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TWI670255B - 用於製備鹵代苯之方法 - Google Patents

用於製備鹵代苯之方法 Download PDF

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TWI670255B
TWI670255B TW104133496A TW104133496A TWI670255B TW I670255 B TWI670255 B TW I670255B TW 104133496 A TW104133496 A TW 104133496A TW 104133496 A TW104133496 A TW 104133496A TW I670255 B TWI670255 B TW I670255B
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丹尼斯 葛瑞伯克夫
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瑞士商先正達合夥公司
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Abstract

本發明涉及用於製備具有式I之化合物之方法 其中R1是氫、氟或氯；該方法包括a)使具有式II之化合物 其中R1是氫、氟或氯；與硝化劑發生反應成為具有以下式之化合物 其中R1是氫、氟或氯；並且b)使具有式III之化合物與氯氣在從180℃到250℃的溫度下發生反應成為具有式I之化合物。

Description

用於製備鹵代苯之方法
本發明涉及鹵代1-芳基-2,2,2-三氟-乙酮(化合物Ia、Ib和Ic)之製備：
並且涉及可用於此方法之中間體。所述化合物是用於製備殺有害生物活性的異唑啉-取代的苯甲醯胺之重要中間體，如例如披露於EP 1932836 A1中的1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(Ic)。
典型地，所述具有式Ia、Ib和Ic之化合物是通過衍生自以下具有式IIa、IIb和IIc之鹵代5-溴-苯的相應有機金屬試劑
與三氟乙酸的衍生物(例如三氟乙酸乙酯)反應來合成。例如，2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮(Ib)之製備描述於WO 2012/120135中。
具有式IIa、IIb和IIc之相應溴衍生物不是可容易獲得的並 且經由多步程序來製備。例如，可以如納蘭德爾，N.(Narander,N.)；史裡尼瓦蘇，P.(Srinivasu,P.)；庫爾卡尼，S.J.(Kulkarni,S.J.)；拉加萬，K.V.(Raghavan,K.V.)《合成通訊》(Synth.Comm.)2000，30，3669以及索特，R.(Sott,R.)；哈夫納，C.(Hawner,C.)；約翰森，J.E.(Johansen,J.E.)《四面體》(Tetrahedron)2008，64，4135中所描述的來製備5-溴-1,2,3-三氯-苯(IIb)。
僅僅使用作為在米勒，M.W.(Miller,M.W.)；米拉裡，B.L.(Mylari,B.L.)；豪斯，H.L.(Howes,H.L.)；菲戈多爾，S.K.(Figdor,S.K.)；林奇，M.J.(Lynch,M.J.)；林奇，J.E.(Lynch,J.E.)；科赫，R.C.(Koch,R.C.)《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)1980，23，1083、CN 101177379、CN 101337862以及CN 103664511中所描述的低效率多步方法(流程1)的描述的合成製備，特別是大規模地製備5-溴-1,3-二氯-2-氟-苯(IIc)是特別困難的。
這些已知方法的顯著缺點是由許多反應步驟(4-6)引起的低總產率並且因此是高生產成本的。此外，合成產生大量的廢物並且具有低原子經濟性。
因此，本發明的目的是提供具有減少的反應步驟數、高產率 和顯著較低生產成本之用於製備鹵代1-芳基-2,2,2-三氟-乙酮之方法。
因此，根據本發明，提供了用於製備具有式I之化合物之方法 其中R1是氫、氟或氯；該方法包括a)使具有式II之化合物 其中R1是氫、氟或氯；與硝化劑發生反應成為具有以下式之化合物 其中R1是氫、氟或氯；並且b)使具有式III之化合物與氯氣在從180℃到250℃的溫度下發生反應 成為具有式I之化合物。
反應步驟a)：具有式II之化合物是可商購的並且在用於其製備的文獻中報導了若干方法。例如，具有式II之化合物(其中R1是氫或氯)可以經由苯和氯苯分別與三氟乙醯氯或三氟乙酸酐在路易士酸催化劑(氯化鋁)存在下的夫-夸(Friedel-Crafts)醯化容易地以高產率合成。然而，具有式II之化合物(其中R1是氟)經由夫-夸方法的製備僅在單個出版物中進行了報導，使用昂貴的1-(三氟乙醯基)-4-(二甲基氨基)吡啶鎓三氟乙酸鹽作為醯化劑。具有式II之化合物(其中R1是氟)能夠以類似於具有式II之化合物(其中R1是氯)之合成使用三氟乙醯氯在氯化鋁的存在下以良好產率來合成。
具有式III之化合物(其中R1是氫)是已知的(CAS 1960-27-6)並且可以根據《加拿大化學雜誌》(Canadian Journal of Chemistry)，1964，第42卷，第439-446頁；以及《美國化學學會雜誌》(Journal of the American Chemical Society)，1981，第103卷，#8第2041-2045頁經由硝化來製備。
具有式III之化合物， 其中R1是氟，是新穎的並且特別地被開發為用於製備具有式I之化合物。因此，所述化合物也形成本發明主題的一部分。
具有式II之化合物的硝化可以使用硝化試劑像濃硫酸(10-15當量(濃硫酸或發煙硫酸))和濃硝酸或發煙硝酸(2.2-2.5當量)之混合物在不存在溶劑的情況下在100℃-160℃，較佳的是120℃-140℃的溫度下來進行。代替硝酸，也可使用其鈉鹽或鉀鹽(硝酸鈉或硝酸鉀)。並且為了使硫酸廢物最小化並且為了改進起始材料的轉化並縮短反應時間，有利地使用發煙硫酸(20%、30%或66%溶解的SO3)和發煙硝酸(90%-100%)之組合。例如，具有30% SO3含量的發煙硫酸與99%發煙硝酸組合允許減少硫酸的使用比率達50%(5-7當量)。
典型地，產生具有式III之二硝代化合物(主要產物)和具有式IV之單硝代化合物之混合物 其中R1是氫、氟或氯。此混合物可通過蒸餾而容易地分離並且可以使回收的單硝基化合物與具有式II之化合物一起經受硝化。這使得整個過程非常有效並且產率較高。
反應步驟b)：在高溫(200℃)下使用氯氣進行芳香族硝基基團被氯原子的取代是熟知的轉化。然而，此轉化僅適用於一類特殊底物，這些底物可以耐受此類劇烈條件。沒有已知對在芳香族環中具有三氟乙醯基基團的底物進行取代之先前技術實例。
該反應是在範圍較佳的是從180℃到250℃、更較佳的是從200℃到220℃的溫度下通過使氯氣穿過具有式IV的純淨的化合物(沒有溶劑)來進行的。該產物可以在反應期間通過蒸餾有利地去除。這還加速了剩餘起始物料的轉化。可以施加輕微真空以促進蒸餾。如果該產物不能在反應過程期間通過蒸餾有效地去除(小規模的反應，沒有足夠的材料供繼續蒸餾)，則可以將具有式III之未反應的起始材料(如果剩下的話)和具有式V的反應中間體(如果剩下的話)
其中R1是氫、氟或氯，通過之後的分餾而與產物分離並且在下次運行中重新使用。
製備實施例：
實施例P1：具有式IIc之化合物：2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酮之製備
在配備有冷卻循环器、機械攪拌器和用於氣體引入的玻璃管之2L玻璃反應器中放置氟苯(865g，9.00mol)。將該反應器的內容物冷卻至-5℃並且一次性添加細粉狀的無水氯化鋁(444g，3.30mol)。在-5℃下，在液體表面下經3h的時間引入三氟乙醯氯氣體(400g，3.02mol)流(2.2g/min)。將反應尾氣清洗入10%氫氧化鈉溶液中。將該反應混合物在0℃下攪拌另外的3h並且然後將其緩慢添加至冰-冷水(1200g)中同時保持溫度低於30℃(所要求的強冷卻)。分離水性下層，並且將有機層用水(300mL)進行洗滌。使用50cm維格羅(Vigreux)管柱將該產物通過分餾如下分離：大多數氟苯在正常壓力下被蒸餾同時將惡劣溫度(bad temperature)從100℃增加到140℃。然後將惡劣溫度降低到80℃並且將該裝置抽空至200毫巴。在蒸餾剩餘的氟苯之後，將該產物在100℃-101℃(200毫巴)的頭部溫度下進行收集。產率437g。根據定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作為內標)，該材料具有99%的純度。將回收的氟苯(546g)用於下次運行中。
所有光譜數據與可商購材料的那些一致。
實施例P2：具有式IIIc之化合物之製備：
在配備有磁攪拌器、溫度計和滴液漏斗之50mL三頸圓底燒瓶中放置發煙硫酸(17.3g，20%-30% SO3)。將該燒瓶的內容物冷卻至5℃並且一次性添加具有式IIc之化合物(10.0g，51.5mmol)。將發煙硝酸(3.45g，54mmol)在10分鐘內添加到該混合物中同時保持溫度低於15℃。在完成添加之後，將該反應混合物在油浴中加熱至120℃。(在此時，GC分析指示起始材料完全轉化為具有式IVc之單硝基化合物)。稍後，將通過將發煙硝酸(4.75g，74.7mmol)在0-5℃下緩慢添加到發煙硫酸(24.0g，20%-30% SO3)中而製備的硝化混合物在1小時15分鐘內添加到該燒瓶中同時保持溫度在120℃-125℃。將該反應混合物在此溫度下攪拌另外的20h。(在此時，GC分析指示具有式IVc之單硝基中間體的54%轉化為具有式IIIc之二硝基化合物)。
將該反應混合物冷卻至約50℃並且緩慢地添加水(5.0g)。進一步冷卻至室溫後，將該混合物用二氯甲烷萃取兩次(20mL和10mL)。將該合併的萃取物蒸發，以給出具有式IIIc和IVc之化合物之混合物(12.36g)。根據定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作為內標)，該混合物包含57.2%的具有式IIIc和I之化合物和41.5%的具有式IVc之化合物。
使用12cm維格羅管柱將該混合物在真空(0.07毫巴)中分 級，以給出2個純的級分(fraction)：
1)具有式IVc之化合物：b.p.51℃-53℃(0.07毫巴)，4.87g，微黃色液體，40%產率
2)具有式IIIc之化合物：b.p.95℃-96℃(0.07毫巴)，6.63g，微黃色油狀液體，46%產率
根據定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作為內標)和GC分析，兩種化合物都具有99%的純度。
具有式IIIc之化合物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.99(d,4J H-F=5.9Hz,2H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ ppm 115.8(q,1J C-F =289.8Hz,1 C),126.0(d,J=5.9Hz),131.7,139.7,153.0(d,1J C-F=292.7Hz),176.2(d,2J C-F=38.3Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ ppm-112.82(s,1F),-71.87(s,3F)。
具有式IVc之化合物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.58(m,1 H),8.40(m,1H),8.79(m,1H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ ppm 116.1(q,1J C-F =290.5Hz),120.0(d,J=22.0Hz),126.6(d,J=4.4Hz),128.5,136.8(dm,J=10.3Hz),137.9,159.3(d,1J C-F =276.6Hz),177.6(q,2J C-F =37.3Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ ppm-105.15(s,1F),-71.88(s,3F)。
實施例P3：具有式Ic之化合物之製備：
在配備有磁攪拌器、用於氣體引入的玻璃管和回流冷凝器的10mL兩頸圓底燒瓶中放置具有式IIIc之化合物(6.00g，21.3mmol，100%純度)。將該燒瓶放置在油浴中並加熱到220℃(外部溫度)。在液體表面下經15h的時間引入緩慢的氯氣流。將包含二氧化氮和過量的氯的反應尾氣吸收進10%氫氧化鈉溶液中。將該反應混合物冷卻至室溫並且排出(5.01g)。根據定量NMR分析，該粗反應混合物具有如下組成：30.0%的具有式Ic之化合物、28.9%的具有式IIIc之化合物(起始材料)和30.9%的具有式Vc之中間體。使用10cm維格羅管柱將化合物的此混合物在真空(7-9毫巴)中分級，以將具有式Ic之標題化合物(b.p.75℃-78℃，1.53g)與起始材料IIIc和中間體Vc(3.25g，蒸餾殘餘物)之混合物分離。根據定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作為內標)，具有式Ic的該標題化合物具有91%的純度。該蒸餾殘餘物包含44.5%的具有式IIIc之化合物、46.4%的具有式Vc的中間體和1.0%的式Ic之產物。具有式Ic之化合物的分離產率為25%。
回收的起始材料/中間體的產率為49%。
具有式Ic之化合物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.05(dd,4J H-F=6.1Hz,5J H-F=0.8Hz,2H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ ppm-116.2(q,1J C-F =290.54Hz),124.1(d,J=18.6Hz),126.8(d,J=4.7Hz),131.0,158.7(d,1J C-F =262.7Hz),177.6(q,2J C-F =37.08Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ ppm-102.51(s,1F),-71.56(s,3F)。
實施例P4：具有式IIIb之化合物之製備
在配備有磁攪拌器、溫度計和滴液漏斗之50mL三頸圓底燒瓶中放置發煙硫酸(30.0g，20%-30% SO3)。將該燒瓶的內容物冷卻至5℃並且一次性添加具有式IIb的化合物(10.0g，47.5mmol)。將發煙硝酸(7.00g，110mmol)在10分鐘內添加到該混合物中同時保持溫度低於25℃。在完成添加之後，將該反應混合物在油浴中加熱至105℃。將它在此溫度下攪拌2小時20分鐘並且然後將溫度增加到125℃。將該反應混合物在125℃下攪拌另外的5h。(在此時，定量1H NMR分析指示具有式IVb之單硝基中間體的67%轉化為具有式IIIb之二硝基化合物)。
將該反應混合物冷卻至室溫並且緩慢地添加水(3.6g)。冷卻至室溫後，將該混合物用二氯甲烷萃取兩次(15mL和5mL)。將該合併的萃取物蒸發，以給出具有式IIIb和IVb之化合物之混合物(12.76g)。根據定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作為內標)，該混合物包含67.5%的具有式IIIb之化合物和27.3%的具有式IVb之化合物。
使用12cm維格羅管柱將該混合物在真空(0.07毫巴)中分級，以給出2個級分：
1)具有式IVb之化合物：b.p.62℃-64℃(0.07毫巴)，3.93g，微黃色液體，28%產率
2)具有式IIIb之化合物：b.p.95℃-96℃(0.07毫巴)，7.94g，在接收器中快速凝固的黃色油狀液體(m.p.60℃-63℃)，56%產率。
根據定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作為內標)和GC分析，具有式IIIb之化合物具有99%的純度並且具有式IVb之化合物具有87%的純度
具有式IIIb之化合物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.62(s,2H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ ppm 115.8(q,1J C-F =289.8Hz),127.7,128.1,129.4,150.2,176.5(d,2J C-F=38.1Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ ppm -71.96。
具有式IVb之化合物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.82(d,J=8.5Hz,1H),8.21(dm,J=8.6Hz,1H),8.55(d,J=1.8Hz,1H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ ppm 116.1(q,1J C-F =290.5Hz),126.9(d,J=2.2Hz),129.1,133.1,133.5(q,J=2.20Hz),134.6,148.4,177.9(q,2J C-F =36.6Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ ppm -71.92。
實施例P5：具有式Ib之化合物之製備
在配備有磁攪拌器、用於氣體引入的玻璃管和回流冷凝器之25mL兩頸圓底燒瓶中放置具有式IIIb之化合物(7.67g，18.8mmol，99%純度)。將該燒瓶放置在油浴中並加熱到220℃(外部溫度)。在液體表面下經20h的時間引入緩慢的氯氣流。將包含二氧化氮和過量的氯的反應尾氣吸收進10%氫氧化鈉溶液中。在此時之後，起始材料的轉化是99.6%(GC面積%，FID)。將該反應混合物用氮吹掃以去除來自該系統的氯氣並且同時冷卻至約60℃。通過回流冷凝器引入二氯甲烷(10mL)並且將所得溶液排出。將該燒瓶用少量的二氯甲烷(5mL)沖洗。將該溶劑通過旋轉蒸發去除，以提供呈白色晶體材料的具有式Ib之化合物(6.62g，m.p.54℃-56℃)。根據定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作為內標)，該具有式Ib之標題化合物具有99%的化學純度。產率93%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.05(d,J=0.8Hz,2H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ ppm 116.1(q,1J C-F =290.5Hz),129.0,129.5(m),135.8,139.5,177.9(q,2J C-F =36.6Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ ppm-71.65。

Claims (3)

  1. 一種用於製備具有式I之化合物之方法
    Figure TWI670255B_C0001
    其中R1是氫、氟或氯；該方法包括a)使具有式II之化合物
    Figure TWI670255B_C0002
    其中R1是氫、氟或氯；與硝化劑發生反應成為具有以下式之化合物
    Figure TWI670255B_C0003
    其中R1是氫、氟或氯；並且b)使具有式III之化合物與氯氣在從180℃到250℃的溫度下發生反應成為具有式I之化合物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其特徵在於，該硝化劑係以下者之混合物：(1)濃硫酸或發煙硫酸及(2)濃硝酸或發煙硝酸或其鈉鹽或鉀鹽。
  3. 一種以式III表示之化合物，
    Figure TWI670255B_C0004
    其中R1是氟。
TW104133496A 2014-10-14 2015-10-13 用於製備鹵代苯之方法 TWI670255B (zh)

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