DK168728B1 - Anvendelse af en eller flere kompleksdannere og/eller et eller flere svagere metalkomplekser eller blandinger heraf som additiv ved fremstilling af farmaceutiske midler til NMR-diagnostik - Google Patents
Anvendelse af en eller flere kompleksdannere og/eller et eller flere svagere metalkomplekser eller blandinger heraf som additiv ved fremstilling af farmaceutiske midler til NMR-diagnostik Download PDFInfo
- Publication number
- DK168728B1 DK168728B1 DK588487A DK588487A DK168728B1 DK 168728 B1 DK168728 B1 DK 168728B1 DK 588487 A DK588487 A DK 588487A DK 588487 A DK588487 A DK 588487A DK 168728 B1 DK168728 B1 DK 168728B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- complex
- gadolinium
- salt
- bis
- dtpa
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/547—Chelates, e.g. Gd-DOTA or Zinc-amino acid chelates; Chelate-forming compounds, e.g. DOTA or ethylenediamine being covalently linked or complexed to the pharmacologically- or therapeutically-active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6887—Antibody-chelate conjugates using chelates for therapeutic purposes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
- Y10S424/90—In vivo diagnostic or in vivo test agent which contains an additional ingredient to reduce the toxicity or side effects of the active ingredient
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/24—Nuclear magnetic resonance, electron spin resonance or other spin effects or mass spectrometry
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
DK 168728 B1
Den foreliggende opfindelse angår anvendelse af en eller flere kompleksdannere og/eller et eller flere svagere metalkomplekser eller blandinger heraf i en mængde på 0,1-10 mol% eller højst 50 mmol/liter som additiv ved fremstilling af far-5 maceutiske midler til NMR-diagnostik indeholdende mindst en til NMR-diagnostik velegnet kompleksforbindelse, der som metal indeholder gadolinium, mangan eller jern, til forbedring af deres forligelighed. Med forligelighed skal forstås forbindelsernes grad af toksicitet og giftighed. Ved forbedring af 10 forbindelsernes forligelighed mindskes med andre ord deres toksiske virkninger og uønskede bivirkninger.
Snart efter røntgenstrålernes opdagelse afprøvedes mange forskellige stoffer som "kontrastmidler", for at forøge den ikke tilstrækkelige kontrast af legemsvæsker og bløddelevæv (Barke, 15 R., Rontgenkontrastmittel; Chemie, Physiologie, Klinik VEB Ge org Thieme Leipzig, 1970). Som røntgenstråle-absorberende bestanddele i sådanne kontrastmidler kom tunge grundstoffer på tale. I løbet af en langvarig selektions- og optimeringsproces blev i sidste ende alene kontrastmidler på basis af jod (i 20 fast organisk binding) eller barium (som i alt væsentligt uopløseligt sulfat) tilbage. Bariumsulfat anvendes udelukkende til afbildning af mave-tarm-kanalen, . hvorved det ikke når ind i legemet.
Med nuklearmedicinens udvikling, dvs. anvendelsen af radioak-25 tive grundstoffer til afbildning af bestemte strukturer i organismen, pathologiske områder og især til funktionsdiagnostik samt til radioterapi fandt en række yderligere metaller indgang til in vivo-diagnostikken. De ved nuklearmedicinen anvendte såkaldte radiopharmaka indeholder enten en radioaktiv 2q isotop af jod (131j eller 123j) eller foretrukket et metal såsom 99m teknetium. Disse grundstoffer bindes i mange tilfælde til et organisk stof eller indgives i kompleks form, som det er tilfældet ved radioaktive meta1 isotoper. For det meste er kompleksdannelsen af metallerne ikke så bestandig, at der ikke frigøres en mere eller mindre stor del af metallet ud fra bindingen til det organiske molekyle ved opholdet i legemet. Derved taber metalionen almindeligvis sine ønskede og ved kompleksdannelsen betingede farmakoki net i ske og også diagnostiske 2 DK 168728 B1 egenskaber, udskilles endnu kun langsomt, forstyrrer det i og for sig specifikke fordel ingsbi11ede af den endnu bundne isotop og kan udfolde sine inherente toksiske egenskaber.
5 i begyndelsen af firserne tiltog interessen i metalkomplekser til diagnostikken og terapien. Med udviklingen af kernespinto-mografien opstod endvidere behovet for kontrastgivende, dvs. signalpåvirkende stoffer, som kan tilføres legemet udefra. Sådanne stoffer hjælper med til at erkende sygdomme tidligere og 10 mere præcist. Som det virksomme princip indførtes komplekser af paramagnetiske metalioner, som til trods for deres relative høje dosering (dvs. flere gram kompleks, som indeholder ca. 1-2 g tungmetal) og hurtig intravenøs injektion viste sig som uventet god forligelig (R. Felix, W. Schdrner, M. Laniado, 15 H.P. Niendorf, C. Claussen, W. Fiegler, U. Speck; Radiology 156, 3: 681-688 (1985)). Særligt skal fremhæves den åbenbare udmærkede akutte forligelighed af Gadolinium-DTPA (europæisk patentansøgning nr. 71564), som er det hidtil til den kliniske anvendelse mest udviklede præparat. Det yderst ringe antal og 20 den ringe alvor af de ved Gadolinium-DTPA udløste akutte bivirkninger tillader en velegnet anvendelse i sammenhæng med bestemte røntgenteknikker. En række diagnostiske problemer ved kernespintomografien og helt almindeligt ved røntgendiagnostikken stiller krav til en højere dosering og en gentagen 25 indgivelse. I denne forbindelse skal opmærksomheden henledes på langtidsforligeligheden af tungmetalholdige stoffer.
Anderledes end ved jod i de jodholdige røntgenkontrastmid1 er er centralatomet i de metalholdige kompleksforbindelser, som ^ egner sig til NMR-, røntgen-, ultralyds- og radiodiagnostik samt til terapien, ikke bundne kovalent. Metalionens binding afhænger af en ligevægt med omgivelsen, som selvsagt bør ligge så langt som muligt på kompleksets side. Imidlertid kan man aldrig opnå en fuldstændig binding. Endvidere skal bemærkes, at de for komplekserne anførte, delvis særligt høje stabili-35 tetskonstanter bero på fysiologisk uacceptable høje pH-værdier og svarer ikke til situationen in vivo. Ydermere kommer det in vivo til en konkurrence mellem forskellige ioner om bindingen til kompleksdanneren, så at sandsynligheden øges for uønsket og under omstændigheder farlig frigivelse af tungmetalion^r i organismen.
3 DK 168728 B1
Faren bliver desto større jo højere doseringen af tungmetalkomplekset er jo hyppigere komplekset anvendes - jo længere komplekset er i legemet 5 - jo mere ustabil den kemiske eller metaboliske form af kom- pleksdanneren er - jo hurtigere det når ind i legemets celler.
På den anden side er netop de til diagnostikken samt til bestemte former af radioterapien ved bestemte former af patholo-giske forandringer ønskede vævsspecifikke komplekser, f.eks. også de til bio- eller makromolekylet bundne komplekser, ka- 10 rakteriseret ved en sammenlignet med Gadolinium-DTPA længere og mere intracellulær opholdstid i legemet.
Der er derfor opstået et behov for mangfoldige formål at tilvejebringe mere forligelige farmaceutiske midler, hvorhos en frigivelse af det pågældende tungmetalion fra kompleksbinding-en er undgået så vidt, det er muligt.
Man har nu fundet frem til, at en tilsætning af et eller flere frie kompleksdannere og/eller et eller flere svagere metalkomplekser eller blandinger deraf til farmaceutiske midler på ba-20 sis af metalkomplekser helt overraskende tilvejebringer upåklagelige forligelige komplekser.
Opfindelsen angår derfor anvendelse af en eller flere kom-pleksdannere og/eller et eller flere svagere metalkomplekser eller blandinger heraf i en mængde på 0,1-10 mol% eller højst 25 50 mmol/liter som additiv ved fremstilling af farmaceutiske midler til NMR-diagnostik indeholdende mindst en til NMR-diag-nostik velegnet kompleksforbindelse., der som metal indeholder gadolinium, mangan eller jern, til forbedring af deres forligelighed. 1 2 3 4 5 6
Kompleksdanneren kan herved i alle tre tilfælde (diagnostikum, 2 tilsætning af kompleksdannere, tilsætning af svagere metal 3 komplekser) være identisk eller forskellig. På tale kom 4 mer f.eks. de i den europæiske patentansøgning 71.564 5 (f.eks. ethylendiamintetraeddikesyre EDTA, diethylen- 6 triaminpentaeddikesyre DTPA), i DE-offentliggørelsesskrift 4 DK 168728 B1 3401052 (f.eks. l,4,7,10-tetraazacyklododekan-N,N',N" ,N' "-te-traeddikesyre DOTA, trans-1,2-cyklohexy1endiamln-N,N,N'fN'-te- g t raedd i kesyre), EP patentansøgning nr. 130934 (f.éks. N-carboxymethyl-, NV [2,3-dihydroxy-N-iTiethylpropylcarbainoylinethyl] -3,6,9-triazaundekan-disyre) anførte kompleksdannere samt f.eks. N6-carboxymethyl-N3,N9-bi s-(methyl carbamoylmethyl)-3,6,9-triazaundekandisyre, 5 N3,N6-bis(carboxymethyl)-N9-3-oxapentårnethyl en-carbamoyl me thyl-3 ,6,9-triazaundekandisyre, N3,N6-bi s-(carboxymethyl)-N9-[3,3-bis-(di hydroxyphosphoryl)-3-hydroxypropyl-carbamoyl methyl ]-3,6,9-triazaundekandi syre.
Ved svagere metalkomplekser skal forstås sådanne, som besidder en relativ ren stabilitetskonstant; foretrukket er sådanne, som besidder som centralatom en metalion af i organismen naturligt forekommende grundstoffer, såsom calcium, magnesium, zink og jern.
15 Kompleksdannerne og metalkomplekserne kan anvendes som fysio logisk acceptable salte af uorganiske (f.eks. kalium-, natrium-, 1ithiumhydroxid), organiske (f.eks. primære, sekundære, tertiære aminer, såsom f.eks. ethanolamin, morfolin, glucamin, N-methyl-, Ν,Ν-dimethylglucamin), baser, basiske aminosyrer og 20 aminosyreamider (f.eks. lysin, arginin, ornithin) eller syrer (f.eks. glucuronsyre, eddikesyre).
Fremstillingen af additiver skal beskrives i de følgende eksempler: 1) Calcium-dinatriumsalt af 1,4,7,10-tetraazacyklodekan-N,Ν', N",N*"-tetraeddikesyre (DOTA).
40,40 g (0,1 mol) DOTA (Parish Chemical Comp.) opvarmes med 10,0 g (0,1 mol) calciumcarbonat i 100 ml vand ved tilbagesva-30 ling indtil afsluttet gasudvikling. Herefter fremstiller man en ved til sætning af 200 ml IN natronlud neutral saltopløsning, som inddampes under vakuum til tørhed. Man opnår 50,5 g af et monohydrat som hvidt pulver med et dekomponeringspunkt, soro ligger over 250°C.
35
Analyse (beregnet på vandfrit stof): C 39,50 H 4,97 N 11,52 Ca 8,24 (beregnet) C 39,65 H 5,05 N 11,30 Ca 8,18 (fundet).
DK 168728 B1 ! 5 På tilsvarende måde opnår man ud fra DOTA, zinkcarbonat og natronlud zink-di natriumsaltet af DOTA.
2) N6-carboxymethyl-N3,N9-bis(methyl carbamoyl methyl )-3,6,9-triazaundekandisyre.
— 17,9 g (50 mmol) l,5-bis(2,6-dioxomorfolin)-3-azapentan-3-ed- 5 dikesyre sættes i 50 ml vand til 100 ml af en vandig molær opløsning af methylamin. Man omrører i 12 timer ved stuetemperatur og affarver den svaggule opløsning ved filtrering gennem aktivt kul. Efter inddampning under vakuum opnår man 20,5 g (= 98% teoretisk) hvidt hygroskopisk pulver med smeltepunkt 78-10 82°C.
Analyse (beregnet på vandfrit stof): C 45,81 H 6,97 N 16,70 (beregnet) C 45,62 H 7,03 N 16,52 (fundet).
15 3a) N3-(2,6-dioxomorfolinethyl)-N3-(ethoxycarbonyl methyl )-3,6-diazaoctandisyre.
Man omrører en suspension af 21,1 g (50 mmol) N3,N6-bis-(carb-20 oxymethyl)-N9-(ethoxycarbonylmethyl)-3,6,9-tri azaundekandisyre (J. Pharm. Sci. 68, 1979, 194) i 250 ml eddikesyreanhydrid efter tilsætning af 50 ml pyridin i tre dage ved stuetemperatur. Herefter bortsuges bundfaldet, vaskes tre gange med hver 50 ml eddikesyreanhydrid og indrøres herefter i flere timer 25 med absolut diethylether. Efter bortsugning, vaskn i ng med absolut diethylether og tørring under vakuum ved 40°C opnås 18,0 g {= 89% teoretisk) hvidt pulver med smeltepunkt 195-196°C.
Analyse: 30 c 47,64 H 6,25 N 10,42 (beregnet) C'47,54 H 6,30 N 10,22 (fundet).
3b) Tetranatriumsalt af N3,N6-bis-(carboxymethyl)-N9-3-oxapen-tarnethyl en-carbamoyl methyl-3,6,9-tri azaundekandi syre.
35 2,42 g (6 mmol) af den ved a) opnåede forbindelse suspenderes i 30 ml dimethylformamid. Herefter tilsættes ved -5°C 3,04 g (30 mmol) triethylamin og 0,52 ml (6 mmol) morfolin, omrører 6 DK 168728 B1 ved denne temperatur i 2 timer, herefter yderligere natten over, inddamper opløsningen under vakuum til tørhed og omrører resten med 100 ml di isopropyl ether. Efter bortsugni ng og tørring opløses stoffet i 40 ml vand og 24 ml 0,1N natronlud. Man omrører i 2 timer ved stuetemperatur og inddamper opløsningen — under vakuum til tørhed. Resten omrøres med 10 ml isopropanol, ® frasuges, vaskes med isopropanol og tørres ved 60eC under va kuum. Man opnår 2,85 g (= 86% teoretisk) hvidt pulver med et dekomponer ingspunkt over 250eC.
Analyse (beregnet på vandfrit stof): 10 C 39,28 H 4,76 N 10,18 (beregnet) C 39,11 H 5,01 N 10,23 (fundet).
4) N3,N®-bis-(carboxymethyl)-N9-[3,3-bis(di hydroxyphosphoryl)- 3-hydroxypropy1 carbamoyl methy1]-3,6,9-triazaundekandisyre.
15 2,35 g (10 mmol) 3-amino-l-hydroxypropan-1,1-diphosphonsyre, fremstillet ifølge DE 2.943.498, suspenderes i 200 ml vand, og der tilsattes 20 ml N-natronlud til pH9. Derefter tilsætter man ved konstant pH-værdi 12,10 g (30 mmol) N3-(2,6-dioxomor-20 fol i nethyl)-N®-(ethoxycarbony1methyl )-3,6-diazaoctandisyre og omrører natten over. Derefter bringer man opløsningen med N-natronlud til en pH-værdi på 12,5 og efteromrører i 3 timer. Efter tilsætning af kat ionudbytter IR 120 ved pH 7 filtreres opløsningen og kromatograferes over kiselgel (løbevæske: buta-25 nol/ammoniak/ethanol/vand = 5/2/1/1). De forenede stofholdige eluater tørres under vakuum. Man opnår 1,3 g hvidt pulver med smeltepunkt 145°C.
Analyse (beregnet på vandfrit stof): 30 C 33,45 H 5,28 N 9,18 P 10,15 (beregnet) C 33,56 H 5,50 N 9,30 P 10,02 (fundet).
5) Calcium-tri natriumsalt af DTPA (CaNa3DTPA).
196,6 g (0,5 mol) DTPA opvarmes med 50 g (0,5 mol) calciumcar-3 5 bonat i 800 ml vand ved tilbagesvaling indtil afsluttet gasudvikling. Herefter fremstilles en neutralt saltopløsning (pH 7,1) ved tilsætning af 750 ml 2N natronlud og inddampes under vakuum til tørhed. Efter tørring natten over under vakuum op- 7 DK 168728 B1 nås 246,2 g af komplekssaltet som monohydrat med et smeltepunkt på 178-180°C.
Analyse (beregnet på vandfrit stof): 5 C 35,45 H 3,82 N 8,86 Ca 8,45 (beregnet) C 35,30 H 3,96 N 8,80 Ca 8,39 (fundet).
Farmakologiske undersøgelser.
1Q Ved farmakologiske undersøgelser fandt man frem til, at en tilsat andel frie kompleksdannere eller svagere metalkomplekser afgørende fremmer den fuldstændige udskillelse af tungmetalionen til trods for absolut og relativ lav dosering.
Således viser tabel I, at der ved tilsætning af kun 10% calci-umtrinatrium DTPA til kontrastmidlet reduceres den tilbageblivende Gadol iniumandel med mere end 30% en uge efter i.v. injektion af GdDTPA i legemet af rotter, koncentration i knoglerne reduceres endog med ca. 45%.
20 Tabel I.
153Gd i rotten 7 dage efter i.v.-injektion som GdTPA/dimeglu-min i en dosis på 0,1 mmol/kg, n = 3, middelværdi ± standardafvigelse.
2 5
Formulering A Formulering B
0,1 mmol GdDTPA 0,1 mmol GdDTPA +
/kg KG 0,01 mmol CaNasDTPA
_/kg KG_
Knogler (nmol/g) 1,46 + 0,21 0,79 + 0,22 30 Mængde i hele dyret (% dosis) 0,99 + 0,24 0,68 ± 0,09 Værdierne i tabel II viser, at en tilsætning af kun 2 molprocent frit DTPA (formulering B) til et kontrastmiddel på basis af GdDTPA nedsætter Gadolinium-koncentration i leveren hos 3 5 rotter sammenlignet med en kontrol med 0,08 molprocent frit DTPA (formulering A) indtil 28. dag efter injektion med mere end 50%.
_-Ji 8 DK 168728 B1
Tabel II, 153 Gd i leveren hos rotten efter i.v.-injektion af GdDTPA/ dimeglumin i en dosis på 0,5 mmol/kg; mmol/g friskvægt; n = g 3; middelværdi ± standardafvigelse.
2 h 6 h ld 3d 7 d 14 d 28 d ________P i n i.
Formulering A
0,5 mmol GdDTPA + 20 20 10 5,6 2,3 1,1 0,4 10 0,0004 mmol DTPA/kg ±2 ±3 ±3 ±0,9 +0,6 +0,3 ±0,1
Formulering B
0,5 mmol GdDTPA + 22 17 10 5,2 1,6 0,6 0,13 0,01 mmol DTPA/kg ±7 ±1 ±2 ±1,4 ±0,1 ±0,2 ±0,01 15
Denne registrerede effekt af tilsætningen af kompleksdannere eller svagt metalkompleks til farmaceutiske præparater på ba-2Q sis af metalkomplekser kunne ikke på nogen måde forudses; faktisk står denne endog i modsætning til tilsvarende in-vitro-bestemmelser.
En vurdering af in-vivo-situationen bliver praktisk umulig på grund af, at alle former af kompleksdanneren kan vekselvirke 25 med kropsegnede ioner, og at der endvidere findes for tungmetaller talrige, til dels yderst faste bindingssteder (proteiner; naturlige kompleksdannere; anioner, som danner kun lidt opløselige salte). Endvidere skulle man til opfindelsens formål, nemlig at tilvejebringe forligelige diagnostiske midler, 30 overvinde en fordom på området: Hidtil sørgede man ved fremstilling af kontrastmidler på basis af metalkomplekser altid omhyggeligt for, at der i opløsningen hverken fandtes et overskud af metalioner eller et overskud af frie kompleksdannere eller svagere kompleks, idet det vides, at både de frie kom-35 pleksdannere og også i svagere komplekser af kompleksdannere med metalioner, såsom f.eks. Ca2+ er dårligere forligelig end de stærkere komplekser med de til diagnostikken eller terapien egnede tungmetalioner.
9 DK 168728 B1
Det overraskende ifølge den foreliggende opfindelse ligger derfor også i den usædvanlige store virkning af frie kompleks-danneres eller svagere kompleksers tilsætning til den til anvendelsen hos mennesket beregnede metalkompleks med henblik på 5 metalbindingens stabilitet og dermed i dets afgiftning og udskillelse. Denne fordel er i betragtning af den kun langsomme tungmetaludskillelse og dens inherente toksicitet af så stor betydning, at man derfor under omstændigheder endog kan affinde sig med en nedsat akut forligelighed af et præparat.
10
Til opnåelse af det ønskede formål er meget ringe koncentrationer og doseringer ofte tilstrækkelige. Opefter er doseringen af kompleksdannere eller de svagere komplekser begrænset ved deres akutte forligelighed. Egnet er området på fra 0,1 til 10 molprocent eller maksimalt 50 mmol/liter af de egentlig diag-nostiske kompleksdannere eller svagere metalkomplekser.
På ingen måde er det nødvendigt at sætte kompleksdanneren eller det svagere metalkompleks til præparaterne i en så høj dosis, at det kommer til en relevant indskrænkelse af det færdige præpa- 20 rats forligelighed over for det oprindeligt udvalgte, diagnostisk eller terapeutisk virksomme metalkompleks. Desuden er en isoleret eller endog gentagen indgivelse af kompleksdannere eller det svage metalkompleks på ingen måde nødvendig. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Fremstillingen af farmaceutiske midler sker 2 på i og for sig kendt måde, idet man - eventuelt ved tilsæt 3 ning af de i galenikken sædvanlige tilsætningsstoffer - blander 4 de i vandigt medium suspenderede eller opløste kompleksforbin 5 delser med den eller de som tilsætning anvendte kompleksdan- 6 nende eller svage metalkomplekser, og herefter eventuelt sta 7 biliserer suspensionen eller opløsningen. Egnede tilsætnings 8 stoffer er eksempelvis fysiologisk acceptable puffere (såsom 9 f.eks. tromethamin), viskositetsforøgende tilsætningsstoffer, 10 sådanne, som forøger osmol al i teten, eller hvis det er nødven- 11 digt, elektrolytter såsom f.eks. natriumchlorid eller, hvis det er nødvendigt, antioxidanter, såsom f.eks. ascorbinsyre.
DK 168728 B1 10 Ønsker man til den interale indgivelse eller til andre formål suspensioner eller opløsninger af midlet i vand eller fysiologisk saltopløsning, kan disse blandes med et eller flere i galenikken sædvanlige hjælpestoffer (f.eks. me-5 thylcellulose, lactose, mannit) og/eller tensider (f.eks. lecithin, Tweens®, Myrj®) og/eller aromastoffer til smagskorrektur (f.eks. æteriske olier).
Ønsker man til den orale indgivelse eller til andre formål sus-pensioner af kompleksforbindelserne i vand eller af fysiologisk saltopløsning, blandes en ringe opløselig kompleksforbindelse med et eller flere i galenikken sædvanlige hjælpestoffer og/ eller tensider og/eller aromastoffer til smagskorrektur.
De farmaceutiske midler indeholder for-15 tnnsvTS 1 pmol - 1 mol/liter komplekssalt og doseres i reglen i mængder på fra 0,001 - 5 mmol/kg. De er bestemt til enteral eller parenteral anvendelse.
Deres fremstilling beskrives nærmere i de efterfølgende ek-20 sempler.
Eksempel 1.
Fremstilling af en opløsning af di-N-methylglucaminsalt af
Gadolinium-(III)-kompleks af diethylentriaminpentaeddikesyre 25 (DTPA) med calcium-tri natriumsaltet af DTPA som tilsætningsstof .
97,6 g (0,5 mol) N-methylglucamin opløses i 50 ml vand pro in-jektione (p.i.). Efter tilsætning af 196,6 g (0,5 mol) DTPA og 30 90,6 g (0,25 mol) Gadol i n i umoxi d, Gd203» opvarmer man i to
timer til tilbagesvaling og indstiller den klare opløsning ved tilsætning af endnu 97,6 kg (0,5 mol) N-methylglucamin til pH
7,2. Derefter tilsætter man 24,62 g (50 mmol) monohydrat af DTPA's calcium-trinatriumsalt, CaNa3 DTPA, og fylder op med 35 vand p.i. til 1000 ml. Opløsningen bliver ultraf i 1 treret, am-pulleret og varmester i 1iseret og er brugsklar til den parente-rale anvendelse.
11 DK 168728 B1
Eksempel 2.
Fremstilling af en opløsning af di-N-methylglucaminsalt af Gadoli nium-(III)-kompleks af diethylentriami npentaeddikesyre _ (DTPA) med DTPA's penta-N-methy1 g 1ucaminsa 11 som tilsætnings- stof.
97,6 g (0,5 mol) N-methy 1 g 1 ucamin opløses i 500 ml vand pro injektione (p.i.)· Efter tilsætning af 196,6 g (0,5 mol) DTPA og 90,6 g (0,25 mol) Gadoli niumoxid, Gd203, opvarmer man por- 10 tionen i to timer til til bagesvaling og indstiller den klare opløsning ved tilsætning af yderligere 97,6 g (0,5 mol) N- methylglucamin til pH 7,2. Derefter tilsættes yderligere en opløsning af 197 mg (0,5 mmol) DTPA og 488 mg (2,5 mmol) N- methylglucamin i 100 ml vand p.i. og påfylder vand p.i. til 15 1000 ml. Opløsningen bliver herefter ultraf i 1 treret, ampuller-et og varmester i 1iseret og er brugsfærdig til den parenterale anvendelse.
Eksempel 3.
20
Fremstilling af en natriumsaltopløsning af Gadolinium-(III)-kompleks af l,4,7,10-tetraazacyklododekan-N,N',N",N,M-tetra-eddikesyre (DOTA) med calcium-dinatriumsaltet af D0TA som tilsætningsstof.
25 290,3 g (0,5 mol) af det i eksempel 11 i DE 3401052 beskrevne komplekssalt opløses i 700 ml vand p.i.. Efter tilsætning af 7,44 g (30 mmol) calcium-dinatriumsalt af DOTA indstilles den neutrale opløsnings volumen med vand p.i. til 1000 ml, ultra- filtreres, ampulleres og varmester i 1iseres.
30
Eksempel 4.
Fremstilling af en opløsning af lysinsaltet af Gadolinium- (III)-kompleks af DOTA med zink-dinatriumsaltet af DOTA som 35 tilsætningsstof.
80,80 g (0,2 mol) DOTA (Parish Chemical Comp.) indrøres i en suspension af 36,26 g (0,1 mol) Gadol i ni umoxi d, Gd203, i 700 __ «ϋ 12 DK 168728 B1 ml vand p.i.. Man opvarmer under omrøring 20 timer til 70°C og neutraliserer opløsningen ved tilsætning af en 20 vægtfc vandig opløsning af lysin. Derefter tilsætter man 10,24 g (20 mmol) zink-dinatrium-saltet af DOTA og fylder op til 1000 ml med 5 vand p.i.. Opløsningen ultrafiltreres, ampulleres og varmeste-ri 1iseres.
Eksempel 5.
Fremstilling af en opløsning af di-N-methylglucaminsalt af Gadoli ni urn-(XII)-kompleks med DTPA med calcium-trinatriumsaltet af DTPA som tilsætningsstof.
97,6 g (0,5 mol) N-methylglucamin opløses i 20 liter vand. Efter tilsætning af 196,6 g (0,5 mol) DTPA og 90,6 g (0,25 15 mol) Gadoli niumoxid, Gd203f opvarmer man 5 timer ved tilbagesvaling. Man tilsætter 475,4 g (1 mol) calcium-trinatrium-DTPA, 750 g mannit og 100 g trinatriumcitrat, neutraliserer opløsningen med N-methylglucamin og fylder op med vand til 50 liter. Opløsningen fyldes på flasker til den enterale anven-20 delse.
Eksempel 6.
Fremstilling af en opløsning af
Gadolinium-(III)-kompleks af N6-carboxymethyl-N3,N9-bis-(me- 25 e thylcarbamoylmethyl)-3,6,9-triazaundekandisyre med N6-car- boxymethyl-N3,N9-bis(methylcarbamoylmethyl)-3,6,9-triazaundekandisyre som tilsætningsstof.
12,58 g (30 mmol) N6-carboxymethyl-N3,N9-bis(methylcarbamoyl-30 methyl )-3,6,9-triazaundekandisyre omsættes med 5,44 g (15 mmol) Gadoliniumoxid, Gd203, i 500 ml vand i 6 timer ved 90°C. Man tilsætter 12,58 g (30 mmol) N6-carboxymethyl-N3,N9-bis-(methylcarbamoylmethyl)-3,6,9-triazaundekandisyre, 50 g mannit og 8 g trinatriumcitrat, neutraliserer opløsningen med N-35 methylglucamin og fylder op med vand til 1000 ml vand. Opløsningen fyldes på flasker til den enterale anvendelse.
Eksempel 7.
13 DK 168728 B1
Fremstilling af en opløsning af
Gadolinium-(III)-kompleks af N6-carboxymethyl-N3,N9-bis-(3-oxapentamethylencarbamoylmethyl)-3,6,9-tri azaundekandisyre med tetranatriumsaltet af N3,N6-bis-(carboxymethyl)-N9-3-oxapenta-5 methylen-carbamoylmethyl-3,6,9-triazaundekandisyre som tilsæt-ni ngsstof.
17,90 g (50 mmol) 1,5-bis-(2,6-dioxomorfolin)-3-azapentan-9- eddikesyre suspenderes i 150 ml vand og opløses ved tilsætning jg af 13,08 ml (150 mmol) morfolin. Man omrører i 16 timer ved stuetemperatur og tilsætter 16,57 g (50 mmol) Gadolinium-(III)-acetat, opløst i 150 ml vand. Man omrører i 2 timer og behandler opløsningen succesivt med anionudbytter IRA 410 og kat-ionudbytter IRC 50. Den neutrale opløsning inddampes herefter under vakuum til tørhed. Man opnår 22,25 g (32,4 mmol) af den ønskede kompleksforbindelse, som opløses i en opløsning af 12,65 g (64,8 mmol) N-methylglucamin i 60 ml vand p.i.. Man tilsætter 1,66 g (3 mmol) tetranatriumsal tet af N3,N6-bis-(carboxymethyl)-N9-3-oxapentamethylen-carbamoylmethyl-3,6,9-20 tri-azaundekandisyre og fylder op til 100 ml med vand p.i..
Den neutrale opløsning ultrafiItreres, fyldes på ampuller og varmester i 1iseres; den er brugsfærdig til den parenterale anvendelse.
Eksempel 8.
25
Fremstilling af en opløsning af dinatriumsaltet af mangan(II)-komplekset af trans-1,2-cyklohexy1 end i am i ntetraeddi kesyre med trans-l,2-cyklohexylendiamintetraeddikesyre som tilsætningsstof .
30 395,9 g (500 mmol) af det i eksempel 9 i DE 3401052 beskrevne salt suspenderes i 500 ml vand p.i. under nitrogen. Man tilsætter 1,73 g ascorbinsyre og 17,3 g (50 mmol) trans-1,2-cyk-lohexylendiamintetraeddikesyre, neutraliserer herefter ved oc tilsætning af N-natronlud og fylder op med vand p.i. til 1000 3 5 ml. Opløsningen steri1fi 1treres under nitrogen og fyldes på ampul ler.
______ 14 DK 168728 B1
Eksempel 9.
Fremstilling af en opløsning af N-methylglucaminsaltet af jern(III)-komplekset af ethylendiamin-N,N'-bis-(2-hydroxyphe-5 nyleddikesyre) (EHPG) med EHPG som tilsætningsstof.
36,04 g (0,1 mol) EHPG opvarmes i 500 ml vand p.i. med 15,97 g (0,1 mol) jern (111)-oxid, Fe203, ved tilbagesvaling, indtil der foreligger en opløsning. Man tilsætter 3,604 g (0,01 mol) EHPG og indstiller pH ved tilsætning af N-methylglucamin til 10 7,5. Man påfylder vand p.i. til 1000 ml og ul traf i 1 trerer opløsningen, som herefter fyldes på ampuller og varmesteri1i-seres.
Eksempel 10.
15
Fremstilling af en injektionsopløsning af natriumsaltet af Gadolinium(III)-komplekset af N3,N6-bis(carboxymethyl)-N9-[3,3-bi s(di hydroxyphosphoryl)-3-hydroxy-propy1carbamoylme-thyl]-3,6,9-triazaundekandisyre med N3,N6-bis(carboxymethyl)-20 N9-[3,3-bis(dihydroxyphosphoryl)-3-hydroxypropylcarbamoylme- thyl]-3,6,9-triazaundekandisyre som tilsætningsstof.
305,2 g (0,5 mol) N3,N6-bis-(carboxymethyl)-N9-[3,3-bis(dihy- droxyphosphoryl)-3-hydroxypropy1carbamoylmethyl]-3,6,9-tri- azaundekandisyre opløses i 8,5 liter vand p.i. under tilsæt-25 ning af 123,6 g (0,25 mol) Gadoliniumcarbonat, Gd2(C03)3 ved 50°C. Herefter tilsættes yderligere 30,52 g (0,05 mol) kom-pleksdanneren og indstilles pH-værdien til 7,2 under nitrogen ved tildrypning af 5N-natronlud. Opløsningen fyldes op med vand p.i. til 10 liter, ultrafi 1treres, fyldes på ampuller og 30 „ ...
varmesteri11 seres.
Eksempel 11.
Fremstilling af en opløsning af Gadolinium-(III)-kompleks af 35 DTPA'ets konjugat med monoklonale antistoffer med calcium-trinatriumsaltet af DTPA som tilsætningsstof.
Til en 20 μΐ opløsning af 0,3 mg af det monoklonale antistof 12 H 12 i 0,05 molært natriumbicarbonatpuffer sattes 1 mg n3- 15 DK 168728 B1 (2, 6-d ioxomorfolinoethy1)-N6-(ethoxycarbony1 methyl)-3,6-diaza-octandisyre. Efter omrøring natten over tilsætter man 2 mg Ga-doliniumchlorid, GdCl3i og dialyserer opløsningen mod en 0,3 molær natriumphosphatpuffer. Derefter tilsætter man 1 mg cal-5 cium-trinatri umsalt af DTPA. Den steri 1f i 1 trerede opløsning fyldes på flergangshætteglas (Multivials) og lyofiliseres.
Eksempel 12.
Fremstilling af en opløsning af Gadolinium-(III)-kompleks af dextran-DTPA-konjugat med calcium-dinatriumsaltet af EDTA som tilsætni ngsstof.
En opløsning af 6,5 g dextran 10000 indstilles med N-natronlud til pH 11. Herefter tilsætter man 2,12 g bromcyan og omrører i 15 30 minutter, idet pH-værdien holdes konstant ved yderligere tilsætning af lud. Efter tilsætning af 20 g 1-(4-aminobenzyl)-DTPA, fremstillet ifølge Canadisk patentskrift nr. 1.178.951, omrører man opløsningen ved pH 8,5 natten over. Derefter til-dryppes en opløsning af 8 g Gadoliniumchlorid, GdCl3, i 30 ml 20 vand, opløsningen klares over aktivt kul og dialyseres. Til dialysatet sættes 3 g calcium-dinatriumsalt af ethylendiamin-tetraeddikesyre (EDTA), steri 1fi 1treres, fyldes på flergangshætteglas og lyofiliseres. Lyofilisatet indeholder ca. 10% kompleksbundet Gadolinium.
25
Eksempel 13.
Fremstilling af en opløsning af gadolinium-(III) -komplekset af N6-carboxymethyl-N3, N9-bis (methylcarbamoylmethyl) -3,6,9-tria-30 zaundecandisyre med natriumsaltet af calciumkomplekset af N6-carboxymethyl-N3 ,N9-bis (methylcarbamoylmethyl) -3,6,9-triazaun-decandisyre som tilsætningsstof.
a) Natriumsalt af calcium-komplekset af N6-carboxymethyl- 35 N3, N9-bis (methylcarbamoylmethyl) -3,6,9-triazaundecan- disyre 16 DK 168728 B1 12,58 g (30 mmol) N6-carboxymethyl-N3,N9-bis (methylcar-bamoylmethy1 )-3,6,9 -tr iazaundecandisyre blev sammen med 3,00 g (30 mmol) calciumcarbonat i 50 ml vand opvarmet under tilbagesvaling, indtil gasudvikling var 5 ophørt. Derefter blev opløsningen neutraliseret med 1 n-natronlud og inddampet i vakuum til tørhed. Der blev opnået et kvantitativt udbytte af trihydratet af den i. overskriften nævnte forbindelse i form af et hvidt pulver.
10 b) 209,72 g (500 mmol) N6-carboxymethyl-N3,N9-bis(methyl- carbamoylmethyl)-3,6,9-triazaundecandisyre og 90,63 g (250 mmol) gadoliniumoxid Gd203 blev opvarmet under tilbagesvaling i 750 ml vand p.i. i 6 timer. Den klare 15 opløsning blev afkølet til stuetemperatur, og der blev tilsat 9,6 g (20 mmol) af den under a) opnåede forbindelse. Blandingen blev under tilsætning af en lille mængde 1 n-natronlud indstillet til en pH-værdi på 6,5, opfyldt med vand p.i. til 1 liter, steril-20 filtreret og fyldt i ampuller. Der blev opnået en til parenteral anvendelse briigsfærdig opløsning.
Af nedenstående tabel fremgår resultaterne af LD50-bestemmelse og bestemmelse af Gd-retention for denne forbindelse.
25 30 35 17 DK 168728 B1
GdDTPA-bismethylamid
CaNa-DTPA-bismethylamid i.v. administration til rotter
Tallene angiver mortaliteten inden for 7 dage 5 Dosis [mmol Gd/kg] Kompleksoverskud [mol%] 0 1 2 5 10 26,1 5 0/3 0/3 0/3 0/3 0/3 0/3 10 0/3 15 3/3 0/3 0/3 0/3 0/3 0/3 10 20 3/3 0/3 1/3 1/3 0/3 3/3 25 3/3 0/3 2/3 2/3 2/3 3/3 forventet ~10 >25 <25 <25 <25 ca. 17,5 LDSo“værdi
Claims (13)
1. Anvendelse af en eller flere kompleksdannere og/eller et eller flere svagere metalkomplekser eller blandinger heraf i en mængde på 0,1-10 mol% eller højst 50 mmol/1 som additiv ved 20 fremstilling af farmaceutiske midler til NMR-diagnostik indeholdende mindst en til NMR-diagnostik velegnet kompleksforbindelse, der som metal indeholder gadolinium, mangan eller jern, til forbedring af deres forligelighed.
2. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 25 det eller de svagere metalkomplekser indeholder en eller flere metalioner fra rækken af grundstofferne calcium, magnesium, DK 168728 B1 zink og jern.
3. Anvendelse af calcium-trinatriumsaltet af DTPA som additiv ifølge krav 1 i midler indeholdende di-N-methylglucaminsaltet af gadolinium(III)-komplekset af DTPA.
4. Anvendelse af penta-N-methylglucaminsaltet af DTPA som additiv ifølge krav 1 i midler indeholdende di-N-methylglu-caminsaltet af gadolinium(III)-komplekset af DTPA.
5. Anvendelse af calcium-dinatriumsaltet af DOTA som additiv ifølge krav 1 i midler indeholdende natriumsaltet af gadolini- 10 um(III)-komplekset af 1,4,7,lO-tetraazacyklododecan-Ν,Ν',-N'',N'''-tetraeddikesyre (DOTA).
6. Anvendelse af zink-dinatriumsaltet af DOTA som additiv ifølge krav 1 i midler indeholdende lysinsaltet af gadolinium- (III)-komplekset af DOTA.
7. Anvendelse af -carboxymethyl -N^, N9-bis- (methylcarbamo- ylmethyl)-3,6,9-triazaundecandisyre som additiv ifølge krav 1 C i midler indeholdende gadolinium(III)-komplekset af N-car-boxymethyl-N3,N9-bis- (methylcarbamoylmethyl) -3,6,9-triazaundecandisyre.
8. Anvendelse af tetranatriumsaltet af Ν^,Ν^-bis(carboxyme- thyl)-N9-3-oxapentamethylen-carbamoylmethyl-3,6,9-triazaundecandisyre som additiv ifølge krav 1 i midler indeholdende gadolinium(III)-komplekset af N^-carboxymethyl-N^,N9-bis-(3-oxapentamethylen-carbamoylmethyl)-3,6,9-triazaundecandisyre.
9. Anvendelse af trans-l,2-cyklohexylendiamintetraeddikesyre som additiv ifølge krav 1 i midler indeholdende dinatriumsaltet af mangan(II)-komplekset af trans-l,2-cyklohexylendiamin-tetraeddikesyre. DK 168728 B1
10. Anvendelse af ethylendiamin-N,Ν'-bis-(2-hydroxyphenyleddikesyre) (EHPG) som additiv ifølge krav 1 i midler indeholdende N-methylglucaminsaltet af jern(III)-komplekset af EHPG.
11. Anvendelse af Ν^,Ν^-bis (carboxymethyl) -N®-[3,3-bis- (dihy-5 droxyphosphoryl) -3-hydroxypropylcarbamoylmethyl] -3,6,9-triaza- undecandisyre som additiv ifølge krav 1 i midler indeholdende •3 C natriumsaltet af gadolinium(III)-komplekset af N ,N -bxs(carboxymethyl) -N®- [3,3-bis- (dihydroxyphosphoryl) -3-hydroxypropyl-carbamoylmethyl]-3,6,9-triazaundecandisyre.
12. Anvendelse af calcium-dinatriumsaltet af DTPA som additiv ifølge krav 1 i midler indeholdende gadolinium (III) -komplekset af konjugatet af DTPA med monoklonale antistoffer.
13. Anvendelse af calcium-dinatriumsaltet af EDTA som additiv ifølge krav 1 i midler indeholdende gadolinium(III)-komplekset 15 af dextran-DTPA-konjugatet.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3640708A DE3640708C2 (de) | 1986-11-28 | 1986-11-28 | Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika |
| DE3640708 | 1986-11-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK588487D0 DK588487D0 (da) | 1987-11-10 |
| DK588487A DK588487A (da) | 1988-05-29 |
| DK168728B1 true DK168728B1 (da) | 1994-05-30 |
Family
ID=6315011
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK588487A DK168728B1 (da) | 1986-11-28 | 1987-11-10 | Anvendelse af en eller flere kompleksdannere og/eller et eller flere svagere metalkomplekser eller blandinger heraf som additiv ved fremstilling af farmaceutiske midler til NMR-diagnostik |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5098692A (da) |
| EP (1) | EP0270483B2 (da) |
| JP (1) | JPH0662444B2 (da) |
| AT (1) | ATE78705T1 (da) |
| AU (1) | AU607727B2 (da) |
| CA (1) | CA1322156C (da) |
| DE (2) | DE3640708C2 (da) |
| DK (1) | DK168728B1 (da) |
| ES (1) | ES2051768T5 (da) |
| GR (2) | GR3005319T3 (da) |
| IE (1) | IE61663B1 (da) |
| IL (1) | IL84598A (da) |
| NO (1) | NO173976C (da) |
| NZ (1) | NZ222677A (da) |
| PT (1) | PT86224B (da) |
| ZA (1) | ZA878952B (da) |
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5039512A (en) * | 1986-08-04 | 1991-08-13 | Salutar, Inc. | NMR imaging with paramagnetic polyvalent metal salts of poly-(acid-alkylene-amino)-alkanes |
| US5219553A (en) * | 1986-08-04 | 1993-06-15 | Salutar, Inc. | Composition of a n-carboxymethylated tetraazacyclododecane chelating agent, a paramagnetic metal and excess calcium ions for MRI |
| DE3640708C2 (de) * | 1986-11-28 | 1995-05-18 | Schering Ag | Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika |
| US5399340A (en) * | 1987-09-24 | 1995-03-21 | Schering Aktiengesellschaft | Use of amide complex compounds |
| US5137711A (en) † | 1988-07-19 | 1992-08-11 | Mallickrodt Medical, Inc. | Paramagnetic dtpa and edta alkoxyalkylamide complexes as mri agents |
| US5314681A (en) * | 1988-12-23 | 1994-05-24 | Nycomed Innovation Ab | Composition of positive and negative contrast agents for electron spin resonance enhanced magnetic resonance imaging |
| GB8900719D0 (en) * | 1989-01-13 | 1989-03-08 | Nycomed As | Compounds |
| US5364613A (en) * | 1989-04-07 | 1994-11-15 | Sieving Paul F | Polychelants containing macrocyclic chelant moieties |
| US5087440A (en) * | 1989-07-31 | 1992-02-11 | Salutar, Inc. | Heterocyclic derivatives of DTPA used for magnetic resonance imaging |
| US5843399A (en) * | 1990-04-06 | 1998-12-01 | Schering Aktiengesellschaft | DTPA monoamides for MRI |
| DE4011684A1 (de) | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Schering Ag | Dtpa-monoamide, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung |
| US5368840A (en) * | 1990-04-10 | 1994-11-29 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Natural polymers as contrast media for magnetic resonance imaging |
| CA2039399C (en) * | 1990-04-25 | 2000-09-05 | C. Allen Chang | Dual functioning excipient for metal chelate contrast agents |
| US5439913A (en) | 1992-05-12 | 1995-08-08 | Schering Aktiengesellschaft | Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein |
| US5807535A (en) * | 1992-07-31 | 1998-09-15 | Australian Nuclear Science & Technology Organisation | Metal complexes of hydroxyaryl containing aminocarboxylic acid chelating agents |
| ES2146217T3 (es) * | 1992-07-31 | 2000-08-01 | Australian Nuclear Science Tec | Agentes quelantes de los acidos aminocarboxilicos con hidroxiarilo. |
| US5346997A (en) * | 1992-08-26 | 1994-09-13 | Murphy James G | Agents for complexing sodium under biological conditions |
| DE19543077C2 (de) * | 1995-11-13 | 1997-10-16 | Schering Ag | Verwendung von gashaltigen Metallkomplexen als Ultraschallkontrastmittel |
| US5834513A (en) * | 1996-04-25 | 1998-11-10 | Avon Products, Inc. | Oxa diacids and related compounds for treating skin conditions |
| US5932229A (en) * | 1996-04-25 | 1999-08-03 | Avon Products, Inc. | Oxa diacids and related compounds for treating skin conditions |
| US5847003A (en) * | 1996-06-04 | 1998-12-08 | Avon Products, Inc. | Oxa acids and related compounds for treating skin conditions |
| US6361759B1 (en) | 1998-05-26 | 2002-03-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation | MR signal-emitting coatings |
| US6896874B2 (en) * | 1998-05-26 | 2005-05-24 | Wisconsin Alumni Research Foundation | MR-signal emitting coatings |
| WO2000071205A2 (de) * | 1999-05-12 | 2000-11-30 | Laser- Und Medizin-Technologie Gmbh Berlin | Anordnung zur strahlentherapie |
| US6559330B1 (en) | 1999-09-09 | 2003-05-06 | Schering Aktiengesellschaft | Calcium complex of [[(4r)-4-[bis{carboxy-.kappa.o)methyl]amino-.kappa.n]-6,9-bis[(carboxy.kappa.o)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-ylic-acid-.kappa.n6,.kappa.n9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen, its salts, pharmaceutical agents that contain these complexes, their use in treatment and as additives in diagnosis, as well as processes for the production of the complexes and agents |
| US20030203879A1 (en) * | 1999-09-09 | 2003-10-30 | Schering Ag | Calcium complex of [[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.n]-6,9-bis[(carboxy.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexy)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-ylic-acid-.kappa.N6,.Kappa.N9,.Kappa 011]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen, its salts, pharmaceutical agents that contain these complexes, their use in treatment and as additives in diagnosis, as well as processes for the production of the complexes and agents |
| US7189705B2 (en) | 2000-04-20 | 2007-03-13 | The University Of British Columbia | Methods of enhancing SPLP-mediated transfection using endosomal membrane destabilizers |
| JP2004534808A (ja) * | 2001-06-22 | 2004-11-18 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | （エチレン）−（プロピレン）−トリアミン五酢酸誘導体類、それらの製造方法、及び医薬剤の製造のためへのそれらの使用 |
| AU2003249999A1 (en) * | 2002-07-10 | 2004-02-02 | Hans Robert Kalbitzer | 1,4,7,10-tetraazacyclododecanes as modulators of the guanine-binding protein for treating tumours |
| US20040253292A1 (en) * | 2003-04-23 | 2004-12-16 | Wisconsin Alumni Research Foundation | MR-signal emitting coatings |
| US20070156042A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-05 | Orhan Unal | Medical device system and method for tracking and visualizing a medical device system under MR guidance |
| US8457712B2 (en) * | 2005-12-30 | 2013-06-04 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Multi-mode medical device system and methods of manufacturing and using same |
| US8466174B2 (en) * | 2006-03-17 | 2013-06-18 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Methods for stabilizing oxidatively unstable compositions |
| US8532742B2 (en) * | 2006-11-15 | 2013-09-10 | Wisconsin Alumni Research Foundation | System and method for simultaneous 3DPR device tracking and imaging under MR-guidance for therapeutic endovascular interventions |
| US20080183070A1 (en) * | 2007-01-29 | 2008-07-31 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Multi-mode medical device system with thermal ablation capability and methods of using same |
| US20080208039A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-08-28 | Wisconsin Alumni Research Foundation | System and method of performing therapeutic endovascular interventions |
| US8147802B2 (en) * | 2007-09-28 | 2012-04-03 | General Electric Company | Chelator-functionalized nanoparticles |
| FR2927539B1 (fr) * | 2008-02-19 | 2010-07-30 | Guerbet Sa | Procede de preparation d'une formulation pharmaceutique d'agents de contraste. |
| US20090208421A1 (en) | 2008-02-19 | 2009-08-20 | Dominique Meyer | Process for preparing a pharmaceutical formulation of contrast agents |
| FR2945448B1 (fr) * | 2009-05-13 | 2012-08-31 | Guerbet Sa | Procede de preparation d'une formulation pharmaceutique de chelate de lanthanide sous forme de poudre. |
| DE102009053171B4 (de) * | 2009-11-04 | 2011-07-21 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Verfahren zur Herstellung des Calcium-Komplexes von Dihydroxy-hydroxy-methylpropyl-tetraazacyclododecan-triessigsäure (Calcobutrol) |
| NO331773B1 (no) | 2009-12-18 | 2012-03-26 | Ge Healthcare As | Mangankelater, sammensetninger omfattende slike og anvendelse av disse som kontrastmidler for magnettomografi (MR) |
| DE102010023890A1 (de) | 2010-06-11 | 2011-12-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(ethoxybenzyl)-undecandinsäure und die Verwendung zur Herstellung von Primovist |
| RU2012157539A (ru) | 2010-06-11 | 2014-07-20 | Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх | Способ получения кристаллической 3,6,9- триаза-3,6.9- трис-( карбоксиметил) -4-(4-этоксибензил) ундекановой дикислоты и ее применение для получения примовиста® |
| WO2012136813A2 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Universitetet I Oslo | Agents for medical radar diagnosis |
| BR112013027028B1 (pt) | 2011-04-21 | 2020-08-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Processo para produção de gadobutrol com elevada pureza |
| EP2786768A1 (en) | 2013-04-04 | 2014-10-08 | Agfa Healthcare | Process for preparing a material comprising a macrocyclic ligand and for producing a pharmaceutical formulation comprising said ligand with a lanthanide |
| WO2014174120A1 (fr) | 2013-04-26 | 2014-10-30 | Guerbet | Formulation de produit de contraste et son procede de preparation associe |
| AT516104B1 (de) | 2014-07-31 | 2016-08-15 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Verfahren zum Herstellen einer flüssigen pharmazeutischen Zubereitung |
| GB201421162D0 (en) | 2014-11-28 | 2015-01-14 | Ge Healthcare As | Lanthanide complex formulations |
| DE102015013939A1 (de) | 2015-09-15 | 2017-03-16 | be imaging GmbH | Verfahren zur Herstellung von Gadotersäure (Gd-DOTA)- Komplexen |
| GB201610738D0 (en) | 2016-06-20 | 2016-08-03 | Ge Healthcare As | Chelate compounds |
| NZ751256A (en) | 2016-09-27 | 2020-05-29 | Bayer Pharma AG | Method for producing the crystalline form of modification a of calcobutrol |
| WO2018069179A1 (en) | 2016-10-12 | 2018-04-19 | T2Pharma Gmbh | Method of preparing formulations of lanthanide metal complexes of macrocyclic chelates |
| WO2018069176A1 (en) | 2016-10-12 | 2018-04-19 | T2Pharma Gmbh | Method of preparing formulations of lanthanide metal complexes of macrocyclic chelates |
| US10975060B2 (en) | 2016-11-28 | 2021-04-13 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | High relaxivity gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging |
| JP7258753B2 (ja) | 2016-12-21 | 2023-04-17 | ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ | Ｍｒｉイメージング剤として好適なテトラアザビシクロ大員環系マンガンキレート化合物 |
| US11110186B2 (en) | 2017-12-20 | 2021-09-07 | General Electric Company | Anionic chelate compounds |
| AT521001B1 (de) * | 2018-02-23 | 2020-10-15 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Herstellungsverfahren für ein Kontrastmittel |
| EP3883613A1 (en) | 2018-11-23 | 2021-09-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Formulation of contrast media and process of preparation thereof |
| FR3091873B1 (fr) | 2019-01-17 | 2020-12-25 | Guerbet Sa | Complexe de gadolinium et d’un ligand chelateur derive de pcta diastereoisomeriquement enrichi et procede de preparation et de purification |
| CN114845990A (zh) | 2019-12-20 | 2022-08-02 | 伯拉考成像股份公司 | 钙bopta配合物 |
| GB201919073D0 (en) * | 2019-12-20 | 2020-02-05 | Ge Healthcare As | Novel manufacturing process |
| WO2022013454A1 (fr) | 2020-07-17 | 2022-01-20 | Guerbet | Procede de preparation d'un ligand chelateur derive de pcta |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB736432A (en) * | 1952-01-16 | 1955-09-07 | Dow Chemical Co | Improvements in or relating to compositions for the x-ray visualization of the organs and cavities of the body |
| US3033757A (en) * | 1959-04-08 | 1962-05-08 | Mallinckrodt Chemical Works | X-ray contrast agents |
| US3175952A (en) * | 1963-05-29 | 1965-03-30 | Sterling Drug Inc | Aqueous radiopaque solutions containing sodium and calcium ions |
| US3633688A (en) * | 1970-02-13 | 1972-01-11 | Albert G Bodine | Torsional rectifier drilling device |
| US4247534A (en) * | 1978-07-31 | 1981-01-27 | The Procter & Gamble Company | Radiographic scanning agent |
| US4432963A (en) * | 1978-07-31 | 1984-02-21 | Mallinckrodt, Inc. | Radiographic scanning agent |
| DE2943498C2 (de) * | 1979-10-27 | 1983-01-27 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure |
| CA1178951A (en) * | 1980-03-18 | 1984-12-04 | Claude F. Meares | Chelating agents and method |
| DE3129906C3 (de) * | 1981-07-24 | 1996-12-19 | Schering Ag | Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik |
| US4647447A (en) * | 1981-07-24 | 1987-03-03 | Schering Aktiengesellschaft | Diagnostic media |
| US4957939A (en) * | 1981-07-24 | 1990-09-18 | Schering Aktiengesellschaft | Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging |
| US4478816A (en) * | 1982-06-07 | 1984-10-23 | Georgetown University | Rare earth/chelating agent complex for digital fluoroscopy |
| NL194579C (nl) * | 1983-01-21 | 2002-08-05 | Schering Ag | Diagnostisch middel. |
| DE3324235A1 (de) * | 1983-07-01 | 1985-01-10 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue komplexbildner, komplexe und komplexsalze |
| GB8413772D0 (en) * | 1984-05-30 | 1984-07-04 | Nyegaard & Co As | Chemical compounds |
| US4749560A (en) * | 1984-08-13 | 1988-06-07 | Research Corporation | Metal organo phosphorous compounds for NMR analysis |
| SE465907B (sv) * | 1984-11-01 | 1991-11-18 | Nyegaard & Co As | Diagnosticeringsmedel innehaallande en paramagnetisk metall |
| US5082649A (en) * | 1987-06-30 | 1992-01-21 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Method for enhancing the safety of metal-ligand chelates as magnetic resonance imaging agents by addition of calcium ions |
| US4826673A (en) * | 1985-01-09 | 1989-05-02 | Mallinckrodt, Inc. | Methods and compositions for enhancing magnetic resonance imaging |
| US4980148A (en) * | 1985-02-06 | 1990-12-25 | Mallinckrodt, Inc. | Methods for enhancing magnetic resonance imaging |
| US4746507A (en) * | 1985-04-02 | 1988-05-24 | Salutar, Inc. | EDHPA based contrast agents for MR imaging, apparatus and methods |
| US5219553A (en) * | 1986-08-04 | 1993-06-15 | Salutar, Inc. | Composition of a n-carboxymethylated tetraazacyclododecane chelating agent, a paramagnetic metal and excess calcium ions for MRI |
| US5039512A (en) * | 1986-08-04 | 1991-08-13 | Salutar, Inc. | NMR imaging with paramagnetic polyvalent metal salts of poly-(acid-alkylene-amino)-alkanes |
| IL83966A (en) * | 1986-09-26 | 1992-03-29 | Schering Ag | Amides of aminopolycarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3640708C2 (de) * | 1986-11-28 | 1995-05-18 | Schering Ag | Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika |
| DE68908185T2 (de) * | 1988-09-27 | 1993-11-25 | Nycomed Salutar Inc | Chelat-zusammensetzung. |
| US5078986A (en) * | 1989-02-15 | 1992-01-07 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Method for enhancing magnetic resonance imaging using an image altering agent containing an excess of chelating agent |
| JPH04311288A (ja) * | 1991-04-09 | 1992-11-04 | Daido Denki Kogyo Kk | 通行者数検出装置 |
| JPH09311288A (ja) * | 1996-05-16 | 1997-12-02 | Ricoh Co Ltd | 光走査装置 |
-
1986
- 1986-11-28 DE DE3640708A patent/DE3640708C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-11-10 DK DK588487A patent/DK168728B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-11-23 DE DE87730155T patent/DE3780776D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-23 EP EP87730155A patent/EP0270483B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-23 ES ES87730155T patent/ES2051768T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-23 AT AT87730155T patent/ATE78705T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-25 IL IL84598A patent/IL84598A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-11-26 PT PT86224A patent/PT86224B/pt unknown
- 1987-11-27 CA CA000553024A patent/CA1322156C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-27 AU AU81889/87A patent/AU607727B2/en not_active Expired
- 1987-11-27 IE IE322287A patent/IE61663B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-11-27 NZ NZ222677A patent/NZ222677A/xx unknown
- 1987-11-27 NO NO874971A patent/NO173976C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-11-27 JP JP62297907A patent/JPH0662444B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-27 ZA ZA878952A patent/ZA878952B/xx unknown
-
1990
- 1990-10-22 US US07/601,594 patent/US5098692A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-07-30 GR GR920401656T patent/GR3005319T3/el unknown
-
1995
- 1995-02-14 US US08/388,902 patent/US5876695A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-02-15 GR GR960400210T patent/GR3019002T3/el unknown
-
2003
- 2003-06-16 US US10/461,384 patent/US20030206858A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-03-23 US US11/386,640 patent/US20060165591A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE61663B1 (en) | 1994-11-16 |
| IL84598A0 (en) | 1988-04-29 |
| US20060165591A1 (en) | 2006-07-27 |
| EP0270483B1 (de) | 1992-07-29 |
| JPS63145239A (ja) | 1988-06-17 |
| NZ222677A (en) | 1990-07-26 |
| ES2051768T3 (es) | 1994-07-01 |
| NO874971D0 (no) | 1987-11-27 |
| GR3019002T3 (en) | 1996-05-31 |
| EP0270483B2 (de) | 1996-02-14 |
| CA1322156C (en) | 1993-09-14 |
| PT86224A (de) | 1987-12-01 |
| DE3640708A1 (de) | 1988-06-09 |
| GR3005319T3 (en) | 1993-05-24 |
| JPH0662444B2 (ja) | 1994-08-17 |
| US5098692A (en) | 1992-03-24 |
| NO874971L (no) | 1988-05-30 |
| US5876695A (en) | 1999-03-02 |
| AU607727B2 (en) | 1991-03-14 |
| PT86224B (pt) | 1990-11-07 |
| ATE78705T1 (de) | 1992-08-15 |
| EP0270483A3 (en) | 1989-12-27 |
| ZA878952B (en) | 1988-07-27 |
| NO173976B (no) | 1993-11-22 |
| US20030206858A1 (en) | 2003-11-06 |
| IL84598A (en) | 1991-01-31 |
| IE873222L (en) | 1988-05-28 |
| DE3780776D1 (de) | 1992-09-03 |
| ES2051768T5 (es) | 1996-06-16 |
| EP0270483A2 (de) | 1988-06-08 |
| DK588487D0 (da) | 1987-11-10 |
| DK588487A (da) | 1988-05-29 |
| NO173976C (no) | 1994-03-02 |
| AU8188987A (en) | 1988-06-02 |
| DE3640708C2 (de) | 1995-05-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK168728B1 (da) | Anvendelse af en eller flere kompleksdannere og/eller et eller flere svagere metalkomplekser eller blandinger heraf som additiv ved fremstilling af farmaceutiske midler til NMR-diagnostik | |
| TW319763B (da) | ||
| DK170460B1 (da) | Diagnostisk middel til anvendelse ved in vivo NMR-diagnostik, fremgangsmåde til fremstilling heraf samt komplekse salte velegnede til anvendelse i detdiagnostike middel | |
| JPH0768193B2 (ja) | 生理学的に認容性のｎｍｒ―造影剤用錯塩 | |
| JPS63119446A (ja) | ポリ−（酸−アルキレン−アミノ）−アルカンの常磁性多価金属塩 | |
| EP0355097A1 (de) | Substituierte cyclische komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel | |
| IE67551B1 (en) | Macrocyclic chelating agents and chelates thereof | |
| EP0277088A2 (de) | Polymer-Komplexe, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| PT98000B (pt) | Metodo de utilizacao de complexos de acido aminofosfonico como agentes produtores de imagens | |
| CN115484992A (zh) | 药物制剂 | |
| IE904319A1 (en) | 10-(2'-Hydroxy-3'POLYOXAALKYL)-1,4,7-TRISCARBOXYMETHYL-¹1,4,7,10-TETRAAZACYCLODODECANE | |
| US4454107A (en) | Tc99m-Phenida, radioscintigraphic agent for diagnosis of hepatoniliary disease | |
| US3062719A (en) | Trisodium calcium diethylenetriaminepentaacetic acid, compositions containing the same, and the use thereof | |
| JPWO2004085452A1 (ja) | 石灰化組織親和性化合物 | |
| EP0497356B1 (en) | Compositions and method for soft tissue tumors | |
| US20030133872A1 (en) | Radiopharmaceutical agent for the treatment of early stage cancer | |
| CA1222692A (en) | Tc99m-phenida, radioscintigraphic agent for diagnosis of hepatobiliary disease | |
| ITMI980477A1 (it) | Chelati complessi di manganese ad alta relassivita' in siero | |
| JPH0656802A (ja) | テトラアザシクロドデカン誘導体およびその用途 | |
| AU2002353865A1 (en) | Radiopharmaceutical agent for the treatment of early stage cancer | |
| JPH01283229A (ja) | Ｔｃ‐９９ｍ‐ω‐アルキルホスフイニコ‐１‐ヒドロキシアルカン‐１，１‐ジホスホネート含有生成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |