[go: up one dir, main page]

BG64007B1 - Метод за получаване на сертиндол - Google Patents

Метод за получаване на сертиндол Download PDF

Info

Publication number
BG64007B1
BG64007B1 BG103857A BG10385799A BG64007B1 BG 64007 B1 BG64007 B1 BG 64007B1 BG 103857 A BG103857 A BG 103857A BG 10385799 A BG10385799 A BG 10385799A BG 64007 B1 BG64007 B1 BG 64007B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
fluorophenyl
chloro
indole
acid
alkali metal
Prior art date
Application number
BG103857A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103857A (bg
Inventor
Sommer Michael Bech
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of BG103857A publication Critical patent/BG103857A/bg
Publication of BG64007B1 publication Critical patent/BG64007B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C07C227/06—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid
    • C07C227/08—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid by reaction of ammonia or amines with acids containing functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

По метода се получава N-(4-флуорфенил)-N- (2-карбокси-4- хлорфенил) глицин чрез взаимодействие на сол на алкален метал на 2,5-дихлорбензоена киселинасъс сол на алкален метал на N-(4-флуорфенил)глицин във водна алкална среда в присъствието на меден катализатор. Следва циклизиране на глицин до съответния 3-ацетокси-индол;редуциране на 3-ацетокси- индол и следващо елиминиране на Н2О, като при това се образува 5-хлоро-1-(4-флуорфенил) индол, който взаимодейства с 4-пиперидон в смес от оцетна киселина и концентрирана HCl. Полученият 5-хлоро-1-(4-флуорфенил)-3-(1,2,3,6-тетрахидропиридин-4-ил)индолсе редуцира, и това съединение взаимодейства с 1-(2-хлоретил)-2-имидазолидинол до получаването на сертиндол. Алтернативно, 5-хлоро-1-(4-флуорфенил) 3-(1,2,3,6-тетрахидропиридин-4-ил) индол най-напред взаимодейства с 1-(2-хлоретил)-2-имидазолидинол,следва редуциране на получения при това сертиндол. Този метод използва реактиви и разтворители, които са подходящи и дават възможност за получаване вувеличен мащаб, като общите добиви са подобрени.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до метод за получаване на съединението 1-[2-[4-[5-хлоро-1(4-флуорфенил) -1 -Н-индол-З-ил] -1 -пиперидинил] етил] -2-имидазолидинон с препоръчаното от 1NN наименование сертиндол, и до нов метод за получаване на междинните съединения N- (4-флуорфенил) -N- (2-карбокси-4-хлорфенил) глицин и 5-хлоро-1-(4-флуорфенил)-3(1,2,3,6-тетрахидропиридин-4-ил)индол, използвани в метода.
Предшестващо състояние на техниката
Сертиндол е известно антипсихотично лекарство с формула
Съединението е описано в US 4 710 500, а неговата антипсихотична активност е описана в US 5 112 838. Сентиндолът е мощен централно действащ антагонист на 5-НТ2 рецептор in vivo, и освен това е описано, че е активен в примерни модели за ефектите при лечение на безпокойство, хипертония, злоупотреба с лекарства и познавателни разстройства. Установено е, че показва антипсихотичен ефект при клинично изследване Psychopharmacology (1996) 124:168-175.
US 4 710 500 описва клас съединения от 1 -арил-3- (пиперазинил) -, тетрахидропиридил, или пиперидил)индол, включително сертиндол. Описани са голям брой методи за получаването на съединенията, някои от които биха могли да се използват при получаването на сертиндол. Методите са следните:
а) взаимодействие на подходящо заместен 1 -арилиндол с подходящ 1 -заместен-4-пиперидон и следващо редуциране на получено то съединение тетрахидропиридил;
b) арилиране на съответното съединение 1-незаместен индол;
c) редуциране на съответното съединение, имащо оксо група на 2-позиция в индолния пръстен.
Дадени са специфични примери за сертиндол, но не е описана никаква експериментална методика за неговото получаване.
Perregaard et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 1092-1101, описва нов метод за получаване на сертиндол. Този метод съдържа взаимодействие на 5-хлоро-1-(4-флуорфенил) индол с 4-пиперидон в смес от трифлуороцетна киселина и оцетна киселина, редуциране на получения в резултат на това 5-хлоро-1-(4-флуорфенил) -3-(1,2,3,6-тетрахидропиридин-4-ил) индол, за да се получи 5-хлоро-1-(4-флуорфенил)-3-(пиперидин-4-ил) индол, който за свой ред взаимодейства с 1-(2-хлоретил)-2-имидазолидинон в присъствие на К2СО3 и KJ в метил изобутил кетон (MIBK). 5-хлоро- 1-(4-флуорфенил)индолът се получава от съответния
3-ацетоксииндол чрез редукция с NaBH4 в метанол и следващо елиминиране на Н2О в кисела среда. 3-ацетоксииндолът се получава от N - (4-флуорфенил) -N- (2-карбокси-4-хлорфенил) глицин по известни методи.
Метод за получаване на N-(4-флуорфенил) -N- (2-карбокси-4-хлорфенил) глицин се описва в Perregaard et al., Dansk Kemi, 95, 3. p. 6-9. Чрез този метод глицинът се получава чрез меден катализатор при взаимодействие на 2,5-дихлорбензоена киселина с N-(4-флуорфенил) глицин. Използват се калиевите соли на двете киселини в присъствие на К2СО3 в разтворител N-метилпиролидон (NMP).
Установено е, че посочените по-горе методи не са полезни в технологично отношение. Общите добиви са много малки и се изисква използването на реакции или на разтворители, които не са подходящи и като цяло не дават възможност за големи добиви, поради неблагоприятни причини за околната среда, и поради безопасността. Освен това, поради водоразтворимостта на NMP, обработването на реакцията е трудоемко, а регенерирането на NMP е скъпо и отнема много време.
Изобретението се отнася до нов метод за получаването на сертиндол, по който в технологично отношение се избягват посочените недостатъци.
Установено е, че главните ограничаващи етапи на метода са получаването на N-(4флуорфенил) -N- (2-карбокси-4-хлорфенил) глицин и взаимодействието на 5-хлоро-1-(4-флуорфенил) индол с 4-пиперидон.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение осигурява метод за получаването на N-(4-флуорфенил) N - (2-карбокси-4-хлорфенил) глицин, включващ взаимодействие на сол на алкален метал на 2,5-дихлорбензоена киселина със сол на 5 алкален метал на N-(4-флуорфенил) глицин във водна алкална среда, в присъствието на меден катализатор и следващо действие на водна киселина съгласно следващата реакционна схема:
CI
1)основ«/Си/нр
2)кисеЛ1М разредена с ВОДа
СООН
NCH2COOH
F като 1^ и М2 са йони на алкални метали. Съгласно Perregaard et al., Dansk Kemi, 95, реакция, използваща калиевите соли на реактивите, се осъществява в NMP. Обаче използването на NMP изисква време, необходимо за екстрактивно обработване, и реакцията доставя съществено количество от катранови странични продукти. Температурата на реакцията е120-130°С.
Чрез осъществяване на реакцията във водна среда, вместо в NMP, се получава повисок добив и само незначително количество от катранови странични продукти. Освен това процесът на обработване е опростен и с използването на водна среда се запазва околната среда от замърсяване. Температурата на реакцията е понижена до температурата на кипене на водната среда под обратен хладник или под нея.
В друг аспект изобретението осигурява нов метод за получаването на 5-хлоро-1-(4флуорфенил) -3-(1,2,3,6-тетра-хидропиридин-4ил) индол, включващ взаимодействие на 5-хлоро-1-(4-флуорфенил) индол с 4-пиперидон в смес от минерална киселина и оцетна киселина, както е показано на следващата реакционна схема:
Като се използва смес от оцетна киселина и минерална киселина, вместо смес от трифлуороцетна киселина - оцетна киселина, 45 се постигат съществени предимства за околната среда. Освен това трифлуороцетната киселина е много летлива и следователно е нежелана при много мащабно получаване. Също така образуването на нежелания бис-заместен 50 пиперидин може да се избегне:
Н;С1
В още един аспект изобретението осигурява нов метод за получаване на сертиндол, включващ получаването на N-(4-флуорфенил)М-(2-карбокси-4-хлорфенил) глицин чрез реакция, включваща катализирано с меден катализатор взаимодействие на сол на алкален метал на 2,5-дихлорбензоена киселина със сол на алкален метал на N-(4-флуорфенил) глицин във водна алкална среда в присъствието на меден катализатор и/или в която се получава 5-хлоро-1 - (4-флуорфенил) -3- (1,2,3,6-тетрахидропиридин-4-ил)индол, чрез реакция, включваща взаимодействие на 5-хлоро-1 - (4-флуорфенил) индол с 4-пиперидон в смес от минерална киселина и оцетна киселина.
Взаимодействието на солта на алкален метал на 2,5-дихлорбензоена киселина със солта на алкален метал на N-(4-флуорфенил) глицин се извършва при повишена температура, удобно е при температура между 80°С и температурата на кипене на средата под обратен хладник, за предпочитане при температура около температурата на кипене на средата под обратен хладник.
Навсякъде в описанието и в патентните претенции терминът водна среда е предназначен да включва като реакционна среда вода и вода, към която е прибавен съразтворител, като етиленгликол. За предпочитане се използва вода, като деминерализирана, дейонизирана или дестилирана вода.
Предпочитаните за реакцията соли на алкалните метали са литиеви, натриеви или калиеви соли и следователно се използват същите соли на реактивите. Още по-предпочитани за използване са калиевите соли.
Важно е, че НС1, получена по време на реакцията, се неутрализира, за да се избегнат нежелани странични реакции. Реакционната среда се прави алкална, като се прибавя основа, например хидроксид на алкален метал, ацетат на алкален метал, карбонат на алкален метал, кисел карбонат на алкален метал, фосфат на алкален метал, или цитрат на алкален метал. За предпочитане се използва карбонат на алкален метал, например Li2CO3, Na2CO3 или К2СО3. Следователно се използва същият алкален метал, включен в реактивите. За предпочитане основата е калиев карбонат. Количеството на основата за предпочитане е поголямо от стехиометричното количество на 2,5дихлорбензоената киселина. От друга страна, увеличаването на [ОН'] може да предизвика хидролиза на 2,5-дихлорбензоената киселина, от което се намалява добивът. Така че основата може удобно да се прибавя постепенно по време на процеса.
Катализаторът може да бъде който и да е Си (0)-катализатор, за предпочитане мед-бронз. Той се прибавя в каталитични количества. Специфичното количество не е критично и може лесно да се определи от специалистите.
Съотношението между количествата на солта на алкален метал на N-(4-флуорфенил) глицин и солта на алкален метал на 2,5дихлорбензоената киселина е удобно да е между 0,5 и 3,0, за предпочитане от 1,0 до 2,5 и най-много се предпочита от 2,0 до 2,3 mol/mol. Излишният N-(4-флуорфенил) глицин може да се регенерира.
Реакцията се осъществява удобно в минималното количество воден разтворител, което е все още възможно технологично. По този начин добивът се подобрява чрез намаляване на разтворителя. Количеството на водата за предпочитане е по-малко от 10 ml/g N-(4-флуорфенил) глицин, повече се предпочита да е по-малко от 5 ml/g, по-специално по-малко от 3,5 ml/g, а най-много се предпочита помалко от 2,5 ml/g.
Реакционното време не е много критично и може лесно да се определи от специалистите.
Обработването на продукта с разредена водна киселина може да се осъществи просто чрез прибавяне на филтрираната реакционна смес към разредена киселина, като при това се утаява продуктът. След това продуктът може да се пречисти с горещ толуен или чрез прекристализиране из воден етанол. Разредената водна киселина за предпочитане е солна киселина.
При взаимодействието на 5-хлоро-1-(4флуорфенил)индола с 4-пиперидон използваната минерална киселина за предпочитане е фосфорна киселина, азотна киселина, сярна киселина, такава която е повече от 30% тегло/ тегло водна НС1, за предпочитане концентрирана солна киселина. Под концентрирана HCI се разбира около 37% тегло/тегло воден НС1.
4-пиперидонът за предпочитане се използва под формата на 4-пиперидон-хидрат, хидрохлорид.
Реакцията за предпочитане се осъществява без излишен пиперидон-хидрат хидрохло рид. За предпочитане се използва повече от
1,5 еквивалент 4-пиперидон на еквивалент 5хлоро-1-(4-флуорфенил)индол, още повече се предпочита повече от 1,75. Удобно е да се използват 2,0 еквивалента.
Важно е, че присъства достатъчно киселина, за да се даде възможност за достатъчен добив. Когато като минерална киселина се използва солна киселина, за предпочитане е тя да се използва в количество най-малко 2,5 ml концентрирана НС1 на грам 5-хлоро-1-(4-флуорфенил) индол. Най-предпочитаното съотношение е от 3,5 до 5 ml концентрирана НС1 на грам 5-хлоро-1-(4-флуорфенил) индол.
Количеството на оцетната киселина трябва да бъде достатъчно, за да направи реакцията технологично възможна. Удобно е да се използва най-малко 8 ml оцетна киселина на грам
5-хлоро-1-(4-флуорфенил) индол. За предпочитане е количеството на оцетната киселина да е повече от 10 ml оцетна киселина на грам 5хлоро-1-(4-флуорфенил) индол, най-много се предпочита да е 10-14 ml. Съотношението между оцетната киселина и концентрирана НС1 за предпочитане е от 2:2 до 4:1 обем/обем.
Реакцията се осъществява удобно чрез прибавяне на капки на разтвор от 5-хлоро-1(4-флуорфенил) индол в гореща оцетна киселина към пиперидон-хидрат, хидрохлорид, или чрез смесване на двата реактива в смес от оцетна киселина и минерална киселина със следващо нагряване при температура на кипене под обратен хладник. Реакционното време се определя лесно от специалистите в областта на техниката.
Междинното съединение може да се обработва съгласно конвенционален начин.
Следващият метод, за получаване на сертиндол се състои в циклизиране на Ь1-(4-флуорфенил) -N- (2-карбокси-4-хлорфенил) глицин до съответния 3-ацетоксииндол, като се използва eg. оцетен анхидрид в присъствие на ацетат на алкален метал, например натриев ацетат. След това се получава 5-хлоро-1-(4-флуорфенил) индол от 3-ацетоксииндол чрез редуциране и следващо елиминиране на Н2О. Полученият 5-хлоро-1-(4-флуорфенил) индол взаимодейства с 4-пиперидон съгласно описания погоре метод, полученият 5-хлоро-1-(4-флуорфенил) -3- (1,2,3,6-тетрахидропиридин-4-ил) индол се редуцира, за да се получи 5-хлоро-1-(4флуорфенил)-3-(пиперидин-4-ил)индол, който на свой ред взаимодейства с 1-(2-хлоретил)-2имидазолидинон, за да се получи сертиндол. Алтернативно, 5-хлоро-1 -(4-флуорфенил)-3(1,2,3,6-тетрахидропиридин-4-ил) -индолът може най-напред да взаимодейства с 1-(2-хлоретил)-2-имидазолидинон, след това се редуцира, при което се получава сертиндол, който може да се изолира като кисела присъединителна сол, например тартарат, или като свободна основа.
Солта на алкален метал на 2,5-дихлорбензоената киселина и солта на алкален метал на М-(4-флуорфенил) глицин, използвани като начални продукти, се получават лесно от достъпните чрез търговската мрежа 2,5-дихлорбензоена киселина и N-(4-флуорфенил)глицин, съответно чрез стандартни методи.
Сертиндолът, получен съгласно посочения метод, може удобно да се получи в лекарствена форма за приложение съгласно описанието на US 5 112 838.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1. Получаване на И-(4-флуорфенил) -N - (2-карбоксифенил) глицин
Суспензия, съдържаща калиев 2,5-дихлорбензоат (100 g, 0,44 mol, 1 екв.), калиев N-(4флуорфенил)глицинат (190 g, 0,92mol, 2,1 екв.), калиев карбонат (36,2 g, 0,26 mol, 0,6 екв. СО3), меден бронз (2,8 g, 0,04 mol Cu, 0,1 екв.) и 250 ml деминерализирана вода се нагряват при температура на кипене под обратен хладник в атмосфера на N2 в продължение на 20,5 h и след това се охлаждат до 50°С.
2,5 ml вода и 5 g активиран въглен се прибавят към реакционната смес, която, с изключение на Cu-бронз, е хомогенна. Сместа се оставя да се охлади при разбъркване в продължение на 1 h и се филтрира. Филтърният кейк се промива с вода 2 х 125 ml. Филтратът се излива в смес от лед (2 I) и 37% водна НС? (3-400 ml) при енергично разбъркване, като при това изкристализира суровият продукт под формата на фин, кристален, жълто-кафяв продукт. Суспензията се разбърква при 78-80°С в продължение на 30 min, охлажда се до 1520°С, филтрира се, филтърният кейк се промива с 500 ml вода и се суши при въздушно аериране в продължение на една нощ при 50®С. Филтратът се събира за регенериране на N-(4флуорфенил) глицината.
Добив на суров продукт: 113 g (80,3 %), mp. 170-186°С.
HPLC-анализ: 84,2% тегло/тегло продукт, 10,5% тегло/тегло 3-хлорсалицилова киселина.
g от по-горе посочения сух продукт след това се пречистват, като се суспендират в 200 ml толуен и се нагряват при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 30 min. Суспензията се оставя да се охлади до стайна температура при разбъркване и след това се филтрира. Филтърният кейк се промива с толуен (20 ml) и се суши в продължение на една нощ във вакуум при 50°С.
Добив: 17,0 g, mp. 190-92°С. Чистота > 98% съгласно определението чрез NMR-анализ (ядреномагнитен резонанс).
Пример 2. Получаване на И-(4-флуорфенил) -N - (2-карбоксифенил) глицин
2,10 kg калиев 2,5-дихлорбензоат се прибавя към 180 1 реактор и се прибавя 36,0 1 вода. Тази смес се загрява при разбъркване, докато цялата твърда част съществено се разтвори (темп. 60-70°С) и се прибавя бавно 25,0 kg калиев N-(4-флуорфенил) глицинат. Сместа се нагрява, докато всички продукти се разтворят, т.е. при около 80°С и се прибавя към смес от 7,67 kg К2СО3, 582 g Cu-бронз и 7 1 вода. Комбинираната смес се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на една нощ (около 15 h) и се охлажда до 50°С. Прибавя се 1 kg активиран въглен, суспендиран в 5 1 вода, и след това се прибавят 40 1 вода. Сместа се разбърква, като се охлажда в продължение на 1 h, и се филтрира през нуч-филтър, покрит с филтърна вата. Филтърният кейк се промива с 101 вода и зеленият филтрат се излива бавно, в продължение на 2 h, в смес от 22,5 1 37% НС1 и 30 1 вода, при слабо нагряване (45-50°С) и при разбъркване. Сместа се загрява до 72°С, охлажда се до 25°С и се филтрира. Филтърният кейк се промива с вода (2 х 10 1) и се суши на тарелки в продължение на една нощ при 60°С. Добив 26,7 kg суров бледожълт кристален продукт.
26,7 kg от суровия продукт се прехвърлят в 200 1 реактор и се прибавя 159 1 толуен, сместа се нагрява при температура на кипене под обратен хладник (90°С) в атмосфера на Nj. След това сместа се дестилира, докато се достигне температура 110°С (5 1 дестилат). Прибавя се 5 1 толуен и сместа се нагрява под обратен хладник при 110°С в продължение на 2 h, охлажда се до около 60°С и се оставя в продължение на една нощ при 27°С. Сместа се филтрира, филтърният кейк се промива с толуен (3 х 15 1) и се суши, като по този начин се получава 21,0 kg чисто съединение съгласно заглавието.
Пример 3. 1 - (4-флуорфенил)-3-ацетокси-5-хлориндол
N - (4-флуорфенил) -N- (2-карбоксифенил) глицин (717,1 g, 222 mol, 0,2 екв.) и оцетен анхидрид се поставят в 41 тригърлена колба, снабдена с механична бъркалка и кондензатор на обратен хладник.
Суспензията се нагрява при разбъркване при температурата на кипене под обратен хладник. Реакционната смес се нагрява при условията на обратен хладник в продължение на 1 h и се охлажда до стайна температура в баня лед/вода. Хомогенната суспензия се излива при разбъркване върху лед (2 1) и се неутрализира с концентрирана NaOH (приблизително 6 1) до pH 6-7. По време на неутрализирането температурата се поддържа приблизително под 30°С, което изисква прибавянето на допълнителни 5-6 1 лед. Полученият при това продукт се утаява и се изолира чрез филтриране. Продуктът се промива добре с 3 1 вода и 2 1 n-хептан и се суши в продължение на една нощ под вакуум при 60°С.
Добив: 600,5 g (89,1%), mp 109-12’С.
Пример 4.1- (4-флуорфенил) -5-хлориндол 1 - (4-флуорфенил) -З-ацетокси-5-хлориндол (700,0 g, 0,33 mol) се разтваря в 1000 ml EtOH. В продължение на 1 h се прибавя натриев борохидрид (18,7 g, 1,5 екв.) на партиди и се нагрява при температурата на кипене под обратен хладник. Реакционната смес се разбърква при условията на обратен хладник в продължение на една нощ и се охлажда до стайна температура. Прибавя се концентрирана НС1 (приблизително 50 ml до pH 1) и реакционната смес се разбърква в продължение на 1 h при стайна температура. Прибавя се 200 ml деминерализирана вода и получената суспензия се филтрира. Филтърният кейк се промива с допълнителни 50 ml вода и 10 ml EtOH. Продуктът се суши в продължение на една нощ под вакуум при 50®С.
Добив: 68,4 g (84,7%), mp 191-93°С.
Пример 5. Получаване на 5-хлоро-1-(4-флуорфенил)-3-(1,2,3,6-тетрахидропиридин-4-ил)индол
5-хлоро-1-(4-флуорфенил) индол (6,70 kg) и 4-пиперидонмонохидрат, хидрохлорид (8,38 kg) се прехвърлят в 200 1 реактор в атмосфера на N2. Прибавя се оцетна киселина (67 1) и реакционната смес се нагрява при 60°С. Прибавя се концентрирана НС1 (37%,
33,5 1) в продължение на 1/2 h и след това сместа се загрява до температурата на кипене под обратен хладник (85°С) и нагряването при температурата на кипене под обратен хладник продължава 1 h (при крайна температура 95°С). След охлаждане до 30°С се прибавя 33,5 1 ацетон, след което се охлажда до 25°С. След филтриране, промиване (ацетон 20 1) и сушене във вакуум при 60°С се получава съединението съгласно заглавието под формата на бял прах, при добив 8,94 kg.
Пример 6. 1 - [2- [4- [5-хлоро-1 - (4-флуорфенил) -1 Н-индол-З-ил] -1,2,3,6-тетрахидро-1 пиридил] етил] -2-имидазолидинон
Смесват се 5-хлоро-1-(4-флуорфенил)3-(1,2,3,6-тетрахидропиридин-4-ил) индол (6,0 kg, 16,5mol), 1-(2-хлоретил)-имидазолон (3,19 kg, 1,3 екв.), натриев карбонат (безводен) и метилизобутил кетон (60 1). Реакционната смес се загрява в атмосфера на N2 при разбъркване до 90-950С и се разбърква при тази температура в продължение на една нощ. На следващия ден реакционната смес се филтрира, докато е още гореща. Апаратурата и филтърният кейк се промиват с допълнителни 2,51 метилизобутил кетон. Комбинираните филтрати се оставят в продължение на една нощ, за да изкристализират. Продуктът се изолира чрез нуч-филтър, промива се с 7,5 n-хептан и се суши в продължение на една нощ под вакуум при 60°С.
Добив: 5,39 kg (74,3%), mp 146,4°С.
Пример 7. 1-[2-[4-[5-хлоро-1-(4-флуорфенил) -1 Н-индол-З-ил] -1 -пипериданил] етил] -2имидазолидинон, тартарат
- [2- [4- [5-хлоро-1 - (4-флуорфенил) -1Ниндол-3-ил] -1,2,3,6-тетрахидро-1-пиридил] етил]-2-имидазолидинон (3,5 kg) се разтваря в оцетна киселина (98-100%), като се загрява до 40°С. Прибавя се активиран въглен и суспензията се разбърква в продължение на 1 h, оставя се да престои в продължение на една нощ и се филтрира. Филтърният кейк се промива с 6 1 оцетна киселина. Комбинираните филтрати се прибавят в 501 реактор за хидрогенериране, в атмосфера на N2. Прибавят се 70 g PtO2, апаратурата се затваря и се продухва в продължение на 5 min с N2. Хидрогенерирането се извършва в поток от Н2 (2,5 Ι/min), за 8,25 Н.
Реакционната смес се продухва с азот, прибавя се активиран въглен и сместа се филтрира през затворен нуч-филтьр. Филтратът се комбинира със съответните филтрати от три други хидрогенирания (общо 14,53 kg изходен продукт) и се изпаряват във вакуум при около 50°С. Филтратът се обработва с толуен 3x101 при 50-60°С. Остатъкът се разтваря в 146 1 етанол и към тази суспензия, при 40°С и при разбъркване се прибавя суспензия от 5,22 kg 1 - (+) винена киселина в 16 1 деминерализирана вода. Суспензията се оставя в продължение на една нощ, без да се охлажда и без да се разбърква. Изкристализиралият тартарат се филтрира през нуч-филтьр и се промива с 15 1 етанол.
Суровият тартарат се прекристализира от 190 1 деминерализирана вода, като се нагрява до кипене (приблизително 78°С). Суспензията се оставя в продължение на една нощ за изкристализиране, без да се охлажда и без да се разбърква. На следващия ден суспензията се охлажда приблизително до 18°С и тартаратът се филтрира, промива се с 60 1 етанол и се суши в продължение на една нощ при аериране, при 60°С.
Пример 8.1-[2-[4-[5-хлоро-1-(4-флуорфенил)-1 Н-индол-З-ил] -1-пипериданил] етил] -2имидазолидинон
7,96 kg 1-[2-[4-[5-хлоро-1-(4-флуорфенил)-1 Н-индол-З-ил] -1,2,3,6-тетрахидро-1 -пиридил] етил] -2-имидазолидинон, тартарат се суспендира в 25 1 деминерализирана вода и се прибавя 30 1 дихлорметан. Към суспензията се прибавя при разбъркване общо 3 1 27% разтвор на NaOH, pH β 9. Сместа се разбърква в продължение на 1 h (pH 9), след което се отделя фазата на дихлорметана.
Водната фаза се екстрахира с допълнителни 15 1 дихлорметан. Събраните заедно дихлорметанови фази се сушат с NaSO4 и се изпаряват. Продуктът се обработва с 5 I ацетон, прибавя се 35 1 ацетон и суспензията се нагрява до температурата на кипене под обратен хладник. Изкристализиралият продукт не се разтваря напълно. Нагряването се преустановява и сместа се оставя в продължение на една нощ да се охлади бавно. Изкристализиралият продукт се изолира чрез филтриране през нуч-филтър, промива се с допълнителни 5 1 ацетон и се суши в продължение на една нощ при аериране, при 60°С.
Добив: 4,90 kg (83,2%), mp 154,7°С.

Claims (29)

1. Метод за получаване на М-(4-флуорфенил) -N- (2-карбокси-4-хлорфенил) глицин, характеризиращ се с това, че се състои в каталитично арилиране от меден катализатор на 2,5-дихлорбензоена киселина с N-(4флуорфенил) глицин, при което се използват 5 соли на алкални метали на 2,5-дихлорбензоена киселина и 14-(4-флуорфенил)глицин във водна алкална среда, в присъствието на меден катализатор съгласно следващата реакционна схема:
като М] и М2 са йони на алкални метали.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че реакцията се осъществява при повишена температура - между 80°С и температура на кипене на средата под обратен хладник, по-специално приблизително при температурата на кипене под обратен хладник.
3. Метод съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че реакционната среда е вода или вода, към която е прибавен съразтворител.
4. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че като разтворител се използва вода.
5. Метод съгласно претенция 3 или 4, характеризиращ се с това, че количеството на водата е по-малко от 10 ml/g 2,5-дихлорбензоена киселина, за предпочитане по-малко от 5 ml/g.
6. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че количеството на водата е по-малко от 3,5 ml/g, за предпочитане е по-малко от 2,5 ml/g 2,5-дихлорбензоена киселина.
7. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че солите на алкалните метали, които се използват, са солите на лития, на натрия и на калия.
8. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че се използват същите соли на реактивите, за предпочитане калиевите соли.
9. Метод съгласно която и да е претенция от 1 до 8, характеризиращ се с това, че основата е карбонат на алкален метал, за пред- почитане ЦСО3, Na2CO3 или К2СО3.
10. Метод съгласно която и да е претенция от 1 до 9, характеризиращ се с това, че алкалният метал на карбоната на алкален метал е същият, като алкалният метал на реактивите.
11. Метод съгласно която и да е претенция от 1 до 8, характеризиращ се с това, че основата е калиев карбонат.
12. Метод съгласно която и да е претенция от 1 до 11, характеризиращ се с това, че количеството на основата е по-голямо от стехиометричното количество на 2,5-дихлорбензоена киселина.
13. Метод съгласно която и да е претенция от 1 до 12, характеризиращ се с това, че катализаторът е мед-бронз.
14. Метод съгласно която и да е претенция от 1 до 13, характеризиращ се с това, че съотношението между количеството на солта на алкален метал на Ь1-(4-флуорфенил) глицин и солта на алкален метал на 2,5-дихлорбензоена киселина е в границите от 0,5 до 3,0, за предпочитане от 1,0 до 2,5, по-специално от 2,0 до 2,3 mol/mol.
15. Метод за получаването на 5-хлоро1- (4-флуорфенил) -3- (1,2,3,6-тетрахидропиридин-4-ил)индол, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на 5-хлоро-1-(4-флуорфенил) индол с 4-пиперидон в смес от минерална киселина и оцетна киселина.
16. Метод съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че 4-пиперидонът се използва под формата на 4-пиперидонхидрат, хидрохлорид.
17. Метод съгласно претенция 15 или 16, характеризиращ се с това, че използваната минерална киселина е фосфорна киселина, азотна киселина, сярна киселина или солна киселина.
18. Метод съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че използваната минерална киселина е концентрирана солна киселина.
19. Метод съгласно претенция 15 или 16, характеризиращ се с това, че се използва най-малко 1,5 еквивалент от 4-пиперидон на еквивалент 5-хлоро-1 - (4-флуорфенил) индол.
20. Метод съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че се използва наймалко 1,75 еквивалент от 4-пиперидон на еквивалент 5-хлоро-1 - (4-флуорфенил) индол.
21. Метод съгласно претенция 20, характеризиращ се с това, че се използват наймалко 2,0 еквивалент от 4-пиперидон на еквивалент 5-хлоро-1 - (4-флуорфенил) индол.
22. Метод съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че солната киселина се използва в количество най-малко 2,5 ml концентрирана НС1 на g 5-хлоро-1-(4-флуорфенил) индол.
23. Метод съгласно претенция 15 или 16, характеризиращ се с това, че се използва най-малко 8 ml оцетна киселина на g 5-хлοροί - (4-флуорфенил) индол.
24. Метод съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, че се използва наймалко 10 ml оцетна киселина на g 5-хлоро-1(4-флуорфенил) индол.
25. Метод съгласно претенция 24, характеризиращ се с това, че се използват 10-14 ml оцетна киселина на g 5-хлоро-1-(4-флуорфенил) индол.
26. Метод съгласно претенция 22, характеризиращ се с това, че съотношението е 3,5 до 5 ml концентрирана НС1 на g 5-хлоро1 - (4-флуорфенил) индол.
27. Метод съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че съотношението меж- ду оцетната киселина и концентрирана НС1 е от 2:1 до 4:1 (обем/обем).
28. Метод за получаване на сертиндол, характеризиращ се с това, че включва получаване на N-(4-флуорфенил)-N-(2-kap6okcH-4хлорфенил) глицин чрез метод съгласно която и да е претенция от 1 до 1.4 и/или получаване на 5-хлоро-1 - (4-флуорфенил) -3- (1,2,3,6-тетрахидропиридин-4-ил) индол, съгласно която и да е претенция от 15 до 27.
29. Метод за получаване на сертиндол, характеризиращ се с това, че включва следните етапи:
a) получаване на N-(4-флуорфенил)-N(2-карбокси-4-хлорфенил) глицин съгласно която и да е претенция от 1 до 14 чрез взаимодействие на сол на алкален метал на 2,5-дихлорбензоена киселина и сол на алкален метал на N-(4-флуорфенил) глицин във водна алкална среда, в присъствието на меден катализатор;
b) циклизиране на N-(4-флуорфенил)Ь1-(2-карбокси-4-хлорфенил) глицин до съответния 3-ацетоксииндол, като се използва оцетен анхидрид/ацетат на алкален метал, за предпочитане натриев ацетат;
c) редуциране на 3-ацетоксииндол;
d) елиминиране на Н2О, при което се получава 5-хлоро-1 - (4-флуорфенил) индол;
e) взаимодействие на 5-хлоро-1-(4-флуорфенил) индол с 4-пиперидон съгласно която и да е претенция от 15 до 27 в смес от оцетна киселина и концентрирана НС1;
f) редукция на получения 5-хлоро-1-(4флуорфенил) -3-(1,2,3,6-тетрахидропиридин-4ил)индол, за да се получи 5-хлоро-1-(4-флуорфенил) -3- (пиперидин-4-ил) индол;
g) взаимодействие на продукта от етап f) с 1-(2-хлоретил)-2-имидазолидинон или взаимодействие на 5-хлоро-1-(4-флуорфенил)-3(1,2,3,6-тетрахидропиридин-4-ил)индол с 1 - (2хлоретил)-2-имидазолидинон, последвано от редукция, при която се получава сертиндол.
BG103857A 1997-05-09 1999-11-04 Метод за получаване на сертиндол BG64007B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4601197P 1997-05-09 1997-05-09
DK53697 1997-05-09
PCT/DK1998/000183 WO1998051685A1 (en) 1997-05-09 1998-05-07 Method of manufacturing sertindole

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103857A BG103857A (bg) 2000-07-31
BG64007B1 true BG64007B1 (bg) 2003-09-30

Family

ID=26064179

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103857A BG64007B1 (bg) 1997-05-09 1999-11-04 Метод за получаване на сертиндол

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6335463B1 (bg)
EP (2) EP0983264B1 (bg)
JP (1) JP2002515904A (bg)
KR (2) KR100546477B1 (bg)
CN (2) CN1243001C (bg)
AT (2) ATE286047T1 (bg)
AU (1) AU731835B2 (bg)
BG (1) BG64007B1 (bg)
BR (1) BR9808740A (bg)
CA (1) CA2288334C (bg)
CZ (2) CZ299015B6 (bg)
DE (2) DE69828454T2 (bg)
DK (2) DK1260511T3 (bg)
EA (1) EA003248B1 (bg)
ES (2) ES2234961T3 (bg)
HK (1) HK1029583A1 (bg)
HU (1) HU226858B1 (bg)
IL (1) IL132461A (bg)
IS (2) IS2158B (bg)
NO (2) NO325918B1 (bg)
NZ (1) NZ500700A (bg)
PL (1) PL191174B1 (bg)
PT (2) PT983264E (bg)
SI (2) SI1260511T1 (bg)
SK (2) SK285221B6 (bg)
TR (2) TR200003421T2 (bg)
UA (1) UA61105C2 (bg)
WO (1) WO1998051685A1 (bg)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6489341B1 (en) 1999-06-02 2002-12-03 Sepracor Inc. Methods for the treatment of neuroleptic and related disorders using sertindole derivatives
AR039116A1 (es) * 2002-03-27 2005-02-09 Lundbeck & Co As H Metodo para la manufactura de sertindol
US20060149076A1 (en) * 2002-08-02 2006-07-06 Frederick Hicks Copper catalyzed arylation
KR20070026396A (ko) * 2004-01-30 2007-03-08 베이징 투올린 메디슨 사이언스 앤드 테크놀로지 컴파니 리미티드 마라스미우스 안드로사세우스 Ｌ．ｅｓ Ｆｒ 추출물,피페리돈 유도체 및 항고혈압제로서의 그 용도
KR100683274B1 (ko) * 2004-02-12 2007-02-15 에스케이케미칼주식회사 치환된 벤조피란 화합물의 제조방법
US20070212412A1 (en) * 2005-09-08 2007-09-13 H. Lundbeck A/S Stable solid formulation of sertindole
TW200821296A (en) * 2006-06-01 2008-05-16 Lundbeck & Co As H Use of sertindole for the preventive treatment of suicidal behaviour
CN101362748B (zh) * 2008-09-23 2012-09-05 上海医药工业研究院 一种制备舍吲哚的方法
CN101362704B (zh) * 2008-09-23 2012-04-18 上海医药工业研究院 N-(4-氟苯基)-n-(2-羧基-4-氯苯基)甘氨酸的制备方法
CN101591330B (zh) * 2009-06-29 2013-03-06 上海医药工业研究院 舍吲哚晶型及其制备方法
CN101899036B (zh) * 2010-07-22 2012-12-19 郑州大学 以烷基咪唑型离子液体为溶剂制备舍吲哚的方法
CN103214463A (zh) * 2013-03-30 2013-07-24 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种新的舍吲哚制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3131527A1 (de) * 1981-08-08 1983-02-24 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 1-phenyl-2-aminocarbonylindol-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
IT1271352B (it) * 1993-04-08 1997-05-27 Boehringer Ingelheim Italia Derivati dell'indolo utili nel trattamento dei disturbi del sistema nervoso centrale
DE19532054A1 (de) * 1995-08-31 1997-03-06 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von N-Carboxymethylen-4-chlor-anthranilsäure, sowie deren Dialkylestern

Also Published As

Publication number Publication date
AU731835B2 (en) 2001-04-05
EP0983264B1 (en) 2004-02-04
SI0983264T1 (en) 2004-04-30
BG103857A (bg) 2000-07-31
DE69828454T2 (de) 2005-12-29
NO995457L (no) 1999-11-08
CN1506350A (zh) 2004-06-23
EP1260511A1 (en) 2002-11-27
IL132461A (en) 2003-09-17
EA003248B1 (ru) 2003-02-27
NO325918B1 (no) 2008-08-18
NO331924B1 (no) 2012-05-07
CA2288334C (en) 2005-03-01
PL191174B1 (pl) 2006-03-31
AU7206298A (en) 1998-12-08
SK285221B6 (sk) 2006-09-07
SK285410B6 (sk) 2007-01-04
DE69828454D1 (de) 2005-02-03
DE69821477T2 (de) 2004-07-22
JP2002515904A (ja) 2002-05-28
UA61105C2 (uk) 2003-11-17
BR9808740A (pt) 2000-10-03
IS2158B (is) 2006-11-15
DK1260511T3 (da) 2005-05-09
HUP0003365A2 (hu) 2001-10-28
PT983264E (pt) 2004-06-30
TR200003421T2 (tr) 2001-04-20
DK0983264T3 (da) 2004-06-14
PL336578A1 (en) 2000-07-03
CN1243001C (zh) 2006-02-22
PT1260511E (pt) 2005-05-31
HK1029583A1 (en) 2001-04-06
ES2234961T3 (es) 2005-07-01
EP0983264A1 (en) 2000-03-08
IL132461A0 (en) 2001-03-19
CN1261363A (zh) 2000-07-26
KR100546477B1 (ko) 2006-01-26
IS5222A (is) 1999-10-19
CN1301963C (zh) 2007-02-28
CZ298509B6 (cs) 2007-10-24
KR20060028670A (ko) 2006-03-31
SI1260511T1 (en) 2005-06-30
CZ299015B6 (cs) 2008-04-02
IS8468A (is) 2006-05-15
NZ500700A (en) 2000-10-27
EP1260511B1 (en) 2004-12-29
HUP0003365A3 (en) 2009-06-29
IS2324B (is) 2007-12-15
ES2213897T3 (es) 2004-09-01
DE69821477D1 (de) 2004-03-11
US6335463B1 (en) 2002-01-01
ATE286047T1 (de) 2005-01-15
ATE258929T1 (de) 2004-02-15
CZ396099A3 (cs) 2000-05-17
SK152799A3 (en) 2000-06-12
KR20010012367A (ko) 2001-02-15
TR199902759T2 (xx) 2000-01-21
NO20076208L (no) 1999-11-08
EA199901021A1 (ru) 2000-06-26
HU226858B1 (en) 2009-12-28
KR100627616B1 (ko) 2006-09-26
WO1998051685A1 (en) 1998-11-19
NO995457D0 (no) 1999-11-08
CA2288334A1 (en) 1998-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3004574B2 (ja) 新規ピペリジン化合物、それらの製造法、およびそれらを含有する製剤組成物
NO331924B1 (no) Fremgangsmate ved fremstilling av 5-klor-1-(4-fluorfenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indol
KR20130029442A (ko) 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 화합물의 제조 방법
JP2013139476A (ja) Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２ｅ−２−プロペンアミドの多形
EP1590335A2 (en) Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors
JP6027529B2 (ja) 新規方法
JP4208463B2 (ja) キノロンカルボン酸誘導体の製造に関する中間体
CA2486883C (en) Method of manufacturing sertindole
JP2002540108A (ja) ［Ｓ−（Ｒ＊，Ｓ＊）］−β−［［［１−［１−オキソ−３−（４−ピペリジニル）プロピル］−３−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］−３−ピリジンプロパン酸及び誘導体を製造する方法
HRP980395A2 (en) Method of manufacturing sertindole
MXPA99010191A (en) Method of manufacturing sertindole
JP3842556B2 (ja) インドール誘導体の製造方法
JP4441260B2 (ja) ４−アミノ−４−フェニルピペリジン類の製造方法
JPH07258181A (ja) アミノエチルグリシンを製造する方法
EP2177221A1 (en) Process for the preparation of substantially optically pure Repaglinide and precursors thereof