DK170559B1

DK170559B1 - 2-(4-(alkoxyethoxy)-3-methylpyridin-2-yl)methyl-thio- og -sulfinyl-benzimidazoler, fremgangsmåder til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne

Info

Publication number: DK170559B1
Application number: DK328188A
Authority: DK
Inventors: Shigeru Souda; Norihiro Ueda; Shuhei Miyazawa; Katsuya Tagami; Seiichiro Nomoto; Makoto Okita; Naoyuki Shimomura; Toshihiko Kaneko; Masatoshi Fujimoto; Manabu Murakami; Kiyoshi Oketani; Hideaki Fujisaki; Hisashi Shibata; Tsuneo Wakabayashi
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1987-06-17
Filing date: 1988-06-15
Publication date: 1995-10-23
Also published as: HUT47099A; FI96860B; FI96860C; PH25910A; US5708013A; DK328188A; DE3855549D1; EP0295603B1; CA1339559C; DE3855549T2; DK328188D0; NO882626L; KR910002824B1; NO882626D0; HU198922B; KR890000467A; FI882590A; FI882590A0; ATE143014T1; EP0295603A1

Description

DK 170559 B1

Opfindelsen angår hidtil ukendte 2-[4-(2-alkoxy-ethoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methyl-thio- og -sulfinyl-benzimidazoler, fremgangsmåder til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindel-5 serne. De omhandlede forbindelser har udmærket antiul-cerativ virkning.

En generelt accepteret teori vedrørende forekomsten af peptiske ulcera, såsom mavesår eller duode-nalsår, er at forstyrrelsen af en balance mellem 10 angribende faktorer, såsom en syre eller et pepsin, og beskyttende faktorer, såsom slimresistens, slim, blodstrømning, eller kontrol af duodenum forårsager selv-digestion, som på sin side frembringer ulcus.

I princippet behandles peptisk ulcus internt, 15 og forskellige medicinske behandlinger har været forsøgt. Eksempler på gængse antiulcerative midler omfatter cimetidin og ranitidin, hvis virkning henføres til histamin-H2--receptorantagonisme. Disse medikamenter siges imidlertid at forårsage bivirkninger, såsom en an-20 tiandrogenisk virkning eller en stofskrifteenzymaktivi-tetsinhiberende virkning på leveren.

Af denne grund er det blevet foreslået, at inhibitorer for et enzym kaldet ATPase, som specifikt er til stede i mavevæggen, kan fungere som en udmærket sy-25 resekretionsinhibitor. Blandt disse er en kendt forbindelse, omeprazol, der for tiden tiltrækker særlig opmærksomhed, hvilken forbindelse er et benzimidazolderi-vat med den efterfølgende strukturformel (se EP-B-5129): 2 DK 170559 B1 0 C H 3 b,c ' CH a 0 O yv , U>s-C'· 1

H

EP-B-5129 eksemplificerer en forbindelse som omeprazol, hvor 4-methoxysubstituenten på pyridinringen 10 er erstattet med en ethoxymethoxygruppe. Imidlertid har denne forbindelse en mindre syresekretionsinhiberende virkning.

Man har derefter foreslået forskellige benz-imidazolforbindelser med antiulcerativ virkning.

15 Eksempler på sådanne forbindelser omfatter dem, der er beskrevet i japansk offentliggjort patentansøgning nr. 18277/1984 og nr. 24589/1986, men det foreslås ikke heri, at forbindelserne kan benyttes i lægemidler mod peptisk ulcerationer.

20 Med henblik på det ovenstående er der gennem ført omfattende og indgående undersøgelser og studier for at finde en forbindelse med en overlegen antiulcerativ virkning og sikkerhed i forhold til de kendte benzimidazolforbindelser, såsom omeprazol.

25 Som et resultat har det vist sig, at en forbin delse eller et farmakologisk acceptabelt salt deraf med nedennævnte almene formel (I) udviser overlegen sikkerhed og antiulcerativ aktivitet, hvorfor den effektivt kan fungere som eller i et lægemiddel til peptisk ul-30 cus.

Man noterede sig 4-stillingen i pyridinringen i forbindelse med nedennævnte almene formel (I) og fuldendte opfindelsen. En substituent i 4-stillingen er en * alkoxyethoxygruppe, dvs. [-0-(CH2)2-0-(CH2)n_HJ* 1 ^en_ 35 ne gruppe er antallet af carbonatomer i den første alkoxygruppe fra 1-6 (dvs. n er et helt tal fra 1-6).

3 DK 170559 B1

Den omhandlede forbindelse har ikke tidligere været beskrevet og må betragte som hidtil ukendt.

F.eks. angiver ovennævnte japanske offentliggjort patentansøgning med nr. 18277/1984, samt nr. 49910/1979 5 hver specifikt en forbindelse med en methoxyethoxy-gruppe i pyridinringens 4-stilling. Specifikt angivne forbindelser er imidlertid kun (1) sådanne, der har hydrogenatomer i begge pyridinringens 3- og 5-stil-linger, (2) sådanne, hvis phenylring i benzimidazol-10 ringen er substitueret med en cycloalkylgruppe, og (3) sådanne, som har hydrogenatomer i begge pyridinringens 3- og 5-stillinger, og hvor benzimidazolringens 4-, 5- og 6-stillinger hver er substitueret med en methylgruppe, hvorfor sådanne forbindelser er forskel-15 lige fra de omhandlede forbindelser.

Japansk offentliggjort patentansøgning nr. 24589/1986 angiver yderligere specifikt kun én forbindelse, hvori pyridinringens 4-stilling er substitueret med en benzyloxyalkoxygruppe, og denne forbindelse 20 er derfor også forskellig fra de omhandlede forbindelser .

I overensstemmelse med ovenstående er forbindelserne ifølge opfindelsen ejendommelig ved, at den har formlen (I): 25

0-(CH,),-0-(CH.)„-H

CB, I

" Vy-i X) (i) „ hvori

Ί O

R og R , som kan være ens eller forskellige, hver er 35 et hydrogenatom, en C^-Cg alkylgruppe, en C^-Cg alkoxy-gruppe, en halogeneret C^-Cg alkylgruppe eller et halo- 4 DK 170559 B1 genatom, X er en gruppe med formlen -S- eller en gruppe med formlen ? -S- 5 og n er et helt tal fra 1-6, og farmakologisk acceptable salte deraf. «,

Eksempler på "C^-Cg alkylgrupper", benyttet i ovennævnte definition af R1 og R2 i den omhandlede forbindelse (I), er ligekædede eller forgrenede alkylgrup-10 per omfattende methyl-, ethyl-, n-propyl-, n-butyl-, isopropyl-, isobutyl-, 1-methylpropyl-, tert-butyl-, n-pentyl-, 1-ethylpropyl-, isoamyl- og n-hexylgrupper.

Mest foretrukket er methyl- og ethylgrupper.

Udtrykket "C^-Cg alkoxygrupper" benyttet ved de-15 finitionen af R1 og R2 betegner grupper, der stammer fra ovennævnte C1-Cg alkylgrupper. De mest foretrukne eksempler herpå er methoxy- og ethoxygrupper.

Udtrykket "halogenatom" betegner chlor, brom, iod og fluor.

20 Udtrykket ""halogeneret C^-Cg alkylgruppe" be tegner en gruppe, der består af ovennævnte C^-Cg alkylgrupper, hvori hydrogenatom(er) er substitueret med én eller flere af de ovennævnte halogenatomer. De mest foretrukne eksempler derpå omfatter en trifluormethyl-25 gruppe.

O I forbindelserne med formel (I) er X foretrukket + -S-.

Eksempler på farmakologisk acceptable salte af de omhandlede forbindelser omfatter salte med uorgani-30 ske syrer, såsom hydrogenchlorid, hydrogenbromid, sulfat og phosphat; salte med organiske syrer, såsom * acetat, maleat, tartrat, methansulfonat, benzensulfonat og toluensulfonat; og salte med aminosyrer, såsom salte med arginin, asparageninsyre og glutaminsyre. ' 35 Visse forbindelser kan yderligere foreligge på form af metalsalte, såsom Na-, K-, Ca- eller Mg-salte, 5 DK 170559 B1 og disse metalsalte ligger desuden inden for omfanget af det farmakologisk acceptable salt.

Det farmakologisk acceptable salt omfatter f.eks. specifikt det efterfølgende: 5 rH 0- (CHj) !-0-(C'Hi) „-Η S' 3nA,

φΓ^Χ-CH^N

Ra/ Na 15 (hvor X, R1 og R2 er som ovenfor defineret).

De omhandlede forbindelser kan yderligere danne 20 hydrater eller kan være sammensat af stereoisomerer. Disse ligger selvfølgelig indenfor opfindelsens omfang.

Den omhandlede forbindelse kan fremstilles ved forskellige fremgangsmåder.

Disse fremgangsmåder er ejendommelige ved det i 25 kravene 15-18's kendetegnende del angivne og beskrives mere detaljeret i det følgende.

6 DK 170559 B1

Fremgangsmåde A.

# 5 p>:H U)

V/ H

0-(CHa)s-:-(CHs)n-H

CH^ ! 10 X) (E!

Y-CHa N

15 _w 0- (CHj) 2-0- (CHa) «ι-Η ch3 i

Rs/ H

20 oxidation Ψ O-(CHa) 2-0- (CHj) n-'H CH? i ! Vy-**’ Pi 1 [ Ί is pc,Vs-:·· ·

R2/ H

hvori R1, R2 og n har den samme betydning som ovenfor, og Y er et halogenatom eller én af forskellige sulfonyloxy-30 grupper.

En forbindelse (I1), som er en af de omhandlede forbindelser, kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel (II) med en halogenforbindelse eller en sulfonatforbindelse med den almene 35 formel (III).

I definitionen af Y betegner udtrykket "halogenatom" f.eks. chlor, brom og iod, og udtrykket "forskel 7 DK 170559 B1 lige sulfonyloxygrupper" betegner f.eks. alkylsulfonyl-oxygrupper, såsom en methylsulfonyloxy- eller ethyl-sulfonyloxygruppe, og aromatiske sulfonyloxygrupper, såsom en benzensulfonyloxy- eller tosyloxygruppe.

5 Med denne omsætning opnås gode resultater, når den gennemføres i nærværelse af et deoxidationsmiddel. Eksempler på deoxidationsmidler omfatter carbonater og hydrogencarbonater af alkalimetaller, såsom kalium-carbonat, natriumcarbonat og natriumhydrogencarbonat; 10 alkalihydroxider, såsom natriumhydroxid og kaliumhydroxid; og organiske aminer, såsom pyridin og tri-ethylamin. Eksempler på opløsningsmidlet, som benyttes ved omsætningen, omfatter alkoholer, såsom methyl-og ethylalkoholer, tetrahydrofuran, dioxan, dimethyl-15 formamid og en blanding deraf med vand.

Reaktionstemperaturen ligger på fra -40°C til opløsningsmidlets kogepunkt, fortrinsvis ca. 0-60°C.

Et sulfinylderivat (I"), som er en af de omhandlede forbindelser, kan let fremstilles ved yder-20 ligere at udsætte den således opnåede forbindelse (I1) for oxidation.

Oxidationen kan gennemføres, f.eks. ved hjælp af et oxidationsmiddel, såsom hydrogenperoxid, pereddikesyre, m-chlorperbenzoesyre, natriumhypochlorit eller 25 natriumbromid i overensstemmelse med en sædvanlig metode. Opløsningsmidlet, som benyttes ved omsætningen, vælges sædvanligvis blandt dichlormethan, trichlor-methan, benzen, toluen, methanol, ethanol, osv. Reaktionstemperaturen ligger på fra ca. -70°C til 30 opløsningsmidlets kogepunkt, fortrinsvis fra -60°C til 25°C.

i.

8 DK 170559 B1

Fremgangsmåde B.

0-(CHa) 2-riaI

CH3 i 5 y-»,x XJi (km

R:/ H

+ HQ-(CHj) n-H (V) 10 Ψ

rH 0-(CH:):-0-(CH2)„-H

Crl3 I

Rs/ H

oxidation 20 Ψ

0-(CH,) ,-G-(C!U)»-H

CH, I

R‘. O

£rVi-c.,V 11 ’ 25

Rj/ H

hvori R1, R2 og n har den samme betydning som ovenfor og Hal er et halogenatom.

30 Den omhandlede forbindelse med den almene formel (I1) kan specifikt fremstilles ved at omsætte en halogenforbindelse med den almene formel (IV), med en alkohol med den almene formel (V). Med hensyn til denne omsætning, foretrækkes det ligeledes at omsætningen 35 gennemføres i nærværelse af et deoxidationsmiddel.

Eksempler på deoxidationsmiddel omfatter carbonater og 9 DK 170559 B1 hydrogencarbonater af alkalimetaller, såsom kaliumcar-bonat og natriumcarbonat, alkalihydroxider, såsom natriumhydroxid og kaliumhydroxid og triethylamin. Eksempler på opløsningsmidlet, som benyttes ved omsætnin-5 gen, omfatter ethere, såsom tetrahydrofuran og dioxan, ketoner, såsom acetone og methylethylketon, opløsningsmidler af benzenserier, såsom benzen, toluen og xylen, acetonitril, dimethylformamid, dimethylsulfoxid og hexamethylphosphortriamid. Omsætningen gennemføres 10 under afkøling af reaktionssystemet med is eller ved en temperatur på op til opløsningsmidlets kogepunkt.

Som beskrevet ovenfor hvad angår fremgangsmåde A, kan den således opnåede forbindelse (I'), som er en af de omhandlede forbindelser, oxideres med et egnet 15 oxidationsmiddel til opnåelse af et sulfinylderivat med den almene formel (I").

Fremgangsmåde til fremstilling af udgangsmateriale.

[l] En forbindelse med den almene formel (III), som 20 benyttes som et udgangsmateriale ved fremgangsmåden A, kan f.eks. fremstilles ved den efterfølgende fremgangsmåde: 10 DK 170559 B1 ch3J^ 5 AJ t>i)

KaC N i 0 (Første trin) H0~ (CH 2) 2“0~ (CH2) ("VI) Ψ

D-(CHi)2-Q-(CHi)»-H

CH, I

15 AJ m>

K:C S

v

Q

20 (Andet trin) 'r ✓

0-(CHa)a-Q-(CHs)»-H

CH, I

25 O VS

II aJ (IX)

CKa-C-Q-CHa N

30 35 DK 170559 Bl 11 i !

( Tredie trin) J

V

5.

rH Q “ (C H:) 2 - 0 - (C H:) n ~ H 3N^k.

A ( X )

HG-C'ria N

10 (Fjerde trin)

,, 0- (C H a)ϊ-0-(C H 2)n-H

15 CH- I

3Ν^γ β (Πί) y-ch2 k 20 hvori Y og n har den samme betydning som ovenfor og Hal er et halogenatom.

25 Første trin.

Et alkoxyderivat med den almene formel (VIII) kan fremstilles ved at omsætte et 4-halogenpyridinoxid-derivat (VI), såsom 4-chlor-2,3-dimethylpyridin-l-oxid, med et alkoholderivat med den almene formel (Vil), 30 i nærværelse af en base.

Eksempler på basen omfatter alkalimetalhydrider, såsom natriumhydrid og kaliumhydrid, alkalimetaller, såsom metallet natrium, natriumalkoholater, såsom natriummethoxid, og alkalihydroxider, såsom natrium-35 hydroxid og kaliumhydroxid. Omsætningen gennemføres i fravær eller i nærværelse af et opløsningsmiddel f.eks.

12 DK 170559 B1 valgt blandt ethere, såsom tetrahydrofuran og dioxan, ketoner, såsom acetone og methylethylketon, opløsningsmidler af benzenserier, såsom benzen, toluen og xylen, acetonitril, dimethylformamid, dimethylsulfoxid og he-5 xamethylphosphortriamid.

Omsætningen gennemføres hensigtsmæssigt under afkøling af reaktionssystemet med is eller ved en temperatur på op til opløsningsmidlets kogepunkt.

10 Andet trin.

Et alkoxyderivat med den almene formel (Viii), fremstillet i første trin, opvarmes til ca. 60-100°C i eddikesyreanhydrid til fremstilling af et acetoxymet-hylpyridinderivat med den almene formel (IX).

15

Tredje trin.

I dette trin hydrolyseres acetoxymethylpyridin-derivatet (IX), fremstillet i det andet trin, til fremstilling af et 2-hydroxymethylpyridinderivat med den 20 almene formel (X),

Hydrolysen gennemføres sædvanligvis med et alka li.

Fjerde trin.

25 En 2-halogenmethylpyridin med den almene formel (III) kan fremstilles ved halogenering af 2-hydroxy-methylpyridinderivatet (X), fremstillet i det tredje trin, med f.eks. et chloreringsmiddel, såsom thionyl-chlorid. I dette tilfælde benyttes f.eks. trichlor-30 methan, dichlormethan eller lignende som et opløsningsmiddel. Et sulfonyloxyderivat med den almene formel (III) kan yderligere fremstilles ved sulfonylering af 2-hydroxymethylpyridinderivatet (X) med, f.eks. et aktivt sulfonylchlorid, såsom methansulfonylchlorid.

35 Eksempler på opløsningsmidlet, som benyttes i denne reaktion omfatter trichlormethan, dichlormethan, ether, 13 DK 170559 B1 tetrahydrofuran, pyridin og benzen.

[2] I ovennævte fremgangsmåde kan forbindelsen med den almene formel (VIII) også fremstilles ved den 5 efterfølgende fremgangsmåde: '14 DK 170559 B1

Hal CH i 5 I i! , (VI)

Π: L N

i

*V

0 10 ( F.ørste trin) >.r (r„ % r,, , Π u "* \ L Π i j 2 " 'J Π \ /\i) v CH, 0“(CH:):-Qn 15 /W J* (W) H a C X ^ i ψ 0 20 ( Andet trin)

V

CH3 0“(CHa)s-0n 2 5 Jj (vrr \ Π 3 I- il (Tredie trin) j 30 * 35 15 DK 170559 B1 0-fr-0 ch y a*,Js “c s H,cV (XIV1 (Fierde trin) H0-(CHj)n-H (V)

V

10

CH, 0“ (C.":; :-J-(CHa) r»~H

As J (XV) H a C N / 15 ( Femte trin)

CH, 0-(CHa)a~Q-(CHa)n~H

so H.C'V ,VIII) i

Q

25 hvori n har den ovennævnte betydning og Hal er et halogenatom.

Første trin.

30 En forbindelse med den almene formel (VI), hvori

Hal er et halogenatom, såsom et chloratom, udsættes for en kondensationsreaktion med en forbindelse med den almene formel (XI) i overensstemmelse med en sædvanlig fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med 35 den almene formel (XII).

Denne reaktion gennemføres fortrinsvis i nærværelse af en base, f.eks. et alkalimetalhydrid, såsom 16 DK 170559 B1 natriumhydrid eller kaliumhydrid, et alkalimetal, såsom metallet natrium, og et alkalihydroxid, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid.

Reaktionen gennemføres yderligere i fravær eller 5 nærværelse af et opløsningsmiddel, f.eks. en ether, såsom tetrahydrofuran eller dioxan, en keton, såsom acetone eller methylethylketon, et opløsningsmiddel af benzenserier, såsom benzen, toluen eller xylen, acetonitril, dimethylformamid, dimethylsulfoxid 10 eller hexamethylphosphortriamid. Reaktionen gennemføres hensigtsmæssigt under afkøling af reaktionssystemet med is eller ved en temperatur på op til det benyttede opløsningsmiddels kogepunkt.

15 Andet trin.

Dette trin omfatter reduktion af det ovennævnte dannede alkoxyderivat (XII) til fremstilling af forbindelsen (XIII). Reduktanten (XIII) kan specifikt fremstilles f.eks. ved hydrogenering af alkoxyderivatet 20 (XII) i en eddikesyreanhydrid/eddikesyreblanding i nærværelse af en katalysator indeholdende 10% palladium-carbon.

Tredje trin.

25 Et 2-halogenethylderivat med den almene formel (XIV) kan fremstilles ved halogenering af ovennævnte dannede forbindelse (XIII) med f.eks. et halogenerings-middel, såsom thionylchlorid. Eksempler på opløsningsmidlet, som benyttes i denne reaktion omfatter tri-30 chlormethan og dichlormethan.

Fjerde trin.

En forbindelse med den almene formel (XV) kan fremstilles ved at omsætte ovennævnte dannede for- * 35 bindelse (XIV) med en alkohol med formlen (V). Som med reaktionen i fremgangsmåde B, opnås der med denne 17 DK 170559 B1 reaktion også gode resultater når den gennemføres i nærværelse af et deoxidationsmiddel.

Femte trin.

5 En N-oxidforbindelse (VIII) kan fremstilles ved oxidering af ovennævnte dannede forbindelse (XV) med f.eks. et oxidationsmiddel, såsom hydrogenperoxid, pereddikesyre eller m-chlorperbenzoesyre.

10 [3] I fremgangsmåde A kan forbindelsen med den almene formel (III), som benyttes som et udgangsmateriale, også fremstilles ved den følgende fremgangsmåde:

„„ 0-(CH = ) a-O-(CHj) »-H

Un i 15 "Π HO-CH.V U) 20 * 0- (C H a)2-O- (C H 3)«-Η "Οι

Hal-CHj'll <1!i } 25 hvori n og Hal har den ovennævnte betydning.

Et halogenmethylpyridinderivat med den almene formel (III') kan fremstilles ved halogenering af en forbindelse med den almene formel (X) med f.eks.

30 et chloreringsmiddel, såsom thionylchlorid, ved fra stuetemperatur til 0°C. Eksempler på opløsningsmidlet som benyttes ved denne reaktion, omfatter trichlor-methan og dichlormethan.

18 DK 170559 B1 [4] Forbindelsen (IV), som er et udgangsmateriale i fremgangsmåde B, kan fremstilles f.eks. ved den efterfølgende fremgangsmåde: 19 DK 170559 B1

O-(CHj)>-aH

ch, i vi H = cll <XII> Ί 0 10 (Første trin) 'f

O

!! Q — (C Η ί) i -Q-C-C.i 3 15 CH, ! s X) ca.-c-o-cH»^ <XVI> 20 ( Andet trin)

V

O-(CHj) »-oh

CH, I

» X) ηαΛ ^111 30 35 20 DK 170559 B1 ( Tredie trin) j s i ) Ύ 5 Cf^ 0-(CHs) a-Hal 3s^k]I (XVIII) u. i ...

Η α 1 - u H a N

(P-iarde trin) QJTVs-K (il) . Rj/ H CH3 0-(CHa)a-Hal 15 R‘ 'KyVs-n 'Sr (iv>

Rs/ H

hvori 20 Hal er et halogenatom og de andre symboler har den ovennævnte betydning.

Første trin.

I dette trin omdannes en forbindelse med den 25 almene formel (XII) til en acetyleret forbindelse (XVI). Denne forbindelse acetyleres specifikt med f.eks. eddikesyreanhydrid eller acetylchlorid.

Andet trin.

30 Den således dannede acetylerede forbindelse hydrolyseres i nærværelse af en syre eller en base til fremstilling af en diolforbindelse (XVII).

* 21 DK 170559 B1

Tredje trin.

Diolforbindelsen (XVII) halogeneres med f.eks. et halogeneringsmiddel, såsom thionylchlorid, til fremstilling af en dihalogeneret forbindelse med den almene 5 formel (XVIII). Eksempler på opløsningsmidlet, som benyttes i denne reaktion, omfatter trichlormethan og di-chlormethan.

Fjerde trin.

10 I dette trin omsættes den således dannede di- halogenerede forbindelse (XVIII), med en forbindelse med den almene formel (II) til fremstilling af et sulfidderivat med den almene formel (IV).

Det foretrækkes at denne reaktion gennemføres i 15 nærværelse af et deoxidationsmiddel valgt blandt carbo-nater og hydrogencarbonater af alkalimetaller, såsom kaliumcarbonat, natriumcarbonat og natriumhydrogen-carbonat og alkalihydroxider, såsom natriumhydroxid og kaliumhydroxid. Eksempler på opløsningsmidlet, som be-20 nyttes i denne reaktion omfatter alkoholer, såsom ethanol og methanol, tetrahydrofuran, dioxan, dimethyl-formamid, dimethylsulfoxid, og en blanding deraf med vand. Reaktionstemperaturen ligger på fra 0°C til det benyttede opløsningsmiddels kogepunkt, fortrinsvis fra 25 ca. 40-60°C.

[5] Forbindelsen (IV), benyttet som et udgangsmateriale i fremgangsmåde B, kan også fremstilles ved den følgende fremgangsmåde: 22 DK 170559 B1

rH Q-(CH*)a-QH

CH3 | "XJ U“) 5 C II Vs-:»-· »

Rj/ H

halogenering Ψ 10 O-(CHj) s-Hal

CB, I

"VirV ™’ G>s-a· *

R2/ H

15 hvori

Hal er et halogenatom og de andre symboler har den ovennævnte betydning.

En forbindelse (IV), som er en halogeneret for-20 bindelse, kan specifikt fremstilles ved halogenering af forbindelsen (I"") i overensstemmelse med en sædvanlig fremgangsmåde. Halogeneringen gennemføres f.eks. med et chloreringsmiddel såsom thionylchlorid. Foretrukne eksempler på opløsningsmidlet, benyttet i 25 denne reaktion, omfatter trichlormethan og dichlor-methan. Med en reaktionstemperatur på fra stuetemperatur til 80°C opnås gode resultater.

Virkningen af de omhandlede forbindelser beskrives nærmere med reference til de efterfølgende 30 farmakologiske forsøg.

23 DK 170559 B1

Eksempler på farmakologisk forsøg.

H+-K+ATPase aktivitetinhiberlnq.

(1) Fremstilling af H+-K+ATPase: 5 H+-K+ATPase fremstilledes ud fra en kirteldel af gastrisk fundus fra gastrisk mucosa fra en nyslagtet gris ved modifikation af fremgangsmåden ifølge Sacco-mani et al., Biochem. og Biophys. Acta, 464, 313 (1977).

10 (2) Bestemmelse af H+-K+ATPase-aktivitet:

Forbindelser til afprøvning inkuberedes i forskellige koncentrationer sammen med H+-K+ATPase og 10 yg/ml af protein i 40 mM Tris-HCl med en pH-værdi 15 på 7,40 ved 37°C i 30 min. Man tilsatte 15 mM KCl, og 10 min. efter tilsætningen initieredes en ATPase-re-aktion ved tilsætning af 3 mM MgCl2 og ATP. 10 min. efter initiering af reaktionen måltes mængden af den frigjorte, uorganiske phosphorsyre som ved fremgangsmå- 20 den ifølge Yoda og Hokin, Biochem. Biophys. Res., Com., 40, 880 (1970).

Testforbindelsen opløstes i methanol før anvendelse.

Den inhiberende virkning bestemtes som følger.

25 Den målte værdi for testforbindelsen subtraheredes fra den målte værdi for kontrolgruppen. Den inhiberende virkning udtryktes som procentdelen af forskellen i forhold til den målte værdi for kontrolgruppen. I tabellen er den inhiberende virkning udtrykt i IC50· 30 (3) Resultaterne er vist i Tabel 1.

I Tabel 1 betegner Bu en butylgruppe, Et en ethyl gruppe og Me en methylgruppe.

DK 170559 B1 24

Tabel 1

Nr. Forbindelse ICjgiM) 5 0- (CHs)s-QBu CHj 1 1 1,8 x 10"6

Γ Γ VS-CH: N

i

Na 0 10 O-(CHs) s-QBu CH, ' 2 V^V'^n X) l,8xl0-‘ UXHCB> " _Sa 0_ 15 O-tCH^i-OBu 3 CF,y^lv „ Xi 1,1X10-· _Ha 0_ 20 0-(CH:)2-08u · “‘ΤΙ 4 aJ 2,2 x 10~s ΛΧμ·“·

Me_Na 0_ 25 0- (CHa)a-OBu

MeQ CH’vS] 1 tXh-'·· _Na 0_ 30 0-(CHa),-QEt ' CHj-A, 5 2,3x10-*

Γ II Vs-C'H» N

____Na 0_ I

35 DK 170559 B1 25

Tabel l (fortsat) 1 I —I I I I '— " ' 1 l,l,“ 11 1 ' 1 ! 1 1

Nr. Forbindelse -C5q(M) 5 0- (CHj)j-QEt CF, ' ΧΚ^!·α· ’

Na 0 10 O-(CHs) a-QEt

>· a,rS

I XO-p*,x<J ^ _Na 0_^ 15 0-(CHa) a-OEt CH a ‘ 1

MeO VS

9 V^Nx AA 3.4 x 10"s CCach> s _Na 0_ 20 0- (CH j) a - 0 M e “‘ΤΊ _Na 0_ 25 0-(CHa) 2-a?ie CFi ^’Ύ^ΤΙ

II Όγ>μΑ J

Na Q

30 0- (CH s)a-OMe

CH,I

ileO

12 W*NX AJJ 5,6 x 10-ε CQ>-r:H= 8 _Na 0______ ^ 13 .Qmsprazc 1 · 1? 1 '<10-s 26 DK 170559 B1

Som det fremgår af de ovennævnte eksperimentelle eksempler udviser de omhandlede forbindelser en stærk H+-K+ATPase-aktivitetsinhiberende virkning. De omhandlede forbindelser er dominerende i forhold til 5 andre benzimidazolforbindelser med hensyn til H+-K+ATPase-aktivitetsinhiberende virkning, og virkningen er meget overlegen i forhold til omeprazol's virkning (se EP-B-5129), som for tiden har den stærkeste interesse.

10 De omhandlede forbindelsers karakteristika lig ger specifikt i det at de er overlegne, hvad angår deres evne til at restituere sekretionen af mavesaft til en normal tilstand i sammenligning med almindelige forbindelser, såsom omeprazol. Dette er en egenskab, der 15 kræves af de for tiden benyttede lægemidler mod peptisk ulcus. Den foreliggende opfindelse er derfor uvurderlig.

Den omhandlede forbindelse er yderligere fortrinlig sikker, hvilket gør den nyttig som en udmærket 20 mavesaftsekretionsinhibitor. Dette gør på sin side den omhandlede forbindelse nyttig som et lægemiddel og forebyggende middel til peptisk ulcus hos mennesker og dyr. Et farmaceutisk præparat ifølge opfindelsen er følgelig ejendommeligt ved det i krav 19's kendetegnen-25 de del angivne.

Når en omhandlet forbindelse benyttes som et lægemiddel og forebyggende middel til peptisk ulcus, kan den administreres oralt i form af pulvere, granuler, kapsler, sirupper til medicinsk brug osv., eller 30 parenteralt i form af suppositorier, parenterale præparater, præparater til udvendig brug eller dyppepræparater. Dosis af den omhandlede forbindelse vil variere betydeligt afhængig af symptomerne, alder, arten af ulcus, osv. Forbindelsen administreres imidlertid normalt 35 i en dosis på ca. 0,01-200 mg/kg, fortrinsvis 0,05-50 mg, mere foretrukket 0,1-10 mg/kg per dag i fra en til flere portioner.

27 DK 170559 B1

Farmaceutiske præparater fremstilles ud fra den omhandlede forbindelse ved hjælp af sædvanligt accepterede bærere for farmaceutiske præparater i overensstemmelse med en sædvanlige fremgangsmåde.

5 Når et faststofpræparat til oral administration specifikt fremstilles, blandes den virkningsfulde bestanddel med et vehikel og, om nødvendigt, et bindemiddel, et desintegreringsmiddel, et smøremiddel, et farvestof, et smagsstof, osv., efterfulgt af præpare-10 ring af tabletter, overtrukne tabletter, granuler, pulvere og kapsler.

Eksempler på vehiklen omfatter lactose, majsstivelse, sucrose, glucose, sorbitol, krystallinsk cellulose og siliciumdioxid. Eksempler på bindemidlet 15 omfatter polyvinylalkohol, polyvinylether, ethyl-cellulose, methylcellulose, akacie, tragant, gelatine, shellak, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylstivelse og polyvinylpyrrolidon. Eksempler på disintegreringsmidlet omfatter stivelse, agar, gelatinepulver, 20 krystallinsk cellulose, calciumcarbonat, natrium-hydrogencarbonat, calciumcitrat, dextrin og pektin. Eksempler på smøremidlet omfatter magnesiumstearat. talkum, polyethylenglycol, silica og hydrogeneret vegetabilsk olie. Ethvert farvestof, som officielt er 25 tilladt som tilsætning til lægemidler, kan benyttes som farvestof. Eksempler på smagsstoffer omfatter kakaopulver, menthol, aromatisk pulver, menthapulver, borneol og pulveriseret kanelbark. Det er en selvfølge at et sukkerovertræk, et gelatineovertræk og, om nød-30 vendig, andre egnede overtræk kan påføres disse tabletter og granuler.

Når der fremstilles parenterale præparater tilsættes et pH-indstillende middel, et middel med pufferevne, et stabiliseringsmiddel, et opløsende middel, 35 osv. til den virkningsfulde bestanddel, efterfulgt af præparering af parenterale præparater til subkutan 28 DK 170559 B1 injektion, intramuskulær injektion og intravenøs injektion i overensstemmelse med en sædvanlig fremgangsmåde.

Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.

5 I eksemplerne betegner udtrykket "fremstillings- eksempel" fremstillingen af et udgangsmateriale, der benyttes til fremstillingen af den omhandlede forbindelse.

10 Fremstillinqseksempel 1 4-(2-Ethoxy) ethoxy)-2,3-dimethylpyridin-l-oxid.

OCHjCHaOCHaCH,

rS

15 CHn^N

i o 6,3 g 4-chlor-2,3-dimethylpyridin-l-oxid og 7,2 g 2-ethoxyethanol opløstes i 100 ml dimethyl-sulfoxid. 3,2 g natriumhydrid (60%) tilsattes i portio-20 ner ved stuetemperatur. Den opnåede blanding omrørtes ved stuetemperatur i 2 timer og dernæst ved 40°C i 1 time. Dimethylsulfoxid afdestilleredes, efterfulgt af rensning ved silicagelkolonnechromatografi, hvorved 7,1 g 4-{(2-ethoxy)ethoxy}-2,3-dimethylpyridin-25 1-oxid fremstilledes.

1H-NMR(CDC13) 6: 1,23 (t,J=7,0Hz,3H), 2,21 (S,3H), 2,53 (S,3H) 3,59 (q,J=7,0Hz,2H), 3,80 (t,J=4,6HZ,2H), 4,16 (t,J=4,6Hz,2H), 6,42 (d,J=7,5Hz,IH), 8,39 (d, J=7,5Hz, IH) .

* DK 170559 Bl 29

Fremstillinqseksempel 2 4-((2-Ethoxy) ethoxy)-2-hydroxymethyl-3-methylpyridin.

OCHaCHaOCfiiCHa 5

HOCHa N

7,0 g 4-{(2-ethoxy)ethoxy}-2,3-dimethylpyridin- 1- oxid opløstes i 50 ml eddikesyreanhydrid. Den opnåede 10 opløsning omrørtes ved 90°C i 2 timer. Eddikesyreanhydrid afdestilleredes dernæst. 60 ml ethanol og 4,0 g natriumhydroxid sattes til remanensen, efterfulgt af omrøring ved 40 °C i 1 time. Reaktionsblandingen filtreredes og etanol afdestilleredes fra filtratet.

15 Vand sattes til remanensen efterfulgt af ekstraktion med trichlormethan. Ekstraktet tørredes over magnesiumsulfat og trichlormethan afdestilleredes, hvorved 6,1 g 4-{(2-ethoxy)ethoxy}-2-hydroxymethyl-3-methylpyridin fremstilledes.

20 1H-NMR(CDC13) 6: 1,24 (t,J=7,0Hz,3H), 2,06 (s,3H), 3,61 (q,J=7,0Hz,2H), 3,81 (t, J=4,8Hz,2H), 4,18 (t,J=4,8Hz,2H), 4,64 (s,2H), 6,71 (d,J=6,1Hz,1H), 8,28 (d,J=6,1Hz,IH).

25 Fremstillingseksempel 3 2- Chlormethyl-4-{(2-ethoxy) ethoxy}-3-methylpyridin.

0 C H 2 C H 2 0 C H a C H a

30 ClCHj^S

1,5 g 4-{(2-ethoxy)ethoxy]-2-hydroxymethyl-3- methylpyridin opløstes i 20 ml dichlormethan. 2,5 g thionylchlorid sattes dråbevis dertil ved 0°C. Der-35 efter omrørtes den opnåede blanding ved stuetemperatur i 2 timer. Efter fuldendelse af reaktionen afdestille- 30 DK 170559 B1 redes dichlormethan og overskydende thionylchlorid.

30 ml af en mættet, vandig natriumhydrogencarbonat-opløsning sattes til remanensen, efterfulgt af ekstraktion med dichlormethan. Ekstraktet tørredes over magne-5 siumsulfat og dichlormethan afdestilleredes, hvorved 1.55 g 2-chlormethyl-4-{(2-ethoxy)ethoxy}-3-methyl-pyridin fremstilledes.

1H-NMR(CDC13) 6: 1,24 (t,J=7,0Hz,3H), 2,29 (s,3H), 3,61 (q,J=7,0Hz,2H), 3,81 (t,J=4,8Hz,2H), 4,15 10 (t,J=4,8Hz, 2H), 4,68 (S,2H), 6,72 (d,J=5,7Hz,IH), 8,28 (d,J=5,7Hz,lH).

Eksempel 1 2-[4-{(2-Ethoxy) ethoxy}-3-methylpyridin-2-ylImethyl-15 thio-lH-benzimidazol.

OCHaCHaOCHaCHs

CHa I

'Vil

aJ

20 kJ^N^s-CH! "

H

40 ml ethanol sattes til en blanding af 1,6 g 2-chlormethyl-4-{(2-ethoxy) ethoxy}-3-methylpyridin 25 med 0,73 g 2-mercaptobenzimidazol og 0,6 g natriumhydroxid. Blandingen omrørtes dernæst ved 40°C i 2 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes som sådan og rensedes ved silicagelkolonnechromatografi, hvorved 1.55 g 2-[4-{(2-ethoxy) ethoxy}-3-methylpyridin-2-yl]-30 methylthio-lH-benzimidazol fremstilledes.

1H-NMR(CDC13) 6: 1,22 (t,J=7,0Hz,3H), 2,25 (S,3H), 3,59 (q,J=7,0Hz,2H), 3,79 (t,J=4,9HZ,2H), 4,15 (t,J=4,9Hz,2H), 4,39 (S,2H), 6,71 (d,J=5,7Hz,lH), 6,95-7,24 (m,2H), 7,30-7,58 (m,2H), 8,30 35 (d,J=5,7Hz,lH) DK 170559 B1 31

Eksempel 2-4

Samme fremgangsmåder som ovenfor beskrevet blev benyttet til fremstilling af følgende forbindelser.

5 (Eksempel 2) 2—[4—((2-Ethoxy)ethoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methyl-thio-5-methoxy-lH-benzimidazol.

OCHaCHaOCHaCHa CH3 I

10 Ch':0 ‘ yS

Wv,, Λ' ^' w *11 * n

H

15 1H-NMR(CDC13) 6: 1,23 (t,J=7,OHz, 3H), 2,25 (S,3H), 3,59 (q,J=7,0Hz,2H), 3,82 (s,3H), 3,7-3,9 (2H), 4,16 (t,J=5,2Hz,2H), 4,37 (S,2H), 6,6-7,3 (m,4H), 8,31 (d,J=5,7HZ,IH).

20 (Eksempel 3) 2—[4—{( 2-Ethoxy) ethoxy}-3-methylpyridin-2-yllmethyl-thio-5-methyl-lH-benzimidazol.

OCHaCHaOCHaCHa

,, CH,^L

25 CHa "CC^s-ch^n

H

30 1H-NMR(CDC13) 6: 1,23 (t,J=7,1Hz,3H), 2,26 (s,3H), 2,43 (s,3H), 3,57 (q,J=7,1Hz,2H), 3,70-3,86 (m,2H), 4,02- 4,22 (m,2H), 4,32 (S,2H), 6,69 (d,J=5,3Hz,IH), 6,82- 7,44 (m,3H), 8,26 (d,J-5,3Hz,IH).

DK 170559 B1 32 (Eksempel 4) 2—[4—{(2-Ethoxy)ethoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methyl-thio-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol.

OCHaCHaOCHaCHa

5 CF. CHVS

Oc>s-c··^

H

10 1H-NMR(CDCI3) δ: 1,23 (t,J=7,2Hz,3H), 2,27 (s,3H), 3,57 (q,J=7,2Hz,2H), 3,70-3,89 (m,2H), 4,07-4,23 (m,2H), 4,34 (S,3H), 6,72 (d,J=6,3Hz,IH), 7,15-7,79 (m,3H;, 8,27 (d,J=6,3Hz, IH) 15

Eksempel 5 2-f 4-{(2-Ethoxy)ethoxy}-3-methylpvridin-2-yl1methyl-sulfinyl-lH-benzimidazol-natriumsalt.

9n OCHaCHaOCHaCHa 20 C H 3 1 'Xi

L II /—S-CH: N

Na O

25 0,8 g 2—[4—{(2-ethoxy)ethoxy}-3-methylpyridin-2-yl]methylthio-lH-benzimidazol opløstes i 30 ml dichlor-methan. 0,45 g m-chlorperbenzoesyre tilsattes ved -65°C. To timer efter fuldendelse af tilsætningen til-30 sattes 0,7 g triethylamin ved -30°C, og 30 ml af en vandig, 1 N natriumhydroxidopløsning tilsattes yderligere, efterfulgt af omrøring ved stuetemperatur i 30 min. De opnåede faser adskiltes. Vandfasen vaskedes 2 gange med 20 ml dichlormethan. En vandig, 2 M ammonium-35 acetatopløsning sattes til vandfasen til indstilling af pH-værdien til 11, efterfulgt af ekstraktion med di- 33 DK 170559 B1 chlormethan. Ekstraktet tørredes over magnesiumsulfat og filtreredes. Filtratet koncentreredes og tørredes i vakuum. 20 ml af en vandig, 0,1 N natriumhydroxidopløsning sattes til remanensen og vand afdestillere-5 des, hvorved 0,71 g af det i titlen nævnte produkt fremstilledes.

1NMR (DMSO-dg) 6: 1,13 (t,J=7,0Hz,3H), 2,16 (s,3H), 3.52 (q,J=7,0Hz,lH), 3,67-3,80 (m,2H), 4,10-4,21 (m,2H), 4,61 (ABq,J=12,7Hz, Δν=18,5 Hz,2H), 6,80-7,05 10 (m,3H), 7,38-7,60 (m,2H), 8,26 (d,J=5,3Hz,IH).

Eksempel 6-8

Samme fremgangsmåde som ovenfor beskrevet blev benyttet til fremstilling af følgende forbindelser.

15 (Eksempel 6) 2-[4-{( 2-Ethoxy) ethoxy}-3-methylpyridin-2-yl]methyl-sulfinyl-5-methoxv-lH-benzimidazol-natriumsalt.

20

QCHaCHaOCHaCHa CHsO CH’yS

rrVs-c„>/

25 Na Q

1H-NMR(DMSO-d6) 6: 1,13 (t,J=7,0Hz,3H), 2,15 (s,3H), 3.52 (q,J=7,0Hz,2H), 3,74(s,3H), 3,61-3,80 (2H), 4,01-4,22 (m,2H), 4,59 (ABq,J=13,2 Hz, Δν=22,0Hz,2H), 306,61 (dd,J=8,8Hz, 2,2Hz,lH), 6,92 (d,J=5,7Hz,lH), 7,01 (d, J=2,2Hz,IH), 7,38 (d,J=8,8Hz,IH), 8,25 (d,J=5,7Hz, IH) .

DK 170559 B1 34 (Eksempel 7) 2-[ (4- (2-Ethoxy )et.hoxy-3-methylpyridin-2-yl}-methyl-sulfinyl]-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol-natriumsalt.

OCHaCHaOCHaCHa ! [,·Λ ΧΧΐΜ·"·^

Na O

10 1H-NMR(DMSO-d g) 6: 1,12 (t,J=7,03Hz,3H), 2,16 (S,3H), 3,52 (q,J=7,03Hz,2H), 3,72 (m,2H), 4,12 (m,2H), 4,57 (ABq,J=13,19Hz, Δν= 15,89Hz,2H), 6,93 (d,J=5,71Hz,IH), 7,15 (dd,J=7,35Hz, 1,76 Hz, IH), 7,61 (d,J=7,35Hz,IH), 15 7,8 (d,J=1,76Hz,lH), 8,28 (d,J=5,71Hz,lH).

(Eksempel 8) 2-[{4-(2-Ethoxy)ethoxy-3-methylpyridin-2-yl)methyl-sulfinyl]-5-methyl-lH-benzimidazol-natriumsalt.

20 QCHaCHiQCHaCHa CH ΕΗ5Ά

Wn. Xj

25 Na O

1H-NMR(DMSO-dg) δ: 1,13 (t,J=7,03Hz,3H), 2,14 (S,3H), 2,39 (S,3H), 3,51 (q,J=7,03Hz,2H), 3,71 (m,2H), 4,15 (m,2H), 4,57 (ABq,J=13,19Hz, Δν=11,62Hz,2H), 6,86 30 (m,2H), 7,36 (m,2H), 8,22 (d,J=5,72Hz,IH).

* DK 170559 B1 35

Eksempel 9 2-r4-f2-Butoxv)ethoxv)-3-methvlpvridin-2-vl1methyl-thio-lH-benzimidazol.

OCHsCSjOCHiCK:CHaCHj

5 ck=nA

I I1

,^ Nv /W r I H

H

10 40 ml ethanol sattes til en blanding af 1,32 g 4-{(2-butoxy) ethoxy}-2-chlormethyl-3-methylpyridin med 0,67 g 2-mercaptobenzimidazol og 0,54 g natriumhydroxid, efterfulgt af omrøring ved 40°C i 2 timer.

15 Reaktionsblandingen koncentreredes som sådan og rensedes ved silicagelkolonnechromatografi, hvorved 1,66 g af det i titlen nævnte produkt fremstilledes.

1H-NMR(DCDl3) 6: 0,92 (t,J=7,0Hz,3H), 1,10-1,80 (m,4H), 2,26 (s ,3H), 3,53 (t,J=6,3Hz,2H), 3,79 (t,J = 20 5,1Hz,2H), 4,17 (t,J=5,1Hz,2H), 4,38 (S,2H), 6,74 (d,J= 5,7Hz,IH), 7,00-7,30 (m,2H), 7,30-7,60 (m,2H), 8,32 (d,J=5,7 Hz,IH).

Eksempel 10-13 25 Samme fremgangsmåde som ovenfor beskrevet blev benyttet til fremstilling af efterfølgende forbindelser .

DK 170559 B1 36 (Eksempel 10) 2-[4— f(2-Butoxy) ethoxy]-3-met.hylpyridin-2-yl]methyl-thio-5-methoxy-lH-benzimidazol.

E OCHaCHaOCHaCHaCHaCH: C'HjCI Y|1 U-NVs'CH! '

H

10 1H-NMR(CDC13) 6: 0,91 (t,J=6,6Hz,3H), 1,10-1,70 (m,4H), 2,24 (s,3H), 3,52 (t,J=6,3Hz,2H), 3,82 (s,3H), 3,70-3,90 (2H), 4,15 (t,J=4,6Hz, 2H), 4,37 (s,2H), 6,60-6,86 (m,2H), 7,02 (d,J=2,lHz,1H), 7,39 15 (d,J=8,8Hz,IH), 8,31 (d,J=5,7Hz,IH).

(Eksempel 11) 2—Γ 4 — f(2-Butoxy)ethoxy]-3-methylpyridin-2-yl1methvl-thio-S-trifluormethyl-lH-benzimidazol.

20 OCHaCKsBCKjCKjCHiCHj Cfi:^ ' c?, Y^r,

VyiL AJ

N

25 H 1 Λ H-NMR(CDC13) 6: 0,91 (t,J=6,6Hz,3H), 1,10-1,70 (m,4H), 2,27 (s, 3H) , 3,53 (t, J=6,2Hz, 2H) , 3,80 (t, J=4,6Hz,2H), 4,17 (t,J=4,6Hz,2H), 4,40 (s,2H), 6,76 30 (d,J=5,7Hz,IH) , 7,40 (d,J=8,4Hz,lH), 7,58 (d,J=8,4Hz, IH), 7,79 (s,IH), 8,32 (d,J=5,7Hz,lH).

DK 170559 B1 37 (Eksempel 12) 2-[4-{(2-Butoxy) ethoxy]-3-methylpvridin-2-vllmethyl-thio-5,6-dimethyl-lH-benzimidazol.

5 0C3aCHa0CHaCHaCHaCHa

ch, “!yS

V

C H 3 H

10 1H-NMR(CDC13) 6: 0,91 (t,J=6,1Hz,3H), 1,10-1,70 (m,4H), 2,25 (S,3H), 2,33 (S,6H), 3,53 (t,J=6,4Hz, 2H), 3,79(t,J=4,8Hz,2H), 4,15 (t,J=4,8 Hz,2H), 4,35 (s,2H), 6,72 (d,J=5,7Hz,IH), 7,28 (S,2H), 8,31 15 (d,J=5,7Hz,lH).

(Eksempel 13) 2—[4—((2-Butoxy) ethoxy]-3-methylpyridin-2-yljmethyl-thlo-5-chlor-lH-benzimidazol.

20 QCHaCHaOCHaCHaCHaCHa “a '

25 H

1H-NMR(CDC13) 6: 0,91 (t,J=6,6Hz,3H), 1,10-1,70 (m,4H), 2,25 (S,3H), 3,53 (t,J=6,6Hz,2H), 3,79 (t,J= 4,6Hz,2H), 4,17 (t,J=4,6Hz,2H), 4,36 (s,2H), 6,75 30 (d,J=5,7Hz,lH), 7,11 (d,J=8,3Hz, 2,2HZ,1H), 7,2-7,5 (m,2H), 8,30 (d,J=5,7Hz,IH).

DK 170559 B1 38

Eksempel 14 2-[4-{(2-Butoxy)ethoxy)-3-methylpyridin-2-yl]-methyl-sulflnyl-lH-benzimidazol-natriumsalt.

π QCHiCHaOCHjCHaCHaCKa

CHitN

rrVs-cHAN>

Na O

10 1,0 g 2—[4—{(2-Butoxy) ethoxy}-methylpyridin-2-yl]methylthio-lH-benzimidazol opløstes i 40 ml dichlor-methan. 0,55 g m-chlorperbenzoesyre tilsattes ved -65°C. To timer efter fuldendelsen af tilsætningen til-15 sattes 0,8 g triethylamin ved -35°C og 30 ml af en vandig, 1 N natriumhydroxidopløsning tilsattes yderligere, efterfulgt af omrøring ved stuetemperatur i 30 min. De opnåede faser adskiltes. Vandfasen vaskedes dernæst 2 gange med 20 ml dichlormethan. En vandig 2 M ammonium-20 acetatopløsning sattes til vandfasen til indstilling af en pH-værdi til 11, efterfulgt af ekstraktion med di-chlormethan. Ekstraktet koncentreredes ved at fjerne opløsningsmidlet og tørredes i vakuum. 20 ml af en vandig, 0,1 N natriumhydroxidopløsning sattes til remanen-25 sen, og vand afdestilleredes, hvorved 1,0 g af det i titlen nævnte produkt fremstilledes.

1N-NMR(DMSO-Dg) 6: 0,87 (t,J=6,2Hz,3H), 1,10-1,70 (m,4H), 2,16 (S,3H), 3,46 (t,J=6,2Hz,2H), 3,5-3,8 (rn,2H), 4,0-4,2 (rn,2H), 4,63 (ABq, J=13,2Hz, 30 Δν=19,8Hz,2H) , 6,8-7,1 (m,3H), 7,3-7,6 (m,2H), 8,25 (d,J=5,7Hz,lH).

Λ

Eksempel 15-18

Samme fremgangsmåde som ovenfor beskrevet blev 35 benyttet til fremstilling af efterfølgende forbindelser.

DK 170559 B1 39 (Eksempel 15) 2-[4-{(2-Butoxy) ethoxy}-3-methylpyridin-2-ylJmethyl-sulfinyl-5-methoxy-lH-benzlmidazol-natriumsalt.

OCHaCHaOCHaCHaCHaCHa 5 CHcv i

CHcO

Y Jj

L II Ys-CH: N

Na O

10 1H-NMR (DMSO-dg) 6: 0,87 (t,J=5,7Hz,3H), 1,1-1,7 (m,4H), 2,15 (S ,3H), 3,46 (t,J=6,2Hz,2H), 3,72 (S,3H), 3,55-3,75 (m,2H), 4,0-4,2 (m, 2H) , 4,53 (ABq,J= 12,7Hz, Δν=19,9Hz,2H), 6,57 (Av,J=5,7Hz, 2,2Hz, IH), 15 6,91 (d,J=5,7Hz,lH) , 6,99 (d,J=2,2 Hz,IH), 7,34 (d, J=8,3HzlH), 8,27 (d,J=5,7Hz,IH) .

(Eksempel 16) 2—[4—{(2-Butoxy) ethoxy)~3-methylpyridin-2-yl]methyl-20 sulfinyl-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol-natriumsalt.

OCHaCHaOCHaCHaCHaCHa ch3n» C F 3 Υΐ νγ«Λ A ^ » CAM-«·

Na O

1H-NMR(DMSO-dg) 6: 0,87 (t,J=5,7Hz,3H), 1,1-1,7 (m,4H), 2,15 (s,3H), 3,46 (t,J=6,lHz,2H), 3,55-3,76 30 (m,2H), 3,98-4,20 (m,2H), 4,56 (ABq, J=13,6Hz, Δν= 17,1Hz,2H), 6,92 (J=5,7Hz,IH), 7,16 (d,J=8,8Hz,IH), 7,62(d,J=8,8Hz,IH), 7,82 (S,IH), 8,28 (d,J=5,7Hz,IH).

DK 170559 B1 40 (Eksempel 17) 2-[4-( (2-Butoxy)ethoxy)-3-methylpyridin-2-yl1methyl-sulfinyl-5,6-dimethyl-lH-benzimidazol-natriumsalt.

QCHaCHaOCHaCHaCHaCHa 5 Π, 1 en* rw Λ i1 CJI^^-S-CK, ti ch3 s« o 10 1H-NMR(DMSO-dg) 6: 0,87 (t,J=6,6Hz,3H), 1,1-1,7 (rn,4H) , 2,13 (S, 3H) , 2,27 (S,6H), 3,46 (t,J=6,lHz, 2H) , 3,55-3,75 (m,2H), 3,95-4,15 (m,2H), 4,52 (ABq,J= 13,2HZ, Δν=18,6Hz,2H), 6,90 (d,J=5,7Hz,IH), 7,25 15 (S,IH), 8,26 (d, J=5,7Hz,lH).

(Eksempel 18) 2-[4-{(2-Butoxy)ethoxy]-3-methylpyridin-2-ylImethyl-sulfinyl-5-chlor-lH-benzimidazol-natriumsalt.

20 OCHaCHaOCHaCHaCHaCHa Cl "’'Λ

Hx ' /Ais S

C II Vs-CKi «

25 Ns. O

1H-NMR(DMSO-dg) δ: 0,88 (t,J*6,5Hz,3H), 1,1-1,7 (m,4H), 2,14 (S,3H), 3,46 (t,J=5,7Hz,2H), 3,55-3,75 (m,2H), 3,95-4,20 (m,2H), 4,54 (ABq,J=13,2Hz, 30 Δν=18,9Ηζ, 2H), 6,7-6,9 (m,2H), 7,3-7,5 (m,2H), 8,27 (d,J=5,3Hz,IH).

DK 170559 B1 41

Eksempel 19 2- [ {4- (2-Butoxy)ethoxy-3-methylpyridin-2-yl}-methyl-thio]-lH-benzimidazol.

5 OCHaCHaOCHa CH,sn v^r

H

10

En blanding af 1,50 g 2-mercapto-lH-benzimidazol med 2,37 g 2-chlormethyl-4-(2-methoxy) ethoxy-3-methyl-pyridin, 0,51 g natriumhydroxid (95%) og 60 ml ethanol omrørtes ved 40°C i 1,5 timer. Efter fuldendelse af 15 tilsætningen filtreredes reaktionsblandingen og ethanol afdestilleredes fra filtratet. Den således opnåede remanens rensedes ved silicagelkolonnechromatografi (ethylacetat/n-hexan), hvorved 2,17 g af det i titlen nævnte produkt fremstilledes.

20 1H-NMR(DMSO-dg) 6: 2,20 (S,3H), 3,29 (S,3H), 3,55-3,74 (m,2H), 4,02-4,22 (m,2H), 4,63 (S,2H), 6,86 (d,J=6,2Hz,IH), 6,92-7,14 (m,2H), 7,22-7,46 (m,2H), 8,13 (d,J=6,2Hz,IH).

25 Eksempel 20 2-f f4-(2-Methoxy)ethoxy-3-methylpyridin-2-yl}methyl-sulfinyl1-lH-benzimidazol-natriumsalt.

OCHaCHaOCHa CH3 I.

30 0 Y^l

Γ I Vs-CH: H

Na 35 1,00 g 2-[{4-(2-methoxy)ethoxy-3-methylpyridin- 2yl}methylthio-lH-benzimidazol opløstes i 30 ml dich- DK 170559 B1 42 lormethan. 0,54 g m-chlorperbenzoesyre tilsattes ved -60°C i en nitrogenstrøm, efterfulgt af omrøring i 0,5 timer. Efter fuldendelse af reaktionen sattes 0,5 g triethylamin til reaktionsblandingen og reaktionsblan-5 dingens temperatur øgedes til -10°C. 30 ml af en vandig, mættet natriumcarbonatopløsning tilsattes, efterfulgt af omrøring ved stuetempratur i 0,5 timer. Di-chlormethanfasen fjernedes og blandedes med et ekstrakt opnået ved ekstraktion af vandfasen med 50 ml dichlor-10 methan, efterfulgt af tørring. Den tørrede opløsning filtreredes, dichlormethan afdestilleredes fra filtra tet. 0,70 g af de således opnåede krystaller afvej edes og opløstes i 20 ml af en vandig, 0,1 N natriumhydroxidopløsning, efterfulgt af tilsætning af ethanol. Den 15 opnåede blanding koncentreredes til tørhed, vaskedes med ether og tørredes, hvorved 0,75 g af det i titlen nævnte produkt omstilledes i form af krystaller.

1H-NMR(DMSO)-D6) 6: 2,16 (s,3H), 3,33 (s,3H), 3,60- 3,76 (m,2H), 4,08-4,24 (m,2H), 4,55 (ABq,J=12,5Hz, 20 Δν=17,3Hz,2H), 6,77-6,99 (m,3H), 7,37-7,56 (m,2H), 8,30 (d,J=6,2H,lH).

Eksempel 21-24

Samme fremgangsmåder som ovenfor beskrevet blev 25 benyttet til fremstilling af efterfølgende forbindelser.

* DK 170559 B1 43 (Eksempel 21) 5-Methoxy-2-[(4-(2-methoxy iethoxy-S-methylpyridin^-yllmethylthioll-lH-benzimidazol.

5 OCHaCHaOCHa ch’yS, * -,2 h

H

10 1H-NMR(DMSO-dg) 6: 2,22 (S,3H), 3,34 (S,3H), 3,52-3,72 (m,2H), 3,78 (s,3H), 4,04-4,26 (m,2H), 4,66 (s,2H), 6,66-7,44 (m,3H), 8,24 (d,J=6,2Hz,lH).

15 (Eksempel 22) 5-Methoxy-2-[{4-(2-methoxy)ethoxy-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-iH-benzimidazol-natriumsalt.

0CH2CH;QCH3 CH= ^ i

20 TI

C i! VS-CHa N

Na Q

25 1H-NMR(DMSO-dg) 6: 2,28 (S,3H), 3,45 (S,3H), 3,70-3,94 (m,2H), 3,88 (S,3H), 4,20-4,47 (m,2H), 4,75 (ABq,J= 13,4Hz ,Δν=19,9Hz,2H), 6,65-8,04 (m,3H), 8,39 (d,J= 6,2Hz,IH).

DK 170559 B1 a (Eksempel 23) 2-Γ(4-(2-Methoxy)ethoxy-3-methylpyridin-2-yl}methyl-thio]-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol.

5 OCBsCHiOC.Ia "W, C,,X)

S-CHj H H

10 1H-NMR(DMSO-dg) δ: 2,27 (s,3H), 3,36 (s,3H), 3,61-3,60 (m,2H), 4,06-4,28 (m,2H), 4,78 (s,2H), 6,97 (d,J= 5,3Hz,IH), 7,32-7,86 (m,3H), 8,27 (d,J=5,3Hz,IH).

15 (Eksempel 24) 2-[(4-(2-Methoxy)ethoxy-3-methylpyridin-2-yl}methyl-sulfinyl]-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol-natriumsalt.

OCHaCHaOCHa 20 C?o γΛι

Na O

25 1H-NMR(DMSO-dg) δ: 2,17 (S,3H), 3,34 (S,3H), 3,50-3,84 (m, 2H), 4,10-4,26 (m,2H), 4,65 (ABq,J=12,5Hz,Δν= 16,2Hz,2H), 6,95 (d,J=6,2Hz,IH), 8,18-8,96 (m,3H), 8,28 (d, J=6,2Hz,IH).

¥

Claims

2. Forbindelse ifølge krav l, kendetegnet ved, at X er -SO-.
3. Forbindelser ifølge krav 2, kendeteg-30 n e t ved, at R1 er methoxy, R2 er hydrogen, og n er 2, og farmakologisk acceptable salte deraf.
4. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R1 og R2 er hydrogen, og n er 1, og farmakologisk acceptable salte deraf. DK 170559 B1
5. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R1 er -CF3, R2 er hydrogen, og n er l, og farmakologisk acceptable salte deraf.
6. Forbindelse ifølge krav 2, kendeteg- 5 net ved, at R1 er methoxy, R2 er hydrogen, og n er 1, og farmakologisk acceptable salte deraf. *
7. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R1 er methoxy, R2 er hydrogen, og n er 4, og farmakologisk acceptable salte deraf.
8. Forbindelse ifølge krav 2, kendeteg net ved, at R1 og R2 er hydrogen, og n er 2, og farmakologisk acceptable salte deraf.
9. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R1 er -CF3, R2 er hydrogen, og n er 2, 15 og farmakologisk acceptable salte deraf.
10. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R1 er methyl, R2 er hydrogen, og n er 2, og farmakologisk acceptable salte deraf.
11. Forbindelse ifølge krav 2, kendeteg- 20. e t ved, at R1 og R2 er hydrogen, og n er 4, og farmakologisk acceptable salte deraf.
12. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R1 er chlor, R2 er hydrogen, og n er 4, og farmakologisk acceptable salte deraf.
13. Forbindelse ifølge krav 2, kendeteg ne t ved, at R1 er -CF3, R2 er hydrogen, og n er 4, og farmakologisk acceptable salte deraf.
14. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R1 og R2 er methyl, og n er 4, og farma- 30 kologisk acceptable salte deraf.
15. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbin- r delse ifølge krav 1, hvori X er -S-, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen (II): DK 170559 B1 lt£o-
5 R!/ H hvori R1 og R2 er som defineret i krav 1, med en forbindelse med formlen (III): CH 0-(CHa)a-0-(CH 2)n-H - ,.„x> hvori Y er halogen eller en sulfonyloxygruppe.
16. Fremgangsmåde til fremstilling af en for-15 bindeisen ifølge krav 2, kendetegnet ved, at man ved en i og for sig kendt metode oxiderer en tilsvarende forbindelse opnået ved fremgangsmåden ifølge krav 15.
17. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbin-20 delse ifølge krav 1, hvori X er -S-, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen (IV): ch3 0-(CHa)2-Hal R2/ H 1 9 30 hvori R og R er som defineret i krav 1, med en forbindelse med formlen (V) HO-(CH2)n-H (V) 35 hvori n er som defineret i krav 1.
18. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at DK 170559 B1 man ved en i og for sig kendt metode oxiderer en tilsvarende forbindelse opnået ved fremgangsmåden ifølge krav 17.
19. Farmaceutisk præparat, kendetegnet 5 ved, at det indeholder en farmakologisk effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmakologisk * acceptabelt salt deraf og en farmakologisk acceptabel bærer.