[go: up one dir, main page]

EA002056B1 - Endothelin intermediates by asymmetric conjugate addution reaction using a chiral additive - Google Patents

Endothelin intermediates by asymmetric conjugate addution reaction using a chiral additive Download PDF

Info

Publication number
EA002056B1
EA002056B1 EA199900661A EA199900661A EA002056B1 EA 002056 B1 EA002056 B1 EA 002056B1 EA 199900661 A EA199900661 A EA 199900661A EA 199900661 A EA199900661 A EA 199900661A EA 002056 B1 EA002056 B1 EA 002056B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
aryl
group
alkenyl
Prior art date
Application number
EA199900661A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
EA199900661A1 (en
Inventor
Ричард Д. Тилльер
Фенг Ксу
Дэвид М. Щаен
Original Assignee
Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9705858.0A external-priority patent/GB9705858D0/en
Application filed by Мерк Энд Ко., Инк. filed Critical Мерк Энд Ко., Инк.
Publication of EA199900661A1 publication Critical patent/EA199900661A1/en
Publication of EA002056B1 publication Critical patent/EA002056B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/48—Aldehydo radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Length Measuring Devices By Optical Means (AREA)

Abstract

1. A process for the preparation of a compound of formula I: wherein represents: a) 5- or 6-membered heterocyclyl containing one, two or three double bonds, but at least one double bond and 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, N and S, the heterocyclyl is unsubstituted or substituted with one, two or three substituents selected from the group consisting of: OH, CO2R<4>, Br, Cl, F, I, CF3, N(R<5>)2, C1-C8 alkoxy, C1-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, or C3-C8 cycloalkyl, CO(CH2)nCH3, and CO(CH2)nCH2N(R<5>)2, b) 5- or 6-membered carbocyclyl containing one or two double bonds, but at least one double bond, the carbocyclyl is unsubstituted or substituted with one, two or three substituents selected from the group consisting of: OH, CO2R<4>, Br, C1, F, I, CF3, N(R<5>)2, Cl-C8 alkoxy, Cl-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, or C3-C8 cycloalkyl, CO(CH2)nCH3, and CO(CH2)nCH2N(R<5>)2, c) aryl, wherein aryl is as defined below, C1-C8 alkoxy, C1-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, or C3-C8 cycloalkyl, are unsubstituted or substituted with one, two or three substituents selected from the group consisting of: OH, CO2R<4>, Br, Cl, F, I, CF3, N(R<5>)2, C1-C8 alkoxy, C3-C8 cycloalkyl, CO(CH2)nCH3, and CO(CH2)nCH2N(R<5>)2, aryl is defined as phenyl or naphthyl, which is unsubstituted or substituted with one, two or three substituents selected from the group consisting of: OH, CO2R<4>, Br, Cl, F, I, CF3, N(R<5>)2, C1-C8 alkoxy, Cl-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, or C3-C8 cycloalkyl, CO(CH2)nCH3, CO(CH2)nCH2N(R<5>)2, and when two substituents are located on adjacent carbons they can join to form a 5- or 6 membered ring with one, two or three heteroatoms selected from O, N, and S, which is unsubstituted or substituted with one, two or three substituents selected from the group consisting of: H, OH, CO2R<6>, Br, Cl, F, I, CF3, N(R<7>)2, C1-C8 alkoxy, C1-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, or C3-C8 cycloalkyl, CO(CH2)nCH3, and CO(CH2)nCH2N(R<5>)2, R<1> is: a) C1-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C3-C8 cycloalkyl, b) aryl, or c) heteroaryl; heteroaryl is defined as a 5- or 6-membered aromatic ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, N and S, which is unsubstituted or substituted with one, two or three substituents selected from the group consisting of: OH, CO2R<4>, Br, Cl, F, I, CF3, N(R<5>)2 Cl-C8 alkoxy, C1-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, or C3-C8 cycloalkyl, CO(CH2)nCH3, and CO(CH2)nCH2N(R<5>)2, R<2> is OR<4> or N(R<5>)2; R<3> is a) H, b) C1-C8 alkyl, c) C1-C8 alkenyl, d) Cl-C8 alkynyl, e) Cl-C8 alkoxyl, f) C3-C7 cycloalkyl, g) S(O)tR<5>, h) Br, Cl, F, I, i) aryl, j) heteroaryl, k) N(R<5>)2, l) NH2, m) CHO, n) -CO-C1-C8 alkyl, o) -CO-aryl, p) -CO-heteroaryl, q) -CO2R<4>, or r) protected aldehyde; X and Y are independently: O, S, or NR<5>; n is: 0 to 5; t is: 0, 1 or 2; R<4> is Cl-C8 alkyl; R<5> is: C1-C8 alkyl, or aryl; and R<6> is: H, C1-C8 alkyl, and aryl; and R<7> are independently: H, C1-C8 alkyl, and aryl, when there are two R<7> substituents on a nitrogen they can join to form a 3 through 6-membered ring, which is unsubstituted or substituted with one, two or three substituents selected from the group consisting of: OH, CO2R<4>, Br, Cl, F, I, CF3, N(R<5>)2, Cl-C8 alkoxy, C1-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, or C3-C8 cycloalkyl, CO(CH2)nCH3, CO(CH2)nCH2N(R<5>)2; comprising reacting a α, β-unsaturated ester or amide with an organolithium compound, R<1>Li, in the presence of a chiral additive, wherein the chiral additive is selected from the group consisting of: a) (-)-sparteine, b) N,N,N' ,N' -tetra(C1 -C6)-alkyltrans- 1 ,2-diamino-cyclohexane, or c) wherein R<8> and R<9> are independently: H, C1-C6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl or aryl, except that R<8> and R<9> cannot simultaneously be H; and R<10> is H, C1-C6 alkyl or aryl, and an aprotic solvent, wherein the aprotic solvent is selected from the group consisting of tetrahydrofuran, diethyl ether, methyl t-butyl ether, benzene, toluene, hexane, pentane, and dioxane, or a mixture of said solvents at a temperature range of about -78 degree C to about 0 degree C. 2. The process as recited in Claim 1, wherein the number of equivalents of the organolithium compound, R<1> Li, is 1 to about 4. 3. The process as recited in Claim 2, wherein the temperature range is about -78 degree C to about -20 degree C. 4. A process for the preparation of a compound of formula I: wherein represents: a) 5- or 6-membered heterocyclyl containing one, two or three double bonds, but at least one double bond and 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, N and S, the heterocyclyl is unsubstituted or substituted with one, two or three substituents selected from the group consisting of: OH, CO2R<4>, Br, Cl, F, I, CF3, N(R<5>)2, C1-C8 alkoxy, C1-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, or C3-C8 cycloalkyl, CO(CH2)nCH3, and CO(CH2)nCH2N(R<5>)2, b) 5- or 6-membered carbocyclyl containing one or two double bonds, but at least one double bond, the carbocyclyl is unsubstituted or substituted with one, two or three substituents selected from the group consisting of: OH, CO2R<4>, Br, Cl, F, I, CF3, N(R<5>)2, Cl-C8 alkoxy, C1-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, or C3-C8 cycloalkyl, CO(CH2)nCH3, and CO(CH2)nCH2N(R<5>)2, c) aryl, wherein aryl is as defined below, C1-C8 alkoxy, C1-C8 alkyl, C2-Cg alkenyl, C2-Cg alkynyl, or C3-C8 cycloalkyl, are unsubstituted or substituted with one, two or three substituents selected from the group consisting of: OH, CO2R<4>, Br, Cl, F, I, CF3, N(R<5>)2, C1-C8 alkoxy, C3-C8 cycloalkyl, CO(CH2)nCH3, and CO(CH2)nCH2N(R<5>)2, aryl is defined as phenyl or naphthyl, which is unsubstituted or substituted with one, two or three substituents selected from the group consisting of: OH, CO2R<4>, Br, Cl, F, I, CF3, N(R<5>)2, C1-C8 alkoxy, Cl-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, or C3-C8 cycloalkyl, CO(CH2)nCH3, CO(CH2)nCH2N(R<5>)2, and when two substituents are located on adjacent carbons they can join to form a 5- or 6 membered ring with one, two or three heteroatoms selected from O, N, and S, which is unsubstituted or substituted with one, two or three substituents selected from the group consisting of: H, OH, CO2R<6>, Br, Cl, F, I, CF3, N(R<7>)2, C1-C8 alkoxy, Cl-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, or C3-C8 cycloalkyl, CO(CH2)nCH3, and CO(CH2)nCH2N(R<5>)2, R<1> is: a) Cl-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C3-C8 cycloalkyl, b) aryl, or c) heteroaryl; heteroaryl is defined as a 5- or 6-membered aromatic ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, N and S, which is unsubstituted or substituted with one, two or three substituents selected from the group consisting of: OH, CO2R<4>, Br, Cl, F, I, CF3, N(R<5>)2, C1-C8 alkoxy, C1-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, or C3-C8 cycloalkyl, CO(CH2)nCH3, and CO(CH2)nCH2N(R<5>)2, R<2> is OR<4> or N(R<5>)2; R<3> is a) CHO, b) CH(oR<4>)2; n is: 0 to 5, t is: 0, 1 or 2; X and Y are independently: O, S, or NR<5>; R<4> is C1-C8 alkyl; R<5> is: C1-C8 alkyl, or aryl; R<6> is: H, C1-C8 alkyl, and aryl; R<7> are independently: H, Cl-C8 alkyl, and aryl, when there are two R<7> substituents on a nitrogen they can join to form a 3 through 6-membered ring, which is unsubstituted or substituted with one, two or three substituents selected from the group consisting of: OH, CO2R<4>, Br, Cl, F, I, CF3, N(R<5>)2, C1-C8 alkoxy, Cl-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, or C3-C8 cycloalkyl, CO(CH2)nCH3, CO(CH2)nCH2N(R<5>)2; comprising the steps of: 1) reacting α, β-unsaturated ester or amide where R<3> is CH(OR<4>)2; with an organolithium compound, R<1>Li, in the presence of a chiral additive, wherein the chiral additive is selected from the group consisting of: a) (-)-sparteine, b) N,N,N' ,N' -tetra(C1-C6)-alkyltrans- 1 ,2-diamino-cyclohexane, or c) wherein R<8> and R<9> are independently: H, C1-C6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl or aryl, except that R<8> and R<9> cannot simultaneously be H; and R<10> is H, C1-C6 alkyl or aryl, and an aprotic solvent at a temperature, wherein the aprotic solvent is selected from the group consisting of tetrahydrofuran, diethyl ether, methyl t-butyl ether, benzene, toluene, hexane, pentane, and dioxane, or a mixture of said solvents range of about -78 degree C to about 0 degree C to give the conjugate adduct; and 2) removing the protecting group with an acid to give the compound of Formula I, where R<3> is CHO. 5. The process as recited in Claim 4, wherein the number of equivalents of the organolithium compound, R<1>Li, is 1 to about 4. 6. The process as recited in Claim 9, wherein the temperature range is about -78 degree C to about -20 degree C. 7. A process for the preparation of comprising reacting α, β-unsaturated ester or amide with an organolithium compound in the presence of a chiral additive, wherein the chiral additive is selected from the group consisting of: a) (-)-sparteine, b) N,N,N' ,N' -tetra(C 1 -C6)-alkyltrans- 1 ,2-diamino-cyclohexane, or c) wherein R<8> and R<9> are independently: H, C1-C6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl or aryl, except that R<8> and R<9> cannot simultaneously be H; and R<10> is C1-C6 alkyl or aryl. and an aprotic solvent, wherein the aprotic solvent is selected from the group consisting of tetrahydrofuran, diethyl ether, methyl t-butyl ether, benzene, toluene, pentane, hexane, and dioxane, or a mixture of said solvents at a temperature range of about -78 degree C to about -20 degree C. 8. The process as recited in Claim 7, wherein the number of equivalents of the organolithium compound, R<1>Li, is 1 to about 4. 9. The process as recited in Claim 8, wherein the temperature range is about -78 degree C to about -50 degree C. 10. The process as recited in Claim 9, wherein the number of equivalents of the organolithium compound, R<1> Li, is 1.5 to about 2.5. 11. The process as recited in Claim 10, wherein the number of equivalents of the organolithium compound, R<1> Li, is 1.5 to ab

Description

Данное изобретение относится к новым ключевым промежуточным соединениям в синтезе антагониста эндотелина и способу получения этих ключевых промежуточных соединений формулы I.

Соединение, характеризующееся высоким сродством, по крайней мере, к одному из двух подтипов рецепторов, обусловливающих дилатацию гладких мышц, таких как кровеносные сосуды или трахея. Соединения эндотелиновых антагонистов представляют, возможно, новые лекарственные средства особенно для лечения артериальной гипертензии, легочной гипертензии (гипертензии малого круга кровообращения), болезни Рейно, острой почечной недостаточности, инфаркта миокарда, стенокардии, инфаркта головного мозга, сужения кровеносных сосудов головного мозга, артериосклероза, астмы, язвы желудка, диабета, рестеноза, гипертрофии предстательной железы, эндотоксинового шока, вызванных эндотоксином множественных органных нарушений или дисеминированного внутрисосудистого свертывания (коагуляции) и/или индуцированной циклоспорином почечной недостаточности или гипертензии.

Эндотелин является полипептидом, состоящим из аминокислот, его продуцируют эндотелиальные клетки сосудов человека или свиньи. Эндотелин оказывает мощное вазоконстрикторное действие и устойчивое и мощное прессорное действие (повышающее кровяное давление) (Ма1ите, 332, 411-415, (1988)).

Три изопептида эндотелина (эндотелин-1, эндотелин-2 и эндотелин-3), которые похожи по структуре, существуют в организме животных, включая человека, и эти пептиды проявляют вазоконстрикторное и прессорное действие (Ргос.Ыа11.Асаб.Зс1, ИЗА, 86.2863-2867, (1989)).

Показано, что уровни эндотелин четко повышаются в крови пациентов при первичной артериальной гипертензии, остром инфаркте миокарда, легочной гипертензии, болезни Рейно, диабете или атеросклерозе, или в промывных жидкостях из дыхательных путей или в крови пациентов с астмой по сравнению с нормальными уровнями (1араи, 1. Нурейепкюп, 12, 79, (1989), 1. Уакси1ат тебюше Вю1оду, 2, 207, (1990), П1аЬе1о1од1а, 33, 306-310, (1990), 1. Ат. Меб. Аккоаабои, 264, 2868 (1990), и Тйе Ьаисе!, ίί, 747-748 (1989) и ίί, 1144-1147 (1990)).

Кроме того, сообщалось о повышенной чувствительности кровеносных сосудов головного мозга к эндотелину в экспериментальной модели ангиоспазма головного мозга (1араи. Зос. СегеЬ. В1ооб Е1о\у & Ме1аЬо1., 1, 73 (1989)), улучшений функции почек при использовании антител к эндотелину в модели острой почечной недостаточности (1. Сйп. туей. 83, 1762-1767 (1989) и ингибировании развития язвы желудка антителами к эндотелину на модели язвы желудка (Ех1гас1 о£ 1арапеке Зос1е1у о£ Ехребтеп1а1

Сайпс И1сег. 50 (1991)). Поэтому предполагают, что эндотелин является одним из медиаторов, вызывающих острую почечную недостаточность или ангиоспазм головного мозга с последующим субарахноидальным кровоизлиянием.

Эндотелин секретируют не только эндотелиальные клетки, а также эпителиальные клетки трахеи или клетки почек (ЕЕВЗ Ьейегк, 255, 129132 (1989) и ЕЕВЗ ЬеПегк, 249, 42-46 (1989)).

Также обнаружено, что эндотелин контролирует высвобождение физиологически активных эндогенных веществ таких как ренин, предсердный натрийуретический пептид, эндотелиальный фактор релаксации (ЕОВЕ), тромбоксан А2, простациклин, норадреналин, ангиотензин П и субстанция Р (Вюсйет. Вюрйук, Век. Соттип., 157, 1164-1168 (1988); Вюсйет. Вюрйук, Век. Соттип., 155, 20 167-172 (1989); Ргос. Ыаб. Асаб. Зс1. ИЗА, 85 1 9797-9800 (1989); 1. Сагбюуакс. Рйагтасо1., 13, З89-92 (1989); 1арап. 1. Нурейепкюп, 12, 76 (1989) и Ыеитокаепсе Ьейегк, 102, 179-184 (1989)). Кроме того, эндотелин вызывает сокращение гладких мышц жедудочнокишечного тракта и гладкой мышцы матки (ЕЕВЗ Ьейетк, 247, 337-340 (1989); Еиг. 1. Рйагтасо1., 154, 227-228 (1988); и Вюсйет. Вюрйук, Век. Соттип., 159, 317-323 (1989)). Показано, что эндотелин стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов крысы, что позволяет предположить возможное участие в артериальной гипертрофии (А1йетокс1еток1к, 78, 225-228 (1989)). К тому же, так как рецепторы эндотелина присутствуют с высокой плотностью не только в периферических тканях, но также в центральной нервной системе, а введение эндотелина в головной мозг вызывает изменение поведения животных, вероятно, эндотелин играет важную роль в контроле функций нервной системы (Ыеитокаепсе Ьейегк, 97, 276279 (1989)). В частности полагают, что эндотелин является одним из медиаторов боли (Ьбе Заепсек, 49, РЕ61-РЬ65 (1991)).

Внутреннюю гиперпластическую реакцию вызывают баллонной денудацией (снятием поверхностного слоя) эндотелия сонной артерии крысы. Эндотелин вызывает значительное усиление внутренней гиперплазии (1. Сатбюуакс. Рйатшасой, 22, 355-359 и 371-373 (1993)). Эти данные подтверждают роль эндотелина в патогенезе рестеноза сосудов. Недавно было показано, что как ЕТа, так и ЕТВ рецепторы имеются в простате человека и эндотелин вызывает мощное сокращение их. Эти результаты позволяют предположить вероятность того, что эндотелин вовлечен в патофизиологию доброкачественной гиперплазии простаты (1. ито1оду, 151, 763-766 (1994), Мо1еси1аг Рйагтосо1., 45, 306-311 (1994)).

С другой стороны, эндотоксин является одним из возможных стимуляторов высвобождения эндотелина. Наблюдают значительное повышение уровней эндотелина в крови или в супернатанте культуры эндотелиальных клеток при введении эндотоксина экзогенно животным или добавлении его в культуру эндотелиальных клеток, соответственно. Эти данные позволяют предположить, что эндотелин является важным медиатором заболеваний, вызванных эндотоксином (Вюейет. Вюрйук Век. Соттип., 161, 1220-1227 (1989); и Ле1а РЬу8ю1. 8сапб, 137, 317-318 (1989)).

Кроме того, было описано, что циклоспорин значительно увеличивает секрецию эндотелина в культуре клеток почек (ЬЬС-РКЬ клеток) (Еиг. 1. Рйаттаео1, 180, 191-192 (1990)). К тому же, введение циклоспорина крысам снижает скорость гломерулярной фильтрации и повышает кровяное давление в сочетании со значительным увеличением уровня циркулирующего эндотелина. Эту индуцированную циклоспорином почечную недостаточность подавляют введением антител к эндотелину (КИпеу Ιηΐ., 37, 14871491 (1990)). Таким образом предполагают, что эндотелин существенно вовлечен в патогенез заболеваний, вызванных циклоспорином.

Такие разнообразные воздействия эндотелина обусловлены связыванием эндотелина с эндотелиновыми рецепторами, широко распространенными во многих тканях (Ат. 1. Рйукю1., 256, В856-В866 (1989)).

Известно, что эндотелины вызывают сужение кровеносных сосудов через, по крайней мере, два подтипа рецепторов эндотелина (1. Сатбюуакс.Рйаттасо1, 17 (8ирр1. 7), 8119-8121 (1991)). Одним из рецепторов эндотелина является рецептор ЕТА, скорее селективный к ЕТ-1, чем к ЕТ-3, а другим является рецептор ЕТВ одинаково активный с ЕТ-1 и ЕТ-3. Эти рецепторные белки отличаются друг от друга (Иа1иге, 348, 730-735 (1990)).

Эти два подтипа рецепторов эндотелина характеризуются различным распространением в тканях. Известно, что рецептор ЕТА присутствует, главным образом, в тканях сердечнососудистой системы, тогда как рецептор ЕТВ имеет широкое распространение в различных тканях таких как ткани мозга, почек, легких, сердца и сосудов.

Полагают, что вещества, которые специфически ингибируют связывание эндотелина с рецепторами эндотелина, являются антагонистами различных фармакологических активностей эндотелина и успешно используются в качестве лекарственных средств в обширной области. Так как действие эндотелинов осуществляется не только через рецептор ЕТА, но также через рецептор ЕТВ, необходимы новые непептидные вещества с активностью антагонистов рецептора ЕТ к любому подтипу рецепторов, чтобы эффективно блокировать активность эндотелинов при различных заболеваниях.

Эндотелин является эндогенным веществом, которое прямо или косвенно (посредством контролирования освобождения различных эн догенных веществ) вызывает устойчивое сокращение или релаксацию сосудистых и несосудистых гладких мышц, и, как полагают, избыток образования его или избыток секреции является одним из факторов патогенеза гипертензии, легочной гипертензии, болезни Рейно, бронхиальной астмы, язвы желудка, диабета, артериосклероза, рестеноза, острой почечной недостаточности, инфаркта миокарда, стенокардии, спазма сосудов головного мозга и инфаркта головного мозга. Кроме того предполагают, что эндотелин служит в качестве важного медиатора, вовлеченного в заболевания такие как рестеноз, гипертрофия простаты, эндотоксиновый шок, вызванные эндотоксином множественные повреждения органов или генерализованный тромбогеморрагический синдром (диссеминированное внутрисосудистое свертывание) и индуцированная циклоспорином недостаточность почек или гипертензия.

В настоящее время известны два эндотелиновых рецептора -ЕТА и ЕТВ, и показано, что антагонисты этих рецепторов представляют собой возможные лекарственные средства. ЕР 0526708 А1 и АО 93/08799 А1 являются характерными примерами патентных заявок, описывающих непептидные соединения с заявленной активностью в качестве антагонистов эндотелиновых рецепторов.

Данное изобретение описывает асимметрическое сопряженное присоединение для получения соединения формулы I

в1 о

I основного промежуточного соединения в синтезе антагонистов эндотелина следующей струк туры:

где

представляет 5- или 6-членный гетероциклил 5или 6-членный карбоциклил и арил;

В1 представляет С1-С8 алкил, С2-С8 алкенил, С2-С8 алкинил, С3С8 циклоалкил, арил или гетероарил;

В2 представляет ОВ4 и Ν(Β5)2;

В3В представляет арил или гетероарил;

В4 представляет С1-С8 алкил; и

В5 представляет С1-С8 алкил или арил.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I

I где представляет

а) 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий одну, две или три двойные связи, но по крайней мере одну двойную связь, и 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, N и 8, незамещенный или замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, СО2В4, Вг, С1, Р, I, СР3, Ν(Β5)2, С1-С8 алкокси, С1-С8 алкила, С2-С8 алкенила, С2-С8 алкинила или С3-С8 циклоалкила, СО(СН2)пСНз и СО)(СН;)..СНХ(В'),

в) 5- или 6-членный карбоциклил, содержащий одну или две двойные связи, но по крайней мере одну двойную связь, незамещенный или замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, СО2В4, Вг, С1, Р, I, СР3, Ν(Β5)2, С1-С8 алкокси, С1-С8 алкила, С2-С8 алкенила, С2-С8 алкинила или С3-С8 циклоалкила, СО(СН2)пСН3 и сощщцсщщкА,

с) арил, где арил определен ниже, С1-С8 алкокси, С-С8 алкил, С2-С8 алкенил, С2-С8 алкинил или С3-С8 циклоалкил, незамещенные или замещенные одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, СО2В4, Вг, С1, Р, I, СР3, Ν(Β5)2, С1-С8 алкокси, С3-С8 циклоалкила, СО(СН2)пСН3 и

СО(СН2)пСН2ЩВ5)2, арил обозначает фенил или нафтил, незамещенный или замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, СО2В4, Вг, С1, Р, I, СР3, Ν(Β5)2, С1-С8 алкокси, С1-С8 алкила, С2-С8 алкенила, С2-С8 алкинила или С3-С8 циклоалкила, СО(СН2)пСНз и СО(СН;)пСН;\(Н');. и если два заместителя располагаются на соседних углеродах, они могут соединяться с образованием 5или 6-членного кольца с одним, двумя или тремя гетероатомами, выбранными из О, Ν, 8, незамещенного или замещенного одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, СО2В4, Вг, С1, Р, I, СР3, Ν(Β5)2, С1-С8 алкокси, С1-С8 алкила, С2-С8 алкенила, С2-С8 алкинила или С3-С8 циклоалкила, СО(СН2)пСНз и С(О(С11;)..СН;\(Н')<

В1 представляет

а) С1-С8 алкил, С2-С8 алкенил, С2-С8 алкинил, С3-С8 циклоалкил,

в) арил или

с) гетероарил;

гетероарил представляет 5- или 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1,2 или 3 гетероатома, выбранных из О, Ν и 8, незамещенное или замещенное одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из: ОН, СО2В4, Вг, С1, Р, I, СР3, Ν(Β5)2, С1-С8 алкокси, С1-С8 алкила, С2-С8 алкенила, С2С8 алкинила или С3-С8 циклоалкила,

СО(СН2)пСНз и СО(СН;).СНЛ'(В'),

В2 представляет ОВ4 или Ν(Β5)2;

В3 представляет

a) Н,

в) С1-С8 алкил,

с) С2-С8 алкенил,

б) С2-С8 алкинил,

е) С1-С8 алкоксил, ί) С3-С7 циклоалкил, ё) 8(О).В5.

b) Вг, С1, Р, I,

ί) арил,

.)) гетероарил,

k) Ν(Β5)2,

l) νη2,

т) СНО,

п) -СО-С1-С8 алкил,

о) -СО-арил,

р) -СО-гетероарил,

с.|) -СО2В4 или

г) защищенный альдегид;

Х и Υ независимо представляют О, 8 или NΒ5;

п равно 0-5;

ΐ равно 0, 1 или 2;

В4 представляет С1-С8 алкил;

В5 представляет С1-С8 алкил или арил; и

В6 представляет Н, С1-С8 алкил или арил; и

В7 представляет Н, С-С8 алкил, арил, незамещенный или замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, СО2В4, Вг, С1, Р, I, СР3, ЩВ5)2, С1-С8 алкокси, С1-С8 алкила, С2-С8 алкенила, С2-С8 алкинила или С3-С8 циклоалкила, СО(СН2)пСН3 и СО(СН2)пСН2ЩВ5)2; или когда два заместителя В7 расположены у того же самого азота, они могут соединяться с образованием кольца из 3 до 6 атомов; включающему взаимодействие α,β-ненасыщенного эфира или амида

с литий-органическим соединением В1 Ь1 в присутствии хиральной добавки и апротонного растворителя в диапазоне температур от приблизительно -78°С до приблизительно 0°С.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I

где представляет

а) 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий одну, две или три двойные связи, но по крайней мере одну двойную связь, и 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, N и 8, незаме щенный или замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, СО2К4, Вг, С1, Е, I, СЕ3, Ν(Ε5)2, С1-С8 алкокси, Сг-С8 алкила, С2-С8 алкенила, С2-С8 алкинила или С3-С8 циклоалкила, СО(СН2)пСНз и СС)(СН;)..СН.Л(1Е).,

в) 5- или 6-членный карбоциклил, содержащий одну или две двойные связи, но по крайней мере одну двойную связь, незамещенный или замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, СО2К4, Вг, С1, Е, I, СЕ3, Ν(Ε5)2, С1-С8 алкокси, С1-С8 алкила, С2-С8 алкенила, С2-С8 алкинила или С3-С8 циклоалкила, СО(СН2)пСН3 и СО(СН2)пСН2 Ν(Ε5)2,

с) арил, который определен ниже:

С1-С8 алкокси, С1-С8 алкил, С2-С8 алкенил, С2-С8 алкинил, или С3-С8 циклоалкил, незамещенные или замещенные одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, СО2К4, Вг, С1, Е, I, СЕ3, Ν(Ε5)2, С1-С8 алкокси, С3-С8 циклоалкила, СО(СН2)пСН3 и СО(СН2)пСН2^К5)2, арил представляет собой фенил или нафтил, незамещенный или замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, СО2К4, Вг, С1, Е, I, СЕ3, Ν(Ε5)2, С1-С8 алкокси, Ц-С8 алкила, С2-С8 алкенила, С2-С8 алкинила или С3-С8 циклоалкила, СО(СН2)п СНз и СО(С11.Д.С11;\(ΗΥ. и если два заместителя располагаются на соседних углеродах, они могут соединяться с образованием 5- или 6-членного кольца с одним, двумя или тремя гетероатомами, выбранными из О, Ν, 8, которое может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из Н, ОН, СО2К6, Вг, С1, Е, I, СЕ3, Ν(Ε7)2, С1-С8 алкокси, С1-С8 алкила, С2-С8 алкенила, С2-С8 алкинила или С3-С8 циклоалкила, СО(СН2)пСН3 и СО(СН2)пСН2ЖЕ5)2;

К? представляет

а) С1-С8 алкил, С2-С8 алкенил, С2-С8 алкинил, С3-С8 циклоалкил,

в) арил или

с) гетероарил;

гетероарил представляет 5- или 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, Ν и 8, незамещенное или замещенное одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, СО2К4, Вг, С1, Е, I, СЕ3, Ν(Κ5)2, С1-С8 алкокси, С1-С8 алкила, С2-С8 алкенила, С2С8 алкинила или С3-С8 циклоалкила, СО(СН2)п СН3 и СО(СН2)пСН2Л(К5)2,

К2 представляет ОК4 или Ν(Κ5)2;

К3 представляет

а) Н,

в) С1-С8 алкил,

с) С2-С8 алкенил,

б) С2-С8 алкинил,

е) С1-С8 алкоксил,

Г) С3-С7 циклоалкил,

ё) 8(О).К5.

Ь) Вг, С1, Е, I,

ί) арил,

Ц гетероарил,

k) Ν(Κ5)2,

l) ХН2,

т) СНО,

п) -СО-С1-С8 алкил,

о) -СО-арил,

р) -СО-гетероарил,

с.|) -СО2К4 или

г) защищенный альдегид;

Х и Υ независимо представляют О, 8 или ΝΚ5;

п равно 0-5; ΐ равно 0, 1 или 2;

К4 представляет С1-С8 алкил;

К5 представляет С1-С8 алкил или арил; и'

К6 представляет Н, С1-С8 алкил или арил; и

К7 независимо представляют Н, С-С8 алкил, арил, когда два заместителя К7 располагаются у азота, они могут соединяться с образованием 3- - 6- членного кольца, незамещенного или замещенного одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, СО2К4, Вг, С1, Е, I, СЕ3, Ν(Ε5)2, С1-С8 алкокси, С1-С8 алкила, С2-С8 алкенила, С2-С8 алкинила или С3-С8 циклоалкила, СО(СН2)пСН3 и СО(С11;)..(ΊΙ;\(ΗΥ;

включающему взаимодействие α,βненасыщенного эфира или амида

о с литий-органическим соединением К1 Ь1 в присутствии хиральной добавки и апротонного растворителя в диапазоне температур от приблизительно -78°С до приблизительно 0°С.

В вышепредставленном способе число эквивалентов литий-органического соединения К1Ы, составляет 1 до приблизительно 4 и предпочтительно от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,5.

В вышезаявленном способе хиральная добавка представляет собой хиральное соединение, способное к координации (установлению координационной связи) с хиральными добавками, такими как

а) (-)-спартеин,

в) Х.Х.Х'.Х'-тстра(С|-С6)-алкилтранс-1.2диамино-циклогексан или

с)

Р8

™(В7)2 где К8 и К9 независимо представляют собой Н, С1-С6 алкил, С3-С7 циклоалкил или арил, за исключением того, что К8 и К9 одновременно не могут быть Н; и

К10 представляет собой С1-С6 алкил или арил, и эффективна в этом способе. Понятно, что аминоспирт, изображенный посредством вышеупомянутой структуры, имеет, по крайней мере, один и, возможно, два хиральных центра.

В вышезаявленном способе апротонный растворитель выбирают из группы, состоящей из тетрагидрофурана, диэтилового эфира, МТВЕ (метил трет-бутиловый эфир), толуола, бензола, гексана, пентана и диоксана, или смеси названных растворителей. В вышезаявленном способе предпочтительным апротонным растворителем является толуол.

Эффективные в этом способе смеси растворителей представляют собой гексан и толуол с каталитическим количеством тетрагидрофурана, и пентан и толуол с каталитическим количеством тетрагидрофурана, предпочтительно гексан и толуол с каталитическим количеством тетрагидрофурана.

В вышепредставленном способе диапазон температур составляет от приблизительно -78°С до приблизительно -20°С, и предпочтительно от приблизительно -78°С до приблизительно -50°С.

Воплощением данного изобретения является способ получения соединения формулы I

представляет

а) 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий одну, две или три двойные связи, но по крайней мере одну двойную связь, и 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, N и 8, незамещенный или замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, СО2В4, Вг, С1, Е, I, СЕ3, Ν(Κ.5)2, С1-С8 алкокси, С1-С8 алкила, С2-С8 алкенила, С2-С8 алкинила или С3-С8 циклоалкила, СО(СН2)пСН3 и СО(СН2)пСН2ЩВ5)2,

в) 5- или 6-членный карбоциклил, содержащий одну или две двойные связи, но, по крайней мере, одну двойную связь, незамещенный или замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, СО2В4, Вг, С1, Е, I, СЕ3, Ν(Κ.5)2, С1-С8 алкокси, С1-С8 алкила, С2-С8 алкенила, С2-С8 алкинила или С3-С8 циклоалкила, СО(СН2)пСН3 и СО(СН2)пСН2ЩВ5)2,

с) арил, где арил является таким, как определено ниже, С1-С8 алкокси, С^С8 алкил, С2-С8 алкенил, С2-С8 алкинил или С3-С8 циклоалкил, незамещенные или замещенные одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, СО2В4, Вг, С1, Е, I, СЕ3, Ν(Κ.5)2, С1-С8 алкокси, С3-С8 циклоалкила, СО(СН2)пСНз и СО(С11;)..СНХ(В'), арил представляет фенил или нафтил, незамещенный или замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, СО2В4, Вг, С1, Е, I, СЕ3, Ν(Β5)2, С1-С8 алкокси, С1-С8 алкила, С2-С8 алкенила, С2-С8 алкинила или С3-С8 циклоалкила, СО(СН2)пСН3 и СО(СН2)пСН2ЩВ5)2, и когда два заместителя располагаются на соседних углеродах, они могут соединяться с образованием 5или 6-членного кольца с одним, двумя или тремя гетероатомами, выбранными из О, Ν, 8, незамещенного или замещенного одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из Н, ОН, СО2В6, Вг, С1, Е, I, СЕ3, Ν(Β7)2, С1-С8 алкокси, С1-С8 алкила, С2-С8 алкенила, С2-С8 алкинила или С3-С8 циклоалкила, СО(СН2)пСНз и СО(СН;)..СНЛ'(В')<

В1 представляет

а) С1-С8 алкил, С2-С8 алкенил, С2-С8 алкинил, С3-С8 циклоалкил,

в) арил или

с) гетероарил;

гетероарил представляет 5- или 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, Ν и 8, незамещенное или замещенное одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, СО2В4, Вг, С1, Е, I, СЕ3, Ν(Β5)2, С1-С8 алкокси, С1-С8 алкила, С2-С8 алкенила, С2С8 алкинила или С3-С8 циклоалкила, СО(СН2)п СНз и СО(С11;)..СНЛ(В')<

В2 представляет ОВ4 или Ν(Β5)2;

В3 представляет

а) СНО,

в) СН(ОВ4)2; η равно 0-5, 1 равно 0, 1 или 2;

Х и Υ независимо представляют О, 8 или NΒ5;

В4 представляет С1-С8 алкил;

В5 представляет С1-С8 алкил или арил;

В6 представляет Н, С1-С8 алкил или арил;

В7 независимо представляет Н, С1-С8 алкил и арил, когда два заместителя В7 располагается у азота, они могут соединяться с образованием 3- до -6-членного кольца, незамещенного или замещенного одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, СО2В4, Вг, С1, Е, I, СЕ3, ЩВ5)2, С1-С8 алкокси, С1-С8 алкила, С2-С8 алкенила, С2-С8 алкинила или С3-С8 циклоалкила, СО(СН2)пСН3 и СО(С1 Б)..С11Х'(В');;

включающему стадии

1) взаимодействия α,β-ненасыщенного эфира или амида

о где В3 является СН(ОВ4)2;

с литий-органическим соединением, В1Ь1, в присутствии хиральной добавки и апротонного растворителя в диапазоне температур от приблизительно -78°С до приблизительно 0°С, чтобы получить сопряженный аддукт; и

2) удаления группы, защищающей альдегид, кислотой, чтобы получить соединение формулы I, где К3 является СНО.

В вышезаявленном способе число эквивалентов литий-органического соединения В/Ы составляет от 1 до приблизительно 4, и предпочтительно от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,5.

В вышеприведенном способе хиральная добавка представляет собой хиральное соединение, способное к координации с хиральными добавками такими как а) (-)-спартеин,

в) К,К,К',К'-тетра(С1-С6)-алкилтранс-1,2диаминоциклогексан или

с)

А8

Ν(Α7)2} где К8 и К9 независимо представляют Н, С1-С6 алкил, С3-С7 циклоалкил или арил, за исключением того, что К8 и К9 одновременно не могут быть Н; и К10 представляет С1-С6 алкил или арил, и эффективны в этом способе.

В вышезаявленном способе апротонный растворитель выбирают из группы, состоящей из тетрагидрофурана, диэтилового эфира, МТВЕ (метил трет-бутиловый эфир), толуола, бензола, гексана, пентана и диоксана, или смеси названных растворителей. В способе, который описан выше, предпочтительным апротонным растворителем является толуол.

Полезные в этом способе смеси растворителей представляют собой гексан и толуол с каталитическим количеством тетрагидрофурана, и пентан и толуол с каталитическим количеством тетрагидрофурана, предпочтительно гексан и толуол с каталитическим количеством тетрагидрофурана.

В вышеописанном способе область температур составляет от приблизительно -78°С до приблизительно -20°С и предпочтительно от приблизительно -78°С до приблизительно -50°С.

Воплощением данного изобретения является способ получения защищенного альдегида

включающий взаимодействие α,β-ненасыщенного эфира или амида

с литий-органическим соединением □

МеО в присутствии хиральной добавки и апротонного растворителя в области температур от приблизительно -78°С до приблизительно -20°С.

В вышезаявленном способе число эквивалентов литий-органического соединения 1<'1л составляет от 1 до приблизительно 4, и предпочтительно от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,5.

В вышепредставленном способе хиральная добавка представляет собой хиральное соединение, поддающееся координации с хиральными добавками, такими как

а) (-)-спартеин,

в) К,К,К',К'-тетра(С1-С6)-алкилтранс-1,2диаминоциклогексан или

с)

А8

Ν(Β7)2ί где К8 и К9 независимо представляют собой Н, С1-С6 алкил, С3-С7 циклоалкил или арил, за исключением того, что К8 и К9 одновременно не могут быть Н; и К10 представляет собой С1-С6 алкил или арил, которые эффективны в этом способе.

В вышеописанном способе апротонный растворитель выбирают из группы, состоящей из тетрагидрофурана, диэтилового эфира, МТВЕ (метил трет-бутиловый эфир), толуола, бензола, гексана, пентана и диоксана или смеси названных растворителей. В вышепредставленном способе предпочтительным апротонным растворителем является тетрагидрофуран.

Эффективные в данном способе смеси растворителей представляют собой гексан и толуол с каталитическим количеством тетрагидрофурана, пентан и толуол с каталитическим количеством тетрагидрофурана, предпочтительно гексан и толуол с каталитическим количеством тетрагидрофурана.

В вышеописанном способе область температур составляет от приблизительно -78°С до приблизительно -20°С, предпочтительно от приблизительно -78°С до приблизительно -50°С и наиболее предпочтительно от -78°С до приблизительно -70°С.

Кроме того понятно, что вышеназванные заместители включают обозначения, перечисленные ниже.

Вышеназванные алкильные заместители означают углеводороды с нормальной и разветвленной цепью с длиной, соответствующей таким как метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, неопентил, изопентил и так далее.

Алкенильные заместители означают вышеописанные алкильные группы, которые модифицируют так, что каждая содержит двойную связь углерод-углерод, такую как винил, аллил и 2-бутенил.

Циклоалкил обозначает кольца, составленные из 3 до 8 метиленовых групп, каждая из которых не замещена или замещена другими углеводородными заместителями, и включает, например, циклопропил, циклопентил, циклогексил и 4-метилциклогексил.

Алкокси заместитель представляет собой вышеописанную алкильную группу, присоединенную через кислородный мостик.

Гетероарильный заместитель представляет собой карбазолил, фуранил, тиенил, пирролил, изотиазолил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, пиразинил, пиридил, пиримидил, пуринил.

Гетероциклильный заместитель представляет собой пиридил, пиримидил, тиенил, фуранил, оксазолидинил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, имидазолил, имидазолдинил, тиазолидинил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролил или пирролидинил.

Защищенный альдегид представляет собой ацеталь, такой как -СН(ОС1-С8 алкил),

α,β-Ненасыщенный эфир или амид

Ζ \ДАЭ А [Г о

обычно получают в две стадии:

1) реакцией сочетания в положении один кольца А

где К3 означает СНО, Ζ является удаляемой группой, такой как Вг, С1, I, Отрифил, Отозил или Омезил, и К2 означает ОК4 или Ν(Κ5)2; и

2) превращением альдегида (К3 означает СНО) в требуемый защищенный альдегид (К3 означает СН(ОК4)2, а К4 означает С1-С8 алкил).

Коммерчески доступный пиридон 1 алкилируют через его дианион бромистым пропилом и продукт затем переводят в бромпиридин 3 а, используя бромирующий реагент, такой как РВг3. Нитрил 3 а затем восстанавливают до альдегида 3, используя диизобутилалюминий гидрид (ΌΙΒΑΕ). Альдегид затем подвергают реакции Хекка (Неск) с трет-бутилакрилатом, используя №ОАс, (аллил) 2Р6С12, три-о-толилфосфин, толуол, нагревают с обратным холодильником для получения ненасыщенного эфира 4а с высоким выходом. Затем ненасыщенный эфир 4а обрабатывают спиртом (К4ОН) и водной кислотой, чтобы получить ацеталь-акцептор 5а.

Коммерчески доступную кислоту 10 восстанавливают ВН3-8Ме2 до спирта 11, который затем переводят в бромид 13 через мезилат 12, используя хлористый мезил, триэтиламин с последующим добавлением №Вг и диметилацетамида (ДМАС).

Комерчески доступный 1 ,2-амининданол ацилируют (пропионилхлорид, К2СО3) для получения амида 8, который затем превращают в ацетонид 9 (2-метоксипропен, пиридиний птолуолсульфонат (РРТ8)). Затем ацетонид 9 алкилируют бромидом 13, (ЫНМБЗ), чтобы получить 14, последний затем гидролизуют (Н+, МеОН) для получения смеси кислоты и метилового эфира 15. Восстановление (ЬАН) смеси эфир-кислота дает оптически чистый спирт 16 с высоким выходом. Защита спирта 16 (ТВ8С1), имидазол) дает бромид 17, предшественник литий-органического соединения 17а.

Соединение 17а и хиральную добавку, такую как спартеин добавляют к α,β-ненасыщенному эфиру 5а при (-78)-(-50°С). Обработка водой дает соединения 6а и 6Ь. Смеси соединений 6а и 6Ь обрабатывают ΤΒΑΓ или водной кислотой для снятия защиты у силилированного спирта или ацеталя и силилированного спирта.

Схема 4

Настоящее изобретение иллюстрируется далее следующими примерами, которые не предназначает для ограничения изобретения.

Далее в примерах используют следующие обозначения в данных ЯМР:

б - дуплет;

бб - двойной дуплет;

- синглет;

- триплет;

т - мультиплет;

ррт - миллионные доли.

Пример 1

н

Получение соединения 1

Соединение 1 является коммерчески доступным исходным материалом, например, см. А1бг1сй Сйет1са1 Сотрапу, Мй^аикее, ^1, И8А 53201.

Пример 2

1 — 2

Получение соединения 2

Диизопропиламин (М.в. 101,19; плотность 0,772; 2,1 экв., 20,54 мл) в 200 мл ТГФ. Охлаждают до -50°С и добавляют н-ВиЫ (1,6М в гексане, 2,05 экв., 96 мл), допуская нагревание раствора до -20°С. Выдерживают при 0-3°С в течение 15 мин, затем охлаждают до -30°С и добавляют 1 (М.в. 134,14; 75 ммоль, 10,0 г). Выдерживают при от 0 до 43°С в течение 2 ч. Охлаждают до -50°С и добавляют бромпропан (М.в. 123,00; плотность 1,354, 1,0 экв., 6,8 мл). Нагре вают до 25°С в течение 30 мин и выдерживают 30 мин. Добавляют ЫН4С1 и СН2С12. Высушивают органический слой (сульфат магния), затем выпаривают в вакууме для получения 61% соединения 2.

Пример 3

Получение соединения 3

Смешивают 2 (М.в. 176,22, 46 ммоль) и РВг3 (М.в. 270,70, плотность 2,880, 2,5 экв., 10,8 мл) и выдерживают при 1 60°С, через 2 ч охлаждают до 25°С и добавляют некоторое количество СН2С12. Медленно гасят добавлением воды. Разделяют слои и водный слой два раза промывают СН2С12. Объединяют органические слои и высушивают, (сульфат магния). Концентрируют и выделяют твердое вещество хроматографией на силикагеле (90:10 гексаны :этилацетат) с 61% выходом (М.в. 239,12, 6,60 г).

Продукт реакции бромирования (М.в. 239,12, 27,6 ммоль, 6,60 г) растворяют в 66 мл толуола и охлаждают до -42°С. Медленно добавляют ΌΙΒΑΓ (1,5М в толуоле, 2 экв., 37 мл) и выдерживают 1 ч при -42°С. Добавляют НС1 (2Ν, 10 экв., 134 мл) и энергично перемешивают в течение 30 мин. Разбавляют этилацетатом, разделяют слои и водный слой промывают этилацетатом. Объединяют органические слои, высушивают (сульфат магния) и концентрируют в вакууме, чтобы получить 90% соединения 3 (М.в. 242,11, 6,01 г).

Пример 4а

Получение соединения 4а (М.в. 242,11, 24,8 ммоль, 6,01 г) растворяют в 75 мл толуола. Добавляют ацетат натрия (М.в. 82, 3 экв., 6,13 г), трет-бутиловый акрилат (М.в. 128,17, плотность 0,875, 2,5 экв., 9,08 мл), Р(о-толил)3 (М.в. 304,38, 10 моль%, 755 мг) и димер аллилпалладий хлорида (М.в. 365,85, 5 моль%, 455 мг). Нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. Охлаждают, фильтруют и выпаривают в вакууме. Выделяют 4а (М.в. 289,37) хроматографией на силикагеле (92:8 - гексаны :этилацетат) с 80% выходом (5,74

г).

Пример 4в

Получение соединения 4в (М.в. 242,11, 24,8 ммоль, 6,01 г) растворяют в 75 мл толуола. Добавляют ацетат натрия (М.в. 82, 3 экв., 6,13 г), диметилакриламид (М.в. 99,13, плотность 0,962, 1 экв., 2,55 мл), РРй3 (М.в. 262,29, 10 моль%, 653 мг) и димер аллилпалладий хлорида (М.в. 365,85, 5 моль%, 455 мг). Выдерживают при 140°С в закрытой пробирке в течение 24 ч. Охлаждают, фильтруют и выпаривают в вакууме. Хроматографией на силикагеле (80:20 - гексаны :этилацетат) выделяют 4в (М.в. 260,34) с выходом 70% (4,52 г).

Пример 5 а

Получение соединения 5 а

Раствор 16,0 г (55,36 ммоль) альдегида 4а и 1,4 г (5,54 ммоль) РРТ8 (пиридиний птолуолсульфонат) в 280 мл МеОН кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры, растворитель выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в ЕЮ Ас и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Концентрирование органического слоя дает 18,2 г требуемого продукта 5а. Выход 98%.

1Н ЯМР (СБС13) δ: 7.95 (б, 1Н), 7.80 (б, 1Н), 7.12 (б, 1Н), 7.04 (б, 1Н), 5.09 (1Н), 3.45,(8, 6Н), 2.80 (1, 2Н), 1.73 (т, 2Н), 1.54 (8, 9Н), 1.40 (т, 2Н), 0.95 (1, 3Н) ррт.

Пример 6

Стадия А. Получение 6а и 6в.

К раствору 17 (2,23 г, 5,97 ммоль), (-)спартеина (1,37 мл, 5,97 ммоль) и ТГФ (73 мкл, 0,896 ммоль) в 20 мл толуола при -78°С добавляют по каплям 1-ВиЕ1 (1,7М в гексане, 7,0 мл, 11,94 ммоль). Раствор выдерживают при -78°С в течение 30 мин. В течение 10 мин при -78°С по каплям добавляют раствор ненасыщенного тбутилового эфира 5а (1,0 г, 2,98 ммоль) в 5 мл толуола. После 20-минутного выдерживания при -78°С реакцию гасят водой. Отделяют органическую фазу и высушивают над безводным сульфатом натрия. Очистка сырого продукта хроматографией на силикагеле (ЕЮАс-гексан, 2:98) дает 1,52 г требуемых продуктов 6а и 6Ь. Выход 81%. Для основного диастереомера 6Ь: 1Н ЯМР (СБС13) δ: 7.24 (бб, 1Н), 7.00 (б, 1Н), 6.84 (б, 1Н), 6.70 (б, 1Н), 6.55 (бб, 1Н), 5.74 (8, 1Н), 5.02 (т, 1Н), 3.72 (8, 3Н), 3.55 (т, 4Н), 3.22 (8, 3Н), 2.92 (8, 3Н), 2.80 (1, 2Н), 2.50 (т, 2Н), 2.12 (т, 1Н), 1.75 (т, 2Н), 1.40 (т, 2Н), 1.28 (8,

9Н), 0.95 (т, 6Н), 0.90 (8, 9Н), 0.09 (8, 3Н), 0.08 (8, 3Н) ррт.

Для определения соотношения двух диастереоизомеров 6а и 6Ь, удаляют защиту вышеупомянутых соединений обработкой ТВАЕ в ТГФ или либо НС1, либо рТ8А в водном ацетоне.

Стадия В. Получение 6с и 6б (Способ А).

Раствор 500 мг (0,8 ммоль) вышеупомянутых соединений 6а и 6Ь и 0,96 мл ТВАЕ (1,0М в ТГФ) в 6 мл ТГФ оставляют для перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем реакционный раствор промывают водой и высушивают над сульфатом натрия. Продукт анализируют методом ХН ЯМР. Интегрирование синглетных пиков при 5,42 ррт (основной диастереомер) и 5,38 ррт (минорный диастереомер) используют для определения соотношения двух диастереомеров.

Стадия С. Получение 6е и 6£ (Способ В).

Раствор 100 мг (0,16 ммоль) вышеупомянутых соединений 6а и 6Ь в 3 мл ацетона и 1 мл 5% НС1 или 45 мг рТ8А в 3 мл ацетона и 1 мл воды оставляют для перемешивания в течение 5 ч при комнатной температуре. Растворители выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в ЕЮАс и промывают 10% карбонатом натрия. Продукт концентрируют и анализируют методом ХН ЯМР. Интеграцию синглетных пиков при 10,35 ррт (основной диастереомер) и 10,20 ррт (минорный диастереомер) используют для определения соотношения двух диастереомеров.

Пример 7 νη2 О0-он

Получение соединения 7

Соединение 7 представляет собой коммерчески доступный исходный материал, например, см., Ό8Μ Апбепо, ОгиЬЬеиуог81ег^е§ 8, Р.О. Вох 81, 5900 АВ Уеию, ТЕе ЫеШеПаибз.

Получение соединения 8

Ыа2СО3 (М.в. 105,99. 1,5 экв., 8,8 г) растворяют в 82 мл воды. Добавляют раствор (1К, 28) аминоинданола 7 (М.в. 149,19, 55,0 моль. 8,2 г) в 160 мл СН2С12. Охлаждают до -5°С и добавляют пропионилхлорид (М.в. 92,53, плотность 1,065, 1,3 экв., 6,2 мл). Нагревают до 25°С и выдерживают 1 ч. Разделяют слои и органический слой высушивают (сульфат магния). Концентрируют в вакууме, чтобы получить 8 (М.в. 205,26, 10 г) с выходом 89%.

Пример 9

9

Получение соединения 9

К раствору 8 (М.в. 205,26, 49,3 ммоль, 10 г) в 200 мл ТГФ добавляют пиридиний птолуолсульфонат (РРТ8) (М.в. 251,31, 0,16 экв., 2 г), затем метоксипропен (М.в. 72,11, плотность 0,753, 2,2 экв., 10,4 мл). Выдерживают 2 ч при 38°С, затем добавляют водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат, органический слой высушивают (сульфат магния). После концентрирования в вакууме образуется 9 (М.в. 245,32, 12,09 г) с количественным выходом.

Пример 10

ОМе

Получение соединения 10

Соединение 10 представляет собой коммерчески доступный исходный материал, например, см., Еапса§1ег 8уп1йе818, Р.О. Вох 1000, Шйк111ат, КН 03087-9977 или Куап 8с1епШгс, 1пс., Р.О. Вох 845, Ые оГ Ра1ш§, 8С 29451-0845.

Пример 11

Получение соединения 11 (М.в. 231,05, 130 ммоль, 30,0 г) растворяют в 300 мл СН2С12 при 0°С. Добавляют ВН38Ме2 (3 экв., 25,2 мл) и выдерживают в течение 2 ч при 25°С. Вливают в водный 2Ν НС1 и разделяют слои. Высушивают органический слой (сульфат магния) и концентрируют в вакууме для получения соединения 11 (М.в. 217,06, 25,5 г) с выходом 94%.

Пример 12

Вг Вг

ОМе ОМе

12

Получение соединения 12 (М.в. 217.06, 47,2 ммоль, 10,24 г) растворяют в 55 мл СН2С12 и охлаждают до -20°С. Добавляют ΌΙΕΆ (М.в. 129,25, плотность 0,742, 1,3 экв., 10,69 мл), а затем метансульфонилхлорид (М§С1) (М.в. 114,55, плотность 1,480, 1,2 экв., 4,38 мл). Выдерживают в течение 1 ч при -5°С до 0°С, затем вливают в 55 мл воды. Экстрагируют СН2С12, промывают 1Ν Н28О4 (40 мл), потом насыщенным солевым раствором. Органические слои высушивают (сульфат магния) и концентрируют в вакууме до получения 12 (М.в. 295,15, 13,23 г) с 95% выходом.

Пример 13

ОМе ОМе

13

Получение соединения 13 (М.в. 295,15, 44,8 ммоль, 13,23 г) растворяют в 44 мл диметилацетамида (ЭМАС). Добавляют КаВг (М.в. 102,90, 2 экв., 9,22 г) и выдерживают в течение 1 ч. Добавляют 88 мл воды и фильтрацией собирают твердое вещество. Кейк (отжатый осадок на фильтре) промывают водой и высушивают отсасыванием. Получают 13 (М.в. 279,96, 12,54 г) с количественным выходом.

Пример 14

Получение соединения 14 (М.в. 245,32, 1,1экв., 89,1 г) растворяют в 1 л ТГФ, охлаждают до -50°С. Добавляют ΕίΗΜΌδ (1,0М в ТГФ, 1,5 экв., 545 мл) и выдерживают 1,5 ч, нагревая до -50°С. Добавляют 13 (М.в. 279,96, 327 ммоль, 91,3 г) в 300 мл ТГФ и выдерживают при -35°С в течение 1 ч. Нагревают до -10°С в пределах 1 ч, затем выливают в водный ИН4С1. Разделяют слои и экстрагируют этилацетатом. Органический слой высушивают и концентрируют в вакууме для получения сырого 14 (М.в. 444,37).

Пример 15

Получение соединения 15 в 1 л МеОН, охлаждают до 10°С. Барботируют газ НС1 в течение 1 ч до тех пор, пока не завершится реакция. Добавляют 2 л Н2О и фильтруют продукт. Кейк промывают Н2О и высушивают, чтобы получить гидроксиамид, который затем растворяют в 1 л МеОН и 1,5 л 6Ν НС1 и нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до 25°С и экстрагируют СН2С12, чтобы после концентрирования получить соединение 15 (60 г, 64% из бромида 13).

Пример 16

Получение соединения 16 (смесь кислоты и эфира, 26,88 ммоль) в 150 мл ТГФ при -78°С. Добавляют литийалюминийгидрид (Е1А1Н4) (1М в ТГФ, 2 экв., 53,76 мл) в течение 30 мин. Нагревают до 25°С в те чение 1 ч, затем выливают в водный ΝΗ4ϋί. Добавляют этилацетат, экстрагируют этилацетатом. Органические слои промывают рассолом, высушивают (сульфат магния) и концентрируют в вакууме до получения соединения 16 (М.в. 259,14, 6,62 г) с выходом 95%.

Получение соединения 17 (М.в. 259,14, 25,54 ммоль. 6,62 г) в 35 мл СН2С12 охлаждают до 0°С. Добавляют имидазол (М.в. 68,08, 2,5 экв., 4,35 г), а затем третбутилдиметилсилилхлорид (ТВ8С1) (М.в. 150,73, 1 экв., 3,85 г). Выдерживают 1 ч при 25°С, затем частями заливают водным \аНСО3 и добавляют этилацетат.

Экстрагируют этилацетатом, высушивают органический слой (сульфат магния) и концентрируют в вакууме, до получения с количественным выходом соединения 17 (М.в. 373,41, 9,54 г).

‘и ЯМР (СБС13): 7.41 (б, 1=8.74, 1Η), 6.77 (б, 1=3.04, 1Η), 6.63 (бб, 1=8.73, 3.06, 1Η), 3.78 (8, 3Η), 3.50 (б, 1=5.75, 2Η), 2.89 (бб, 1=13.31, 6.15, 1Η), 2.45 (бб, 1=13.30, 8.26, 1Н), 2.03 (т, 1Н), 0.94 (8, 9Н), 0.92 (б, 1=5.01, 3Н), 0.07 (8, 6Н).

13С ЯМР (СБС13): 159.1, 141.6, 133.2, 117.0, 115.4, 113.2, 67.4, 55.4, 39.7, 36.3, 26.0 (3С), 18.4, 16.5, -5.3 (2С).

Примеры 18-22

Вслед за способом, описанным в примере 6, перечисленные хиральные добавки дают в результате указанные диастереомерные соотношения соединений 6а к 6Ь.

№ примера Хиральная добавка Диастереомерное соотношение (ба:6Ь) б (-)-спартеин 1:5 18 Ν-метилэфидрин 1:1 19 РЬ. Ме / \ МеО ΝΜθ2 2,7:1 20 РЬ. РЬ / С МеО ОМе 1:1,3 21 * РЬ. Ме . ' ' / С МеО РШ ‘ Ό ~ 3,7:1 22 2,2:1

This invention relates to new key intermediates in the synthesis of an endothelin antagonist and a method for producing these key intermediates of formula I.

A compound characterized by high affinity for at least one of the two receptor subtypes responsible for the dilatation of smooth muscles, such as blood vessels or the trachea. The compounds of endothelin antagonists may represent new drugs, especially for the treatment of hypertension, pulmonary hypertension (hypertension of the pulmonary circulation), Raynaud's disease, acute renal failure, myocardial infarction, angina pectoris, cerebral infarction, narrowing of the blood vessels of the brain, arteriosclerosis of the brain, arteriosclerosis. , stomach ulcers, diabetes, restenosis, prostatic hypertrophy, endotoxin shock, endotoxin-induced multiple organ disorders, or dykemin Rowan intravascular coagulation (clotting) and / or cyclosporin-induced renal failure or hypertension.

Endothelin is a polypeptide composed of amino acids; it is produced by the endothelial cells of human or porcine vessels. Endothelin has a potent vasoconstrictor effect and a sustained and potent pressor effect (increasing blood pressure) (Maitite, 332, 411-415 (1988)).

Three endothelin isopeptides (endothelin-1, endothelin-2 and endothelin-3), which are similar in structure, exist in animals, including humans, and these peptides exhibit vasoconstrictor and pressor action (Proc.Ia11. Asab.Zs1, IZA, 86.2863 -2867, (1989)).

Endothelin levels have been shown to clearly increase in patients' blood in patients with primary arterial hypertension, acute myocardial infarction, pulmonary hypertension, Raynaud’s disease, diabetes or atherosclerosis, or in washing liquids from the respiratory tract or in the blood of patients with asthma compared with normal levels (1, 1. Nureypeküp, 12, 79, (1989), 1. Waksiat tebüshe Vyukoda, 2, 207, (1990), P1abe1o1od1a, 33, 306-310, (1990), 1. At. Meb. Accoaboi, 264, 2868 ( 1990), and Tye Laise !, ίί, 747-748 (1989) and ίί, 1144-1147 (1990)).

In addition, hypersensitivity of the blood vessels of the brain to endothelin was reported in an experimental model of cerebral angiospasm (1arai. Zos. Segey. B1oob Elo + y & Me1aBo1., 1, 73 (1989)), improvements in kidney function when using antibodies to endothelin in the model of acute renal failure (1. Tup. thuy. 83, 1762-1767 (1989) and inhibition of gastric ulcer development by antibodies to endothelin on the model of gastric ulcer (Ex1us1 on £ 1erake Josle1y about £ Ehrebtep1a1

Syps I1seg. 50 (1991)). Therefore, it is suggested that endothelin is one of the mediators causing acute renal failure or angiospasm of the brain, followed by subarachnoid hemorrhage.

Endothelin secrete not only endothelial cells, but also tracheal epithelial cells or kidney cells (Euevs, 255, 129132 (1989) and Eueva, Pegk, 249, 42-46 (1989)).

It has also been found that endothelin controls the release of physiologically active endogenous substances such as renin, atrial natriuretic peptide, endothelial relaxation factor (EOBE), thromboxane A 2 , prostacyclin, noradrenaline, angiotensin P and substance P (Wyusyet. Wyryuk, Vek. Typttip. Vytyuk. , 1164-1168 (1988); Vusjet. Vyrayuk, Vek. Sotyp., 155, 20 167-172 (1989); Progress. Fab. Asab. Ps1. IZA, 85 1 9797-9800 (1989); 1. Sagbyuaks. Ryagtaso1., 13, S89-92 (1989); 1pc. 1. Nureypkyup, 12, 76 (1989) and Neitokaepse Leykk, 102, 179-184 (1989)). In addition, endothelin causes a contraction of the smooth muscles of the gastrointestinal tract and the smooth muscle of the uterus (EEBL, 247, 337-340 (1989); Eig. 1. Ryagtaso1., 154, 227-228 (1988); and Wyuset. Vyryuk, Vek. Sottip., 159, 317-323 (1989)). Endothelin has been shown to stimulate the proliferation of rat vascular smooth muscle cells, suggesting possible involvement in arterial hypertrophy (A1etoxletotoxik 78, 225-228 (1989)). In addition, since endothelin receptors are present with high density not only in peripheral tissues, but also in the central nervous system, and the introduction of endothelin to the brain causes a change in the behavior of animals, endothelin probably plays an important role in controlling the functions of the nervous system ( 97, 276279 (1989)). In particular, endothelin is believed to be one of the pain mediators (bbe Zepsek, 49, PE61-Pb65 (1991)).

Internal hyperplastic reaction is caused by balloon denudation (removal of the surface layer) of the rat carotid endothelium. Endothelin causes a significant increase in internal hyperplasia (1. Satbuaks. Ryatshasoy, 22, 355-359 and 371-373 (1993)). These data confirm the role of endothelin in the pathogenesis of vascular restenosis. Recently it was shown that both the ET A and ET B receptors are present in the human prostate and endothelin causes a strong reduction in their. These results suggest the likelihood that endothelin is involved in the pathophysiology of benign prostatic hyperplasia (1. Ittoda, 151, 763-766 (1994), Molescion Rhyagtos1., 45, 306-311 (1994)).

On the other hand, endotoxin is one of the possible stimulants of endothelin release. A significant increase in endothelin levels in the blood or in the supernatant of the culture of endothelial cells is observed with the introduction of endotoxin exogenously to animals or adding it to the culture of endothelial cells, respectively. These data suggest that endothelin is an important mediator of endotoxin-related diseases (Vyuyeyet. Vyryyuk Vek. Sottip., 161, 1220-1227 (1989); and Leyu Rubsi. 8sapb, 137, 317-318 (1989)).

In addition, it has been described that cyclosporine significantly increases the secretion of endothelin in the culture of kidney cells (BLC-PQ cells) (Eig. 1. Ryattaeo1, 180, 191-192 (1990)). In addition, the administration of cyclosporine to rats reduces the rate of glomerular filtration and increases blood pressure in combination with a significant increase in the level of circulating endothelin. This cyclosporin-induced renal failure is suppressed by the administration of antibodies to endothelin (Kipuu Ιηΐ., 37, 14871491 (1990)). Thus, endothelin is believed to be significantly involved in the pathogenesis of cyclosporin diseases.

Such diverse effects of endothelin are due to the binding of endothelin to endothelin receptors that are widespread in many tissues (At. 1. Ryuki1., 256, B856-B866 (1989)).

It is known that endothelin causes constriction of blood vessels through at least two endothelin receptor subtypes (1. SATBWAX.Ryattaso1, 17 (8irr1.7), 8119-8121 (1991)). One of the endothelin receptors is the ET A receptor, which is more selective for ET-1 than for ET-3, and the other is the ET B receptor equally active with ET-1 and ET-3. These receptor proteins differ from each other (Pauline, 348, 730-735 (1990)).

These two endothelin receptor subtypes are characterized by varying tissue distribution. It is known that the ET A receptor is present mainly in the tissues of the cardiovascular system, whereas the ET B receptor is widely distributed in various tissues such as brain, kidney, lung, heart and blood vessels.

Substances that specifically inhibit the binding of endothelin to endothelin receptors are believed to be antagonists of various pharmacological activities of endothelin and have been successfully used as drugs in a wide area. Since the action of endothelin is carried out not only through the ET A receptor, but also through the ET B receptor, new non-peptide substances with ET receptor antagonist activity to any receptor subtype are needed in order to effectively block the activity of endothelin in various diseases.

Endothelin is an endogenous substance that directly or indirectly (by controlling the release of various endogenous substances) causes a steady reduction or relaxation of vascular and non-vascular smooth muscles, and its excess secretion or excess secretion is believed to be one of the factors in the pathogenesis of hypertension, pulmonary hypertension, Raynaud's disease, asthma, gastric ulcer, diabetes, arteriosclerosis, restenosis, acute renal failure, myocardial infarction, angina pectoris, vascular spasm of the head Ozga and cerebral infarction. Also assume that endothelin serves as an important mediator involved in diseases such as restenosis, prostatic hypertrophy, endotoxic shock, endotoxin-induced multiple organ injury syndrome or generalized trombogemorragichesky (disseminated intravascular coagulation), and cyclosporin-induced renal failure or hypertension.

Currently, two endothelin receptors, ETA and ETV, are known, and it has been shown that antagonists of these receptors are possible drugs. EP 0526708 A1 and AO 93/08799 A1 are typical examples of patent applications describing non-peptide compounds with a stated activity as antagonists of endothelin receptors.

This invention describes an asymmetric conjugate to obtain a compound of formula I

in 1 o

I main intermediate in the synthesis of endothelin antagonists of the following structure:

Where

is a 5 or 6 membered heterocyclyl 5 or 6 membered carbocyclyl and aryl;

B 1 is C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 C 8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl;

B 2 represents OB 4 and Ν (Β 5 ) 2 ;

B 3B represents aryl or heteroaryl;

B 4 represents C 1 -C 8 alkyl; and

B 5 is C 1 -C 8 alkyl or aryl.

Brief description of the invention

The present invention relates to a method for producing a compound of formula I

I where represents

a) a 5 or 6 membered heterocyclyl containing one, two or three double bonds, but at least one double bond, and 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, N and 8, unsubstituted or substituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of OH, CO 2 B 4 , Br, C1, P, I, CP3, Ν (Β 5 ) 2, C 1 -C 8 alkoxy, C 1 -C 8 alkyl, C 2 - C 8 alkenyl, C 2 -C 8 quinil or C 3 -C 8 cycloalkyl, CO (CH2) pCH3 and CO) (CH ; ) .. CHX (B '),

c) a 5- or 6-membered carbocyclyl containing one or two double bonds, but at least one double bond unsubstituted or substituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of OH, CO 2 B 4 , Br, C1, P, I, CP3, Ν (Β 5 ) 2, C 1 -C 8 alkoxy, C1-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, or C3-C8 cycloalkyl, CO (CH2) pCH3, and associate,

c) aryl, where aryl is defined below, C 1 -C 8 alkoxy, C-C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl or C 3 -C 8 cycloalkyl, unsubstituted or substituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of OH, CO 2 B 4 , Br, C1, P, I, CP3, Ν (Β 5 ) 2, C 1 -C 8 alkoxy, C3-C8 cycloalkyl, CO (CH2) pCH3 and

CO (CH 2 ) p CH 2 SCHB 5 ) 2 , aryl means phenyl or naphthyl, unsubstituted or substituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of OH, CO 2 B 4 , Br, C1, P, I, CP3, (Β 5 ) 2, C 1 -C 8 alkoxy, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C2-C8 alkynyl or C3-C8 cycloalkyl, CO (CH2) pCH3 and CO (CH ; ) PSN ; \ (N ') ; . and if two substituents are located on adjacent carbons, they can combine to form a 5 or 6-membered ring with one, two or three heteroatoms selected from O,, 8, unsubstituted or substituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of from OH, CO 2 B 4 , Br, C1, P, I, CP3, (Β 5 ) 2, C 1 -C 8 alkoxy, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl or C 3 -C 8 cycloalkyl, CO (CH2) pCH3 and C (O (C11 ; ) .. CH ; \ (H ') <

In 1 represents

a) C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl,

c) aryl or

c) heteroaryl;

heteroaryl is a 5- or 6-membered aromatic ring containing 1,2 or 3 heteroatoms selected from O, Ν and 8, unsubstituted or substituted with one, two or three substituents selected from the group consisting of: OH, CO 2 A 4 , Br, C1, P, I, CP 3 , Ν (Β 5 ) 2 , C 1 -C 8 alkoxy, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 C8 alkynyl or C3-C8 cycloalkyl,

CO (CH2) pSNz and CO (CH ; ). SNL '(B'),

B 2 is an OB 4 or Ν (Β 5 ) 2 ;

In 3 represents

a) H,

c) C 1 -C 8 alkyl,

c) C 2 -C 8 alkenyl,

b) C 2 -C 8 quinil,

e) C 1 -C 8 alkoxy,) C 3 -C 7 cycloalkyl, g) 8 (O). B 5 .

b) Br, C1, P, I,

ί) aryl,

.)) heteroaryl,

k) Ν (Β 5 ) 2,

l) ηη 2 ,

t) CHO

p) -CO-C1-C 8 alkyl,

o) -CO-aryl,

p) —CO-heteroaryl,

s. |) -CO 2 B 4 or

d) protected aldehyde;

X and Υ independently represent O, 8 or NΒ 5 ;

n is 0-5;

ΐ is 0, 1, or 2;

B 4 represents C1-C 8 alkyl;

B 5 is C 1 -C 8 alkyl or aryl; and

B 6 is H, C 1 -C 8 alkyl or aryl; and

V 7 represents H, C-C8 alkyl, aryl, unsubstituted or substituted with one, two or three substituents selected from the group consisting of OH, SO2V 4, Br, C1, F, I, CF3, ShchV 5) 2, C1- C8 alkoxy, C1-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl or C3-C8 cycloalkyl, CO (CH2) pCH3 and CO (CH2) pCH2CHV 5 ) 2; or when two substituents B 7 are located on the same nitrogen, they can combine to form a ring of 3 to 6 atoms; including the interaction of α, β-unsaturated ester or amide

with lithium-organic compound B 1 L1 in the presence of a chiral additive and an aprotic solvent in the temperature range from approximately -78 ° C to approximately 0 ° C.

Detailed Description of the Invention

The present invention relates to a method for producing a compound of formula I

where is

a) a 5 or 6 membered heterocyclyl containing one, two or three double bonds, but at least one double bond, and 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, N and 8, unsubstituted or substituted by one, two or with three substituents selected from the group consisting of OH, CO 2 K 4 , Br, C1, E, I, CE3, Ν (Ε 5 ) 2, C 1 -C 8 alkoxy, Cr-C 8 alkyl, C 2 - C 8 alkenyl, C 2 -C 8 quinil or C 3 -C 8 cycloalkyl, CO (CH2) pCH3 and CC) (CH ; ) .. CH.L (1E).,

c) a 5- or 6-membered carbocyclyl containing one or two double bonds, but at least one double bond unsubstituted or substituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of OH, CO 2 K 4 , Br, C1, E, I, CE3, Ν (Ε 5 ) 2, C 1 -C 8 alkoxy, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, or C3-C8 cycloalkyl, CO ( CH2) pSN3 and CO (CH2) pSN2 (Ε 5 ) 2,

c) aryl, as defined below:

C 1 -C 8 alkoxy, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, or C 3- C 8 cycloalkyl unsubstituted or substituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of OH, CO 2 K 4 , Br, C1, E, I, CE3, Ν (Ε 5 ) 2, C 1 -C 8 alkoxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, CO (CH 2 ) n CH 3 and CO (CH 2 ) p CH 2 ^ K 5 ) 2 , aryl is phenyl or naphthyl, unsubstituted or substituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of OH, CO 2 K 4 , Br, C1, E, I, CE3, (Ε 5 ) 2, C 1 -C 8 alkoxy, C-C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C2-C8 alkynyl or C3-C8 cycloalkyl, CO (CH2) n CH3 and CO (C1 1. D.S11 ; \ (ΗΥ. And if two substituents are located on adjacent carbons, they can combine to form a 5- or 6-membered ring with one, two or three heteroatoms selected from O, Ν, 8, which can be unsubstituted or substituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of H, OH, CO 2 K 6 , Br, C1, E, I, CE3, Ν (Ε 7 ) 2, C 1 -C 8 alkoxy, C1 -C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl or C3-C8 cycloalkyl, CO (CH2) pCH3 and CO (CH2) pCH2JE 5 ) 2;

TO? presents

a) C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl,

c) aryl or

c) heteroaryl;

heteroaryl is a 5 or 6 membered aromatic ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, Ν and 8, unsubstituted or substituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of OH, CO 2 K 4 , Br, C1, E, I, CE3, Ν (Κ 5 ) 2, C 1 -C 8 alkoxy, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 C8 alkynyl or C3-C8 cycloalkyl, CO ( CH2) n CH 3 and CO (CH 2 ) n CH 2 L (K 5 ) 2 ,

K 2 is OK 4 or Ν (Κ 5 ) 2 ;

K 3 represents

a) H,

c) C 1 -C 8 alkyl,

c) C 2 -C 8 alkenyl,

b) C 2 -C 8 quinil,

e) C 1 -C 8 alkoxy,

D) C 3 -C 7 cycloalkyl,

g) 8 (O) .K 5 .

B) Br, C1, E, I,

ί) aryl,

C heteroaryl,

k) Ν (Κ 5 ) 2,

l) XH 2 ,

t) CHO

p) -CO-C 1 -C 8 alkyl,

o) -CO-aryl,

p) —CO-heteroaryl,

s. |) -CO 2 K 4 or

d) protected aldehyde;

X and Υ independently represent O, 8 or ΝΚ 5 ;

n is 0-5; ΐ is 0, 1, or 2;

K 4 is C 1 -C 8 alkyl;

K 5 is C 1 -C 8 alkyl or aryl; and'

K 6 is H, C 1 -C 8 alkyl or aryl; and

K 7 are independently H, C-C8 alkyl, aryl, when two substituents K 7 are located on nitrogen, they can combine to form a 3- to 6-membered ring, unsubstituted or substituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of from OH, SO2K 4, Br, C1, E, I, CE3, Ν (Ε 5) 2, C 1 -C 8 alkoxy, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, or C3-C8 cycloalkyl, CO (CH2) pCH3 and CO (C11;) .. ( ; \ (ΗΥ;

involving the interaction of α, β-unsaturated ester or amide

About with lithium-organic compound K 1 L1 in the presence of a chiral additive and an aprotic solvent in the temperature range from approximately -78 ° C to approximately 0 ° C.

In the above method, the number of equivalents of lithium-organic compound K 1 S is 1 to about 4, and preferably from about 1.5 to about 2.5.

In the above method, the chiral additive is a chiral compound capable of coordinating (establishing a coordination bond) with chiral additives, such as

a) (-) - Spartein,

c) H.H.H'.H'-tstra (C | -C 6 ) alkyltrans-1.2 diamino-cyclohexane or

with)

P 8

™ (B 7 ) 2 where K 8 and K 9 are independently H, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl or aryl, except that K 8 and K 9 cannot be H at the same time; and

K 10 is C 1 -C 6 alkyl or aryl, and is effective in this process. It is understood that the amino alcohol depicted by the above structure has at least one and possibly two chiral centers.

In the above process, the aprotic solvent is selected from the group consisting of tetrahydrofuran, diethyl ether, MTBE (methyl tert-butyl ether), toluene, benzene, hexane, pentane and dioxane, or mixtures of the solvents mentioned. In the above process, the preferred aprotic solvent is toluene.

The solvent mixtures effective in this process are hexane and toluene with a catalytic amount of tetrahydrofuran, and pentane and toluene with a catalytic amount of tetrahydrofuran, preferably hexane and toluene with a catalytic amount of tetrahydrofuran.

In the above method, the temperature range is from about -78 ° C to about -20 ° C, and preferably from about -78 ° C to about -50 ° C.

An embodiment of the invention is a process for the preparation of a compound of formula I

presents

a) a 5 or 6 membered heterocyclyl containing one, two or three double bonds, but at least one double bond, and 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, N and 8, unsubstituted or substituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of OH, CO 2 B 4 , Br, C1, E, I, CE 3 , (Κ. 5 ) 2, C1-C8 alkoxy, C1-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl or C3-C8 cycloalkyl, CO (CH2) pCH3 and CO (CH2) pCH2CHB 5 ) 2,

c) a 5 or 6 membered carbocyclyl containing one or two double bonds, but at least one double bond unsubstituted or substituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of OH, CO 2 B 4 , Br, C1, E, I, CE 3 , Ν (Κ. 5 ) 2, C1-C8 alkoxy, C1-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl or C3-C8 cycloalkyl, CO (CH2) pCH3 and WITH (CH2) pSN2CHV 5 ) 2,

c) aryl, where aryl is as defined below, C 1 -C 8 alkoxy, C ^ C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl or C 3 -C 8 cycloalkyl, unsubstituted or substituted one, two or three substituents selected from the group consisting of OH, CO 2 B 4 , Br, C1, E, I, CE3, Ν (Κ. 5 ) 2, C 1 -C 8 alkoxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, CO (CH2) pSNz and CO (C11;) .. CHX (B ') aryl is phenyl or naphthyl, unsubstituted or substituted with one, two or three substituents selected from the group consisting of OH, CO 2 a 4, Br, C1, E, I, CE 3, Ν (Β 5) 2, C1-C8 alkoxy, C1-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl or C3-C8 cycloalkyl, CO (CH2) pSN3 and CO (CH2) pSN2SchV 5) 2, and when two substituents are located on adjacent carbons they can join to form a 5or 6-membered rings with one, two or three heteroatoms selected from O, Ν, 8, unsubstituted or substituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of H, OH, CO 2 B 6 , Br, C1, E, I, CE 3 , (Β 7 ) 2 , C 1 -C 8 alkoxy, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C2-C8 alkynyl or C3-C8 cycloalkyl, CO (CH2) pCH3 and CO (CH;) .. SNL '(B') <

In 1 represents

a) C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl,

c) aryl or

c) heteroaryl;

heteroaryl is a 5 or 6 membered aromatic ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, Ν and 8, unsubstituted or substituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of OH, CO 2 B 4 , Br, C1, E, I, CE3, Ν (Β 5 ) 2, C 1 -C 8 alkoxy, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 C8 alkynyl or C3-C8 cycloalkyl, CO ( СН2) п СНз and СО (С11;) .. СНЛ (В ') <

B 2 is an OB 4 or Ν (Β 5 ) 2 ;

In 3 represents

a) CHO

c) CH (OM 4 ) 2; η is 0-5, 1 is 0, 1 or 2;

X and Υ independently represent O, 8 or NΒ 5 ;

B 4 represents C 1 -C 8 alkyl;

B 5 is C 1 -C 8 alkyl or aryl;

B 6 is H, C 1 -C 8 alkyl or aryl;

B 7 is independently H, C 1 -C 8 alkyl and aryl, when two substituents B 7 is located on nitrogen, they can combine to form a 3- to 6-membered ring, unsubstituted or substituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of OH, CO2 4 , Br, C1, E, I, CE3, SchB 5 ) 2, C 1 -C 8 alkoxy, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl or C3-C8 cycloalkyl, CO (CH2) pCH3 and CO (C1 B) .. C11X '(B') ; ;

including stages

1) the interaction of α, β-unsaturated ester or amide

o where B 3 is CH (OM 4 ) 2 ;

with a lithium-organic compound, B 1 L1, in the presence of a chiral additive and an aprotic solvent in the temperature range from approximately -78 ° C to approximately 0 ° C to obtain a conjugate adduct; and

2) removing the aldehyde protecting group with an acid to form a compound of formula I, where K 3 is CHO.

In the above method, the number of equivalents of lithium-organic compound B / S is from 1 to about 4, and preferably from about 1.5 to about 2.5.

In the above method, the chiral additive is a chiral compound capable of coordinating with chiral additives such as a) (-) - sparteine,

C) K, K, K ', K'-tetra (C 1 -C 6 ) -alkyltrans-1,2 diaminocyclohexane or

with)

A 8

Ν (Α 7 ) 2} where K 8 and K 9 are independently H, C1-C6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl or aryl, except that K 8 and K 9 cannot be H at the same time; and R 10 represents C 1 C 6 alkyl or aryl, and are effective in this method.

In the above process, the aprotic solvent is selected from the group consisting of tetrahydrofuran, diethyl ether, MTBE (methyl tert-butyl ether), toluene, benzene, hexane, pentane and dioxane, or mixtures of the solvents mentioned. In the process described above, the preferred aprotic solvent is toluene.

Solvent mixtures useful in this process are hexane and toluene with a catalytic amount of tetrahydrofuran, and pentane and toluene with a catalytic amount of tetrahydrofuran, preferably hexane and toluene with a catalytic amount of tetrahydrofuran.

In the above method, the temperature range is from about -78 ° C to about -20 ° C and preferably from about -78 ° C to about -50 ° C.

The embodiment of the present invention is a method of obtaining a protected aldehyde

including the interaction of α, β-unsaturated ester or amide

with lithium organic compound □

MeO in the presence of a chiral additive and an aprotic solvent in the temperature range from approximately -78 ° C to approximately -20 ° C.

In the above method, the number of equivalents of lithium-organic compound 1 <1 l is from 1 to about 4, and preferably from about 1.5 to about 2.5.

In the above method, the chiral additive is a chiral compound that can be coordinated with chiral additives, such as

a) (-) - Spartein,

C) K, K, K ', K'-tetra (C 1 -C 6 ) -alkyltrans-1,2 diaminocyclohexane or

with)

A 8

Ν (Β 7 ) 2ί where K 8 and K 9 are independently H, C1-C6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, or aryl, except that K 8 and K 9 cannot be H at the same time; and R 10 represents a C1-C6 alkyl or aryl, which are effective in this method.

In the above method, the aprotic solvent is selected from the group consisting of tetrahydrofuran, diethyl ether, MTBE (methyl tert-butyl ether), toluene, benzene, hexane, pentane, and dioxane or a mixture of these solvents. In the above method, tetrahydrofuran is the preferred aprotic solvent.

The solvent mixtures effective in this process are hexane and toluene with a catalytic amount of tetrahydrofuran, pentane and toluene with a catalytic amount of tetrahydrofuran, preferably hexane and toluene with a catalytic amount of tetrahydrofuran.

In the above method, the temperature range is from about -78 ° C to about -20 ° C, preferably from about -78 ° C to about -50 ° C, and most preferably from -78 ° C to about -70 ° C.

In addition, it is clear that the above-mentioned substituents include the notation listed below.

The above-mentioned alkyl substituents mean straight and branched chain hydrocarbons with a length corresponding to such as methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, neopentyl, isopentyl, and so on.

Alkenyl substituents mean the above-described alkyl groups, which are modified so that each contains a carbon-carbon double bond, such as vinyl, allyl, and 2-butenyl.

Cycloalkyl refers to rings composed of 3 to 8 methylene groups, each of which is unsubstituted or substituted by other hydrocarbon substituents, and includes, for example, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and 4-methylcyclohexyl.

Alkoxy Deputy represents the above-described alkyl group attached through an oxygen bridge.

The heteroaryl substituent is carbazolyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, isothiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrimidyl, purinyl.

Acyl,

Protected aldehyde is an acetal such as -CH (OC 1 C 8 alkyl),

α, β-unsaturated ester or amide

Ζ \ DA E A [G o

usually obtained in two stages:

1) the combination reaction in the position of one ring A

where K 3 means CHO, Ζ is a removable group such as Br, C1, I, Otrifil, Otosil or Omezil, and K 2 means OK 4 or (Κ 5 ) 2 ; and

2) conversion of the aldehyde (K 3 means CHO) into the required protected aldehyde (K 3 means CH (OK 4 ) 2, and K 4 means C1-C 8 alkyl).

Commercially available pyridone 1 is alkylated through its dianion with propyl bromide and the product is then converted to bromopyridine 3a using a brominating reagent such as PBG 3 . Nitrile 3 is then reduced to aldehyde 3 using diisobutyl aluminum hydride (ΌΙΒΑΕ). The aldehyde is then subjected to Hecka (Nesk) reaction with tert-butyl acrylate using NaOc, (allyl) 2P6C1 2 , tri-o-tolylphosphine, toluene, heated under reflux to obtain unsaturated ester 4a in high yield. Then, the unsaturated ester 4a is treated with alcohol (K 4 OH) and aqueous acid to obtain an acetal acceptor 5a.

Commercially available acid 10 is reduced in VH 3 -8Me 2 to alcohol 11, which is then transferred to bromide 13 via mesilate 12, using mesyl chloride, triethylamine, followed by the addition of VB and dimethylacetamide (DMAS).

Commercially available 1, 2-aminidanol is acylated (propionyl chloride, K 2 CO 3 ) to produce amide 8, which is then converted to acetonide 9 (2-methoxypropene, pyridine p-toluenesulfonate (РРТ8)). Then acetonide 9 is alkylated with bromide 13, (LNMBZ) to get 14, the latter is then hydrolyzed (H + , MeOH) to produce a mixture of acid and methyl ester 15. Reduction (LHH) of ester-acid gives optically pure alcohol 16 in high yield. Protection of alcohol 16 (TB8C1), imidazole) gives bromide 17, the precursor of lithium-organic compound 17a.

Compound 17a and a chiral additive, such as spartein, are added to the α, β-unsaturated ester 5a at (-78) - (- 50 ° C). Treatment with water gives compounds 6a and 6b. Mixtures of compounds 6a and 6b are treated with ΤΒΑΓ or aqueous acid to deprotect silylated alcohol or acetal and silylated alcohol.

Scheme 4

The present invention is further illustrated by the following examples which are not intended to limit the invention.

The following examples use the following notation in the NMR data:

b - doublet;

bb - double doublet;

- singlet;

- triplet;

t - multiplet;

ppt - millionths.

Example 1

n

Getting connection 1

Compound 1 is a commercially available starting material, for example, see A1bg1sy Syet1s1 Sotrupa, My ^ aikie, ^ 1, I8A 53201.

Example 2

1 - 2

Getting connection 2

Diisopropylamine (MW 101.19; density: 0.772; 2.1 eq., 20.54 ml) in 200 ml of THF. Cool to -50 ° C and add n-ViY (1.6 M in hexane, 2.05 equiv., 96 ml), allowing the solution to be heated to -20 ° C. Maintained at 0-3 ° C for 15 min, then cooled to -30 ° C and add 1 (MW 134.14; 75 mmol, 10.0 g). It is maintained at from 0 to 43 ° C for 2 hours. It is cooled to -50 ° C and bromopropane is added (rm 123.00; density 1.354, 1.0 eq., 6.8 ml). Heat to 25 ° C for 30 minutes and incubate for 30 minutes. CNH 4 C1 and CH 2 C1 2 are added. The organic layer is dried (magnesium sulfate), then evaporated in vacuo to obtain 61% of compound 2.

Example 3

Getting connection 3

Mix 2 (MW 176,22, 46 mmol) and RVg 3 (MW 270.70, density 2,880, 2.5 eq., 10.8 ml) and incubated at 1 60 ° С, after 2 h cooled to 25 ° C and add some amount of CH 2 C1 2 . Slowly quench by adding water. The layers are separated and the aqueous layer is washed twice with CH 2 Cl 2 . Combine the organic layers and dry, (magnesium sulfate). Concentrate and isolate the solid by silica gel chromatography (90:10 hexanes: ethyl acetate) in 61% yield (M.W. 239.12, 6.60 g).

The product of the reaction of synthesized (mw 239.12, 27.6 mmol, 6.60 g) is dissolved in 66 ml of toluene and cooled to -42 ° C. Slowly add ΌΙΒΑΓ (1.5 M in toluene, 2 eq., 37 ml) and incubate for 1 hour at -42 ° C. HC1 (2Ν, 10 eq., 134 ml) was added and stirred vigorously for 30 minutes. Dilute with ethyl acetate, separate the layers and wash the aqueous layer with ethyl acetate. Combine the organic layers, dry (magnesium sulfate), and concentrate in vacuo to obtain 90% of compound 3 (mw 242.11, 6.01 g).

Example 4a

The preparation of compound 4a (mb 242.11, 24.8 mmol, 6.01 g) is dissolved in 75 ml of toluene. Sodium acetate (mb 82, 3 eq., 6.13 g), tert-butyl acrylate (mb 128.17, density 0.875, 2.5 eq., 9.08 ml), P ( o-tolyl) 3 (Mw 304.38, 10 mol%, 755 mg) and allyl palladium chloride dimer (Mw 365.85, 5 mol%, 455 mg). Heat at reflux for 24 hours. Cool, filter and evaporate in vacuo. Allocate 4A (MW 289,37) by chromatography on silica gel (92: 8 - hexanes: ethyl acetate) in 80% yield (5.74

d).

Example 4c

The preparation of compound 4c (mb 242.11, 24.8 mmol, 6.01 g) is dissolved in 75 ml of toluene. Sodium acetate (M.W. 82, 3 eq., 6.13 g), dimethylacrylamide (MW, 99.13, density 0.962, 1 eq., 2.55 ml) is added, and PPy 3 (M.v. 262.29, 10 mol%, 653 mg) and allyl palladium chloride dimer (MW 365.85, 5 mol%, 455 mg). Maintain at 140 ° C in a sealed tube for 24 hours. Cool, filter and evaporate in vacuo. Chromatography on silica gel (80:20 - hexanes: ethyl acetate) is isolated 4c (MW 260.34) with a yield of 70% (4.52 g).

Example 5 a

Getting connection 5 and

A solution of 16.0 g (55.36 mmol) of aldehyde 4a and 1.4 g (5.54 mmol) of PPT8 (pyridium p-toluenesulfonate) in 280 ml of MeOH is refluxed for 2.5 hours. After cooling to room temperature, the solvent is evaporated in vacuo. The residue is dissolved in EI Ac and washed with saturated sodium bicarbonate solution. Concentration of the organic layer gives 18.2 g of the desired product 5a. Exit 98%.

1 H NMR (SBS1 3 ) δ: 7.95 (b, 1H), 7.80 (b, 1H), 7.12 (b, 1H), 7.04 (b, 1H), 5.09 (1H), 3.45, (8, 6H), 2.80 (1, 2H), 1.73 (t, 2H), 1.54 (8, 9H), 1.40 (t, 2H), 0.95 (1, 3H) ppm.

Example 6

Stage A. Getting 6A and 6c.

To a solution of 17 (2.23 g, 5.97 mmol), (-) Spartein (1.37 ml, 5.97 mmol) and THF (73 μl, 0.896 mmol) in 20 ml of toluene at -78 ° C are added according to drops of 1-ViE1 (1.7 M in hexane, 7.0 ml, 11.94 mmol). The solution is kept at -78 ° C for 30 minutes. A solution of unsaturated tbutyl ether 5a (1.0 g, 2.98 mmol) in 5 ml of toluene is added dropwise at -78 ° C over 10 minutes. After 20 minutes at -78 ° C, quench the reaction with water. The organic phase is separated and dried over anhydrous sodium sulphate. Purification of the crude by chromatography on silica gel (EUT-Hexane, 2:98) yielded 1.52 g of the desired products 6a and 6b. Yield 81%. For the main diastereomer 6b: 1 H NMR (SBS1 3 ) δ: 7.24 (bb, 1H), 7.00 (b, 1H), 6.84 (b, 1H), 6.70 (b, 1H), 6.55 (bb, 1H), 5.74 (8, 1H), 5.02 (t, 1H), 3.72 (8, 3H), 3.55 (t, 4H), 3.22 (8, 3H), 2.92 (8, 3H), 2.80 (1, 2H), 2.50 ( t, 2H), 2.12 (t, 1H), 1.75 (t, 2H), 1.40 (t, 2H), 1.28 (8,

9H), 0.95 (t, 6H), 0.90 (8, 9H), 0.09 (8, 3H), 0.08 (8, 3H) ppm.

To determine the ratio of the two diastereoisomers 6a and 6b, the protection of the aforementioned compounds is removed by treatment of TMAE in THF or either HC1 or pT8A in aqueous acetone.

Stage B. Getting 6c and 6b (Method A).

A solution of 500 mg (0.8 mmol) of the aforementioned compounds 6a and 6b and 0.96 ml of TBAE (1.0 M in THF) in 6 ml of THF is allowed to stir for 4 hours at room temperature. Then the reaction solution is washed with water and dried over sodium sulfate. The product is analyzed by the method of X H NMR. Integration of singlet peaks at 5.42 ppm (main diastereomer) and 5.38 ppm (minor diastereomer) is used to determine the ratio of the two diastereomers.

Stage C. Getting 6e and £ 6 (Method B).

A solution of 100 mg (0.16 mmol) of the above compounds 6a and 6b in 3 ml of acetone and 1 ml of 5% HCl or 45 mg of pT8A in 3 ml of acetone and 1 ml of water is allowed to stir for 5 hours at room temperature. The solvents are evaporated in vacuo. The residue is dissolved in EIAAc and washed with 10% sodium carbonate. The product is concentrated and analyzed by X H NMR. The integration of singlet peaks at 10.35 ppm (main diastereomer) and 10.20 ppm (minor diastereomer) is used to determine the ratio of the two diastereomers.

Example 7 νη 2 O0- one

Getting connection 7

Compound 7 is a commercially available starting material, for example, see, Ό8Μ Apbepo, Ogibiuographe, et al. 8, R.O. Vokh 81, 5900 AV Ueiyu, Tue NeShePaibz.

Getting connection 8

Na 2 CO 3 (M.W. 105.99. 1.5 eq., 8.8 g) is dissolved in 82 ml of water. A solution of (1K, 28) aminoindanol 7 (mb 149.19, 55.0 mol. 8.2 g) in 160 ml of CH 2 C1 2 is added. Cool to -5 ° C and add propionyl chloride (Mw 92.53, density 1.065, 1.3 eq., 6.2 ml). Heat to 25 ° C and incubate for 1 hour. Separate the layers and dry the organic layer (magnesium sulfate). Concentrate in vacuo to obtain 8 (Mv. 205.26, 10 g) in 89% yield.

Example 9

9

Getting connection 9

To a solution of 8 (mv 205.26, 49.3 mmol, 10 g) in 200 ml of THF add pyridium ptoluenesulfonate (PPT8) (mb 251.31, 0.16 eq., 2 g), then methoxypropene (Mw 72.11, density 0.753, 2.2 eq., 10.4 ml). Stand 2 hours at 38 ° C, then add an aqueous solution of sodium bicarbonate and ethyl acetate, the organic layer is dried (magnesium sulfate). After concentration in vacuum, 9 (MW 245.32, 12.09 g) are formed with a quantitative yield.

Example 10

Ome

Getting connection 10

Compound 10 is a commercially available starting material, for example, see, Eucaplanetunyl 818, P.O. Vokh 1000, Shyk111at, KN 03087-9977 or Kuap 8s1epShgs, 1ps., R.O. Vokh 845, Expectant Pa1sg§, 8C 29451-0845.

Example 11

The preparation of compound 11 (mv 231.05, 130 mmol, 30.0 g) is dissolved in 300 ml of CH 2 C1 2 at 0 ° C. BH 3 8Me 2 (3 eq., 25.2 ml) is added and incubated for 2 hours at 25 ° C. Pour into aqueous 2Ν HC1 and separate the layers. Dry the organic layer (magnesium sulfate) and concentrate in vacuo to obtain compound 11 (MW, 217.06, 25.5 g) in 94% yield.

Example 12

Vg Vg

OME OME

12

The preparation of compound 12 (mb 217.06, 47.2 mmol, 10.24 g) is dissolved in 55 ml of CH 2 C1 2 and cooled to -20 ° C. ΌΙΕΆ (M.W. 129.25, density 0.742, 1.3 eq., 10.69 ml) is added, followed by methanesulfonyl chloride (MgCl) (M. V. 114.55, density 1.480, 1.2 equiv. , 4.38 ml). Stand for 1 h at -5 ° C to 0 ° C, then poured into 55 ml of water. Extracted with CH 2 C1 2 , washed with 1ΝH 2 8O 4 (40 ml), then with saturated saline. The organic layers are dried (magnesium sulfate) and concentrated in vacuo to yield 12 (Mw 295.15, 13.23 g) in 95% yield.

Example 13

OME OME

13

The preparation of compound 13 (mv 295.15, 44.8 mmol, 13.23 g) was dissolved in 44 ml of dimethylacetamide (EMAS). KaBr (M.W. 102.90, 2 eq., 9.22 g) was added and incubated for 1 hour. 88 ml of water was added and the solid was collected by filtration. Cake (pressed filter cake) is washed with water and dried with suction. 13 are obtained (mv 279.96, 12.54 g) in quantitative yield.

Example 14

Preparation of compound 14 (mb 245.32, 1.1 eq., 89.1 g) is dissolved in 1 l of THF, cooled to -50 ° C. Add ΕίΗΜΌδ (1.0 M in THF, 1.5 eq., 545 ml) and incubate for 1.5 h, heating to -50 ° C. Add 13 (mv 279.96, 327 mmol, 91.3 g) in 300 ml of THF and incubate at -35 ° C for 1 h. Heat to -10 ° C for 1 h, then pour into water ID 4 C1. Separate the layers and extract with ethyl acetate. The organic layer is dried and concentrated in vacuo to obtain a crude 14 (Mw 444.37).

Example 15

Preparation of compound 15 in 1 liter of MeOH, cooled to 10 ° C. Bubbled HC1 gas for 1 h until the reaction is complete. Add 2 L of H 2 O and filter the product. The cake is washed with H 2 O and dried to obtain hydroxyamide, which is then dissolved in 1 liter of MeOH and 1.5 liter of 6Ν HCl and heated under reflux overnight. The mixture is cooled to 25 ° C and extracted with CH2Cl2 to obtain, after concentration, compound 15 (60 g, 64% of bromide 13).

Example 16

Preparation of compound 16 (mixture of acid and ether, 26.88 mmol) in 150 ml of THF at -78 ° C. Lithium aluminum hydride (E1A1H 4 ) (1 M in THF, 2 eq., 53.76 ml) was added over 30 minutes. Heat to 25 ° C for 1 h, then pour into water ΝΗ 4 . Add ethyl acetate, extract with ethyl acetate. The organic layers are washed with brine, dried (magnesium sulfate), and concentrated in vacuo to obtain compound 16 (Mw 259.14, 6.62 g) in 95% yield.

Preparation of compound 17 (mb 259.14, 25.54 mmol. 6.62 g) in 35 ml of CH 2 C1 2 is cooled to 0 ° C. Imidazole (M.W. 68.08, 2.5 eq., 4.35 g) is added, followed by tert.butyldimethylsilyl chloride (TB8C1) (MW 150.73, 1 eq., 3.85 g). Stand 1 hour at 25 ° C, then pour parts in aqueous \ ANSO 3 and add ethyl acetate.

Extracted with ethyl acetate, dried the organic layer (magnesium sulfate) and concentrated in vacuo, to obtain with a quantitative yield of compound 17 (M.W. 373.41, 9.54 g).

'and NMR (SBS1 3 ): 7.41 (b, 1 = 8.74, 1Η), 6.77 (b, 1 = 3.04, 1Η), 6.63 (bb, 1 = 8.73, 3.06, 1), 3.78 (8, 3Η), 3.50 (b, 1 = 5.75, 2Η), 2.89 (bb, 1 = 13.31, 6.15, 1Η), 2.45 (bb, 1 = 13.30, 8.26, 1H), 2.03 (t, 1H), 0.94 (8, 9H) , 0.92 (b, 1 = 5.01, 3H), 0.07 (8, 6H).

13 C NMR (SBS1 3 ): 159.1, 141.6, 133.2, 117.0, 115.4, 113.2, 67.4, 55.4, 39.7, 36.3, 26.0 (3C), 18.4, 16.5, -5.3 (2C).

Examples 18-22

Following the method described in Example 6, the listed chiral additives result in the indicated diastereomeric ratios of compounds 6a to 6b.

Example number Chiral additive Diastereomeric ratio (ba: 6b) b (-) - Spartein 1: 5 18 Ν-methylefidrin 1: 1 nineteen Pb Me / \ MeO ΝΜθ 2 2.7: 1 20 Pb Pb / S MeO OME 1: 1,3 21 * Pb. Me '' / S MeO RSH 'Ό ~ 3.7: 1 22 2.2: 1

Claims (2)

1. Способ получения соединения формулы I представляет1. A method of obtaining a compound of formula I is а) 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий одну, две или три двойные связи, по крайней мере одну двойную связь, и 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, N и 8, незамещенный или замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, СО2К4, Вг, С1, Б, I, СБ3, Ν(Κ5)2, С‘-С8 алкокси, СГС8 алкила, С2-С8 алкенила, С2-С8 алкинила или С3-С8 циклоалкила, СО(СН2)ПСН3 и СО^НДпСЩ^К5)^a) a 5- or 6-membered heterocyclyl containing one, two or three double bonds, at least one double bond, and 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, N and 8, unsubstituted or substituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of OH, CO 2 K 4 , Br, C1, B, I, SB3, Ν (Κ 5 ) 2, C'-C 8 alkoxy, C G C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl or C 3 -C 8 cycloalkyl, СО (СН 2 ) П СН 3 and СО ^ НДпСЩ ^ К 5 ) ^ в) 5- или 6-членный карбоциклил, содержащий одну или две двойные связи, по крайней мере одну двойную связь, незамещенный или замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, СОК1, Вг, С1, Б, I, СБ3, Ν(Κ5)2, СГС8 алкокси, С]-С8 алкила, С2-С8 алкенила, С2-С8 алкинила или С3-С8 циклоалкила, СО(СН2)пСН3 и ((ΜΊΜ,,ΟΡΝίΐΡκc) a 5- or 6-membered carbocyclyl containing one or two double bonds, at least one double bond, unsubstituted or substituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of OH, RNS 1 , Br, C1, B , I, SB3, Ν (Κ 5 ) 2, CGS 8 alkoxy, C] -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl or C3-C8 cycloalkyl, CO (CH2) pCH3 and (( ΜΊΜ ,, ΟΡΝίΐΡκ с) арил, где арил определен ниже,c) aryl, where aryl is defined below, С‘-С8 алкокси, С‘-С8 алкил, С2-С8 алкенил, С2-С8 алкинил или С3-С8 циклоалкил, незамещенный или замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, СО2К4, Вг, С1, Б, I, СБ3, Ν(Κ5)2, С‘-С8 алкокси, С3-С8 циклоалкила, СО(СН2)пСН3 и ευ^Η^ΗΝ^, арил представляет собой фенил или нафтил, незамещенный или замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, СО2К4, Вг, С1, Б, I, СБ3, Ν(Κ5)2, С‘-С8 алкокси, С‘-С8 алкила, С2-С8 алкенила, С2С8 алкинила или С3-С8 циклоалкила, СО(СН2)пСН3 и СО^Н^СШ^К.5^ и, если два заместителя находятся у соседних углеродов, они соединяются с образованием 5- или 6членного кольца с одним, двумя или тремя гетероатомами, выбранными из О, Ν и 8, назамещенного или замещенного одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из Н, ОН, СО2К6, Вг, С1, Б, I, СБ3, Ν(Κ5)2, С‘-С8 алкокси, СГС8 алкила, С2-С8 алкенила, С2-С8 алкинила или С3-С8 циклоалкила, СО(СН2)пСН3 и С( )(У1 НгСМА/К Ί;:C'-C 8 alkoxy, C'-C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C2-C8 alkynyl or C3-C8 cycloalkyl unsubstituted or substituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of OH, CO 2 K 4 , Br, C1, B, I, SB3, Ν (Κ 5 ) 2, C'-C 8 alkoxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, CO (CH 2 ) n CH 3 and ευ ^ Η ^ ΗΝ ^ , aryl is phenyl or naphthyl unsubstituted or substituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of OH, CO 2 K 4 , Br, C1, B, I, SB3, Ν (Κ 5 ) 2, C ' -C 8 alkoxy, C'-C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 C8 alkynyl or C3-C8 cycloalkyl, CO (CH 2 ) n CH 3 and CO ^ H ^ CW ^ K. 5 ^ and, if two substituents are located on adjacent carbons, they combine to form a 5- or 6-membered ring with one, two or three heteroatoms selected from O, Ν and 8, substituted or substituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of H, OH, CO2K 6 , Br, C1, B, I, SB3, Ν (Κ 5 ) 2 , C'-C 8 alkoxy, C G C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 - C 8 alkynyl or C 3 -C 8 cycloalkyl, CO (CH 2) n CH 3 and C () (U1 NgSMA / K Ί;: К1 представляетK 1 represents а) С‘-С8 алкил, С2-С8 алкенил, С2-С8 алкинил, С3-С8 циклоалкил,a) C'-C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C3-C8 cycloalkyl, в) арил илиc) aryl or с) гетероарил;c) heteroaryl; гетероарил представляет 5- или 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, N и 8, незамещенное или замещенное одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, СО2В4, Вг, С1, Р, I, СР3, Ν(Β5)2, С1-С8 алкокси, С1-С8 алкила, С2-С8 алкенила, С2С8 алкинила или С3-С8 циклоалкила, СО(СН2)пСНз и СО(С11;)..СНЛ'(|Г)<heteroaryl is a 5- or 6-membered aromatic ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, N and 8, unsubstituted or substituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of OH, CO 2 B 4 , Br, C1, P, I, CP3, Ν (Β 5 ) 2, C 1 -C 8 alkoxy, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 C 8 alkynyl or C 3 -C 8 cycloalkyl, СО (СН2) pСНз and СО (С11;) .. СНЛ '(| Г) < В2 означает ОК4 или Ν(Β5)2;B 2 means OK 4 or Ν (Β 5 ) 2 ; В3 представляетB 3 represents a) Н,a) H, в) С1-С8 алкил,C) C 1 -C 8 alkyl, с) С2-С8 алкенил,c) C 2 -C 8 alkenyl, б) С2-С8 алкинил,b) C 2 -C 8 alkynyl, е) С1-С8 алкоксил, ί) С3-С7 циклоалкил, ё) 8(О)В5,f) C 1 -C 8 alkoxyl, ί) C 3 -C 7 cycloalkyl, e) 8 (O) B 5 , b) Вг, С1, Р, I, ί) арил,b) Br, C1, P, I, ί) aryl, .)) гетероарил,.)) heteroaryl, k) Ν(Β5)2,k) Ν (Β 5 ) 2, l) ХН7.l) XN 7 . т) СНО,r) SSS п) -СО-С1-С8 алкил,p) -CO-C 1 -C 8 alkyl, о) -СО-арил,o) -CO-aryl, р) -СО-гетероарил,p) -CO-heteroaryl, с.|) -СО2В4 илиS. |) -CO 2 V 4 or г) защищенный альдегид;g) protected aldehyde; Х и Υ независимо означают О, 8 или ΝΒ5; п равно 0-5;X and Υ independently mean O, 8 or ΝΒ 5 ; n is 0-5; ΐ равно 0, 1 или 2;ΐ is 0, 1 or 2; В4 представляет С1-С8 алкил;B 4 is C 1 -C 8 alkyl; В5 представляет С1-С8 алкил или арил; 5 represents C 1 -C 8 alkyl or aryl; В6 представляет Н, С1-С8 алкил и арил; иB 6 represents H, C 1 -C 8 alkyl and aryl; and В7 независимо представляют Н, С1-С8 алкил и арил, когда имеются два заместителя В7 у азота, они могут соединяться с образованием 3- 6-членного кольца, незамещенного или замещенного одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, СО2В4, Вг, С1, Р, I, СР3, ^В5)2, С1-С8 алкокси, С1-С8 алкила, С2-С8 алкенила, С2-С8 алкинила или С3-С8 циклоалкила, СО(СН2)пСН3 и СО(СН2)пСН^(В5)2; включающему взаимодействие α,β-ненасыщенного эфира или амида оAt 7 are independently H, C1-C8 alkyl, and aryl, when there are two substituents on the nitrogen in the 7, they may join to form a 3- 6-membered ring, unsubstituted or substituted with one, two or three substituents selected from the group consisting of OH, CO2B 4 , Br, C1, P, I, CP3, ^ B 5 ) 2, C 1 -C 8 alkoxy, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl or C3 -C8 cycloalkyl, CO (CH2) pCH3 and CO (CH 2 ) p CH ^ (B 5 ) 2 ; involving the interaction of α, β-unsaturated ester or amide o с литий-органическим соединением В1 Ь1 в присутствии хиральной добавки, где указанную хиральную добавку выбирают из группы, состоящей изwith a lithium-organic compound B 1 L1 in the presence of a chiral additive, wherein said chiral additive is selected from the group consisting of а) (-)-спартеин,a) (-) - spartein, в) ^^№,№-тетра(С1-С6)-алкилтранс-1,2диаминоциклогексан илиc) ^^ No., No. tetra (C 1 -C 6 ) -alkyltrans-1,2-diaminocyclohexane or с) from) Ν(Β7)2ι где В8 и В9 независимо представляют Н, С1-С6 алкил, С3-С7 циклоалкил или арил, за исключением того, что В8 и В9 одновременно не могут быть Н; иΝ (Β 7 ) 2ι where B 8 and B 9 independently represent H, C 1 -C 6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl or aryl, except that B 8 and B 9 cannot simultaneously be H; and В10 представляет Н, С1-С6 алкил или арил, и апротонного растворителя, где указанный апротонный растворитель выбирают из группы, состоящей из тетрагидрофурана, диэтилового эфира, метил трет-бутилового эфира, бензола, толуола, гексана, пентана и диоксана или смеси названных растворителей, в диапазоне температур от приблизительно -78°С до приблизительно 0°С. 10 represents H, C 1 -C 6 alkyl or aryl, and an aprotic solvent, wherein said aprotic solvent is selected from the group consisting of tetrahydrofuran, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, benzene, toluene, hexane, pentane and dioxane or a mixture these solvents, in the temperature range from about -78 ° C to about 0 ° C. 2. Способ по п.1, в котором число эквивалентов литий-органического соединения В1Ь1 составляет от 1 до приблизительно 4.2. The method according to claim 1, in which the number of equivalents of the lithium-organic compound B 1 L1 is from 1 to about 4. 3. Способ по п. 2, в котором область температур находится от приблизительно -78°С до приблизительно -20°С.3. The method of claim 2, wherein the temperature range is from about −78 ° C. to about −20 ° C. 4. Способ получения соединения формулы I представляет собой4. A method of obtaining a compound of formula I is а) 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий одну, две или три двойные связи, по крайней мере одну двойную связь, и 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, N и 8, незамещенный или замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, СО2В4, Вг, С1, Р, I, СР3, ^В5)2, С1-С8 алкокси, С1-С8 алкила, С2-С8 алкенила, С2-С8 алкинила или С3-С8 циклоалкила, СО(СН2)пСНз и СО(С1 ΝΧΊ 1Х(В'),a) a 5- or 6-membered heterocyclyl containing one, two or three double bonds, at least one double bond, and 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, N and 8, unsubstituted or substituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of OH, CO 2 B 4 , Br, C1, P, I, CP 3, B 5 ) 2, C 1 -C 8 alkoxy, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C2-C8 alkynyl or C3-C8 cycloalkyl, CO (CH2) pCH and CO (C1 ΝΧΊ 1X (B '), в) 5- или 6-членный карбоциклил, содержащий одну иди две двойные связи, по крайней мере одну двойную связь, незамещенный или замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, СО2В4, Вг, С1, Р, I, СР3, ^В5)2, С1-С8 алкокси, С1-С8 алкила, С2-С8 алкенила, С2-С8 алкинила или С3-С8 циклоалкила, СО(СН2)пСН3 и СО(СН2)пСН^(В5)2,c) a 5- or 6-membered carbocyclyl containing one or two double bonds, at least one double bond, unsubstituted or substituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of OH, CO 2 B 4 , Br, C1 , P, I, CP3, ^ B 5 ) 2, C 1 -C 8 alkoxy, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl or C3-C8 cycloalkyl, CO (CH2) pCH 3 and CO (CH 2 ) p CH ^ (B 5 ) 2 , с) арил, где арил определен ниже,c) aryl, where aryl is defined below, С1-С8 алкокси, С1-С8 алкил, С2-С8 алкенил, С2-С8 алкинил или С3-С8 циклоалкил, незамещенный или замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, СО2В4, Вг, С1, Р, I, СР3, ^В5)2, С1-С8 алкокси, С3-С8 циклоалкила, СО(СН2)пСН3 и СО(СН2)пСН^(В5)2, арил представляет собой фенил или нафтил, незамещенный или замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, СО2В4, Вг, С1, Р, I, СР3, ^В5)2, С1-С8 алкокси, СГС8 алкила, С2-С8 алкенила, С2-С8 алкинила или С3-С8 циклоалкила, СО(СН2)пСНз и ССКСН^СНВДВ5^; и когда два заместителя находятся у соседних углеродов, они могут соединяться с образованием 5или 6-членного кольца с одним, двумя или тре мя гетероатомами, выбранными из О, N и 8, незамещенного или замещенного одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из Н, ОН, СО2К6, Вг, С1, Г, I, СЕ3, Ν(Κ5)2, С1-С8 алкокси, СГС8 алкила, С2-С8 алкенила, С2-С8 алкинила или С3-С8 циклоалкила, СО(СН2)ПСН3 и СО(СН2)пСН^(К5)2;C1-C8 alkoxy, C1-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl or C3-C8 cycloalkyl unsubstituted or substituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of OH, CO 2 B 4 , Br, C1, P, I, CP3, ^ B 5 ) 2, C 1 -C 8 alkoxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, CO (CH 2 ) p CH 3 and CO (CH 2 ) p CH ^ (B 5 ) 2 , aryl is phenyl or naphthyl, unsubstituted or substituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of OH, CO 2 B 4 , Br, C1, P, I, CP3, B 5 ) 2, C 1 - C 8 alkoxy, C G C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C2-C8 alkynyl or C3-C8 cycloalkyl, CO (CH2) pCH and CXCCH 5 ^; and when two substituents are located on adjacent carbons, they can combine to form a 5 or 6 membered ring with one, two or three heteroatoms selected from O, N and 8, unsubstituted or substituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of H, OH, CO 2 K 6 , Br, C1, G, I, CE3, Ν (Κ 5 ) 2, C 1 -C 8 alkoxy, C G C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 —C 8 alkynyl or C 3 -C 8 cycloalkyl, CO (CH 2 ) P CH 3 and CO (CH 2 ) p CH ^ (K 5 ) 2 ; К1 представляет:K 1 represents: а) С1-С8 алкил, С2-С8 алкенил, С2-С8 алкинил, С3-С8 циклоалкил,a) C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C3-C8 cycloalkyl, в) арил илиc) aryl or с) гетероарил;c) heteroaryl; гетероарил представляет 5- или 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, N и 8, незамещенное или замещенное одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, СО2К4, Вг, С1, Г, I, СЕ3, Ν(Κ5)2, С1-С8 алкокси, С1-С8 алкила, С2-С8 алкенила, С2С8 алкинила или С3-С8 циклоалкила, СО(СН2)ПСН3 и СОЩНЩСЩЖК5^;heteroaryl is a 5- or 6-membered aromatic ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, N and 8, unsubstituted or substituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of OH, CO 2 K 4 , Br, C1, G, I, CE3, Ν (Κ 5 ) 2, C 1 -C 8 alkoxy, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 C8 alkynyl or C3-C8 cycloalkyl, CO ( CH2) P CH3 and COMMUNITY 5 ^; К2 представляет ОК4 или Ν(Β5)2;K 2 represents OK 4 or Ν (Β 5 ) 2 ; К3 представляетK 3 represents а) СНО,a) aids to navigation, в) СН(ОК4)2;c) CH (OK 4 ) 2 ; η равно 0-5, ΐ равно 0, 1 или 2;η is 0-5, ΐ is 0, 1 or 2; Х и Υ независимо представляют О, 8 или ΝΚ5;X and Υ independently represent O, 8 or ΝΚ 5 ; К4 представляет С1-С8 алкил;K 4 represents C 1 -C 8 alkyl; К5 представляет С1-С8 алкил, или арил; К6 представляет Н, С1-С8 алкил и арил;K 5 represents C1-C8 alkyl, or aryl; By 6 represents H, C1-C8 alkyl and aryl; К7 независимо представляют Н, С1-С8 алкил и арил, когда имеются два заместителя К7 у азота, они могут соединяться с образованием 3- 6-членного кольца, незамещенного или замещенного одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, СО2К4, Вг, С1, Г, I, СЕ3, Ν(Κ5)2, С1-С8 алкокси, С1-С8 алкила, С2-С8 алкенила, С2-С8 алкинила или С3-С8 циклоалкила, СО(СН2)ПСН3 и СО(СН2)пСН2ЖК5)2;K 7 independently represent H, C1-C8 alkyl and aryl, when there are two K 7 substituents on nitrogen, they can combine to form a 3-6 membered ring unsubstituted or substituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of OH, CO2K 4 , Br, C1, G, I, CE3, Ν (Κ 5 ) 2, C 1 -C 8 alkoxy, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl or C 3 -C 8 cycloalkyl, CO (CH 2 ) P CH 3 and CO (CH 2) p CH 2 GC 5 ) 2; включающий стадииincluding stages 1) взаимодействия α,β-ненасыщенного эфира или амида о1) the interaction of α, β-unsaturated ester or amide o где К3 означает СН(ОК4)2, с литий-органическим соединением, К1^, в присутствии хиральной добавки, где указанную хиральную добавку выбирают из группы, состоящей изwhere K 3 means CH (OK 4 ) 2 , with a lithium-organic compound, K 1 ^, in the presence of a chiral additive, where the specified chiral additive is selected from the group consisting of а) (-)-спартеин,a) (-) - spartein, в) Х,Х,И,Х'-тетра(С|-С6)-ал1<илтранс-1,2диаминоциклогексан илиc) X, X, I, X'-tetra (C | -C 6 ) -al1 <iltrans-1,2-diaminocyclohexane or с) н8 где К8 и К9 независимо представляют Н, С1-С6 алкил, С3-С7 циклоалкил или арил, за исключением того, что К8 и К9 одновременно не могут быть Н; и К10 представляет Н, С1-С6 алкил или арил, и апротонного растворителя, где указанный апротонный растворитель выбирают из группы, состоящей из тетрагидрофурана, диэтилового эфира, метил трет-бутилового эфира, бензола, толуола, гексана, пентана и диоксана или смеси названных растворителей, в диапазоне температур от приблизительно -78°С до приблизительно 0°С, чтобы получить сопряженный продукт; иc) n 8 where K 8 and K 9 independently represent H, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl or aryl, except that K 8 and K 9 cannot simultaneously be H; and R 10 represents H, C1-C6 alkyl or aryl, and an aprotic solvent, wherein said aprotic solvent is selected from the group consisting of tetrahydrofuran, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, benzene, toluene, hexane, pentane, and dioxane, or a mixture these solvents, in the temperature range from about -78 ° C to about 0 ° C, to obtain a conjugate product; and 2) удаления кислотой защищающей группы для получения соединения формулы I, где К3 является СНО.2) removal of the protecting group with an acid to produce a compound of formula I, wherein K 3 is CHO. 5. Способ по п.4, в котором число эквивалентов литий-органического соединения К1^ составляет от 1 до приблизительно 4.5. The method according to claim 4, in which the number of equivalents of the lithium-organic compound K 1 ^ is from 1 to about 4. 6. Способ по п.5, в котором область температур составляет от приблизительно -78°С до приблизительно -20°С.6. The method according to claim 5, in which the temperature range is from about -78 ° C to about -20 ° C. 7. Способ получения он4 7. The method of obtaining it 4 ОМе включающий взаимодействие α,β-ненасыщенного эфира или амида оOMe comprising the interaction of α, β-unsaturated ester or amide o с литий-органическим соединением □with lithium organic compound □ МеО в присутствии хиральной добавки, где указанную хиральную добавку выбирают из группы, состоящей изMeO in the presence of a chiral additive, wherein said chiral additive is selected from the group consisting of а) (-)-спартеин,a) (-) - spartein, в) ^^№,№-тетра(СгС6)-алкилтранс-1,2диаминоциклогексан илиc) ^^ No., No. tetra (C g C 6 ) -alkyltrans-1,2-diaminocyclohexane or с) from) А8 A 8 Ν(Ρ7)2> где К8 и К9 независимо представляют Н, С1-С6 алкил, С3-С7 циклоалкил или арил, за исключением того, что К8 и К9 одновременно не могут быть Н; и К10 представляет Н, С1-С6 алкил или арил, и апротонного растворителя, где указанный апротонный растворитель выбирают из группы, состоящей из тетрагидрофурана, диэтилового эфира, метил трет-бутилового эфира, бензола, толуола, гексана, пентана и диоксана или смеси названных растворителей, в диапазоне температур от приблизительно -78°С до приблизительно -20°С.Ν (Ρ 7 ) 2> where K 8 and K 9 independently represent H, C1-C6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl or aryl, except that K 8 and K 9 cannot simultaneously be H; and R 10 represents H, C1-C6 alkyl or aryl, and an aprotic solvent, wherein said aprotic solvent is selected from the group consisting of tetrahydrofuran, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, benzene, toluene, hexane, pentane, and dioxane, or a mixture these solvents, in the temperature range from about -78 ° C to about -20 ° C. 8. Способ по п.7, в котором число эквивалентов литий-органического соединения В1Ь1 составляет от 1 до приблизительно 4.8. The method according to claim 7, in which the number of equivalents of the lithium-organic compound B 1 L1 is from 1 to about 4. 9. Способ по п.8, в котором область температур находится от приблизительно -78°С до приблизительно -50°С.9. The method of claim 8, in which the temperature range is from about -78 ° C to about -50 ° C. 10. Способ по п.9, в котором число эквивалентов литий-органического соединения Р'Ы составляет 1,5 до приблизительно 2,5.10. The method according to claim 9, in which the number of equivalents of the lithium-organic compound P'Y is 1.5 to about 2.5. 11. Способ по п. 10, в котором апротонный растворитель представляет собой толуол или смесь толуол-гексан-(каталитический)тетрагидрофуран.11. The method according to p. 10, in which the aprotic solvent is toluene or a mixture of toluene-hexane- (catalytic) tetrahydrofuran.
EA199900661A 1997-01-14 1998-01-09 Endothelin intermediates by asymmetric conjugate addution reaction using a chiral additive EA002056B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3546297P 1997-01-14 1997-01-14
GBGB9705858.0A GB9705858D0 (en) 1997-03-21 1997-03-21 Asymmetric conjugate addition reaction using a chiral additive
PCT/US1998/000263 WO1998030543A1 (en) 1997-01-14 1998-01-09 Endothelin intermediates by asymmetric conjugate addition reaction using a chiral additive

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900661A1 EA199900661A1 (en) 2000-02-28
EA002056B1 true EA002056B1 (en) 2001-12-24

Family

ID=26311228

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900661A EA002056B1 (en) 1997-01-14 1998-01-09 Endothelin intermediates by asymmetric conjugate addution reaction using a chiral additive

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0973742A1 (en)
JP (1) JP2000507969A (en)
KR (1) KR20000070085A (en)
CN (1) CN1243509A (en)
AU (1) AU728441B2 (en)
BR (1) BR9806875A (en)
CA (1) CA2277161A1 (en)
EA (1) EA002056B1 (en)
HR (1) HRP980001A2 (en)
NZ (1) NZ336220A (en)
PL (1) PL334318A1 (en)
SK (1) SK93499A3 (en)
TW (1) TW432028B (en)
WO (1) WO1998030543A1 (en)
YU (1) YU30499A (en)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010014352A1 (en) 1998-05-27 2001-08-16 Udit Batra Compressed tablet formulation
US6465664B1 (en) 1999-09-15 2002-10-15 Massachusetts Institute Of Technology Asymmetric 1,4-reductions of and 1,4-additions to enoates and related systems
GB2355988A (en) 1999-10-28 2001-05-09 Merck & Co Inc Synthesis of cyclopropylacetylene in a one-pot process using a diazo-keto-phos phonate
GB2355724A (en) 1999-10-28 2001-05-02 Merck & Co Inc Synthesis of cyclopropylacetylene from propiolic acid (2-propynoic acid)
US8115032B2 (en) 2009-04-09 2012-02-14 Lonza Ltd. Process for the synthesis of a propargylic alcohol
EP2417097A2 (en) 2009-04-09 2012-02-15 Lonza Ltd. Autocatalytic process for the synthesis of chiral propargylic alcohols
EP2447255A1 (en) 2010-10-14 2012-05-02 Lonza Ltd. Process for the synthesis of cyclic carbamates
EP2447247A1 (en) 2010-10-14 2012-05-02 Lonza Ltd. Process for the synthesis of chiral propargylic alcohols

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2086544C1 (en) * 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Benzenesulfonamide derivatives of pyrimidine or their salts, pharmaceutical composition for treatment of diseases associated with endothelin activity
DK0612244T3 (en) * 1991-11-05 2002-01-14 Smithkline Beecham Corp endothelin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
TW432028B (en) 2001-05-01
YU30499A (en) 2002-06-19
CN1243509A (en) 2000-02-02
WO1998030543A1 (en) 1998-07-16
JP2000507969A (en) 2000-06-27
EP0973742A1 (en) 2000-01-26
EA199900661A1 (en) 2000-02-28
NZ336220A (en) 2000-12-22
HRP980001A2 (en) 1998-10-31
BR9806875A (en) 2000-04-18
SK93499A3 (en) 2000-05-16
KR20000070085A (en) 2000-11-25
PL334318A1 (en) 2000-02-14
AU728441B2 (en) 2001-01-11
CA2277161A1 (en) 1998-07-16
AU5908998A (en) 1998-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3155536B2 (en) Aminobutanoic acid derivative
AU711936B2 (en) Stereoselective deoxygenation reaction
EA002056B1 (en) Endothelin intermediates by asymmetric conjugate addution reaction using a chiral additive
US6031101A (en) Oxidation process using tempo
US5998625A (en) Asymmetric conjugate addition reaction using a chiral additive
JP3470692B2 (en) Aminobutanoic acid derivative
US6353110B1 (en) Asymmetric conjugate addition reaction
US6172231B1 (en) Oxidation process using periodic acid
US5962688A (en) Stereoselective deoxygenation reaction
US5849914A (en) Compounds formed by an asymmetric conjugate addition reaction
WO1999007367A1 (en) Asymmetric conjugate addition reaction
EP0923556B1 (en) An asymmetric conjugate addition reaction
AU747645B2 (en) Phosphate-mediated cyclization
MXPA99006544A (en) Endothelin intermediates by asymmetric conjugate addition reaction using a chiral additive
US6046327A (en) Phosphate-mediated cyclization
CZ252799A3 (en) Process for preparing intermediates
JP2003212831A (en) Aminobutanoic acid derivative
EP1070061A1 (en) Oxidation process using periodic acid
AU3471299A (en) Oxidation process using tempo

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU