DK2803659T3 - Fremgangsmåde til syntese af 3,4-dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carbonitril og anvendelse til syntese af ivabradin og tilsatte salte deraf med en farmaceutisk acceptabel syre - Google Patents

Description

DESCRIPTION

[0001] La présente invention concerne un procédé de synthése du 3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triéne-7-carbonitrile de formule (I):

et son application å la synthése de l'ivabradine et de ses seis d'addition å un acide pharmaceutiquement acceptable.

[0002] Le composé de formule (I) obtenu seion le procédé de l'invention est utile dans la synthése de l'ivabradine de formule (II)

ou 3-{3-[{[(7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trién-7-yl]méthyl}(méthyl)amino] propyl}-7,8-diméthoxy-1,3,4,5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one, de ses seis d'addition å un acide pharmaceutiquement acceptable et de ses hydrates.

[0003] L'ivabradine, ainsi que ses seis d'addition å un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particuliérement son chlorhydrate, possédent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques trés intéressantes, notamment des propriétés bradycardisantes, qui rendent ces composés utiles dans le traitement ou la prévention des différentes situations cliniques d'ischémie myocardique telles que l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde et les troubles du rythme associés, ainsi que dans les différentes pathologies comportant des troubles du rythme, notamment supra-ventriculaires, et dans l'insuffisance cardiaque.

[0004] La préparation et l'utilisation en thérapeutique de l'ivabradine et de ses seis d'addition å un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particuliérement de son chlorhydrate, ont été décrites dans le brevet européen EP 0 534 859.

[0005] Ce brevet décrit la préparation de l'ivabradine å partir du 3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triéne-7-carbonitrile de formule ilt:

qui est transformé en composé de formule (III):

qui est dédoublé pour conduire au composé de formule (IV):

qui est mis en réaction avec le composé de formule (V):

pour conduire au composé de formule (VI):

dont l'hydrogénation catalytique conduit å l'ivabradine, qui est alors transformée en son chlorhydrate.

[0006] Compte-tenu de l'intérét industriel de l'ivabradine et de ses seis, il était impératif de trouver un procédé performant permettant d'accéder au composé de formule (I) avec un bon rendement.

[0007] La demande WO 2011/138 625 décrit la préparation du composé de formule (I) par cyclisation intramoléculaire du 3-(2- bromo-4,5-diméthoxyphényl)propanenitrile en présence de diéthylamidure de lithium ou de diisopropylamidure de lithium.

[0008] La présente invention concerne un procédé de synthése du composé de formule (I):

caractérisé en ce que le composé de formule (VII):

est soumis å l'action du 1-(isocyanométhylsulfonyl)-4-méthylbenzéne (TosMIC) en présence d'une base dans un solvant organique ou un mélange de solvants organiques pour conduire au composé de formule (I).

[0009] La quantité de 1-(isocyanométhylsulfonyl)-4-méthylbenzéne préférentiellement utilisée pour effectuer la transformation du composé de formule (VII) en composé de formule (I) est comprise entre 2 et 5 équivalents.

[0010] Parmi les bases pouvant étre utilisées pour effectuer la transformation du composé de formule (VII) en composé de formule (I), on peut citer å titre non limitatif les bases organiques de type alcoolates comme le fert-butanolate de potassium, le ferf-butanolate de sodium, l'éthanolate de potassium, l'éthanolate de sodium, le méthanolate de potassium ou le méthanolate de sodium.

[0011] La base préférentiellement utilisée pour effectuer la transformation du composé de formule (VII) en composé de formule (I) est le fert-butanolate de potassium.

[0012] Parmi les solvants organiques pouvant étre utilisés pour effectuer la transformation du composé de formule (VII) en composé de formule (I), on peut citer å titre non limitatif les alcools tels que méthanol, éthanol, isopropanol, fert-butanol, le tétrahydrofurane, l'éthyléne glycol ou le diméthylsufoxyde.

[0013] Le solvant organique utilisé pour effectuer la transformation du composé de formule (VII) en composé de formule (I) peut également étre constitué par un mélange de deux solvants parmi les solvants organiques précédemment cités.

[0014] Le solvant préférentiellement utilisé pour effectuer la transformation du composé de formule (VII) en composé de formule (I) est un mélange de tétrahydrofurane et de méthanol.

[0015] La transformation du composé de formule (VII) en composé de formule (I) est conduite å une température préférentiellement comprise entre -20 °C et 50°C.

[0016] La présente invention concerne également un procédé de synthése du composé de formule (I) å partir du composé de formule (VII), caractérisé en ce que ledit composé de formule (VII) est préparé å partir du composé de formule (VIII):

qui est transformé en composé de formule (IX):

dans laquelle R représente un groupement (C-|-C4)alkyle, en présence d'un 1,1-dialkoxyéthéne, dont les groupements alkoxyles possédent de 1 å 4 atomes de carbone, et d'un dérivé organométallique dans un solvant organique, lequel est transformé en composé de formule (VII):

par une réaction d'hydrolyse, lequel est transformé en produit de formule (I):

seion le procédé décrit plus haut.

[0017] Le 1,1-dialkoxyéthéne préférentiellement utilisé pour effectuer la transformation du composé de formule (VIII) en composé de formule (IX) est le 1,1-diéthoxyéthéne.

[0018] La quantité de 1,1-diéthoxyéthéne préférentiellement utilisée pour effectuer la transformation du composé de formule (VIII) en composé de formule (IX) est comprise entre 0,8 et 5 équivalents.

[0019] Parmi les dérivés organométalliques pouvant étre utilises pour effectuer la transformation du composé de formule (VIII) en composé de formule (IX), on peut citer å titre non limitatif le n-butyllithium, le s-butyllithium, le f-butyllithium, le phényllithium ou le chlorure d'isopropylmagnésium.

[0020] Le dérivé organométallique préférentiellement utilisé pour effectuer la transformation du composé de formule (VIII) en composé de formule (IX) est le n-butyllithium.

[0021] La quantité de n-butyllithium préférentiellement utilisée pour effectuer la transformation du composé de formule (VIII) en composé de formule (IX) est comprise entre 1 et 3 équivalents.

[0022] Parmi les solvants organiques pouvant étre utilisés pour effectuer la transformation du composé de formule (VIII) en composé de formule (IX), on peut citer å titre non limitatif le toluéne, le tétrahydrofurane, le dichlorométhane et le chlorobenzene.

[0023] Le solvant préférentiellement utilisé pour effectuer la transformation du composé de formule (VIII) en composé de formule (IX) est le toluéne.

[0024] La transformation du composé de formule (VIII) en composé de formule (IX) est conduite å une température préférentiellement comprise entre -20 °C et 30°C.

[0025] La réaction d'hydrolyse du composé de formule (IX) en composé de formule (VII) peut étre effectuée dans un milieu organoaqueuxacide composé d'un mélange : • d'un solvant organique tel que le tétrahydrofurane, l'acétate d'éthyle, le toluéne ou le dichlorométhane, et • d'un acide aqueuxtel que l'acide chlorhydrique (1N å 12N) en excés.

[0026] Les exemples suivants illustrent l'invention.

[0027] Les points de fusion ont été mesurés sur un appareil å point de fusion capillaire de type Buehi Melting point B-545.

[0028] Les spectres RMN sont enregistrés sur un appareil Broker å 400 MHz pour les spectres proton et å 100MHz pour les spectres carbone.

Les déplacements chimiques (6) sont exprimés en ppm (référence interne TMS).

Les abréviations suivantes ont été utilisées pour qualifier les pics : singulet (s), doublet (d), doublet de doublet (dd), triplet (t), quadruplet (q), multiplet (m).

Liste des abréviations utilisées [0029] P.F.: point de fusion THF : tétrahydrofurane

TosMIC: 1-(isocyanométhylsulfonyl)-4-méthylbenzene Preparation A: 1,2-dibromo-4,5-diméthoxybenzéne [0030] 16,16 g de 1,2-diméthoxybenzéne (117 mmol) sont agités å 0°C dans du CCI4 (120 mL). 13,2 mL de dibrome (2,2 éq; 257,4 mmol; 41,13 g) en solution dans CCI4 (25 mL) sont additionnés goutte-å-goutte (30 min) en surveillant la température (0-5°C) [Placer une sortie qui bulle dans une solution de Na2C03 afin de neutraliser l'acide bromhydrique qui se forme], Aprés 2 heures d'agitation å 0 °C, le milieu réactionnel est ensuite verse sur un mélange eau+glace, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse de NaHSC>3 å 10% puis avec une solution aqueuse de NaOH å 10%. On obtient aprés évaporation et séchage 33,42 g d'un solide blåne correspondent au produit du titre.

Rendement = 97%

P.F. 92-93 °C RMN J+H (CDCI3): δ = 7,06 (s; 2H); 3,86 (s; 6H). RMNfCDCh): δ = 148.8: 115,9; 114,7; 56,2.

Preparation B : 1,1-diéthoxyéthéne [0031] Le montage se présente comme suit: un ballon de 50 mL muni d'un set de distillation (colonne -20 cm; réfrigérant -20 cm, thermométre de distillation). 20 g de 2-bromo-1,1-diéthoxyéthane (101,25 mmol) est additionné rapidement (1 minute) å du fert-butanolate de potassium (102 mmol; 11,4 g) refroidi dans un bain de glace. II se forme une fumée blanche trés dense. Lorsque la réaetion est terminée (5-10 minutes), le milieu réactionnel est chauffé å 120-130°C (lecture plaque chauffante), et le tertio-butanol généré pendant la réaetion est distillé å pression atmosphérique. Lorsque tout le tertio-butanol a été distillé, une trampe å eau est branchée sur le set de distillation. De cette maniére, le produit attendu est distillé sous vide en quelques secondes. On obtient 8,5g d'un liquide incolore, contenant des traces de tertio-butanol.

Rendement = 72% EMN-H (CDCI3): δ = 3,78 (q; 4H); 3,03 (s; 2H); .1,25 (t; 6H).

Exemple 1 : 7,7-diéthoxy-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triéne [0032] 2,55 g de 1,2-dibromo-4,5-diméthoxybenzéne (8,62 mmol; 2 éq), 500 mg de 1,1-diéthoxyéthéne (4,31 mmol; 1 éq) dans 25 mLde toluéne sont agités å 0°C sous argon. 3,5 mLde n-butyllitium (2,5M dans l'hexane, 8,62 mmol; 2 éq) sont additionnés goutte-å-goutte å 0°C. Lorsque l'addition est terminée, le milieu réactionnel est agité 22 heures å température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé et extrait 3 fois å l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées et évaporées, et le brut est purifié par colonne chromatographique sur gel de silice (éluant: heptane/acétate d'éthyle 90/10). On obtient 333 mg d'une huile jaune qui cristallise å température ambiante.

Rendement =31% RMN-^H (CDCh):6 = 6,86 (s; 1H); 6,79 (s; 1H); 3,84 (s; 6H); 3,72 (q; 4H); 3,30 (s; 2H); .1,25 (t; 6H).

Exemple 2 : 3.4-diméthoxvbicvclor4.2.01octa-1.3.5-trién-7-one [0033] Le 7,7-diéthoxy-3,4-diméthoxy-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triéne (1,76 g, 6,98 mmol) est agité dans un mélange THF/eau (6/1) å température ambiante. 815 mg d'une solution aqueuse d'HCI 11N (1,1 eq, 7,7 mmol) sont ensuite ajoutés. Le milieu réactionnel est agité pendant 2h å température ambiante. De l'eau est ajoutée pour faciliter les deux extractions avec l'acétate d'éthyle (2x30 mL). Les phases organiques sont séchées sur MgS04, puis mises å sec. On obtient 1,01 g de produit du titre sous forme d'une poudre grise.

Rendement =81% RMN4h! (CDCI3): 7,02 (s; 2H); 6,82 (s; 2H); 3,99 (s; 3H); 3,87 (s; 5H). RMnI^C (CDCI3): 185,8; 155,9; 151,4; 146,2; 138,7; 105,6; 102,3; 56,4; 56,1; 51,0.

ER = 146 °C

Exemple 3 : 3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triéne-7-carbonitrile [0034] Une solution de TosMIC (0,98 g, 4,98 mmol, 2,3 éq) dans le THF (3 mL) est coulée en 20 minutes sur une solution de tert-butanolate de potassium (1,22 g ; 10,9 mmol ; 5 éq) dans le THF (7,5 mL) agité å 0°C sous azote. Puis 200 pL de méthanol sont ajouté sur le milieu et l'agitation est maintenue pendant 30 minutes å 0°C. Parallélement, dans un second tricol, on charge la 3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trién-7-one (0,39 g, 2,17 mmol, 1 éq), le bromure de lithium (0,19 g, 2,17 mmol, 1 éq) et le THF (2,5 mL). Aprés refroidissement å 0°C sous azote, la solution de TosMIC et de tert-butanolate de potassium est transférée sur le milieu réactionnel. Aprés retour å température ambiante, la solution est portée å 40°C et agitée pendant 16h å cette température. Le milieu est ensuite hydrolysé avec une solution de HCI 11N (0,7 mL, 7,73 mmol) dans l'eau (2 mL). Aprés évaporation sous pression réduite du THF, le produit est extrait par 5 mL de dichlorométhane. La phase organique est lavée deux fois par 2 x 5 mL d'eau avant mise a sec. Le produit brut est purifié par colonne chromatographique sur gel de silice avec le mélange binaire méthylcyclohexane/acétate d'éthyle 75/25 pour obtenir le produit du titre sous forme d'une poudre creme.

Rendement = 54% EMN-H (CDCI3): 6,76 (s; 1H); 6,68 (s; 1H); 4,14 (m; 1H); 3,83 (s; 6H); 3,59-3,41 (m; 2H). RMNllSc fCDChV 151,4; 150,4; 134,2; 129,7; 119,9; 106,9; 106,1; 56,2; 35,5; 22,6.

Exemple 4 :3,4-diméthoxy-N-méthylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trién-7-amine [0035] D'aprés EP 0 534 859

Stade 1 : chlorhydrate de 3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trién-7-amine [0036] On ajoute goutte å goutte et sous agitation å température ambiante, 312 mL d'une solution molaire de borane complexé avec du THF å une solution de 25 g de 3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triéne-7-carbonitrile dans 250 mL de THF. On laisse en contact pendant 12 heures, puis on ajoute 200 mL d'éthanol et on agite 1 heure. On ajoute, goutte å goutte, 100 mL d'éther chlorhydrique 3,3N. On obtient 27,7 g du produit attendu.

Rendement = 90%

P.F. = 205°C

Stade 2 : (3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trién-7-yl)carbamate d'éthyle [0037] On coule 1,5 mL de chloroformiate d'éthyle sur une suspension de 3,4 g du composé obtenu au stade 1 de 4,5 mL de triéthylamine et de 50 mL de dichlorométhane. On laisse une nuit sous agitation å température ambiante puis on lave å l'eau et å l'acide chlorhydrique 1N. On séche et on évapore å see le solvant. On obtient 3,2 g d'une huile correspondant au produit attendu.

Rendement = 80%

Stade 3 : 3,4-diméthoxy-tø-méthylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trién-7-amine [0038] On ajoute 3,2 g du composé obtenu au stade 2 en solution dans 30 mL de THF å une suspension de 0,9 g de UAIH4 dans 20 mL de THF. On porte au reflux 1 heure 30 minutes puis on hydrolyse par 0,6 ml d'eau et 0,5 mL de soude å 20%, et enfin par 2,3 mL d'eau. Les seis minéraux sont ensuite filtrés, rincés au THF puis le filtrat obtenu est évaporé å sec. On obtient 2,3 g du composé attendu.

Rendement = 92%

Exemple 5 : (7S)-3,4-diméthoxy-/V-méthylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trién-7-amine [0039] D'aprés EP 0 534 859 [0040] On fait réagir l'amine obtenue å l'exemple 4 avec une quantité équimolaire de l'acide (d) camphosulfonique dans l'éthanol. Aprés évaporation sous vide du solvant, le sel est recristallisé une premiere fois dans l'acétate d'éthyle puis dans l'acétonitrile jusqu'å l'obtention de l'énantiomére cible avec une pureté optique supérieure å 99% (évaluation par HPLC sur colonne Chiralcel ® OD).

Exemple 6 : 3-{3-[{[(7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trién-7-yl]méthyl}(méthyl)amino]propyl}-7,8-diméthoxy- 1,3-dihydro-2H-3-benzazépin-2-one [0041] D'aprés EP 0 534 859 [0042] La solution de sel de (d) camphosulfonate obtenu å l'exemple 5 dans l'acétate d'éthyle est amenée å pH basique å l'aide d'hydroxyde de sodium puis la phase organique est séparée, lavée, séchée sue Na2S04 et évaporée.

[0043] On porte ensuite au reflux pendant 18 heures un mélange composé de 5,6 g de carbonate de potassium, 2,2 g de l'amine ci-dessus dans 100 mL d'acétone et de 4g de 3-(3-iodopropyl)-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazépin-2-one.

On évapore le solvant sous vide, on reprend le résidu å l'acétate d'éthyle, puis on extrait å l'acide chlorhydrique 3N.

[0044] On améne la phase aqueuse décantée å pH basique å l'aide d'hydroxyde de sodium, puis on l'extrait å l'acétate d'éthyle. Aprés lavage å neutralité et séchage sur MgS04, on évapore sous vide pour obtenir 4,5 g d'une huile qui est purifiée sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/méthanol (90/10).

Rendement = 64%

Exemple 7 : 3-{3-[{[(7S)-3,4-diméthoxyblcyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trién-7-yl]méthyl}(méthyl)amino]propyl}-7,8-diméthoxy- 1,3,4,5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one [0045] D'aprés EP 0 534 859 [0046] 5 g du composé obtenu å l'exemple 6 dans 50 mL d'acide acétique glacial sont hydrogénés dans un appareil de Parr, sous un pression de 4,9 bar d'hydrogéne å température ambiante pendant 24 heures, en presence d'1 g d'hydroxyde de palladium å 10%. On filtre le catalyseur, on évapore le solvant, puis on reprend le résidu see å l'eau et å l'acétate d'éthyle. On séche la phase organique sur sulfate de magnésium anhydre, on concentre sous vide puis le résidu est purifié sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5). Aprés recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 2g du composé attendu.

Rendement = 40%

P.F. = 101-103°C

REFERENCES CITED IN THE DESCRIPTION

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Documents brevets cités dans la description • EP0534859A [0904] 100351 [0039j .[9041]. [0045] • WQ201113S62SA Γ00071

Claims (17)

1. Fremgangsmåde til syntese af forbindelsen med formlen (I):

kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen (VII):

underkastes virkningen af 1-(isocyanomethylsulfonyl)-4-methylbenzen (TosMIC) i nærvær af en base i et organisk opløsningsmiddel til opnåelse af forbindelsen med formlen (I).

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den anvendte mængde af 1-(isocyanomethylsulfonyl)-4-methylbenzen til at udføre omdannelsen af forbindelsen med formlen (VII) til dannelse af forbindelsen med formlen (I) er på fra 2 til 5 ækvivalenter.

3. Fremgangsmåde ifølge enten krav 1 eller krav 2, kendetegnet ved, at den anvendte base til at udføre omdannelsen af forbindelsen med formlen (VII) til dannelse af forbindelsen med formlen (I) er valgt blandt kalium-ferf-butoxid, na-trium-ferf-butoxid, kaliumethoxid, natriumethoxid, kaliummethoxid og natrium-methoxid.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den anvendte base til at udføre omdannelsen af forbindelsen med formlen (VII) til dannelse af forbindelsen med formlen (I) er kalium-ierf-butoxid.

5. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1 til 4, kendetegnet ved, at det anvendte organiske opløsningsmiddel til at udføre omdannelsen af forbindelsen med formlen (VII) til dannelse af forbindelsen med formlen (I) er valgt blandt methanol, ethanol, isopropanol, fenf-butanol, tetrahyd rof uran, ethylenglycol og dimethylsulfoxid, eller en blanding af to af disse opløsningsmidler.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at det anvendte organiske opløsningsmiddel til at udføre omdannelsen af forbindelsen med formlen (VII) til dannelse af forbindelsen med formlen (I) er en blanding af tetrahydrofuran og methanol.

7. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1 til 6, kendetegnet ved, at omdannelse af forbindelsen med formlen (VII) til dannelse af forbindelsen med formlen (I) udføres ved en temperatur på fra -20 °C til 50 °C.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen (VII) fremstilles ud fra forbindelsen med formlen (VIII):

som omdannes til en forbindelse med formlen (IX):

hvor R betegner en (Ci-C4)-alkylgruppe, i nærvær af en 1,1 -dialkoxyethen, hvis alkoxygrupper har fra 1 til 4 carbonato-mer, og et organometallisk derivat i et organisk opløsningsmiddel, hvilken forbindelse med formel (IX) hydrolyseres i et surt vandigt-organisk medium til dannelse af forbindelsen med formlen (VII):

9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at den anvendte 1,1 -dial-koxyethen til at udføre omdannelsen af forbindelsen med formlen (VIII) til dannelse af forbindelsen med formlen (IX) er 1,1 -diethoxyethen.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at den anvendte mængde 1,1-diethoxyethen til at udføre omdannelsen af forbindelsen med formlen (VIII) til dannelse af forbindelsen med formlen (IX) er på fra 0,8 til 5 ækvivalenter.

11. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 8 til 10, kendetegnet ved, at den anvendte organometalliske forbindelse til at udføre omdannelsen af forbindelsen med formlen (VIII) til dannelse af forbindelsen med formlen (IX) er valgt blandt n-butyllithium, s-butyllithium, f-butyllithium, phenyllithium og isopropylmagnesi-umchlorid.

12. Fremgangsmåde ifølge krav 11, kendetegnet ved, at den anvendte organometalliske forbindelse til at udføre omdannelsen af forbindelsen med formlen (VIII) til dannelse af forbindelsen med formlen (IX) er n-butyllithium.

13. Fremgangsmåde ifølge krav 12, kendetegnet ved, at den anvendte mængde n-butyllithium til at udføre omdannelsen af forbindelsen med formlen (VIII) til dannelse af forbindelsen med formlen (IX) er på fra 1 til 3 ækvivalenter.

14. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 8 til 13, kendetegnet ved, at det anvendte organiske opløsningsmiddel til at udføre omdannelsen af forbindelsen med formlen (VIII) til dannelse af forbindelsen med formlen (IX) er valgt blandt toluen, tetrahyd rof uran, dichlormethan og chlorbenzen.

15. Fremgangsmåde ifølge krav 14, kendetegnet ved, at det anvendte organiske opløsningsmiddel til at udføre omdannelsen af forbindelsen med formlen (VIII) til dannelse af forbindelsen med formlen (I) er toluen.

16. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1 til 15, kendetegnet ved, at omdannelse af forbindelsen med formlen (VIII) til dannelse af forbindelsen med formlen (IX) udføres ved en temperatur på fra -20 °C til 30 °C.

17. Fremgangsmåde til syntese af ivabradin, dens farmaceutisk acceptable salte deraf og hydrater deraf, hvor forbindelsen med formlen (VII) omdannes til mellemproduktet med formlen (I) ifølge fremgangsmåden ifølge krav 1, og mellemproduktet med formlen (I) derefter omdannes til ivabradin.