha, zředí heptanem a postupně promyje vodou (300 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1000 ml). Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a zahustí za získání 4,5,7-trifluor-2-methylbenzothiazolu (116,8 g, 96 %) ve formě světle hnědého pevného produktu,teplota tání 91-92 °C; Rf 0,56 (30 % ethylacetátu v heptanu).
Ή NMR (DMSO-dt, 300 MHz) S 7,76-7,67 (m, 1H) , 2,87 (s, 3H) .
Elementární analýza vypočtena pro C8H4F3NS: C 47,29; H 1,98; N 6,82; S 15,78. Nalezeno C 47,56; H 2,07; N 6,82; S 15,59.
Krok 4: hydrochlorid 2-amino-3,4,6-trifluorthiofenolu φ ·
121
Roztok 4,5,7-trifluor-2-methylbenzothiazolu (25,0 g, 123 mmol) v ethylenglykolu (310 ml, 0,4 M) a 3 0% vodném NaOH (310 ml, 0,4M) se odplyní prodem dusíku a pak se 3 hodiny zahřívá k mírnému varu (12 5 °C) . Roztok se pak ochladí na 0 °C a okyselí na pH 3-4 za použití koncentrované HCI (přibližně 2,90 ml). Roztok se pak extrahuje etherem (750 ml) a promyje vodou (200 ml) , organická vrstva se vysuší síranem sodným a filtruje. Pak se přidá 2,2-di-terc-butyl-4-methylfenol (0,13 g, 0,5 mol %) . Po zahuštění do sucha se surový produkt rozpustí v bezvodém methanolu (200 ml) a přidá se roztok chlorovodíku v 1,4-dioxanu (37 ml, 4N, 148 mmol). Výsledná směs se zahustí do sucha, rozmíchá v isopropyletheru (100 ml) a filtruje za získání hydrochloridu 2-amíno-3,4,6-trifluorthiofenolu (19,3 g, 73 %) ve formě světle hnědého pevného produktu, který se použije bez dalšího čištěni. Teplota tání 121-124 °C; Rf 0,43 (30 % ethylacetátu v heptanu).
Elementární analýza vypočtena pro C6H5C1F3NS: C 33,42; H 2,34; N 6,50; S 14,87. Nalezeno C 33,45; H 2,27; N 6,48; S 14,96.
Krok 5: N-kyanomethyl-4-fluor-2-hydroxybenzamid
K roztoku chloridu 4-fluorsalicylové kyseliny (příklad 1, 10 g, 57,3 mmol) v dichloramethanu (114 ml) se přidá N,N-diisopropylethylamin (25 ml, 143 mmol·) a hydrochlorid ac.etnn-i.trilu (7,95 g, 85,9 mmol). Směs se míchá 24 hodin při 35 °C, pak se zahustí za sníženého tlaku, zředí ethylacetátem a promyje postupně 2N HCI a nasyceným roztokem chloridu sodného. Výsledný roztok se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a zahustí. Výsledný pevný produkt se suspenduje v dichlormethanu,
« *
122 filtruje a promyje heptanem za získání N-kyanomethyl-4-fluor2-hydroxybenzamidu (7,20 g, 65 %) .
JH NMR (DMSO-ds 300 MHz) δ 12,16 (šs, IH) , 9,17 (t, J = 5,3 Hz, IH) , 7,88 (dd, J± = 8,7 Hz, J2 = 6,3 Hz, IH) , 6,81-6,73 (m, 2H), 4,32 (d, J = 5,7 Hz, 2H).
Krok 6: 4-fluor-2-hydroxy-N-(4,5,7,-trifluorbenzothiaxol^-ylmethyl) -benzamid
Roztok N~kyanomethyl-4-fluor-2-hydroxybenzamidu (2,93 g, 13,6 mmol) a hydrochloridu 2-amino-4,5,7-trifluorthiofenolu (6,64 g, 13,6 mmol) v ethanolu (27,2 ml) se zahřívá 24 hodin k varu. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs se zahustí ve vakuu, zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva .se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a zahustí. Čištění pomocí MPLC (10-100 % ethylacetátu v heptanu, 23 ml/min, 75 min) poskytne 4-fluor-2-hydroxy-N-(4,5,7,-trifluorbenzothiaxol-2-ylmethyl)benzamid (1,00 g, 21 %) ve formě bílého krystalického produktu.
H NMR (DMSO-de 300 MHz) δ 12,35 (šs, IH) , 9,70 (t, J = 5,4 Hz,
IH) , 7,95 (dd, Jx = 9 Hz, J, = 6,8 Hz, IH) , 7,80-7,70 (m, IH) ,
6,83-6,74 (m, 2H), 4,94 (t, J = 3 Hz, 2H).
Krok 7: ethylester {5-fluor-2[(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-ylmethyl)karbamoyl]fenoxy]-octové kyseliny
K roztoku 4-fluor-2-hydroxy-N-(4,5,7,-trifluorbenzothiazol2-ylmethyl)-benzamidu (1,0 g, 2,8 mmol) v acetonu (14 ml) se přidá 2N vodný K2CO3 (2,1 ml, 4,2 mmol) a ethylbromacetát (2 ml, 19 mmol) . Směs se zahřívá 5 . hodin na 45 °C, pak- se ochladí na teplotu místnosti, roztok se okyselí pH 1 pomocí 2N vodné HCl a výsledný roztok se zředí ethylacetátem a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a zahustí. Čištění pomocí MPLC (10-100 ’ % ethylacetátu v heptanu, 23 ml/min, 75 min) poskytne ethylester {5-fluor-2[(4,5,7-trifluorbenzothiazol2-ylmethyl)karbamoyl]fenoxy]-octové kyseliny (1,0 g, 81 %) ve formě bílého krystalického produktu.
XH NMR (DMSO-dÉ 300 MHz) δ 9,32 (t, J = 5,9 Hz, 1H) , 7,94 (dd, Jx = 9,0 Hz, J2 = 7,2Hz, 1H) , 7,80-7,70 (m, 1H) , 7,13 (dd, Jx = 11,1Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 6,95 (dt, J3 = 8,4 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H) , 5,02 (s, 2H) , 4,94 (d, J = 6 Hz, 2H) , 4,17 (kv, J = 7,2Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,1Hz, 3H).
?
f^OH S— • · · ·
Krok 8: {5-fluor-2[(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-ylmethyl)karbamoyl]-fenoxy}-octová kyselina
K suspenzi ethylesteru {5-fluor-2[(4,5,7-trifluorbenzothiazol2-ylmethyl)karbamoyl]fenoxy]-octové kyseliny (i g, 2,3 mmol) v ethanolu (li ml) se přidá 2N vodný NaOH (6,8 ml, 14 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 1 hodině se roztok zahusti ve vakuu a okyselí na pH 1 pomocí 2N vodné HCl. Výsledný roztok se zředí ethylacetátem a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a zahustí za získáni {5-fluor2 [ (4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-ylmethyl)karbamoyl]-fenoxy}octová kyseliny (0,68 g, 73 %) ve formě bílého krystalického produktu. Teplota tání 172-174 °C; Rf 0,38 (20 % methanolu v dichlormethanu).
H NMR (DMSO-dĚ 300 MHz) 6 13,25 (šs, 1H) , 9,49 (t, J = 6 Hz,
1H) , 7,95 (dd, J2 = 9 Hz, J2 = 7,2Hz, 1H) , 7,78-7,69 (m, 1H) , 7,11 (dd, J, = 11,0 Hz, J2 = 2,3 Hz, 1H) , 6,94 (dd, J± = 8,4Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 4,94-4,92 (m, 4H) .
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C17H1QF4N2O4S: 414,3. Nalezeno 413,0 (M-l)'. Elementární analýza vypočtena pro C17H10F4N2O4S: C 49,28; H 2,43; N 6,76. Nalezeno; C 49,26; H 2,47; N 6,68.
Příklad 55 (5-Fluor-2- [(4,5,7 - trifluorbenzothiazol-2-ylmethyl)-thíokarbamoyl]-fenoxy}-octová kyselina
125
Krok 1: ethylester {5-fluor-2-[(4,5,7-trifluorbenzothiazol2-ylπιethyl) -thiokarbamoyl]fenoxy}-octové kyseliny
Do plamenem vysušené baňky se v atmosféře dusili předloží suspenze sulfidu fosforečného (2,9 g, 6,4 mmol) v pyridinu (26 ml) a přidá se ethylester {5-fluor-2[(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-ylmethyl)karbamoyl]-fenoxy}-octové kyseliny (příklad 54, 5,7g, 13 mmol) a zahřívá se 4 hodiny na 115 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs zředí vodou a ethylacetátem a organická vrstva se promyje postupně vodnou 2N HC1 (2x) a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahustí. Výsledný hnědý olej se čistí MPLC (10-100 % ethyíacetát v heptanu, 23 ml/min, 75 min) za získání ethylesteru {5-fluor-2-[(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-ylmethyl)-thiokarbamoyl]-fenoxy}-octové kyseliny (2,0 g, 34 %) .
H NMR (DMSO-ds 300 MHz) 8 10,98 (ŠS, IH) , 7,79 (št, J = 6,0 Hz, 2H) , 7,06 (Šd, J = 11,1Hz, IH) , 6,90 (Št, J = 9 Hz, IH) , 5,38 (Šs, 2H) , 4,89 (s, 2H) , 4,12 (kv, J = 7,2Hz, 2H) , 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
·· ·« • · · ·*»· ·· • « • · tt · ·
126 »» ····
Krok 2: {5 - fluor-2-[{4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-ylmethyl)thiokarbamoyl]-fenoxy}-octová kyselina
K suspenzi ethylesteru {5-fluor-2-[(4,5,7-trifluorbenzothiazol2-ylmethyl)-thiokarbamoyl]-fenoxy}-octové kyseliny (2,0 g, 4,3 mmol) v ethanolu (22 ml) se přidá 2N vodný NaOH (13 ml, 2 6 mmol) . Směs se míchá 2 hodiny, roztok se zahusti ve vakuu za odstraněni většiny ethanolu a okyselí se na pH 1 pomocí 2N vodné HC1. Produkt se extrahuje ethylacetátem a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a zahustí za získání {5fluor-2-[(4,5,7 -trifluorbenzothiazol-2-ylmethyl)-thiokarbamoyl]-fenoxy}-octové kyseliny ve formě oranžového pevného produktu (1,05 g, 57 %); teplota tání 150 °C; Rf 0,50 (20 % methanolu v dichlormethanu).
XH NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 13,76 (ŠS, 1H) , 7,83 (Št, J = 5,0
Hz, 1H) , 7,79-7,70 (m, 1H) , 7,14 (dd, J3 = 11,1Hz, J2 = 2,4
Hz, 1H) , 6,84 (dt, J3 = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 5,37 (d, J =
5,7 Hz, 2H), 4,58 (s, 2H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C17H10F4N2O3S2: 430,4; nalezeno 429,0 (M-l)“. Elementární analýza vypočtena pro C17H10F„N2O3S2; C 47,44; H.2,34; N 6,51; S 14,90; nalezeno C 46,72; H 2,81; N 5,85; S 12,02 (ve vzorku mohou být zbytky ethanolu a vody).
Příklad 56 (5-Fluor-2- [ (5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethyl) -karbamoyl] -fenoxy} -ucLová. kyselina • fc
127 • · fcfc ·· • fcfc · · • fcfc · · • · fcfcfc · fcfcfc fc · »· fcfc fcfc • fc fcfc
{5-Fluor-2-[(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethyl)-karbamoyl]-fenoxy}-octová kyselina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 54 (kroky 5-8), ale v kroku 6 se místo hydrochloridu 2-amino-4,5,7-trifluorthiofenolu použije hydrochlorid 5-amino-3-(trifluurmethyl) thiofenolu; teplota tání 206208 °C; Rf 0,32 (20 % methanolu v dichlormethanu).
H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) 8 13,36 (s, 1H) , 9,45 (t, J = 6 Hz, 1H) , 8,30-8,28 (m, 2H) , 7,96 (dd, Jx = 9 Hz, J2 = 7,2Hz, 1H) , 7,73 (dd, Jx = 8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H) , 7,11 (dd, Jx = 11,1Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 6,94 (dt, Jx = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 4,954,93 (m, 4H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C19H13F4NO4S: 428,4; nalezeno 428,0, 42 9,0 (M, M+l)\ Elementární analýza vypočtena pro C19H13F4NO4S: C 50,47; H 2,82; N 6,54. Nalezeno C 50,54; H 2,79; N 6,57.
Příklad 57 (5-Chlor-2- [ (5 - tri fluormethylbenzothiazol-2-ylmethyl) -karbamoyl]-fenoxy}-octová kyselina
{5-Chlor-2-[(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethyl)-karbamoyl]-fenoxy}-octová kyselina se připraví analogickým postupem ♦ ··· ♦· ♦ 4 • 9
128 ·· ·· ·* · ·· · « • · · « • · 1 * · · · ♦ · · • 9· ···!
popsaným v příkladu 54 (kroky 5-8) , ale v kroku 5 se místo 4-fluorsalicylové kyseliny použije 4-chlorsalicylová kyselina; a v kroku 6 se místo hydrochloridu 2-amino-4,5,7-trifluorthiofenolu použije hydrochlorid 5-amino-3-(trifluormethyl)thiofenolu; teplota tání 225-227 °C; Rf 0,44 (20 % methanolu v dichlormethanu).
H NMR (DMSO-dĚ 300 MHz) δ 9,49 (t, J = 6,2Hz, 1H) , 8,30-8,28
(m, 2H) , 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, Jx = 8,7 Hz, J2 =
1,8 Hz, 1H) , 7,29 (d, J = 1, 8 Hz, 1H), 7, 17 (dd, J, - 8,3 Hz,
J2 = 2,0 Hz, 1H), 4,98 (S, 2 M) , 4,94 (d, J = 6 Hz, 2H) .
ESI- LC/MS m/z vypočteno pro C1BH12C1F3N2O4S: 444,8; nalezeno
443,0 (M-l)'. Elementární analýza vypočtena pro C1BH12C1F3N2O4S : C
48,60; H 2,72; N 6,30; Cl 7,97. Nalezeno: C 48,47; H 2,68; N 6,20; Cl 8,12.
Příklad 58
Benzylester [5 -flu.or-2- (3-nitrobenzylkarbamoyl) -fenoxy] -octové kyseliny
Benzylester [5-fluor-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octové kyseliny se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 58 (kroky 1-4), ale v kroku 3 se místo ethylbromacetátu použije benzylchloracetát; teplota tání 95-98 °C; Rf 0,30 (40 % ethylacetátu v heptanu).
• · ·
129 • 4*4 4·
4 • · • 4 * 4 4 ·· ··
4* * «· ··
4· 4 4 4 · «4 · · 4 • 4 4·· 4 · * 4 4 4
4» ··· ·· ····
1H NMR (DMSO-dÉ, 300 MHz) δ 8,98 (št, J = 6,2Hz, 1H), 8,16 (s,
1H) , 8,08 (Šd, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,88 (dd, = 8,7 Hz , J2 =
7,2Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,8 HZ, 1H), 7, 59 {t, J = 7,9 Hz, 1H) ,
7,36-7,32 (m, 5H) , 7,12 (dd, J3 - 10,9 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) ,
6,92 (dt, J3 = 8,4Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 5,19 (s, 2H), 5,08 (s,
2H), 4,56 (d, J = 6 Hz, 2H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C23 H19FN2Oe : 438,4; nalezeno 439,1
(M+l)\ Elementární analýza vypočtena pro C23H19FN2O5: C 63,01; H 4,37; N 6,39. Nalezeno C 63,09; H 4,40; N 6,40.
Příklad 59
-Methylbutylester [5-£luor-2- (3-nitrobenzylkarbamoyl) -fenoxy]octové kyseliny
3-Methylbutylester [5-fluor-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy] octové kyseliny se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu (kroky 1-4), ale v kroku 3 se místo ethylbromacetátu použije isoamylchloracetát; teplota tání 65-68 °C; Rf 0,33 (40 % ethylacetátu v heptanu).
XH NMR (DMSO-dĚ 300 MHz) δ 9,0 (t, J = 6 Hz, 1H) , 8,19 (s, 1H) ,
8,10 (d, J = 7,2Hz, 1H) , 7,89 (dd, J3 = 8,9 Hz, J2 = 7,1Hz,
1H) , 7,79 (d, J = 7,2Hz·, 1H) , 7,61 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,11 (dd, J, = 11,3 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 6,91 (dt, J3 = 8,4 Hz, J2 =
2,4 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,63 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,13 (t, J =
6,8 Hz, 2H) , 1,58 (št, J = 6,6 Hz, 1H) , 1,42 (kv, J - 6,6 Hz,
2H) , 0,83 (s, 3 Η) , 0,81 (s, 3 H) .
130
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C21H23FN2O6: 418,4; nalezeno 419,0 (M+I) , elementární analýza vypočtena pro C21H23FN2Oe: C 60,28 ; H 5,54; N 6,70. Nalezeno C 60,16; H 5,47; N 6,63.
Příklad 60
Oktylester [5-fluor-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octové kyseliny
Oktylester [5-fluor-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octové kyseliny se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 58 (kroky 1-4), ale v kroku 3 se místo ethylbromacetátu použije oktylchloracetát. Teplota tání 72-74 °C; Rf 0,36 (40 % ethylacetát v heptanu).
*H NMR (DMSO-d6 300 MHz ) δ 9,0 (Št, J = 6,3 Hz, 1H) , 8,19 (s,
1H) , 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,8 9 (dd, J± = 8,7 Hz, J2 =
7,2Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7, 5 Hz , 1H), 7, 61 (t, J = 8,0 Hz, 1H) ,
7,17 (dd, J2 = 11,0 Hz, J2 = 2,3 Hz, 1H) , 6,92 (dt, Jx = 8,4 Hz,
J2 = 2,4 Hz, 1H) , 5,01 (s, 2H) , 4,63 (d, J = 6 Hz, 2H) , 4,09 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 1,51 (št, J = 6 Hz, 2H) , 1,25-1,10 (m, 10H), 0,82 (t, J = 6,6 Hz, 3 H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C24H29FN2OE: 460,5; nalezeno 461,0 (M+1)*. Elementární analýza vypočtena pro C24H23FN2O6: C 62,60; H 6,35; N 6,08. Nalezeno C 62,68; H 6,41; N 6,11.
131
Příklad 61
Butylester [5-fluor-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octové kyseliny
kyseliny se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 58 (kroky 1-4), ale v kroku 3 se místo ethylbromacetátu použije butylchloracetát: teplota tání 80,81 °C; Rf 0,36 (40 % ethylacetátu v heptanu).
XH NMR (DMSO-de 300 MHz) δ 9,0 (Št, J = 6 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H) , 8,09 (d, J = 8,1Hz, 1H) , 7,89 (dd, J2 = 9 Hz, J2 = 7,2Hz, 1H) , 7,79 (d, J - 7,5 Hz, 1H) , 7,61 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,11 (dd, J, = 11Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 6,92 (dt, J2 = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz,
1H) , 5,01 (s, 2H) , 4,63 (d, J = 6 Hz, 2H) , 4,10 (t, J = 6,6 Hz,
2H) , 1,51 (kv, J = 7,1Hz, 2H) , 1,25 (sx, J = 7,5 Hz, 2H) , 0,82 (t, J = 7,2Hz, 3 H) .
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C20H21FN2O6: 404,4; nalezeno 405,0 (M+l)’; elementární analýza vypočtena pro C2oH21FN2Oe: C 59,40; H 5,23; N 6,93. Nalezeno C 59,49; H 5,28; N 6,90.
Příklad. 62
Cyklohexyl ester [5-fluor-2- (3-nitrobenzylkarbamoyl) - fenoxy] octové kyseliny
132 • •fcfc
ΛΟ
O
Cyklohexylester [5-fluor-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octové kyseliny se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 58 (kroky 1-4) , ale v kroku 3 se místo ethylbromacetátu použije cyklohexylchloracetát; teplota tání 87-90 °C; Rf 0,39 (40 % ethylacetátu v heptanu).
XH NMR 10 (DMSO-dĚ 300 MHz) δ 9,01 (Št, J = 6 Hz, IH) , 8,19 (s, IH) , 8,10 (dd, = 7,5 Hz, J2 = 1,5 Hz, IH) , 7,90 (dd, Jx =
9,0 Hz, J2 = 7,1Hz, IH) , 7,79 (d, J = 7,5 Hz, IH) , 7,61 (t, J =
Hz, IH) , 7,10 (dd, J2 = 11Hz, J2 = 2,3 Hz, IH) , 6,92 (dt, J, =
8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, IH) , 4,99 (s, 2H) , 4,78-4,72 (m, IH) , 4,63 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 1,72 (ss, 2H) , 1,57 (šd, J = 5,4 Hz, 2H) ,
1,44-1-15 (m, 6 H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C22H23FN2O6: 430,4; nalezeno 431,0 (M+l) + . Elementární analýza vypočtena pro C22H23FN206: C 61,39; H 5,39; N 6,51. Nalezeno C 61,48; H 5,43; N 6,57.
Příklad 63
2-Ethylhexylester octové kyseliny [5-fluor-2- (3-nitrobenzylkarbamoyl) -fenoxy] -
2-Ethylhexylester [5-fluor-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]octové kyseliny se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 58 (kroky 1-4) , ale v kroku 3 se místo ethylbromacetátu použije 2-ethylhexylchloracetát; teplota tání 59-60 °C;
Rf 0,46 (40 % ethylacetát v heptanu).
133
H NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ 8,99 (t, 6 Hz, 1H) , 8,19
8,09 (šd, J = 8,1Hz, 1H) , 7,89 (dd, J, = 7,8 Hz, J2
1H) , 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,61 (t, J = 8 Hz,
(dd, J2 = 11,2Hz, J2 = 2,3 Hz, 1H) , 6,91 (dt, J2 = 8,4 = 2,3 Hz, 1H) , 5,04 (s, 2H) , 4,63 (Šd, J = 3,6 Hz, (dd, J, = 5,4 Hz, J2 - 1,1Hz, 2H) , 1,50-1,44 (m, 1H) , (m, 8H) , 0,82-0,70 (m, 6H) .
(S, 1H), ·= 7,2Hz, 1H), 7,11
Hz, J2 2H), 4,01
1,25-1,15
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C24H29FN2O6: 460,5; nalezeno 461,0 (M+l) + ; elementární analýza vypočtena pro C24H29FN2OS: C 62,60; H 6,35; N 6,08. Nalezeno C 62,66; H 6,34; N 6,05.
Příklad 64
2-Methoxyethylester [5-fluor-2- (3-nitrobenzylkarbamoyl)fenoxy]-octové kyseliny
2-Methoxyethylester [5-fluor-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy] -octové kyseliny se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 5 8 (kroky 1-4) , ale v kroku 3 se místo ethylbromacetátu použije 2-methoxyethylchloracetát; teplota tání 112115 °C; Rf 0,14 (40 % ethylacetátu v heptanu).
• · · *
134 XH NMR (DMSO-de 300 MHz) 6 9,0 (št, J = 6 ÍH) , 8,11 (Šdd, = 8,1Hz, J2 = 0,9 Hz,
8,7 Hz, J2 = 6,9 Hz, ÍH) , 7,80 (d, J = 7,5 = 8 Hz, ÍH) , 7,11 (dd, = 11,4 Hz, J2
Hz, ÍH) , 8,19 (šs,
ÍH) , 7,89 (dd, J± =
Hz, 1H), 7,62 (t, J = 2,4 Hz, ÍH) , 6,93 (dt, J, = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, ÍH) , 5,04 (s, 2H) , 4,63 (d, J =
Hz, 2H) , 4,25 (t, J = 4,7 Hz, 2H) ,. 3,52 (t, J = 4,5 Hz, 2H) ,
3,52 (s, 3 H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C19H19FN207 : 406,4; nalezeno 407,0 (M+l) + . Elementární analýza vypočtena pro C19H19FN2O7: C 56,16; H 4,71; N 6,89. Nalezeno C 56,13; H 4,73; N 6,94.
Příklad 65
Oktylester [5-fluor-2- (3-nitrobenzylthiokarbamoyl)-fenoxy] octové kyseliny
Oktylester [5-fluor-2-(3-nitrobenzylthiokárbamoyl)-fenoxy]-octové kyseliny se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 32, ale v kroku 1 se místo ethylesteru [5-fluor-2-(3nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octové kyseliny použije oktylester [5-fluor-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octové kyseliny (příklad 60); teplota tání 69-72 °C; Rf 0,60 (40 % pthvl APPtát-n ir ZH NMR (DMSO-d, 300 MHz) 8 10,70 (šs, ÍH) , 8,23 (9, ÍH) , 8,15 (dd, J± = 8,1Hz, J2 = 2,1Hz, ÍH) , 7,83 (d, J =7,5 Hz, ÍH) ,
7,72-7,59 (m, 2H) , 7,03 (dd, J, = 11,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 6,86 (dt, J2 = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, ÍH) , 5,06 (šs, 2H) , 4,07 « · *·* ·
135 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 1,54-1,48 (m, 2H) , 1,28-1-16 (m, 10H) ,
0,83 (št, J = 6,6 Hz, 3 H).
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C24H29FN2O5S : 476,6; nalezeno 477,0 (M+l)’. Elementární analýza vypočtena pro. C24H2,FN2O5S: C 60,49; H
6,13; N 5,88,- S 6,73. Nalezeno C 60,25; H 6,03; N 5,79; S 6,58.
Příklad 66
-Methylbutylester [5-fluor-2- (3-nitrobenzylthiokarbamoyl)fenoxy]-octové kyseliny
2,: s
3-Methylbutylester [5-fluor-2-(3-nitrobenzylthiokarbamoyl)fenoxy]-octové kyseliny se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 32, ale v kroku l se místo ethylesteru [5-fluor2- (3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octové kyseliny použije
3- methylbutylester [5-fluor-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy] octové kyseliny (příklad 59) ,· teplota tání 56-58 °C; Re 0,59 (40 % ethylacetátu v heptanu).
H NMR (DMSO-d6 300 MHz) 5 10-68 (Šs, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 8,16
(d, J = 8, 1Hz , 1H) , 7,83 (d, J = 7,8 Hz , 1H) , 7,72-7,60 (m,
2H) , 7,03 (d, J = 8,7 Hz , 1H) , 6,86 (dt, J. = 8,4 Hz, J2 = 2,1
15 Hz, 1H), . 5,06 (šs, 2H) r 4 f 90 (s, 2H), 4,11 (t, J = 6,6 Hz,
2H) , 1,58 (šspt, J = 6,5 Hz, 1H) , 1,43 (q, J = 6,7 Hz, 2H) ,
0,84 (9, 3H) , 0,82 (s, 3 I-I) .
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C21H23FN2O5S : 434,5; nalezeno 435,0 (M+l)*. Elementární analýza vypočtena pro C21H23FN2O5S: C 58,05; H
136 ·· ···
5,34; N 6,45,- S 7,38. Nalezeno C 20 58,09; H 5,26; N 6,41; S
7,31.
Příklad 67
Hydrochlorid 2 - di e t hyl amon i ume thyl esteru [5-fluor-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl) fenoxy]-octové kyseliny
K roztoku [5-fluor-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octové kyseliny (příklad 32, 2,0 g, 5,74 mmol) v acetonitrilu (150 ml) se přidá CsF-Celite1 (1,9 g, 8,61 mmol) a hydrobromid 2-bromN,N-diethylethylaminu (3,0 g, 11,5 mmol). Suspenze se zahřívá 24 hodin k varu, pak se ochladí na teplotu místnosti a zahustí. Směs se zředí ethylacetátem a filtruje za odstranění nerozpustných solí. Filtrát se promyje postupně 2N vodným K2CO3 a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a zahustí. K hustému oleji se pak přidá bezvodý l,0M roztok HC1 v etheru (6 ml, 1 ekvivalent) za získání hydrochloridu 2-diethylamoniumethylesteru [5 - fluor-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octové kyseliny (1,2 g, 43 %). Teplota tání 96-100 °C; Rf 0,35 (10 % methanolu v dichlormethanu).
1H NMR (DM3 0 ú6; 3 00 MH z ) <· o 10,50 (šs, 1H), 9, Ú1 {t, J
1H) , 8,19 (s, 1H) 8,10 (Šd, 77,8 HZ, 1H) , 7,86-7,79
7,62 (t, J = 7,8 Hz, 1H ) , 7,19 (dd, J2 = 11,1Hz , J2
1H) , 6,92 (dt, Jx = 8,1Hz, J2 = 2,2Hz, 1H) , 5,09 (s,
= 6,2HZ,, <m, 2H) ,
- 2,4 Hz, 2H), 4,62
137 ·*· 4
(d, J = 6,3 Hz, 2H) , 4,48 (t, J = 5,1Hz, 2H) , 3,38-3,35 (m,
2H) , 3,13-3,08 (m, 4 Η) , 1,18 (t, J = 7,2Hz, 6 Η),
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C22H2eFN3O6: 447,5; nalezeno 448 (M+l)’.
Příklad 68
2-Trimethylamoniumchlorid-ethylester [5-f luor-2- (3 -nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octové kyseliny •HCJ s
K roztoku [5-fluor-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octové kyseliny (1,4 g, 4,02 mmol) v acetonitrilu (300 ml) se přidá CsF-Celite1 (1,30 g, 6,03 mmol) á (2-bromethyl)trimethylamoniumbromid (1,99 g, 8,04 mmol) . Suspenze se zahřívá 24 hodin k varu, pak se ochladí a zahustí. Výsledná směs se zředí ethylačetátem a filtruje za odstranění nerozpustných solí. Filtrát se zahustí a pak čistí HPLC na reverzní fázi (10-90 % acetonitrílu ve vodě s 0,05 % HC1, 10 ml/min, 35 min) za získání 2 -trimethylamoniumchlorid-ethylester [5-fluor-2 -(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]- octové kyseliny (0,5 g, 26 %) . Teplota tání 100-105 °C; Rf 0,30 (20 % methanolu v dichlormethanu) .
NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,00 (t, J = 5,9 Hz, 1H) , 8,20 (s,
1H) , 8,12 (šd, J = 8,1Hz, 1H) , 7,88-7,79 (m, 2H) , 7,63 (t, J =
8,0 Hz, 1H) , 7,14 (dd, = 11,1Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 6,95 (dt,
J£ = 8,4 Hz, J, = 2,4 Hz, 1H) , 5,05 (s, 2H) , 4,63 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,57 (šs, 2H), 3,69-3,66 (m, 2H), 3,10 (s, 9 H).
138
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C31H25C1FN3O6: 469,90. Nalezeno 434,0 (M-35,5-chlorid)*.
Příklad 69 [2- (4 -Brom-2-fluorbenzylkarbamoyl) -4 -methoxyfenoxy] -octová kyselina
[2-(4-Brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-4-methoxyfenoxy]-octová kyselina se připraví analogickým postupem popsaným v příkladu 1, ale v kroku l se místo 4-chlorsalicylové kyseliny použije 2-hydroxy-5-methoxybenzoová kyselina; Rf 0,11 (10 % methanolu v dichlormethanu).
XH NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 9,23 (št, J = 6,1Hz, 1H) , 7,50 (šd,
J = 9,1Hz, 2H) , 4,49 1H), 7,40-4,34 (d, J = 5,6 Hz, (m, 3 Η), 7,11-7, 2H), 3,71 (s, 3H) 00 (m, 2H), 4,79 (s,
ESI-LC/MS m/z vypočteno pro C17H15BrFNOs: 411,01; elementární
analýza vypočtena pro Ω17Η15ΒγΡΝΟ5 : C 49,53; H 3,67; N 3,40. Nalezeno C 49,47; H 3,65; N 3,33.
Zástupci sloučenin podle předkládaného vynálezu byli testováni na svůj potenciál, selektivitu a účinnost jako inhibitory Λ .o. , l----j_ trvxu.jvučiloy řutciiuidl íiějju ixj.ii lij i ční účinky sloučenin na aldosovou reduktasu byly testovány podobným postupem podle práce Butera a kol., J. Med. Chem 1989, 32, 757.
Pomocí tohoto testu se stanoví koncentrace potřebné pro • · » ·
139
inhibici aktivity lidské aldosové reduktasy (hALR2) na 50 % (ICS0) .
V dalším testu byly stejné sloučeniny testovány na schopnost inhibovat aldenydovou reduktasu (hA-LRl), což je strukturně příbuzný enzym. Postup testování byl podobný práci Ishii a kol., J. Med, Chem. 1996 39: 1924. Pomocí tohoto testu se stanoví koncentrace potřebné pro inhibici aktivity lidské aldehydové reduktasy na 50 % (ICS0) .
Ze získaných údajů se stanoví poměry hALRl/hALR2. Protože je žádoucí vysoký potenciál testovaných sloučenin jako inhibitorů aldosové reduktasy, jsou žádoucí nízké hodnoty hALR2 IC50, Na druhou stranu je nežádoucí velký potenciál testovaných sloučenin jako inhibitorů aldehydové reduktasy, a proto jsou žádoucí vysoké hodnoty hALRl IC50. Pro stanovení selektivity testovaných sloučenin se tak použije poměr hALRl/hALR2. Důležitost této selektivity je popsána v práci Kotani a kol., J. Med. Chem. 40: 684, 1997.
Výsledky všech těchto testů jsou shrnuty v tabulce 1.
Tabulka 1
Příklad č. hALR2 (aldosa) IC50 (nM) hALR2 (aldehyd) ic50 hALRl/hALR2
1 30 14000 nM 470
4 39
5 6 19 % @ 25 μΜ >4200
11 2 9
14 3 4 18 000 nM 530
17 46 18 000 nM 390
IS í 5 0
19 64
20 69 11 000 nM 160
21 .200
23 180
24 83
25 11 48 % @ 100 μΜ >9100
140 ·*· ·· ·»♦
Příklad č. hALR2 (aldosa) IC50 (nM) hALR2 (aldehyd) icso hALRl/hALR2
26 9
27 8 34 000 nM 4300
28 55 6600 nM 120
29 8
30 37
32 6 35 000 nM 5800
33 34 33 000 nM 970
34 37
35 12
36 33
45 24 5800 nM 240
46 24 31 000 nM 1300
47 8
48 7
49 6 44 000 nM 7300
50 7 14 000 nM 2000
51 11 12 000 nM 1100
52 7
53 7 54 000 nM 7700
54 11 22 000 nM 2000
55 15 17 000 nM 1100
56 29 22 000 nM 760
57 35
Tolrestat 13 1940 nM 149
Výsledky ukazují výborný potenciál, slektivitu a účinnost zástupců sloučenin podle předkládaného vynálezu. Tyto sloučeniny jsou vhodné pro léčení chronických komplikací diabetů mellitu, jako je diabetická katarakta, retinopatie a neuropatie. Proto je předmětem vynálezu léčení těchto komplikací sloučeninami podle předkládaného vynálezu; léčení zahrnuje prevenci i mírnění. Sloučeniny jsou vhdné například při léčení diabetické katarakty, retinopatie, nefropatie a npnrnpati e
Třetím typem testů, které lze popřípadě použít, jsou testy sloučenin na svou schopnost normalizovat nebo snížit hromadění sorbitolu v ischiatických nervech u streptozotocinem indukovaných diabetických krys. Použitý tetstovací postup je *« ·· • · · · ···· »« • ·
141 « · · » « · · · ·· »* 4· ·«* *· ·*· v principu popsán v práci Myleiri a kol., J. Med. Chem. 34, 108, 1991.
Vynález, způsob a postup jeho provedeni je nyní popsán dostatečně podrobně, jasně, stručně a exaktně, takže odborníkům popis umožňuje jeho provedení a použití. Rozumí se, že předchozí text popisuje výhodná provedení předkládaného vynálezu a že lze bez opuštění jeho rámce provést modifikace, jak uvádí nároky. Za účelem přesné definice a zřetelného vyjádření předmětu vynálezu, uzavírají tuto přihlášku následující nároky.

Claims (55)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Sloučenina vzorce I:
    nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli, kde
    A je kovalentní vazba, alkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, nebo mono- nebo disubstituovaná atomem halogenu, vhodně atomem fluoru nebo chloru;
    X je atom kyslíku, síry nebo skupina NRe, kde každý R6 je atom vodíku, kyanoskupina nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být substituovaná jedním nebo několika atomy halogenu;
    Rlf R2, R3 a R4 jsou každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina nebo alkylová skupina obsahující l až 6 atomů uhlíku, která může být substituovaná jedním nebo několika atomy halogenu;
    skupiny 0R7, SR7, S(O)R7, S(O}2R7, C(O)N{R7)2, nebo N(R7)2, kde každý R7 je nezávi sl a atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být substituovaná jedním nebo několika atomy halogenu, nebo benzylová skupina, jejíž fenylová část je popřípadě substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina
    143 toto· obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina a mono- nebo dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové 1 až 6 atomů uhlíku;
    fenylová skupina nebo heteroarylová skupina, z nichž každá fenylová nebo heteroarylová skupina je popřípadě substituovaná až třemi skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující l až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující i až 6 atomů uhlíku, aminoskupina a mono- nebo diaikylaminoskupina obsahující v každé alkylové 1 až 6 atomů uhlíku;
    fenoxyskupina, jejíž fenylová část je popřípadě substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina a mono- nebo dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; nebo skupina vzorce kde J je vazba, skupina CH2, atom kyslíku nebo atom dusíku; a každé r je nezávisle číslo 2 nebo 3;
    R5 je hydroxyskupina nebo skupina ve formě předléčiva; a
    Ar je arylová skupina nebo heteroarylová skupina, z nichž každá je popřípadě substituovaná až pěti skupinami.
    144
  2. 2, Sloučenina podle nároku 1, kde je skupina Ar popřípadě substituovaná benzothiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, isochinolylová skupina, benzothiofenylová skupina, benzofuranylová skupina nebo benzimidazolylová skupina nebo substituovaná oxadiazolylová skupina nebo indolylová skupina.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde A je kovalentní vazba nebo skupina CH2; Rs je hydroxyskupina,· a každý zbytek z Rí-R4 je nezávisle atom vodíku, atom halogenu, výhodněji atom bromu, atom chloru nebo atom fluoru, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzyloxyskupina nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 2, kde A je kovalentní vazba nebo skupina CH2; Rs je hydroxyskupina,· a každý zbytek z Rx-R4 je nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzyloxyskupina nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 2, kde jsou zbytky Rx a R„ atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina; a R2 a R3 jsou nezávisle atom vodíku, atom bromu, atom chloru, atom fluoru, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, morfolinylová skupina, piperidin-l-ylová skupina nebo piperazin-1-yl ová eknp-i-na.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, kde je alespoň jeden ze zbytků R2 a R3 atom vodíku a oba zbytky Rx a R4 jsou atomy vodíku.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, kde
    145
    A je methylenová skupina;
    R5 je hydroxyskupipna;
    Ar je popřípadě substituovaná benzothiazol-2-ylová skupina, benzothiazol-5-ylová skupina, benzoisothiazol-3-ylová skupina, benzoxazol-2-ylová skupina, 2-chinolylová skupina, 2chinoxalylová skupina, oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylová skupina, benzothiofen-2-ylová skupina, benzofuran-2-ylová skupina nebo thiazolo[4,5]-pyridin-2-ylová skupina, thieno[2,3-b]pyridin-2-ylová skupina, imidazo[1,5-a]pyridin-2-ylová skupina nebo indol-2-ylová skupina, nebo substituovaná .1,2,4-oxadiazol-3-ylová skupina, 1,2,4-oxadiazol-5-ylová skupina, isothiazol-5-ylová skupina, isothiazol-4-ylová skupina, 1,3,4-oxadiazol-5-ylová skupina, 1,2,5-thiadiazol3-ylová skupina, oxazol-2-ylová skupina, thiazol-2-ylová skupina, nebo thiazol-4-ylová skupina; a
    R1-R4 jsou nezávisle atom vodíku, atom halogenu, výhodněji atom bromu, atom chloru nebo atom fluoru, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzyloxyskupina nebo fenylová skupina, kde je každá fenylová část popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atomem halogenu, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo mono- nebo dialkylaminoskupinou, jejíž každá alkylová část obsahuje 1 až 6,atomů uhlíku.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 2, kde R± a R4 jsou atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina; a R2 a R3 jsou nezávisle atom vodíku, atom bromu, atom chloru, atom fluoru, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, aminoskupina, mono- nebo dialkylamino146 ** skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, morfolinylová skupina, piperidin-1-ylová skupina nebo piperazin-1-ylová skupina.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1, kde
    A je methylenová skupina,
    Rs je hydroxyskupina,
    Ar je popřípadě 4, 5, 6 nebo 7-substituovaná benzothiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzothiofenylová skupina, benzofuranylová skupina nebo indolylová skupina, nebo
    Ar je 2-benzothiazolylová skupina substituovaná na benzočásti jednou trifluoracetylovou skupinou nebo trifluormethylthioskupinou, nebo jedním nebo dvěma atomy fluoru, chloru, bromu, hydroxyskupinami, methylovými skupinami, methoxyskupinami, trifluormethylovými skupinami, trifluormethoxyskupinami, trifluormethylthioskupinami, nebo jedním nebo vhodně dvěma atomy fluoru a jednou trifluormethylovou skupinou, nebo dvěma atomy fluoru nebo dvěmi trifluormethylovými skupinami a jednou methoxyskupinou, nebo třema atomy fluoru nebo 6,7-benzoskupinou.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 7, kde jsou oba zbytky R± a R, atomy vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku.
    dletbpon jedni; ze zbytků a R4 jsou atomy vodíku.
    G T O LiCenZLilcd. podle iiciiuívii 10, ríČic jc
    R2 a R3 atom vodíku a oba zbytky R3
  11. 12. Sloučenina vzorce II ······ ·· · · * ·« • · · · · ·« «
    147 (II) nebo její farmaceuticky upotřebitelná sůl, kde
    A je alkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 2 atomy uhl íku ,·
    X je atom kyslíku, atom síry nebo skupina NRe, kde je každý zbytek R6 atom vodíku, kyanoskupina nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být substituovaná jedním nebo několika atomy halogenu;
    Rlř Rj, R3 a R4 jsou každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jedním nebo několika atomy halogenu, nitroskupina, skupina 0Rv, skupina SR,, skupina S(O)2R7, skupina S(O)2NR7, skupina C(0)N(R7)2 nebo skupina N(R7)2, kde je každý zbytek R7 nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jedním nebo několika atomy halogenu, nebo benzylová skupina, kde fenylová část je popřípadě substituovaná až třemi Rlflltri námi npy^vislp -υ-νΉτ-ΑΠ-ντιτΐ 7P clnini nv H-ornu • A.- - - ---- -í-------j -Γ —f - - *- --atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, jejíž každá alkylová část obsahuje 1 až atomů uhlíku;
    « Β · ·
    -148 fenylová nebo heteroarylová skupina jako je 2-, 3- nebo 4imidazolylová nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, jejichž každá fenylová nebo heteroarylová část je popřípadě substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina a mono- nebo dialkylaminoskupina, jejíž každá alkylová část obsahuje i až 6 atomů uhlíku;
    fenoxyskupina, jejíž fenylová část je popřípadě substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina a mono- nebo dialkylaminoskupina, jejíž každá alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku; nebo skupina vzorce kde J je vazba, skupina CH2, atom kyslíku nebo atom dusíku; a každé r je nezávisle číslo 2 nebo 3;
    R5 je hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina -0-M\ kde M+ je kation tvořící farmaceuticky upotřebitelnou sůl; a
    R8, R9, R10, rx1 a R12 v kombinaci jsou atom vodíku, nebo 1 až 3 skupiny vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, chloru, bromu, trifluormethylová skupina nebo nitroskupina.
    149
  12. 13. Sloučenina podle nároku 12, kde R, a R4 jsou atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina; a R2 a R3 jsou nezávisle atom vodíku, atom bromu, atom chloru, atom fluoru, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 aš 2 atomy uhlíku, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, jejíž každá alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, morfolinylová skupina, piperidin-1-ylová skupina nebo piperazin-l-ylová skupina.
  13. 14. Sloučenina podle nároku 13, kde jsou zbytky R0-R12 jedna trifluoracetylová skupina nebo trifluormethylthioskupina, nebo jeden nebo dva atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, hydroxyskupiny, methylové skupiny, methoxyskupiny, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, trifluormethylthioskupiny, nebo jeden nebo vhodně dva atomy fluoru a jedna trifluormethylová skupina, nebo dva atomy fluoru nebo dvě trifluormethylové skupiny s jednou methoxyskupinou, nebo tři atomy fluoru.
  14. 15. Sloučenina podle nároku 12, kde jsou zbytky R2 a R4 atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina; a R2 a R3 jsou nezávisle atom vodíku, atom bromu, atom chloru, atom fluoru, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, alkoxy skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, jejíž každá alkylová. část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, morfolinylová skupina, piperidin-1-ylová skupina nebo piperazin-1-ylova skupina.
  15. 16. Sloučenina podle nároku 15, kde jsou oba zbytky R2 a R4 atomy vodíku nebo alkylové skupiny obsahující i až 3 atomy uhlíku.
    ··*··* ·· * ·· «» * · · · · · · t ·ο
    150 • · W * 9« · · · · β* ·· ·· ttt ·· ···«
  16. 17. Sloučenina podle nároku 16, kde je alespoň jeden ze zbytků r2 a R3 atom vodíku a oba zbytky R3 a R4 jsou atomy vodíku.
  17. 18. Sloučenina vzorce III (III) nebo její farmaceuticky upotřebitelná sůl, kde
    A je kovalentní vazba, alkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 2 atomy uhlíku;
    X je atom kyslíku, atom síry nebo skupina NRS, kde každý zbytek R6 je atom vodíku, kyanoskupina nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být substituovaná jedním nebo několika atomy halogenu;
    Rlf R3, R3 a R4 jsou každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být substituovaná jedním nebo několika atomy halogenu, nitroskupina, skupina 0R7, skupina SR7, skupina S(0)R7, skupina S(O)2NR7, skupina C(O)N(R7)2 nebo skupina N(R7}3, kde každý zbytek R7 je nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být substituo-1 ΤΥΊ νΊ χ-\ Ví x—. T-l x-^ 1 T 1.»--« —i >
    j 1-LLLL Λ i J1ÍÁ hGjSO Ιχθϊΐζ,γΐό Vel skupina, kde je fenylová část popřípadě substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující l až 6 atomů uhlíku,
    151 »· * · · I aminoskupina a mono- nebo dialkylaminoskupina, jejíž každá alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku;
    fenylová skupina nebo heteroarylová skupina jako je 2-, 3nebo 4-imidazolylová skupina nebo 2-, 3- nebo 4pyridylová skupina, jejichž každá fenylová skupina nebo heteroarylová skupina je popřípadě substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina a mono- nebo dialkylaminoskupina, jejíž každá alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku;
    fenoxyskupina, kde je fenylová část popřípadě substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina a mono- nebo dialkylaminoskupina, jejíž každá alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku; nebo skupina vzorce (^Hak J
    VBch* 7 kde J je vazba, skupina CH2, atom kyslíku nebo atom dusíku,· a každé r je nezávisle číslo 2 nebo 3;
    Rs je hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 . atomů uhlíku nebo skupina -O'M+, kde M+ je kation tvořící farmaceuticky upotřebitelnou sůl; a
    152
    R13, R14í R1S a R16 jsou nezávisle atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
  18. 19. Sloučenina podle nároku 18, kde jsou zbytky R„, R14, R1S a
    R16 v kombinaci jeden atom bromu, kyanoskupina nebo nitroskupina, jeden nebo dva atomy fluoru, chloru, hydroxyskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo trifluormethylové skupiny, nebo dva atomy fluoru nebo dvě methylové skupiny s jednou hydroxyskupinou nebo jednou alkoxy skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo dva atomy fluoru a jedna methylová skupina, nebo tři atomy fluoru.
  19. 20. Sloučenina podle nároku 18, kde R13, R14, R15 a R16 jsou nezávisle atom fluoru, atom chloru, nitroskupina a trifluormethylová skupina.
  20. 21. Sloučenina podle nároku 19, kde A je methylenová skupina, methylenová skupina substituovaná methylovou skupinou nebo ethylenová skupina.
  21. 22. Sloučenina podle nároku 21, kde R13, R14, R1S a R16 jsou nezávisle nitroskupina, jeden, dva nebo tři atomy fluoru, jeden nebo dva atomy chloru, nebo jedna trifluormethylová skupina.
    153
  22. 23. Sloučenina podle nároku 22, kde A je methylenová skupina, r5 je hydroxyskupina nebo alkoxyskupina obsahující i až 6 atomů uhlíku.
  23. 24. Sloučenina podle nároku 23, kde R2 a R3 jsou nezávisle :om vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, jejíž každá alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, morfolinylová skupina, piperidin-l-ylová skupina nebo piperazin-l-ylová skupina.
  24. 25. Sloučenina podle nároku 24, kde jsou zbytky R13, R14 a Rie atomy fluoru a R1S je atom vodíku.
  25. 26. Sloučenina podle nároku 18, kde Rx a R4 jsou atomy vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina; a R2 a R3 jsou nezávisle atom vodíku, atom bromu, atom chloru, atom fluoru, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, jejíž každá alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, morfolinylová skupina, piperidin-l-ylová skupina nebo piperazin-l-ylová skupina.
  26. 27. Sloučenina podle nároku 26, kde jsou zbytky Ra-R12 jedna trifluoracetylová skupina nebo trifluormethylthioskupina, nebo jeden nebo dva atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, hydroxyskupiny,· methylové skupiny, methoxyskupiny, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, trifluormethylthioskupiny, nebo jeden nebo vhodně dva atomy fluoru a jedna trifluormethylová skupina, nebo dva atomy fluoru nebo dvě trifluormethylová skupiny s jednou methoxyskupinou nebo tři atomy fluoru.
    154
  27. 28. Sloučenina podle nároku 27, kde jsou zbytky Rx a R. atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina; a R2 a R3 jsou nezávisle atom vodíku, atom bromu, atom chloru, atom fluoru, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, jejíž každá alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, morfolinylová skupina, piperidin-1-ylová skupina nebo piperazin-1-ylová skupina.
    <1 ΛΊ žil - . . Π T . . ť* . * _ 1 . Λ T. _Ί _ ' . l_ 1 _ ->->
    -i L? . O-i, k>diC diXiici iiU.X.iJjS-u. x. , Λ-kAfcí J o dJiř UUU. Z. ijy d- JS.y ci atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku.
  28. 30. Sloučenina podle nároku 29, kde je alespoň jeden zbytek z R2 a R3 atom vodíku a oba zbytky R3 a R4 jsou atomy vodíku.
  29. 31. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:
    [2- (4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5-chlorfenoxy]-octová kyselina,· ethylester [2-{4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5chlorfenoxy]-octové kyseliny;
    (2-benzylk.arbamoyl-5-chlorfenoxy) -octová kyselina;
    [5-chlor-2-(3-fluorbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina;
    [5-chlor-2-(3-trifluormthylbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina;
    [2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-5-chlorfenoxy]-octová kyselina;
    [5-chlor-2-(4-chlorbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina;
    [2-(4-brombenzylkarbamoyl)-5-chlorfenoxy]-octová kyselina;
    [5-chlor-2-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina;
    [5-chlor-2-(4-trifluormethoxybenzylkarbamoyl)-fenoxy]octová kyselina;
    *· ·«
    155
  30. 32. Sloučenina podle nároku 1, kterou je [5-chlor-2-(2,6-difluorbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina;
    [5-chlor-2-(3-fluor-5-trifluormethylbenzylkarbamoyl)fenoxy]-octová kyselina;
    [2- (3,5-bistrifluormethylbenzylkarbamoyl)-5-chlorfenoxy]octová kyselina;
    [5-Chlor-2-(3,5-dimethoxybenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina;
    [5-chlor-2-(3,4-dichlorbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina;
    {2- [ (benzo [1,3]dioxol- 5-ylmethy)-karbamoyl]-5-chlorfenoxy}octová kyselina;
    [2- (4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5-methoxyfenoxy)-octová kyselina; nebo ethylester [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5-methoxyfenoxy)-octové kyseliny.
  31. 33. Sloučenina podle nároku 1, kterou je [2- {4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-4-chlorfenoxy]-octová kyselina;
    [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-4-fluorfenoxy]-octová kyselina;
    [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-4-fluorfenoxy]-octová kyselina;
    [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-4-methylfenoxy]-octová kyselina;
    [2-(4-brom-fluorbenzylkarbamoyl) - 4-nitrofenoxy] -octová kyselina;
    terč.butylester [2-(4-brom-fluorbenzylkarbamoyl)-4-nitrofenoxy] -octové kyseliny [2-(4-brom-fluorbenzylkarbamoyl)-4-nitrofenoxy]-octová kyselina;
    [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)- 5-methylfenoxy]-octová kyselina.
  32. 34. Sloučenina podle nároku 1, kterou je [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-fenoxy]]-octová kyselina;
    [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-3-methylsulfanylfenoxy]octová kyselina;
    » * · ♦♦ ···
    156 ethylester [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-3-methylsulfanylfenoxy]-octové kyseliny;
    [2- (4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-3-methylsulfanylfenoxy]octová kyselina;
    [2- (3-nitrobenzylkarbamoyl)-4-methylfenoxy]-octová kyselina [2- (3-nitrobenzylkarbamoyl)-4-trifluormethoxyfenoxy]-octová kyselina;
    [5-fluor-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina;
    ethylester [5-fluor-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy],octové kyseliny;
  33. 35. Sloučenina podle nároku 1, kterou je [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5-fluorfenoxy]-octová kyselina;
    [5-fluor-2-(4-methyl-3-mitrobenzylkarbamoyl) -fenoxy]-octová kyselina;
    [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-4,5-difluor-fenoxy]octová kyselina;
    [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-3,5-difluorfenoxy] octová kyselina;
    [5-fluor-2-(3-nitrobenzylthiokarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina;
    ethylester [5-fluor-2-(3-nitrobenzylthiokarbamoyl)-fenoxy]octové kyseliny;
    [2-(4-brom-2-fluor-benzylthiokarbamoyl)-5-fluorfenoxy]octová kyselina;
    [4-brom-2-(4-brom-2 -fluorbenzylthiokarbamoyl)-fenoxy] octová kyselina;
  34. 36. Sloučenina podle nároku 1, kterou je [2-(3-nitrobenzylthiokarbamoyl)-4-trifluormethoxyfenoxy]octová kyselina;
    [2-(4-brom-2-fluorbenzylthiokarbamoyl)-4,5-difluorfenoxy]c t ová kyse1ina;
    [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5-methansulfonylfenoxy]octová kyselina;
    ethylester [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5methansulfonylfenoxy]-octové kyseliny;
    [2- (4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5-methansulfonylfenoxy]octová kyselina;
    157
    9949 99 • · · • 9 9 9 9 99 ·· 49 4 4 4 · • 9 9« • 9 9*9 •9 9449
    [4-amino-2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina;
    [2- (4-brom-2 -fluorbenzylkarbamoyl)-4-methoxyfenoxy]-octová kyselina; nebo allylester [4-amino-2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl}fenoxy]-octové kyseliny.
  35. 37. Sloučenina podle nároku 1, kterou je allylester [4-acetylamino-2-(4-brom-2fluorbenzylkarbamoyl) -fenoxy] -octové kyseliny [4-acetylamino-2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-fenoxy] octová kyselina;
    [2-(4-brcm-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5-trifluormethylfenoxy]octová kyselina;
    [4-allyloxy-2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)fenoxy]-octová kyselina;
    [4-allyloxy-2- (4--brom-2-fluorbenzylkarbamoyl) fenoxy] -octová kyselina;
    [2- (’4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl) -4-hydroxyfenoxy] -octová kyselina;
    [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-4-propoxyfenoxy]-octová kyselina;
    [2- (2-fluorbenzylkarbamoyl)-4-propoxyfenoxy]-octová kyselina;
  36. 38. Sloučenina podle nároku 1, kterou je [2- (4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5-fluor-4-methylfenoxy]octová kyselina;
    ethylester [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5-fluor-4methylfenoxy]-octové kyseliny;
    [2-(4-brom-2-fluorbenzylthiokarbamoyl)-5-fluor-4-methylfenoxy]-octová kyselina;
    ethylester [2-(4-brom-2-fluorbenzylthiokarbamoyl·)-5-fluor4-methylfenoxy]-octové kyseliny;
    [2- (4-brom-2 -fluorbenzylthiokarbamoyl)- 5 -f i nor-4-methylfenoxy]-octová kyselina;
    [2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-5-fluor-4-methylfenoxy]-octová kyselina;
    [2- (3-nitrobenzylthiokarbamoyl)-5-fluor-4-methylováfenoxy]octová kyselina;
    4*44 44 4· · ·· 44
    4*4 44·· 4*·
    158
    4 4 4 4 4 · 4 4 · 4
    44 44 44 444 44 444 [4-brom-5-fluor-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina,·
  37. 39. Sloučenina podle nároku 1, kterou je [4-brom-5-fluor-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octová kyselina;
    [5-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-2-fluorbifenyl-4-yloxy]-octová kyselina;
    [5-(3-nitrobenzylthiokarbamoyl)-2-fluorbifenyl-4-yloxy]octová kyselina;
    [2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-4-kyano-5-fluórfenoxy]-octová kyselina;
    [2- (3-nitrobenzylkarbamoyl)-5-fluor-4-morfolin-4-ylfenoxv]octová kyselina;
    ethylester (2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-5-fluor4-morfolin-4-yl-fenoxy]-octové kyseliny;
    {5-fluor-2[(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2ylmethyl)karbamoyl]fenoxy}-octová kyselina; nebo ethylester {5-fluor-2[(4,5,7-trifluorbenzothiazol2-ylmeťhyl)karbamoyl]fenoxy}-octové kyseliny.
  38. 40. Sloučenina podle nároku 1, kterou je {5-fluor-2-[(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-ylmethyl)thiokarbamoyl]-fenoxy}-octová, kyselina;
    ethylester {5-fluor-2-[(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2 ylmethyl)-thiokarbamoyl]-fenoxy}-octové kyseliny;
    {5-fluor-2-[(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethyl)karbamoyl]-fenoxy}-octová kyselina;
    {5-chlor-2-[(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethyl)karbamoyl]-fenoxy}-octová kyselina;
    benzylester [5-fluor-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]octové kyseliny,·
    3-methylbutylester [5-fluor-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)fenoxy]-octové kyseliny;
    oktylcstcr [5-fluor-2- (3-nitrobenzyl karbaTnoyl) -fenoxyl octové kyseliny;
    butylester [5-fluor-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]octové kyseliny;
    ·9·9 ·· · 9· ·· • 9« 9 *99 9 99 9
    159
    9··· 99« 99« • 9 9· 99 999 99 9999
  39. 41. Sloučenina podle nároku 1, kterou je cyklohexylester [5-fluor-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)fenoxy]-octové kyseliny;
    2-ethylhexylester [5-fluor-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)fenoxy]-octové kyseliny;
    2- methoxyethylester [5-fluor-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)fenoxy]-octové kyseliny;
    oktylester [5-fluor-2-(3-nitrobenzylthiokarbamoyl)-fenoxy]octové kyseliny;
    3- methylbutylester [5-fluor-2-(3-nitrobenzylthiokarbamoyl)fenoxy]-octové kyseliny;
    hydrochlorid 2-diethylamoniumethylesteru [5-fluor-2-(3nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octové kyseliny
    2-trimethylamoniumchlorid-ethylester [5-fluor-2-(3-nitrobenzylkarbamoyl)-fenoxy]-octové kyseliny; nebo [2-(4-brom-2-fluorbenzylkarbamoyl)-4-methoxyfenoxy]-octová kyselina
  40. 42 . Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky upotřebitelný nosič a předem stanovené množství sloučeniny podle nároku 1.
  41. 43. Farmaceutický prostředek podle nároku 42 vyznačující se tím, že dále obsahuje inhibitor enzymu konvertuj icícho angiotensin.
  42. 44. Farmaceutický prostředek podle nároku 43 vyznačující se tím, že inhibitor enzymu konvertujícícho angiotensin je vybrán ze skupiny, kterou tvoří benazepril, banazeprilar, captopril, delapril, fentiapril, fosinopril, libenzapril, moexipril, pentopril, petindopril, pivapril, chinapril, chinaprilat, ramipril, spirapril, spiraprilat, zofenopril, ceronapril, enalapril, indolapril, omaprilat, lisinopril, alacepril, cilazapril a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
    4» 44
    4 · ••4 4« • * *4 * ·
    160
  43. 45. Použití sloučeniny podle nároku 1 a inhibitoru enzymu konvertuj icícho angiotensin při přípravě farmaceutického prostředku pro použití při léčení diabetických komplikací.
  44. 46. Použití sloučeniny podle nároku l a inhibitoru enzymu konvertujícícho angiotensin pro výrobu léčiva pro použití při léčení nebo prevenci vývoje patologických stavů spojených s narušenou rychlostí neuronové vodivosti.
  45. 47. Použití sloučeniny podle nároku 1 a inhibitoru enzymu konvertujícícho angiotensin pro výrobu léčiva pro použití proti narušené rychlosti neuronové vodivosti.
  46. 48. Použití sloučeniny podle nároku 1 a inhibitoru enzymu konvertujícícho angiotensin pro výrobu léčiva pro použití při léčení diabetické neuropatie.
  47. 49. Farmaceutický prostředek podle nároku 43 vyznačující se tím, že inhibitor enzymu konvertuj ícícho angiotensin je vybrán ze skupiny, kterou tvoří benazepril, benazeprilar, captopril, delapril, fentiapril, fosinopril, libenzapril, moexipril, pentopril, petindopril, pivopril, cruinapril, chinaprilat, ramipril, Spirapril, spiraprilat, zofenopril, ceronapril, enalapril, indolapril, omaprilat, lisinopril, alacepril, cilazapril a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
  48. 50. Způsob léčení diabetických komplikací vyznačuj ící se t í m , že zahrnuje podávání účinného množství sloučelid Jkomp1ikacem Ί
  49. 51. Způsob podle nároku 50 vyznačující se tím, že se sloučenina podává pacientovi jako farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky upotřebitelný nosič.
    161
    fcfc·· fcfc fc* • fcfc •fc • « · • · • · • fcfc · • fcfc · • · • • fcfc ·· fcfc ·· fcfcfc fcfc • fcfcfc
  50. 52. Způsob podle nároku 51 vyznačující se tím, že farmaceutický prostředek dále obsahuje inhibitor enzymu konvertuj ičího angiotensin.
    I
  51. 53. Způsob léčení nebo prevence vývoje patologických stavů spojených s narušenou rychlostí neuronové vodivosti vyznačující se tím, že zahrnuje podávání * účinného množství sloučeniny podle nároku l pacientům trpícím nebo majícím tendenci-k vývoji těchto komplikací.
  52. 54. Způsob léčení nebo prevence diabetické neuropatie vyznačující se tím, že zahrnuje podáváni účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientům trpícím nebo majícím tendenci k vývoji těchto komplikací.
  53. 55. Způsob podle nároku 54 vyznačující se tím, že se sloučenina podává pacientům jako farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky upotřebitelný nosič.
  54. 56. Způsob podle nároku 55 vyznačující se tím, že farmaceutický prostředek dále obsahuje inhibitor enzymu konvertujícího angiotensin.
  55. 57. Způsob podle nároku 55 vyznačuj ící se tím, Že inhibitor enzymu konvertujícího angiotensin je vybrán ze skupiny, kterou tvoří benazepril, benazeprilar, captopril, delapril, fentiapril, fosinopril, libenzapril, moexipril, pentopril, petindopril, pivopril, chinapril, chinaprilat, ratuipr±l, apirsptil.
    iraprilat, zofenoprl 1 cernnapril enalapril, indolapril, omaprilat, lisinopril, alacepril, cilazapril a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
CZ20014637A 1999-06-25 2000-06-23 Substituované fenoxyoctové kyseliny CZ20014637A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14106899P 1999-06-25 1999-06-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20014637A3 true CZ20014637A3 (cs) 2002-04-17

Family

ID=22494031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014637A CZ20014637A3 (cs) 1999-06-25 2000-06-23 Substituované fenoxyoctové kyseliny

Country Status (24)

Country Link
US (4) US6420426B1 (cs)
EP (1) EP1198451A2 (cs)
JP (1) JP2003503381A (cs)
KR (1) KR20020013936A (cs)
CN (1) CN1364153A (cs)
AP (1) AP2001002377A0 (cs)
AU (1) AU5886900A (cs)
BG (1) BG106351A (cs)
BR (1) BR0011928A (cs)
CA (1) CA2385798A1 (cs)
CZ (1) CZ20014637A3 (cs)
EE (1) EE200100708A (cs)
HU (1) HUP0202384A3 (cs)
IL (1) IL147197A0 (cs)
MX (1) MXPA02003123A (cs)
NO (1) NO20016272L (cs)
NZ (1) NZ516290A (cs)
OA (1) OA11972A (cs)
PL (1) PL355857A1 (cs)
SK (1) SK19152001A3 (cs)
TN (1) TNSN00139A1 (cs)
TR (1) TR200200619T2 (cs)
WO (1) WO2001000566A2 (cs)
ZA (1) ZA200200300B (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL147197A0 (en) * 1999-06-25 2002-08-14 Inst For Pharm Discovery Inc Substituted phenoxy acetic acids
US6768008B2 (en) * 2000-04-24 2004-07-27 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6784199B2 (en) 2000-09-21 2004-08-31 Aryx Therapeutics Isoxazolidine compounds useful in the treatment of diabetes, hyperlipidemia, and atherosclerosis in mammals
US6958355B2 (en) 2000-04-24 2005-10-25 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6680387B2 (en) 2000-04-24 2004-01-20 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
KR100356374B1 (ko) * 2000-09-14 2002-10-19 사회복지법인삼성생명공익재단(삼성서울병원) 안지오텐신 전환효소 억제제의 부작용으로 발생하는마른기침을 저해하기 위한 철분을 포함하는 기침 저해조성물
ES2275887T3 (es) * 2001-06-07 2007-06-16 Eli Lilly And Company Moduladores de receptores activados por proliferadores de peroxisoma (ppar).
AU2004212887A1 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives as PPAR modulators
CN1812977A (zh) * 2003-04-30 2006-08-02 药物研发有限责任公司 取代羧酸
ATE493973T1 (de) 2004-06-04 2011-01-15 Teva Pharma Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
WO2006050097A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-11 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted phenylalkanoic acids
GB0427603D0 (en) * 2004-12-16 2005-01-19 Novartis Ag Organic compounds
US10640457B2 (en) 2009-12-10 2020-05-05 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Histone acetyltransferase activators and uses thereof
WO2012088420A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Histone acetyltransferase modulators and usese thereof
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
CN109289696B (zh) * 2018-10-29 2022-03-22 天津先光化工有限公司 一种咪唑啉两性表面活性剂的制备方法
CN114790133B (zh) * 2021-01-26 2024-06-18 江苏中旗科技股份有限公司 一种以2-氯-4-氨基苯腈为原料合成2-氯-4-氟苯甲酸的方法
CN114790139B (zh) * 2021-01-26 2024-06-18 江苏中旗科技股份有限公司 一种以2-氯-4-氨基溴苯为原料合成2-氯-4-氟苯甲酸的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4994479A (en) 1985-04-03 1991-02-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylene derivatives and anti-allergic use thereof
JPH04297466A (ja) 1990-06-22 1992-10-21 Nippon Shinyaku Co Ltd テトラゾール誘導体及び医薬
AU5334594A (en) 1992-10-16 1994-05-09 Byk Nederland Bv Substituted ethanolamine esters
GB9511694D0 (en) * 1995-06-09 1995-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzamide derivatives
IL147197A0 (en) * 1999-06-25 2002-08-14 Inst For Pharm Discovery Inc Substituted phenoxy acetic acids

Also Published As

Publication number Publication date
NO20016272L (no) 2002-01-17
KR20020013936A (ko) 2002-02-21
SK19152001A3 (sk) 2002-06-04
US7189749B2 (en) 2007-03-13
CA2385798A1 (en) 2001-01-04
BR0011928A (pt) 2002-04-09
EE200100708A (et) 2003-02-17
WO2001000566A3 (en) 2002-02-07
US20070161631A1 (en) 2007-07-12
CN1364153A (zh) 2002-08-14
ZA200200300B (en) 2003-08-27
US6420426B1 (en) 2002-07-16
OA11972A (en) 2006-04-18
AU5886900A (en) 2001-01-31
HUP0202384A2 (hu) 2002-11-28
US20050239849A1 (en) 2005-10-27
NZ516290A (en) 2004-03-26
BG106351A (bg) 2002-09-30
IL147197A0 (en) 2002-08-14
PL355857A1 (en) 2004-05-31
AP2001002377A0 (en) 2001-12-31
TNSN00139A1 (fr) 2005-11-10
MXPA02003123A (es) 2003-08-20
US20030036558A1 (en) 2003-02-20
HUP0202384A3 (en) 2003-03-28
NO20016272D0 (no) 2001-12-20
EP1198451A2 (en) 2002-04-24
WO2001000566A2 (en) 2001-01-04
TR200200619T2 (tr) 2003-01-21
JP2003503381A (ja) 2003-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20070161631A1 (en) Substituted Phenoxyacetic Acids
JP4759517B2 (ja) 肥満症の処置のためのアリールアルキル酸誘導体の製造および使用
CN102030700B (zh) 苯甲酰胺基羧酸类化合物及其制法和药物用途
WO2003004458A1 (en) New compounds
CZ20033328A3 (cs) Modulátory receptorů aktivovaných proliferátory peroxisomů (PPAR)
EA011719B1 (ru) Ингибитор высвобождения воспалительного цитокина
JP2013047189A (ja) 新規パラバン酸誘導体及びそれらを有効成分とする医薬
KR101391746B1 (ko) 인다논 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP2009242437A (ja) スルホンアミド誘導体
RU2169141C2 (ru) Производные фенилалкилкарбоновой кислоты и фармацевтическая композиция на их основе
CA2965467A1 (en) Kcnq2-5 channel activator
JP7083133B2 (ja) ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤およびその使用
WO2008087514A2 (en) Hdac inhibitors
EP0398179B1 (en) Rhodanine derivatives and pharmaceutical compositions
EP3619193A1 (en) Amino-aryl-benzamide compounds and methods of use thereof
WO2021200934A1 (ja) 抗マラリア薬
WO2018159650A1 (ja) グアニジン誘導体及びその医薬用途
CN105017242B (zh) 新型联苯杂环类衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
CN107311933A (zh) 一类苯并咪唑衍生物，及其制备方法和用途
WO2004046123A1 (en) Benzoxazole, benzthiazole and benzimidazole derivatives useful as heparanase inhibitors
KR102114389B1 (ko) 신규 소듐채널 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 소듐채널 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN1730475B (zh) 芳胺烯酮类化合物、其合成方法、含有其的药物组合物及用途
JPH09118660A (ja) 芳香族ヒドロキサム酸誘導体、製造法および剤
KR20120035684A (ko) ＩＫＫ-β 억제제로서 신규 티아졸리디논 화합물 및 그의 제조방법
WO2002036547A1 (fr) Composes amides d&#39;acide cyclopropanecarboxylique et utilisations medicales