DK163929B - Fremgangsmaade til deformylering og fraskillelse af n-formyl-aspartam fra en isomerblanding deraf - Google Patents
Fremgangsmaade til deformylering og fraskillelse af n-formyl-aspartam fra en isomerblanding deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK163929B DK163929B DK381984A DK381984A DK163929B DK 163929 B DK163929 B DK 163929B DK 381984 A DK381984 A DK 381984A DK 381984 A DK381984 A DK 381984A DK 163929 B DK163929 B DK 163929B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- formyl
- mixture
- aspartame
- aspartyl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000000926 separation method Methods 0.000 title claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 15
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 13
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 13
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 13
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 238000006344 deformylation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000006198 deformylation Effects 0.000 claims description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N Asp-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- GWKOSRIHVSBBIA-REOHCLBHSA-N (3s)-3-aminooxolane-2,5-dione Chemical compound N[C@H]1CC(=O)OC1=O GWKOSRIHVSBBIA-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OSEHTEQTVJQGDE-RYUDHWBXSA-N (3s)-3-formamido-4-[[(2s)-1-methoxy-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](NC=O)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 OSEHTEQTVJQGDE-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- WYYUBJAMROQJSF-QWRGUYRKSA-N (3s)-4-[[(1s)-1-carboxy-2-phenylethyl]amino]-3-formamido-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](NC=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 WYYUBJAMROQJSF-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N Rohrzucker Natural products OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N methyl L-phenylalaninate Chemical class COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- -1 α-L-Aspartyl-L-phenylalanine methylesters Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
- C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
- C07K5/0613—Aspartame
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Seasonings (AREA)
Description
DK 163929 B
Den foreliggende opfindelse angår en særegen fremgangsmåde til deformylering og fraskillelse af N-formyl-L--a-aspartyl-L-phenylalanin-methylester fra en blanding, der indeholder både a- og /3~isomere deraf, i løbet af 2-40 timer 5 ved en temperatur, som ligger mellem 10e C og blandingens kogepunkt, som slutprodukt fra denne fremgangsmåde fås aspar-tam, dvs. L-a-aspartyl-L-phenylalanin-methylester, som har sødeegenskaber som rørsukker og roesukker, og som anvendes som sødemiddel til fødevarer og drikkevarer som beskrevet i 10 US patentskrift nr. 3.492.131.
Aspartam er et dipeptid og dannes som sådant med en amidbinding mellem en aktiveret carboxylgruppe i én aminosyre og aminogruppen i en anden aminosyre. Aktivering er nødvendig for at forøge kondensationens ha-15 stighed og udbytte. Det ønskede, rene peptid kræver beskyttelse af alle andre funktionelle grupper, der ikke indgår i peptidbindingsdannelsen. Til sidst fjernes de beskyttende grupper.
Aspartam kan fremstilles ved omsætning af N-20 -beskyttet L-asparaginsyre-anhydrid med L-phenylalanin--methylestere. Dette giver en blanding af L-a-aspartyl--L-phenylalanin-methylester og L-ft-aspartyl-L-phenylala-nin-methylester, hvilket kræver adskillelse af isomere-ne. De N-beskyttende grupper, der anvendes, er de al-25 mindelige N-beskyttende grupper inden for peptidkemien, f.eks. benzyloxycarbonyl- og formylgrupper. Fjernelsen af N-beskyttelsen udføres i nærvær af en stærk syre (US patentskrift nr. 4.071.511) eller i nærvær af hydroxylamin (US patentskrift nr. 4.021.418). Disse 30 kendte deformyleringsmetoder har flere ulemper i industriel målestok, såsom lave udbytter, kostbare reagenser, esterificering af β-carboxygruppen og hydrolyse af ester- eller peptidbindingen. Desuden er endnu et trin nødvendigt for at adskille a- og β-isomerene (β-ί-35 someren har ikke sødeegenskaber), og dette fører til forøgelse af omkostningerne.
DK 163929 B
2
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde, som af hjælper de ovenfor omtalte ulemper, og som er af den ovenfor angivne art, og den her omhandlede fremgangsmåde er ejendommelig ved, at der i den nævnte isomerblanding blandes 5 1-6 mol hydrogenperoxid pr. mol formylgruppe og en organisk syre, som er myresyre, eddikesyre eller chlorbenzoesyre, samt eventuelt en mineralsyre med en første dissociationskonstant på ikke under 1,5 x 10-2 ved 25°C, hvorhos mængden af mineralsyre og organisk syre i alt er fra 0,5 til 10 mol 10 pr. mol N-formyl-aspartam, og at α-isomeren efter deformyle-ringsreaktionen fraskilles på kendt måde, ved at reaktionsblandingen fortyndes med vand, den vandige fase fraskilles, pH-værdien indstilles på fra 4,5 til 5, og det udfældede aspartam opsamles.
15 Den ønskede L-a-aspartyl-L-phenylalanin-methyl ester, der fremkommer ved deformylering ifølge opfindelsen, kan let fraskilles på gængs måde, når først reaktionen er fuldstændig. Hvis der til reaktionsblandingen, der. indeholder N-formyl-aspartam i en 10-90%'s vandig hydrogenperoxidopløs-20 ning, sættes en organisk syre og fortrinsvis en vandig mine-ralsyreopløsning, finder deformyleringen sted selektivt uden sidereaktioner, såsom hydrolyse af ester- eller peptidbindingen.
Foretrukne organiske syrer er myresyre og m-chlor-25 benzoesyre.
De anvendte mineralsyrer har en første dissociationskonstant på ikke under 1,5 x 10-2 ved 25°c. Foretrukne syrer er phosphorsyre, saltsyre og svovlsyre.
Kondensationsblandingen, hvortil deformyleringsmid-30 lerne tilsættes, omfatter sådanne opløsningsmidler som f.eks. ethylacetat, dichlorethan, methylethylketon og eddikesyre.
Når det ønskede aspartam skal fraskilles, fortyndes reaktionsblandingen efter afkøling med vand, og den vandige fase fraskilles og indstilles på en pH-værdi på fra 4,5 til 35 5 ved tilsætning af en svag base, såsom natriumcarbonat eller -bicarbonat, eller ammonium- eller natriumhydroxid.
O
DK 163929 B
3
Opsamling af det aspartam, der udfældes, kan ske ved filtrering.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen indebærer flere fordele.
5 Det er ikke nødvendigt at isolere N-formyl-L- -α,β-aspartyl-L-phenylalanin-methylesteren fra reaktionsblandingen, hvori den fremstilles, før deformylering. Adskillelsen af isomerene kan ske i samme trin som de-formyleringen ved fældning af aspartamet alene og ikke 10 den β-isomere. Ved de særlige reaktionsbetingelser undgås spaltning af peptidbindingen, esterificering af β--carbonylgruppen, fjernelse af den esterificerende me-thylgruppe eller dannelse af det uønskede biprodukt dike topiperazin. Der opnås gode isolationsudbytter.
15 Opfindelsen vil i det følgende blive nærmere forklaret ved hjælp af eksempler.
Eksempel 1 40 ml 40% vandig hydrogenperoxid, 20 ml myre-20 syre og 40 ml 37% vandig saltsyre tilsættes ved stuetemperatur til en opløsning af 100 g N-formyl-α- og -β-L--aspartyl-L-phenylalanin-methylester (forholdet mellem a- og β-isomer er 8:2) i 160 ml dichlorethan og 40 ml eddikesyre. Blandingen opvarmes ved 45°C i 8 timer og af-25 køles derpå. Indholdet af reaktionsblandingen analyseres ved højtryksvæskechromatografi som: a-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester (a-APM) 231 mg/ml, β-L-asparty1-L-phenylalanin-methylester (β-ΑΡΜ) 30 56,6 mg/ml, N-formyl-a-L-aspartyl-L-phenylalanin-methyl-ester (a-FAPM) 18 mg/ml og N-forrnyb-^-L-aspartyl-L-phehylalanin-methyl-ester (β-FAPM) 4,6 mg/ml.
35 Analysebetingelserne er:
O
DK 163929 B
4
Kolonne: "Lichrosorb" RP 1,8 5^,um (Knauer) Længde 250 mm Indvendig diameter 4,6 mm
Eluerings- 5 middel: Blanding af phosphatpuffer (pH 3,0 +
0,1) og acetonitril = 87:13 vo/vo Strømningshastighed: 1,5 ml/min Kolonnetemperatur: 35°C
Puffersam- 10 mensætning: 3,4 g KHoP0 opløst i 1 liter vand Δ 4 og justeret til pH med HgPO^. a-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylsternes retentionstid er ca. 800 sekunder.
Udbyttet af a-L-aspartyl-L-phenylalanin-methyl-15 ester er 68 g svarende til 93%. Reaktionsblandingen fortyndes med 500 ml vand, det vandige lag skilles fra, pH justeres til 4,5 ved tilsætning af 20% vandigt natriumhydroxid, blandingen omrøres i en time ved stuetemperatur og afkøles. Det fri aspartam udfældes og opsamles 20 ved filtrering. 45,5 g ren forbindelse opnås svarende til et udbytte på 70%, smeltepunkt 233-235°C (sønderdeling) .
[a]^ = +33,2° (C = 1, eddikesyre)
Chromatografi som ovenfor >99%.
25
Eksempel 2 80 ml 40%'s vandigt hydrogenperoxid, 60 ml myresyre og 20 ml 96%'s svovlsyre tilsættes ved 10°C til en opløsning af 100 g N-formyl-u- og -β-L-aspartyl-L-phe-30 nylalanin-methylester (forholdet mellem a- og β-isomer 8:2) i 300 ml ethvlacetat og 40 ml eddikesyre. Efter 24 timer ved 10°C er indholdet i reaktionsblandingen målt ved HPLC-analyse: a-APM 126,9 mg/ml 35 β-ΑΡΜ 31,5 mg/ml
O
5
DK 163929 B
a-FAPM 20,6 mg/ml β-FAPM 5,2 mg/ml
Udbyttet af a-L-aspartyl-L-phenylalanin-me-thylester er 63,5 g svarende til 86,9%. Efter oparbejd-5 ning som i eksempel 1 fås rent aspartam i ét udbytte på 65%.
Eksempel 3
Ved at gå frem som i eksempel 1, flien anvende 10 40 ml eddikesyre i stedet for myresyre (60°fe i 8 timer) fås rent aspartam i et udbytte på 68%.
Eksempel 4
Ved at gå frem som i eksempel 1, men anvende 15 30 ml 85% vandig phosphorsyre i stedet for 37% vandig saltsyre (45°C i 8 timer), fås rent aspartam i et udbytte på 72%.
Eksempel 5 .................... I — 20 Ved at gå frem som i eksempel 4, men anvende 60 ml 40% vandigt hydrogenperoxid i stedet for 40 ml vandigt hydrogenperoxid (25°C i 20 timer) fås rent aspartam i et udbytte på 70%.
25 Eksempel 6 40 ml 60% vandigt hydrogenperoxid og 73 g 3--chlorbenzoesyre tilsættes ved 20°C til en opløsning af 100 g N-formyl-ct- og -β-L-asparty 1-L-phenylalanin-methylester (forhold mellem a- og β-isomer 8:2) i 160 ml di-30 chlorethan og 40 ml eddikesyre. Reaktionsblandingen omrøres ved 20°C i 24 timer. Efter oparbejdning som i eksempel 1 fås rent aspartam i et udbytte på 64%.
35
Claims (4)
1. Fremgangsmåde til deformylering og fraskillelse af N-formyl-L-a-aspartyl-L-phenylalanin-methylester fra en blanding, der indeholder både a- og /3-isomere deraf, i løbet 5 af 2-40 timer ved en temperatur, som ligger mellem 10°c og blandingens kogepunkt, kendetegnet ved, at der i den nævnte isomerblanding blandes 1-6 mol hydrogenperoxid pr. mol formylgruppe og en organisk syre, som er myresyre, eddikesyre eller chlorbenzoesyre, samt eventuelt en mineral-10 syre med en første dissociationskonstant på ikke under 1,5 x 10-2 ved 25°C, hvorhos mængden af mineralsyre og organisk syre i alt er fra 0,5 til 10 mol pr. mol N-formyl-aspartam, og at α-isomeren efter deformyleringsreaktionen fraskilles på kendt måde, ved at reaktionsblandingen fortyndes med 15 vand, den vandige fase fraskilles, pH-værdien indstilles på fra 4,5 til 5, og det udfældede aspartam opsamles.
2. Fremgangsmåde ifølge krav; 1, kendetegnet ved, at den organiske syre er myresyre.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg-20 net ved, at mineralsyren er saltsyre, svovlsyre eller phosphorsyre.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 3, kendetegnet ved, at mineralsyren er phosphorsyre.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838321802A GB8321802D0 (en) | 1983-08-12 | 1983-08-12 | Aspartame synthesis |
| GB8321802 | 1983-08-12 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK381984D0 DK381984D0 (da) | 1984-08-08 |
| DK381984A DK381984A (da) | 1985-02-13 |
| DK163929B true DK163929B (da) | 1992-04-21 |
| DK163929C DK163929C (da) | 1992-09-14 |
Family
ID=10547240
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK381984A DK163929C (da) | 1983-08-12 | 1984-08-08 | Fremgangsmaade til deformylering og fraskillelse af n-formyl-aspartam fra en isomerblanding deraf |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4549987A (da) |
| JP (1) | JPH0676435B2 (da) |
| AT (1) | AT387025B (da) |
| AU (1) | AU561635B2 (da) |
| BE (1) | BE900317A (da) |
| CA (1) | CA1243668A (da) |
| CH (1) | CH660013A5 (da) |
| DE (1) | DE3428979A1 (da) |
| DK (1) | DK163929C (da) |
| FI (1) | FI81364C (da) |
| FR (1) | FR2550538B1 (da) |
| GB (2) | GB8321802D0 (da) |
| GR (1) | GR80045B (da) |
| IL (1) | IL72621A (da) |
| IT (1) | IT1209577B (da) |
| NL (1) | NL8402480A (da) |
| SE (1) | SE466258B (da) |
| SU (1) | SU1299515A3 (da) |
| ZA (1) | ZA846148B (da) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8616873D0 (en) * | 1986-07-10 | 1986-08-20 | British Telecomm | Optical telecommunications system |
| DE3635582A1 (de) * | 1986-10-20 | 1988-04-21 | Hoechst Ag | Verfahren zur reinigung von n-acyl-aspartam |
| US4992272A (en) * | 1987-03-09 | 1991-02-12 | Diamond Scientific | Canine distemper virus vaccine |
| NL8701035A (nl) * | 1987-05-01 | 1988-12-01 | Stamicarbon | Werkwijze voor de bereiding van aspartylfenylalaninemethylester uit n-formylaspartylfenylalaninemethylester. |
| JP2662287B2 (ja) * | 1988-03-14 | 1997-10-08 | 三井東圧化学株式会社 | α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの分離方法 |
| US5283357A (en) * | 1988-03-14 | 1994-02-01 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Separation method of α-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester |
| JP2979761B2 (ja) * | 1991-05-23 | 1999-11-15 | 味の素株式会社 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造法 |
| US20080314872A1 (en) * | 2007-06-19 | 2008-12-25 | Ferro Corporation | Chemical-Mechanical Polishing Compositions Containing Aspartame And Methods Of Making And Using The Same |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1117134B (de) * | 1960-06-04 | 1961-11-16 | Berlin Chemie Veb | Verfahren zur Herstellung von Peptiden unter Verwendung einer oxydativ entfernbaren Schutzgruppe |
| US3492131A (en) * | 1966-04-18 | 1970-01-27 | Searle & Co | Peptide sweetening agents |
| GB1309605A (en) * | 1970-01-31 | 1973-03-14 | Ajinomoto Kk | Process for producing alpha-dipeptide esters of l-aspartic acid |
| DE2107411A1 (de) * | 1970-02-21 | 1971-08-26 | Beecham Group Ltd , Brentford, Middlesex (Großbritannien) | Verfahren zur Herstellung von alpha Asparagmylrest enthaltenden Dipeptiden |
| BE791544A (fr) * | 1971-11-19 | 1973-05-17 | Stamicarbon | Preparation d'esters alkyliques de dipeptide |
| US3933781A (en) * | 1973-11-05 | 1976-01-20 | Monsanto Company | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine alkyl esters |
| JPS5223001A (en) * | 1975-08-14 | 1977-02-21 | Ajinomoto Co Inc | Process for elimination of formyl group |
| MX4704E (es) * | 1976-12-27 | 1982-08-04 | Monsanto Co | Procedimiento mejorado para la preparacion de ester metilico de alfa-l-aspartil-l-fenilalanina |
| JPS57131746A (en) * | 1981-02-10 | 1982-08-14 | Ajinomoto Co Inc | Removal of n-formyl group |
| JPS58185545A (ja) * | 1982-04-22 | 1983-10-29 | Ajinomoto Co Inc | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製法 |
-
1983
- 1983-08-12 GB GB838321802A patent/GB8321802D0/en active Pending
-
1984
- 1984-08-06 IT IT8422233A patent/IT1209577B/it active
- 1984-08-06 DE DE19843428979 patent/DE3428979A1/de active Granted
- 1984-08-06 AT AT0253784A patent/AT387025B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-06 US US06/637,786 patent/US4549987A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-08-07 GR GR80045A patent/GR80045B/el unknown
- 1984-08-07 FR FR8412465A patent/FR2550538B1/fr not_active Expired
- 1984-08-07 AU AU31684/84A patent/AU561635B2/en not_active Ceased
- 1984-08-07 SE SE8404006A patent/SE466258B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-08-08 JP JP59165030A patent/JPH0676435B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-08 CH CH3813/84A patent/CH660013A5/it not_active IP Right Cessation
- 1984-08-08 DK DK381984A patent/DK163929C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-08-08 BE BE0/213461A patent/BE900317A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-08-08 ZA ZA846148A patent/ZA846148B/xx unknown
- 1984-08-08 IL IL72621A patent/IL72621A/xx unknown
- 1984-08-08 FI FI843112A patent/FI81364C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-08-09 GB GB08420238A patent/GB2144748B/en not_active Expired
- 1984-08-10 NL NL8402480A patent/NL8402480A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-08-10 CA CA000460797A patent/CA1243668A/en not_active Expired
- 1984-08-10 SU SU843783017A patent/SU1299515A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0092933B1 (en) | Process for producing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester or its hydrochloride | |
| DK163929B (da) | Fremgangsmaade til deformylering og fraskillelse af n-formyl-aspartam fra en isomerblanding deraf | |
| US4745210A (en) | Preparation process of N-formyl-α-aspartyl phenylalanine | |
| KR910002387B1 (ko) | 아스파르탐의 제조방법 | |
| US4345091A (en) | Method of producing N-benzyloxycarbonyl-L-aspartic acid | |
| KR890005064B1 (ko) | α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조방법 | |
| CA2069352C (en) | Method of preparing .alpha.-l-aspartyl-l-phenylalaline methyl ester hydrochloride | |
| EP0333036B1 (en) | Separation method of alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester | |
| EP0270345B1 (en) | Preparation of alpha-l-aspartyl-l-phenyl-alanine methyl ester or hydrohalide thereof | |
| US5283357A (en) | Separation method of α-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester | |
| JPH06172382A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンの製造法 | |
| US5371269A (en) | Method for production of α-L-aspartyl-L phenylalanine methyl ester hydrochloride | |
| JPS61197593A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−１−フエニルアラニンジメチルエステルおよびその酸付加塩の製造法 | |
| JPS61218597A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩を製造する方法 | |
| JPS61225198A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製法 | |
| JPH0232096A (ja) | Ｎ−ベンジルオキシカルボニル―αーＬ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 | |
| JPS61197592A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法 | |
| JPS63141993A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルのハロゲン化水素酸塩の製造方法 | |
| JPS61268699A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法 | |
| JPS61227593A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |