DK163243B - Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK163243B DK163243B DK138781A DK138781A DK163243B DK 163243 B DK163243 B DK 163243B DK 138781 A DK138781 A DK 138781A DK 138781 A DK138781 A DK 138781A DK 163243 B DK163243 B DK 163243B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- syn
- substituted
- amino
- general formula
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[(5-amino-5-carboxypentanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 acetoxy, carbamoyloxy Chemical group 0.000 claims description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N cefmenoxime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NN=NN1C HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N 0.000 description 3
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 3
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 2
- GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N 0.000 description 2
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005646 oximino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ASGIQPRGHDBJBR-XCGJVMPOSA-N (6r)-4-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1C=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]2S1 ASGIQPRGHDBJBR-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 1
- 241000588813 Alcaligenes faecalis Species 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 description 1
- 241000607726 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Heidelberg Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940005347 alcaligenes faecalis Drugs 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002720 diazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- LULXBAGMGMJJRW-UHFFFAOYSA-N n,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)CC(=O)N[Si](C)(C)C LULXBAGMGMJJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N potassium-40 Chemical compound [40K] ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940115939 shigella sonnei Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000005307 thiatriazolyl group Chemical group S1N=NN=C1* 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
- C07D501/06—Acylation of 7-aminocephalosporanic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 163243 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af syn-isomerer med den almene formel I
/°Rl
N
R3-OCO-NH -S Sn>s| J-ny?- ch2R4 i coor2 hvor Ri betegner hydrogen, alkyl, phenylalkyl, carbalkoxy-alkyl, acyl eller carboxyalkyl, R2 betegner hydrogen, 5 pivaloyloxymethyl eller en carboxybeskyttelsesgruppe, R3 betegner en 5-leddet oxygen- eller svovlholdig heterocyc-lisk ring, som kan være substitueret med amino eller azido, og R4 betegner hydrogen, acetoxy, carbamoyloxy eller -S-Y, hvor Y betegner en heterocyclisk ring, som kan være sub-10 stitueret.
Forbindelserne med formlen I repræsenterer en kendt klasse af værdifulde cephalosporinantibiotika, der f.eks. beskrives i tyske offentliggørelsesskrifter nr. 2.223.375, 2.556.736, 2.702.501, 2.707.565, 2,715.385 og 2.992.036 15 samt i en række andre patentskrifter og andre publikationer. Denne klasse af antibiotika er karakteriseret ved tilstedeværelsen af en oximinogruppe i 7-acylamidosidekæden knyttet til cephalosporinkernen. Det er kendt, at denne oximinogruppe kan have syn- eller anti-konfiguråtion, men 20 at syn-isomerer foretrækkes.
Den heterocycliske ring i R3 indeholder som indiceret ét eller flere oxygen- og/eller svovlatomer som heteroatom-(er). Den kan imidlertid endvidere indeholde ét eller flere nitrogenheteroatomer. Egnede heterocycliske ringe omfatter 25 furyl, thienyl, thiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl og oxadi-azolyl. Den heterocycliske ring kan som indiceret være usubstitueret eller substitueret med amino eller azido, fortrinsvis amino. Fortrinsvis er den heterocycliske ring
DK 163243 B
2 af R3 thiazolyl, og denne er fortrinsvis substitueret med amino.
En foretrukken klasse af syn-isomerer er den med formlen la /0Rl
S N
W >-C-CONH--S Snsj 2 Ia J-N\^“CH2R4 coor2 5 hvor Ri, R2 og R4 har den ovenfor angivne betydning.
I disse strukturer kan symbolet R4 betegne hydrogen. Det kan også betegne carbamoyloxy. Det betegner imidlertid fortrinsvis acetoxy eller -S-Y. Egnede heterocycliske grupper, som kan repræsenteres ved Y, er kendte, f.eks. fra 10 de mange publikationer, der henvises til ovenfor. Foretrukne heterocycliske ringe omfatter thiadiazolyl, diazo-lyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, thiatriazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, triazolylpyridyl, purinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazolyl og triazinyl. Disse 15 heterocycliske ringe kan være usubstitueret eller substitueret, f.eks. op til tre gange. Egnede substituenter omfatter C1_4~alkyl, C1_4~alkoxy, halogen, trihalogen-C^^-alkyl, hydroxy, oxo, mercapto, amino, carboxyl,'carbamoyl, di-(0^_4)-alkylamino, carboxymethyl, carbamoylmethyl, 20 sulfomethyl og methoxycarbonylamino. Heterocycliske grupper, der i den kendte teknik er indiceret som særlig foretrukne, omfatter tetrazolyl, især l-methyl-lH-tetrazol-5-yl, og triazinyl, især l,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl, 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-25 oxo-as-triazin-3-yl eller l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl. R4 betegner fortrinsvis acetoxy, l-methyl-lH-tetrazol-5-yl eller 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl.
DK 163243 B
3 I disse strukturer kan R^ være hydrogen. Det kan også betegne C1_4-alkyl, fortrinsvis C1_2~alkyl, især methyl.
Egnede phenylalkylgrupper omfatter phenyl-C1_4-alkyl, især benzyl. R^ kan også betegne carbalkoxyalkyl, f.eks. carb-5 (C1_2)-alkoxy(C1_4)-alkyl, især carb(C1-4) alkoxymethyl, f.eks. carbethoxymethyl. Egnede acylgrupper omfatter ^2-5~ alkanoyl eller C1_4-alkoxycarbonyl. R^ kan også betegne carboxyalkyl, især carboxy-C1_4-alkyl, f.eks. carboxyme-thyl.
10 Som det er velkendt inden for cephalosporinområdet, kan forbindelserne være i form af frie syrer (R2 = H) eller salte, f.eks. alkalimetal- eller jordalkalimetalsalte, fortrinsvis alkalimetalsalte, såsom natriumsalte. Forbindelserne kan alternativt være i form af estere, f.eks.
15 pivaloyloxymethylesteren (R2 = pivaloyloxymethyl) . Andre carboxybeskyttelsesgrupper, som kan betegnes ved R2, er velkendte og omfatter acetoxymethyl, 1-acetoxyethyl, 1-ethoxycarbonyloxyethyl, 5-indanoyl og, fortrinsvis, hexa-noylmethyl, phthalidyl, carbethoxymethoxymethyl og 3-car-2 0 bethoxy-l-acetonyl.
Særlig foretrukne forbindelser er syn-isomerer med den almene formel Ib ^°CH3 h2n-^ >a-coNHn—Ib
C00H
hvor R74 betegner acetoxy, l-methyl-lH-tetrazol-5-yl eller 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl, samt 25 salte deraf.
Forbindelserne med formlen Ib er produkterne, der kendes som "Cefotaxim"® (R'4 = acetoxy), SCE-1365 (R'4 = 1-methyl-lH-tetrazol-5-yl) og "Ceftriaxone" R.13-9904) (R'4 =2,5-
DK 163243 B
4 dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl) i form af natriumsalte (Cefotaxim og SCE-1365) eller dinatriumsaltet (Ceftriaxone).
Som indiceret er forbindelserne med formlen I generelt 5 kendte, og der er foreslået forskellige fremgangsmåder til fremstilling deraf. En sådan fremgangsmåde indebærer acy-lering af et tilsvarende 7-aminocephalosporansyrederivat, der kan være beskyttet, med et reaktivt derivat af syren med formlen A
N-OR^
r3-c-cooh A
10 hvor R]_ og R3 har den ovenfor angivne betydning.
De forskellige reaktive derivater, der er foreslået, omfatter aktiverede estere. Til fremstilling af syn-isomerer-ne med formlen I bør de reaktive derivater af syren med formlen A også være i syn-isomer form i så høj renhed som 15 mulig, og syn-konfigurationen skal såvidt muligt være upåvirket af de efterfølgende trin, især acyleringstrinet. Forskellige reaktive derivater, som hidtil er foreslået, især aktiverede estere, har den ulempe, at syn-konfigurationen er noget ustabil under fremstillingen eller anven-20 delsen og således fører til forøget dannelse af anti-iso-meren og efterfølgende reduktion af udbytterne af de ønskede syn-isomerer.
En yderligere vanskelighed, som opstår ved fremstillingen af de foretrukne forbindelser med formlen la er, at det i 25 praksis er væsentligt at beskytte aminosubstituenten i thiazolylringen i sidekæden før acyleringstrinet. Ellers kan konkurrerende reaktioner, der fører til meget reducerede udbytter af slutprodukterne, forekomme. Indføringen af egnede beskyttelsesgrupper før acyleringstrinet og deres 30 efterfølgende fjernelse er imidlertid generelt fulgt af
DK 163243 B
5 reduceret udbytte og renhed af det ønskede slutprodukt og ikke uvæsentlig forøget reaktionstid, energiforbrug, vanskeligheder og omkostninger.
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde, ved 5 hvilken· den ønskede syn-isomer kan fremstilles i høj renhed og højt udbytte; især kan syn-isomererne med formlen la fremstilles i høj renhed og højt udbytte, uden at det er nødvendigt at beskytte aminosubstituenten i thia2olylringen i sidekæden.
10 Den foreliggende opfindelse angår nærmere angivet en fremgangsmåde til fremstilling af syn-isomerer med formlen I eller salte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en syn-isomer med den almene formel II
o*i 11
Ri-C-CO-S-C Het; 3 V' hvor Ri har den ovenfor anførte betydning, R'3 betegner en 15 5-leddet oxygen- eller svovlholdig heterocyclisk ring, der kan være substitueret med amino, beskyttet amino eller azido, og -C Het i
% S
XN'
betegner en 5- eller 6-leddet heterocyclisk ring, som udover nitrogenatomet kan indeholde ét eller to yderligere 20 heteroatomer udvalgt blandt oxygen, nitrogen og svovl, og som kan være substitueret eller kondenseret med en benzenring, som selv kan være substitueret, omsættes med en forbindelse med den almene formel III
R «.-NH—-
5 III
0^~ny^“ch2r4 COOR^
DK 163243 B
6 hvor R2 og R4 har den ovenfor angivne betydning, og R5 betegner hydrogen eller en aminobeskyttelsesgruppe, det resulterende produkt, om fornødent, afbeskyttes, og et resulterende produkt, hvor R2 betegner hydrogen, om ønsket, 5 omdannes til et salt deraf eller vice versa.
Fremgangsmåden udføres hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel såsom et chloreret carbonhydrid, f.eks. methylendichlorid, eller en ether, f.eks. ethylacetat, eller i en blanding af sådanne opløsningsmidler med vand.
10 Reaktionstemperaturen ligger hensigtsmæssigt fra -40°C til +60°C, især fra -15°C til +25°C, især fra 0 til 20°C, og reaktionstiden kan typisk variere fra ± til 48 timer. Reaktanterne med formlen II eller III kan hensigtsmæssigt anvendes i støkiometriske mængder. Der kan alternativt 15 hensigtsmæssigt anvendes et overskud på op til 25% af forbindelsen med formlen II.
Som indiceret er carboxylsyregruppen i udgangsmaterialet med formlen II hensigtsmæssigt beskyttet ved fremstilling af forbindelser, hvor R2 betegner hydrogen, samt salte 20 deraf. Egnede beskyttelsesgrupper er velkendte og omfatter ikke kun de ovenfor for R2 angivne mulige betydninger, men også silylesterbeskyttelsesgrupper, især trimethylsilylbe-skyttelsesgrupper, der f.eks. kan indføres ved omsætning af den fri syre med N,O-bis-trimethylsilylacetamid.
25 7-Aminogrupperi i udgangsmaterialet med formlen ill kan, som indiceret, også være beskyttet. Egnede beskyttelsesgrupper er atter kendte og omfatter f.eks. trimethylsilylgruppen, der f.eks. kan indføres samtidig med beskyttelsen af carboxylsyregruppen . 1 Når R2 i det ønskede produkt indeholder en aminosubstituent i den heterocycliske ring, kan det tilsvarende udgangsmateriale med formlen II have denne aminosubstituent i fri eller beskyttet form. Som angivet er en generel beskyttelse ikke nødvendig. Hvis beskyttelsen ikke desto mindre ønskes,
DK 163243 B
7 kan denne ske på konventionel måde, idet egnede beskyttelsesgrupper er velkendte.
Efter omsætningen af forbindelserne med formlen II og III kan et hvilket som helst efterfølgende afbeskyttelsestrin 5 udføres på konventionel måde. Ligeledes kan den indbyrdes omdannelse af den fri syre (R2 = H) og salte deraf udføres på velkendt måde.
De resulterende produkter kan isoleres og renses under anvendelse af konventionelle teknikker.
10 I fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes således som reaktive derivater af syren med formlen A heterocycliske thioestere. Det har overraskende vist sig, at disse estere kan fremstilles og anvendes med faktisk fuldstændig kontrol af geometrien i -C=N-syn-konfigurationen. Det har endvidere 15 overraskende vist sig, at når der er en aminogruppe i den heterocycliske ring i disse estere, er esterne ikke autoreagerende. Følgelig er beskyttelse af denne aminogruppe i den efterfølgende acylering ikke væsentlig (selv om det naturligvis ikke er udelukket, hvis den af en eller anden 20 årsag skulle være ønsket).
Syn-isomererne med formlen II er hidtil ukendte. Arten af ringen /“'x
“C Het J
er ikke kritisk, idet de foretrukne forbindelser bestemmes af sådanne faktorer som fremstillingsletheden og udgangs-25 materialernes tilgængelighed. Imidlertid betegner den fortrinsvis 2-pyridyl eller, især, 2-benzthiazolyl. Den kan imidlertid også betegne pyrimidinyl, triazolyl eller thiazolyl. De foretrukne forbindelser med formlen II svarer til de foretrukne slutprodukter, nemlig syn-isomerer med de 30 almene formler Ila og Ilb
DK 163243 B
8 N^Rl H2N-^~\—C-CO-S-C^et ') Ila s H0N< >- C-CO-S-C Het ' Hb 2 hvor R2 og C^Het j har den ovenfor angivne betydning . Νκ'
Syn-isomerer med formlen II fremstilles ved esterificering af en syn-isomer med den almene formel IV
/0R1
N
R^-C-COOH IV
5 hvor R]_ og R'3 har den ovenfor angivne betydning.
Esterificeringen kan f.eks. udføres ved omsætning med en forbindelse med formlen V
' Het C-S-S-C Het ' V
hvor de to grupper ^ Het C er ens og har den ovenfor ν 10 angivne betydning.
Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i nærværelse af en (et) tri-lavere alkyl- eller triarylphosphin eller -phosphit, især triphenylphosphin. Reaktionstemperaturen kan f.eks.
DK 163243 B
9 være fra -30 til +50°C, især fra -20 til +25°C, fortrinsvis fra -5 til +5°C. Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i et inert, ikke-hydroxyholdigt, organisk opløsningsmiddel, f.eks. et chloreret carbonhydrid såsom methylenchlorid. Når 5 en forbindelse med formlen II, hvor R3 betegner en beskyttet aminosubstitueret heterocycel, er ønsket, kan aminobe-skyttelsesgruppen naturligvis indføres før eller efter esteri f iceringsreaktionen.
Syn-isomerer med formlen I er som angivet generelt kendte 10 antibiotika. De er især indiceret til anvendelse som anti-bakterielle midler som indiceret in vitro i en serie fortyndingstest ved en koncentration på f.eks. fra 0,01 til 50 μg/ml og in vivo i mus ved en dosis på f.eks. fra 0,1 til 100 mg/kg af dyrets legemsvægt mod en række forskellige 15 stammer såsom Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, E. coli, Proteus vulgaris,
Proteus mirabilis, Proteus morganii, Shigella dysenteria, Shigella sonnei, Shigella flexneri, Alcaligenes faecalis, Klebsiella aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Serrata mar-20 cescens, Salmonella Heidelberg, Salmonella typhinurium, Salmonella enteritidis og Neisseria gonorrhoae.
Forbindelserne er derfor nyttige som bakterielt aktive antibiotika. Til denne anvendelse vil dosis naturligvis variere afhængig af den anvendte forbindelse, administra-25 tionsmetoden og den ønskede behandling. Der opnås imidlertid generelt tilfredsstillende resultater, når de administreres i en daglig dosis på fra 1 til 6 g, hensigtsmæssigt indgivet i delte doser på fra ca. 0,25 til ca. 3 g af forbindelsen to til fire gange daglig eller i retard-30 form.
Forbindelser, hvor 1¾ betegner hydrogen, kan anvendes i fri syreform eller i form af deres fysiologisk tolerable salte, hvilke saltformer har samme grad af aktivitet som de fri syreformer. Egnede saltformer omfatter alkalimetalsalte og 35 jordalkalimetalsaltformer, især alkalimetalsalt- såsom
DK 163243 B
10 natriumsaltformer. Forbindelserne kan blandes med konventionelle farmaceutisk tolerable fortyndingsmidler og bærere og eventuelt andre excipienser og administreres i sådanne former såsom kapsler eller injicerbare præparater.
5 Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse belyses nærmere ved nedenstående eksempler:
Eksempel 1.
7-([2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximino]acetamido)-cephalosporansyre ("Cefotaxim").
10 2,72 g 7-aminocephalosporansyre suspenderes i 50 ml methy- lendichlorid. 3,5 ml N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid tilsættes, og blandingen omrøres ved stuetemperatur, indtil en klar opløsning fås. Der tilsættes 3,5 g 2-(2-aminothia-zol-4-yl)-2-syn-methoximinoeddikesyre-2-benzthiazolylthioe-15 ster, og blandingen omrøres i 15 timer ved stuetemperatur. Opløsningen ekstraheres derefter med 2 g kaliumhydrogen-carbonat og 40 ml vand, og faserne adskilles. Den vandige fase ekstraheres med en ethylacetat/n-butanol-blanding (8:2) ved pH-værdi 2, og før faseadskillelsen mættes den 20 vandige fase med ammoniumsulfat. Den organiske fase vaskes to gange med 100 ml natriumchloridopløsning og inddampes til tørhed. Den krystallinske remanens udrystes med 100 ml diethylether, filtreres og vaskes med ether. Herved fås 4,2 g (92% af det teoretiske, beregnet på ren syn-isomer) af 25 den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 205°C (sønderdeling).
Eksempel 2.
7-([2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximino]acetamido)-cephalosporansyre ("Cefotaxim").
DK 163243 B
11 2,72 g 7-aminocephalosporansyre suspenderes i 40 ml methy-lendichlorid og tilsættes dråbevis 2,75 ml N,O-bis(trimet-hylsilyl)acetamid. Blandingen omrøres, indtil der fås en klar opløsning. Der tilsættes 2,9 g 2-(2-aminothiazol-4-5 yl)-2-syn-methaminoeddikesyre-2-pyridylthioester, blandingen afkøles til 10°C og omrøres ved denne temperatur i 24 timer. 2 g kaliumhydrogencarbonat i 40 ml vand tilsættes, blandingen omrøres i 30 minutter, og den vandige fase fraskilles. Denne dækkes med en blanding af n-butanol/ethy-10 lacetat, og blandingens pH-værdi indstilles til 2. Den organiske fase inddampes i vakuum, og remanensen blandes med ether. Den udfældede, krystallinske, i overskriften nævnte forbindelse frafiltreres, vaskes med ether og tør res. Herved fås 4,1 g (90% af det teoretiske, baseret på 15 ren syn-isomer), smeltepunkt 205°C (sønderdeling).
Eksempel 3.
7-([2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximino]acetamido)-3-([(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)-thio]methyl)-3-cephem-4-carboxylsyre ("Ceftriaxon"). 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 3,71 g 7-amino-3-(2,5-dihydro-2-methyl-6-hydroxy-5-oxo-as- 2 triazin-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre suspenderes 3 i 50 ml tørt methylenchlorid under inert gasatmosfære. 8 ml 4 N,O-bis(trimethyl-silyl)acetamid tilsættes under omrøring, 5 blandingen omrøres i 30 minutter, hvor der dannes en klar 6 opløsning, som derefter afkøles til +15°C. 4 g 2-(2-aminot- 7 hiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoeddikesyre-2-benzthiazolylt- 8 hioester tilsættes, og blandingen omrøres i 5 timer ved 15 9 - 20°C, hvorefter der dannes en klar opløsning. Blandingen 10 afkøles derefter til 0°C og hældes ud i en opløsning af 3 11 ml methanol i 120 ml acetonitril, der er forafkølet til 0°C. Fra den resulterende, til at begynde med klare opløsning dannes et let bundfald ved yderligere omrøring ved fra 0 til 59c, og dette frafiltreres og vaskes med acetonitril. Efter tørring i vakuum ved 50°C fås 4,7 g (85% af
DK 163243 B
12 det teoretiske) af i det væsentlige ren titelforbindelse i form af den fri syre, smeltepunkt ]120°C (sønderdeling).
Eksempel 4.
7-([(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximino]acetamido)-3-5 (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxyl-syre ("SCE 1365").
På analog måde som beskrevet i et hvilket som helst af eksemplerne 1-3 kan den i overskriften nævnte forbindelse fremstilles under anvendelse af tilsvarende udgangsmateria-10 ler i omtrent ækvivalente mængder.
Eksempel 5.
2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoeddikesyre-2-pyridylthioester (forbindelse II).
26 g triphenylphosphin opløses i 130 ml methylendichlorid, 15 og 22 g 2,2-dithiopyridin tilsættes. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 15 minutter og afkøles derefter til 0°C. Derefter tilsættes i små portioner i løbet af 1 time 10 g fint pulveriseret 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximi-noeddikesyre. Blandingen podes og afkøles i 3 timer ved 20 0°Cf hvorved den i overskriften nævnte forbindelse krystalliserer ud. Denne frafiltreres og vaskes med koldt methy-lenchlorid? herved fås 16,4 g (98% af det teoretiske, beregnet på ren syn-isomer), smeltepunkt 112°C.
Eksempel 6.
25 2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoximinoeddikesyre-2- benzothiazolylthioester (forbindelse II).
3,93 g triphenylphosphin og 5 g bis[benzthiazolyl-(2)]disulfid suspenderes i 50 ml methylendichlorid, og suspensio-
Claims (5)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af syn-isomerer med den almene formel I Λ N R3-C-C0-NH—-i oJ--N'vn^~ ch2r4 coor2 hvor betegner hydrogen, alkyl, phenalkyl, carbalkoxyal-15 kyl, acyl eller carboxyalkyl, R2 betegner hydrogen, piva-loyloxymethyl eller en carboxybeskyttelsesgruppe, R3 betegner en 5-leddet oxygen- eller svovlholdig heterocyclisk ring, som kan være substitueret med amino eller azido, og R4 betegner hydrogen, acetoxy, carbamoyloxy eller -S-Y, 20 hvor Y betegner en heterocyclisk ring, som kan være substitueret, eller farmaceutisk tolerable salte deraf, kendetegnet ved, at en syn-isomer med den almene formel II S*1 Ϊ X'N RI-C-CO-S-C Het! 3 \ / DK 163243 B 14 hvor % har den ovenfor anførte betydning, R'3 betegner en 5-leddet oxygen- eller svovlholdig heterocyclisk ring, der kan være substitueret med en amino-, beskyttet amino- eller azidogruppe, og -C Het i ν' 5 betegner en 5- eller 6-leddet heterocyclisk ring, som udover nitrogenatomet kan indeholde ét eller to yderligere heteroatomer udvalgt blandt oxygen, nitrogen og svovl, og som kan være substitueret eller kondenseret med en benzenring, som selv kan være substitueret, omsættes med en 10 forbindelse med den almene formel III r -NH—-S S>N .III o^“ NxV-ch2r4 COOR^ hvor R2 og R4 har den ovenfor angivne betydning, og R5 betegner hydrogen eller en aminobeskyttelsesgruppe, det resulterende produkt, om nødvendigt, afbeskyttes, og et resulterende produkt, hvor R2 betegner hydrogen, om ønsket, 15 omdannes til et salt deraf eller vice versa.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles syn-isomerer med den almene formel la /°Rl s N i—r'S Ia coor2 DK 163243B 15 hvor Ri./ R2 og R4 har den ovenfor angivne betydning, eller farmaceutisk tolerable salte deraf.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles syn-isomerer 5 med den almene formel Ib /0CH3 Vc-COHH—lb a /4^*1 COOH hvor R'4 betegner acetoxy, l-methyl-lH-tetrazol-5-yl eller 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl, eller farmaceutisk tolerable salte deraf. 10
4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at i syn-isomerer med formlen II /-v -C Het' V' betegner 2-pyridyl. 15
5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at i syn-isomerer med formlen II -c Het » V'' betegner 2-benzthiazolyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT168080 | 1980-03-28 | ||
| AT168080 | 1980-03-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK138781A DK138781A (da) | 1981-09-29 |
| DK163243B true DK163243B (da) | 1992-02-10 |
| DK163243C DK163243C (da) | 1992-06-29 |
Family
ID=3518666
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK138781A DK163243C (da) | 1980-03-28 | 1981-03-27 | Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater |
| DK157291A DK167680B1 (da) | 1980-03-28 | 1991-09-06 | Syn-isomere 2-pyridyl- og 2-benzothiazolylthioestere samt fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK157291A DK167680B1 (da) | 1980-03-28 | 1991-09-06 | Syn-isomere 2-pyridyl- og 2-benzothiazolylthioestere samt fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4767852A (da) |
| EP (1) | EP0037380B1 (da) |
| JP (2) | JPS56152488A (da) |
| AU (2) | AU6885981A (da) |
| CA (1) | CA1172627A (da) |
| CY (1) | CY1365A (da) |
| DE (1) | DE3165922D1 (da) |
| DK (2) | DK163243C (da) |
| ES (2) | ES8205228A1 (da) |
| FI (1) | FI74019C (da) |
| HK (1) | HK80687A (da) |
| IE (1) | IE51831B1 (da) |
| IL (1) | IL62506A (da) |
| NZ (2) | NZ206261A (da) |
| PH (1) | PH17071A (da) |
| PT (1) | PT72736B (da) |
| SG (1) | SG35287G (da) |
| YU (2) | YU43764B (da) |
| ZA (1) | ZA812083B (da) |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3377061D1 (en) * | 1982-06-03 | 1988-07-21 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives |
| DK162718C (da) * | 1982-09-30 | 1992-05-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-substitueret-3-vinyl-3-cephemforbindelser |
| US4652651A (en) * | 1983-05-31 | 1987-03-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the manufacture of 1-sulpho-2-oxoazetidine carboxylic acid intermediates via catalytic ester cleavage |
| IT8448798A0 (it) * | 1983-09-12 | 1984-09-05 | Biochemie Gmbh | Procedimento per la preparazione di antibiotici del tipo cefalosporina |
| JPS6064986A (ja) * | 1983-09-20 | 1985-04-13 | Toyama Chem Co Ltd | セファロスポリン類の製造法 |
| JPS60142987A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-29 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
| EP0150507B1 (en) * | 1983-12-29 | 1992-08-05 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives, processes for producing the same and compositions containing them |
| AR243192A1 (es) * | 1984-03-23 | 1993-07-30 | Toyama Chemical Co Ltd | Procedimiento de preparacion de una cefalosporina y de un intermediario para su preparacion. |
| AT392792B (de) * | 1984-03-23 | 1991-06-10 | Toyama Chemical Co Ltd | Verfahren zur herstellung von cephalosporinderivaten |
| EP0156771A3 (en) * | 1984-03-29 | 1986-03-19 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Cephalosporins |
| EP0312844B1 (de) * | 1984-04-10 | 1994-06-22 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Cephalosporinzwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| DE3587866D1 (de) * | 1984-04-10 | 1994-07-28 | Biochemie Gmbh | Cephalosporinzwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung. |
| AT381496B (de) * | 1984-04-10 | 1986-10-27 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von cephalosporinantibiotika |
| GB2161476B (en) * | 1984-05-25 | 1988-01-27 | Toyama Chemical Co Ltd | 2-aminothiazolyl-2-methoxyimino acetamides and their use in preparing cephalosporins |
| US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| US4675398A (en) * | 1985-08-16 | 1987-06-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Copper-mediated oximation reaction |
| ATE77378T1 (de) * | 1986-02-07 | 1992-07-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von carbonsaeureamiden. |
| US5359057A (en) * | 1986-02-07 | 1994-10-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Acylation of amines |
| GB8614710D0 (en) * | 1986-06-17 | 1986-07-23 | Ici Plc | Process |
| US4880798A (en) * | 1986-11-25 | 1989-11-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| JPS63132893A (ja) * | 1986-11-25 | 1988-06-04 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
| YU44630B (en) * | 1987-06-11 | 1990-10-31 | Krka | Process for preparing 6-/d(-)-alpha(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-phenylacetamido/phenicilanic acid |
| IT1234385B (it) * | 1989-05-23 | 1992-05-18 | Sbd Synthetic And Biolog Devel | Procedimento migliorato per la produzione di una sostanza antibiotica appartenente al gruppo delle cefalosporine |
| KR950014571B1 (ko) * | 1991-11-18 | 1995-12-08 | 제일제당주식회사 | 세펨 유도체의 제조방법 |
| AT398764B (de) * | 1992-01-28 | 1995-01-25 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Verfahren zur herstellung von ceftriaxondinatrium-salzhemiheptahydrat |
| AT399877B (de) * | 1992-02-20 | 1995-08-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von ceftriaxon |
| KR970006247B1 (en) * | 1992-09-28 | 1997-04-25 | Lg Chemical Ltd | Novel benzothiazole derivatives and process for preparing the same |
| JPH08142052A (ja) * | 1994-11-18 | 1996-06-04 | Fuji Car Mfg Co Ltd | 減容押出成形機 |
| GB9423459D0 (en) * | 1994-11-21 | 1995-01-11 | Biochemie Gmbh | Silylation process |
| AT402928B (de) * | 1994-12-23 | 1997-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von cefotaxim |
| KR100197788B1 (ko) * | 1995-06-30 | 1999-06-15 | 김충환 | 세펨 유도체의 제조방법 |
| IN181459B (da) * | 1995-12-26 | 1998-06-20 | Lupin Lab Ltd | |
| AU690482B2 (en) * | 1996-03-18 | 1998-04-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for producing cephalosporin antibiotics |
| IN184690B (da) * | 1996-03-18 | 2000-09-23 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| KR100361828B1 (ko) * | 1997-04-16 | 2005-08-12 | 주식회사 엘지생명과학 | 반응성 유기산 유도체로 부터 세포탁심을 제조하는방법 |
| KR100361829B1 (ko) * | 1997-04-16 | 2005-08-17 | 주식회사 엘지생명과학 | 반응성 유기산 유도체로 부터 세프트리악손을 제조하는 방법 |
| IT1295935B1 (it) * | 1997-10-30 | 1999-05-28 | Acs Dobfar Spa | Derivati aminotiazolici utili nella preparazione di antibiotici b -lattamici |
| WO2000068234A2 (en) | 1999-05-07 | 2000-11-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of cefpodoxime acid |
| US6388070B1 (en) * | 2001-01-05 | 2002-05-14 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Thioester derivatives of thiazolyl acetic acid and their use in the preparation of cephalosporin compounds |
| EP1399429A1 (en) * | 2001-06-14 | 2004-03-24 | Orchid Chemicals and Pharmaceuticals Ltd | 1,3,4-oxadiazol-2-yl thioesters and their use for acylating 7-aminocephalosporins |
| US6610845B1 (en) | 2002-01-04 | 2003-08-26 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited, India | Thioester derivatives of thiazolyl acetic acid and their use in the preparation of cephalosporin compounds |
| US6713625B2 (en) * | 2002-05-23 | 2004-03-30 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of cefditoren using the thioester of thiazolylacetic acid |
| US20040002600A1 (en) * | 2002-06-20 | 2004-01-01 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited | Process for the conversion of penam ring system to cepham ring system |
| US7847093B2 (en) * | 2003-04-16 | 2010-12-07 | Sandoz Ag | Processes for the preparations of cefepime |
| ATE473986T1 (de) | 2003-04-16 | 2010-07-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von cefepim |
| WO2004111059A1 (en) * | 2003-06-19 | 2004-12-23 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | A process for the preparation of a cephalosporin antibiotic |
| US7459550B2 (en) | 2003-07-04 | 2008-12-02 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of Cefditoren |
| WO2005076694A2 (en) * | 2004-01-16 | 2005-08-25 | Wockhardt Limited | Improved process for the production of cefotaxime sodium |
| CN100448856C (zh) * | 2006-06-26 | 2009-01-07 | 山东金城医药化工股份有限公司 | 一种催化合成ae-活性酯的工艺 |
| CN101418015B (zh) * | 2007-10-24 | 2011-04-27 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 头孢曲松磷酰化衍生物 |
| CN102448966A (zh) | 2009-05-25 | 2012-05-09 | 桑多斯股份公司 | 生产头孢托罗酯的方法 |
| KR101139431B1 (ko) | 2011-05-30 | 2012-04-27 | (주)비씨월드제약 | 이매티닙 염기의 신규한 제조방법 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4823401B1 (da) * | 1969-11-19 | 1973-07-13 | ||
| US3659237A (en) * | 1971-03-30 | 1972-04-25 | Westinghouse Electric Corp | Contactor |
| GB1576625A (en) * | 1976-04-12 | 1980-10-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Syn isomer 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof |
| JPS5936891B2 (ja) * | 1977-12-09 | 1984-09-06 | 武田薬品工業株式会社 | 保護基の脱離方法 |
| DE2758000A1 (de) * | 1977-12-24 | 1979-07-05 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von penicillinen und cephalosporinen |
| EP0004570B1 (en) * | 1978-03-09 | 1982-04-14 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Thiol esters, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and a process for preparing cephalosporin compounds using the same |
| JPS6058239B2 (ja) * | 1978-07-20 | 1985-12-19 | 山之内製薬株式会社 | 新規セフアロスポリン誘導体 |
| US4220761A (en) * | 1978-09-12 | 1980-09-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-[Substituted oximinoacetamido]-3-[hydroxy alkyltetrazolo]cephalosporin derivatives |
| DK53780A (da) * | 1979-02-16 | 1980-08-17 | Sandoz Ag | Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater |
| IT1148830B (it) * | 1979-05-23 | 1986-12-03 | Rhone Poulenc Ind | Tiovinil-3 cefalosporine, loro preparazione e composizioni che le contengono |
| NL8100539A (nl) * | 1980-02-12 | 1981-09-01 | Rhone Poulenc Ind | Nieuwe thiolesters, de bereiding daarvan en hun gebruik bij syntheses. |
| EP0137227B1 (en) * | 1980-09-02 | 1987-12-16 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for the preparation of cephalosporin derivatives using novel thioesters |
| CH648038A5 (de) * | 1981-01-19 | 1985-02-28 | Sandoz Ag | 7-((carboxymethoxyimino)-1h-pyrazol-3-yl-acetyl)amino-3-desacetoxy-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-yl-thio)cephalosporansaeure und salze, verfahren zur herstellung und verwendung. |
| EP0115770B2 (en) * | 1983-01-07 | 1996-06-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazole Derivatives |
| US4652651A (en) * | 1983-05-31 | 1987-03-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the manufacture of 1-sulpho-2-oxoazetidine carboxylic acid intermediates via catalytic ester cleavage |
-
1981
- 1981-03-25 DE DE8181810118T patent/DE3165922D1/de not_active Expired
- 1981-03-25 CY CY136581A patent/CY1365A/xx unknown
- 1981-03-25 EP EP81810118A patent/EP0037380B1/en not_active Expired
- 1981-03-26 YU YU798/81A patent/YU43764B/xx unknown
- 1981-03-26 PT PT72736A patent/PT72736B/pt unknown
- 1981-03-27 NZ NZ206261A patent/NZ206261A/en unknown
- 1981-03-27 IL IL62506A patent/IL62506A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-03-27 AU AU68859/81D patent/AU6885981A/en active Granted
- 1981-03-27 ZA ZA00812083A patent/ZA812083B/xx unknown
- 1981-03-27 NZ NZ196642A patent/NZ196642A/en unknown
- 1981-03-27 IE IE697/81A patent/IE51831B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-03-27 PH PH25445A patent/PH17071A/en unknown
- 1981-03-27 JP JP4610481A patent/JPS56152488A/ja active Granted
- 1981-03-27 AU AU68859/81A patent/AU550168B1/en not_active Expired
- 1981-03-27 ES ES500792A patent/ES8205228A1/es not_active Expired
- 1981-03-27 FI FI810948A patent/FI74019C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-03-27 DK DK138781A patent/DK163243C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-03-30 CA CA000374191A patent/CA1172627A/en not_active Expired
-
1982
- 1982-02-26 ES ES509957A patent/ES8307007A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-06-02 YU YU1227/83A patent/YU43179B/xx unknown
-
1986
- 1986-11-19 US US06/932,759 patent/US4767852A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-04-16 SG SG352/87A patent/SG35287G/en unknown
- 1987-10-29 HK HK806/87A patent/HK80687A/en not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-12-29 JP JP63332733A patent/JPH02177A/ja active Granted
-
1989
- 1989-07-24 US US07/384,349 patent/US5003073A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-09-06 DK DK157291A patent/DK167680B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK163243B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater | |
| NL192041C (nl) | Geneesmiddel met antibacteriële werking, alsmede 7-£2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-(veretherd oxyimino)-aceetamido|-3-cefem -4-carbonzuurderivaten. | |
| DK157685B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (6r,7r)-7-oe(z)-2-(2-aminotiazol)-4-yl)-2-(2-karboxyprop-2-oxyimino)-acetamidoaa-3-(1-pyridiniummetyl)-ceph-3-em-4-karboxylat eller ugiftige salte eller ugiftige metabolisk labile estere deraf | |
| CS209878B2 (en) | Method of making the new alcyloxime derivatives of the 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)acetamido/cephalosporan acid | |
| US4247548A (en) | 7α-Methoxycephalosporin derivatives and their pharmaceutical compositions having antibacterial activity | |
| JP2529093B2 (ja) | セファロスポリン中間体の製造方法 | |
| US4103085A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| GB2146332A (en) | 2-Oxoimino acetic acid amides and their use in producing cephalosporin antibiotics | |
| US3928335A (en) | {8 {8 (Alkylthioc arbonyl)oxy{9 acetyl{9 cephalosporins | |
| US3929782A (en) | 1,2,4-Oxadiazolonylacetyl cephalosporins | |
| US5585485A (en) | Cephalosporin intermediate products | |
| US3926983A (en) | 3-Heterothio{8 (alkoxycarbonyl)thioacetyl{9 cephalosporanic derivatives | |
| US4003893A (en) | 3-Heterothio[(thioalkyl)thioacetyl]cephalosporanic derivatives | |
| US3931170A (en) | 3-Heterothio derivatives of (carbamoylthioacetyl)cephalosporins | |
| US3960850A (en) | 3-Heterothio derivatives of [(alkoxycarbonyl)oxyacetyl]cephalosporins | |
| US3929776A (en) | 3-Heterothio derivatives of {8 (thioalkoxycarbonyl)thioacetyl{9 cephalosporins | |
| CA1191853A (en) | Intermediates for use in production of cephalosporin antibiotics | |
| CA1057740A (en) | 3-heterothio (alkoxycarbonyl and alkoxythiocarbonyl)-thioacetyl) cephalosporin derivatives | |
| US3996219A (en) | 3-Heterothio derivatives of (α-thiocarbonylamino) cephalosporins | |
| US3989696A (en) | 3-Heterothio[(oxyalkyl)thioacetyl]cephalosporin derivatives | |
| JPH0625236A (ja) | セファロスポリン中間体生成物、その製造方法並びに用途 | |
| DE2651386A1 (de) | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| GB1598517A (en) | 7-beta-(2-amino-1,2-dioxoethyl-amino)acyl cephalosporin derivatives | |
| JPH03204885A (ja) | 新規セファロスポリン系化合物 | |
| JPS6052714B2 (ja) | 新規抗菌化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |