EA003248B1 - Способ получения сертиндола - Google Patents
Способ получения сертиндола Download PDFInfo
- Publication number
- EA003248B1 EA003248B1 EA199901021A EA199901021A EA003248B1 EA 003248 B1 EA003248 B1 EA 003248B1 EA 199901021 A EA199901021 A EA 199901021A EA 199901021 A EA199901021 A EA 199901021A EA 003248 B1 EA003248 B1 EA 003248B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- indole
- chloro
- acid
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
- C07C227/06—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid
- C07C227/08—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid by reaction of ammonia or amines with acids containing functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Способ получения сертиндола, включающий получение N-(4-фторфенил)-N-(2-карбокси-4-хлорфенил)глицина путем взаимодействия соли щелочного металла 2,5-дихлорбензойной кислоты с солью щелочного металла N-(4-фторфенил)глицина в водно-щелочной среде в присутствии медного катализатора; циклизацию N-(4-фторфенил)-N-(2-карбокси-4-хлорфенил)глицина до соответствующего 3-ацетоксииндола; восстановление 3-ацетоксииндола и последующее удаление воды с получением 5-хлор-1-(4-фторфенил)индола, который вводят во взаимодействие с 4-пиперидоном в смеси уксусной кислоты и концентрированной HCl; восстановление полученного 5-хлор-1-(4-фторфенил)-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)индола и взаимодействие этого соединения с 1-(2-хлорэтил)-2-имидазолидиноном с целью получения сертиндола. Альтернативно, 5-хлор-1-(4-фторфенил)-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)индол сначала подвергают взаимодействию с 1-(2-хлорэтил)-2-имидазолидиноном с последующим восстановлением с получением сертиндола. В этом способе используют реагенты и растворители, которые являются подходящими и разрешены для промышленного производства. Кроме того, получают хороший общий выход продукта.
Description
Изобретение относится к новому способу получения соединения 1-[2-[4-[5-хлор-1-(4-фторфенил)-1-Н-индол-3 -ил]-1 -пиперидинил]этил]-2имидазолидинона, которое имеет рекомендованное ΙΝΝ наименование сертиндол, и новому способу получения промежуточных соединений №(4-фторфенил)-№(2-карбокси-4-хлорфенил)глицина и 5хлор-1-(4-фторфенил)-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)индола, используемых в данном способе.
Сертиндол является хорошо известным ан типсихотическим лекарственным средством, имеющим формулу
Соединение раскрыто в патенте США №4710500, а его антипсихотическое действие описано в патенте США 5112838. Сертиндол является сильнодействующим антагонистом 5НТ2 рецептора, оказывающим действие на центральную нервную систему ίη νίνο, и, кроме того, была раскрыта его активность на моделях, показывающая действие этого лекарственного средства при лечении беспокойства, гипертензии, злоупотребления лекарственными средствами и расстройства познавательной способности. Недавно сообщалось о том, что этот препарат показал антипсихотическое действие в клинических исследованиях, Ркус1юр11агтасо1оду (1996) 124:168-175.
Патент США № 4710500 охватывает класс
1-арил-3-(пиперазинил-, тетрагидропиридил или пиперидил)индоловых соединений, включающих сертиндол. Были раскрыты некоторые общие способы получения этих соединений, неко торые из которых можно использовать для получения сертиндола. Эти способы включают
а) взаимодействие подходящим образом замещенного 1-арилиндола с подходящим 1замещенным 4-пиперидоном, и последующее восстановление полученного тетрагидропири дилового соединения;
b) арилирование соответствующего соединения 1-замещенного индола;
c) восстановление соответствующего соединения, имеющего оксогруппу в положении 2 индольного кольца.
Сертиндол был подтвержден конкретными примерами, однако, не были приведены примеры экспериментального получения этого соеди нения.
Реггедаагб с1 а1., ί. Меб. С1ет., 1992, 35, 10921101 раскрыли новый способ получения сертиндола. Этот способ включает взаимодействие промежуточного соединения 5-хлор-1-(4-фторфенил) индола с 4-пиперидоном в смеси трифторуксусной кислоты и уксусной кислоты, восстановление полученного 5-хлор-1-(4-фторфенил)-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ил)индола для получения 5-хлор1-(4-фторфенил)-3-(пиперидин-4-ил)индола, кото рый, в свою очередь, взаимодействует с 1-(2хлорэтил)-2-имидазолидиноном в присутствии К2СО3 и ΚΙ в метилизобутилкетоне (ΜΙΒΚ). 5Хлор-1-(4-фторфенил)индол получали из соответствующего 3-ацетоксииндола путем восстановления с использованием ΝαΒΗ 4 в метаноле и последующим удалением Н2О в кислотных условиях. 3ацетокси-индол получали из №(4-фторфенил)-№(2карбокси-4-хлорфенил)глицина, следуя процедурам, которые описаны в литературе.
Процедура получения №(4-фторфенил)-№ (2-карбокси-4-хлорфенил)глицина описана в Реггедаагб е1 а1., Эапкк Кет1, 95, 3, р. 6. По этому способу глицин получают реакцией 2,5дихлорбензойной кислоты и №(4-фторфенил) глицина с использованием медного катализатора. Соли калия этих двух кислот используют в присутствии К2СО3 в растворителе Ν-метилпирролидоне (ΝΜΡ).
Однако было обнаружено, что вышеперечисленные способы нельзя использовать в промышленном производстве. Общий выход продукта в этих способах слишком низкий и в них также используют реагенты или растворители, не являющиеся подходящими, а в некоторых случаях, запрещенные по экологическим причинам и причинам безопасности. Кроме того, из-за того, что ΝΜΡ является водорастворимым, реакция проходит вяло, а восстановление ΝΜΡ является длительным и дорогостоящим.
Таким образом настоящее изобретение относится к новому способу, который можно использовать для промышленного получения сертиндола.
Было обнаружено, что основными ограничивающими стадиями способа являются получение №(4-фторфенил)-№(2-карбокси-4-хлорфенил)глицина и реакция 5-хлор-1-(4-фторфенил)индола с 4-пиперидоном.
Настоящее изобретение относится к способу получения №(4-фторфенил)-№(2-карбокси-4-хлорфенил)глицина, включающий взаимодействие соли щелочного металла 2,5дихлорбензойной кислоты с солью щелочного металла №(4-фторфенил)глицина в воднощелочной среде в присутствии медного катализатора, с последующей обработкой водным раствором кислоты, как показано на приведенной ниже реакционной схеме
1)
Основание/ И λ| еи'+° ААмсжсоон
Е
2) водный раствор кислоты где М1 и М2 являются ионами щелочных металлов.
Как указано в Ретгедаатб е1 а1., Эапкк Кет1,
95, реакцию с использованием солей калия указанных реагентов осуществляют в ΝΜΡ. Однако при использовании ΝΜΡ необходима занимающая много времени экстракционная обработка, и в результате реакции образуется значительное количество смолистых побочных продуктов. Температура реакции 120-130°С.
При замене среды ΝΜΡ водной средой при осуществлении реакции получают более высокий выход и незначительное количество смолистых побочных продуктов. Кроме того, процедура осуществления способа проста и использование водной среды дает значительные преимущества с точки зрения защиты окружающей среды. И, наконец, температуру реакции снижают до температуры обратного холодильника водной среды или ниже.
Объектом изобретения является также способ получения 5-хлор-1-(4-фторфенил)-3(1,2,3,6-тетрагидро пиридин-4-ил) индо ла, включающий взаимодействие 5-хлор-1-(4-фторфенил)индола с 4-пиперидоном в смеси минеральной кислоты и уксусной кислоты, как показано на нижеследующей схеме реакции
Использование смеси уксусной кислоты и минеральной кислоты вместо смеси трифторуксусная кислота-уксусная кислота обеспечивает значительные преимущества с точки зрения защиты окружающей среды. Кроме того, трифторуксусная кислота является сильно летучим и агрессивным соединением и, следовательно, нежелательным для использования в промышленном производстве. При этом также не образуются нежелательные бисзамещенные пиперидины: Н;НС|
Р Р формула I
Объектом изобретения является и способ получения сертиндола, включающий получение Ж(4-фторфенил)Ж-(2-карбокси-4-хлорфенил) глицина путем взаимодействия, включающего катализируемую медью реакцию соли щелочного металла 2,5-дихлорбензойной кислоты с солью щелочного металла Ж(4-фторфенил)глицина в водно-щелочной среде в присутствии медного катализатора и/или в котором 5-хлор-1-(4фторфенил)-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) индол получают путем взаимодействия, включающего реакцию 5-хлор-1-(4-фторфенил)индола с 4-пиперидоном в смеси минеральной кислоты и уксусной кислоты.
Реакцию соли щелочного металла 2,5дихлорбензойной кислоты с солью щелочного металла Ж(4-фторфенил)глицина осуществляют в условиях повышенной температуры, обычно в интервале от 80° С до температуры кипения с обратным холодильником используемой среды, предпочтительно при температуре обратного холодильника.
В данном описании и в формуле изобретения термин водная среда включает воду и воду, в которую добавлен сорастворитель, такой как этиленгликоль, для использования в качестве реакционной среды. Предпочтительно используют деминерализованную, деионизированную или дистиллированную воду.
Предпочтительно используемые в качестве реагентов соли щелочных металлов представляют собой соли лития, натрия или калия, и обычно используют те же соли участвующих в реакции веществ. Наиболее предпочтительно используют соли калия.
Важно, чтобы образующаяся в ходе реакции НС1 была нейтрализована в целях избежания нежелательных побочных реакций. Реакционную среду подщелачивают путем добавления основания, такого как гидроксид щелочного металла, ацетат щеточного металла, карбонат щелочного металла, гидрокарбонат щелочного металла, фосфат щелочного металла или цитрат щелочного металла. Предпочтительно используют карбонат щелочного металла, такой как Ы2СО3, №12СО3, или К2СО3. Удобно, когда такой же щелочной металл входит в состав участвующих в реакции веществ. Предпочтительным основанием является карбонат калия. Количество основания предпочтительно больше, чем стехиометрическое количество 2,5-дихлорбензойной кислоты. С другой стороны, [ОН-] может вызвать гидролиз 2,5-дихлорбензойной кислоты, при этом снижается выход продукта. Таким образом, основание удобно добавлять постепенно в ходе реакции.
Катализатор может быть любым Си(О)катализатором, предпочтительно это меднобронзовый катализатор. Его добавляют в каталитических количествах. Конкретное количество не имеет критического значения и легко определяется специалистом в данной области.
Соотношение между количествами соли щелочного металла Ж(4-фторфенил)глицина и соли щелочного металла 2,5-дихлорбензойной кислоты обычно составляет от 0,5 до 3,0, предпочтительно 1,0-2,5, и наиболее предпочтительно 2,0-2,3 мол/мол. Избыток Ж(4-фторфенил) глицина регенерируют.
Обычно реакцию осуществляют в минимально возможном, насколько это технически достижимо, количестве водного растворителя. Так, улучшенный выход получают путем снижения количества растворителя. Количество воды предпочтительно составляет меньше чем 10 мл/г 2,5-дихлорбензойной кислоты, более предпочтительно меньше чем 5 мл/г, в частности меньше чем 3,5 мл/г, и наиболее предпочтительно меньше чем 2,5 мл/г.
Время реакции не является критическим и его легко определит специалист в данной области техники.
Обработку продукта разбавленным водным раствором кислоты осуществляют просто добавлением отфильтрованной реакционной смеси к разбавленной кислоте, при этом продукт осаждается. Затем продукт подвергают дальнейшей очистке горячим толуолом или путем перекристаллизации из водного раствора этанола. Разбавленной в воде кислотой предпочтительно является хлороводородная кислота.
Минеральной кислотой, используемой в реакции 5-хлор-1-(4-фторфенил)индола с 4пиперидоном, предпочтительно является фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота или хлороводородная кислота, например 30% вес/вес водный раствор хлороводородной кислоты, в частности концентрированной хлороводородной кислоты. Под концентрированной хлороводородной кислотой имеют ввиду 37% вес/вес раствор НС1.
4-пиперидон предпочтительно используют в виде гидрохлорида 4-пиперидонгидрата.
Реакцию предпочтительно проводят в избыточном количестве гидрохлорида 4-пиперидонгидрата. Предпочтительно используют больше чем 1,5 эквивалента 4-пиперидона на эквивалент 5-хлор-1-(4-фторфенил)индола, более предпочтительно используют более 1,75 эквивалента. Обычно используют 2,0 эквивалента.
Для получения значительного выхода продукта важным условием является присутствие достаточного количества кислоты. Когда в качестве минеральной кислоты используют хлороводородную кислоту, предпочтительное количество составляет 2,5 мл концентрированной НС1 на грамм 5-хлор-1-(4-фторфенил)индола. Более предпочтительным является количество 3,5-5 мл концентрированной НС1 на грамм 5-хлор-1-(4фторфенил)индола.
Необходимо, чтобы количество уксусной кислоты было достаточным, чтобы реакция была технически осуществима. Обычно используют, по меньшей мере, 8 мл уксусной кислоты на грамм 5-хлор-1-(4-фторфенил)индола. Предпочтительно количество уксусной кислоты больше чем 10 мл уксусной кислоты на грамм 5-хлор-1(4-фторфенил)индола, более предпочтительно 10-14 мл. Соотношение уксусной кислоты и концентрированной НС1 предпочтительно составляет от 2:1 до 4:1 об./об.
Реакцию обычно осуществляют путем добавления по каплям раствора 5-хлор-1-(4-фторфенил)индола в горячей уксусной кислоте к гидрохлориду пиперидонгидрата или путем смешивания этих двух реагентов в смеси уксусной кислоты и минеральной кислоты с последующим нагреванием с обратным холодильником. Время реакции легко определяется специалистом в данной области техники.
Промежуточный продукт можно легко обрабатывать обычным способом. Дальнейший процесс, приводящий к образованию сертиндо ла, включает циклизацию М-(4-фторфенил)-М(2-карбокси-4-хлорфенил)глицина до соответствующего 3-ацетоксииндола с использованием, например, уксусного ангидрида в присутствии ацетата щелочного металла, такого как ацетат натрия. 5-Хлор-1-(4-фтор)индол затем получают из 3-ацетоксииндола путем восстановления и затем удаления Н2О. Полученный 5-хлор-1-(4фторфенил)индол подвергают взаимодействию с 4-пиперидоном в соответствии с указанной выше процедурой, полученный 5-хлор-1-(4фторфенил)-3-( 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) индол восстанавливают для получения 5-хлор-1(4-фторфенил)-3 -(пиперидин-4-ил)индола, который, в свою очередь, взаимодействует с 1-(2хлорэтил)-2-имидазолидиноном с получением сертиндола. Альтернативно 5-хлор-1-(4-фторфенил)-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)индол сначала подвергают взаимодействию с 1-(2хлорэтил)-2-имидазолидиноном с последующим восстановлением, получая при этом сертиндол, который можно выделить в виде кислотноаддитивной соли, например тартрата, или в виде свободного основания.
Используемые в качестве исходных материалов соль щелочного металла 2,5-дихлорбензойной кислоты и соль щелочного металла N-(4фторфенил)глицина можно легко получить из коммерчески доступных 2,5-дихлорбензойной кислоты и №(4-фторфенил)глицина соответственно, с использованием стандартных процедур.
Полученный таким способом сертиндол удобно формулируют в композицию, как описано в патенте США 51128387.
Экспериментальная часть
Пример 1.
Получение №(4-фторфенил)-№(2-карбоксифенил)глицина.
Суспензию, состоящую из 2,5-дихлорбензоата калия (100 г, 0,44 мол, 1 экв.), N-(4фторфенил)глицината калия (190 г, 0,92 мол, 2,1 экв.), карбоната калия (36,2 г, 0,26 мол, 0,6 экв. СО3 --), медно-бронзового катализатора (2,8 г, 0,04 мол Си, 0,1 экв.) и 250 мл деминерализованной воды нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 20,5 ч и затем охлаждали до 50°С.
К реакционной смеси добавляли 2,5 мл воды и 5 г активированного угля, при этом реакционная смесь, за исключением Си-бронзы, была гомогенной. Смеси давали охладиться при перемешивании в течение 1 ч, затем смесь фильтровали. Фильтровальную лепешку промывали водой 2х125 мл. Фильтрат выливали на смесь льда (2 л) и 37% водного раствора НС1 (3400 мл) при интенсивном перемешивании, способствуя этим кристаллизации неочищенного продукта в виде мелкокристаллического вещества желто-коричневого цвета. Суспензию перемешивали в течение 30 мин при температуре 75-80°С, охлаждали до 15-20°С и фильтровали, фильтровальную лепешку промывали 500 мл воды и сушили в токе воздуха при температуре 50°С в течение ночи. Фильтрат собирали для восстановления М-(4-фторфенил)глицината.
Выход неочищенного продукта: 113 г (80,3%), т.пл. 170-86°С. Данные ВЭЖХ: 84,2% вес/вес продукта, 10,5% вес/вес 3-хлорсалициловой кислоты.
г указанного выше неочищенного продукта подвергали дальнейшей очистке путем суспендирования в 200 мл толуола и кипячения с обратным холодильником в течение 30 мин. Суспензии давали охладиться до комнатной температуры при перемешивании и затем фильтровальную лепешку промывали толуолом (20 мл) и сушили в вакууме в течение ночи при температуре 50°С. Выход: 17,0 г, т.пл. 190-92°С. Чистота продукта, определенная методом ЯМР, >98%.
Пример 2.
Получение Х-(4-фторфенил)-Л-(2-карбоксифенил)глицина.
В реактор емкостью 180 л добавляли 21,0 кг 2,5-дихлорбензоата калия, затем добавляли 36,0 л воды. Эту смесь нагревали при перемешивании до практически полного растворения всех твердых веществ (темп. 60-70°С) и медленно добавляли 25,0 кг №(4-фторфенил)глицината калия. Смесь нагревали до полного растворения всех веществ, т.е. до около 80°С и добавляли к смеси 7,67 кг К2СО3, 582 г Си-бронза и 7л воды. Объединенную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи (около 15 ч) и охлаждали до 50°С. Добавляли 1 кг активированного угля, суспендированного в 5 л воды, затем добавляли 40 л воды. Смесь перемешивали при охлаждении в течение 1 ч и фильтровали на желобе, покрытым вспомогательным фильтрующим материалом. Фильтровальную лепешку промывали 1% л воды и сырой фильтрат медленно в течение 2 ч выливали на смесь 22,5 л 37% НС1 и 30 л воды при небольшом нагревании (45-50°С) и перемешивании. Смесь нагревали до 72°С, охлаждали до 25°С и фильтровали. Фильтровальную лепешку промывали водой (2х10 л) и сушили на поддонах в течение ночи при 60°С. Выход неочищенного кристаллического продукта бледно-желтого цвета составил 26,7 кг.
Неочищенный продукт (26,7 кг) переносили в реактор емкостью 200 л и добавляли 150 л толуола и смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником (90°С) под слоем азота. Затем смесь подвергали перегонке до достижения температуры 110°С (5 л дистиллята). Добавляли 5 л толуола и смесь кипятили с обратным холодильником при 110°С в течение 2 ч, охлаждали до около 60°С и оставляли на ночь при 27°С. Смесь фильтровали и фильтровальную лепешку промывали толуолом (3х15 л) и сушили, при этом получали 21,0 кг чистого указанного в заголовке продукта.
Пример 3.
1-(4-фторфенил)-3-ацетокси-5-хлориндол.
В трехгорлую колбу емкостью 4 л, снабженную механическим смесительным устройст вом и обратным холодильником, помещали Ν(4-фторфенил)-Л-(2-карбоксифенил)глицин (717,1 г, 2,22 мол), ацетат натрия (36,4 г, 0,44 мол, 0,2 экв.) и уксусный ангидрид.
Суспензию нагревали при перемешивании до температуры кипения с обратным холодильником. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч и охлаждали до комнатной температуры на бане лед/вода. Гомогенную суспензию при перемешивании выливали на лед (2 л) и нейтрализовали концентрированным ΝαΟΗ (примерно 6 л) до достижения рН 6-7. В процессе нейтрализации температуру поддерживали до примерно 30°С, что требовало добавления дополнительных 5-6 л льда. При этом получали осаждение продукта и продукт выделяли фильтрованием. Продукт тщательно промывали 3 л воды и 2 л н-гептана и сушили в вакууме в течение ночи при 60°С. Выход: 600,5 г (89,1%), т.пл. 109-12°С.
Пример 4.
1-(4-фторфенил)-5-хлориндол.
1-(4-фторфенил)-3-ацетокси-5-хлориндол (100,0 г, 0,33 мол) растворяли в 1000 мл Ε1ΟΗ. В течение следующего часа при температуре кипения с обратным холодильником порциями добавляли гранулы борогидрида натрия (18,7 г, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при кипячении с обратным холодильником и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли концентрированную НС1 (примерно 50 мл до достижения рН 1) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли 200 мл деминерализованной воды и полученную суспензию фильтровали. Фильтровальную лепешку промывали дополнительными 50 мл воды и 10 мл ΕΐΟΗ. Продукт сушили в вакууме в течение ночи при 50°С. Выход: 68,4 г (84,7%), т.пл. 91-93°С.
Пример 5.
Получение 5 -хлор-1 -(4-фторфенил)-3-(1,2,
3.6- тетрагидропиридин- 4-ил)индола.
В реактор емкостью 200 л под слоем азота переносили 6,70 кг 5-хлор-1-(4-фторфенил) индола и 8,38 кг гидрохлорида 4-пиперидонмоногидрата. Добавляли уксусную кислоту (67 л) и реакционную смесь нагревали до 60°С. В течение 1/2 ч добавляли концентрированную НС1 (37%, 33,5 л), и затем смесь нагревали до температуры кипения обратного холодильника (85°С) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч (конечная температура 95°С). После охлаждения до 30°С добавляли 33,5 л ацетона и затем продолжали охлаждение до 25°С. После фильтрации, промывки (ацетон, 20 л) и сушки в вакууме при 60°С получали указанный в заголовке продукт в виде порошка белого цвета с выходом 8,94 кг.
Пример 6.
1-[2- [4-[5-хлор-1 -(4-фторфенил)- 1Н-индол-3 ил] -1,2,3,6-тетрагидро-1 -пиридил] этил] -2-имидазолидинон.
Смешивали 5-хлор-1 -(4-фторфенил)-3-(1,2,
3.6- тетрагидропиридин-4-ил)индол (6,0 кг, 16,5 мол), 1-(2-хлорэтил)-имидазолон (3,19 кг, 1,3 экв.), карбонат натрия (безводный) и метилизобутилкетон (60 л). Реакционную смесь нагревали до 90-95°С при перемешивании под слоем азота и перемешивали при этой температуре в течение ночи. На следующий день еще горячую реакционную смесь фильтровали. Реактор и фильтровальную лепешку промывали дополнительными 2,5 л метилизобутилкетона. Объединенные фильтраты оставляли на ночь для кристаллизации. Продукт отделяли на желобе, промывали 7,5 л н-гептана и сушили в вакууме в течение ночи при 60°С. Выход: 5,39 кг (74,3%), т.пл. 146,4°С.
Пример 7.
Тартрат 1-[2-[4-[5-хлор-1 -(4-фторфенил)-1 Н-индол-3 -ил] -1 -пиперидинил] этил]-2-имидазолидинона.
1-[2-[4-[5 -хлор-1 -(4-фторфенил)-1Н-индол3-ил]-1,2,3,6 -тетрагидро -1 -пиридил] этил]-2имидазолидинон (3,5 кг) растворяли в уксусной кислоте (98-100%, 29 л) при нагревании до 40°С. Добавляли активированный уголь и суспензию перемешивали в течение 1 ч, оставляли на ночь и фильтровали. Фильтровальную лепешку промывали 6 л уксусной кислоты. Объединенные фильтраты добавляли в реактор гидрогенизации (емкостью 50 л) под слоем азота. Добавляли 70 г РЮ2. реактор закрывали и продували азотом в течение 5 мин. Гидрогенизацию осуществляли в потоке Н2 (2,5 л/мин) в течение 8,25 ч.
Реакционную смесь продували азотом, добавляли активированный уголь и смесь фильтровали на закрытом желобе. Полученный фильтрат объединяли с соответствующими фильтратами трех других циклов гидрогенизации (всего 14,53 кг исходного материала) и выпаривали в вакууме при около 50°С. Фильтрат отделяли промывкой 3х10 л толуола при 5060°С. Оставшееся вещество растворяли в 146 л этанола и к этой суспензии при перемешивании добавляли нагретую до 40°С суспензию Ь-(+) винной кислоты (5,22 кг) в деминерализованной воде (16 л). Суспензию оставляли на ночь без охлаждения или перемешивания. Кристаллизованный тартрат отфильтровывали на желобе и промывали 15 л этанола.
Неочищенный тартрат перекристаллизовывали из 190 л этанола и 30 л деминерализованной воды при нагревании до кипения (около 78°С). Суспензию оставляли на ночь для кристаллизации без охлаждения или перемешивания. На следующий день суспензию охлаждали до примерно 18°С и тартрат отфильтровывали, промывали 60 л этанола и сушили в течение ночи в потоке воздуха при 60°С.
Пример 8.
1-[2-[4-[5-хлор-1-(4-фторфенил)-1Н-индол3-ил]-1-пиперидинил]этил]-2-имидазолидинон.
7,96 кг тартрата 1-[2-[4-[5-хлор-1-(4-фторфенил)-1Н-индол-3-ил]-1,2,3,6-тетрагидро-1 пиридил]этил]-2-имидазолодиона суспендировали в 25 л деминерализованной воды и добавляли 30 л дихлорметана. К суспензии при перемешивании добавляли 27% раствор ЫаОН, рН=9 (общее количество 3 л). Смесь перемешивали в течение 1 ч (при сохранении рН=9), затем дихлорметановую фазу отделяли.
Водную фазу экстрагировали дополнительными 15 л дихлорметана. Объединенные дихлорметановые фазы сушили Ыа8О4 и упаривали. Продукт выделяли промывкой 5 л ацетона, добавляли 35 л ацетона и суспензию нагревали до температуры обратного холодильника. Кристаллизованный продукт не растворялся полностью. Нагревание прекращали и смесь оставляли на ночь при осторожном охлаждении. Кристаллизованный продукт отделяли на желобе, промывали дополнительными 5 л ацетона и сушили в потоке воздуха в течение ночи при 60°С. Выход: 4,90 кг (83,2%), т.пл. 154,7°С.
Claims (11)
1)Основание/ Си/Н2О — »·
1. Способ получения И-(4-фторфенил)-Н(2-карбокси-4-хлорфенил)глицина, включающий катализируемое медью арилирование 2,5дихлорбензойной кислоты при помощи N-(4фторфенил)глицина, в котором используют соли щелочных металлов 2,5-дихлорбензойной кислоты и №(4-фторфенил)глицина в воднощелочной среде в присутствии медного катали затора в соответствии с реакционной схемой
Р
С(
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию осуществляют при температуре выше комнатной, предпочтительно при температуре между 80°С и температурой кипения с обратным холодильником среды, в частности около температуры кипения с обратным холодильником.
2)водный раствор кислоты
Р где М1 и М2 являются ионами щелочных метал лов.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что реакционная среда является водой или водой, к которой добавлен сорастворитель, причем сорастворитель предпочтительно является протонным сорастворителем, таким как этиленгликоль.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют воду.
5. Способ по п.3 или 4, отличающийся тем, что количество воды меньше чем 10 мл/г 2,5дихлорбензойной кислоты, предпочтительно меньше чем 5 мл/г.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что количество воды меньше чем 3,5 мл/г, предпочтительно меньше чем 2,5 мл/г 2,5-дихлорбензойной кислоты.
7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что соли щелочных металлов являются солями лития, натрия или калия.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что используют те же самые соли реагентов, предпочтительно соли калия.
9. Способ по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что основание является карбонатом щелочного металла, предпочтительно Ы2СО3, Ыа2СОз или К2СО3.
10. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что щелочной металл карбоната щелочного металла является тем же, что и щелочной металл реагентов.
11. Способ по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что основание является карбонатом калия.
12. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что количество основания больше чем стехиометрическое количество 2,5дихлорбензойной кислоты.
13. Способ по любому из пп.1-12, отличающийся тем, что катализатором является медь-бронза.
14. Способ по любому из пп.1-13, отличающийся тем, что соотношение количеств соли щелочного металла Ы-(4-фторфенил)глицина и соли щелочного металла 2,5-дихлорбензойной кислоты составляет от 0,5 до з,0, предпочтительно от 1,0 до 2,5, в частности от 2,0 до 2,з мол/мол.
15. Способ получения 5-хлор-1-(4- фторфенил)-з-(1,2,з,6-тетрагидропиридин-4ил)индола, включающий реакцию 5-хлор-1-(4фторфенил)индола с 4-пиперидоном в смеси минеральной кислоты и уксусной кислоты.
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что 4-пиперидон используют в форме гидрохлорида 4-пиперидонгидрата.
17. Способ по п.15 или 16, отличающийся тем, что используемой минеральной кислотой является фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота или хлороводородная кислота.
18. Способ по п.17, отличающийся тем, что используемой минеральной кислотой является хлороводородная кислота.
19. Способ по п. 15 или 16, отличающийся тем, что используют, по меньшей мере, 1,5 эквивалента 4-пиперидона на эквивалент 5-хлор1-(4-фторфенил)индола.
20. Способ по п.19, отличающийся тем, что используют, по меньшей мере, 1,75 эквивалента 4-пиперидона на эквивалент 5-хлор-1-(4фторфенил)индола.
21. Способ по п.20, отличающийся тем, что используют, по меньшей мере, 2,0 эквивалента 4 пиперидона на эквивалент 5-хлор-1-(4-фторфенил)индола.
22. Способ по п.18, отличающийся тем, что хлороводородную кислоту используют в количестве, по меньшей мере, 2,5 мл концентрированной НС1 на грамм 5-хлор-1-(4-фторфенил)индола.
23. Способ по п.15, отличающийся тем, что используют, по меньшей мере, 8 мл уксусной кислоты на грамм 5-хлор-1-(4-фторфенил)индола.
24. Способ по п.2з, отличающийся тем, что используют, по меньшей мере, 10 мл уксусной кислоты на грамм 5-хлор-1-(4-фторфенил)индола.
25. Способ по п.24, отличающийся тем, что используют 10-14 мл уксусной кислоты на грамм 5-хлор-1 -(4-фторфенил)индола.
26. Способ по п.22, отличающийся тем, что указанное соотношение составляет з,5-5 мл концентрированной НС1 на грамм 5-хлор-1-(4фторфенил)индола.
27. Способ по п.18, отличающийся тем, что соотношение между уксусной кислотой и концентрированной НС1 составляет от 2:1 до 4:1 (об./об.).
28. Способ производства сертиндола, включающий
a) получение по любому из пп. 1-14 N-(4фторфенил)-Ы-(2-карбокси-4-хлорфенил)глицина путем взаимодействия соли щелочного металла 2,5-дихлорбензойной кислоты с солью щелочного металла №(4-фторфенил)глицина в водно-щелочной среде в присутствии медного катализатора;
b) циклизацию №(4-фторфенил)-№(2карбокси-4-хлорфенил)глицина до соответствующего з-ацетоксииндола с использованием уксусного ангидрида/ацетата щелочного металла, предпочтительно ацетата натрия;
c) восстановление 3-ацетоксииндола; и затем
б) удаление Н2О с получением таким путем 5-хлор-1-(4-фторфенил)индола;
е) взаимодействие 5-хлор-1-(4-фторфенил) индола с 4-пиперидоном по любому из пп.15-27 в смеси уксусной кислоты и концентрированной НС1;
ί) восстановление полученного 5-хлор-1(4-фторфенил)-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил)индола с целью получения 5-хлор-1-(4фторфенил)-3-(пиперидин-4-ил)индола;
д) взаимодействие продукта стадии ί) с 1(2-хлорэтил)-2-имидазолидиноном; или
11) взаимодействие 5-хлор-1-(4-фторфенил)3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)индола с 1-(2хлорэтил)-2-имидазолидиноном с последующим восстановлением продукта, с получением таким способом сертиндола.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4601197P | 1997-05-09 | 1997-05-09 | |
| DK53697 | 1997-05-09 | ||
| PCT/DK1998/000183 WO1998051685A1 (en) | 1997-05-09 | 1998-05-07 | Method of manufacturing sertindole |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199901021A1 EA199901021A1 (ru) | 2000-06-26 |
| EA003248B1 true EA003248B1 (ru) | 2003-02-27 |
Family
ID=26064179
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199901021A EA003248B1 (ru) | 1997-05-09 | 1998-05-07 | Способ получения сертиндола |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6335463B1 (ru) |
| EP (2) | EP0983264B1 (ru) |
| JP (1) | JP2002515904A (ru) |
| KR (2) | KR100546477B1 (ru) |
| CN (2) | CN1243001C (ru) |
| AT (2) | ATE286047T1 (ru) |
| AU (1) | AU731835B2 (ru) |
| BG (1) | BG64007B1 (ru) |
| BR (1) | BR9808740A (ru) |
| CA (1) | CA2288334C (ru) |
| CZ (2) | CZ299015B6 (ru) |
| DE (2) | DE69828454T2 (ru) |
| DK (2) | DK1260511T3 (ru) |
| EA (1) | EA003248B1 (ru) |
| ES (2) | ES2234961T3 (ru) |
| HK (1) | HK1029583A1 (ru) |
| HU (1) | HU226858B1 (ru) |
| IL (1) | IL132461A (ru) |
| IS (2) | IS2158B (ru) |
| NO (2) | NO325918B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ500700A (ru) |
| PL (1) | PL191174B1 (ru) |
| PT (2) | PT983264E (ru) |
| SI (2) | SI1260511T1 (ru) |
| SK (2) | SK285221B6 (ru) |
| TR (2) | TR200003421T2 (ru) |
| UA (1) | UA61105C2 (ru) |
| WO (1) | WO1998051685A1 (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6489341B1 (en) | 1999-06-02 | 2002-12-03 | Sepracor Inc. | Methods for the treatment of neuroleptic and related disorders using sertindole derivatives |
| AR039116A1 (es) * | 2002-03-27 | 2005-02-09 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la manufactura de sertindol |
| US20060149076A1 (en) * | 2002-08-02 | 2006-07-06 | Frederick Hicks | Copper catalyzed arylation |
| KR20070026396A (ko) * | 2004-01-30 | 2007-03-08 | 베이징 투올린 메디슨 사이언스 앤드 테크놀로지 컴파니 리미티드 | 마라스미우스 안드로사세우스 Ｌ．ｅｓ Ｆｒ 추출물,피페리돈 유도체 및 항고혈압제로서의 그 용도 |
| KR100683274B1 (ko) * | 2004-02-12 | 2007-02-15 | 에스케이케미칼주식회사 | 치환된 벤조피란 화합물의 제조방법 |
| US20070212412A1 (en) * | 2005-09-08 | 2007-09-13 | H. Lundbeck A/S | Stable solid formulation of sertindole |
| TW200821296A (en) * | 2006-06-01 | 2008-05-16 | Lundbeck & Co As H | Use of sertindole for the preventive treatment of suicidal behaviour |
| CN101362748B (zh) * | 2008-09-23 | 2012-09-05 | 上海医药工业研究院 | 一种制备舍吲哚的方法 |
| CN101362704B (zh) * | 2008-09-23 | 2012-04-18 | 上海医药工业研究院 | N-(4-氟苯基)-n-(2-羧基-4-氯苯基)甘氨酸的制备方法 |
| CN101591330B (zh) * | 2009-06-29 | 2013-03-06 | 上海医药工业研究院 | 舍吲哚晶型及其制备方法 |
| CN101899036B (zh) * | 2010-07-22 | 2012-12-19 | 郑州大学 | 以烷基咪唑型离子液体为溶剂制备舍吲哚的方法 |
| CN103214463A (zh) * | 2013-03-30 | 2013-07-24 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种新的舍吲哚制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3131527A1 (de) * | 1981-08-08 | 1983-02-24 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 1-phenyl-2-aminocarbonylindol-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| IE58370B1 (en) * | 1985-04-10 | 1993-09-08 | Lundbeck & Co As H | Indole derivatives |
| IT1271352B (it) * | 1993-04-08 | 1997-05-27 | Boehringer Ingelheim Italia | Derivati dell'indolo utili nel trattamento dei disturbi del sistema nervoso centrale |
| DE19532054A1 (de) * | 1995-08-31 | 1997-03-06 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von N-Carboxymethylen-4-chlor-anthranilsäure, sowie deren Dialkylestern |
-
1998
- 1998-05-07 BR BR9808740-1A patent/BR9808740A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-05-07 AT AT02018748T patent/ATE286047T1/de active
- 1998-05-07 CZ CZ20050518A patent/CZ299015B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-07 AU AU72062/98A patent/AU731835B2/en not_active Ceased
- 1998-05-07 PT PT98919090T patent/PT983264E/pt unknown
- 1998-05-07 KR KR1019997010319A patent/KR100546477B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-05-07 DK DK02018748T patent/DK1260511T3/da active
- 1998-05-07 DE DE69828454T patent/DE69828454T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-07 EP EP98919090A patent/EP0983264B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-07 JP JP54871198A patent/JP2002515904A/ja not_active Ceased
- 1998-05-07 TR TR2000/03421T patent/TR200003421T2/xx unknown
- 1998-05-07 IL IL13246198A patent/IL132461A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-07 CZ CZ0396099A patent/CZ298509B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-07 SK SK1527-99A patent/SK285221B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-07 SI SI9830747T patent/SI1260511T1/xx unknown
- 1998-05-07 ES ES02018748T patent/ES2234961T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-07 EP EP02018748A patent/EP1260511B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-07 EA EA199901021A patent/EA003248B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-07 HU HU0003365A patent/HU226858B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-05-07 SI SI9830608T patent/SI0983264T1/xx unknown
- 1998-05-07 CN CNB988048353A patent/CN1243001C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-07 KR KR1020057015729A patent/KR100627616B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-05-07 PT PT02018748T patent/PT1260511E/pt unknown
- 1998-05-07 TR TR1999/02759T patent/TR199902759T2/xx unknown
- 1998-05-07 CA CA002288334A patent/CA2288334C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-07 ES ES98919090T patent/ES2213897T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-07 DK DK98919090T patent/DK0983264T3/da active
- 1998-05-07 DE DE69821477T patent/DE69821477T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-07 SK SK54-2006A patent/SK285410B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-07 WO PCT/DK1998/000183 patent/WO1998051685A1/en active IP Right Grant
- 1998-05-07 NZ NZ500700A patent/NZ500700A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-07 AT AT98919090T patent/ATE258929T1/de active
- 1998-05-07 PL PL336578A patent/PL191174B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-05-07 US US09/423,096 patent/US6335463B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-07 CN CNB2003101046201A patent/CN1301963C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-05 UA UA99116293A patent/UA61105C2/ru unknown
-
1999
- 1999-10-19 IS IS5222A patent/IS2158B/is unknown
- 1999-11-04 BG BG103857A patent/BG64007B1/bg unknown
- 1999-11-08 NO NO19995457A patent/NO325918B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-05 HK HK01100142A patent/HK1029583A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-15 IS IS8468A patent/IS2324B/is unknown
-
2007
- 2007-12-03 NO NO20076208A patent/NO331924B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO331924B1 (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av 5-klor-1-(4-fluorfenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indol | |
| CN116715663A (zh) | 一种非奈利酮及其中间体的制备方法 | |
| EP2608791B1 (en) | A process for the preparation of imatinib base | |
| CN103068815A (zh) | 制备2-(环己基甲基)-n-{2-[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的方法 | |
| JP7252978B2 (ja) | ２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）安息香酸を調製するためのプロセス | |
| CA2486883C (en) | Method of manufacturing sertindole | |
| JPH07300450A (ja) | グアニジンの製造方法 | |
| JP2587336B2 (ja) | 塩酸ベバントロールの製造方法 | |
| CA2368024A1 (en) | Process for preparing [s-(r*,s*)]-.beta.-[[[1-[1-oxo-3-(4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]carbonyl]amino]-3-pyridinepropanoic acid and derivatives | |
| JP2007528385A (ja) | オキシカルバゼピンの製造方法 | |
| HRP980395A2 (en) | Method of manufacturing sertindole | |
| JP4441260B2 (ja) | ４−アミノ−４−フェニルピペリジン類の製造方法 | |
| JPWO2019157426A5 (ru) | ||
| MXPA99010191A (en) | Method of manufacturing sertindole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY RU |