DK166213B - Tigogenin-cellobiosid-heptaacetatforbindelser og fremgangsmaade til fremstilling heraf - Google Patents
Tigogenin-cellobiosid-heptaacetatforbindelser og fremgangsmaade til fremstilling heraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK166213B DK166213B DK014892A DK14892A DK166213B DK 166213 B DK166213 B DK 166213B DK 014892 A DK014892 A DK 014892A DK 14892 A DK14892 A DK 14892A DK 166213 B DK166213 B DK 166213B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- tigogenin
- cellobioside
- mixture
- anomer
- hepta
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
- A61M15/0013—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves
- A61M15/0015—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves located upstream of the dispenser, i.e. not traversed by the product
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
- A61M15/0013—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves
- A61M15/0016—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves located downstream of the dispenser, i.e. traversed by the product
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0086—Inhalation chambers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
Description
DK 166213B
Den foreliggende opfindelse angår tigogenin-cellobiosid-heptaacetat og en fremgangsmåde til fremstilling heraf.
Stamansøgningen nr. 3610/84 beskriver den hidtil ukendte tigogenin-cellobiosid, som er nyttige til reduktion af den 5 digestive absorption af cholesterol hos varmblodede dyr.
Denne forbindelse giver uventet bedre resultater i visse tests, når det sammenlignes med cholestyramin, der er en kendt inhibitor af cholesterolabsorption, og andre nært beslægtede glycosider.
10 I et aspekt angår den foreliggende opfindelse en forbindelse med den almene formel III
H
r-iCl |/°R /or ^ ΐ/ΓΛκ /h°\ Γ f T 111 ymj
R° ’ OR CR
hvor R betegner -C(0)CH3 som en individuel α-eller Ø-anomer 15 eller en blanding deraf.
Forbindelsen er nyttig som et mellemprodukt i fremstillingen af den forbindelse, hvor R betegner hydrogen.
I et andet aspekt angår den foreliggende opfindelse en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen ifølge op-20 findelsen, især en fremgangsmåde til fremstilling af en a-eller /3-anomer. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav 4's kendetegnende del angivne.
Den bølgede linje i den almene formel III viser, at steroidet er bundet til cellebiosiddelen enten over eller under
DK 166213 B
2 niveauet af den 6-leddede ring, hvortil steroidet er bundet.
"a-Anomer11 betegner den forbindelse, hvor steroidet er bundet under niveauet af den 6-leddede ring.
5 V-Anomer" betegner den forbindelse, hvor steroidet er bundet over niveauet af den 6-leddede ring.
Reaktionsskema 1 viser fremstilling af tigogenin-cellobio-sid med den almene formel A. I den almene formel A og i den efterfølgende tekst skal udtrykket ,,tigogenin-cellobioεid,, 10 omfatte blandingen af a- og /S-anomerer af tigogenin-cello-biosid eller en individuel α-anomer eller en £-anomer.
I reaktionsskema 1 betegner X i forbindelsen med den almene formel I OR eller Br, og R i den almene formel I eller III betegner -C(O)CH3.
DK 166213 B
3 REAKTIONSSKEMA 1 ch2or ch2or JSNf? OR 0R J---CH3
i p—"V
\ P-/'— \ +
Trin 1 -* 11 OH v sX---CH3 v Γ3 l·—'
rXX
chJ _J
OR .0R
J-Vo W \ψγ i* R0 *0R OR \---CH, OR 3
Trin 2 \/ CH^ Γ «£ΎΤ - ΛΗ ,ΟΗ - K„ 7“Y_0
W! NW H
HO *,Jn in A
DK 166213 B
4
Reaktionsskema 1 viser en fremgangsmåde til fremstilling af en α-anomer for sig, en /9-anomer for sig eller en ikke-ad-skilt blanding af begge. Udgangsforbindelserne er cellobio-se-octaacetat (med den almene formel I, hvor X betegner 5 -0C(0) CH3) eller bromcellobiose-heptaacetat (med den almene formel I, hvor X betegner Br) og tigogenin (med den almene formel II) . Alle tre fremgangsmåder, hvor X betegner -0C (O) CH3, forløber via tigogenin-cellobiosidheptaacetat (med den almene formel III) som mellemprodukt og resulterer 10 i samme slutforbindelse med den almene formel A.
Ved at anvende forskellige udgangsmaterialer og reaktionsbetingelser fås de enkelte a- og /3-anomerer (fremgangsmådevariant l og 2) eller blandingen af begge (fremgangsmådevariant 3).
15 FREMGANGSMÅDEVARIANT 1
Ved at anvende forskellige opløsningsmidler fås a- eller β-anomeren. En artikel i Tetrahedron Letters 28, 1984, s.
1379, beskriver en sådan opløsningsmiddelinduceret stereokemisk modifikation. I dette tilfælde giver anvendelsen af 20 acetonitril α-anomeren. Anvendelse af methylenchlorid giver på sin side ø-anomeren.
TRIN 1
Trin 1 viser fremstillingen af cellobiosid-heptaacetat med den almene formel III.
25 Udgangsmaterialerne, cellobiose-octaacetat og tigogenin, er kommercielt tilgængelige fra Aldrich, Research Plus eller andre kilder.
Cellobiose-octaacetat (med den almene formel I, hvor X betegner -OC(O) CH3) omsættes med tigogenin med formlen II i 30 et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis acetonitril til 5
DK 166213B
fremstilling af a-anomer og methylenchlorid til fremstilling af £-anomer, i omtrentlige mængder på 65:200:5000 w:w:v. Et metalchlorid, fortrinsvis stannichlorid, tilsættes i løbet af 1-5 minutter, fortrinsvis 2 minutter. Reak-5 tionsblandingen opvarmes til en temperatur på 50-75°c, fortrinsvis til 65°C, eller til den temperatur, ved hvilken blandingen bliver homogen. Denne temperatur opretholdes i 10-60 minutter, fortrinsvis i ca. 20 minutter, og blandingen afkøles derefter til 20-40°C, fortrinsvis 30°C. Blan-10 dingen underkastes derefter oprensningsmetoder ved kendte fremgangsmåder, hvilket afhængig af det anvendte opløsningsmiddel giver <*- eller ^-tigogenin-cellobiosid-hepta-acetat med den almene formel III.
TRIN 2 15 Trin 2 viser fremstillingen af tigogenin-cellobiosid med den almene formel A ved hydrolyse af en forbindelse med den almene formel III.
Forbindelsen med den almene formel III omsættes med vand og en blanding af organiske opløsningsmidler, fortrinsvis me-20 thylenchlorid, triethylamin og methanol i omtrentlige mængder på 4:10:6:12:24 w:v:v:v:v ved en temperatur på 20-80°C, fortrinsvis under tilbagesvaling, i ca. 2-10 timer, fortrinsvis i ca. 6 timer. Derefter omrøres reaktionsblandingen natten over ved en temperatur på 15-30°C, fortrinsvis 25 ved stuetemperatur. Det resulterende materiale inddampes, oprenses og adskilles ved kendte metoder, hvilket giver a-eller β-tigogenin-cellobiosid med den almene formel A afhængig af, hvilken isomer af tigogenin-cellobiosid-hepta-acetat der blev anvendt i trin 1.
30 FREMGANGSMÅDEVARIANT 2
Dette er en alternativ fremgangsmåde til fremstilling af enkelte a- og ø-anomerer.
TRIN 1
DK 166213 B
6
Bromcellobiose-heptaacetat med den almene formel I, hvor X betegner Br, fremstilles ved at omsætte omtrentlig ækvimo-lære mængder cellobiose-octaacetat med et bromineringsmid-5 del såsom titanium-tetrabromid i et upolært organisk opløsningsmiddel såsom et chloreret carbonhydrid, især 1,2-di-chlorethan, ved en let forhøjet temperatur, som sædvanligvis er under det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt, fx. 60-65° C. Reaktionen er løbet til ende på under ca. 10 ti-10 mer, sædvanligvis under ca. 5 timer. Ved at anvende kendte oprensningsfremgangsmåder fås forbindelsen med den almene formel I, hvor X betegner Br. Denne forbindelse omsættes derefter med en omtrentlig ækvimolær mængde tigogenin i nærværelse af et reaktionsfremmende middel, som er et tung-15 metalsalt såsom mercuricyanid. Dette betegnes en Koenigs-Knoor-reaktion. Det resulterende produkt er ^-tigogenin-cellobiose-heptaacetat.
α-Anomeren af tigogenin-cellobiose-heptaacetat fremstilles ved at omsætte et molært overskud af bromcellobiose-hepta-20 acetat med tigogenin (i et molforhold på ca. 2:1) i nærværelse af diisopropylamin og tetraethylammoniumbromid i et hensigtsmæssigt halogeneret carbonhydridopløsningsmiddel såsom methylenchlorid. Reaktionen foregår ved en temperatur på ca. 10-40°C, fortrinsvis ca. 20-25°C, i løbet af nogle 25 få timer og op til adskillige dage, sædvanligvis ca. 2 dage eller mindre. α-Anomeren fås derefter ved at anvende kendte oprensningsteknikker.
TRIN 2
Hydrolysen af a- eller /3-tigogenin-cellobiose-heptaacetat 30 udføres i overensstemmelse med den i trin 2 i fremgangsmådevariant 1 beskrevne metode.
7
DK 166213B
FREMGANGSMÅDEVARIANT 3
Fremgangsmådevariant 3 viser fremstillingen af blandingen, der indeholder et overskud af ø-tigogenin-cellobiosid.
TRIN 1 5 Både tigogenin med den almene formel I og cellobiose-octa-acetat med formlen II opløses i et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis methylenchlorid, i omtrentlige mængder på henholdsvis 4:80 w/v og 14:80 w/v. Et metalsalt, fortrinsvis stannitetrachlorid, sættes til cellobiose-octaacetat i 10 en mængde, som er omtrent lige så stor som mængden af cellobiose-octaacetat. Den resulterende opløsning sættes derefter til tigogeninopløsningen og omsættes i 1-8 timer, fortrinsvis i 3 timer, ved en temperatur på 15-30°C, fortrinsvis ved stuetemperatur. Blandingen vaskes med puffer, 15 fortrinsvis med hydrogencarbonat, og den gas, som udvikles under reaktionen, fjernes. Blandingen underkastes oprensning og adskillelse ved kendte teknikker såsom tyndtlags-chromatografi (TLC), hvilket giver blandingen af e- og β-tigogenin-cellobiosid-heptaacetat med den almene formel 20 III.
TRIN 2
En blanding af organiske opløsningsmidler og vand, fortrinsvis triethylamin/methanol/methylenchlorid/vand, og den ovenfor vundne opløsning af heptaacetat med den almene 25 formel III omsættes under konstant omrøring i ca. 6-24 timer, fortrinsvis natten over, ved en temperatur på 5-30°C, fortrinsvis ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet fjernes, og remanensen underkastes oprensning og fraskillelse ved kendte teknikker. Den rensede blanding dialyseres i et 30 vippedialyseapparat (beskrevet i eksempel 3) i 1-4 dage, fortrinsvis i 3 dage. Blandingen underkastes endnu en oprensningsfremgangsmåde og ekstraheres med et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis heptan, i et Soxhlet-apparat.
8
DK 166213B
Den resulterende remanens tørres ved 15-30°C, fortrinsvis ved stuetemperatur, i 1-4 dage, fortrinsvis i 3 dage, hvilket giver et hovedsageligt Ø-tigogenin-cellobiosid.
Blandingen af a- og j8-tigogenin-cellobiosid fås ved at 5 blande de forholdsmæssige mængder af enkelte a- og £-ano-merer.
Isolering og oprensning af de heri beskrevne forbindelser og mellemprodukter kan om ønsket udføres ved en hvilken som helst hensigtsmæssig fraskillelses- eller oprensningsfrem-10 gangsmåde såsom fx filtrering, ekstraktion, krystallisation, søjlechromatografi, tyndtlagschromatografi eller tykt-lagschromatografi eller en kombination af disse fremgangsmåder. Specifikke eksempler på hensigtsmæssige fraskillelses- og isolationsfremgangsmåder kan ses i eksemplerne ne-15 denfor. Andre ækvivalente fraskillelses- eller isolationsfremgangsmåder kunne imidlertid også anvendes.
EKSEMPEL 1
Fremstilling af a-tigogenin-cellobiosid 1. Fremstilling af a-tigogenin-cellobiosid-heptaacetat 20 En 12 liters trehalset kolbe med rund bund og udstyret med en mekanisk omrører og en 500 ml's dråbetragt blev skyllet med nitrogen og påfyldt 650 g. (0,96 mol) cellobiose-octa-acetat, 200 g (0,48 mol) tigogenin og 5 liter acetonitril.
Der tilsattes derefter i løbet af 2 minutter i alt 250 g 25 (0,96 mol) stannichlorid gennem dråbetragten. Reaktions blandingen blev opvarmet på et dampbad, indtil den blev homogen (65°C). Temperaturen på 65°C blev holdt i 20 minutter, og derefter blev blandingen afkølet til 30°C. Der tilsattes forsigtigt 4 liter mættet vandig natriumhydrogencar-30 bonatopløsning, og blandingen blev kraftigt omrørt i 90 minutter. Faserne blev adskilt, og den vandige fase blev gen- 9
DK 166213B
ekstraheret med 4 liter methylenchlorid. De forenede organiske faser blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk til en gummi. Gummien blev ledt gennem en silicagelsøjle (1,5 kg), som blev elueret med 25%'s me-5 thylenchlorid/hexan (v/v). Den vundne fraktion blev inddampet under vakuum. Remanensen blev krystalliseret af ethanol, hvilket gav 120 g (24% af det teoretiske udbytte) a-tigogenin-cel1obios id-heptaacetat.
2. Fremstilling af a-tigogenin-cellobiosid 10 En blanding af 38,2 g α-tigogenin-cellobiosid-heptaacetat i 60 ml methylenchlorid, 240 ml methanol, 120 ml triethylamin og 100 ml vand blev opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer og derefter omrørt natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev inddampet under reduceret tryk til en 15 tyk pasta, som blev vasket med vand og hexan og tørret. Det resulterende materiale blev chromatograferet på en søjle af 3 kg silicagel under anvendelse af 10%'s methanol/methylen-chlorid (v/v) for at eluere det ønskede materiale. Efter inddampning af den fraktion, som indeholdt a-tigogenin-cel-20 lobiosid, blev remanensen omrørt i kogende isopropanol, afkølet og opsamlet, hvilket gav 13,9 g a-tigogenin-cellobiosid.
NMR-data for a- og /3-tigogenin-cellobiosid er anført i tabel I umiddelbart efter eksempel 3.
25 EKSEMPEL 2
Fremstilling af Ø-tigogenin-cellobiosid 1. Fremstilling af ,0-tigogenin-cellobiosid-heptaacetat
En 12 liters trehalset kolbe med rund bund og udstyret med en mekanisk omrører og en 40 ml's dråbetragt skylles med 30 nitrogen og påfyldes 650 g (0,96 mol) cellobiose-octaace-
DK 166213B
xo tat, 200 g (0,48 mol) tigogenin og 500 ml methylenchlorid.
Der tilsættes derefter i løbet af 2 minutter i alt 250 g (0,96 mol) stannichlorid gennem dråbetragten. Reaktionsblandingen opvarmes i dampbad og opvarmes under tilbagesva-5 ling i 20 minutter og afkøles derefter til 30°C. Der tilsættes forsigtigt 4 liter mættet vandig natriumhydrogen-carbonatopløsning, og blandingen omrøres kraftigt i 90 minutter. Faserne skilles fra, og den vandige fase geneks-traheres med 4 liter methylenchlorid. De forenede organiske 10 faser tørres over magnesiumsulfat og inddampes under reduceret tryk til en gummi. Gummien ledes gennem en silicagel-søjle (1,5 kg) under eluering med 25%'s methylenchlorid/-hexan (v/v). Den fraktion, der indeholder £-tigogenin-cel-lobiosid, inddampes under vakuum. Remanensen krystalliseres 15 af ethanol, hvilket giver jø-tigogenin-cellobiosid-heptaace-tat.
2. Fremstilling af j8-tigogenin-cellobiosid
En blanding af 38,2 g Ø-tigogenin-cellobiosid-heptaacetat i 60 ml methylenchlorid, 240 ml methanol, 120 ml triethylamin 20 og 100 ml vand opvarmes under tilbagesvaling i 6 timer og omrøres derefter natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes under reduceret tryk til en tyk pasta, som vaskes med vand og hexan og tørres. Det resulterende materiale chromatograferes på en silicagelsøj le af 3 kg si-25 licagel under anvendelse af 10%'s methanol/methylenchlorid (v/v) til eluering af det ønskede materiale. Efter inddamp-ning af de hensigtsmæssige fraktioner omrøres remanensen i kogende isopropanol, afkøles og inddampes, hvilket giver β-tigogenin-cellobiosid.
EKSEMPEL 3 11
DK 166213B
Fremstilling af ø-tigogenin-cellobiosid
Tigogenin var kommercielt tilgængelig fra Research Plus.
Cellobiose-octaacetat var kommercielt tilgængeligt fra 5 Aldrich.
Vippedialyseapparat
Der blev opbygget et vippedialyseapparat under anvendelse af en stor beholder, som var forsynet med en sifon, på en sådan måde, at vandniveauet hele tiden steg og faldt. Dia-10 lyseposerne blev bundet til en vertikal metalstang, som befandt sig midt imellem det øverste og det nederste vandniveau. Vippeposerne bevægede det pulveriserede materiale og forøgede dets kontakt med vand.
Forsøgsprocedure 15 Tigogenin 41,9 g tigogenin (100 mmol) blev opløst i 800 ml vandfrit methylenchlorid.
Vandfrit methylenchlorid
Vandfrit methylenchlorid blev fremstillet ved at sætte 20 MgCl2 til et kommercielt tilgængeligt methylenchlorid. Opløsningen blev omrørt i 30 minutter og filtreret.
Cellobiose-octaacetat 135 g cellobiose-octaacetat (200 mmol) blev opløst i 800 ml vandfrit methylenchlorid, og der tilsattes 25 ml stannite-25 trachlorid (200 mmol). Blandingen blev omrørt i 10 minutter.
12
DK 166213B
Den ovenfor vundne cellobiose-octaacetatblanding blev indført i en skilletragt og dråbevis sat til en opløsning af tigogenin, som var vundet som ovenfor beskrevet, med en hastighed på ca. 150 ml/minut. Blandingen blev omrørt i 3 5 timer. Den resulterende opløsning blev hældt i en 4 liters skilletragt indeholdende 500 ml mættet hydrogencarbonatop-løsning, der var mættet med methylenchlorid. 500 ml vand, der var mættet med methylenchlorid, tilsattes, og gassen lodes slippe bort. Opløsningen blev blandet ved inversion 10 og skilt i en organisk fase og en vandfase. De nederste faser blev overført til en skilletragt, vasket to gange med vand, der var mættet med methylenchlorid, og efter adskillelse blev den øverste fase suget bort og kasseret. Den resterende fase blev vasket med 2 x 250 ml vand og skilt fra, 15 og igen blev den øverste fase kasseret. Den nederste fase blev vasket to gange med vand og adskilt, og igen blev de nederste faser opsamlet og inddampet til 100-200 ml ved ca.
50'C under kraftig omrøring og under nitrogenatmosfære, hvilket fortrinsvis gav ø-tigogenin-cellobiosid-heptaace-20 tat.
1400 ml af en blanding indeholdende triethylenamin/metha-nol/vand (1:2:1) sattes langsomt og under konstant omrøring til opløsningen af det ovennævnte tigogenin-cellobiosid-heptaacetat. Blandingen blev omrørt natten over. Methylen-25 chlorid blev fjernet ved 30“ C under vakuum. Der tilsattes 3 liter vand, og blandingen henstod i køleskab i 1-2 timer. Derefter blev blandingen centrifugeret ved 4000 rpm i 20 minutter, og bundfaldet blev tørret ved stuetemperatur, knust, opløst i en lille mængde methanol og vand og dialy-30 seret i 3 dage i et vippedialyseapparat mod rindende ledningsvand. Den resulterende blanding blev filtreret, tørret ved stuetemperatur, knust til fint pulver og ekstraheret i Soxhlet-apparat (forsynet med varmekappe ved 40°C) med hep-tan i 3 dage. Det ø-tigogenin-cellobiosid, som var tilbage 35 i bægeret, blev fjernet og tørret ved stuetemperatur i 2-3 dage for at fjerne heptanet. Denne fremgangsmåde gav 30-40% β-tigogenin-cellobiosid.
13
DK 166213B
Ή-NMR-spektre for l'a og 1'0-tigogenin-cellobiosid blev målt på et Bruker WM300 Fourier transform NMR-spektrometer i en d6DMS0-opløsning med tetramethylsilan som intern standard.
5 Tabel I
300 MHz 1H-NMR-data i d6DMSO
Position Kemisk forskydning i ppm Antal protoner cellobiosid 10 α-Tigogenin /8-Tigogenin 16a 4,28m 4,25m 1 18 0,72s 0, 72s 3 19 0,78s 0,78s 3 15 21 0,89 d, d, 0,89, d, 3 J=6,8Hz J=6,8Hz 26 0,74 0,73 3 d,J=6,3Hz d,J=6,3Hz 1' 4,78 4,29 1
20 d,J=3,5Hz d,J=7,9HZ
1" 4,23 4,23 1 d,J=7,6HZ d,J=7,6Hz J = koblingskonstant 25 s = singlet d = dublet m = multiplet.
EKSEMPEL 4
Fremstilling af ø-anomeren af tigogenin-cellobiosid 30 5,5 g (15 molækvivalenter) titanium-tetrabromid blev under vandfri betingelser overført til en blanding af 10,2 g (15 DK 166213Β 14 molækvivalenter) cellobiose-octaacetat i 150 ml 1,2-ethy-lendichlorid (tørret over sigter). Blandingen blev omrørt over et 60-65° C varmt oliebad i 5 timer. Blandingen blev afkølet til stuetemperatur under anvendelse af et isbad og 5 derefter vasket successivt med 50 ml isvand, 50 ml koldt mættet NaHC03 og 50 ml vand. Den resulterende vaskede opløsning blev derefter tørret under anvendelse af MgS04 og filtreret, og de mest flygtige dele blev fjernet under anvendelse af et varmt vandbad og endelig under anvendelse 10 af en rotationsfordamper med en pumpe. Der blev opsamlet li g af en fast remanens.
Til denne remanens sattes 2,9 g (7,3 molækvivalenter) tigo-genin, 100 ml acetonitril og 7,6 g (30 molækvivalenter) mercuricyanid, og den resulterende blanding blev opvarmet 15 under nitrogenatmosfære under anvendelse af et 60-65“C
varmt oliebad under kraftig omrøring i 1,5 time (blandingen blev homogen efter 30 minutter) og derefter natten over. Opløsningsmidlet blev fjernet fra reaktionsblandingen under anvendelse af en rotationsfordamper, det resulterende mate-20 riale blev opløst i dichlormethan, og uopløselige bestanddele blev filtreret fra. Den organiske opløsning blev vasket successivt med mættet KHC03, 30%'s Kl-opløsning og vand. De vandige ekstrakter blev forenet og genekstraheret med dichlormethan. De organiske faser blev forenet og tør-25 ret over MgS04, og de mest flygtige dele blev fjernet. Ved omkrystallisation af ethanol blev der vundet 4,9 g krystaller af β -tigogenin-cellobiosid-heptaacetat. Ved omkrystallisation af ethanol blev der vundet 3,9 g krystaller af /3-anomeren.
30 Det således vundne /3-tigogenin-cellobiosid-heptaacetat hydrolyseres i overensstemmelse med den i eksempel 2, del 2, beskrevne fremgangsmåde, hvilket giver β-tigogenin-cello-biosid med et NMR-spektrum, som i det væsentlige er det samme som det i tabel I i eksempel 3 viste.
EKSEMPEL 5 15
DK 166213B
Fremstilling af α-anomeren af tigogenin-cellobiosid
Denne reaktion er en modifikation af fremgangsmåden beskrevet af R.U. Lemieux et al., Am. Chem. Soc. 97, 1975, s.
5 4056.
En blanding af 10,7 g (15 mmol) bromcellobiosid-heptaacetat (fremstillet som beskrevet i eksempel 4), 1,95 g (15 mmol) diisopropylamin, 3,15 g (15 mmol) tetraethylammoniumbromid og 3,0 g (7,5 mmol) tigogenin i 100 ml methylenchlorid om-10 røres ved stuetemperatur i 2 dage. Reaktionsblandingen vaskes derefter successivt med vand og IN HC1 og tørres over natriumsulfat. Efter filtrering og afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk oprenses remanensen ved krystallisation af ethanol, hvilket giver α-anomeren af 15 tigogenin-cellobiosid-heptaacetat, som på sin side hydrolyseres i overensstemmelse med den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde, hvilket giver α-anomeren af tigogenin-cellobiosid med NMR-data, som i det væsentlige er de samme som de i tabel I i eksempel 3 anførte.
20 EKSEMPEL 6
Adskillelse af a- og β-anomererne af tigogenin-cellobiosid-heptaacetat
Der fremstilles en blanding af a- og /3-anomererne ved at blande ækvimolære mængder af de individuelle isomerer eller 25 ved at omsætte en blanding af a- og β-anomererne af tigogenin-cellobiosid med et hensigtsmæssigt acetyleringsmateria-le. De individuelle a- og ø-anomerer af tigogenin-cellobio-sid-heptaacetat adskilles ved mikro-TLC-metoder under anvendelse af en 60:4O-blanding af ethylacetat og hexan på 30 silicagel. Efter at anomererne er adskilt, ekstraheres en individuel anomer fra TLC-pladen.
Claims (5)
1. Tigogenin-cellobiosid-heptaacetat-forbindelse med den almene formel III H \---ch3 ciHi yOR .OR R0HR HR hvor R betegner -C (0)013.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen er a-anomeren, a-tigogenin-cellobiosid-heptaacetat.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen er /9-anomeren, 15 β-tigogenin-cellobiosid-heptaacetat.
4. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den almene formel III H \---ch3 |CH3 ^ChJ I sOR .OR 111 /k \a\ i \0fM R°nR nR DK 166213B hvor R betegner -C(0)CH3, som en blanding af dens a- eller /9-anomerer eller som den individuelle a-anomer eller Ø-ano-mer, kendetegnet ved, at cellobiose-octaacetat eller 5 bromcellobiose-octaacetat omsættes med tigogenin i et organisk opløsningsmiddel i nærværelse af et metalsalt, og a-anomeren eller £-anomeren af en forbindelse med den almene formel III eventuelt ekstraheres fra en blanding af de to anomerer.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af en anomer af en for bindelse med den almene formel III H i---ch3 CH3 _— chJ C C 111 15 hvor R betegner -C(0)CH3, kendetegnet ved, at a-anomeren eller £-anomeren ekstraheres fra en blanding af de to anomerer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/602,298 US4602005A (en) | 1982-05-17 | 1984-04-20 | Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis |
| US60229884 | 1984-04-20 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK14892A DK14892A (da) | 1992-02-06 |
| DK14892D0 DK14892D0 (da) | 1992-02-06 |
| DK166213B true DK166213B (da) | 1993-03-22 |
| DK166213C DK166213C (da) | 1993-08-16 |
Family
ID=24410793
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK361084A DK165839C (da) | 1984-04-20 | 1984-07-23 | Tigogenin-cellobiosidforbindelser, farmaceutiske praeparater, der indeholder forbindelserne, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et farmaceutisk praeparat samt fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne |
| DK014892A DK166213C (da) | 1984-04-20 | 1992-02-06 | Tigogenin-cellobiosid-heptaacetatforbindelser og fremgangsmaade til fremstilling heraf |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK361084A DK165839C (da) | 1984-04-20 | 1984-07-23 | Tigogenin-cellobiosidforbindelser, farmaceutiske praeparater, der indeholder forbindelserne, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et farmaceutisk praeparat samt fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4602005A (da) |
| EP (1) | EP0159431B1 (da) |
| JP (1) | JPS60224697A (da) |
| KR (1) | KR940002114B1 (da) |
| AT (1) | ATE42959T1 (da) |
| AU (1) | AU580005B2 (da) |
| CA (1) | CA1246544A (da) |
| DE (1) | DE3478114D1 (da) |
| DK (2) | DK165839C (da) |
| ES (1) | ES8601233A1 (da) |
| FI (2) | FI82253C (da) |
| HU (1) | HUT37802A (da) |
| IE (1) | IE58015B1 (da) |
| NO (1) | NO842990L (da) |
| NZ (1) | NZ208961A (da) |
| ZA (1) | ZA845690B (da) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4602005A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis |
| US4865850A (en) * | 1986-09-08 | 1989-09-12 | See/Shell Biotechnology, Inc. | Dietary fat reduction |
| US5010185A (en) * | 1989-06-13 | 1991-04-23 | Pfizer Inc. | Processes for tigogenin beta-cellobioside |
| US5091192A (en) * | 1990-01-16 | 1992-02-25 | Natur-All Systems, Inc. | Bile salts permanently bound to insoluble cellulose as a dietary supplement |
| CA2079544A1 (en) * | 1991-10-04 | 1993-04-05 | Adam Weislaw Mazur | Cholesterol lowering compounds |
| ATE165367T1 (de) * | 1991-10-04 | 1998-05-15 | Procter & Gamble | Cholesterinsenkende verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| HUT67035A (en) * | 1991-11-25 | 1995-01-30 | Pfizer | New process for the production of steroidal glycosides derivatives |
| US5294703A (en) * | 1992-05-01 | 1994-03-15 | Eastman Kodak Company | Process for preparing α-D-cellobiose octaacetate |
| BR9306619A (pt) | 1992-06-26 | 1998-12-08 | Pfizer | Glicosídeos esteroidais para o tratamento da hipercolesterolemia |
| DK0647235T3 (da) * | 1992-06-26 | 1997-10-27 | Pfizer | Fremgangsmåde til steroide peracylglycosider |
| WO1994000478A1 (en) * | 1992-06-26 | 1994-01-06 | Pfizer Inc. | Steroidal beta-o-cellobioside heptaalkanoate process |
| US5530107A (en) * | 1992-10-15 | 1996-06-25 | Pfizer Inc. | Method for making steroidal peracyl glycosides |
| BR9406332A (pt) * | 1993-04-28 | 1995-12-26 | Pfizer | Mono-hidrato cristalino de espirostanil-glicosidal |
| US5502038A (en) * | 1993-06-21 | 1996-03-26 | Medical Research Foundation Of Oregon | Cholesterol sequestrant glycosides that inhibit intestinal cholesterol absorption |
| WO1995000158A1 (en) * | 1993-06-25 | 1995-01-05 | Bio-Sphere Technology | Dietary supplement incorporating beta-sitosterol and pectin |
| ES2074006B1 (es) * | 1993-07-05 | 1996-03-16 | Pfizer | Glicosidos esteroidales para tratar hipercolesterolemia. |
| AU7948494A (en) * | 1993-12-28 | 1995-07-17 | Pfizer Inc. | Steroidal glycosides |
| US5607841A (en) * | 1994-06-20 | 1997-03-04 | Lipinski; Boguslaw | Preparation and proteolytic degradation of a macromolecular protein complex from fibrinogen |
| WO1996009827A2 (en) * | 1994-09-20 | 1996-04-04 | Pfizer Inc. | Combination of a cholesterol absorption inhibitor and a cholesterol synthesis inhibitor |
| US6150336A (en) * | 1995-05-29 | 2000-11-21 | Pfizer Inc. | Steroidal glycosides |
| US5698527A (en) * | 1995-08-08 | 1997-12-16 | Merck & Co., Inc. | Steroidal glycosides as antihyperlipidemic agents |
| US5756470A (en) * | 1996-10-29 | 1998-05-26 | Schering Corporation | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| DE69929177T2 (de) * | 1998-03-26 | 2006-08-24 | Phytopharm Plc, Godmanchester | Smilagenin und anzurogenin-d zur behandlung der alzheimerischen krankheit |
| GB9923076D0 (en) * | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
| GB9923078D0 (en) * | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
| GB9923077D0 (en) * | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
| GB0000228D0 (en) * | 2000-01-06 | 2000-03-01 | Phytopharm Plc | Fluoro substituted sapogenins and their use |
| US6982251B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| ES2296894T3 (es) * | 2001-01-26 | 2008-05-01 | Schering Corporation | Combinaciones de ezetimiba con aspirina para tratar estados vasculares. |
| US7071181B2 (en) * | 2001-01-26 | 2006-07-04 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors |
| EP1353695A2 (en) * | 2001-01-26 | 2003-10-22 | Schering Corporation | Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
| WO2002058733A2 (en) * | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Schering Corporation | Combinations of bile acid sequestrant(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
| CN100522159C (zh) * | 2001-01-26 | 2009-08-05 | 先灵公司 | 取代的氮杂环丁烷酮化合物在制备治疗谷甾醇血症的药物中的应用 |
| RS20100015A (en) * | 2001-01-26 | 2010-12-31 | Schering Corporation | Combination of receptor activator activated by fenofibrate peroxisome-proliferator (ppar) with sterol absorption inhibitor ezetimibe for vascular indications |
| DK1385548T3 (da) * | 2001-01-26 | 2007-09-10 | Schering Corp | Kombinationer af sterolabsorptionsinhibitor(er) med (et eller flere) kardiovaskulære midler til behandling af vaskulære tilstande |
| GB0107822D0 (en) * | 2001-03-28 | 2001-05-23 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives their synthesis and use methods based upon their use |
| CA2447884A1 (en) * | 2001-05-25 | 2002-12-05 | Schering Corporation | Use of azetidinone substituted derivatives in the treatment of alzheimer's disease |
| MXPA04002572A (es) * | 2001-09-21 | 2004-05-31 | Schering Corp | Metodos para el tratamiento o prevencion de inflamacion vascular usando inhibidores de absorcion de esterol. |
| US7053080B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors |
| WO2003026643A2 (en) * | 2001-09-21 | 2003-04-03 | Schering Corporation | Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors |
| US7056906B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-06-06 | Schering Corporation | Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women |
| US20030119808A1 (en) * | 2001-09-21 | 2003-06-26 | Schering Corporation | Methods of treating or preventing cardiovascular conditions while preventing or minimizing muscular degeneration side effects |
| KR101130212B1 (ko) * | 2002-03-27 | 2012-04-13 | 파이토팜 피엘씨 | 사포게닌 및 그 유도체의 치료 방법 및 사용법 |
| US20050130948A1 (en) * | 2002-03-27 | 2005-06-16 | Daryl Rees | Therapeutic methods and uses of sapogenins and their derivatives |
| EP1560579A1 (en) * | 2002-11-06 | 2005-08-10 | Schering Corporation | Cholesterol absorption inhibitors for the treatment of autoimmune disorders |
| DE602004018617D1 (de) | 2003-03-07 | 2009-02-05 | Schering Corp | Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia |
| MXPA05009503A (es) | 2003-03-07 | 2005-10-18 | Schering Corp | Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia. |
| US7459442B2 (en) | 2003-03-07 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
| EP1606287B1 (en) * | 2003-03-07 | 2013-10-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
| JP2007510659A (ja) * | 2003-11-05 | 2007-04-26 | シェーリング コーポレイション | 脂質調節剤および置換アゼチジノンの組み合わせならびに血管状態の処置 |
| GB0329667D0 (en) * | 2003-12-22 | 2004-01-28 | King S College London | Core 2 GlcNAc-T inhibitor |
| AU2003300732A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Council Of Scientific And Industrial Research | Isolation of tigogenin pentaglycoside from chlorophytum nimonii |
| US7160866B2 (en) | 2004-03-22 | 2007-01-09 | Council Of Scientific And Industrial Research | Isolation of tigogenin pentaglycoside from Chlorophytum nimonii |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2759171A1 (de) * | 1977-12-31 | 1979-07-12 | Roecar Holdings Nv | Arzneimittel mit wirkung als prostaglandinsynthetaseninhibitor |
| DE2926463A1 (de) * | 1978-07-05 | 1980-01-24 | Roecar Holdings Nv | Spiroketaline und ihre verwendung |
| US4260603A (en) * | 1979-01-02 | 1981-04-07 | Pegel Karl H | Sterol glycoside with activity as prostaglandin synthetase inhibitor |
| US4242502A (en) * | 1979-04-20 | 1980-12-30 | United States Of America | Enhancement of cholesterol combining properties of saponins |
| US4602003A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Synthetic compounds to inhibit intestinal absorption of cholesterol in the treatment of hypercholesterolemia |
| US4602005A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis |
-
1984
- 1984-04-20 US US06/602,298 patent/US4602005A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-20 NZ NZ208961A patent/NZ208961A/en unknown
- 1984-07-23 DK DK361084A patent/DK165839C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-07-23 IE IE190484A patent/IE58015B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-07-23 ZA ZA845690A patent/ZA845690B/xx unknown
- 1984-07-23 KR KR1019840004369A patent/KR940002114B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-07-23 AT AT84304993T patent/ATE42959T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-23 JP JP59153899A patent/JPS60224697A/ja active Granted
- 1984-07-23 ES ES534553A patent/ES8601233A1/es not_active Expired
- 1984-07-23 AU AU30977/84A patent/AU580005B2/en not_active Ceased
- 1984-07-23 HU HU842837A patent/HUT37802A/hu unknown
- 1984-07-23 NO NO842990A patent/NO842990L/no unknown
- 1984-07-23 EP EP84304993A patent/EP0159431B1/en not_active Expired
- 1984-07-23 FI FI842935A patent/FI82253C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-07-23 DE DE8484304993T patent/DE3478114D1/de not_active Expired
- 1984-07-23 CA CA000459491A patent/CA1246544A/en not_active Expired
-
1990
- 1990-02-02 FI FI900531A patent/FI87792C/fi not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-02-06 DK DK014892A patent/DK166213C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI87792B (fi) | 1992-11-13 |
| DK165839C (da) | 1993-06-21 |
| DK166213C (da) | 1993-08-16 |
| AU3097784A (en) | 1985-10-24 |
| IE58015B1 (en) | 1993-06-16 |
| EP0159431A3 (en) | 1986-01-08 |
| HUT37802A (en) | 1986-02-28 |
| FI842935A (fi) | 1985-10-21 |
| IE841904L (en) | 1985-10-20 |
| AU580005B2 (en) | 1988-12-22 |
| FI87792C (fi) | 1993-02-25 |
| ATE42959T1 (de) | 1989-05-15 |
| US4602005A (en) | 1986-07-22 |
| FI82253C (fi) | 1991-02-11 |
| FI842935A0 (fi) | 1984-07-23 |
| CA1246544A (en) | 1988-12-13 |
| FI82253B (fi) | 1990-10-31 |
| ES534553A0 (es) | 1985-11-16 |
| DK14892A (da) | 1992-02-06 |
| EP0159431A2 (en) | 1985-10-30 |
| DK361084D0 (da) | 1984-07-23 |
| NO842990L (no) | 1985-10-21 |
| DK361084A (da) | 1985-10-21 |
| EP0159431B1 (en) | 1989-05-10 |
| JPS60224697A (ja) | 1985-11-09 |
| NZ208961A (en) | 1988-01-08 |
| ES8601233A1 (es) | 1985-11-16 |
| DK14892D0 (da) | 1992-02-06 |
| KR850007432A (ko) | 1985-12-04 |
| DK165839B (da) | 1993-01-25 |
| ZA845690B (en) | 1986-03-26 |
| FI900531A0 (fi) | 1990-02-02 |
| DE3478114D1 (en) | 1989-06-15 |
| KR940002114B1 (ko) | 1994-03-17 |
| JPH0456840B2 (da) | 1992-09-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK166213B (da) | Tigogenin-cellobiosid-heptaacetatforbindelser og fremgangsmaade til fremstilling heraf | |
| US4474802A (en) | 5,6,7-Trinor-4,8-inter-m-phenylene prostaglandin I2 derivatives useful in anti-ulcer, hypotensive and platelet aggregation inhibiting compositions | |
| US5298611A (en) | Sucralose pentaester production | |
| DK166827B1 (da) | Saccharosealkyl-4,6-orthoestere og en fremgangsmaade til fremstilling af saccharose-6-estere | |
| Houlton et al. | A convenient strategy for replacement of the anomeric hydroxyl group by difluoromethyl functionality in carbohydrate derivatives | |
| EP0544899B1 (en) | Prostaglandins | |
| IE69961B1 (en) | Improved sucrose-6-ester chlorination | |
| JPS62478A (ja) | 分子複合体、その製造及び利用 | |
| JPH01503712A (ja) | ヘキシトール、ヘキソノラクトン、ヘキソースおよびヘキソシドの無水物の製造方法 | |
| CA1037483A (en) | Oxabicyclooctanes and process for their manufacture | |
| Brimble et al. | Synthesis of bis-2, 5-linked tetrahydrofurans via iodoetherification | |
| Shaw et al. | The preparation of certain amino-substituted perfluoroalkyl-s-triazines | |
| Fürstner et al. | Unprecedented influence of azides and the effect of bulky groups on zinc-induced reductions of deoxy halogeno sugars | |
| GB2443410A (en) | Preparation of L-gluconic acid, its conversion to L-glucose via L-gluconolactone and preparation of manno- and mannono-1,4-lactone precursors | |
| EP0138436A2 (en) | Process for producing ketals of 2-Ketogulonic acid or its esters | |
| EP0127417B1 (en) | Process for preparing 1-dimethylaminomethyl-triazolobenzodiazepines | |
| JPH044303B2 (da) | ||
| Dubreuil et al. | Stereoselective synthesis of 6-deoxy and 3, 6-dideoxy-D-myo-inositol precursors of deoxy-myo-inositol phosphate analogues from D-galactose | |
| US2443388A (en) | Protection | |
| JP2662607B2 (ja) | ビシクロ［８．３．０］トリデカ―９，１３―ジエン―２，７―ジイン誘導体 | |
| CA2205535C (en) | Sucralose pentaester production | |
| Hamala et al. | Phenyl 2-Azido-4, 6-di-O-Benzyl-2, 3-Dideoxy-3-Fluoro-1-Thio-α-and β-d-Glucopyranosides | |
| KR950001277B1 (ko) | 옥시벤젠 유도체의 제조방법 | |
| Lafont et al. | Preparation of primary and secondary azidosugars from diols using the dioxaphosphorane methodology | |
| Jefford et al. | Reaction of 2‐Methylenenorbornane with N‐Bromosuccinimide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |