DK163234B - Magnesiumhalogenidkompleks af en 2-arylpropionsyre samt fremgangsmaade til fremstilling heraf - Google Patents

Description

i

DK 163234 B

Den foreliggende opfindelse angår et magnesiumhalogenidkom-pleks af en 2-arylpropionsyre til brug ved fremstilling af 2-arylpropionsyrer samt en fremgangsmåde til fremstilling af magnesiumhal ogen idkomplekset.

5

En af de hyppigst anvendte syntetiske metoder til fremstilling af ary1 alkansyrer har været koblingen af et arylorganometalreagens med et halogenalkansyrederivat såsom en ha 1ogena1kansy-reester, Denne metode har vist sig at være af særlig betydning 10 ved fremstillingen af det værdifulde antiinflammatoriske middel 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre. Specielt til fremstillingen af denne forbindelse er der blevet anvendt koblinger, som involverer en α-halogenpropionsyreester og 2-(6-meth-oxynaphthyl)kobber (US patentskrift nr. 3.658.863), zink (US 15 patentskrift nr. 3.663.584) og cadmium (US patentskrift nr. 3.658.858 og nr. 3.694.476) reagenser. En ulempe ved disse metoder er, at det til koblingen anvendte organometalreagens skal fremstilles af det tilsvarende Grignard-reagens, således at det er nødvendigt med en ekstra kemisk reaktion, yderligere 20 reagenser osv.

I tysk offentliggørelsesskrift nr. 2145650 beskrives den direkte kobling af arylmagnesiumhalogenider med kalium-2-jodpro-pionat. Senere er det i det amerikanske patentskrift nr.

25 3.959.364 blevet vist, at en forbedret direkte kobling kunne opnås ved reaktion af et aryl-Grignard-reagens med lithium-, natrium-, magnesium- eller calciumsaltene af 2-brompropionsy-re med formlen CH3CH(X)COM, hvori X er brom, og M betegner OLi, ONa, 0(Mg)i/2 eller 0(Ca)j/2 (Jf- tabel II i US patent-30 skrift nr. 3.959.364). Det har imidlertid vist sig, at fremstillingen af 2-arylpropionsyrer, specielt den værdifulde forbindelse 2-(6-methoxy-2-naphthy1)-propionsyre, ved denne metode lider af en række hermed forbundne mangler inklusive fremstillingen af et halogenpropionatsa1t i de aprotiske opløs-35 ningsmiddelmedier, som skal anvendes til koblingsreaktionen, hvilket fører til dårlige resultater, når der arbejdes i stor målestok.

2

DK 163234 B

Det ville derfor være af meget stor værdi at have en koblingsproces, som ved at udnytte et aryl-Grignard-reagens og et egnet halogenpropionsyrederivat giver de ønskede 2-arylprop ionsyrer let og i reproducerbart højt udbytte og høj renhed, og 5 som let kan anvendes til produktion i stor målestok.

Den foreliggende opfindelse angår et mellemprodukt til anvendelse ved fremstillingen af kendte værdifulde antiinflammatoriske midler, i form af 2-arylpropionsyrer, såsom 2-(6-metho-10 xy-2-naphthyl)-propionsyre, der er beskrevet i US patentskrift nr. 3.904.682. Den omhandlede fremgangsmåde er en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af disse værdifulde terapeutiske midler.

15 Den omhandlede fremgangsmåde er en direkte koblingsproces, hvorved et ønsket arylmagnesiumbromid kobles med et blandet magnesiumhalogenidkompleks af α-brompropionsyre i et højt udbytte til fremstilling af den tilsvarende 2-arylpropionsyre via et ved koblingen dannet hidtil ukendt magnesiumhalogenid-20 kompleks af en 2-arylpropionsyre. Enhver henvisning til 2-arylpropionsyrer i beskrivelsen og patentkravene drejer sig om den racemiske form af disse forbindelser.

Dette hidtil ukende magnesiumhalogenidkompleks er ejendomme-25 ligt ved det i krav l's kendtegnende del anførte.

Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af mellemproduktet ifølge opfindelsen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 4's kendetegnende del anførte.

30

Eksempler på 2-arylpropionsyrerne, der kan fremstilles ud fra mellemproduktet ifølge opfindelsen, er de, hvori aryldelen er 6-methoxy-2-naphthy1, dvs. 2-{6-methoxy-2-naphthyl)-propion-35 syre, 4-alkyl phenyl, hvor "alkyl" betegner ligekædede og forgrenede mættede hydrocarbongrupper med 1-4 carbonatomer, f.eks. 2-(4- 3

DK 163234 B

methylphenyl)-propionsyre, 2-{4-isopropylphenyl)-propionsyre og 2-(4-isobutylphenyl)-propionsyre, og 4'-fluor-4-biphenyl, dvs. 2-(4'-fluor-4-biphenyl)-propionsyre.

5

Som nævnt ovenfor beskrives i US patentskrift nr. 3.959.364 fremstillingen af ary1 a 1kansyrer ved den direkte kobling af et aryl-Grignard-reagens med Na-, Li-, Caj/2- og Mgj/2-saltene af a-bromprop ionsyre.

10

Det har nu overraskende vist sig, at der fås en forbedret koblingsreaktion, hvis man i stedet for et af de førnævnte salte anvender et blandet magnesiumhalogenidkompleks af a-brompropi-onsyre, dvs. en form med formlen CH3CH(Br)COOMgX, hvori X er 15 chlor eller brom. En direkte sammenligning mellem magnesiumsaltet af α-brompropionsyre (fremstillet ved begge de i US patentskrift nr. 3.959.364 beskrevne metoder) og det nævnte

hidtil ukendte magnesiumhalogenidkompleks viser en bemærkelsesværdig forskel med hensyn til udbytte af opnåede slutpro-20 dukter (i det ene tilfælde et dobbelt så stort udbytte som i det andet tilfælde) og er angivet mere detaljeret i eksemplerne. Det er en yderligere fordel ved den omhandlede kobl i ngs-proces, at de herved opnåede udbytter ikke påvirkes af fremstillingen af det blandede magnesiumhalogenidkompleks i den 25 udstrækning, som udbytterne af koblingsprocessen ifølge US

patentskrift nr. 3.959.364 påvirkes af fremgangsmåden til fremstilling af 2-brompropionatsa1tet (jf. US patentskrift nr. 3.959.364, spalte 3, linie 10 og 11). 1 2 3 4 5 6

Det blandede magnesi umhalogeni dkompleks af a-brompropionsyre 2 kan fremstilles ved behandling af den fri syre med et egnet 3

Grignard-reagens. Selv om arten af hydrocarbondelen af Grig- 4 nard-reagenset ikke er kritisk, foretrækkes det, at den ved 5 reaktionen af α-brompropionsyre med Grignard-reagenset dannede 6 fri hydrocarbon ikke indvirker på koblingstrinet eller oparbejdningen. Af denne grund er Grignard-reagenser, der er afledt af hydrocarboner, som er gasformige eller flydende ved 4

DK 163234 B

reaktionstemperaturerne, særligt egnede, f.eks. alkylmagnesi-um-Grignard-reagenser med 1-12 carbonatomer eller arylmagnesi-um-Grignard-reagenser med 6-9 carbonatomer. Specifikke Grig-nard-reagenser, der kan anvendes til dette formål, er methyl-5 magnesiumchlorid, methylmagnesiumbromid, ethylmagnesiumchlo-rid, ethylmagnesiumbromid, isopropylmagnesiumchlorid, phenyl-magnesiumchlorid og o-, m- eller p-tolylmagnesiumchlorid og lignende. Methylmagnesiumchlorid og methylmagnesiumbromid foretrækkes specielt, for så vidt de er let tilgængelige, bil-10 lige og fører til dannelsen af methangas, som undslipper fra reaktionsblandingen og ikke indvirker under reaktionen eller oparbejdningen. Det har overraskende vist sig, at tilsætningen af et af de førnævnte Grignard-reagenser til a-brompropionsyre primært resulterer i dannelsen af det førnævnte kompleks. Ad-15 dition af Grignard-reagenset over carbonyldelen af carboxyl syren, en reaktion, som man normalt ville vente ville forløbe i større udstrækning, viser sig at være minimal, selv når der anvendes et molært overskud af Grignard-reagens.

20 Fremstillingen af det blandede magnesiumhalogenidkompleks gennemføres normalt i et aprotisk opløsningsmiddelmedium, som omfatter en ether, såsom diethylether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, di-(n-butyl)-ether og lignende. Opløsningsmid del med i et kan omfatte andre aproti ske opløsningsmidler så-25 som aromatiske hydrocarboner, f.eks. benzen eller toluen. Et foretrukket opløsningsmiddelmedium til kompleksfremstilling er tetrahydrofuran. Selv om rækkefølgen af tilsætningen af reagenser ikke er særlig kritisk, foretrækkes det normalt at tilsætte Grignard-reagenset til α-brompropionsyren. Grignard-30 reagenset i opløsning er fortrinsvis fra ca. 1 til 4 M, bedst fra ca. 2 til ca. 3 M. En kompleksopløsning til slut til anvendelse i det direkte koblingstrin på fra ca. 1 til ca. 2 M, fortrinsvis fra ca. 1,0 til 1,5 M, er ønskelig. Temperaturen ved kompleksdannelsestrinet holdes normalt mellem ca. -20eC 35 og +30°C, fortrinsvis mellem ca. -10°C og +20°C.

Selve koblingsreaktionen gennemføres hensigtsmæssigt ved at bringe en opløsning af det blandede magnesiumhalogenidkom- 5

DK 163234 B

pleks af a-brompropionsyre i kontakt med arylmagnesiumbromi-det i et vandfri t aprotisk organisk opløsningsmi ddelmed ium. Egnede oplcsningsmiddelmedier for reaktionen omfatter organiske ethere og blandinger af organiske ethere med aromatiske 5 hydrocarboner som nævnt ovenfor i forbindelse med kompleksdannelsestrinet. Et særligt foretrukket opløsningsmiddelmedium til koblingsreaktionen er tetrahydrofuran. Det foretrækkes, at arylmagnes i umbronii dopi øs ningen er mellem 0,5 og 2 M, fortrinsvis ca. 1,0 M.

10

Koblingsprocessen selv kan gennemføres inden for et tempera-turområde fra ca. 0 til ca. 100°C, fortrinsvis mellem ca. 10°C og 600 C. Det foretrækkes specielt at lade temperaturen stige gradvis under tilsætningen op til ca. 40-60°C og derpå 15 falde igen til omgivelsernes temperatur, indtil den ønskede reaktionsgrad er blevet opnået.

Selv om koblingsreaktionen kan gennemføres under anvendelse af reagenserne i forskellige indbyrdes forhold, foretrækkes det, 20 at der anvendes omtrent ækvimolære mængder af det blandede magnesiumhalogenidkompleks og aryl-Grignard-reagenset. Foretrukne forhold er fra ca. 0,9:1,1 til 1,1:0,9 kompleks-.Grig-nard-reagens.

25 Reaktionen kan hensigtsmæssigt gennemføres ved at bringe de to reagenser i kontakt i opløsningsmiddelmediet på en vilkårlig af de i teknikken kendte områder. Det foretrækkes imidlertid specielt at sætte det blandede magnesiumhalogenidkompleks til Grignard-reagenset og holde disse reagenser intimt 30 blandede, indtil den ønskede reaktion er forløbet fuldstændig.

Den til gennemførelse af den ønskede reaktion nødvendige tid vil naturligvis have sammenhæng med de specielt valgte reagenser, opløsningsmidler og den valgte reakt ionstemperatur og 35 vil på sædvanlig måde af fagmanden, som skal gennemføre reaktionen, blive justeret til opnåelse af den optimale produktion af det ønskede produkt. En sådan reaktionstid vil imid- 6

DK 163234 B

lertid almindeligvis være af størrelsesordenen fra ca. 10 minutter til ca. 20 timer og er sædvanligvis i intervallet fra ca. 1 til ca. 5 timer.

5 Efter at koblingsreaktionen er forløbet i den ønskede udstrækning, afkøles reaktionsblandingen, som indeholder det koblede kompleks arylCH(CH3)C00MgX, derpå hurtigt med en fortyndet syre, fortrinsvis en fortyndet vandig mineralsyre, såsom saltsyre eller svovlsyre, på sædvanlig måde for Grig- 10 nard-reakt ioner. Det fri 2-aryl propionsyreprodukt kan derpå isoleres og renses fra den afkølede reaktionsblanding på sædvanlig måde såsom ekstraktion med vandig alkali (f.eks. vandig natrium- eller kaliumhydroxid), separering af den vandige alkaliske fase fra den organiske fase og syrning af den van- 15 dige alkaliske fase til frigørelse af den ønskede syre, som eventuelt kan ekstraheres med et organisk opløsningsmiddel eller renses direkte på sædvanlig måde såsom ved vask og/eller krystal 1 isation.

20 Det rå reaktionsprodukt kan om ønsket direkte omdannes til et farmaceutisk acceptabelt derivat af carboxylsyren såsom et salt, en ester eller et amid deraf eller spaltes i optiske isomere.

25 Fremgangsmåden gennemføres let og hensigtsmæssigt i stor målestok og giver udbytter af rensede produkter af størrelsesordenen 50-75%.

De følgende eksempler belyser den foreliggende opfindelse.

30 35 7

DK 163234 B

Eksempel 1

Fremstilling af 2-(6-methoxynaphthyl)-maqnesiumbromid 5 2-brom-6-methoxynaphthalen (23,7 g, 0,1 mol) opløses i tolu en (30 ml) og tetrahydrofuran (40 ml) under opvarmning. Denne opløsning tilsættes derpå i løbet af 10-15 minutter til et overskud af magnesiummetal (3 g, 0,12 mol), toluen (15 ml) og tetrahydrofuran (15 ml) under en nitrogenatmosfære. Den re-10 suiterende blanding afkøles derpå og omrøres i yderligere 1 t i me ved 25-30°C. Reaktionsblandingen befries derpå for magnesiumoverskud og overføres til en ren tør beholder under nitrogen og lagres ved 10°C til opnåelse af et 1,0 M Grignard-reagens.

15

Ved anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde kan Grignard-reagenset fremstilles under anvendelse af tetrahydrofuran som det eneste opløsningsmiddel.

20 ved at anvende en mindre opløsningsmiddelmængde kan der på lignende måde fremstilles et mere koncentreret Grignard-rea-gens, f.eks. et 1,5 M reagens.

Eksempel 2 25

Blandet magnesiumhaloqenidkompleks af α-brompropionsyre 15,3 (0,1 mol) a-brompropionsyre og 40 ml toluen afkøles til 10°C, og en opløsning af 50 ml 2 M methylmagnesiumbromid i 30 tetrahydrofuran/toluen (1 s 1) til sættes derpå langsomt, idet temperaturen holdes på 10-20°C under tilsætningen, som varer 15-20 minutter. Reaktionsblandingen omrøres derpå ved 5°C i yderligere 20 minutter af en 1,1 M opløsning af komplekset.

35 Ved at gå frem på tilsvarende måde kan det blandede magnesi-umhalogenidkompleks fremstilles under anvendelse af tetrahy-drofuran som det eneste opløsningsmiddel.

8

DK 163234 B

Methylmagnesiumbromid kan ligeledes erstattes med andre Grig-nard-reagenser såsom methylmagnesi umchlorid, i sopropy1 magne-siumchlorid, phenylmagnesiumchlorid og lignende i koncentrationer varierende fra ca. 1 til ca. 4 M.

5

Det blandede magnesiumchloridkompleks af a-brompropionsyre (fremsitllet som beskrevet ovenfor under anvendelse af 3 M CHjMgCl i tetrahydrofuran) blev isoleret i krystallinsk form som dets tetrahydrofuranmonoetherat efter destillation af te-10 trahydrofuran fra en tetrahydrofuranopløsning og blev analyseret: snip. 147-155°C, infrarødt spektrum (KBr) 1625, 1450, 1420, 1372, 1291, 1200, 1070, 1030, 988 og 890 cm"!, kerne magnetisk resonansspektrum (D2O) δ 1,8 (multiplet, 7) 3,7 (multiplet, 4) og 4,35 dele pr. million (kvartet, J=7). Ele-15 mentæranalyse beregnet for C7Hi2BrClMg03: Mg 8,57%, Cl 12,49%.

Fundet: Mg 8,63%, Cl 12,97%.

Eksempel 3 20

Fremstilling af arvlmaqnesiumbromider 0,025 mol arylbromid opløses i tetrahydrofuran (18 ml). Denne opløsning sættes til et overskud af magnesiummetal (3 g, 0,02 25 mol) og tetrahydrofuran (7 ml) under en nitrogenatmosfære. Temperaturen holdes på 50-60°C med afkøling i tilsætningsperioden på 10-15 minutter. Reaktionsblandingen befries derpå for magnesiumoverskud og overføres til en ren tør beholder under nitrogen og 1 agres ved 10eC til opnåelse af et 1,0 M 30 Grignard-reagens . På denne måde blev følgende Grignard-rea-genser fremstillet: 2-(6-methoxynaphthyl)-magnes i umbromid 4-(4'-fluorbi phenyl)-magnes i umbromid 35 1-(4-isopropy1pheny1)-magnes iumbromid 1-(4-i sobuty1 phenyl)-magnesi umbromid l-(4-methyl phenyl)-magnesi umbromid.

9

DK 163234 B

Eksempel 4 A. Fremstilling af det blandede maqnesiumhaloqenidkompleks af a-brompropionsvre 5 a-brompropionsyre (3,8 g, 0,025 mol) opløses i tetrahydrofu-ran (8 ml), og opløsningen afkøles til -lOeC. Til denne opløsning sættes 3 M methylmagnesiumch1 orid i tetrahydrofuran (8 ml) i løbet af en 15 minutters periode, medens temperatu-10 ren holdes mellem -10°C og 0°C. Dette giver en 1,1 molær opløsning af komplekset, som lagres ved 0°C eller herunder, indtil det anvendes.

Ved at erstatte 3 M methylmagnesiumchlorid med 1 M methylmag-15 nesiumbromid kan på lignende måde fremstilles det tilsvarende magnesi umbromidkompleks.

B. Fremstilling af magnesiumsaltet af a-brompropionsvre 20 a-brompropionsyre (3,8 g, 0,025 mol) opløses i methanol (6 ml) og opløsningen afkøles til -10eC. Hertil sættes et 0,5 M mag-nesiummethoxid i methanolopløsning (25 ml) i løbet af en 10 minutters periode, medens temperaturen holdes med -10°C og 0eC. Methanol fjernes derpå under reduceret tryk til opnåelse 25 af det faste salt, som tørres i vakuum ved 50eC i 12 timer til fremstilling af det tørre magnesiumsalt (4,1 g, 0,0125 mol, 97,2% rent). Dette salt opløses i 19 ml tetrahydrofuran til kobl ingsreaktionen.

30 Eksempel 5 A. Opløsningen af kompleks fra eksempel 2 sættes langsomt til Grignard-opløsningen fra eksempel 1, idet temperaturen holdes på 15-20°C under tilsætningen, som varer fra 10 til 15 minut-35 ter. Reaktionsblandingen får lov til at antage stuetemperatur og omrøres derpå i 2 timer. Reaktionsblandingen afkøles derpå i et isbad, og en opløsning af 20 ml kold N saltsyre og 150 ml 10

DK 163234 B

vand tilsættes. Efter omrøring i 5 minutter filtreres tofasessystemet, og filterkagen vaskes med 55 ml toluen og 50 ml vand. Den organiske fase ekstraheres med 10% kaliumhydroxidopløsning (2 x 150 ml), og de forenede basiske ekstrakter va-5 skes med toluen (30 ml) og neutraliseres med 12 N saltsyre til pH-værdi 1. Den hvide faste 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propion-syre filtreres under vakuum og tørres ved 55°C i vakuum, hvilket giver 15,2 g (66%), smeltepunkt 149,5-153,5°C.

10 B. Efter filtrering kan den organiske fase alternativt ekstraheres med 10% kaliumhydroxidopløsning (2 x 150 ml), som vaskes med toluen (30 ml) og filtreres. 15 ml methanol og 12 ml toluen tilsættes, derpå tilsættes tilstrækkeligt 12 N saltsyre til at indstille pH-værdien på mellem 4 og 5. Den resulterende op-15 slæmning opvarmes derpå til tilbagesvaling i 1 time, afkøles og filtreres. Bundfaldet vaskes med vand (20 ml), toluen (2 x 3 ml) og hexan (2 x 3 ml) og tørres ved 55°C i vakuum til fremstilling af 15,0 g (65,1%) produkt med smeltepunkt 154,5-155eC.

20

Eksempel 6 67 ml af en 1,5 M opløsning af det blandede magnesiumchlorid-kompleks af α-brompropionsyre i tetrahydrofuran (fremstillet 25 under anvendelse af 3 M methylmagnesiumchlorid) sættes langsomt til en afkølet (10*C) opløsning af 1,5 M 2-(6-methoxy-naphthyl)-magnesiumbromid i tetrahydrofuran (67 ml) med en sådan hastighed, at temperaturen holdes på 55°C eller herunder.

Den resulterende opslæmning omrøres ved 50°c i i time og op-30 varmes derpå til tilbagesvaling, idet 30-40% af tetrahydrofu-ranen får lov til at afdestillere. Reaktionsblandingen afkøles til 50°C, 30 ml toluen tilsættes, og reaktionsblandingen afkøles hurtigt med vandig saltsyre og oparbejdes som beskrevet i eksempel 5B til fremstilling af 2-(6-methoxy-2-naphthy1)-pro-35 pionsyre, smeltepunkt 156-157°C, i et udbytte på 73%.

DK 163234 B

Eksempel 7 π A. Magnesiumsaltet af α-brompropionsyre, dvs.

[CH3CH(Br)COO]2Mg blev fremstillet ved at omsætte syren med 5 1/2 molærækvivalent magnesiumcarbonat efterfulgt af tørring af saltet ved 60°C i vakuum. Erstatning af det blandede magnesi-umchloridkompleks, der blev anvendt i eksempel 6, med dette salt resulterede i et produktudbytte på 34,7%.

10 B, Saltet fra afsnit A blev også fremstillet under anvendelse af 1/2 molærækvivalent magnesiummethoxid, idet methanol fjernes som en azeotrop. Anvendelse af saltet ved fremgangsmåden fra eksempel 6 gav et produktudbytte på 43,0%.

15 Eksempel 8

Eksempel 7A blev gentaget, bortset fra at 1/2 molærækvivalent vandfrit magnesiumchlorid blev sat til magnesiumsaltet før koblingsreaktionen. Der blev opnået et produktudbytte på 5,1%.

20

Eksempel 9

Fremgangsmåden fra eksempel 7B blev gentaget, bortset fra at der blev anvendt ækvimolære mængder af α-brompropionsyre og 25 magnesi ummethoxid. Produktudbyttet var 35,1%.

Eksempel 10

Sammenlignende koblingsreaktioner under anvendelse af blandede 30 magnesiumhalogenidkomplekser og Mgi/2salte Følgende koblingsreaktioner (efter den nedenfor anførte skala) blev gennemført under anvendelse af såvel det blandede magne-siumchloridkompleks af α-brompropionsyre (fremstillet ifølge 35 eksempel 4A) eller magnesiumsaltet af α-brompropionsyre (fremstillet ifølge eksempel 4B) med det til svarende Grignard-reagens (fremstillet ifølge eksempel 3). Fremgangsmåden (illustreret for en 0,025 mol skala) var som følger: 12

DK 163234 B

1,0 M opløsningen af arylmagnesiumbromid afkøles til 10eC, og opløsningen af enten magnesiumsaltet eller magnesiumchlorfd-komplekset i tetrahydrofuran tilsættes i løbet af en 5 minutters periode, medens temperaturen holdes mellem 10°C og 55°C.

5 Reaktionsblandingen omrøres derpå ved 25-30°C i 2 timer. Reaktionsblandingen afkøles derpå til 10°C, og en opløsning af 12 N saltsyre (10 ml) og vand (50 ml) tilsættes. Toluen (50 ml) tilsættes derpå, og den vandige fase skilles fra og kasseres.

Den organiske fase ekstraheres to gange med 10% kaliumhydro-10 xid (50 ml). De basiske ekstrakter forenes og neutraliseres med saltsyre til fremstilling af et bundfald, der filtreres og tørres ved 50°C. Resultaterne er anført i den efterfølgende tabel.

15 20 25 1 35

13 DK 163234 B

X Φ

03 +J OP OP OP OP OP

-H JJ O* O CO in lO

4J OP · Ό CM in CM

^ :§ ° n 21 v 21 21

fe P

I Jj , Φ

Λί G -PH

op op I Φ <0 o oo φ ft c (Dtno »· . g Dl O P H , ίο ίο p tn tn _ -Pi σι co φ G φ £ <jp Φ _ ^ 9 £ g

P II II S ., ^ S' R

φ - o _ u b s H

H1 'S "S cFSS1» ·3°υ nj i •g -g -g 3“ΐ " i)"40-, uSl Μ Φ δ H X 0 I G -O -¾¾¾ y y y ιω o fr g l Φ cn S X) +3 o Η H to m p co 4J d i % % 3¾ ^ H sir 38.s ® 'S Ή d & i d piijd o ©-1 o y stop g φ Dig ρ η φ 5, ft 0 g -P S «cnta ftdn 13 — tn S~

•P -P

h cn - m o·

rrH rr< Q\ *. O 10 Γ*-· 10 n* CM CO O O

ro o * o *h * - ·> *> *> *· - -

y CM CM CO H 0(0 CO Η ΙΠΙΠ CM LO

<#> ft r- —' o' s-' <ø cm'-· tn tn ^ al

H

H

d) ta

G

4-> 0)

rt! πΓ cm CM CM

"Su>d > u > g jg* g S* & £ p"! S s ♦ JL JL . > i i

HH--' —' Η H

! t t I $ ti I

& fU €.«q J ·α J'P 'H.'d * ii ii il il il il I 11 si si si &I ίΙ

S φ H φ Η Η H HH CQ-H ffl-H

gen g tn itn i tn η ω -Hin f Φ Γ Φ - Φ -ΦΙΦ i Φ todioco'C od ό £ s. & ^σ1 —fr w & w en V®1 ΊΓφ el) I CMJ- 41 £5 O1 g pH g Hg p Φ tn § en

«STS

Φ en Φ p Φ ω Φ _, , η φ p , h h φ 44 l HH Q Q'd ^ ^151 ^ ^ m in * ^

3 3 S o o S

W§g‘d o o o o ο-

ΡΗ O

.2 1¾

Tg. H

Claims (5)

1. 5 Sammenlignelige resultater kan på tilsvarende måde opnås med fremstillingen af følgende 2-arylpropionsyrer: 2-(4-isobutylphenyl)-propionsyre, 2-(4-methylphenyl)-propionsyre. 10 Hvis den ovennævnte fremgangsmåde afbrydes før hurtig afkøling med vandig syre, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum, kan de koblede magnesiumhalogenidkomplekser, Ary1CH(CH3)COOMgX eller etherater deraf, isoleres. 15 Det blandede magnesiumchloridkompleks af 2-(6-methoxy-2-naph-thyl)-propionsyre og dets tetrahydrofuranmonoetherat (98,1% renhed) giver følgende egenskaber:

   20 Smeltepunkt 113°C (dekomponering), infrarødt spektrum (KBr Skive) 1600, 1450, 1410, 1260, 1210, 1155, 1025, 923, 885, 850, 805 og 750 cm"l, kernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6) S (TMS) 1,4 (dublet, 2H), 1,8 (multiplet, 4H), 3,6 (multiplet, 5H), 3,9 (singlet, 3H), 7,5 (multiplet, 6H) dele pr. 25 million. Patentkrav. 1 35 l. Magnesiumhalogenidkompleks af en 2-arylpropionsyre til brug ved fremstilling af 2-arylpropionsyrer, kendetegnet ved, at det har formlen ary!CH(CH3)COOMgX, hvori aryl er 6-methoxy-2-naphthy1, 4'-fluor-4-biphenyl eller 4-alkylphenyl, og X er brom eller chlor, eller et etherat deraf. DK 163234 B
2. 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at aryl er 6-methoxhy-2-naphthy1, og X er chlor.
3. 3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at 5 den er tetrahydrofuranmonoetheratet heraf.
4. 4. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man bringer en opløsning af et arylmagnesiumbromid, hvor aryl er 6-methoxy-2-naph- 10 thyl, 4'-f1uor-4-biphenyl eller 4-alkyl phenyl, i kontakt med en opløsning af et kompleks med formlen CH3CH(Br)COOMgX, 15 hvor X er chlor eller brom, i et aprotisk organisk opløsningsmiddel, som omfatter en ether.
5. 5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at man bringer en 0,5-2,0 molær opløsning af 2-(6-methoxy-2-naph- 20 thyl)-magnesiumbromid i tetrahydrofuran i kontakt med en 1,0 til 2,0 molær opløsning af α-brompropionsyre blandet magnesi-umchlorid- eller bromidkompleks i tetrahydrofuran ved en temperatur mellem 0 og 100eC. 25 1 35