[go: up one dir, main page]

DK167531B1 - Pyrrolidinon- og oxazolidinonderivater og deres anvendelse til fremstilling af farmaceutiske praeparater - Google Patents

Pyrrolidinon- og oxazolidinonderivater og deres anvendelse til fremstilling af farmaceutiske praeparater Download PDF

Info

Publication number
DK167531B1
DK167531B1 DK288686A DK288686A DK167531B1 DK 167531 B1 DK167531 B1 DK 167531B1 DK 288686 A DK288686 A DK 288686A DK 288686 A DK288686 A DK 288686A DK 167531 B1 DK167531 B1 DK 167531B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
oxazolidinone
methyl
methoxyphenyl
mmol
general formula
Prior art date
Application number
DK288686A
Other languages
English (en)
Other versions
DK288686A (da
DK288686D0 (da
Inventor
Walter Klose
Gerald Kirsch
Andreas Huth
Wolfgang Froehlich
Henry Laurent
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of DK288686A publication Critical patent/DK288686A/da
Publication of DK288686D0 publication Critical patent/DK288686D0/da
Application granted granted Critical
Publication of DK167531B1 publication Critical patent/DK167531B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F02—COMBUSTION ENGINES; HOT-GAS OR COMBUSTION-PRODUCT ENGINE PLANTS
    • F02B—INTERNAL-COMBUSTION PISTON ENGINES; COMBUSTION ENGINES IN GENERAL
    • F02B1/00—Engines characterised by fuel-air mixture compression
    • F02B1/02—Engines characterised by fuel-air mixture compression with positive ignition
    • F02B1/04—Engines characterised by fuel-air mixture compression with positive ignition with fuel-air mixture admission into cylinder

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Den foreliggende opfindelse angår dels hidtil ukendte oxazoli-dinonderivater med virkning mod betændelser, dels pyrrolidi-non- og oxazolidinonderivaters anvendelse til fremstilling af farmaceutiske præparater til lokal behandling af betændelser.
5 Der kendes allerede talrige forbindelser med den almene formel I ifølge krav 4. Således beskrives f.eks. i US-patentskrift nr. 4.012.495 pyrrol i donderivater med den almene formel I og i US-patentskrift nr. 4.186.129 oxazolidinonder ivater med den almene formel I. Af disse patentskrifter fremgår, at disse 10 forbindelser udmærker sig ved en centraldepressiv, antidop-aminerg, antinociceptiv og antikonvulsiv virkning og derudover har stærke phosphodiesterasehæmmende egenskaber.
Det har nu vist sig, at forbindelserne med den almene formel I, som defineret i patentkrav 4, har en kraftig antiinflam-15 matorisk virkning ved topisk applikation.
Antiinflammatorisk virksomme forbindelser med den almene formel I ifølge patentkrav 4 er sådanne forbindelser, der som substituenterne R1 og R2 bærer et hydrogenatom eller en eventuelt af et oxygenatom afbrudt hydrocarbonrest med maksimalt 8 20 carbonatomer. Substituenterne og R2 kan være ens eller forskellige. Egnede hydrocarbonrester R^ og R2 er mættede eller umættede, alicykliske, cykloaliphati ske eller aromatiske hydrocarbonrester som f.eks. methylgruppen, ethy1 gruppen, propylgrup-pen, isopropylgruppen, butylgruppen,sek- buty1 gruppen, isobutyl-25 gruppen, tert.-buty1 gruppen, penty 1 gruppen, hexyl gruppen , al-lylgruppen, 2-propynylgruppen, cyklopentylgruppen, cyklohexyl-gruppen, cyklopropylmethylgruppen, cyklopentylmethylgruppen, cyklopentenylmethyl gruppen, phenylgruppen eller benzyl gruppen.
Egnede, af et oxygenatom afbrudte hydrocarbonrester R1 og R2 30 er f.eks. 2-tetrahydrofuranylgruppen og 2-tetrahydropyranyl-gruppen. Som substituent R^ egner især methylresten sig. Som hydrocarbonrester R2 kan forbindelserne med den almene formel I ifølge patentkrav 4 indeholde de samme grupper, som er angi- 2 vet for substituenterne og R2 . Egnede, af en oxogruppe substituerede hydrocarbonrester er især hydrocarbonrester, der er substitueret i a-stilling, dvs. acylgrupper. Egnede acylgrup-per er sådanne grupper, der afledes af mættede eller umættede, 5 aliphatiske, cykloaliphatiske eller aromatiske hydrocarboner med maksimalt 8 carbonatomer, som f.eks. 1-oxoalkylgrupper (formyl-, acetyl-, propionyl-, butyryl-, isobutyryl-, tri-methylacetylgruppen etc.), 1-oxoalkylcykloalkylgrupper, såsom cyklopentylcarbonylgruppen, cyklohexylcarbonylgruppen eller ΒΙΟ cyklopropyl-l-oxopropylgruppen eller aromatiske grupper, såsom benzyl gruppen eller 4-methylbenzyl gruppen.
Egnede alkylgrupper R4 er f.eks. ethylgruppen, propylgruppen, isopropyl gruppen eller især methylgruppen .
15
Hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I ifølge patentkrav 4 er de i patentkrav 1 karakteriserede oxazolidi-nonderivater med den almene formel la. Disse stoffer kan fremstilles på samme måde som de hidtil kendte oxazolidinonderiva-20 ter ved, at man omdanner en acetophenon med den almene formel II
R50 25 CH30-^ C0CH3 (II), hvori R5 har den i krav 1 angivne betydning, til en cyanhydrin med den almene formel III 30
R cO HO CN
/H v C H 3 0—y -C-CH3 (III),
35 reducerer denne til aminen med formlen IV
3 R50 HO ch3 \/ // \\ x CH30—U ')- C-CH2NH2 (IV), 5 VUL./
og kondenserer denne med en carbonylforb i ndel se med den almene formel V
/x 10 o = c (V)# hvor X betegner chloratomer, lavere a 1koxygrupper (fortrinsvis 15 methoxygrupper eller ethoxygrupper) eller 1-imidazolylrester.
Denne reaktionsfølge kan f.eks. gennemføres under de betingelser, der er beskrevet i US-patentskrift nr. 4.186.129.
Den ant i i nf 1ammatori ske virkning af forbindelserne med den 20 almene formel I ifølge patentkrav 4 blev bestemt ved hjælp af rotteøreforsøget efter Tonelli (Endocrinol. ΊΤ_, 1965, 625 og
Proc. Soc. Exp. Med., 159, 1978, 223) som følger:
Forskellige koncentrationer af prøvestoffet blev opløst i en 5 25 volumen% ethanolisk krotonolieopløsning eller dispergeret ved fem minutters behandling i et ultralydsbad. Per koncentration blev der hver gang påført 50 μΐ af denne opløsning og stoffri krotonolieopløsning på de to ydre øresider af ti narkotiserede Wistar-rotter (vægt 160 til 200 g) ved hjælp af en 1 ml tuber-30 kulinsprøjte. En ubehandlet gruppe tjente som kontrol.
Fem timer efter behandlingen blev dyrene aflivet ved behandling med C02-gas, og ørerne blev afskåret og vejet parvis.
35 Som mål for den topiske betændelseshæmmende virkning af for søgsstofferne fastlagdes den procentvise hæmning af den af krotonolien fremkaldte vægtforøgelse.
4
Den efterfølgende tabel viser de i dette forsøg opnåede resul tater.
Tabel 1 5
Nr. Forbindelse ED5ø[mg/kg3 1 Bufexamac 15,0 2 Bendazac 15,0 3 Hydrocortison-17-butyrat 0,5 10 4 4-(3-cykl openty1oxy-4-methoxypheny1) - 2-pyrrolidon 0,6 5 4-[4-methoxy-3-(3-tetrahydrofuryloxy)- phenyl]-2-pyrroli don 0,2 6 4-(3-i sobutoxy-4-methoxypheny1) - 2- 15 pyrrol i don 1,1 7 5-methyl-5-[4-methoxy-3-(3-tetrahydro- pyrany1oxy)-phenyl]-oxazolidinon Q,18 8 5-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxy- phenyl)-3,5-dimethyl-2-oxazoli di non 0,22 20 9 5-(3-ethoxy-4-methoxy-pheny1)-3,5- dimethyl-2-oxazolidinonen 0,18 10 5-(3-propynyloxy-4-methoxyphenyl)-2- oxazolidinon 2,0 11 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-2- 25 oxazolidinon 0,6 12 5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyphenyl)- 2-oxazolidinon 1,0 13 5-(3-cyklopenty1oxy-4-methoxyphenyl)- 5-methyl-2-oxazolidinon 1,2 30 14 5-[3-(3-tetrahydrofuryloxy)-4-methoxy- pheny1]-2-oxazolidinon 0,5 15 5-(4-methoxy-3-propoxypheny1)-2-oxa- zolidinon 1,3 16 5-(3-ally1oxy-4-methoxyphenyl)-2-oxa- 35 zolidinon 3,2 17 5-methyl-5-(3-cyklopropylmethoxy-4- methoxyphenyl)-2-oxazoli di non 0,5 18 5-methyl-5-{4-methoxy-3-propoxypheny1)- DK 1b/b31 Bl 5 2-oxazo1 i di non 2,3 19 5-methyl-5-(3-butoxy-4-methoxyphenyl)- 2-oxazolidinon 2,7 20 5-methy1-5-(3 -isopropoxy-4-methoxy- 5 phenyl-2-oxazolidinon 1,7 21 5-methy1-5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 2-oxazolidinon 1,3
De anførte resultater viser, at forbindelserne med den almene 10 formel I ved topisk applikation er væsent 1 igt kraftigere antiinflam-matorisk virksommme end de hidtil kendte sammenlignelige stoffer 1 og 2. De opnår nssten stærkt virksomme kortikoiders virkningsintensitet, såsom f.eks. hydrokortison-17-butyrat (stof 3).
15
Fremstillingen af de specielle lægemidler foregår på sædvanlig måde ved, at man omdanner de virksomme stoffer med egnede tilsætninger til den ønskede applikationsform, som f.eks. opløsninger, lotioner, salver, cremer eller plastre. I de således 20 formulerede lægemidler afhænger koncentrationen af virksomt stof af applikationsformen. Ved lotioner, cremer og salver anvendes fortrinsvis en koncentration af virksomt stof fra 0,01 til 10¾.
25 Lotionerne eller cremerne (olie/vand-emulsioner} og salverne (vand/olie-emulsionerne) kan fremstilles på konventionel måde under anvendelse af konventionelle emulgatorer (Kirk Othmer: Enzyclopedia of Chemical Technology, 3. oplag, 1979, John Wiley & Sons, New York etc. bind 8, side 900 til 930 og Dr. Otto 30 Albrecht-Neumliller: Rompps Chemie Lex i kon 7. oplag, 1973,
Franck'sche Verlagshandlung Stuttgart, side 1009 til 1013). De til disse emulsioner anvendte voksarter, emulgatorer og øvrige tilsætninger er de samme, som man konventionelt anvender (Dr. 0tto-Albrecht NeumUller: Rompps Chemie Lexikon, 7. oplag, 35 1973, Franck'sche Verlagshandlung Stuttgart, side 1427 og 1428) .
Et farmaceutisk præparat ifølge opfindelsen i form af en olie/ vand-emulsion kan bestå af hydrophile og/eller lipophile virk-
Ul\ I U / 30 I D I
6 somme stoffer, fedtfase, o1ie/vand-emulgator, vandig fase og konserveringsmiddel.
Som hydroph i 1 e og/eller lipophile virksomme stoffer kan der 5 anvendes fugtighedsbevarende faktorer (hydrokomplekser) som f.eks. glycerol, polyethylenglycoler eller aminosyreblandin-ger, Puroba-olie (= Jojoba-olie), vitaminer (fortrinsvis vitamin A og E), vi talkomplekser (som f.eks. placentaekstrakter), enzymer, urteudtræk (som f.eks. hammameli sekstrakt eller kamil-10 leekstrakt) eller proteiner (som f.eks. collagen). Som olieagtig fase eller som fedtfase i olie/vand-emulsionen egner hydro-carboner sig som f.eks. vaseline, paraffiner eller stearin eller voksarter som f.eks. bivoks. Egnede olie/vand-emuIgato-rer er f.eks. stearylal kohol, polyoxyethylenstearater (som 15 f.eks. MYRiB)) , kompleksemulgatorer (som f.eks. Amphoter i ri®) og sorbitanfedtsyreestere (som f.eks. Spar^ eller carboxyviny1-polymerisater (som f.eks. Carbopol©). Den vandige fase kan derudover også indeholde pufferstoffer som f.eks. di natriumsal-tet af ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraeddikesyre og konserve-20 ringsmidler såsom chlorquinaldol, paraben eller benzalkonium-chlorid.
I olie/vand-emulsionen andrager andelen af den indre emulsion fortrinsvis 10 til 49 vægt% og partikelstørrelsen for den in-25 dre emulsion ligger fortrinsvis mellem 1 μ og 100 μ.
Et farmaceutisk præparat ifølge opfindelsen i form af en vand/olie-emulsion består ligeledes af hydrophile og/eller lipophile virksomme stoffer, sådan som de også anvendes i 30 olie/vand-emulsionen, fedtfase, vand/olie-emulgator og van dig fase. Som olieagtig fase eller fedtfase i vand/olie-emul-sionen kan der anvendes hydrocarboner som f.eks. paraffiner og vaseline, syntetiske, vegetabilske og animalske olier, henholdsvis voksarter (som f.eks. olivenolie, jordnøddeolie, fin 35 benolie, mandelolie, lanolin, bivoks eller solsikkeol ie), som vandig fase renset, demineraliseret vand og som vand/olie-emulgator uldfedt (=lanolin), fedtalkoholer som f.eks. cetylalko-hol, myr i sty 1 al kohol, stearylal kohol eller cerylal kohol , fedtsy DK 167531 Bl 7 reestere som f.eks. bivoks {Cera alba) eller voksalkoholestere eller blandingsestere (som f.eks. Dehymul^B)) .
I vand/olie-emu1 s ionen andrager andelen af den indre emulsion 5 fortrinsvis 30 til 40 vægt%, og partike1 stør re 1 sen for den indre emulsion ligger fortrinsvis mellem 1 μ og 100 μ.
Det findispergerede system tilsættes desuden det mikroniserede virksomme stof (kornstørrelse fortrinsvis 1 til 20 μ) og even-10 tuelt også duftstoffer som f.eks. dem fra Crematest®-serien og omrøres indtil ensartet fordeling af samme.
Derudover er forbindelserne med den almene formel I ifølge patentkrav 4, eventuelt i kombination med de sædvanlige bærer-15 midler og hjælpestoffer, også egnede til fremstilling af inhaleringsmidler, der kan anvendes til behandling af allergiske sygdomme i luftvejene som f.eks.bronkial astma eller rhinitis.
Desuden egner forbindelserne med formlen I sig også i form af 20 kapsler, tabletter eller dragees, der fortrinsvis indeholder 10 til 200 mg virksomt stof og indgives oralt eller i form af suspensioner der fortrinsvis indeholder 100 til 1500 mg virksomt stof pr. dosisenhed og indgives rektalt også til behandling af allergiske sygdomme i tarmkanalen, såsom colitis ulce-25 rosa og colitis granulomatosa.
De efterfølgende udførelseseksempler tjener til belysning af opf i ndel sen.
30 1. Udførelseseksempler angående farmaceutiske præparater
Eksempel 1 a) Fremstilling af olie/vand-emulsionen.
35 10.00 g dinatriumedetat og 10,00 g chlorquinandol opløses i 300.00 g renset, deminera 1 i seret vand og tilsættes 10,00 g Carbopo δ
Denne blanding indføres under kraftig omrøring i en smelte af 80,00 g vaseline (DAB 8) - DAB er forkortelsen for Deutsche Arzneibuch, amtslig udgave, 8. oplag, 1978 - 40,00 g stearylalkohol, 30,00 g MYrJ® og 50,00 g Pur-oba-olie.
5 Blandingen omrøres, indtil der opstår en emulsion med en partikelstørrelse på 20-70 μ.
b) Fremstilling af vand/olie-emulsionen.
10 230,00 g renset, demineraliseret vand indføres under kraf tig omrøring i en smelte af 220,00 g vaseline (DAB 8), 10.00 g Dehymul^® og 10,00 g Cera alba. Blandingen omrøres, indtil der opstår en emulsion med en partikelstørrelse på 20-70 μ.
15 c) Fremstilling af en creme.
Vand/olie-emulsionen indføres under kraftig omrøring og under et vakuum på 10 mm Hg i olie/vand-emulsionen. Man b 1 i — 20 ver ved med at røre, indtil der opstår en dispersion med en partikelstørrelse på 10-50 μ, og fjerner vakuumet.
Til 95,000 g af dette salvegrundlag sattes under omrøring 5.000 g mikroniseret 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-3- 25 oxazo1idinon, partikelstørrelse overvejende 1 til 20 μ, og der omrøres indtil det virksomme stof er fordelt ensartet i salvegrundlaget.
Eksempel 2 30 97,000 g af det ifølge eksempel 1 c fremstillede salvegrundlag tilsættes 3,000 g mikroniseret 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrroli don, partikelstørrelse overvejende 1 til 20 μ, og der omrøres, indtil det virksomme stof er fordelt ensar-35 tet i salvegrundlaget.
Eksempel 3 DK 167531 B1 9 95.000 g af det ifølge eksempel 1 c fremstillede salvegrundlag tilsættes 5,000 g mikroniseret 4-(3-isobutoxy-4-methoxypheny1)-2-pyrroli don, part i kelsørrelse overvejende 1 til 20 μ, og der omrøres, indtil det virksomme stof er fordelt ensartet i salve- 5 grundlaget.
Eksempel 4 97,500 g af det ifølge eksempel 1 c fremstillede salvegrundlag 10 tilsættes 2,500 g mikroniseret 5-[4-methoxy-3-(2-tetrahydrofu- rany1oxy)-pheny11-2-oxazolidinon, partikelstørrelse overvejende 1 til 20 μ, og der omrøres, indtil det virksomme stof er fordelt ensartet i salvegrundlaget.
15 Eksempel 5 95.000 g af det ifølge eksempel 1 c fremstillede salvegrundlag tilsættes 5,000 g mikroniseret 5-methyl-5{3-cyklopropylmetho-xy-4-methoxypheny1)-2-oxazoli di non, partikelstørrelse overvejen- 20 de 1 til 20 μ, og der omrøres, indtil det virksomme stof er fordelt ensartet i sa1 vegrund 1 åget.
Eksempel 6 25 45,000 g vaseline (DAB-8), 19,600 g paraffinolie, 5,000 g cetyl- alkohol, 5,000 g bivoks og 5,000 g sorbitansesquinol at smeltes sammen, tilsættes en opløsning af 0,2000 g p-hydroxybenzoesyre-ester i 15,2 g demineraliseret vand og emulgeres ved 50°C. Derpå lader man emulsionen afkøle, tilsætter 5,000 g mikronise-30 ret 4-{3-cyklopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon, parti kelstørrelse overvejende 1 til 20 μ, og omrører, indtil det virksomme stof er fordelt ensartet i salvegrundlaget.
Eksempel 7 35 1.000 g mikroniseret 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxypheny1)-2-pyrrolidon (middelkornstørrelse: mindre end 8 μ) og 39,000 g formalet lactose blandes. Til applikation af inhaleringsmidlet anvendes hver gang 200 mg af blandingen.
Eksempel 8 10
En spraydåse, som er forsynet med en doseringsventil (en dosis = 200 mg,„ dette svarer til 5 mg virksomt stof), fyldes med 250 5 mg 4-(3,cyklopentyloxy-4-methoxypheny1)-2-pyrrolidon og 5,0 ml FrigeriD 12/114 (40:60).
Eksempel 9 10 5,00 g polyoxyethylenpolyoxypropylenpolymer og 25,00 g polyvinyl- pyrrolidon opløses i 800 ml bidesti 1 leret vand, og opløsningen tilsættes 50,000 g 4-{3-cyklopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyr-rolidon og homogeniseres. Derpå fyldes den opnåede suspension op med bidestilleret vand til 2000 ml, portioner på 50 ml af 15 suspensionen fyldes i små infusionsflasker, og prøverne indfryses i 150 minutter ved -30°C og frysetørres i 48 timer.
Før brug gensuspenderes prøven i 50 ml bidestilleret vand, og denne suspension indgives rektalt.
20 2. Udførelseseksempler angående syntesen af oxazolidinonderi-vaterne med den almene formel la
Eksempel 1 25 3,10 g (15,0 mmol) 3-allyloxy-4-methoxyacetophenon, 2,18 ml (16,4 mmol) trimethylsilylcyanid og 126 mg (0,39 mmol) zinkjo-did blev omrørt i 5 timer ved 100°C og i 14 timer ved stuetemperatur under argon. Reaktionsblandingen tilsattes 4,6 ml 30 ether og blev dryppet til 0,69 g (18,5 mmol) 1 i thiumalumi nium- hydrid i 13,5 ml ether. Efter en omrøringstid på 1 time ved en badtemperatur på 40°C blev reaktionsblandingen i rækkefølge tilsat 0,7 ml vand, 0,75 ml 4 N natronlud og 2,1 ml vand. Det faste stof, der dannedes, blev udvasket flere gange med ether, 35 og de forenede etherfaser blev tørret over natriumsulfat, fil treret og inddampet (3,33 g olie). Efter fornyet tilsætning af 42 mg zinkjodid og 0,73 ml trimethylsi lylcyanid blev der omrørt i yderligere 4 timer ved 100°C. Reaktionsblandingen blev DK 167531 Bl 11 fortyndet med 3 ml ether og dryppet til en suspension af 240 mg 1 i thiumaluminiumhydrid i 6 ml ether. Derpå blev der omrørt ved 40°C i 30 minutter og derefter tilsattes reaktionsblandingen 0,2 ml vand, 0,26 ml 4 N natronlud og 0,8 ml vand. Det 5 faste stof, der dannedes, blev vasket flere gange med ether, og de forenede etherfaser blev tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet. Den olieagtige remanens (2,06 g) blev omrørt i 31 ml tetrahydrofuran med 2,11 g (12,4 mmol) carbonyl-diimidazol i 20 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen 10 blev inddampet i vakuum, remanensen blev opløst i eddikesyreester, og den organiske opløsning blev vasket med 2 N saltsyre og vand, tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet (1,52 g olie). Ved kromatografi på kieselgel med methylenchlo-rid/ether (1:1) opnåedes 260 mg 5-methyl-5-(3-allyloxy-4-me-15 thoxyphenyl)-2-oxazolidinon som olie.
Ifi-NMR (CDCl 3) : δ = 1,75 (2, 2H), 3,63 (s, 2H), 383, (s, 3H) 4,55 (pseudo d, 2H), 5,10-6,23 (m, 4H), 6,80 (pseudo d, 3H).
20
Eksempel 2 2,84 g (12,9 mmol) 3-cyklopropy1methoxy-4-methoxyacetophenon, 1,87 ml (14,0 mmol) trimethylsilylcyanid og 109 mg (0,33 mmol) 25 zink jod id blev om rørt i 5 timer ved 100°C og i 14 timer ved stuetemperatur. Efter tilsætning af 4,5 ml ether blev blandingen dryppet til 0,6 g (15,8 mmol) 1 ithiumaluminiumhydrid i 12 ml ether, og der omrørtes i 1 time ved 40°C (badtemperatur). Reaktionsblandingen blev i rækkefølge tilsat 0,7 ml vand, 0,75 30 ml 4 N natronlud og 2,1 ml vand. Det faste stof, der dannedes, blev vasket flere gange med ether, og de forenede etherfaser blev tørret med natriumsulfat, filtreret og inddampet i vakuum. Remanensen (2,31 g olie) blev omrørt med 2,21 g (13,0 mmol) carbonyldiimidazol i 33 ml tetrahydrofuran i 4 timer ved 35 stuetemperatur. Den yderligere gennemførelse foregik analogt med eksempel 1. Der opnåedes 558 mg 5-methyl-5-(3-cyklopropy1 -methoxy-4-methoxyphenyl)-2-oxazolidinon med smeltepunkt 96 til 97 0 C.
Eksempel 3 12 1,63 g (7,8 mmol) 3-propoxy-4-methoxyacetophenon, 1,1 ml (8,5 mmol) trimethylsi lylcyarrid og 66 mg (0,21 mmol) zinkjodid blev 5 omrørt i 4,5 timer ved 100°C og i 14 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen tilsattes 4,6 ml ether og blev dryppet til 0,36 g (9,6 mmol) 1 i thi umalumi ni umhydri d i 7 ml ether. Efter 1 times omrøring ved 40°C (badtemperatur) tilsattes reakt ions-blandingen efter hinanden 0,4 ml vand, 0,4 ml 4 N natronlud og 10 1 ml vand. Den yderligere gennemførelse var analog med eksem pel 1, blot blev der ved fornyet tilsætning af reagenserne anvendt 20 mg zinkjodid og 0,36 ml trimethylsi lylcyanid, henholdsvis tilsat 0,1 ml vand, 0,13 ml 4 N natronlud og 0,4 ml vand. Til carbonyl eri ngen anvendtes 1,19 g (7,0 mmol) carbo-15 nyldiimidazol i 17,5 ml tetrahydrofuran. Der opnåedes 152 mg 5-methyl-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-2-oxazolid i non som krystallinsk olie. Omkrystallisation i eddikesyreester gav et smeltepunkt på 78eC.
20 Eksempel 4 3,47 g (15,6 mmol) 3-butoxy-4-methoxyacetophenon, 2,26 ml (17,0 mmol) trimethylsilylcyanid og 131 mg (0,91 mmol) zinkjodid blev omrørt i 5 timer ved 100°C og i 14 timer ved stuetem-25 peratur. Efter tilsætning af 4,6 ml ether blev blandingen dryppet til 0,73 g (19,2 mmol) 1 ithiumaluminiumhydrid i 14 ml ether, og der blev omrørt i en time ved 40eC {badtemperatur). Den yderligere gennemførelse foregik analogt, med eksempel 2, blot blev der anvendt 2,18 g (12,8 mmol) carbonyldiimidazol i 30 32,5 ml tetrahydrofuran. Der opnåedes 569 mg 5-methy1-5-(3- butoxy-4-methoxypheny1)-2-oxazolidinon med smeltepunkt 108-109°C (fra eddikesyreester).
Eksempel 5 35 3,01 g (14,5 mmol) 3-isopropy1-4-methoxyacetophenon, 2,1 ml (15,8 mmol) trimethylsilylcyanid og 122 mg (0,38 mmol) zinkjodid blev omrørt i 5 timer ved 100°C og i 14 timer ved stuetem- DK 167531 B1 13 peratur under argon. Den yderligere gennemførelse foregik analogt med eksempel 1. Der opnåedes 456 mg 5-methy1-5-(3-isopro-poxy-4-methoxypheny1)-2-oxazoli di non med smeltepunkt 67 til 69,5°C.
5
Eksempel 6 1,66 g (8,55 mmol) 3-ethoxy-4-methoxyacetophenon, 1,24 ml (9,3 mmol) trimethylsilylcyanid og 72 mg (0,22 mmol) zinkjodid blev 10 omrørt i 5 timer ved 100°C og i 14 timer ved stuetemperatur under argon. Reaktionsblandingen blev fortyndet med 2,5 ml ether og dryppet til 0,4 g (10,5 mmol) 1 ithiumalumi niumhydrid i 8 ml ether. Efter en omrøringstid på 1 time ved 40°C (bad-temperatur) tilsattes reaktionsblandingen efter hinanden 0,45 15 ml vand, 0,45 ml 4 N natronlud og 1,1 ml vand. Det faste stof, der dannedes, blev vasket ud med ether flere gange, og de forenede etherfaser blev tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet i vakuum. Remanensen (1,5 g) blev omrørt i 24 ml te-trahydrofuran med 1,61 g (9,5 mmol) carbonyldiimidazol i 4 ti-20 mer ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen blev inddampet, remanensen blev opløst i eddikesyrester, og den organiske opløsning blev vasket med 2 N saltsyre og vand, tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet (0,8 g olie). Kromatografi på kieselgel med methy1enchlorid/ether (1:1) gav 370 mg 25 5-methy1-5-(3-ethoxy-4-methoxypheny1)-2-oxazo1 i di non med smel tepunkt 63 til 65°C.
Eksempel 7 30 3,7 g (15,7 mmol) 4-methoxy-3-(3-tetrahydrofuryloxy)-acetophe- non, 2,3 ml (17,1 mmol) trimethylsi lylcyanid og 134 mg (0,40 mmol) zinkjodid blev omrørt i 5 timer ved 100°c og i 14 timer ved stuetemperatur under argon. Den yderligere gennemførelse foregik analogt med eksempel 1. Der opnåedes 600 mg 5-methyl-35 5-[4-methoxy-3-(3-tetrahydrofury1oxy)-phenyl]-2-oxazolidinon som farveløs olie.
Eksempel 8 14 500 mg (1,8 mmol) 5-methyl-5-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-oxazolidinon, 113 mg (2,0 mmol) kaliumhydroxid og 5 0,15 ml (2,2 mmol) methyljodid blev omrørt i 4 ml tetrahydrofu- ran i 4 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev filtreret, og filtratet blev tilsat 30 ml vand og derpå ekstraheret med eddikesyreester. Eddikesyreesterfasen blev vasket med vand, tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet (390 10 mg gul olie). Ved papir1agskromatografi (PSC)-adskillelse med methylenchlorid/ether (1:1) opnåedes 212 mg 5-(3-cyklopropy1-methoxy-4-methoxyphenyl)-3,5-dimethyl-2-oxazolidinon som olie.
Eksempel 9 15 500 mg (2,0 mmol) 5-methyl-5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-oxa-zo1idinon, 125 mg (2,22 mmol) kaliumhydroxid og 0,167 ml (2,38 mmol) methyljodid blev omrørt i 4 ml.tetrahydrofuran i 4 timer ved stuetemperatur. Den yderligere gennemførelse foregik ana-20 logt med eksempel 8. Der opnåedes 201 mg 5-(3-ethoxy-4-metho- xyphenyl)-3,5-dimethyl-2-oxazolidinon som olie.
Eksempel 10 25 500 mg (2,0 mmol) 5-methyl-5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-oxa- zolidinon blev først omrørt med 60 mg (2,5 mmol) natriumhydrid i 14 ml dimethylformamid i 30 minutter og efter tilsætning af 0,29 ml (3,0 mmol) (brommethyl)-cykl opropan i 17 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen tilsattes 50 ml vand og 30 blev derpå ekstraheret med eddikesyreester. Eddikesyreesterfa- sen blev vasket med vand, tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet (766 mg gul olie). Ved kromatografi på kieselgel med methylenchlorid/ether (1:1) opnåedes 438 mg 5-methyl-5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-cykl opropy1 methyl-2-oxazolidinon 35 som olie.
Eksempel 11

Claims (5)

1. Oxazolidinonderivater, kendetegnet ved, at de 20 har den almene formel la R5-0 ch3 1/CH*—NH CH3-0--(la, '—' 0-c=o hvori R5 betegner en hydrocarbonrest med to til fire carbon-atomer. 1 Oxazolidinonderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 5-methyl-5-(3-allyloxy-4-methoxyphenyl) -2-oxa- 25 zolidinon, 5-methyl-5-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) - 2. oxaz ol idinon, 5 -methyl -5-(4 -me thoxy- 3 -propoxyphenyl )-2- oxa-zolidinon, 5-methyl-5- (3-butoxy-4-methoxyphenyl) -2-oxazolidi-non, 5-methyl-5- (3-isopropoxy-4-methoxyphenyl) -2-oxaz ol idinon eller 5 -methyl -5-(3- ethoxy- 4 -methoxyphenyl )-2- oxazol idinon.
3. Farmaceutiske præparater til lokal behandling af betændel ser, kendetegnet ved, at de som virksomt stof indeholder et eller to oxazol idinonderi vat er ifølge krav l eller 2.
4. Anvendelse af et pyrrolidinon- og oxazolidinonderivat med 10 den almene formel I R4 r20 'CH2‘-N -k" (!) \zzJ ->c=o hvori X betegner et oxygenatom eller en methylengruppe, og R2 betegner et hydrogenatom eller ens eller forskellige, mættede eller umættede alicykliske, cykloalifatiske eller aro-15 matiske hydrocarbonrester med maksimalt 8 carbonatomer eller 2-tetrahydrofuranyl- eller 2-tetrahydropyranylgruppen, R3 betegner et hydrogenatom eller en hydrocarbonrest som defineret for og R2 eller en deraf afledt acylgruppe, og R4 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med maksimalt 20 fire carbonatomer, til fremstilling af farmaceutiske præparater til lokal behandling af betændelser. 1 Anvendelse af et pyrrolidinon- og oxazolidinonderivat med den almene formel I ifølge krav 4 til fremstilling af farma- DK 167531 B1 ceutiske præparater til lokal behandling af betændelser og i form af en opløsning, salve, creme eller lotion.
6. Anvendelse af et pyrrolidon- og oxazolidinonderivat med den almene formel I ifølge krav 4 til fremstilling af farma- 5 ceutiske præparater til lokal behandling af betændelser og i form af et pulver.
7. Anvendelse af et oxazolidinonderivat med formlen I ifølge krav 4 til fremstilling af farmaceutiske præparater til lokal behandling af betændelser, kendetegnet ved, at 10 oxazolidinonderivatet er 5-methyl-5-[4-methoxy-3-(3-tetrahy-drofuranyloxy)-phenyl]-2-oxazolidinon, 5-(3-cyklopropylmeth-oxy-4-methoxyphenyl)-3,5-dimethyl-2-oxazolidinon, 5-(3-eth-oxy-4-methoxyphenyl)-3,5-dimethyl-2-oxazolidinon, 5-methyl-5-(3 - ethoxy- 4 -methoxyphenyl) - 3 - cyklopropylmethyl - 2 - oxazolidinon, 15 5-methyl-5- (3-cyklopropylmethoxyphenyl) -3-isopropyl-2-oxazoli- dinon eller 5-methyl-5- (3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) - 3-benzyl-2-oxazolidinon.
DK288686A 1984-10-19 1986-06-19 Pyrrolidinon- og oxazolidinonderivater og deres anvendelse til fremstilling af farmaceutiske praeparater DK167531B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3438839 1984-10-19
DE19843438839 DE3438839A1 (de) 1984-10-19 1984-10-19 Pharmazeutische praeparate
PCT/DE1985/000472 WO1986002268A1 (fr) 1984-10-19 1985-10-18 Preparations pharmaceutiques
DE8500472 1985-10-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK288686A DK288686A (da) 1986-06-19
DK288686D0 DK288686D0 (da) 1986-06-19
DK167531B1 true DK167531B1 (da) 1993-11-15

Family

ID=6248597

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK288686A DK167531B1 (da) 1984-10-19 1986-06-19 Pyrrolidinon- og oxazolidinonderivater og deres anvendelse til fremstilling af farmaceutiske praeparater

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0198919B1 (da)
JP (2) JPH0742229B2 (da)
AU (2) AU5095885A (da)
DE (2) DE3438839A1 (da)
DK (1) DK167531B1 (da)
FI (1) FI862590A7 (da)
NO (1) NO164897C (da)
WO (1) WO1986002268A1 (da)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5783591A (en) * 1984-10-19 1998-07-21 Schering Aktiengesellschaft Administration of oxazolidinone and pyrolidinone compounds for the treatment of inflammation
US4681940A (en) * 1985-11-19 1987-07-21 American Home Products Corporation 5-[3-[[2-quinolyl]methoxy]phenyl]-1,3-oxazoles
DE3639225A1 (de) * 1986-11-14 1988-05-19 Schering Ag Verwendung von 5-(subst. phenyl)-oxazolidinonderiaten als psychopharmaka
HU203330B (en) * 1987-06-10 1991-07-29 Pfizer Process for producing oxazolidin-2-one derivatives and hypoglychemic pharmaceutical compositions containing them
DE68915595T2 (de) * 1988-03-24 1994-09-15 Sankyo Co Verwendung von Isoxazolinonen als cerebro-aktive Medikamente.
DK0542795T5 (da) * 1990-08-03 1998-09-07 Smithkline Beecham Corp TNF-inhibitorer
US5124455A (en) * 1990-08-08 1992-06-23 American Home Products Corporation Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents
US5547979A (en) * 1992-03-30 1996-08-20 Smithkline Beecham TNF inhibition
JPH11500110A (ja) * 1995-02-10 1999-01-06 シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト Ｔｎｆ−抑制用製剤
DE19540475A1 (de) * 1995-10-20 1997-04-24 Schering Ag Chirale Methylphenyloxazolidinone
US6770658B2 (en) * 1998-09-09 2004-08-03 Inflazyme Pharmaceuticals Ltd. Substituted γ-phenyl-Δ-lactams and uses related thereto
DE60233884D1 (de) * 2001-10-16 2009-11-12 Memory Pharmaceutical Corp 4(4-alkoxy-3-hydroxyphenyl)-2-pyrrolidon-derivate als pde-4-hemmer zur behandlung von neurologischen syndromen
WO2004098592A1 (ja) * 2003-05-06 2004-11-18 Senju Pharmaceutical Co. Ltd. オキサゾリジノン誘導体含有組成物
AR057218A1 (es) 2005-12-15 2007-11-21 Astra Ab Compuestos de oxazolidinona y su uso como pontenciadores del receptor metabotropico de glutamato

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2413935A1 (de) * 1974-03-20 1975-10-16 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone
SU888821A3 (ru) * 1976-12-03 1981-12-07 Шеринг Аг (Инофирма) Способ получени 5-(замещенный фенил)-оксазолидинонов или их серусодержащих аналогов
DE2655369A1 (de) * 1976-12-03 1978-06-08 Schering Ag 5-(subst. phenyl)-oxazolidinone und deren schwefelanaloga sowie verfahren zu deren herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
EP0198919B1 (de) 1990-02-28
EP0198919A1 (de) 1986-10-29
FI862590L (fi) 1986-06-17
JPS62501289A (ja) 1987-05-21
JPH0742229B2 (ja) 1995-05-10
FI862590A0 (fi) 1986-06-17
JPH0761978A (ja) 1995-03-07
AU4765390A (en) 1990-05-03
NO862439L (no) 1986-06-18
DK288686A (da) 1986-06-19
FI862590A7 (fi) 1986-06-17
NO164897B (no) 1990-08-20
DE3576118D1 (de) 1990-04-05
WO1986002268A1 (fr) 1986-04-24
NO862439D0 (no) 1986-06-18
DK288686D0 (da) 1986-06-19
NO164897C (no) 1990-11-28
AU5095885A (en) 1986-05-02
JP2669494B2 (ja) 1997-10-27
DE3438839A1 (de) 1986-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK167531B1 (da) Pyrrolidinon- og oxazolidinonderivater og deres anvendelse til fremstilling af farmaceutiske praeparater
CA2511255C (en) 2-piperidone derivatives as prostaglandin agonists
EP0587756A1 (en) Novel immunosuppressive compounds
FR2514348A1 (fr) Nouveaux sels d'acides carboxyliques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JP2003507327A (ja) 化学化合物
WO1994024095A1 (en) Immunosuppressive agents
AU8285591A (en) Novel immunosuppressive compounds
FI93112B (fi) Menetelmä uusien kinolyylioksatsol-2-onien valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia proteiinikinaasi C:n inhibiittoreina
US5254574A (en) New tetrazole derivatives, process for their preparation and their use
JPS6222986B2 (da)
JPH06511483A (ja) インドール類
WO1994016697A1 (fr) Association synergisante ayant un effet antagoniste des recepteurs nk1 et nk2
US5998453A (en) Oxazolidinone compounds and pharmaceutical preparation containing them
MC1223A1 (fr) Nouveaux derives de 2-imino-imidazolidine,leur preparation et leur application en tant que medicaments
MX2008007687A (es) Compuestos y métodos para inhibir la interacción de proteínas bcl con compañeros enlazantes.
EP0077083B1 (fr) Nouveaux dérivés de la thioformamide, leur préparation et les médicaments qui les contiennent
Antonini et al. Indolizine derivatives with biological activity IV: 3‐(2‐Aminoethyl)‐2‐methylindolizine, 3‐(2‐aminoethyl)‐2‐methyl‐5, 6, 7, 8‐tetrahydroindolizine, and their iv‐alkyl derivatives
FR2486076A1 (fr) Aminocyclopentanone amides, leur preparation et compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0284202B1 (en) Substituted hydantoin compounds
JPWO1997033885A1 (ja) ５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン誘導体及び該誘導体を含有する医薬組成物
US4132725A (en) Substituted 3,1-benzazasilin-4-ones
AU681338B2 (en) Sex steroid activity inhibitors
JPS60188373A (ja) 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物
EP0408714A1 (en) Heterocyclic sulphonylnitromethanes, process for their preparation and pharmaceutical compositions.
EP0032708B1 (en) Tryptophan derivative, process for preparing same and a pharmaceutical composition containing such derivative

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired