DK175513B1 - Fremgangsmåde til konservering af ophthalmiske oplösninger samt midler dertil - Google Patents

Description

I DK 175513 B1

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til konservering af I

I ophthalmiske opløsninger med spormængder af stabiliserede I

peroxyforbindelser. Specielt angår forbindelsen anvend- I

5 elsen af stabiliserede spormængder af hydrogenperoxid som I

konserveringsmiddel i pufret saltvand til opløsninger til I

pleje af øjet. I

Hydrogenperoxid er et velkendt germicidt middel. Således

er det f.eks. kendt, at hydrogenperoxid i form af en re- I

10 lativt fortyndet opløsning, f.eks. ca. 0,5 til 6 vægt-% i

vand, er effektivt som desinfektionsmiddel til anvendelse I

med kontaktlinser for at dræbe eventuelle tilstedeværende I

mikroorganismer. I

En ulempe ved ustabiliserede fortyndede hydrogenperoxid- 15 opløsninger er imidlertid, at de vandige peroxidopløs- I ninger uden anvendelse af en stabilisator eller en kom- I bination af stabilisatorer karakteristisk sønderdeles i I løbet af et tidsrum. Den hastighed, med hvilken sådanne fortyndede hydrogenperoxidopløsninger sønderdeles, vil 20 naturligvis afhænge af sådanne faktorer som pH og til-

I stedeværelsen af spormængder af forskellige metalliske I

urenheder, såsom kobber eller chrom, der kan tjene til katalytisk at sønderdele disse. Desuden accelereres

sønderdelingshastigheden af sådanne fortyndede vandige I

I 25 hydrogenperoxidopløsninger stærkt ved moderat forhøjede I

I temperaturer.

Et antal forskellige stabilisatorer er foreslået anvendt I sammen med hydrogenperoxid til deaktivering af katalytiske I sporurenheder, herunder stannosalte, ethylendiaminte- 30 traeddikesyre o.l.. Således beskriver USA-patentskrift nr.

3.860.391 f.eks. blegemidler indeholdende hydrogenper- I oxid og som stabilisator amino-lavere alkylenphosphater, I herunder diethylentriamin-penta(methylenphosphonsyre) I eller salte deraf, og/eller hydroxyalkanphosphater med I 35 eller uden yderligere stabilisatorbestanddele, indstillet 2 DK 175513 B1 til en pH-værdi mellem ca. 9,0 og 12,0 med f.eks. natriumhydroxid til blegning af cellulosematerialer. Midler med en pH-værdi på 12,0 er eksemplificeret. Imidlertid er sådanne stærkt basiske opløsninger uønskelige i opløsning-^ er i ophthalmiske sammenhæng, herunder øjendråber og ren-seopløsninger til kontaktlinser.

FR-A-2.134.666 beskriver steriliseringsopløsninger til kontaktlinser indeholdende mindst 0,025 vægt-% H202.

10 Imidlertid tilsættes et hydrogencarbonat til sønderdeling af H202.

Desuden beskriver britisk patentskrift nr. 1.500.707 en opløsning til sterilisation af kontaktlinser, der anvender 15 hydrogenperoxid sammen med 200 til 2000 ppm phosphat-[pyrophosphat-]stabilisator ved en pH-værdi på 4,5.

Imidlertid udføres desinfektionen ikke ved en pH-værdi, der stemmer overens med øjets miljø, da pH må hæves til 20 ca. 7. Desuden må peroxidet fjernes for at gøre opløsningen forligelig med øjet.

USA-patentskrift nr. 4.304.752 beskriver stabilisering af vandigt hydrogenperoxid ved tilsætning af diethylentri-25 amin-penta(methylenphosphonsyré) eller et salt deraf ved en pH-værdi på ca. 7. Imidlertid omtales den stabilserende phosphonatforbindelse som særlig effektiv til anvendelse sammen med basiske hydrogenperoxidopløsninger. Endvidere beskrives disse opløsninger som anvendt som grundlag for 30 flydende blegemidler. Der er hverken nogen antydning om, at spormængder af hydrogenperoxid stabilisers effektivt, eller nogen angivelse af, at hydrogenperoxid kunne anvendes som konserveringsmiddel til en ophthalmisk opløsning.

35

I DK 175513 B1 I

I 3 I

I Nogle af de opløsninger til pleje af øjet, der nu fås i I

I handlen, anvender benzalkoniumchlorid i stedet for hy- I

I drogenperoxid som konserveringsmiddel. Således indeholder I

I opløsninger til kontaktlinser typisk 0,9% natriumchlorid, I

I puffere, overfladeaktive midler, befugtningsmidler og I

lo I

I 0,002 til 0,01 % benzalkoniumchlorid. Benzalkoniumchlorid

I anvendes også i andre produkter, herunder isotoniske . I

I dekongestante ophthalmiske opløsninger, såsom "Visine"® I

I øjendråber fremstillet af Leeming Division of Pfizer,Inc. I

I 10 I

I Der består imidlertid et problem i, at benzalkoniumchlo- I

I rid, hvis karakter er kationisk, reagerer med proteiner, I

I der findes i øjets omgivelser, og forårsager uønskede I

I afsætninger på bløde kontaktlinser. Benzalkoniumchlorid og I

I -J5 dets analoge optages også af linsematerialet og kan have I

I en ødelæggende virkning på linsernes struktur, jf. Davis, I

I S.S. m. fl., "The Adsorption of Cationic Antimicrobial

I Agent Onto PolyHema", Colloids and Surfaces, 12, 203-212 I

I (1984) desuden inaktiveres benzalkoniumchlorid af mange I

I 20 forbindelser, herunder de med bomulds- og nylonfibre for- I

I bundne. Endvidere bemærkes det i K.C. Swan, "Reactivity I

I of the Ocular Tissues to Wetting Agents", Am.J.Ophthal- I mol., 27, 118 (1944), at gentagen anvendelse af benzal- Η I koniumchlorid i koncentrationer på 1:5000 eller stærkere | I 25 ^an denaturere hornhindeproteinet og forårsage irreversi- |

I bel skade. Det har også vist sig, at 0,04 til 0,05%'s I

I opløsninger af benzalkoniumchlorid kan forårsage for- | I styrrelse af hornhindeepithelet ved overfladisk punktur. | I 30 Andre konserveringsmidler, der for tiden anvendes, | I omfatter thimerosal, der kan forårsage en følsomhedsreak- |

I tion hos øjet, og sorbinsyre, der sædvanligt forårsager I

I misfarvning af linsen. Ulemperne ved de sædvanligt an- |

I vendte konserveringsmidler, såsom thimerosal, benzal- H

I 35 koniumchlorid og andre, er behandlet i følgende litte- I

I ratur: M. Sibley m.fl., "Understanding Sorbic Acid-Pre- |

I served Contact Lens Solutions", International Contact Lens I

I Clinic, _11 (9), 531 (1984); M. Orron, m.fl., "Measurement I

4 DK 175513 B1 ’ i ' of Preservative Binding with "Soflens"® (polymacon)

Contact Lens", Aust.J.Optom., 59, 277 (1976) og M.Åkers, "Considerations in selecting antimicrobial preservative agents for parenteral product development", Pharmaceutical 5 Technology, maj, s. 36 (1984).

Et formål med opfindelsen er at tilvejebringe et konserveringsmiddel til alle slags ophthalmiske og ophthalmisk beslægtede opløsninger med bestanddele, der er forligelige med hydrogenperoxid, og som ikke lider af de ovennævnte 1Q mangler.

Et andet formål med opfindelsen er at tilvejebringe konserverede ophthalmiske og ophthalmisk beslægtede opløsningspræparater, der er frie for de kendte konserverings-15 midler.

Endnu et formål med opfindelsen er at tilvejebringe et middel til konservering af ophthalmiske og ophthalmisk beslægtede opløsninger med hydrogenperoxid eller kompo-2q nenter, der danner hydrogenperoxid.

Overraskende overvindes ulemperne hos de kendte konserveringsmidler med stabiliserede spormængder af peroxy-forbindelser, der kan tilvejebringes af den foreliggende 2^ opfindelse, og som kan anvendes som konserveringsmiddel i ophthalmiske opløsninger, såsom øjesmøreopløsninger, ophthalmiske medikamentpræparater og renseopløsninger til kontaktlinser. 1 2 3 4 5 6

De lave niveauer af peroxyforbindelser er under de kom 2 mercielt egnede mængder, der er nødvendige for, at peroxy- 3 forbindelsen kan tjene som desinfektionsmiddel, og er en 4 ten lave nok til at kunne tolereres ved direkte påføring 5 på øjet, eller kan gøres således, f.eks. ved simpel for- 6 tynding ved vand eller saltvand. Desuden er pH-værdien også forligelig med øjets miljø eller kan gøres således

I DK 175513 B1 I

I 5 I

I ved den ovenfor angivne fortynding. For ophthalmiske I

I opløsninger (de, der skal inddryppes direkte i øjet) må I

I peroxyindholdet og pH-værdi en i sig selv være i det "for I

I øjet forligelige område". I

I 5 Opfindelsen angår derfor en fremgangsmåde til konservering I

I af en opthalmisk opløsning ifølge krav 1, en konserveret I

I opthalmisk opløsning ifølge krav 2 og anvendelsen af I

I stabiliserede spormængder af hydrogenoxid til konservering I

I af opthalmiske opløsninger ifølge krav 20 I

I 10 I

I Nærmere betegnet angår opfindelsen hydrogenperoxid eller I

I en kilde til hydrogenperoxid i spormængder som konserve- I

I ringsmiddel til en opthalmisk opløsning, hvilket hydrogen- I

I peroxid særlig effektivt stabiliseres ved tilsætning af I

I 15 diethylentriamin-penta(methylenphosphonsyre) eller 1-hy- I

I droxyethyliden-1,1-diphosphonat, anvendelsen af de stabi- I

I liserede spormængder af hydrogenperoxid til konservering I

I · af en opthalmisk opløsning, således konserverede opthal- I

I miske opløsninger, fremstillingen af således konserverede I

I 20 opthalmiske opløsninger samt en fremgangsmåde til konser- I

I vering af en vilkårlig opthalmisk opløsning ved tilsætnin I

I dertil af de stabiliserede spormængder af stabiliseret hy- I

I drogenperoxid eller en kilde til hydrogenperoxid. I

I 25 Spormængden af hydrogenperoxid i disse ophthalmiske opløs- I

I ninger kan f.eks. ligge i området fra ca. 0,001% (10 ppm) I

I til ca. 0,10% (1000 ppm) efter vægt og stabiliseres med I

I ca. 0,002% (20 ppm) til ca. 0,03% (300 ppm) efter vægt af I

I diethylentriamin-penta(methylenphosphonsyre) eller et fy- I

I 30 siologisk forligeligt salt deraf. I

Alternativt eller yderligere kan der tilsættes fra 0,005 I

vægt-% til ca. 0,2 vægt-% 1-hydroxyethyliden-l,1-diphos- I

phonsyxe og/eller fra ca. 0,005 til ca. 0,1 % glycerol til I

35 opløsningen. I

DK 175513 B1 6

Spormængder af peroxyforbindelser stabiliseret med en hydrogenperoxidstabilisator, især diethylentriamin-penta(methylenphosphonsyre) eller 1-hydroxyethyliden-l,1-diphosphonsyre kan anvendes som konserveringsmiddel for 5 medikamenter, øjendråber eller andre opløsninger, der indeholder en aktiv bestanddel beregnet til anvendelse i øjets omgivelser. Konserveringsmidlet ifølge opfindelsen kan anvendes i enhver ophthalmisk opløsning, så længe den aktive bestanddel i opløsningen er forligelig med I 10 spormængder af peroxyforbindelsen. Desuden kan I faktisk enhver peroxyforbindelse anvendes, så længe den I hydrolyseres i vand til dannelse af hydrogenperoxid.

I Eksempler på sådanne kilder til hydrogenperoxid, der I tilvejebringer effektiv resulterende mængde I 15 hydrogenperoxid omfatter natriumperboratdecahydrat, I natriumperoxid og urinstof peroxid. Det har vist sig, at I pereddikesyre, en organisk peroxyforbindelse, ikke I kanstabiliseres ved anvendelse af det her omhandlede I system.

I 20 I Den foreliggende opfindelses fulde omfang omfatter I opløsninger, der indeholder et ophthalmisk aktivt middel, I såvel som opløsninger, der er frie for ophthalmisk aktivt I middel. Den førstnævnte gruppe indeholder mindst ét læge- I 25 middel til påføring . direkte til øjet. Den sidstnævnte I gruppe omfatter sådanne opløsninger som konserverede I smorende oplosninger og andre.*

Det menes, at de fleste forbindelser, når de konserveres I 30 ifølge opfindelsen, er forligelige med spormængder af I hydrogenperoxid. Følgende er en ikke udtømmende, ikke- I begrænsende, illustrativ liste over aktive bestanddele og I ekscipenser, der er forligelige med konserveringsmidlet I ifølge opfindelsen: I 35 I DK 175513 B1

I

H atropin, homatropin, cyclopentolat, topicamid, lachesin, I

dibutolin,oxyphenium, eucatropin, ephedrin, carbachol, I

I methacholin, pilocarpinhydrochlorid, isoflurophat, I

physostigmin, neostigmin, lignocain, kokain, ace- I

5 tylcholinchlorid., antazolinphosphat, betaxolol- I

hydrochlorid, demecariumbromis, dipivefrinhydrochlorid I

erythromycin, gentamicinsulfat, homatropinhydrobromid, I

I idoxuridin, isosorbid, lanolin, naphazolinhydrochlorid, I

I neomycinsulfat, pheniraminmaleat, polysorbatgelatin- I

I 10 (Tween), pyrilaminmaleat, scopolaminhydrobromid, I

I hyaluronsyre, natriumhyaluronat, tetracainhydrochlorid, I

I oxymetazolin, tetrahydrozolinhydrochlorid, diclofenac- I

natrium, dextran, carteolol, sulfanilamid, procain, I

I proparacainhydrochlorid, sulfisoxazoldisolamin, indome- I

I 15 thacin, clonidin, corynanthine, arachidonsyre, linolsy- I

I re, H-thymidin og 3H-thymidin, inositoltriphosphat, I

I inositolphosphater, phosphatidylinositol og phosphat- I

idylinositolphosphater. I

I 20 Ekscipienser af forskellige typer, der er forligelige med I

I dén foreliggende opfindelse, omfatter, men er ikke be- I

I grænset til: polysorbatgelatine (Tween), dextran, lino- I

I lin, inositolphosphater, alkylsulfosuccinater, sulfo- I

succinamat, alkylsilikonesulfosuccinater, alkylpoly- I

H 25 ethercarboxylater, alkylarylpolyethoxylaminer, alkylaryl- I

sulfonater, α-olefinsulfonater, alkylsulfater, alkylether- I

I sulfater, alkanolamider og -alkamider, alkylamphoterica, I

I amphoterica baseret på alkylimidazolin, betainer, alkyl- I

aminopropionater, alkyliminodipropionater, alkylampho- I

30 glycinater, alkylamphocarboxyglycinater, alkylamphocarb- I

I oxypropinater, alkylamphopropionater, alkyl amidopropylhy- I

I droxysultainer, alkyletherhydroxypropylsultainer, I

I alkylamphopropylsulfonater, kvaternære anunoniumpolymere, I

I kvaternære ammoniumhalogenider, polyacrylamid, I

I 35 polyacrylater, polyvinylpyrrolidon, polyvinyl alkohol, I

I alkylalkoholethoxylater, hydroxyalkylcelluloser, I

I alkylamidopropyl-PG-dimoniumchloridphosphater, I

8 DK 175513 B1 alkylampho-PG-glycinatphosphater, glycerylmonoalkylater, sorbitanalkylater (span), pluronics, tetronics, natriumalkylsulfater, natriumbutoxyethoxyacetat, phosphatestere, glycosider, polyglycosider, mannitol, 5 sorbitol, polyoxyethylenalkylethere, grillosan med formlen !03Na -CH2CH=CH-(CH2)rOOOH(Na)

CH2-COOCH2CH2OH

guargummi, natriumhyaluronat, polyoxyl-40-stearat eller 15 polyoxyalkylendimethylpolysiloxan.

Imidlertid vil forbindelser med ikke-hindrede hydroxylgrupper knyttet til en aromatisk ring, såsom ketoner og alkoholer, eller med en mercaptogruppe, 20 thioether, acetamidogruppe eller aldehydgruppe typisk ikke være forligelige. Sådanne forbindelser, der menes ikke forligelige med spor af stabiliseret hydrogenperoxid, omfatter; noradrenalin, adrenalin, phenylephrinhydrochlo- rid, amethocain, oxybuprocain, proxymethacain, 25 cromolyn-natrium, benoxinathydrochlorid, chloramphenicol, chlortetracyclinhydrochlorid, dexamethason, dichlorphenamid, echothiophatiodid, epinephrinbitartrat, flurometholon, gramicidin, hydrocortison, methazolamid, natamycin, prednisolonacetat, sulfacetamid 30 (Nl-acetylsulfanilamid), tetracyclinhydrochlorid og timololmaleat.

Den peroxystabilisator, der anvendes ved den foreliggende opfindelse, kan være enhver af de kendte stabilisatorer 35 for peroxyforbindelser, herunder phosphonater, phosphater,

I DK 175513 B1 I

I 9 I

I stannater osv. Imidlertid foretrækkes fysiologisk I

I forligelige salte af phosphonsyrer. Inden for denne I

I foretrukne gruppe er I

I a) forbindelser med formlen I

I 5 I

I (H2P03-C1_4-alkylen)2N-[ Cx-4-alkylen-N ]2-(C1_4-alkylen-P03H2) I

I (Ci_4~alkylen-P03H2) I

I 10 hvori z er et helt tal fra 0 til 3, og I

I b) forbindelser med formlen I

Γ

I (Wn. I

I 15 i

I H203P-(CH2)n-C-(CH2)q-P03H2 I

I Wp i

I CH3 I

20 I

I hvori n, m, p og g uafhængigt af hinanden er 0 til 4, I

I eller fysiologisk forligelige salte deraf. Særlig I

I foretrukket inden for formlen I er forbindelser, hvori z I

I er 2, og forbindelser, hvori hver C( 1-4)-alkylengruppe er I

I 25 eller C2. Mest foretrukket inden for formlen I er I

I diethylentriamin-penta(methylenphosphonsyre) og de I

I fysiologisk forligelige salte deraf, som forhandles af I

I Monsanto under navnet "Deguest"® 2060. Særlig foretrukket I

inden for formlen II er forbindelser, hvori n, m, p og q I

30 hver især er 0 eller 1, fortrinsvis 0, eller et I

fysiologisk forligeligt salt deraf, som forhandles af I

Monsanto under navnet "Dequest"® 2010. I

Fysiologisk forligelige salte af forbindelser af formlerne I

35 I og II omfatter f.eks. vandopløselige salte med gængse I

farmaceutisk acceptable kationiske dele, herunder kationer I

10 DK 175513 B1 af alkalimetaller, f.eks. natrium og kalium, jordalkali-metaller, f.eks. calcium, ammonium og aminer. Egnede aminsalte omfatter f.eks. mono-, di- og tri-lavere alkylaminer, f.eks. methylamin, ethylamin, diethylamin, 5 triethylamin, dimethylamin, trimethylamin, propylamin, o.l., og mono-, di- og tri-lavere hydroxyal kyl aminer, f.eks. ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, glucamin, 2-hydroxypropylamin o.l.. Ved "lavere" i sammenhæng med en alkylgruppe forstås en alkylgruppe med 10 op til 6 carbonatomer, fortrinsvis op til 4 carbonatomer.

Om ønsket kan der anvendes yderligere gængse stabilisatorer i forbindelse med dem med formlerne I eller II eller I kombinationer deraf ifølge den foreliggende opfindelse.

I 15 Egnede gængse stabilisatorer omfatter: vandopløselige I stannater, såsom et alkalimetal- eller ammoniumstannat, I f.eks. natriumstannat, alene eller i kombination med et I opløseligt phosphat-, polyphosphat- eller methaphosphat- I salt, såsom et alkalimetal- eller ammoniumsalt deraf; I 20 eller et chelerende middel i form af en aminopolycarboxyl- I syre, såsom ethylendiamintetraeddikesyre, nitrilotried- I dikesyre eller et vandopløseligt salt deraf, såsom et I alkalimetal- eller ammoniumsalt, især natriumsaltet, eller I blandinger deraf.

I 25 I Atter andre peroxystabilisatorer, som kan anvendes ved I opfindelsen, omfatter en peroxidstabilisator valgt blandt I glycerol, polyvinylalkohol med en molvægt i området fra I ca. 5000 til ca. 150000 (så længe den er vandopløselig), I 30 som er mindst 80% hydrolyseret, propylenglycol, poly- I acrylsyre med en molvægt fra ca. 2000 til ca. 100000, I diethylenglycol og natriumhexamethaphosphat-natriumpoly- I phosphat (fås fra FMC under navnet "Hexaphos”®).

I 35 I DK 175513 B1

I I

I De ovennævnte stabilisatorer kan anvendes til næsten alle I

I de ovenfor nævnte indikationer, til hvilke opfindelsen kan I

B anvendes. Imidlertid bør stannatstabilisatorer undgås, når I

B opløsningen skal komme i kontakt med en blød hydrogelkon- I

5 taktlinse, da de er tilbøjelige til at gøre linsematerial- I

B et uklart. I

B Fortrinsvis er koncentrationen af stabilisatoren med I

B formlen I eller saltet deraf i det stabiliserede middel I

B 10 mellem ca. 0,006 og 0,02 vægt-% af midlet, især mellem ca. I

B 0,006 og ca. 0,0120 vægt-% af midlet. I

B Ligeledes foretrækkes, at stabilisatoren med formlen II er I

B til stede i en mængde på mindst ca. 0,024 mmol (50 ppm), I

B 15 fortrinsvis 0,039 mmol (80 ppm) op til ca. 0,34 mmol (700 I

ppm), især 0,049 mmol (100 ppm) op til ca. 0,29 mmol (600 I

ppm), mest foretrukket 0,073 mmol (150 ppm) til ca. 0,19 I

mmol (400 ppm) pr. 100 g opløsning. Mængderne i parentes I

gælder for "Dequest"® 2010, der har en molvægt på 206. I

I 20 Andre stabilisatorer med formlen II bør være til stede i I

I molere ækvivalenter dertil. I

I Andre stabilisatorer end de med formlen I og II anvendes, I

I hvis de er til stede, i en fysiologisk acceptabel mængde, I

I 25 f.eks. fra ca. 20 ppm til ca. 1000 ppm, fortrinsvis i en I

mængde på mindst 0,054 mmol (50 ppm), mere foretrukket I

I 0,087 mmol (80 ppm) til ca. 1,09 mmol (1000 ppm), endnu I

I mere foretrukket fra ca. 0,109 mmol (100 ppm) til ca. 0,87 I

I mmol (800 ppm), mest foretrukket fra ca. 0,22 mmol (200 I

I 30 ppm) til ca. 0,65 mmol. I

I Fortrinsvis ligger den stabiliserende opløsnings pH-værdi I

I mellem 5,5 og 8. Mere foretrukket ligger den stabili- I

I serende hydrogenperoxidopløsnings pH-værdi mellem 6,0 og I

I 35 8,0, mest foretrukket mellem 6,5 og 7,5. pH-værdien kan I

I .indstilles som ønsket ved tilsætning af passende mængder I

I syre eller base af en i de anvendte mængder fysiologisk I

I acceptabel art, f.eks. saltsyre eller natriumhydroxid. I

DK 175513 B1 I

12 I

Den stabiliserede opløsnings pH-værdi frembyder en anden I

fordel i forhold til den kendte teknik, da pH-værdierne i I

de fleste eksisterende ophthalmiske opløsninger indehold- I

ende hydrogenperoxid er relativt lave. pH-værdierne for I

5 tilgængelige hydrogenperoxidprodukter til kontaktlinser er I

anført som følgende: I

I Produktets navn_23_% H?0? I

I AOSept (CIBA Vision) 6,3-6,6 3,3-3,5 I

I 10 Lensept (CIBA Vision) 3,98 3,4 I

I Oxysept (Allergan) 3,28 3,3 I

I Mirasept (Coopervision) 3,96 3,6 I

I Quiksept (Bausch & Lomb) 3,57 3,5 I

I Puresept (Abbott Labs) 3,83 3,4 I

I 15 Softmate II (Barnes Hind) 3,5-3,6_3,5 I

I Desuden kan der i den stabiliserede hydrogenperoxidopløs- I

I ning ifølge opfindelsen være et eller flere gængse, i det I

I væsentlige indifferente, fysiologisk acceptable I

I 20 tonicitsforøgende midler til stede. Sådanne egnede midler I

I omfatter f.eks. alkalimetalhalogenider, -phosphater, I

I -hydrogenphosphater og -borater. Natriumchiorid, I

I natriumdihydrogenphosphat og natriummonohydrogenphophat I

I foretrækkes. Sådanne tonicitetsforøgende midlers funktion I

I 25 er at sikre, at opløsningen har tilnærmelsesvis I

I fysiologisk tonicitet, når den inddryppes i øjet, eller at I hjælpe med at sikre en sådan tonicitet efter fortynding, I hvis fortynding er nødvendig forud for kontakt med øjet på I grund af peroxidindhold som angivet ovenfor.

I 30 I Fortrinsvis er der tilstrækkelige tonicitetsforøgende I midler til stede i opløsningen, således at den i det I væsentlige er isotonisk, eller således at den efter I sønderdeling eller fortynding af hydrogenperoxidet deri I 35 fremkomne opløsning er i det væsentlige isotonisk, dvs i I det væsentlige med en tonicitet ækvivalent med en 0,9 I vægt-% vandig natriumchloridopløsning.

DK 175513 B1 I 13

Endnu en eventuel bestanddel er et fortykkelsesmiddel eller et viskositetsforøgende middel. Ethvert af de kendte I stoffer inden for disse kategorier, som er acceptabelt, I kan anvendes. Typiske egnede fortykkelsesmidler omfatter 3 bl.a. polyvinylalkohol, hydroxyethylcellulose osv.

Fortykkelsesmidler kan være til stede i enhver mængde op til en mængde, der er tilstrækkelig til at forøge den totale opløsnings viskositet til ca. 1000 cps, fortrinsvis ikke mere end 100 cps.

Generelt karakteriseres de stabiliserede hydrogenperoxid- opløsninger ifølge opfindelsen ved deres ekstraordinære stabilitet, selv under fremskyndede betingelser, f.eks.

Η Λ C I

^ opvarmning af opløsningerne til 100°C i 24 timer. Således

forøges disse midlers lagerholdbarhed. Endvidere er de I

foreliggende midler kendetegnet ved deres fysiologiske I

tolerance efter sønderdeling af hydrogenperoxidet. I

H 20 I

w En anden fordel ved anvendelse af hydrogenperoxid i I

ophthalmiske opløsninger er, at spormængden af hydro- I

genperoxid, især mindre end 100 ppm, ødelægges, så snart I

I den kommer i kontakt med øjet. Således vil f.eks. I

katalase, der findes i øjevævet, forårsage nedbrydning af I

I ^ hydrogenperoxidet til vand og oxygen. Som resultat heraf I

bliver opløsningen efter anvendelsen fri for konserve- I

I ringsmiddel, hvilket i høj grad minimerer uheldige

I reaktioner. De med andre konserveringsmidler · forbundne I

problemer, såsom den manglende evne til nedbrydning af I

30 uskadelige forbindelser undgås.

I Opløsningerne ifølge opfindelsen kan formuleres på enhver

I gængs måde. Således kan f.eks. alle de andre bestanddele I

I end hydrogenperoxid og vand anbringes i en beholder, og

I 33 dertil kan sættes frisk, fortrinsvis konsentreret, I

I hydrogenperoxid under blanding. Alternativt kan de tørre

DK 175513 B1 I

14 I

I bestanddele rives op med en lille portion flydende I

I stabilisator, og derpå kan resten af stabilisatoren I

I tilsættes, efterfulgt af hydrogenperoxidet og det meste af I

I vandet. Det viskositetsforøgende middel, dvs. fortyk- I

I · 5 kelsesmidlet, kan derpå tilsættes, eller den fremkomne I

I vil være klar over talrige variationer i måden at I

I formulere opløsningerne ifølge opfindelsen. I

I Når det ønskes at "neutralisere" peroxidaktiviteten, vil I

I . -jo ethvet kendt middel være tilstrækkeligt, såsom at skylle I

I eller at bringe opløsningen i kontakt med en katalysator, I

I f.eks. platin eller katalase, eller ethvert andet stof, I

I der vides at sønderdele hydrogenperoxid. Andre fysiologisk I

I forligelige peroxidneutraliserende midler omfatter reduk- I

I 15 tionsmidler, såsom pyrodruesyre og egnede salte deraf, I

I såsom natriumsaltet. I

I De følgende eksempler tjener til illustration af opfind- I

I elsen og skal ikke begrænse dens omfang, men skal vise I

I 20 stabiliteten af peroxyopløsningerne stabiliseret i I

I overensstemmelse med den foreliggende opfindelse. Alle I

I dele er efter vægt, med mindre andet er angivet. I

I Eksempel 1 I 25 I 0,610 g natriumchlorid, 0,005 g natriumtetraborat· IOH2O, I 0,5 g borsyre, 0,006 g diethylentriamin-penta(methylen- I phosphonsyre) og 0,1 g tetrahydrozolinhydrochlorid opløses I i 80 ml renset demineraliseret vand. Der tilsættes 0,0225 I 30 g natriumperborat og vand op til 100 ml, og pH-værdien I indstilles til 7 ved tildrypning af fortyndet saltsyre I eller natriumhydroxid. Den fremkomne opløsning opvarmes I derpå til 100eC i 24 timer. Opløsningen har en "varmestabilitet” på over 90%, hvilket er forholdet I 35 mellem det tilstedeværende hydrogenperoxid i prøven efter I opvarmning og prøven før opvarmning, multipliceret med I 100[%].

I DK 175513 B1

Eksempel 2 H Fremgangsmåden ifølge eksempel 1 gentages, bortset fra, at | 0,1 g natrium-[o-[ (2,6-dichlorphenyl )amino ]phenyl ]acetat erstatter tetrahydrozolinhydrochloridet. Varme- 5 stabiliteten viser sig at være 91,0%.

Eksempel 3

Fremgangsmåden ifølge eksempel 1 gentages, bortset fra, at 0,5 g pilocarpinhydrochlorid erstatter tetrahydrozolin- hydrochloridet. Varmestabiliteten viser sig at være 74,3%.

Eksempel 4 15

Fremgangsmåden ifølge eksempel 1 gentages, bortset fra, at 0,1 g naphazolinhydrochlorid erstatter tetrahydrozolin- hydrochloridet. Varmestabiliteten viser sig at være I 81,3%.

20 I Eksempel 5 I 0,61 g natriumchlorid, 0,50 g borsyre, 0,005 g natri- umboratdecahydrat, 0,05 g grillosan (fra RITA) og 0,006 g I __ diethylentriamin-penta(methylenphosphonsyre) opløses i 80 25

ml demineraliseret vand. Der tilsættes 0,0238 g natrium- I

perborat og vand op til 100 ml, og pH-værdien indstilles til 7 ved tildrypning af fortyndet saltsyre eller I natriumhydroxid. Den fremkomne opløsning opvarmes derpå I 2Φ til 100eC i 24 timer. Denne opløsnings varmestabilitet er I 93,1%.

I Eksempel 6 I 2^ Fremgangsmåden ifølge eksempel 5 gentages, bortset fra, at I 0,05 g grillosan erstattes med 0,5 g propyl eng 1 yco 1. Denne I opløsnings varmestabilitet er over 92%.

DK 175513 B1 I

16 I

Eksempel 7 I

Fremgangsmåden ifølge eksempel 5 gentages bortset fra, at I

0,05 g grillosan erstattes med 0,05 g glycerol, og I

5 yderligere 0,01 g magnesiumchlorid. Denne opløsnings I

varmestabilitet er over 94%. I

Eksempel 8 I

I Fremgangsmåden ifølge eksempel 5 gentages bortset fra, at I

I 0,05 g grillosan erstattes med 0,1 g magnesiumchlorid. I

I 10 Denne opløsnings varmestabilitet er over 96%. I

I Eksempel 9 I

I Fremgangsmåden ifølge eksempel 5 gentages, bortset fra, at I

I 0,05 g grillosan erstattes med 0,5 g SIPEX EST-30 I

I (natrium-trideceth-sulfat, CAS nr. 68585-34-2 fra I

I 15 Alcolac). Denne opløsnings varmestabilitet er over 92%. I

I Eksempel 10 I

I Fremgangsmåden ifølge eksémpel 5 gentages, bortset fra, at I

I 0,05 g grillosan erstattes med 0,5 g pluronic F-127 I (BASF). Denne opløsnings varmestabilitet er over 93%.

I 20 Eksempel 11 I 0,35 g natriumchlorid, 0,35 kaliumchlorid, 0,58 g borsyre, I 0,005 g natriumboratdecahydrat og 0,006 g diethylentria- I min-penta(methylenphosphonsyre) . opløses i 80 ml I demineraliseret vand. Der tilsættes 0,0238 g natrium- I 25 perborat og vand op til 100 ml, og pH-værdien indstilles I til 7 ved tildrypning af fortyndet saltsyre eller I natriumhydroxid. Denne opløsnings varmestabilitet er over I 91%.

I DK 175513 B1 17

H Eksempel 12 I

Fremgangsmåden ifølge eksempel 11 gentages, bortset fra, I

I at 0,35 g kaliumchlorid erstattes med 0,35 g calciumchlo- I

I 5 rid. Denne opløsnings varmestabilitet er over 93%. I

I Eksempel 13 I

I Fremgangsmåden ifølge eksempel 6 gentages, bortset fra, at I

I 0,5 g propylenglykol og 0,0238 g natriumperborat erstattes I

I med 1 g propyl englykol og 0,0476 g natriumperborat. Denne I

I 10 opløsnings varmestabilitet er over 98%. I

I Eksempel 14 I

I Fremgangsmåden ifølge eksempel 13 gentages, bortset fra, I

I at 1 g propyl englykol erstattes med 0,1 g citronsyre. I

I Denne opløsnings varmestabilitet er over 94%. I

I 15 Eksempel 15 I

I 0,61 g natriumchlorid, 0,50 borsyre, 0,005 g I

I natriumborat- decahydrat og 0,006 g I

diethylentriamin-penta(methylenphosphonsyre) opløses i 80 I

ml demineraliseret vand. Der tilsættes 0,0133 g I

20 natriumperoxid (fra Mallinckrodt, kat. nr. 7864) og vand I

op til 100 ml, og pH-værdien indstilles til 7 ved I

tildrypning af fortyndet saltsyre eller natriumhydroxid. I

Denne opløsnings varmestabilitet er over 93%. I

Eksempel 16 I

25 Fremgangsmåden ifølge eksempel 15 gentages, bortset fra, I

at 0,0133 g natriumperoxid erstattes med 0,0138 g I

urinstof-hydrogenperoxid (fra Aldrich, kat. nr. 28913-2). I

Denne opløsnings varmestabilitet er over 53,6%. I

18 DK 175513 B1

Eksempel 17 0,61 g natriumchlorid, 0,50 g borsyre, 0,005 g natriumbo-ratdecahydrat, 0,1 g sulfanilamid (Sigma, kat. nr. S-9251) 5 og 0,006 g diethylentriamin-penta(methylenphosphonsyre) opløses i 80 ml demineraliseret vand. Der tilsættes 0,0238 g natriumperborat og vand op til 100 ml og pH-værdien indstilles til 7 ved tildrypning af fortyndet saltsyre eller natriumhydroxid. Denne opløsnings varmestabilitet er 10 over 92%.

Eksempel 18 0,61 g natriumchlorid, 0,50 g bor syre, 0,005 g natriumbo-ratdecahydrat og forskellige mængder 1-hydroxyethyliden- 1,1-diphosphonsyre opløses i 80 ml demineraliseret vand.' 15 Der tilsættes 0,0238 g natriumperborat og vand op til 100 ml, og pH-værdien indstilles til 7 ved tildrypning af I fortyndet saltsyre eller natriumhydroxid. Disse opløsning- ers varmestabiliteter er følgende I 1-Hydroxyethyliden-l, 1-diphosphonsyre Varm stabilitet I 20 _(g) __%_ I 0,03 87,1 I 0,05 90,3 ' 0,08_96,8_

Eksempel 19 25 Dette eksempel angår 1-hydroxyethyliden-l, 1-diphosphonsyre som stabilisator. Fremgangsmåden ifølge eksempel 18 gentages bortset fra, at der tilsættes forskellige mængder glycerol. Disse opløsningers varmestabiliteter er følgende: I DK 175513 B1 1-Hydroxyethyliden- Glycerol Varm stabilitet 1,l-diphosphonsyre I _Lsl)_LsJ_I_ 5 0,03 0,03 90,0 H 0,05 0,03 93,5 0,08 0,03 93,5 I 0,03 0,05 90,3 0,05 0,05 90,3 I 10 0,08_0,05_93,5 H Eksempel 20 H Fremgangsmåden ifølge eksempel 17 gentages, bortset fra, at 0,1 g sulfanilamid erstattes med 0,1 g hyalurunsyre (fra Streptococcus Zooepidermicus). Denne opløsnings 15 varmestabilitet er ca. 86%.

I Eksempel 21 I Fremgangsmåden ifølge eksempel 20 gentages, bortset fra, I at 0,1 g hyaluronsyre (fra Streptococcus Zooepidermicus) erstattes md 0,1 g hyalurunsyre (fra Rooster Comb.).

I 20 Denne opløsnings varmestabilitet er over 96%.

I Eksempel 22 I Fremgangsmåden ifølge eksempel 20 gentages, bortset fra, I at 0,1 g hyalurunsyre erstattes med 0,1 g natriumhyaluro- I nat. Denne opløsnings varmestabilitet er over 92%.

25 Eksempel 23

Fremgangsmåden ifølge eksempel 22 gentages, bortset fra, at 0,1 g natriumhyaluronat erstattes med 0,025 g oxyraetazolin. Denne opløsnings varmestabilitet er over 87%.

20 DK 175513 B1

Eksempel 24 I

Forsøgsresultater mht. mikrobielt konserverende effekti- I

I vitet af 50 ppm hydrogenperoxid i boratpuffer er følgende: I

I ' , Original Genoodnina oå dag ! I

Mikrobe " " j I

I noculum Dag 7 Dag 14 14 me inoculum. I

I E.coli_L67xl06 Nul Nul-__1,60x10s I

I P. aeruginosa 2,04x106 Nul, Nul -. 1.94x10s i I

I S. aureus 1,09χ106 1,75x1ο2 Nul·’ _1,74x10s_j I

I A. niger_1,46x10s 2,15x1ο4 8,40x10s lQOxlO5 \

I C. albicans nr..l l,63xl06 8 OOxlO2 240xl02 141x10s I

__I__l___£__; I

I C. albicans nr 2 lf63xl06 1,35x10s 3,40xl02 1,41x10s i I C. albicans nr .3 1,63x10^} l,75xl03} 4i90xl02| MlxlO5 j I % Bestå- - Mikrobe _ Reduk- et/ I ~__Dag 21 Dag 28 durnoet- 1 E. coli Nul Nul ·-. 100%xsstket 1 1 - ,, „ I I .11-- -- I- 1—1 P. aeruginosa Nul Nul 100% »stået I S. aureus Nul ·· Nul . 100% ?estået I A. niger__4,65xl04 450x1ο4 _bestået I C. albicans^ 1 1,09x10s 390XI04 bestået C. albicans nr.. 2 1.12x10s 3,55x1ο4 bestået I C. albicans2**. 3 126x10s 3.40x1ο4 j bestået! 2

Claims (17)

1. 2. Konserveret, opthalmisk opløsning, som indeholder et I opthalmisk aktivt stof eller en lægemiddelbærer, som er forenelig med hydrogenperoxid, og som skal dryppes direkte I i et menneskeøje, hvor opløsningen i det væsentlige er isotonisk og har en øjeforligelig pH-værdi, virksomt 30 konserveret ved, at I a) opløsningen er tilsat en hydrogenperoxid-kilde, bortset fra pereddikesyre, til tilvejebringelse af en virksom I spormængde af dannet hydrogenperoxid til opnåelse af et I 35 ønsket germicidt beredskab, og 1 b) i opløsningen er opløst en virksom mængde af mindst en I hydrogenperoxidstabilisator, hvor den dannede mængde DK 175513 B1 hydrogenperoxid er fra 0,001 til 0,10 vægt-%, idet dog at I oplosningen, såfremt den har en pH-vaerdi på mere end 8, I ikke indeholder natriumhydrogencarbonat i en mængde, der I er tilstrækkelig til at sønderdele hydrogenperoxid. I
2. 5 I
3. 3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor spormængden, af.hydro- I genperoxid er det eneste anvendte konserveringsmiddel. I
4. 4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor hydrogenperoxid- I 10 kilden er valgt fra gruppen bestående af hydrogenperoxid, natriumperborat-decahydrat, natriumperoxid og urinstofper-oxid'.
5. 5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor stabilisatoren er di-15 ethylentriaminpenta(methylenphosphonsyre) eller 1-hydroxy- ethyliden-1,1-diphosphonsyre eller et fysiologisk accep tabelt salt deraf.
6. 6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, hvor den effektive mængde I 20 diethylentriaminpenta(methylenphosphonsyre), eller et fy- I siologisk acceptabelt salt deraf, er fra 0,002 til 0,03 I vægt-%, og den virksomme mængde 1-hydroxyethyliden-l,1-di- phosphonsyre eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf, I er fra 0,005 til 0,2 vægt-%. I 25
7. 7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, hvor stabilisatoren er I diethylentriaminpenta(methylenphosphonsyre).
8. 8. Fremgangsmåde ifølge krav 6, hvor stabilisatoren er 1- I 30 hydroxyethyliden-1,1-diphosphonsyre.
9. 9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, som yderligere omfatter et I trin med tilsætning af en virksom mængde glycerol. I 35 10. Fremgangmsåde ifølge krav 9, hvor glycerolen tilsættes I i en mængde på fra 0,003 til 0,1 vægt-%. I DK 175513 B1 Η 11. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor den dannede mængde I hydrogenperoxid er fra 0,001 til 0,10 vægt-%, og den virksomme mængde diethylentriaminpenta(methylenphosphon- syre) eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf er fra I 5 0,002 til 0,03 vægt-%.
10. 12. Fremgangsmåde ifølge krav 11, som omfatter et yder- ligere trin med tilsætning af en virksom mængde 1-hydroxy- ethyliden-1,1-diphosphonsyre som en hydrogenperoxidstabi- 10 lisator.
11. 13. Fremgangsmåde ifølge krav 12, som omfatter det yder- ligere trin med tilsætning af en virksom mængde glycerol. H 15 14. Fremgangsmåde ifølge krav 13, hvor glycerolen til- I sættes en mængde på fra 0,005 til 0,1 vægt-%.
12. 15. Fremgangsmåde ifølge krav 1, som omfatter det yder- ligere trin med tilsætning af et tonicitetsmiddel. 20
13. 16. Fremgangsmåde ifølge ét eller flere af kravene 1-15, I som omfatter det yderligere trin med indstilling af pH- værdien i opløsningen på 5,5-8.
14. 17. Fremgangsmåde ifølge krav 16, som omfatter det yderligere trin med tilsætning af en opthalmisk acceptabel I aktiv bestanddel til opløsningen, som er kompatibel med I spormængderne af hydrogenperoxid. I 30 18. Fremgangsmåde ifølge krav 16, som yderligere omfatter I trin med tilsætning til opløsningen af en puffer og saline I i en mængde, som gør opløsningen praktisk taget isotonisk.
15. 19. Fremgangsmåde ifølge krav 18, hvor opløsningen har en I 35 tonicitet på 0,9% natriumchlorid.
16. 20. Anvendelse af spormængder af en hydrogenperoxid-kilde, I bortset fra pereddikesyre, hvorved det dannede hydrogen- DK 175513 B1 I
17. 24 I peroxid stabiliseres med en virksom mængde af en hydro- I genperoxidstabilisator, som et konserveringsmiddel for en I opthamilsk opløsning, som indeholder et opthalmisk aktivt I stof eller en lægemiddelbærer, som er forenelig med hydro- I 5 genperoxid, og som skal dryppes direkte i et menneskeøje, I hvor opløsningen i det væsentlige er isotonisk og har en I H øjeforligelig pH-værdi, hvor den dannede mængde hydro- I genperoxid er fra 0,001 til 0,10 vægt-%, forudsat at I opløsningen, hvis den har en pH-værdi på mere end 8, ikke I 10 indeholder natriumhydrogencarbonat i en mængde, der er I tilstrækkelig til at sønderdele hydrogenperoxid. I I 15 I H