DK166877B1 - Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilderivater - Google Patents

Description

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte carbostyriIder i vater med den almene formel (1) DK 166877 B1 i C 0 5 !! /—\ 2

C - A - N_N - R

^ (1) 10 I 0 i1 hvori R^ betegner et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere alkenyl gruppe, en lavere alkynylgruppe eller en 2 15 phenyl - lavere-alkylgruppe; R betegner en lavere alkano- ylgruppe, en lavere alkoxycarbonylgruppe, en furoylgrup-pe, en lavere alkansulfonylgruppe, en benzoylgruppe (der kan have 1-3 substituenter valgt blandt en lavere alkylgruppe, en lavere alkoxygruppe, et halogenatom, en cyano-20 gruppe, en aminogruppe og en nitrogruppe på phenylringen, eller som kan have en lavere alkylendioxygruppe som sub-stituenten på phenylringen), en phenyl-lavere-alkenylcar-bonylgruppe (der kan have 1-3 lavere alkoxygrupper som substituenterne på phenylringen), en phenoxy-1avere-al-25 kylgruppe eller en phenylsulfonylgruppe (der kan være substitueret med en lavere alkylgruppe i phenylringen); A betegner en lige eller forgrenet lavere alkylengruppe og carbon-carbonbindingen mellem 3- og 4-stillingeme i car-bostyrilskelettet er en enkel- eller en dobbeltbinding 30 eller farmakologisk acceptable syreadditionssalte heraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.

Forbindelserne med den almene formel 1 og farmakologisk 35 acceptable syreadditionssalte heraf udviser myokardial kontraktionsforøgende virkning (positiv inotrop virkning), koronar-blodstrømsforøgende virkning og hypotensiv DK 166877 B1 2 virkning, og de er således værdifulde som kardiotoniske midler til at helbrede forskellige hjertesygdomme som f.eks. forårsaget af hjertesvigt, kongestion, mitralisme, aurikulær fibrillation, aurikulær flimren, paroxysmal 5 atriel tachycardi og lignende. Specielt udviser carbosty-rilderivater med den almene formel 1 og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf glimrende virkninger i form af positiv inotrop virkning, koronar-blodstrømsforøgende virkning og hypotensiv virkning, medens de udviser 10 mindre toxicitet over for hjertet i form af f.eks. særdeles svag hjerteslagsforøgende virkning.

Visse carbostyrilderivater med værdifulde farmakologiske egenskaber er kendt fra tidligere litteratur f.eks.: 15 (a) Japansk patentskrift nr. 53-12515 (1978) omhandler 3,4-dihydrocarbostyrilderivater og syreadditionssalte heraf, hvor en piperazinylsubstitueret acetylgruppe, der kan være substitueret med en lavere alkylgruppe, 20 findes ved 6-stillingen i carbostyrilskelettet. Disse carbostyrilderivater er anvendelige som mellemprodukter ved fremstillingen af pharmaceutica, herunder va-sodilatorer og hypotensiva; 25 (b) Japansk patentansøgning Kokai (offentliggjort) nr.

Sho 51-118771 (1976) omhandler 3,4-dihydrocarbosty-rilderivater, hvor en piperazinyl-substitueret alka-noylgruppe, der kan være substitueret med en lavere alkylgruppe eller en aralkylgruppe, findes ved 6-30 stillingen i carbostyrilskelettet. Disse carbostyril derivater er anvendelige som mellemprodukter ved fremstillingen af pharmaceutica, såsom perifere vaso-dilatorer og hypotensiva; 35 (c) Japansk patentansøgning Kokai (offentliggjort) nr.

Sho 54-16478 (1979) omhandler 3,4-dihydrocarbostyril-derivater, i hvilke en 4-phenyl-l-piperazinyl-substi- 3 DK 166877 B1 tueret alkanoylgruppe er substitueret ved 6-stillin-gen i carbostyrilskelettet, og et halogenatom er substitueret ved 8-stillingen i carbostyrilskelettet. Disse dihydrocarbostyrilderivater er i besiddelse af 5 bl.a. Ø-adrenerg-, nervesystemstimulerende virkning, antihistamin virkning, perifer vasodilaterende virkning og hypotensiv virkning; (d) Japansk patentansøgning Kokai (offentliggjort) nr.

10 Sho 52-282 (1977) omhandler carbostyr ilder i vater, hvor en morpholinogruppe eller en piperidinsubstitue-ret alkanoylgruppe er substitueret ved 5-stillingen i carbostyrilskelettet, og en hydroxy-, lavere alkoxy eller lavere alkanoyloxygruppe er substitueret ved 8-15 stillingen af carbostyrilskelettet. Disse carbosty- rilderivater er i besiddelse af Ø-adrenerg virkning, entero-myometriumafslappende virkning, hypotensiv virkning, decholesterolinerende virkning, antispasmo-disk virkning, antiinflammatorisk virkning samt en 20 hel række yderligere virkninger, men ingen myocardial kontraktionsforøgende virkning og kan ikke anvendes som cardiotonica; (e) Japansk patentansøgning Kokai (offentliggjort) nr.

25 Sho 52-283 (1977) omhandler carbostyriIderivater, i hvilke en piperazinogruppe eller en morpholino-sub-stitueret alkanoylgruppe er substitueret ved 5-stillingen i carbostyrilskelettet, og en hydroxygruppe, en lavere alkoxygruppe eller en lavere alkanoyloxy-30 gruppe er substitueret ved 8-stillingen i carbosty rilskelettet. Disse carbostyrilderivater er i besiddelse af en hel række virkninger bl.a. 0-adrenerg virkning, enteromyometriumafslappende virkning, hypotensiv virkning, immunodepressiv virkning, koronardi-35 laterende virkning, antiparkinson virkning, carcino- statisk og antiviral virkning; (f) Japansk patentansøgning Kokai (offentliggjort) nr.

Sho 55-16470 (1981) omhandler carbostyrilderivater 2 DK 166877 B1 4 med en gruppe med formlen -0-D-S0m~R som sidekæde, idet sidekæden er en thio-sulfinyl- eller sulfonyl-5 alkoxytype gruppe. Disse carbostyrilderivater udviser positiv inotrop virkning og antitrombotisk virkning, hvilket er en anden virkningsprofil end forbindelserne med formlen I har, 10 (g) DE-offentliggørelsesskrift 3107601 (1981) omhandler piperazinyl-substituerede alkanoylcarbostyrilderiva-ter, i hvilke en substitueret eller usubs ti tueret phenylgruppe, en phenyl- lavere alkylgruppe eller 1,2,3,4-tetrahydronaphthylgruppe er substitueret ved 15 4-stillingen i piperazinringen. Forbindelserne er i besiddelse af centralnervesystemkontrollerende virkning og antihistamin virkning og (h) Belgisk patentskrift nr. 890942 (1981) omhandler car-20 bostyrilderivater med en sidekæde med formlen ΓΛ , —n N-fr w 25 i carbostyrilskelettet. Den kemiske opbygning er så ledes heller ikke den samme som forbindelserne med formlen l's opbygning. Disse carbostyrilderivater udviser myocardialkontraktions- og koronarblodstrøms-forøgende virkning.

30

Carbostyrilderivateme med den almene formel 1 og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf har ganske vist en kemisk opbygning, der til en vis grad svarer til opbygningen af de forbindelser, der er omhandlet i de 35 tidligere nævnte kendte patentansøgninger og patentskrifter. Carbostyrilderivateme med den almene formel 1 og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf er imid- 5 DK 166877 B1 lertid ikke beskrevet tidligere, og de har helt andre farmakologiske egenskaber end de ovenfor . under (a)-(g) beskrevne kendte forbindelser. * 5 Den foreliggende opfindelse har til formål at tilvejebringe fremgangsmåder til fremstilling af carbostyrilde-rivaterne med den almene formel 1 og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf.

10 Særlige eksempler på grupper betegnet med i den almene formel 1, er nedenstående:

Udtrykket "lavere alkylgruppe" betyder en lige eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, og eksempler 15 herpå er methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl og hexyl.

Udtrykket "en lavere alkenylgruppe" betyder en lige eller forgrenet alkenylgruppe med 2-6 carbonatomer, og eksemp-20 ler herpå er vinyl, allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-me-thylallyl, 2-pentenyl og 2-hexenyl.

Udtrykket "en lavere alkynylgruppe" betyder en lige eller forgrenet alkynylgruppe med 2-6 carbonatomer, og eksemp-25 ler herpå er ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-2-propynyl, 2-pentyny1 og 2-hexynyl.

Udtrykket "en phenyl-lavere-alkylgruppe" betyder en lige eller forgrenet alkylgruppe (med 1-6 carbonatomer), der 30 har en phenylgruppe som substituent, og eksempler herpå er benzyl, 2-phenylethyl, 1-phenylethyl, 2-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 1, l-dimethyl-2-pheny lethyl, 5-phenylpen-tyl, 6-phenylhexyl og 2-methyl-3-phenylpropyl.

2 35 Særlige eksempler på grupperne R i den almene formel 1 er anført nedenfor: DK 166877 B1 6

Udtrykket "en lavere alkanoylgruppe" betyder en lige eller forgrenet alkanoylgruppe med 1-6 carbonatomer, og eksempler herpå er formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, tert-butylcarbonyl og hexanoyl.

5

Udtrykket "en lavere alkoxycarbonylgruppe" betyder en lige eller forgrenet alkoxycarbonylgruppe med 1-6 carbonatomer i alkoxydelen, og eksempler herpå er methoxycarbo-nyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, 10 butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl og hexyloxycarbonyl.

Udtrykket "en lavere alkansulfonylgruppe" betyder en lige eller forgrenet alkansulfonylgruppe med 1-6 carbonatomer 15 i alkandelen, og eksempler herpå er methansulfonyl, ethansulfonyl, propansulfonyl, isopropansulfonyl, butan-sulfonyl, tert-butansulfonyl, pentansulfonyl og hexansul-fonyl.

20 Udtrykket "en benzoylgruppe (der kan have 1-3 substituen-ter på phenylringen valgt blandt en lavere alkylgruppe, en lavere alkoxygruppe, et halogenatom, en cyanogruppe, en aminogruppe og en nitrogruppe, eller som kan have en lavere alkylendioxygruppe som substituent på phenylrin-25 gen)" betyder en benzoylgruppe (der kan have 1-3 substi-tuenter på phenylringen valgt blandt en lige eller forgrenet alkylgruppe (med 1-6 carbonatomer), en lige eller forgrenet alkoxygruppe (med 1-6 carbonatomer), et halogenatom, en cyanogruppe, en aminogruppe og en nitrogrup-30 pe, eller som kan være substitueret med en lige eller forgrenet alkylendioxygruppe (der kan have 1-4 carbonatomer) og eksempler herpå er benzoyl, 2-, 3- eller 4-chlor-benzoyl, 2-, 3- eller 4-fluorbenzoyl, 2-, 3- eller 4-brombenzoyl, 2-, 3- eller 4-iodbenzoyl, 3,5-dichlorbenzo-35 yl, 2,6-dichlorbenzoyl, 3,4-dichlorbenzoyl, 3,4-difluor-benzoyl, 3,5-dibrombenzoyl, 3,4,5-trichlorbenzoyl, 2-, 3-eller 4-methylbenzoyl, 2-, 3- eller 4-ethylbenzoyl, 3- 7 DK 166877 B1 isopropylbenzoyl, 4-hexylbenzoyl, 3,4-dimethylbenzoyl, 2,5-dimethylbenzoyl, 3,4,5-trimethylbenzoyl, 2-, 3- eller 4-methoxybenzoyl, 2-, 3- eller 4-ethoxybenzoyl, 4-isopro-poxybenzoyl, 4-hexyloxybenzoyl, 3,4-dimethoxybenzoyl, 5 3,4-diethoxybenzoyl, 3,4,5-trimethoxybenzoyl, 2,5-dimethoxybenzoyl, 2-, 3- eller 4-nitrobenzoyl, 2,4-di- nitrobenzoyl, 2-, 3- eller 4-aminobenzoyl, 2,4-diamino-benzoyl, 2,3-diaminobenzoyl, 3,4-diaminobenzoyl, 2,5-di-aminobenzoyl, 3,4,5-triaminobenzoyl, 2-, 3- eller 4-cya-10 nobenzoyl, 2,4-dicyanobenzoyl, 3,4-methylendioxybenzoyl, 3,4-ethylendioxybenzoyl, 2,3-methylendioxybenzoyl, 3-me- thyl-4-chlorbenzoyl, 2-chlor-6-methylbenzoyl og 2-meth-oxy-3-chlorbenzoyl.

15 Udtrykket "en phenyl-lavere alkenylcarbonylgruppe (der kan have 1-3 lavere alkoxygrupper som substituenteme på phenylringen) betyder en lige eller forgrenet alkenylcarbonylgruppe (der har 3-6 carbonatomer) der har en phenyl-gruppe (der kan have 1-3 lige eller forgrenede alkoxy-20 grupper (der indeholder 1-6 carbonatomer) som substituen-terne på phenylringen)”, og eksempler herpå er cinnamoyl, 4-phenyl-3-butenoyl, 4-phenyl-2-butenoyl, 5-phenyl-4-pen-tenoyl, 5-phenyl-3-pentenoyl, 5-phenyl-2-pentenoyl, 6-phenyl-5-hexenoyl, 6-phenyl-4-hexenoyl, 6-phenyl-3-hexe-25 noyl, 6-phenyl-2-hexenoyl, 2-methyl-4-phenyl-3-butenyl- carbonyl, 2-methylcinnamoyl, 2-, 3- eller 4-methoxycinna-moyl, 2-, 3- eller 4-ethoxycinnamoyl, 2-, 3- eller 4-pro-poxycinnamoyl, 2-butoxy-cinnamoyl, 3-(tert-butoxy)cinnamoyl, 4-pentyloxycinnamoyl, 3-hexyloxycinnamoyl, 3,5-di-30 methoxycinnamoyl, 2,6-dimethoxycinnamoyl, 3,4-dimethoxy- cinnamoyl, 3,4-diethoxycinnamoyl, 3,5-diethoxycinnamoyl, 3,4,5-trimethoxycinnamoyl, 4-ethoxyphenyl-3-butenoyl, 4-(3-tert-butoxyphenyl) -2-butenoyl, 5- (4-hexyloxyphenyl) -4-pentenoyl, 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hexenoyl, 2-methyl-35 (2,5-diethoxyphenyl) -cinnamoyl, 1-methyl- (3-methoxyphe- nyl)-cinnamoyl og 6-(3,4,5-triethoxyphenyl)-3-hexenylcar-bonyl.

8 DK 166877 B1

Udtrykket "en phenoxy-lavere-alkylgruppe" betyder en lige eller forgrenet alkylgruppe (der indeholder 1-6 carbon-atomer), der indeholder en phenoxygruppe som substituen-ten, og eksempler herpå er phenoxymethyl, 2-phenoxyethyl, 5 2-phenoxypropyl, 3-phenoxypropyl, 1-methyl-2-phenoxy ethyl, 2-phenoxybutyl, 3-phenoxybutyl, 4-phenoxybutyl, 1,l-dimethyl-2-phenoxybutyl, 2-phenoxypentyl, 3-phenoxy-pentyl og 4-phenoxypentyl.

10 Udtrykket "en phenylsulfonylgruppe (der kan have en lavere alkylgruppe som substituenten på phenylringen) betyder en phenylsulfonylgruppe (der kan være substitueret med en lavere alkylgruppe (med 1-6 carbonatomer) i phenylringen), og eksempler herpå er phenylsulfonyl, p-toluen-15 sulfonyl, 2-methylphenylsulfonyl, 3-ethylphenylsulfonyl, 4-propylphenylsulfonyl, 2-butylphenylsulfonyl, 3-tert-butylphenylsulf onyl, 3,4-dimethylphenylsulfonyl, 3,4,5-trimethylphenylsulfonyl og 4-pentylphenylsulfonyl, 2-hexylphenylsulfonyl.

20

Hvad angår særlige eksempler på den lavere alkylengruppe defineret med nAH i den almene formel 1, kan eksempler herpå være en lige eller forgrenet alkylengruppe med 1-6 carbonatomer som f.eks. methylen, ethylen, trimethylen, 25 2-methyl trimethylen, 2,3-dimethyl trimethylen, 1-methyl- trimethylen, methylmethylen, ethylmethylen, tetramethy-len, pentamethylen og hexamethylen.

Carbostyrilderivaterne med den almene formel 1 og de far-30 maceutisk acceptable syreadditionssalte heraf kan frem stilles ved fremgangsmåderne anført nedenfor: 35 9 DK 166877 B1

Reaktionsskema 1

O O

li /-X il /“λ ,

- C -A-X HN N-R2 c-*-» f - R

^ -* W,\ H i1 10 (2) (1) 1 2 hvori R , R , A og carbon-carbonbindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som defineret ovenfor; og X betegner halogenatom.

15

De omhandlede carbostyrilderivater med den almene formel 1 fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel 2, hvoraf visse er hidtil ukendte, og andre er omhandlet i tysk patentskrift nr. 3 107 601, med et pipe-20 razinderivat med den almene formel 3.

Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 2 med et piper az inder i vat med den almene formel 3 udføres uden opløsningsmiddel eller i nærværelse af et almindeligt 25 inert opløsningsmiddel ved en temperatur fra stuetemperatur til 200 °C, fortrinsvis fra ved stuetemperatur til 120 °C, i 1-24 timer. Det inerte opløsningsmiddel ved denne omsætning kan f.eks. være en ether som dioxan, te-trahydrofuran, ethylenglycoldimethylether, diethylether 30 eller lignende; en aromatisk carbonhydrid som f.eks. benzen, toluen, xylen eller lignende; en lavere alkohol som f.eks. methanol, ethanol, isopropanol eller lignende; et polært opløsningsmiddel som f.eks. dimethylformamid, di-methylsulfoxid, hexamethylphosphortriamid, acetone, ace-35 tonitril eller lignende.

% 10 DK 166877 B1

Ovennævnte omsætning kan med fordel udføres under anvendelse af en basisk forbindelse som det syrefjernende middel. Hvad angår den basiske forbindelse er piperazinderi-vatet, der anvendes som udgangsmateriale, en basisk for-5 bindelse, derfor er andre forbindelser ikke nødvendige, dersom der anvendes et piperazinderivat i overskud. På den anden side kan som basiske forbindelser anvendes uorganiske basiske forbindelser som kaliumcarbonat, natrium-carbonat, natriumhydroxid, natriumbicarbonat, natrium-10 amid, natriumhydrid eller lignende, tertiære aminer som f.eks. triethylamin, tripropylamin, pyridin, guinolin eller lignende.

Ovennævnte omsætning kan eventuelt udføres under tilsæt-15 ning af et alkalimetaliodid som f.eks. kaliumiodid, na-triumiodid eller lignende eller hexamethylphosphortriamid som reaktionsfremmer.

Forholdet mellem mængden af en forbindelse med den almene 20 formel 2 og mængden af piperazinderivatet med den almene formel 3 i ovennævnte omsætning har ingen særlige begrænsninger, og forholdet kan vælges inden for vide grænser, sædvanligvis fra ækvimolære mængder til et overskud, fortrinsvis idet der af den sidstnævnte anvendes 5 gange 25 den molære mængde af den førstnævnte.

Visse af piperazinderivaterne med den. almene formel 3, der anvendes som udgangsmaterialer, er hidtil ukendte forbindelser, og disse piperazinderivater kan fremstilles 30 under anvendelse af piperazin i stedet for et carbosty-rilderivat med den almene formel 4, hvilket er angivet i efterfølgende reaktionsskema 2 og 3.

35 DK 166877 Bl 11

Reaktionsskema 2 0 O __ 1 /—\ I -Λ 2*

C - A - H NH c - A - - R

5 \_ N / HOR2' (5) Vx.

rr^ -> πΓ\ kANAn i υ 1 -» il R1

• AV

10 u> (1_a) hvori A og carbon-carbonbindingen mellem 3- og 4-stillin- gerne i carbostyrilskelettet er som defineret ovenfor; 2' R betegner en lavere alkanoylgruppe, en lavere alkoxy-carbonylgruppe, en furoylgruppe, en benzoylgruppe (der 15 kan bære 1-3 substituenter valgt blandt en lavere alkyl-gruppe, en lavere alkoxygruppe, et halogenatom, en cyano-gruppe, en aminogruppe og en nitrogruppe på phenylringen, eller som kan have en lavere alkylendioxygruppe som sub-stituenten på phenylringen), eller en phenyl-lavere-alke-20 nylcarbonylgruppe (der kan have 1-3 lavere alkoxygrupper som substituenter på phenylringen).

Således kan forbindelserne med den almene formel 1-a fremstilles ved at omsætte et carbostyrilderivat med den 25 almene formel 4 (der er velkendt fra tysk patentskrift 3 107 601) med en carboxylsyre med den almene formel 5 eller et aktiveret derivat deraf.

Ovennævnte omsætning kan udføres ved en fremgangsmåde, 30 der almindeligvis anvendes ved amidbindingsdannende omsætninger. Eksempler på amidbindingsdannende omsætninger er anført nedenfor: (a) en blandet syreanhydridmetode, dvs. en metode hvor en 35 carboxylsyre 5 omsættes med en alkylhalogencarboxyl- syre, hvorved der fås et blandet syreanhydrid, hvorefter det blandede syreanhydrid omsættes med en for- DK 166877 B1 12 bindelse med den almene formel 4; (b) en aktiveret estermetode, dvs. en metode hvor en carboxylsyre 5 omdannes til en aktiveret ester som 5 f.eks. p-nitrophenylester, N-hydroxysuccinimidester, 1-hydroxybenzotriazolester eller lignende, hvorefter den aktiverede ester omsættes med en forbindelse med den almene formel 4; 10 (c) en carbodiimidmetode, dvs. en metode hvor en car boxylsyre 5 kondenseres med en forbindelse med den almene formel 4 i nærværelse af et aktiverende middel som f.eks. dicyclohexylcarbodiimid, carbonyldiimida-zol eller lignende; 15 (d) andre metoder f.eks. en metode hvorved en carboxylsyre 5 omdannes til et carboxylsyreanhydrid under anvendelse af et dehydratiserende middel som f.eks. ed-dikesyreanhydrid, hvorefter carboxylsyreanhydridet 20 omsættes med en forbindelse med den almene formel 4; eller en metode hvor en ester af en carboxylsyre 5 af en lavere alkohol omsættes med en forbindelse med den almene formel 4 under højt tryk og ved forhøjet temperatur; eller en metode til omdannelse af en car-25 boxylsyre 5 til et carboxylsyrehalogenid (syrehaloge- nid), hvorefter syrehalogenidet omsættes med en forbindelse med formlen 4; eller en metode hvorved en carboxylsyre 5 aktiveres med en phosphorforbindelse som f.eks. triphenylphosphin, diethylchlorphosphat 30 eller lignende, hvorefter den aktiverede forbindelse omsættes med et derivat med den almene formel 4; og lignende.

Det blandede syreanhydrid anvendt i metode (a) nævnt 35 ovenfor kan fremstilles ved en almindelig Schotten-Bau-mann-reaktion, og en forbindelse med den almene formel 1-a fremstilles ved at omsætte et derivat med den almene 13 DK 166877 B1 formel 4 med et blandet syreanhydrid uden at skilles fra Schotten-Baumann-reaktionssystemet. Schotten-Baumann-re-aktionen udføres i sædvanligvis i nærværelse af en basisk 0 forbindelse. Som den basiske forbindelse kan anvendes en 5 hvilken som helst forbindelse, der anvendes ved Schotten-Baumann-reaktioner som f.eks. organiske baser som tri-ethylamin, trimethylamin, pyridin, dimethylanilin, N-me-thylmorpholin, 1,5-diazabicyclo[4,3,0]nonen-5 (DBN), 1,5-diazabicyclo[5,4,0]undecen-5 (DBU), 1,4-diazabicyclo- 10 [2,2,2]octan (DABCO) eller lignende; uorganiske basiske forbindelser som kaliumcarbonat, natriumcarbonat, kalium-bicarbonat, natriumbicarbonat eller lignende. Omsætningen udføres ved -20 °C til 100 °C og fortrinsvis ved 0-50 °C, og reaktionstiden er ca. 5 minutter til 10 timer, for-15 trinsvis 5 minutter til 2 timer.

Omsætningen af det således fremstillede blandede syreanhydrid med et derivat med den almene formel 4 udføres ved en temperatur på ca. -20 til 150 °C, fortrinsvis ved ca.

20 10-50 °C i ca. 5 minutter til 10 timer, fortrinsvis i ca.

5 minutter til 5 timer. Omsætningen af det blandede syreanhydrid udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel. Opløsningsmidlet ved denne omsætning kan være et hvilket som helst opløsningsmiddel, der anvendes til omsætning 25 ved den blandede syreanhydridmetode, og er specielt halogenerede carbonhydrider som f.eks. methylenchlorid, chloroform, dichlorethan eller lignende, aromatiske carbonhydrider som benzen, toluen, xylen eller lignende, ethere som f.eks. diethylether, tetrahydrofuran, dimethoxyethan 30 eller lignende, estere som methylacetat, ethylacetat eller lignende, aprotiske polære opløsningsmidler som f.eks. Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, hexame-thylphosphortriamid eller lignende.

35 Alkylhalogencarboxylsyren anvendt ved den blandede syre-anhydridmetode kan f.eks. være methylchlorformiat, me-thylbromformiat, ethylchlorformiat, ethylbromformiat, DK 166877 Bl 14 isobutylchlorformiat eller lignende.

Forholdet mellem mængden af carboxylsyren 5 og mængden af et derivat med den almene formel 4 ved ovennævnte omsæt-5 ning er sædvanligvis således, at der anvendes en ækvimo-lær mængde, fortrinsvis ca. 1-2 gange den molære mængde af forbindelsen 4 i forhold til forbindelsen 5.

Når omsætningen af carboxylsyrehalogenidet med et derivat 10 med den almene formel 4 udføres efter metode (d) sker omsætningen i et passende opløsningsmiddel i nærværelse af en basisk forbindelse. Den basiske forbindelse kan være en hvilken som helst basisk forbindelse kendt inden for fagområdet, f.eks. kan også anvendes basiske forbindel-15 ser, der anvendes ved Schotten-Baumann-reaktioner, og herudover natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumhydrid, kaliumhydrid eller lignende. Som opløsningsmiddel kan anvendes et hvilket som helst opløsningsmiddel, der også anvendes ved Schotten-Baumann-reaktioner, og herudover 20 aprotiske polære opløsningsmidler som pyridin, acetone, acetonitril eller lignende eller blandede opløsningsmidler af to eller flere af de ovennævnte opløsningsmidler.

Forholdet mellem mængden af carboxylsyrehalogenidet og 25 mængden af et derivat med den almene formel 4 er ikke specielt begrænset og kan udvælges inden for vide grænser, sædvanligvis anvendes imidlertid mindst en ækvimolær mængde, fortrinsvis en ækvimolær mængde til 5 gange den molære mængde af carboxylsyrehalogenidet i forhold til 30 derivatet med den almene formel 4.

Omsætningen udføres sædvanligvis ved ca. -20 til 180 °C fortrinsvis ved 0-150 °C, og omsætningen er tilendebragt i løbet af fra ca. 5 minutter til 30 timer.

35 15 DK 166877 B1

Reaktionsskema 3 0 0 1 / \ II /—\ 2..

C-a-NNH c-a-nn-r 5 V W X2 - R2" (6) m -> p π i U u i1 i1 10 (4) (1-b) i hvori R , A og carbon-carbonbindingen mellem 3- og 4- stillingerne i carbostyrilskelettet er som defineret 2" ovenfor; R betegner en phenoxy-1avere-alkylgruppe, en lavere alkansulfonylgruppe eller en phenylsulfonylgruppe 15 (der kan være substitueret med en lavere alkylgruppe i 2 phenylringen); og X betegner et halogenatom.

Forbindelserne med den almene formel 1-b fremstilles således ved at omsætte et kendt carbostyrilderivat med den 20 almene formel 4 med en forbindelse med den almene formel 6.

Omsætningen af et derivat med den almene formel 4 med en forbindelse med den almene formel 6 kan udføres under be-25 tingelser, der er lig med de, der anvendes ved omsætningen af et derivat med den almene formel 4 med et carboxyl syrehalogenid, således som der er beskrevet detaljeret for reaktionsskema 2.

30 Carbostyrilderivater med den almene formel 1 fremstilles også ved nedenfor nævnte fremgangsmåder: 35 DK 166877 B1 16

Reaktionsskema 4 . L-* λΌ o \ ™ "CO l>i kAA X ^ I 0 (7) (8) (8·) R1 10 (2) ---> 0 0 I 3 ii 3 C-A-R C - A - NEL X CH_CH„ \ \ 2 2 2\ 2 Γ li i —> CI 1 x (11) i1 L1 -^ (9) (10) 20

O

il r~\ 2

C- A — N —R

25

OCX

i1 (1) 30 1 2 hvori R , R , A, X og carbon-carbonbindingen i 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som ovenfor defi- 3 neret; R betegner en gruppe med formlen 35 17 DK 166877 B1

CH j? v-N

- N , - eller ©Ν^Ν^Λ-Χ®;

5 W

3 X betegnet et halogenatom,, en lavere alkansulfonyloxy-gruppe, en aralkylsulfonyloxygruppe eller en hydroxygrup-10 pe.

Forbindelserne med formlen 1 fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel 2 med en forbindelse med den almene formel 7 eller en forbindelse med den al-15 mene formel 8 eller en forbindelse med den almene formel 81, og de således fremstillede forbindelser 9 debenzyleres, deacyleres eller dealkyleres herefter efterfulgt af omsætning med en forbindelse med den almene formel 11.

20 I ovennævnte reaktion kan omsætningen af en forbindelse med den almene formel 2 med en forbindelse med den almene formel 7, 8 eller 8’ udføres under betingelser, der er lig med de, der anvendes ved omsætning af en forbindelse med den almene formel 2 med et piperazinderivat med den 25 almene formel 3 således som vist i reaktionsskema 1.

Debenzyleringsreaktionen for en forbindelse med den almene formel 9 fremstillet ved ovennævnte reaktion kan udføres under betingelser for sædvanlig de-N-benzy lering.

30 Specielt kan omsætningen udføres i et passende opløsningsmiddel, i nærværelse af en katalysator som f.eks. palladium-carbon, palladium-sort eller lignende ved en temperatur på fra 0 °C til stuetemperatur i ca. 0,5-2 timer. Som opløsningsmiddel anvendes ved omsætningen vand, 35 en lavere alkohol som f.eks. methanol, ethanol, isopropanol eller lignende, en ether som f.eks. dioxan, tetra-hydrofuran eller lignende, eddikesyre eller lignende.

DK 166877 B1 18

Deacyleringen eller dealkyleringen af forbindelsen med den almene formel 9 fremstillet ved ovennævnte reaktion kan udføres ved en fremgangsmåde, der svarer til, hvad der anvendes ved en almindelig hydrolyse. F.eks. kan hy-5 drolysen udføres i et opløsningsmiddel som vand eller en alkohol som f.eks. methanol, ethanol eller lignende under anvendelse af en uorganisk basisk forbindelse som f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller lignende eller en syre som f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre eller lig-10 nende.

Herefter kan omsætningen af den fremstillede forbindelse med den almene formel 10 med en forbindelse med den almene formel 11 udføres afhængig af arten af forbindelsen 15 med den almene formel 11, specielt arten af gruppen med 3 formlen X i forbindelsen med den almene formel 11 på følgende måde: 1 2 3 en forbindelse med den almene formel 11, omfatter 20 eksempler på et halogenatom betegnet med X chlor-, brom- 2 eller iodatomer, eksemplerne på en lavere alkansulfonyl- 3 oxygruppe med betegnelsen X omfatter methansulfonyloxy, ethansulfonyloxy, isopropansulfonyloxy, propansulfonyl-oxy, butansulfonyloxy, tert-butansulfonyloxy, pentansul-25 fonyloxy, hexansulfonyloxy eller lignende, eksempler på 3 en aralkylsulfonyloxygruppe betegnet med X omfatter en substitueret eller usubstitueret aralkylsulfonyloxygruppe som f.eks. benzylsulfonyloxy, 2-phenylethylsulfonyloxy, a-naphthylmethylsulfonyloxy eller lignende.

30

Dersom forbindelserne med den almene formel 11 indeholder et halogenatom, en lavere alkansulfonyloxygruppe eller en 3 aralkylsulfonyloxygruppe som X , kan omsætningen af forbindelsen med den almene formel 10 med en forbindelse med 35 den almene formel 11 sædvanligvis udføres i passende inert opløsningsmiddel, med eller uden et basisk kondenserende middel. Det anvendte inerte opløsningsmiddel ved 19 DK 166877 B1 denne reaktion kan f.eks. være en aromatisk carbonhydrid som benzen, toluen, xylen eller lignende, en lavere alkohol som f.eks. methanol, ethanol, isopropanol, butanol eller lignende, herudover eddikesyre, dimethylsulfoxid, 5 dimethylformamid, hexamethylphosphortriamid eller lignen de. Som det basisk kondenserende middel ved denne reaktion kan f.eks. nævnes et carbonat som natriumcarbonat, ka-liumcarbonat, natriumbicarbonat, kaliumbicarbonat eller lignende, et metalhydroxid som f.eks. natriumhydroxid, 10 kaliumhydroxid eller lignende, et metalalkoholat som f.eks. natriummethylat, natriumethylat eller lignende, en tertiær amin som f.eks. pyridin, triethylamin eller lignende. Forholdet mellem mængden af en forbindelse med den almene formel 10 og mængden af en forbindelse med den al-15 mene formel 11 er ikke underlagt særlige begrænsninger og kan vælges inden for et bredt område, idet der sædvanligvis anvendes en ækvimolær mængde, fortrinsvis en ækvimo-lær mængde til 5 gange den molære mængde af forbindelsen 11 i forhold til forbindelsen 10. Omsætningen kan udføres 20 ved en temperatur på ca. 40-120 °C, fortrinsvis 50-100 °C, og sædvanligvis er omsætningen tilendebragt i løbet af ca. 5-30 timer.

Når det drejer sig om en forbindelse med den almene for-25 mel 11, og forbindelsen indeholder en hydroxygruppe for 3 X , udføres omsætningen af en forbindelse med den almene formel 10 med en forbindelse med den almene formel 11 sædvanligvis i nærværelse af et dehydratiserende middel, med eller uden et passende opløsningsmiddel. Som det de-30 hydratiserende middel ved denne omsætning kan f.eks. anvendes en kondenseret phosphorsyre som f.eks. polyphos-phorsyre eller lignende, en phosphorsyre som f.eks. or-thophosphorsyre, pyrophosphorsyre, metaphosphorsyre eller lignende, en phoshorsyrling som f.eks. orthophosphorsyr-35 ling eller lignende, en vandfri phosphorsyre som f.eks. phosphorpentachlorid eller lignende, en syre som f.eks. saltsyre, svovlsyre, borsyre eller lignende, et metal- DK 166877 B1 20 phosphat som f.eks. natriumphosphat, borphosphat, ferri-phosphat, alumlniumphosphat eller lignende, herudover aluminiumoxid, natriumbisulfat eller Raney-nikkel. Som opløsningsmidler ved denne omsætning kan anvendes opløs-5 ningsmidler med højt kogepunkt som f.eks. dimethylformamid, tetrahydronaphthalen eller lignende. Forholdet mellem mængden af en forbindelse med den almene formel 10 og mængden af en forbindelse med den almene formel 11 er ikke specielt begrænset og kan vælges inden for et bredt 10 område, idet der sædvanligvis anvendes mindst en ækvimo-lær mængde, fortrinsvis en ækvimolær mængde til 2 gange den molære mængde af forbindelsen 11 i forhold til forbindelsen 10. Den anvendte mængde dehydratiserende middel er ikke underlagt særlige begrænsninger og kan vælges in-15 den for et bredt område, fortrinsvis anvendes en katalytisk mængde, og sædvanligvis anvendes 0,5-5 gange den molære mængde dehydratiserende middel i forhold til forbindelsen med den almene formel 10. Ovennævnte omsætning udføres fortrinsvis i en inert gasstrøm som f.eks. i en 20 strøm af carbondioxid eller nitrogengas for at undgå en oxidering. Omsætningen kan udføres enten ved normalt tryk eller under tryk, og fortrinsvis udføres den ved normalt tryk. Reaktionstemperaturen er sædvanligvis fra 100 til 350 °C, fortrinsvis 125-255 °C, og omsætningen er sædvan-25 ligvis tilendebragt i løbet af fra 3 til 10 timer. Ved ovennævnte omsætning kan forbindelsen med formlen 11 anvendes i form af et salt.

30 35 21 DK 166877 B1

Reaktionsskema 5 ^ / \ . 2 ?

Yif ^ XCO - A - N N - R j! / \ 2

^ I 1 N-' C - A - Ν· N - R

5 (i3) ^ i ij.0 -> ry^

R

(12) I 0 i1 10 (1'> 1 2 hvori R , R , A, X og carbon-carbonbindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilskelettet er som defineret ovenfor.

15

Omsætning af et carbostyrilderivat med den almene formel 12 med en forbindelse med den almene formel 13 benævnes sædvanligvis en Friedel-Craft-reaktion og kan udføres i nærværelse af en Lewis-syre. Omsætningen kan udføres i et 20 passende opløsningsmiddel, der anvendes til denne reaktion, og carbondisulfid, nitrobenzen, chlorbenzen, dichlor-methan, diethan, trichlorethan, tetrachlorethan eller lignende kan anvendes. Som Lewis-syren kan en hvilken som helst type anvendes, der normalt anvendes ved en sådan 25 reaktion, og fortrinsvis anvendes aluminiumchlorid, zink-chlorid, ferrichlorid, tinchlorid, bortribromid, bortri-fluorid, koncentreret svovlsyre og lignende. Den anvendte mængde Lewis-syre ved denne reaktion kan vælges som det er mest passende, og sædvanligvis anvendes 2-6 gange, 30 fortrinsvis 2-4 gange den molære mængde Lewis-syre i forhold til carbostyrilderivatet med den almene formel 12. Mængden af anvendt forbindelse med den almene formel 13 i forhold til mængden af carbostyrilderivatet med den almene formel 12 er sædvanligvis mindst ækvimolær, fortrins-35 vis ækvimolær til 2 gange den molære mængde af forbindelsen med den almene formel 13 i forhold til forbindelsen med den almene formel 12.

DK 166877 B1 22

Reaktionstemperaturen kan vælges således som det er mest passende, og sædvanligvis vælges fra 0 til 120 °C, fortrinsvis fra ca. 0 til 70 °C. Reaktionstiden afhænger af udgangsmaterialernes art, katalysatoren, reaktionstempe-5 raturen og andre faktorer under reaktionen, og sædvanligvis er omsætningen tilendebragt i løbet af ca. 0,5-6 timer.

Reaktionsskema 6 10

O O

I! /—\ 2 II / \ 2

C-A-N N-R C-A-N N-R

k\_/ \ \_?

Dehydrogenerina \ Π < frys 15 U. U k Reduktion *1 λ i o 1 0 i 1 { 1

R R

(1-c) (1-d) 1 2 20 hvori R , R og A er som defineret ovenfor.

Når reduktionen af en forbindelse med den almene formel 1-d udføres anvendes en almindelig katalytisk reduktion.

Som katalysator ved denne reduktion kan f.eks. anvendes 25 palladium, palladium på carbon, platin, Raney-nikkel eller lignende, og katalysatoren kan anvendes i almindelige katalytiske mængder. Som opløsningsmidler ved denne reduktion kan f.eks. anvendes methanol, ethanol, isopropanol, dioxan, tetrahydrofuran, hexan, cyclohexan, ethyl-30 acetat eller lignende. Reduktionen kan udføres enten ved normalt tryk eller under tryk, sædvanligvis ved normalt 2 tryk til 20 kg/cm , fortrinsvis ved normalt tryk til 10 2 kg/cm . Reaktionstemperaturen er sædvanligvis 0-150 °C, fortrinsvis stuetemperatur til 100 °C.

Dehydrogeneringen af en forbindelse med den almene formel 1-c udføres i et opløsningsmiddel med et oxiderende mid- 35 23 DK 166877 B1 del. Som det oxiderende middel kan anvendes en benzoqui-non som f.eks. 2,3-dichlor-5,6-dicyanobenzoquinon, chlo-ranil [2,3,5,6-tetrachlorbenzoquinon] eller lignende, et halogenerende middel som f.eks. N-bromsucoinimid, N-5 chlorsuccinimid, brom eller lignende, en hydrogenerende katalysator som f.eks. selendioxid, palladium på carbon, palladiumsort, palladiumoxid, Raney-nikkel eller lignende. Mængden af anvendt oxiderende middel ved denne reaktion er ikke undergivet særlige begrænsninger, og den kan 10 vælges inden for et bredt område, idet der sædvanligvis anvendes 1-5 gange den molære mængde, fortrinsvis 1-2 gange, af det oxiderende middel i forhold til mængden af forbindelsen med den almene formel 1-c. Hvis der yderligere anvendes en hydrogenerende katalysator, kan kataly-15 satoren anvendes i almindelige katalytiske mængder. Som opløsningsmidler ved denne reaktion kan anvendes f.eks. ether som dioxan, tetrahydrofuran, methoxyethanol, dime-thoxyethanol eller lignende, aromatiske carbonhydrider som f.eks. benzen, toluen, xylen, cumen eller lignende, 20 halogenerede carbonhydrider som f.eks. dichlormethan, di-chlorethan, chloroform, carbontetrachlorid eller lignende, alkoholer som f.eks. butanol, amylalkohol, hexanol eller lignende, polære protiske opløsningsmidler som f.eks. eddikesyre, aprotiske polære opløsningsmidler som 25 f.eks. dimethylformamid, dimethylsulfoxid, hexamethyl-phosphortriamid eller lignende. Omsætningen udføres sædvanligvis ved stuetemperatur til 300 “C, fortrinsvis ved stuetemperatur til 200 °C og sædvanligvis er omsætningen tilendebragt i løbet af 1-40 timer.

30

Forbindelser med den almene formel 1, der indeholder et hydrogenatom for R^, og hvor carbon-carbonbindingen mellem 3- og 4-stillingeme i carbostyrilskelettet er en dobbeltbinding, eksisterer i et tautomert system i form 35 af en lactam-lactim som vist i efterfølgende reaktionsskema 7.

DK 166877 B1 24

Reaktionsskema 7

0 O

II / \ 2 i! /—\ 9

5 C—A—N_N — R C—A—N_N —R

k 0 0H

10 (1-e) (1-f) 2 hvori R og A er således som defineret ovenfor.

Reaktionsskema 8 15

0 O

1 /-v 2 1 /“Λ 2

C—A-N ti—R C—A —N N— R

V J R1' - X (14) \ 2o pY^ -γΠγ^ι H ° I , ° R" (1-g) (1-h) 25 2 hvori R , A, X og carbon-carbonbindingen mellem 3- og 4- stillingerne i carbostyrilskelettet er som defineret 1' 1

ovenfor; og R har samme betydning som defineret for R

30 bortset fra et hydrogenatom.

Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 1-g med en forbindelse med den almene formel 14 kan udføres i et passende opløsningsmiddel i nærværelse af en basisk 35 ' forbindelse. Som den basiske forbindelse ved denne reak tion kan f.eks. anvendes natriumhydrid, kalium, natrium, natriumamid, kaliumamid eller lignende. Som opløsnings- DK 166877 B1 25 middel kan f.eks. anvendes en ether som dioxan, diethy-lenglycoldimethylether eller lignende, en aromatisk car-bonhydrid som f.eks. toluen, xylen eller lignende, herudover dimethylformamid, dimethylsulfoxid, hexamethylphos-5 phortriamid eller lignende. Forholdet mellem mængden af en forbindelse med den almene formel 1-g og mængden af en forbindelse med den almene formel 14 er ikke specielt begrænset og kan vælges inden for et bredt område; sædvanligvis anvendes mindst en ækvimolær mængde, fortrinsvis 10 en ækvimolær til 2 gange den molære mængde af sidstnævnte i forhold til den førstnævnte. Omsætningen kan sædvanligvis udføres ved 0-70 °C, fortrinsvis ved 0 til stuetemperatur, og sædvanligvis er omsætningen tilendebragt i løbet af ca. 0,5-12 timer.

15

Forbindelser med den almene formel 1, der indeholder en aminogruppe som substituenten på phenylringen, kan let fremstilles ved at reducere en tilsvarende forbindelse, der indeholder en nitrogruppe som substituenten på phe-20 nylringen. Denne reduktion kan udføres under betingelser, der sædvanligvis anvendes til reduktion af en nitrogruppe i en aromatisk forbindelse til den tilsvarende aminogruppe. Mere specielt kan anvendes en metode, hvor der anvendes natriumsulfit, svovldioxid eller lignende som det re-25 ducerende middel eller en metode, der anvender palladium på carbon eller lignende som den reducerende katalysator.

En forbindelse med den almene formel 2, der anvendes som udgangsmateriale i reaktionsskema 1 omfatter kendte for-30 bindeiser, omhandlet i tysk patentskrift nr. 3 107 601 eller hidtil ukendte forbindelser, og de kan fremstilles ved en fremgangsmåde, der er vist i følgende reaktionsskema 9.

35 DK 166877 B1 26

Reaktionsskema 9

O

C - A - X

5 L A \ =C-CO-A-X' (15)^ W^s

r1 UkA

(12) f X0 i1 10 (2) hvori R1, A, X og carbon-carbonbindingen mellem 3- og 4-stillingerae i carbostyrilskelettet er som defineret ovenfor; og X' betegner et halogenatom.

15

Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 12 med en forbindelse med den almene formel 15 kan udføres under betingelser, der er som betingelserne for omsætning af en forbindelse med den almene formel 12 med en forbin-20 delse med den almene formel 13.

Carbostyrilderivater med den almene formel 1 kan let omdannes til et syreadditionssalt heraf ved omsætning med en farmaceutisk acceptabel syre. Særlige eksempler på sy-25 ren omfatter en uorganisk syre som f.eks. saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, hydrogenbromidsyre eller lignende, en organisk syre som f.eks. oxalsyre, maleinsyre, fu-marsyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, benzoesyre og lignende.

30

Forbindelserne med den almene formel 1 fremstillet ved de forskellige fremgangsmåder i reaktionsskemaeme nævnt ovenfor kan let isoleres og renses ved hjælp af almindelige adskillelsesmetoder som f.eks. opløsningsmiddeleks-35 traktionsmetoder, fortyndingsmetoder, omkrystallisations metoder, søjlekromatografi, præparativ tyndtlagskromato-grafi eller lignende.

27 DK 166877 B1

Definitionen af carbostyrilderivaterne med formlen 1 i krav 1 omfatter også deres optiske isomere.

Carbostyrilderivaterne med den almene formel 1 eller et 5 farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf anvendes sædvanligvis i form af et farmaceutisk præparat. Disse farmaceutiske præparater kan fremstilles under anvendelse af fortyndingsmidler eller hjælpestoffer som f.eks. fyldstoffer, fortyndingsmidler, bindemidler, befugtningsmid-10 ler, henfaldsmidler, overfladeaktive midler og smøremidler. Det farmaceutiske præparat kan fremstilles i forskellige enhedsformer herunder som tabletter, piller, pulvere, eliksirer, suspensioner, emulsioner, granuler, kapsler, suppositorier, injektionspræparater (opløsninger 15 og suspensioner). For at danne tabletter kan bærestoffer, der er velkendte inden for fagområdet, anvendes f.eks. hjælpestoffer som lactose, saccharose, natriurachlorid, glucose, urinstof, stivelse, calciumcarbonat, kaolin, krystallinsk cellulose, kieselsyre eller lignende; binde-20 midler som f.eks. vand, ethanol, propanol, almindelig sirup, glucoseopløsning, stivelsesopløsning, gelatineopløsning, carboxymethylcellulose, shellak, methylcellulose, calciumphosphat eller polyvinylpyrrolidon eller lignende; henfaldsmidler som f.eks. tørret stivelse, natriumalgi-25 nat, agar-agar, talkum, laminariapulver, natriumbicarbo- nat, calciumcarbonat, estere af polyoxyethylensorbitan-fedesyrer, natriumlaurylsulfat, monoglycerid af stearinsyre, stivelse eller lignende; henfaldshæmmere som f.eks. saccharose, stearin, kakaosmør, hydrogeneret olie eller 30 lignende; adsorptionsacceleratorer som f.eks. en kvater-nær ammoniumbase, natriumlaurylsulf at eller lignende; be-fugtningsmidler som f.eks. glycerol, stivelse eller lignende; adsorptionsmidler som f.eks. stivelse, lactose, kaolin, bentonit, kolloidal kieselsyre eller lignende; 35 smøremidler som f.eks. renset talkum, stearinsyresalt, borsyrepulver, polyethylenglycol eller lignende. Når der fremstilles tabletter, kan disse yderligere overtrækkes DK 166877 B1 28 med almindelige overtræksmaterialer for at fremstille sukkerovertrukne tabletter, gelatinefilmovertrukne tabletter, tabletter overtrukket med enterisk overtræk, tabletter overtrukne med film eller dobbeltlagstabletter og 5 flerlagstabletter. For at fremstille piller kan anvendes bærestoffer, der er velkendte inden for fagområdet, og hjælpestoffer som f.eks. glucose, lactose, stivelse, kakaosmør, hydrogeneret vegetabilsk olie, kaolinpulver eller lignende; bindemidler som f.eks. gummiarabicumpulver, 10 tragacanthgummipulver, gelatine, ethanol eller lignende; henfaldsmidler som f.eks. laminaria, agar-agar eller lignende. For at fremstille suppositorier anvendes bærestoffer, der er velkendte inden for området som f.eks. poly-ethylenglycoler, kakaosmør, højere alkoholer, estere af 15 højere alkoholer, gelatine, halvsyntetiske glycerider og lignende. For at fremstille injektionspræparater steriliseres opløsninger og suspensioner, og disse er fortrinsvis isotoniske med blodet. Når der fremstilles injektionspræparater, kan almindelig anvendte bærestoffer inden 20 for området anvendes som f.eks. vand, ethanol, propylen-glycol, ethoxy leret isostearylalkohol, polyethylensorbi-tan-fede-syre-estere eller lignende. I disse tilfælde kan tilstrækkelige mængder natriumchlorid, glucose eller glycerol sættes til de kardiotoniske præparater for at opnå 25 isotoniske opløsninger. Yderligere kan almindelige oplø sende midler, pufferopløsninger, og analgesiske midler tilsættes såvel som farvestoffer, parfumer, konserveringsmidler, smagsmidler og andre lægemidler, dersom det ønskes.

30 Mængden af en forbindelse med den almene formel 1 i de kardiotoniske præparater er ikke specielt begrænset, og kan vælges inden for vide grænser, idet forbindelsen sædvanligvis udgør 1-70 vægt-%, fortrinsvis 1-30 vægt-% af 35 hele præparatet.

29 DK 166877 B1

De ovennævnte kardiotoniske præparater kan administreres i forskellige former afhængig af formålet, idet den valgte administreringsmåde af det kardiotoniske præparat er afhængig af præparatet, patientens alder, køn, patientens 5 tilstand, symptomer og andre faktorer, F.eks. kan tabletter, piller, opløsninger, suspensioner, emulsioner, granuler og kapsler administreres peroralt? og injektionspræparater administreres intravenøst alene eller blandet med injektionstransfusionsopløsninger som f.eks. glucose-10 opløsninger og aminosyreopløsninger; eventuelt kan injektionspræparaterne administreres alene intramuskulært, in-trakutant, subkutant eller intraperitonealt, idet suppositorier administreres i rectum.

15 Den administrerede dosis af kardiotoniske præparater vælges afhængig af formålet, patientens alder, køn, symptomernes sværhedsgrad og andre faktorer, idet der sædvanligvis administreres 0,1-10 mg/kg legemsvægt pr. dag af en forbindelse med den almene formel 1 som den aktive be-20 standdel, og idet 0,1-200 mg aktiv bestanddel kan forefindes i administreringsformen.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de følgende eksempler, hvori fremstillingen af forbindel-25 serne, der anvendes som udgangsmaterialer, er angivet som referenceeksempler, og fremstillingen af forbindelserne med formlen 1, er angivet i eksempler.

Referenceeksempel 1 30

Til en blanding af 200 g 3,4-dihydrocarbostyril, 160 ml chloracetylchlorid og 300 ml carbondisulfid, der var isafkølet og omrørt, sattes 460 g vandfrit pulveriseret aluminiumchlorid langsomt, idet temperaturen af reak-35 tionsbeholderen holdtes inden for området 5-15 °C. Efter tilsætningen af aluminiumchloridet, opvarmedes reaktionsblandingen 40 minutter under omrøring med tilbagesvaling.

DK 166877 B1 30

Carbondisulfidet fjernedes ved afdekantering, hvorefter den opnåede remanens udhældtes i en stor mængde isvand, og de dannede krystaller frafiltreredes og vaskedes grundigt med vand. Krystallerne vaskedes med methanol, hvor-5 ved der ved tørring opstod 280 g 6-(2-chloracetyl)-3,4-dihydrocarbostyril. Omkrystallisation med ethanol gav farveløse nålelignende krystaller, der smeltede ved 230-231 °C.

10 Referenceeksempel 2

Til en opløsning bestående af 6,7 g 6-(a-chloracetyl)- 3,4-dihydrocarbostyril og 60 ml vandfrit dimethylformamid sattes 4,4 g piperazin og 5 ml triethylamin, og reak-15 tionsblandingen omrørtes 1 time ved 50-60 °C. Herefter udhældtes den fremstillede reaktionsblanding i en stor mængde vand, og der ekstraheredes med chloroform. Chloro-formlaget vaskedes med vand, tørredes, hvorefter chloro-formen afdestilleredes. Den fremstillede remanens opslæm-20 medes i en blanding af methanol-chloroform, og ved tilsætning af saltsyre/methanol opnåedes 3,5 g 6-(l-pipera-zinyl) acetyl-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochloridtrihy-drat som farveløse nålelignende krystaller, der smeltede ved 265-267 °C (dekomponering).

25

Referenceeksempel 3

Til en suspension af 3,0 g 6-chloracetyl-3,4-dihydrocar-bostyril opslæmmet i 20 ml dimethylformamid sattes dråbe-30 vis en opløsning af 1,9 g hexamin og 20 ml dimethylformamid. Efter tilsætningen omrørtes reaktionsblandingen 2 timer ved 50-60 °C. Herefter frafiltreredes de krystaller, der var udfældet i reaktionsblandingen, og der vaskedes med methanol, hvorefter der tørredes til opnåelse 35 af 3,5 g rå krystaller af 6-hexaminiumacetyl-3,4-dihydro-carbostyrilchlorid. Dernæst tilsattes 15 ml ethanol og 6 ml koncentreret saltsyre til de 3,5 g rå krystaller af 6- DK 166877 Bl 31 hexaminiumacetyl-3,4-dihydrocarbostyrilchlorid, og blandingen omrørtes 12 timer ved stuetemperatur. Herefter frafiltreredes de dannede krystaller, og omkrystallisation med methanol-vand gav 1,2 g 6-aminoacetyl-3,4-dihydro-5 carbostyrilmonohydrochlorid som farveløse pulveragtige krystaller, der smeltede højere end 300 °C.

Referenceeksempel 4 10 40 g 6-( a-chloracetyl)-3,4-dihydrocarbostyril og 69 g vandfrit piperazin opslæmmedes i 800 ml acetonitril, og reaktionsblandingen omrørtes 3 timer ved stuetemperatur. Herefter frafiltreredes de krystaller, der var dannet i reaktionsblandingen, og der vaskedes med methanol, hvor-15 ved der opnåedes 40 g rå krystaller af 6-(1-piperazinyl)-acetyl-3,4-dihydrocarbostyril.

De opnåede krystaller opslæmmedes i methanol, og de omdannedes til hydrochloridet ved tilsætning af saltsyre/-20 methanol. Opløsningsmidlet afdestilleredes, hvorved remanensen efter omkrystallisation med vand gav 25 g 6-(l-pi-perazinyl )-acetyl-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochlorid-trihydrat som farveløse nålelignende krystaller, der smeltede ved 265-267 °C (dekomponering).

25 EKSEMPEL 1

Til en opløsning bestående af 6,7 g 6-( α-chloracetyl)- 3,4-dihydrocarbostyril og 60 ml vandfri dimethylformamid 30 sattes 14,3 g 4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin og 5 ml triethylamin, og reaktionsblandingen omrørtes ved 50-60 °C i 1 time. Herefter udhældtes reaktionsblandingen i en stor mængde vand, og det organiske lag ekstraheredes med chloroform. Chloroformlaget vaskedes med vand, tørre-35 des, og chloroformen afdestilleredes. Remanensen udkrystalliseredes med ethanol, og krystallerne frafiltrere des. Krystallerne opslæmmedes i chloroform-methanol, 32 DK 166877 B1 hvorefter de omdannedes til hydrochloridet ved tilsætning af saltsyre/methanol og omkrystalliseredes med ethanol, hvorved opnåedes 6,3 g 6-[4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-l-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochlo-5 rid, 3/2-hydrat som farveløse nålelignende krystaller, der smeltede ved 213-217 °C (dekomponering).

Ved at arbejde som beskrevet i eksempel 1 og anvende passende udgangsmateriale fremstilledes forbindelserne i 10 eksemplerne 2-24 som angivet i tabel 1 nedenfor.

0 1 /"Λ 2

C-A-N N - R

\ 15 rY^ w,o P“ 20 25 30 35 35 _ DK 166877 B1

Φ O

a <n >1 H O ffi H o +J U 03 I O Γί p am <s a a

Hil ''v II

(0 HH H HH

_CO____ .·—v CO 00 ^

0 CM ID

o 03 (S 03

w I I I

. in 03

Qi (M ID 'ί g 03 03 03 _CO______________ μ μ μ I Q) Q) CD CD CD Φ Φ

H (OH tO HH (OH

(0 ·©· I H © ffi Η -SI H

4J g Η H ID (D HH(d Η Η Φ Id to u Φ Φ op φ 2 p φ φ op >10 > > Η M > c co > > h w Μ H HHP>h Hl <0 tn Bdiif*1 m Id 9 QlH (0 Hl P ^ 5 S1 h fa t a, (0 x__fa οΐΛΐ__fa a to x m C i Φ 3 O)

Ό P C

Sti I Ή

X P (0 H VO VO VD

Φ CO C H

ΰΰ ο·η

•ri 3 H P CO (0 P CO

c Η Η l H P I P _ ^ J Η (0 Η Φ Gi Ol ,,0)

W Η O Η P PC PC PC

m P Hl P HH HH HH

< (0Η>ιΦ Φ<0 0)¾ Φ 'O

IPH JdC .¾ C X C

H æ Φ CH CH CH

νΦΟΛ wj3 ω λ ω λ on οχι οι 0/f 4 ΐ ί < ά \ Ρ, ο ο , kJ i 1 ' υ 11 Ο - ------ - Η0ί X 33 33

I I

1 03 03 03 < χ a a I ο ο ϋ I I__I_ ι μ ε c φ 03 00 ^ Μ Η X Φ ω a____ ,____ϋ__DK 166877 Bl

© O

Qt · · (S

>1 H O HK Η H

P O N O I O U

P K K K 03 K K

Hil I s I I

(0 Η H t—I i—I τ—I Γ—I

_CD_____ cr» —' O NO in cd in o O h NIC <* i C in i c

° N I £ Η N E ri NSH

^ i w o k i 0 k i o k • Dr ".* © n λ; Φ Νϋ Φ α o sod <f φβ in © c S N N Ό O N Ό 0 ΝΌ0 CQ Ν'—'Qj wDj wft tø tø tø tø I (DO) 0 0 0)0(3) 00

H CQ H (OH CQ k H CQIH

(0 -Θ.ΙΗ -Θ-ΙΗ $ SH & O H

PS H k φ (0 Η ίι O Id Η H <0 HH (0

CQ k ΦΦΟ-Ρ Φ Φ OP Φ d P Φ Η φ "P

ΪΧ 0 >>HC0 >>HCQ > C CO > ΦΌ SI

kH kHP>i k Η P >i k <0 >i kHC>i fa (0 d O k (0 d O k (0 k k (0·® Φ k

__fa Cu (0 X fa Ot (0 Xfa UiX__iit C C X

CQ

C I

© d o TI P C ffi Η I H

fa P CQ H ID VO VD ID

"" Φ CQ C H

P TI Λ 0 H

(0 H d Η P

CQ CQ CQ P CQ

P----- k i

O C

«Η Η I

w H k I P

H (0 Η Φ O O O O

Η HOHP PC PC PC PC

PkP HH HH HH HH

i-J CQ H >h Φ ΦΌ φ Ό ΦΌ φ Ό ω iph x c fa c x c x c

m ^ k CQ © CH CH C H CH

< *©Ofa WA faX) Η Λ fa A

E-< CO OX> CQ___

N

r° H s \ v “φ Φ p 8 s v § i γ 1 i

K K K K K

i i i

IN N N N

< X K K K

. υ o o u __I__I__I_ I 1 a a_____ k

s C

φ in io ts co CQ H X 0) D»C166877 B1 O) o q, · · «03 HO HO H ri®

pi ϋ N ϋ O O O I

p a a te a x a 03

Η II II I I S

(0 Η H i—i i—I H H CO

_CO______ cx> λ <—* Λ ^ «-svo t^tsoeocodi^PO)

0 h co i d in i d 03 i d oi i C

o I 03 B H 03 B H 03 E H Hg-H

w in i Ofi i 0 P i 0 P i Oh . * in j* φ σ»Λία) vo ,¾ Φ Ηϋ ffl a o* co Φ d ^ φ d og cd c! cn φ d

B vo 03 Ό O (N Ό 0 03X50 . Η Ό O

co «-i w a w a _w a Pi j_i ^ j4 }_i i d) θα) α)Φ ΦΦ cd cd d)

H CO H W ΦΗ CO H CO ΦΗ CO H

(0 -SI H s ΌΗ © I H ·& Ό Η S· I H

p g Η M 0) ID H C(d H 53 0) ID Η d CO H h 0) Id

co }-i φ φ ø)P Q) I ΦΡ 0) Φ Ol-μ Φ I Φ P Φ © 0>P

ίχο > > Η CO > Φ d CO > > H CO >Hlfira > > *H ® P Π P Η P >< P Η O >1 9 H -P ί>ι 9 H ti) & ©dap ίο·® ή m co d o p <o «<ο h w co d o p

U*CuCX tudHJ« haid* h CHAi h aiDJC

CO

d I

Φ P O <0 P C S τ| I i3 iCPCOHlD vO VO VO vo

^ CD to d H

P ΰΛΟ-Η

CO -H 3 Η P

CO CO CO P to -------

P I

o c p h i ' Η P I P _ H Id ri φ O (3) O ,,05 ,,0) ι-t η o h p pc p d Pd Pd pc

p ^ p HP HH HH HH HH

j CO H Φ ΦΌ ΦΌ ΦΌ ΦΌ ΦΌ

M »‘«pv se XC X C X C XC

CQ P CO Φ d *rl CH dH d Η cj h

< * Φ O W A WA ω A W A HA

eh co ο,ο co____________ 03

« JP

in a X o co

03 CO 03 X

o a as o o o o o cg a o o o o 0 o o o co 1 i i i i

Hoi a x a x a

I III

1 03 03 03 03 03

< X X X te X

I O O ϋ U U

I I__I__I_ I

I ϋ Φ ^ σν o h 03 co

CQ Η Η Η Η H

X Φ M Q,______ -----ϋ__DK 166877 B1

Φ O O

a NN

i* a a p i i

PI ^ N I

H \ \ (0 ri ri _to

*""N

Λ VO 0) O 'i 00 0 ID I C H <0 00 ° N E -Η N N ri w I 0 tø I I i

• 'ί ϋ Φ tS ι-l vO

ft ID φ C! O 00 00

S N Ό 0 N N H

03 ^ ft tø tø tø tø I φφ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ

H (OH CO tø H COH tG H

«0 -Θ-ΙΗ β-SH ©. I H -©.IH

•PS H tø φ (0 Η H (0 H tø φ (0 H tø Φ (0 CO tø Φ Φ ftP Φ 3 P φ Φ ftP φ Φ ftp

>i0 > > H CO >Cffl > > H CO > > H CO

tø Ή tøHPttø tø (0 {tø tø Η -P itø tø ri P ttø « 10 3 Øltø 3 tø tø O 3 Øltø 0 3 Øltø __fa ft (0 X__fa ftAi__fa ft (0 At__fa ft <0 At

CO

C I

Φ 3 O)

Ό P C

fB τΙ I Ή

Ai P CO H vo vo vO VO

— Φ CO d H P Ό Λ O H (0 Ή 3ΉΡ CO CO 10 P to P-----

tø I O C Η -Η I w H tø I P

H Cd Η φ ft ft ft ft H-HO-pp pc pc Pd Pd P tø P HH Η Ή HH ri t) 4 CO H t tø Φ ΦΌ ΦΌ φ Ό φ <n

Kl I PH Ad Ad Aid Aid '

CQ tø CO Φ dH C H C H C H

< *·ΦΟΑί Kl A fa jQ fa Λ fa.Q

E* 00 ft,Q 10__ ro ►r ro jr? >-< L·) m* I ri m ° I »T* /-¾ -9 P “X) X) f ? S 8 1 i '"a a a a a N ————^ —______ i i i

IN N N N

< a a a a 1 ϋ ϋ ο ο __1__I__I__1_ I tø s d φ ID VO ο to H ri 1-1 η Η Αί Φ Μ ft____ ___DK 166877 B1 α) o a · ♦ es ·

>i HO HO H ffi HO

μ o (s o 03 o i o 03 +» UK ætc k 03 æw

H II II i \ II

Φ H03 HH HH HH

_CO_____ ^ LO ^ —' 03 G) -Sf O) 030) ' O)

O ^ l G VO I C O' I C CO I G

o 03 6 Ή 03 S H 03 E H lO£*H

^ lok ι o μ ι o μ o3 o μ

• σν *< φ 03 £4 Φ Ο X <ΰ I

a ο φ c νο φ c θ' φ c o φ c

g 03ΌΟ 03 Ό O NO O WOO

03 w a '—'ft -— ft 03'— ft μ μ μ h i φφ φφ ΦΦ ΦΦ Η Μ Η Μ Φ Η ΙΟΦΗ W Η Φ ©. I Η ©. Ό Η $ I ΑΗ & I Η με η μ φ (0 η c® η φ c φ η μ φ <ο μ δ φ ο &>μ φ ι φ μ φ 6 φ μ φφ ομ >ι ο > > μ w > φ G (Q > ω fiw >>τ15? μ μ μ η μ >» μ η σι >ι μ -η d ϋ r* w φ 3 ο μ <ο «ο μ μ φ μ μ μ ,·*0 2 *? Η

fcftGA! fa C Η X fe ft Η X__fe ft φ X

φ

G I

Φ G Ο)

•ο μ G

®·Η I Ή Λί μ Φ Η VO νΟ VO νο Φ Μ C Η μ ΑΛΟΗ Φ ·η D μ μ w 03 ω μ μ μ----- Μ I 0 C μ η ι —- η μ ι μ Η Φ Η Φ Ο) Ο) , ft .ft η η ο η μ μα μα μα μα μ μ μ ΗΉ HH HH ΗΗ J Μ μ >ι Φ © Ό Φ·σ © *0 φ 'Ο ωιμπ χ c χ c χ c ^α CQ ^ μ Φ Φ Crl G μ c μ G μ < 'ΦΟΑί Η Λ «Λ ΜΛ ΜΛ Ε· C0 Ό>α Μ ο) η oo S η Κ X Ο S3 Ο α ο ο ο

Xf 0 Q

(Ν 1-¾ pL· .J·, νν »i * w w Ο Ο Ο Γ Π

« 11 >1 L A CO

you' \υ ο ο ο ο ο ο υ υ ο ι 1 I 1 1κ X « X χ

ι I i I

I 03 03 03 03 ά κ S S ffi ι ϋ o o ϋ _ι__i__i__ι_ i μ E C _ .

Φ co σι o h φ Η Η H 03 03 X Φ M ft_____ 38 ___DK 166877 B1 φ

Qj * · Η Η Η Ρ U Ο ϋ

Pa 32 32

Η I I I

(0 03 t—i r—i _ω____ "" N O) IO dl CO Di

0 I C Η I C CO I C

O 03 ε -H 03 ε H 03 ε -H

^ ι o μ ι o μ ι o μ • O Al Φ ^ Al ® C* Al Φ

ft Φ C H ID C 03 (D C

g 03 Ό O 03 Ό O 03 *0 O

W '—'ft '—'ft '«—ft P μ μ i ID Φ Cl (D φ <D φ

H ffl hH CO UH CO H

(O θ ί8 H & ΌΗ -Θ-ΙΗ με Η H (O H £2(0 Η μ Φ (0 ω μ Φ C ρ φ i φ -μ φ φ dip

>iO > C CO >®fiCO > > H CG

μ«Η P (Ο ί* P Η D) >i Ρ Η Ρ >ι a ro μ μ ®υ·Η μ ο ο ο>μ __fa Di Al__fa C Η X__fa ft (O Al (0

C I

Φ 3 D)

Ό P C SHIP

X P CO H vo vO vD

— Φ CO C H Ρ V Λ O P (O Ή 3HP CO 05 CD P CO

p---- P I o C Ρ p i w η μ i p Η (O Η Φ D) O) D)

Η Ή 0Ή P PC PC PC

Ρ μ Ρ Η Ρ HP HP

J CO Η >ι φ φ Ό φ Ό φ *0

W i PH X C Al C Al C

CQ ^ P CD φ CH CH CH

< ' Φ O Al fa Λ Μ Λ fa A

B CO 03.Q CO

ro 32 03 K J co XJ CO 32 II so s o

CJ i O O

' Ϊ "0 J* o ' S Ο o Y 1 o 1 1

Ha a a a 03 «» I 03

1 03 a I CO

< a o a a

I o w u O

__I__I_ I

i μ* ε c Φ 03 CO ΈΡ CO Η 03 03 03

Al Φ Μ ft____ 39 DK 166877 B1 EKSEMPEL 25 2 g 5-(1-piperazinyl)acetyl-3,4-dihydrocarbostyril og 1,4 ml triethylamin opløstes i 20 ml dimethylformamid. Til 5 denne opløsning sattes en opløsning bestående af 2,2 g 3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid og 5 ml dimethyl formamid gradvist og dråbevist under omrøring ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen omrørtes yderligere 30 minutter ved stuetemperatur, hvorefter reaktionsblandingen udhældtes i 10 en stor mængde mættet vandig natriumchloridopløsning og ekstraheredes med chloroform. Chloroformlaget vaskedes med vand, hvorefter der tørredes over vandfrit natriumsulfat, og chloroformen afdestilleredes. Remanensen udkrystalliseredes med ethanol, krystallerne frafiltrere-15 des. Krystallerne opslæmmedes i et blandet opløsningsmiddel af methanol/chloroform, hvorefter de omsattes til hy-drochloridet ved tilsætning af saltsyre/ethanol. Opløsningsmidlet afdestilleredes, og remanensen udkrystalliseredes ved tilsætning af ethanol. Omkrystallisation af 20 ethanol gav 1,2 g 6-[4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-l-pipe-razinylacetyl]-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochlorid, 3/2-hydrat som farveløse nålelignende krystaller med smp. 213-217 °C (dekomponering).

25 Således som beskrevet i eksempel 25 fremstilledes under anvendelse af passende udgangsmaterialer forbindelserne i de ovennævnte eksempler 2-12, 15-21 og 23 og 24.

EKSEMPEL 26 30 1,6 g (6-(l-piperazinylacetyl)-3,4-dihydrocarbostyril og 1,5 g triethylamin opslæmmedes i 10 ml dichlormethan, og til denne suspension sattes dråbevis en opløsning af 1,4 g p-toluensulfonylchlorid i 10 ml dichlormethan under om-35 røring og isafkøling. Herefter omrørtes reaktionsblandingen yderligere 3 timer ved stuetemperatur og dernæst yderligere 1 time under isafkøling. De dannede krystaller 40 DK 166877 B1 i reaktionsblandingen frafiltreredes, der omkrystallise-redes med chloroform-ether, hvorved opnåedes 0,4 g 6-[4-(p-toluensulfonyl )-l-piperazinylacetyl] -3,4-dihydrocarbo-styril i form af farveløse pulveragtige krystaller med 5 smp. 254-256 °C (dekomponering).

Som beskrevet i eksempel 26 fremstilledes under anvendelse af passende udgangsmaterialer de i henholdsvis eksempel 13 og 22 omtalte forbindelser.

10 EKSEMPEL 27

En blanding af 5,0 g 6-(a-aminoacetyl)-3,4-dihydrocarbo-styril, 10,8 g (3,4,5-trimethoxybenzoyl)-[di(2-hydroxy-15 ethyl)]-amin og 7,6 g polyphosphorsyre omsattes 6 timer ved 160-170 °C. Herefter afkøledes reaktionsblandingen til stuetemperatur, og der opløstes ved tilsætning af ca.

500 ml vand. Dernæst neutraliseredes opløsningen med 48% vandig natriumhydroxidopløsning, og der ekstraheredes med 20 chloroform. Chlorof ormlaget tørredes med vandfrit kalium-carbonat, og chlorof ormen af destilleredes. Remanensen omdannedes til hydrochloridet ved tilsætning af koncentreret saltsyre/ethanol, og ved omkrystallisation med ethanol opnåedes 1,5 g 6-[4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl )-l-pipe-25 razinylacetyl] -3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochlorid, 3/2-hydrat som farveløse nålelignende krystaller, der smeltede ved 213-217 °C (dekomponering).

Som beskrevet i eksempel 27 fremstilledes under anvendel-30 se af passende udgangsmaterialer de i eksempel 2-24 nævnte forbindelser.

EKSEMPEL 28 35 En blanding af 11,9 g 6-(a-aminoacetyl)-3,4-dihydrocarbo- styril, 17,0 g 3,4,5-trimethoxybenzoyl [bis (2-chlor-ethyl)]amin og 70 ml methanol opvarmedes under omrøring 41 DK 166877 B1 med tilbagesvaling i 15 timer. Efter afkøling af reaktionsblandingen tilsattes 3,06 g natriumcarbonat, og hele blandingen opvarmedes under tilbagesvaling og omrøring i 8 timer. Reaktionsblandingen henstod for at afkøle, og de 5 udfældede krystaller frafiltreredes. Forbindelsen omdannedes til hydrochloridet ved tilsætning af koncentreret saltsyre/ethanol, og der omkrystalliseredes med ethanol hvorved opnåedes 7,3 g 6-[4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl-acetyl] -3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochlo-10 rid, 3/2-hydrat i form af farveløse nålelignende med smp. 213-217 °C (dekomponering).

Som beskrevet i eksempel 28 fremstilledes ovennævnte forbindelser i eksemplerne 2-24.

15 EKSEMPEL 29

Til 100 ml dimethylformamid sattes 12,6 g 3,4,5-trimeth-oxybenzoesyre og 1,65 g 1,8-diazabicyclo- [5,4, OJundecen-20 7, og reaktionsbeholderens ydre isafkøledes, hvorefter 1,5 ml isobutylchlorformiat tilsattes reaktionsblandingen dråbevis under omrøring. Efter tilsætningen omrørtes reaktionsblandingen yderligere 30 minutter, hvorefter en blanding fremstillet ved at opløse 2,27 g 6-(l-piperazi-25 nylacetyl)-3,4-dihydrocarbostyril i 40 ml dimethylformamid sattes til reaktionsblandingen, og hele reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur i 5 timer. Efter reaktionen var løbet til ende, afdestilleredes opløsningsmidlet, og remanensen ekstraheredes med 300 ml chlo-30 roform, hvorefter chloroformlaget vaskedes med en fortyndet vandig opløsning af natriumbicarbonat, derefter med vand, med fortyndet saltsyre og endelig med vand. Chloro-f ormen af destilleredes, og remanensen omdannedes til hydrochloridet ved tilsætning af saltsyre/ethanol. Omkry-35 stallisation med ethanol gav 2,1 g 6-[4-(3,4,5-trimeth-oxybenzoyl )-l-piperazinylacetyl] -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid, 3/2-hydrat som farveløse nålelignende 42 DK 166877 B1 krystaller med smp. 213-217 °C (dekomponering).

Således som beskrevet i eksempel 29 fremstilledes under anvendelse af passende udgangsmaterialer forbindelserne i 5 eksemplerne 2-24.

EKSEMPEL 30

Til et blandet opløsningsmiddel af 20 ml dioxan og 20 ml 10 methylenchlorid sattes 2,76 g 6-(1-piperazinylacetyl)- 3,4-dihydrocarbostyril og 2,25 g 3,4,5-trimethoxybenzoe-syre. Til denne blanding sattes dråbevis en opløsning af 2,1 g N,N'-dicyclohexylcarbodiimid opløst i 5 ml methylenchlorid under isafkøling og omrøring. Efter tilsætnin-15 gen omrørtes reaktionsblandingen yderligere 3,5 timer ved denne temperatur. De dannede krystaller i reaktionsblan-dingen frafiltreredes, og filtratet koncentreredes til tørhed under reduceret tryk. Remanensen opløstes i 100 ml methylenchlorid, og det organiske lag vaskedes med vand, 20 hvorefter det organiske lag tørredes med vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, hvorefter remanensen omdannedes til hydrochlo-ridet ved tilsætning af saltsyre/methanol. Omkrystallisation med ethanol gav 0,8 g 6-[4-(3,4,5-trimethc>xybenzo-25 yl)-1-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydro- chlorid, 3/2-hydrat som farveløse nålelignende krystaller med smp. 213-217 °C (dekomponering).

Under anvendelse af passende udgangsmaterialer fremstil-30 ledes som beskrevet i eksempel 30 forbindelserne nævnt i eksempler 2-12, 15-21, 23 og 24.

EKSEMPEL 31 35 136 mg succinylimid-3,4,5-trimethoxybenzoat og 144 mg 6- (1-piperazinylacetyl)-3,4-dihydrocarbostyril opløstes i 2 ml dimethyl formamid, og blandingen omrørtes i 24 timer.

43 DK 166877 B1

Herefter tilsattes reaktionsblandingen vand, og der eks-traheredes med chloroform. Chloroformlaget vaskedes med vand og en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, hvorefter chloroformopløsningen tørredes med vandfrit na-5 triumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk. Remanensen omdannedes til hydrochlorid ved tilsætning af saltsyre/methanol. Omkrystallisation med ethanol gav 110 mg 6-[4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-l-piperazinylacetyl] -3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochlo-10 rid, 3/2-hydrat med smp. 213-217 °C (dekomponering).

Ved at arbejde som beskrevet i eksempel 31 og under anvendelse af passende udgangsmateriale fremstilledes forbindelserne i eksemplerne 2-12, 15-21, 23 og 24.

15 EKSEMPEL 32

Til 100 ml ethanol sattes 2,19 g ethyl-3,4,5-trimethoxy-benzoat, 0,5 g natriumethylat og 2,48 g 6-(l-piperazinyl-20 acetyl)-3,4-dihydrocarbostyril, og den fremstillede blanding anbragtes i en autoklav, hvorefter omsætningen udførtes ved 110 atmosfæres tryk i 6 timer ved 140-150 °C. Efter reaktionsblandingen var afkølet til stuetemperatur, koncentreredes reaktionsblandingen under reduceret tryk, 25 og remanensen opløstes i 200 ml chloroform, hvorefter der vaskedes først med 1% vandig opløsning af kaliumcarbonat, dernæst med fortyndet med saltsyre og endelig med vand. Chloroformekstrakten tørredes med vandfrit natriumsulfat, og chloroformen afdestilleredes. Remanensen rensedes ved 30 silicagelsøjlekromatografi (silicagel = "Wako" C-200; elueringsmiddel = chloroform/methanol (rumfang/rumfang) = 20:1). Til eluatet sattes saltsyre/methanol for at omdanne forbindelse til hydrochloridet. Omkrystallisation med ethanol gav 250 mg 6-[4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-l-pipe-35 razinylacetyl]-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochlorid, 3/2-hydrat som farveløse nålelignende krystaller med smp. 213-217 °C (dekomponering).

44 DK 166877 B1

Ved at arbejde som beskrevet i eksempel 32 og under anvendelse af passende udgangsmaterialer fremstilledes forbindelserne i eksempel 2-12, 15-21, 23 og 24.

5 EKSEMPEL 33

Til en opløsning af 1,0 g 6-(l-piperazinyl)-acetylcarbo-styril og 0,67 ml triethylamin i 10 ml dimethylformamid sattes dråbevist forsigtigt en opløsning af 780 ml m-10 chlorbenzoylchlorid i 2 ml dimethylformamid under isafkøling og omrøring. Efter tilsætningen omrørtes reaktionsblandingen yderligere 2 timer ved stuetemperatur. Herefter udhældtes reaktionsblandingen i en stor mængde halvt mættet vandig natriumchloridopløsning, og der ekstrahere-15 des med chloroform. Chloroformlaget vaskedes med vand, tørredes med vandfrit natriumsulfat, og chloroformen af-destilleredes under reduceret tryk. Remanensen udkrystalliseredes med ether, og krystallerne frafiltreredes og omkrystalliseredes med ethanol. Krystallerne opløstes i 20 methanol/chloroform og omdannedes til hydrochlorid ved tilsætning af koncentreret saltsyre/ethanol. Opløsningsmidlet afdestilleredes, remanensen udkrystalliseredes med ethanol, og krystallerne frafiltreredes og omkrystalliseredes med methanol, hvorved opnåedes 370 mg 6-[4-(3-25 chlorbenzoyl) -l-piperazinylacetyl] -dihydrocarbostyrilmo-nohydrochloridhydrat i form af farveløse pulveragtige krystaller med smp. 212-215 °C (dekomponering).

Ved at arbejde som beskrevet i eksempel 33 fremstilledes 30 under anvendelse af de passende udgangsmaterialer forbindelserne i eksemplerne 34-42 angivet i tabel 2 nedenfor.

35 t——._ DK 166877 Bl

O O

o. · co ·

>1 H ffi H

p o I o p a <n a

Hl "s. I

(0 Η Η H

_CO_______ λ S· 05 H Oi IS 05 O o i C n i C h i c

o <N 6-ri N £r) CM g H

ion ion ion . vojdd) σ\ λ; o w Jd ffl

Qi o Hl d ^ 0 3 h 0 3

g CM Ό O CM Ό O CM Ό O

co w q _w a__w Qi - μ u I (D 0) <D Q) O) (DO)

H CO H conn CQ H

(0 S-IH -Θ- ffi Η θ,Ι H

p g η η φ (d η h ni η n o <o ran φ cd osp o o p <υ φ 05p

>,0 > > H CO > 3 CO > > H CO

nm η h p t* n <o >i η η p in a co o 05n conn id 3 om fa C5i (0 X__fa 05^__fa o> co x ra o i 0 3 05

Ό P C

ίδ H I H

X p ra H vo vo vo r>] o ra 3 h

*0 Λ 0 H

^ H 3 Η P

, co ra η ra____

ύΟ C

/J HCOHO P O) -P 05 -P 05 CM /' X H Η O Η P H 3 H 3 Hfi 6 2;— a p μ p oh oh oh J I \ / C0H >ι0 Λ·0 Λ V Λ·0

m )-( i PH Λ C Λ 3 Λ C

cq c / \ -μ· n ra o o ή oh oh < Ny/) ·. 0 0 Ji Ω Λ Ω Λ ΩΛ E-ι -I» // CO 05.Q ra____ Ό li o CD cd

CD K K

KO O

o o /—o o * p °τφ Φ o o o o o o i i i K K w

I I I

I CM CM CM

< a a a ΙΟ O o _I__I__I_ i ή g c o in vo ran co co co x o Μ Ω____ ------ΏΚ 166877 B1 46 S ο o o o Λ · N «CS · 05 .

næ HK HK HK

P O I O 1 O I O I

P K N K <N K(N K N

Η I \ I \ I \ I \

(O H CO H CO H CO H CO

03 '"—N /*“N /-N y—s.

Λ CO O) O) OD) -^0)

0 Η I c Η I C NIC OIC

° n ε h n ε h n ε η <n ε h

^ i O P I O P · I O P l O P

• VO^IO) N .Μ Φ CO ^ Q) ΗΛ (1)

a h<bc naje naje oa)C

S N Ό O ΝΌ O N-a o N Ό O

CO — Qj '»»' Oj Οι >w* Oj C.

I Φ φ Φ φ ΦΦ ΦΦ

H CG H CO H COH CG H

«0 « I H « I H «.IH « I H

•Ρε Η P φ (Ο Η P φ' (O Η p Φ (O Η p φ (O

CD Ρ Φ φ 0)-Ρ Φ Φ 0>·Ρ Φ Φ D)P φ φ 0)-Ρ

>ιΟ >>HCG > > Η CD >>HCO >>HCG

PH ΡΗ-ΡίΡ hH4J N Ρ Η -P Ρ Η -P !*

K Φ 3 O) P <0 3 D) P (O 3 O) P <0 3 D) P

_ fa o. ίο xfa & to xfa g co fa a co .¾

CG

C I

Φ 3 D)

Ό -P C

8 Η I H

^ H CG H vo U3 vo lO

"> Φ CO C H

Ρ ΌΛ 0Ή (O H 3 H -P

CG CO CG -P CD

P-----

P I

o c m h i

W Η P I -P

ΗΙΟΗΦ -P D) -P O PO +> O)

N Η 0 H -P HC H C HC HC

•P Ρ -Ρ Φ Η Φ H Q) Η ΦΗ J CD H i>i φ Æ Ό Æ Ό Æ *D Λ Ό

fa I PH ÆC ÆC ÆC ÆC

(Q P CD Φ OH OH OH OH

< ‘ΦΟΑΙ QÆ QG QG Q G

IH CO 0)A CG

co M co «Ο 0 3 ro Η 3 I o K o o 1 I u o o

v 9 φ W

0 8 o j

1 i ϋ O

' i o

H

fa fa k k k

i I I I

1 N N N N

< K K K K

I o u o o __i__i__i__i_

I P

e c Φ O *tf OS o CG H CO CO CO 'tf X Φ fa Pi ____ __ DK 166877 B1

Φ O

Οι · M

>1 Η ® . H O

P O I OM

μ kw kk

Η I ^ II

(0 i—! t—I CM H

_CO___ —' vo 01 o

0 H I G O

O M g -H 00 w I 0 tø

. <# X Φ G

α hoc! o) g Μ Ό O > CO w Dj _O_ i φ Φ <D Φ

H W H to H

(0 ·©· I H ©. I H

4-> S Η P 0) (0 HPQ)(0

Uh <D Q) 0)P Φ Φ 0>-P

>iO > > Η M > > Η M

pi« μ H +> >i H H +> >1

X IOOO)5h <0 3 0) P

tu a to x h a <o x dl C i Φ 3 O) •o +> c fB 1H I Ή X -μ Μ Η Ό Ό ^ id ω kh

μ Ό XI O -H

(0 H 3 Η -μ (0 CO to 4J to •μ--- u i o c

«Η τί I

~ h u i -μ _ H (BH (D +i 01 +i 01

Μ-ΗΟ-Η-μ HG HG

+3 μ +) φ -μ φ -η id rø Η !1 Φ ΛΌ Λ "Ο

Η I +> Η Λ C Λ C

cn ^ μ μ φ ο η ο η < - Q) Ο Λ Q Λ Q Λ ΕΗ 00 CTÆ Μ___ 2 » Ν“ ό ό i Υ V 8 Ύ ® Μ I ι 1 Μ Μ

< ® X

ι Ο Ο I _I_ ι μ ε g Φ Η Μ ΜΗ ^ X Φ Μ Οι___ 48 DK 166877 B1 EKSEMPEL 43

Til en opløsning af 6,6 g 6-(a-chloracetyl)-carbostyril i 60 ml vandfrit dimethylformamid sattes 14,3 g 4-(3,4,5-5 trimethoxybenzoyl )piperazin og 5 ml triethylamin, og den ne blanding omrørtes i 1 time ved 50-60 °C. Herefter ud-hældtes reaktionsblandingen i en stor mængde vand, og det organiske lag ekstraheredes med chloroform, Chloroformlaget vaskedes med vand, tørredes, og chlorof ormen afde-10 stilleredes. Remanensen udkrystalliseredes med ethanol, og de dannede krystaller frafiltreredes. Krystallerne op-slæmmedes i methanol-chloroform og ved tilsætning af saltsyre/ethanol omdannedes til hydrochloridet. Omkrystallisation med methanol gav 6,0 g 6-[4-(3,4,5-trimeth-15 oxybenzoyl) -1 -piperazinylacetyl ] dihydrocarbostyrilmonohy- drochlorid, 3/2-hydrat som farveløse pulveragtige krystaller med smp. 201-204 °C (dekomponering).

Som beskrevet i eksempel 43 fremstilledes under anvendel-20 se af passende udgangsmaterialer forbindelserne i eksemplerne 33-39, 41 og 42, EKSEMPEL 44 25 En blanding af 4,9 g 6-(a-aminoacetyl)-carbostyril, 10,8 g (3,4,5-trimethoxybenzoyl) - [di- (2-hydroxyethyl) ] amin og 7,6 g polyphosphorsyre omsattes 6 timer ved 160-170 °C. Efter reaktionen var løbet til ende, henstod reaktionsblandingen for at afkøle, hvorefter der dråbevis tilsat-30 tes reaktionsblandingen 500 ml vand for at opløse denne. Opløsningen neutraliseredes med 48% vandig opløsning af natriumhydroxid, hvorefter der ekstraheredes med chloroform. Chloroformlaget tørredes med vandfrit kaliumcarbo-nat, og chlorof ormen af destilleredes. Remanensen omdanne-35 des til hydrochloridet ved tilsætning af koncentreret saltsyre/ethanol. Omkrystallisation med methanol gav 1,4 g 6-[4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-1-piperazinylacetyl]- 49 DK 166877 B1 carbostyrilmonohydrochlorid, 3/2-hydrat som farveløse pulveragtige krystaller med smp. 201-204 °C (dekompone-ring).

5 Ved at arbejde som beskrevet i eksempel 44 fremstilledes under anvendelse af passende udgangsmaterialer forbindelserne i eksemplerne 33-39, 41 og 42.

EKSEMPEL 45 10

En blanding af 11,8 g 6-(er-aminoacetyl)-carbostyril, 17,0 g 3,4,5-trimethoxybenzoyl[bis(2-chlorethyl)]amin og 70 ml methanol opvarmedes med tilbagesvaling under omrøring i 15 timer. Herefter afkøledes reaktionsblandingen, og der 15 tilsattes 3,06 g natriumcarbonat, hvorefter der yderligere opvarmedes ved tilbagesvaling under omrøring i 8 timer. Efter afkøling af reaktionsblandingen frafiltreredes de dannede krystaller, og ved tilsætning af koncentreret saltsyre/ethanol omdannedes til hydrochloridet. Omkry-20 stallisation med methanol gav 7,1 g 6-[4-(3,4,5-trime-thoxybenzoyl) -1-piperazinylacetyl] carbostyrilmonohydrochlorid, 3/2-hydrat som farveløse pulveragtige krystaller med smp. 201-204 °C (dekomponering).

25 Ved at arbejde som beskrevet i eksempel 45 fremstilledes under anvendelse af passende udgangsmaterialer forbindelserne i eksemplerne 33-39, 41 og 42.

EKSEMPEL 46 30

Til 100 ml dimethylformamid sattes 3,6 g 3,4,5-trimeth-oxybenzoesyre og 1,65 g l,8-diazabicyclo[5,4,0]undecen-7, hvorefter reaktionsbeholderens ydre isafkøledes, og der tilsattes dråbevis under omrøring 1,5 ml isobutylchlor-35 formiat. Efter tilsætningen omrørtes reaktionsblandingen yderligere 30 minutter, hvorefter en opløsning af 2,25 g 6-(1-piperazinylacetyl )carbostyril opløst i 40 ml dime- 50 DK 166877 B1 thylformaraid sattes til blandingen, og der omrørtes i 5 timer ved stuetemperatur. Efter reaktionen var løbet til ende, fjernedes opløsningsmidlet ved afdestillation, og remanensen ekstraheredes med 300 ml chloroform, og chlo-5 roformlaget vaskedes med en fortyndet vandig opløsning af natriumbicarbonat, dernæst med vand, med fortyndet saltsyre og endelig med vand. Chloroformen fjernedes ved af-destillation, og remanensen omdannedes til hydrochloridet ved tilsætning af saltsyre/ethanol. Omkrystallisation med 10 methanol gav 2,0 g 6-[4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-l-pipe-razinylacetyl ] -carbostyrilmonohydrochlorid, 3/2 -hydrat som farveløse pulveragtige krystaller med smp. 201-204 °C (dekomponering).

15 Ved at arbejde som beskrevet i eksempel 46 fremstilledes under anvendelse af passende udgangsmaterialer forbindelserne i eksemplerne 33-39, 41 og 42.

EKSEMPEL 47 20

Til et blandet opløsningsmiddel af 20 ml dioxan med 20 ml methylenchlorid sattes 27,4 g 6-(l-piperazinylacetyl)car-bostyril og 2,25 g 3,4,5-trimethoxybenzoesyre, og herefter isafkøledes reaktionsbeholderen, hvorefter en opløs-25 ning af 2,1 g N,N,-dicyclohexylcarbodiimid opløst i 5 ml methylenchlorid dråbevis sattes til blandingen under omrøring, idet temperaturen af reaktionsblandingen holdtes ved ca. 10-20 °C. Efter tilsætningen omrørtes reaktionsblandingen ved stuetemperatur i yderligere 3,5 timer. De 30 udfældede krystaller frafiltreredes, og filtratet koncentreredes under reduceret tryk til tørhed. Remanensen opløstes i 100 ml methylenchlorid, og det organiske lag vaskedes med 5% vandig opløsning af saltsyre, dernæst med en vandig opløsning af 5% natriumbicarbonat og endelig 35 med vand i nævnte rækkefølge, hvorefter det organiske lag tørredes med vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk. Remanensen omdanne- 51 DK 166877 B1 des til hydrochloridet ved tilsætning af saltsyre/etha-nol. Omkrystallisation med methanol gav 0,8 g 6-[4-(3,4,-5-trimethoxybenzoyl)-1-piperazinylacetyl]carbostyrilmono-hydrochlorid, 3/2-hydrat som farveløse pulveragtige kry-5 staller med smp. 201-204 °C (dekomponering).

Ved at arbejde som beskrevet i eksempel 47 fremstilledes under anvendelse af passende udgangsmaterialer forbindelserne i eksemplerne 33-39, 41 og 42.

10 EKSEMPEL 48 136 mg succinylimid-3,4,5-trimethoxybenzoat og 143 mg 6-(l-piperazinylacetyl)carbostyril opløstes i 2 ml dime-15 thylformamid, og opløsningen omrørtes i 24 timer. Til re aktionsblandingen sattes vand, hvorefter der ekstrahere-des med chloroform. Chloroformlaget vaskedes med vand, med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, hvorefter der tørredes over vandfrit natriumsulfat, og opløs-20 ningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk. Remanensen omdannedes til hydrochloridet ved tilsætning af saltsyre/ethanol. Omkrystallisation med methanol gav 103 mg 6-[4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-l-piperazinylacetyl]-carbostyrilmonohydrochlorid, 3/2-hydrat som farveløse 25 pulveragtige krystaller med smp. 201-204 °C (dekomponering).

Ved at arbejde som beskrevet i eksempel 48 fremstilledes under anvendelse af passende udgangsmaterialer forbindel-30 seme i eksemplerne 33-39, 41 og 42.

EKSEMPEL 49

Til 100 ml ethanol sattes 2,19 g ethyl-3,4,5-trimethoxy-35 benzoat, 0,15 g natriumethylat og 2,46 g 6-(l-piperazi-nylacetyl)carbostyril, om blandingen omsattes i en autoklav under 110 atmosfæres tryk i 6 timer ved 140-150 °C.

52 DK 166877 B1

Efter afkøling af reaktionsblandingen koncentreredes under reduceret tryk, og den tilbageblevne remanens opløstes i 200 ml chloroform, hvorefter chloroformlaget vaskedes med 1% vandig kaliumcarbonatopløsning, fortyndet 5 saltsyre og vand i nævnte rækkefølge, hvorefter der tørredes med vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet af-destilleredes under reduceret tryk. Remanensen rensedes ved hjælp af silicagelsøjlekromatografi (silicagel: "Wako" C-200, elueringsmiddel: chloroform/methanol (rum-10 fang/rumfang) = 20:1), hvorefter der omdannedes til hy-drochloridet ved tilsætning af saltsyre/ethanol. Omkrystallisation med methanol gav 232 mg 6-[4-(3,4,5-trimeth-oxybenzoyl)-1-piperazinylacetyl]-carbostyrilmonohydro-chlorid, 3/2-hydrat i form af farveløse pulveragtige kry-15 staller med smp. 201-204 °C (dekomponering).

Ved at arbejde som beskrevet i eksempel 49 fremstilledes under anvendelse af passende udgangsmaterialer forbindelserne i eksemplerne 33-39, 41 og 42.

20 EKSEMPEL 50

Til en blanding af 20 g 3,4-dihydrocarbostyril, 71,5 g 4-(3,4,5 - trimethoxybenzoyl) -1 -piperazinylacetylchlorid og 25 30 ml carbondisulfid sattes gradvist 46 g pulveriseret vandfrit aluminiumchlorid under ydre isafkøling af reaktionsbeholderen, og idet der omrørtes ved 5-15 °C. Efter tilsætningen opvarmedes reaktionsblandingen yderligere under omrøring og med tilbagesvaling i 40 minutter. Car-30 bondisulfidet afdekanteredes, og remanensen udhældtes i en stor mængde isvand, og blandingen neutraliseredes med natriumhydroxid, hvorefter de udfældede krystaller fra-filtreredes, vaskedes grundigt med vand og herefter yderligere med methanol. Efter tørring af krystallerne op-35 slæmmedes disse i methanol-chloroform og omdannedes til hydrochloridet ved tilsætning af saltsyre/methanol, hvorefter der omkrystalliseredes med ethanol til opnåelse af 53 DK 166877 B1 6,3 g 6-[4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-l-piperazinylace-tyl ] -3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochlorid, 3/2-hydrat som farveløse nålelignende krystaller med smp. 213-217 °C (dekomponering).

5

Ved at arbejde som beskrevet i eksempel 50 fremstilledes under anvendelse af passende udgangsmaterialer forbindelserne i eksemplerne 2-24.

10 Til en blanding af 19,7 g carbostyril, 71,5 g 4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-l-piperazinylacetylchlorid og 30 ml carbondisulfid sattes gradvist 46 g pulveriseret vandfrit aluminiumchlorid under isafkøling af reaktionsbeholderen, under omrøring inden i ved 5-15 °C. Efter tilsætningen 15 opvarmedes reaktionsblandingen yderligere under omrøring i 40 minutter. Carbondisulfidet af dekanteredes, og remanensen udhældtes i en stor mængde isvand, hvorefter blandingen neutraliseredes med natriumhydroxid, hvorefter de dannede krystaller frafiltreredes, vaskedes grundigt med 20 vand og herefter med methanol. Efter tørring af krystallerne opslæmmedes disse i methanol-chloroform, hvorefter de omdannedes til hydrochloridet ved tilsætning af salt-syre/ethanol. Omkrystallisation med methanol gav 6,2 g 6-[4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) -1-piperazinylacetyl] carbo-25 styrilmonohydrochlorid, 3/2-hydrat som farveløse pulver-agtige krystaller med smp. 201-204 °C (dekomponering).

Ved at arbejde som beskrevet i eksempel 51 fremstilledes under anvendelse af passende udgangsmaterialer forbindel-30 serne i eksemplerne 33-39, 41 og 42.

EKSEMPEL 52 498 mg 6-[4-(2-phenoxyethyl)-1-piperazinylacetyl]-3,4-di-35 hydrocarbostyril og 70 mg 70% natriumhydrid i olie blandedes i 5 ml dimethylformamid, hvorefter blandingen om-rørtes 1 time ved stuetemperatur. Herefter sattes til 54 DK 166877 B1 denne reakt ionsblanding en opløsning af 0,17 ml benzyl-chlorid i 3 ml dimethylformamid, og der omrørtes 4 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen udhældtes i en stor mængde vand, og det organiske lag ekstraheredes med 5 chloroform, hvorefter chloroformlaget vaskedes med vand, tørredes, og chlorof ormen af destilleredes. Remanensen omdannedes til hydrochloridet ved tilsætning af koncentreret saltsyre, hvorved opnåedes 150 mg l-benzyl-6-[4-(2-phenoxyethyl )-l-piperazinylacetyl] -3,4-dihydrocarbosty-10 rilmonohydrochlorid som farveløse krystaller, der smeltede ved 230-234 °C (dekomponering).

Elementar-analyse beregnet for C3qH33N303.HC1 C 69,28, H 6,59, N 8,08 15 Fundet: C 69,08, H 6,74, N 7,98.

EKSEMPEL 53 498 mg 6- [4- (2-phenoxyethyl-l-piperazinylacetyl] -3,4-di-20 hydrocarbostyril og 70 mg natriumhydrid i olie blandedes i 5 ml dimethylformamid, hvorefter blandingen omrørtes 1 time ved stuetemperatur. Herefter sattes til denne reaktionsblanding dråbevis 0,23 g methyliodid, og der omrørtes 4 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen ud-25 hældtes i en stor mængde vand, og det organiske lag ekstraheredes med chloroform, hvorefter chloroformlaget vaskedes med vand, tørredes, og chlorof ormen af destillere des. Remanensen omdannedes til hydrochloridet ved tilsætning af koncentreret saltsyre, hvorved der opnåedes 132 30 mg l-methyl-6-[4-(2-phenoxyethyl)-l-piperazinylacetyl]- 3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochlorid i form af farveløse krystaller med smp. 115-120 °C (dekomponering).

Elementar-analyse beregnet for C24H29N3°3*HC1 35 C 70,56, H 7,40, N 10,29

Fundet: C 70,41, H 7,51, N 10,09.

55 DK 166877 B1 EKSEMPEL 54 498 mg 6-[4-(2-phenoxyethyl)-l-piperazinylacetyl]-3,4-di-hydrocarbostyril og 70 mg 50% natriumhydrid i olie blan-5 dedes i 5 ml dimethyl formamid, og herefter omrørtes blandingen 2 timer ved stuetemperatur. Derefter sattes til reaktionsblandingen 0,17 g propargylchlorid, og der omrørtes 7 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen udhældtes i 13 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, 10 og det organiske materiale ekstraheredes med vand, tørredes, og chloroformen afdestilleredes. Remanensen rensedes ved silicagelsøjlekromatografi, og forbindelsen omdannedes til hydrochloridet ved tilsætning af koncentreret saltsyre, hvorved der opnåedes 85 mg l-(2-propynyl)-6-[4-15 (2-phenoxyethyl)-l-piperazinylacetyl] -3,4-dihydrocarbo- styrilmonohydrochlorid som farveløse krystaller med smp. 209-211 °C (dekomponering).

Elementar-analyse beregnet for C2gH2gN20g.HCl 20 C 66,73, H 6,46, N 8,98

Fundet: C 66,48, H 6,66, N 9,19.

EKSEMPEL 55 25 498 mg 6-[4-(2-phenoxyethyl)-l-piperazinylacetyl]-3,4-di- hydrocarbostyril og 0,05 g natriumamid blandedes i 5 ml dimethyl formamid, hvorefter blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 2 timer. Herefter sattes til reaktionsblandingen 0,17 g allylchlorid, og der omrørtes 10 timer ved 30 stuetemperatur. Reaktionsblandingen udhældtes i 13 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, og det organiske materiale ekstraheredes med chloroform, hvorefter chloro-f ormlaget vaskedes med vand tørredes, og chlorof ormen af-destilleredes. Remanensen rensedes ved hjælp af silica-35 gelsøj lekromatografi, og den opnåede forbindelse omdannedes til hydrochloridet til tilsætning af koncentreret saltsyre, hvorved opnåedes 91 mg l-allyl-6-[4-(2-phenoxy- 56 DK 166877 B1 ethyl)-l-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrocarbostyrilmonohy-drochlorid som farveløse krystaller med smp. 107-110 °C (dekomponering).

5 Elementar-analyse beregnet for C26H31N3°3’HC1 C 66,44, H 6,86, N 8,94 Fundet; C 66,14, H 6,61, N 9,15.

EKSEMPEL 56 10

Til en opløsning af 6,7 g 8-(α-chloracetyl)-3,4-dihydro-carbostyril i 60 ml vandfrit dimethylformamid sattes 14,3 g 4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin og 5 ml triethyl-amin, hvorefter blandingen omrørtes 1 time ved 50-60 °C.

15 Reaktionsblandingen udhældtes i en stor mængde vand, hvorefter det organiske lag ekstraheredes med chloroform. Chloroformlaget vaskedes med vand og tørredes, hvorefter chloroformen afdestilleredes. Remanensen udkrystalliseredes med ethanol, og krystallerne frafiltreredes. Krystal-20 lerne opslæmmedes i methanol-chloroform og omdannedes til hydrochloridet ved tilsætning af saltsyre/methanol, hvorved opnåedes 4,7 g 8-[4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-l-piperazinylacetyl ]-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochlorid som farveløse krystaller med smp. 158-162 °C.

25

Elementar-analyse beregnet for ^gl^gNgOg.HCl C 64,09, H 6,45, N 8,97 Fundet; C 64,26, H 6,34, N 9,09.

30 EKSEMPEL 57

Til en opløsning af 6,7 g 5-( a-chloracetyl)-3,4-dihydro-carbostyril i 60 ml vandfrit dimethylformamid sattes 14,3 g 4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-piperazin og 5 ml triethyl-35 amin, hvorefter blandingen omrørtes 1 time ved 50-60 °C. Reaktionsblandingen udhældtes i en stor mængde vand, og det organiske lag ekstraheredes med chloroform. Chloro- 57 DK 166877 B1 formlaget vaskedes med vand, tørredes og chloroformen af-destilleredes. Remanensen udkrystalliseredes med ethanol, og krystallerne frafiltreredes. Krystallerne opslæmmedes i methanol-chloroform og omdannedes til hydrochloridet 5 ved tilsætning af saltsyre/methanol, hvorved opnåedes 4,3 g 5-[4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-1-piperazinylacetyl]- 3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochlorid som farveløse krystaller med smp. 157-162 °C.

10 Elementar-analyse beregnet for C25H29N3°6. hcI

C 65,09, H 6,45, N 8,97 Fundet: C 64,26, H 6,34, N 9,09.

EKSEMPEL 58 15

En blanding af 6,7 g 6-(a-chloracetyl)-3,4-dihydrocarbo-styril, 14,3 g 4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin, 4,8 g kaliumcarbonat og 60 ml vandfrit dimethyl formamid om-rørtes 1 time ved 50-60 °C. Herefter udhældtes reaktions-20 blandingen i en stor mængde vand, og det organiske lag ekstraheredes med chloroform. Chloroformlaget vaskedes med vand, tørredes og chloroformen afdestilleredes. Remanensen udkrystalliseredes med ethanol, og krystallerne frafiltreredes, hvorefter krystallerne opslæmmedes i 25 chloroform-methanol og omdannedes til hydrochloridet ved tilsætning af saltsyre/methanol, og der omkrystalliseredes med ethanol til opnåelse af 6,5 g 6-[4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl )-1-piperazinylacetyl-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid, 3/2-hydrat som farveløse nålelignende 30 krystaller med smp. 213-217 °C (dekomponering).

Den farmakologiske virkning af forbindelserne med den almene formel 1 udførtes som beskrevet nedenfor med følgende resultater: 35 58 DK 166877 B1

Forbindelser, der anvendtes ved forsøgene, var følgende:

Forbin delse 5 nr. Forbindelsens navn 1 5- [4- (4-methylbenzoyl) -1-piper azinylacetyl] - 3.4- dihydrocarbostyrilmonohydrochloridmonohy-drat 10 2 6-[4-(4-cyanobenzoyl)-1-piperazinylacetyl]- 3.4- dihydrocarbostyril, 1/2-hydrat 3 6-[4-(4-methoxybenzoyl)-1-piperazinylacetyl]- 15 3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochloridmonohy- drat 4 6-[4-(3,4-methylendioxybenzoyl)-1-piperazinyl-acetyl] -3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochlo- 20 ridmonohydrat 5 6- [ 4- (4-nitrobenzoyl) -1-piperazinylacetyl] - 3.4- dihydrocarbostyrilmonohydrochlorid 25 6 6-(4-acetyl-l-piperazinylacetyl)-3,4-dihydro- carbostyrilmonohydrochlorid, 1/2-hydrat 7 6-(4-ethoxycarbonyl-l-piperazinylacetyl)-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochlorid 30 8 6-(4-methansulfonyl-l-piperazinylacetyl)-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochlorid, 3/2-hydrat 1 6- (4-formyl-l-piperazinylacetyl) -3,4-dihydro- 35 carbostyril 59 DK 166877 B1 10 6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinylace-tyl]-3,4-dihydrocarbostyril 11 6-[4-(3-chiorbenzoyl)-1-piperazinylacetyl]- 5 3,4-dihydrocarbostyril, 1/2-hydrat 12 6-[4-(3,4-methylendioxybenzoyl) -1 -piperazinylacetyl]-carbostyril, 1/2-hydrat 10 13 6-[4-(3,4-dichlorbenzoyl)-1-piperazinylace tyl] -3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrat, 1/2-hydrat 14 6-(4-furoyl-l-piperazinylacetyl)-3,4-dihydro- 15 carbostyrilmonohydrochlorid 15 6-(4-benzoyl-l-piperazinylacetyl)-3,4-dihydro-carbostyril, 1/4-hydrat 20 16 6-[4-(3-chlorbenzoyl)-1-piperazinylacetyl]- carbostyrilmonohydrochloridmonohydrat 17 6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl) -1-piperazinylacetyl] carbostyrilmonohydrochlorid, 3/2-hydrat 25 18 6-[4-(4-methoxybenzoyl)-1-piperazinylacetyl]-carbostyrilmonohydrochlorid, 3/2-hydrat 19 6-[4-(4-methylbenzoyl)-1-piperazinylacetyl]- 30 carbostyrilmonohydrochlorid, 3/2-hydrat 20 6-(4-benzoyl-l-piperazinylacetyl)carbostyril-monohydrochlorid, 3/2-hydrat 35 21 6-[4-(4-cyanobenzoyl)-1-piperazinylacetyl]- carbostyrilmonohydrochlorid, 3/2-hydrat 60 DK 166877 B1 22 6-[4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl-acety1]carbostyrilmonohydrochlorid, 3/2-hydrat 23 6- [4- (4-nitrobenzoyl-piperazinylacetyl ] carbo- 5 styrilmonohydrochlorid, 1/2-hydrat 24 6-[4-( 4-methoxycinnamoyl) -1-piperazinylace-tyl] -3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochloridmo-nohydrat 10 25 6- ( 4-cinnamoyl-l-piperazinylacetyl) -3,4-dihy-drocarbostyrilmonohydrochlorid, 1/2-hydrat 26 6- [4- (4-arainobenzoyl-l-piperazinylacetyl] car- 15 bostyrilmonohydrochloridmonohydrat 27 6- [4- (2 -phenoxye thy 1) -1-piperazinylacetyl] - 3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochlorid, 1/2-hydrat 20 28 Amrinon: [3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(H)-pyridi-non] (referenceforbindelse)

Farmakologisk forsøg 1 25

Voksne bastard-hunde af begge køn, der vejede 8-13 kg, bedøvedes med natriumpentobarbital i en mængde på 30 mg/-kg ved intravenøs administrering. Efter yderligere intravenøs administrering af natriumheparin i en mængde 1000 30 enheder/kg, aflivedes forsøgshunden ved af blødning. Hun dens hjerte udtoges og anbragtes umiddelbart herefter i Locke’s-opløsning, hvorefter der indlagdes kanyle i højre koronar-arterie, som forbandtes med atrinector-arterien, og højre atrium isoleredes forsigtigt.

Herefter bedøvedes voksne bastard-hunde af begge køn, der vejede 18-27 kg, med natriumpentobarbital i en mængde på 35 61 DK 166877 B1 30 mg/kg ved intravenøs administrering, og de behandledes yderligere intravenøst med natriumheparin i en mængde på 1000 enheder/kg.

5 Højre atrium per funderes med blod, der ledtes fra den ka-rotide arterie af donor-hunden ved hjælp af en peristal-tisk pumpe. Perfusionstrykket holdtes konstant på 100 mmHg. Bevægelsen af højre atrium måltes ved hjælp af en kraft-displacerertransducer under et statisk tryk på 2 g.

10 Blodstrømsmængden i de koronare arterier måltes med et elektromagnetisk flow-meter.

Alle resultater blev nedskrevet på en blækskrivende recorder. (Forsøgsmetoden er omtalt i en artikel skrevet af 15 Chiba et al., "Japan Journal of Pharmacology, 25, 433-439, (1975); Naunyn-Schmiedberg ’ s Arch. Pharmacology, 289, 315-325, 1975)).

En opløsning indeholdende den forbindelse, der skulle af-20 prøves, indsprøjtes i arterien gennem gummislangen, der var tæt forbundet med kanylen, i en mængde på 10-30 ul.

Den positive inotrope virkning af de forbindelser, der afprøvedes, er udtrykt som en procent (%) af den frem-25 bragte spænding af den arterielle muskel før forbindelsens indsprøjtning. En ændring på 100% af den arterielle muskelkontraktion betyder såledés, at den frembragte kontraktionsspænding er to gange den værdi, der registreres inden administrering af forsøgsforbindelsen.

30

Virkningen af forbindelserne på blodstrømmen i koronararterien er udtrykt som en absolut værdi (ml/minut) målt i forhold til spændingen inden forsøgsforbindelsens indsprøjtning. Resultaterne er vist i tabel 3 nedenfor.

35 TABEL 3 62 DK 166877 B1 Ændring af

Forbin- Ændring af blodstrøm i 5 delse atriel muskel- koronar-arterie nr. Dosis kontraktion (%) (ml/minut) 1 1 umol 67,0 2,5 2 100 nmol 20,7 10 3 100 nmol 18,2 - 4 300 nmol 25,0 1 5 1 umol - 5 6 1 umol - 8,5 7 1 umol - 3,5 15 8 1 umol - 3 9 1 umol 65,0 2 10 1 umol 112 11 1 umol 183 1,0 13 1 umol 86,7 3 20 14 1 umol 100 2,5 28 1 umol 57,5 -

Farmakologisk forsøg 2 25 Voksne bastard-hunde af begge køn, der vejede 8-13 kg, bedøvedes med natriumpentobarbital i en mængde 30 mg/kg ved intravenøs administrering. Efter yderligere intravenøs administrering af natriumheparin i en mængde på 1000 enheder/kg aflivedes forsøgshunden ved af blødning. Hun-30 dens hjerte udtoges, og præparationen bestod i det væsentlige af den anteriore papillær-muskel og kammerskillevæggen. Præparatet perfunderedes gennem den kanyleindlagte anteriore skillevægsarterie med blod fra donor-hunden ved konstant tryk på 100 mmHg. Hundene, der anvendtes 35 som donorer, vejede 18-27 kg og bedøvedes med natriumpentobarbital i en mængde på 30 mg/kg ved intravenøs administrering og behandledes yderligere intravenøst med natri- 63 DK 166877 B1 um heparin i en mængde på 1000 enheder/kg. Papillær-mus-kelen enerveredes med en rektangulær puls på ca. 1,5 gange tærskelspændingen (0,5-3 volt) og af 5 sekunders varighed med en fast hastighed på 120 slag/minut gennem bi-5 polære pacer-elektroder. Den udviklede spænding i papil-lær-muskelen måltes med en strain-guage-transducer. Musklen belastedes med en vægt på ca. 1,5 g. Blodstrømmen gennem den ateriore skillevægsarterie måltes ved hjælp af et elektromagnetisk flow-meter. Resultaterne for frem-10 kaldt spænding og blodstrøm blev nedskrevet på kort med en blækskrivende rectigraph. (Denne forsøgsmetode er omtalt i en artikel skrevet af Endoh og Hashimoto, "American Journal of Physiology, 218, 1459-1463, (1970)"].

15 Den forbindelse, der skulle afprøves, indsprøjtedes in- traarterielt i en mængde på 10-30 μΐ i 4 sekunder.

Forbindelsernes inotrope virkning er udtrykt som en procentdel af den udviklede spænding før indsprøjtningen af 20 forbindelserne.

Virkningerne af forbindelsen på blodstrømmen er udtrykt som en forskel (ml/minut) mellem værdierne før og efter indsprøjtning af forbindelserne. Resultaterne er angivet 25 i tabel 4 nedenfor.

30 35 TABEL 3 64 DK 166877 B1 Ændring af

Forbin- Ændring af blodstrøm i 5 delse atriel muskel- koronar-arterie nr. Dosis kontraktion (%) (ml/minut) 5 1 ^mol 18,3 5,5 6 1 umol 16,1 9,0 10 7 1 Amol 14,3 3,0 8 1 Amol 19,8 3,5 12 100 nmol 19,1 0,5 15 1 Amol 23,1 3 16 1 Amol 60,0 2,5 15 17 300 nmol 27,1 1,5 18 100 nmol 18,8 1 19 100 nmol 23,1 1 20 100 nmol 16,1 1 21 100 nmol 17,4 20 22 100 nmol 18 0,5 23 100 nmol 28,8 24 1 Amol 17 1 25 1 Amol 12,9 1 26 1 Amol 18,7 1,5 25 27 100 nmol 12 3 28 1 Amol 31,6

Farmakologisk forsøg 3 30 Bastard-hunde af begge køn, der vejede 9-15 kg, bedøvedes først med natriumpentobarbital i en dosis på 30 mg/kg intravenøst og herefter i en mængde på 4 mg/kg/time intravenøst under anvendelse af en infusionspumpe. Dyrene ventileredes med normal luft med et respirationsrumfang på 35 20 ml/kg med en hastighed på 18 åndedrag/minut under an vendelse af en respirator.

65 DK 166877 B1

Brystkassen åbnedes ved en midterlinieincision, og hjertet ophængtes i det perikardiale hulrum.

Myokardiets kontraktile kraft måltes ved hjælp af en Wal-5 ton-Brodie strain-gauge-bue, der var fastsyet på venstre ventrikel. Det systemiske blodtryk måltes fra den venstre femorale arterie ved hjælp af en tryktransducer, og hjertehastigheden måltes ved hjælp af et kardiotachometer, der enerveredes ved blodtrykspulsene.

10

Alle resultaterne blev nedskrevet på kort under anvendelse af en retlinet recorder.

Den forbindelse, der skulle afprøves, indsprøjtedes i 15 venstre femorale vene.

Forbindelsernes inotrope virkninger er udtrykt som en procentdel af den udviklede spænding inden forbindelsens indsprøjtning.

20

Virkningen af forbindelsen på blodtrykket (mmHg) eller hjertehastigheden (slag/minut) er udtrykt som en forskel mellem værdierne før og efter forbindelsens indsprøjtning. Resultaterne er angivet i tabel 5 nedenfor.

25 30 35 TABEL 5 66 DK 166877 B1 Ændring

For- af sammen- Blodtryk (mmHg) Hjerte- 5 bin- trækning - hastighed delse Dosis af venstre Diasto- Systo- (slag/ nr. (mg/kg) ventrikel lisk lisk minut 1 1 44 -28 -16 -8 10 11 1 57,1 -12 -6 -3 16 1 55 -10 -18 0

Dobut- 0,01 68 -28 36 34 amin (referenceforbindelse) 15

Eksempler på kardiotoniske præparater indeholdende carbo-styrilderivaterne med den almene formel 1 som aktiv ingrediens er angivet nedenfor: 20 Eksempel på fremstilling af tabletter - 1

Under anvendelse af almindelige metoder fremstilledes tabletter med følgende sammensætning.

25 6-[4-(4-methylbenzoyl)-1-piperazinyl- acetyl]-3,4-dihydrocarbostyrilmono- 5 mg hydrochloridmonohydrat

Stivelse 132 mg 30

Magnesiumstearat 18 mg

Lactose 45 mg 35 200 mg 67 DK 166877 B1

Eksempel på fremstilling af tabletter - 2

Under anvendelse af almindelige metoder fremstilledes tabletter med følgende sammensætning.

5 6-[4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- 1-piperazinylacetyl]-3,4-dihydro- 10 mg carbostyril 10 Stivelse 127 mg

Magnesiumstearat 18 mg

Lactose 45 mg 3.5 - 200 mg

Eksempel på injektionspræparat 20 6-[4-(4-nitrobenzoyl)-1-piperazinyl- acetyl]-3,4-dihydrocarbostyril 500 mg

Polyethylenglycol [molvægt: 4000] 0,3 g 25 Natriumchlorid 0,9 g

Polyoxyethylensorbitanmonooleat 0,4 g

Natriummetabisulfit 0,1 g 30

Methyl-p-hydroxybenzoat 0,18 g

Propyl-p-hydroxybenzoat 0,02 g 35 Destilleret vand til injektion 100 mg 68 DK 166877 B1

Ovennævnte methyl-p-hydroxybenzoat, propyl-p-hydroxybenzoat, natriummetabisulfit og natriumchlorid opløstes i destilleret i vand ved 80 °C under omrøring. Den fremstillede opløsning afkøledes til 40 °C, og herefter sat-5 tes til denne opløsning forbindelsen med formlen 1, poly-ethylenglycol og polyoxyethylensorbitanmonooleat i nævnte rækkefølge. Opløsningen fortyndedes med destilleret vand til injektionsformål til det beregnede slutrumfang, hvorefter det steriliseredes under anvendelse af et passende 10 filtrerpapir til sterilisation. 1 ml af den fremstillede opløsning fyldtes i ampuller, hvorved den opnåedes et in-j ektionspræparat.

Eksempel på fremstilling af tabletter - 3 15

Under anvendelse af almindelige metoder fremstilledes følgende tabletter: 6-[4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-1-20 piperazinylacetyljcarbostyrilmono- 10 mg hydrochlorid, 3/2-hydrat

Stivelse 127 mg 25 Magnesiumstearat 18 mg .

Lactose 45 mg 200 mg 30 35

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbostyril-5 derivater med den almene formel 1

0. C - A - N N - R2 \ L1) 10 *9- 15 hvori R1 betegner et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe, en lavere alkynylgruppe eller en 2 phenyl-lavere-alkylgruppe; R betegner en lavere alkano-ylgruppe, en lavere alkoxycarbonylgruppe, en furoylgrup-pe, en lavere alkansulfonylgruppe, en benzoylgruppe (der 20 kan have 1-3 substituenter valgt blandt en lavere alkylgruppe, en lavere alkoxygruppe, et halogenatom, en cyano-gruppe, en aminogruppe og en nitrogruppe på phenylringen, eller kan have en lavere alkylendioxygruppe som substitu-enten på phenylringen), en phenyl-lavere-alkenylcarbonyl-25 gruppe (der kan have 1-3 lavere alkoxygrupper som substituenter på phenylringen), en phenoxy-lavere alkylgruppe eller en phenylsulfonylgruppe (der kan være substitueret med en lavere alkylgruppe i phenylringen); A betegner en lige eller forgrenet lavere alkylengruppe og carbon-car-30 bonbindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyril-skelettet er en enkelt- eller dobbeltbinding eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf, kendetegnet ved, at 35 a) en forbindelse med den almene formel 2 DK 166877 B1

0. C - A - X (2) L u 1 5 iO- hvori R1, A og carbon-carbonbindingen mellem 3- og 4-stillingerne' i carbostyrilskelettet er som defineret ovenfor; og X betegner et halogenatom, omsættes med et piperazinderivat med den almene formel 3 10 m N - R2 (3) 2 15 hvori R er som ovenfor defineret; eller man b) til fremstilling af carbostyrilderivater med den almene formel 1-a 20 ^ ^ 2 ’ 20 0 = C - A - _N - R \ (1-ar m .

25 Tpo R hvori R1, A og carbon-carbonbindingen mellem 3- og 4- stillingerne i carbostyrilskelettet er som ovenfor defi-2 ’ 30 neret, og R betegner en lavere alkanoylgruppe, en lavere alkoxycarbonylgruppe, en furoylgruppe, en benzoylgrup-pe (der kan have 1-3 substituenter valgt blandt en lavere alkylgruppe, en lavere alkoxygruppe, et halogenatom, en cyanogruppe, en aminogruppe og en nitrogruppe på phenyl-35 ringen, eller kan have en lavere alkylendioxygruppe som substituenten på phenylringen) eller en phenyl-lavere alkenylcarbonylgruppe (der kan have 1-3 lavere alkoxy- DK 166877 B1 grupper som substituenter på phenylringen), omsætter et carbostyrilderivat med den almene formel 4 /—V 5 0 = C — A — N NH (4) 10 hvori r\ A og carbon-carbonbindingen mellem 3- og 4-stillingeme i carbostyrilskelettet er som ovenfor defineret, med en carboxylsyre med den almene formel 5 15 HO - R2' (5) 2' hvori R er som ovenfor defineret, eller et aktiveret derivat af syren med formlen (5); eller man 20 '25 30 35 DK 166877 B1 c) til fremstilling af carbostyrilderivater med den almene formel 1-b / \ 2"

5 O = C - A - N 18 - R (1-b) tcx i* ° 10 hvori R1, A og carbon-carbonbindingen mellem 3- og 4- stillingerne i carbostyrilskelettet er som ovenfor defi-2" neret; og R betegner en phenoxy-lavere alkylgruppe, en 15 lavere alkansulfonylgruppe eller en phenylsulfonylgruppe (der kan være substitueret med en lavere alkylgruppe i phenylringen), omsætter et carbostyrilderi vat med den almene formel 4 20 0 = C - A - N NE \_ (*) 25. i ° i1 hvori R·*·, A og carbon-carbonbindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som ovenfor defi-30 neret, med en forbindelse med den almene formel 6 2 2” XT - R (6) 2" 2 hvori R er som ovenfor defineret, og X betegner et ha- 35 logenatom, eller man DK 166877 B1 d) omsætter en forbindelse med den almene formel 10

0. C - A - NH2 5. a0) i1 10 i hvori R , A og carbon-carbonbindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som ovenfor defineret, med en forbindelse med den almene formel 11 15 X3 - CH-,CK„ 2 2 N-R2 (11) X3 - CH^CH-^ 20 λ 1 2 3 hvori R er som ovenfor defineret; og X betegner et halogenatom, en lavere alkansulfonyloxygruppe, en aralkyl-25 sulfonyloxygruppe eller hydroxygruppe, eller man e) omsætter et carbostyrilderivat med den almene formel 12 30 ^ ipl i12) i1 hvori og carbon-carbonbindingen mellem 3- og 4-stil- 35 DK 166877 B1 lingerne i carbostyrilskelettet er som ovenfor defineret, med en forbindelse med den almene formel 13 X - C - A - N N - R2 (13) 5 jj W O 2 hvori R , A og X er som ovenfor defineret, hvorefter en fremstillet forbindelse eventuelt omdannes til et farma-10 ceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1-a) kendetegnet ved, at carbostyrilderivatet der fremstilles er 6-[4-( 3,4-dimethoxybenzoyl) -1-piperazinylacetyl] -3,4-dihydro- 15 carbostyril.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1-a) kendetegnet ved, at carbostyrilderivatet der fremstilles er 6-[4-(3-chlorbenzoyl) -1-piperazinylacetyl] -3,4-dihydrocarbosty- 20 ril.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1-a) kendetegnet ved, at carbostyrilderivatet der fremstilles er 6-[4-(4-methylbenzoyl)-1-piperazinylacetyl]-3,4-dihydrocarbosty- 25 ril.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1-a) kendetegnet ved, at carbostyrilderivatet der fremstilles er 6-[4-(3,4-methylendioxybenzoyl) -1-piperazinylacetyl ] -3,4-dihy- 30 drocarbostyril. 1 35 Fremgangsmåde ifølge krav 1-a) kendetegnet ved, at carbostyrilderivatet der fremstilles er 6-[4-(3-chlorbenzoyl) -1-piperazinylacetyl] carbostyril.