DK161972B - Fremgangsmaade til fremstilling af bestatin gamma-form-krystal - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af bestatin gamma-form-krystal Download PDFInfo
- Publication number
- DK161972B DK161972B DK236690A DK236690A DK161972B DK 161972 B DK161972 B DK 161972B DK 236690 A DK236690 A DK 236690A DK 236690 A DK236690 A DK 236690A DK 161972 B DK161972 B DK 161972B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- bestatin
- crystal
- form crystal
- procedure
- manufacturing
- Prior art date
Links
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 title claims description 14
- VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N Bestatin Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 14
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 27
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004400 Aminopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000915 Aminopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-Leucine Natural products CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241000970901 Streptomyces olivoreticuli Species 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
DK 161972 B
Det er et formål med den foreliggende opfindelse af angive en særlig fremgangsmåde til fremstilling af en stabil γ-form-krystal af bestatin, som har et røntgendiffraktionsmønster repræsenteret ved følgende tabel: 5 d (A) I/I1 27,59 0,23 10 13,80 1,00 6,86 0,08 5,57 0,03 5,47 0,03 5,09 0,02 15 4,79 0,02 4,55 0,28 4,41 0,03 3,78 0,03 3,43 0,04 20 --——-
Fremgangsmåden er ejendommelig ved opvarmning af en hygroskopisk krystal af bestatin og/eller et hydrat deraf til en temperatur fra 148*C til smeltepunktet af bestatin i mindst 1 25 time.
γ-form-krystallen fremstillet ifølge opfindelsen er ikke hygroskopisk, indeholder ikke krystalvand og er stabil i en sådan grad, at krystallen ikke undergår nogen ændring i vægt, 30 når den udsættes for forhold med høj fugtighed, eller ved opvarmning.
Krystallen er derfor meget let at have med at gøre ved fremstilling af en farmaceutisk doseringsform indeholdende besta= 35 tin.
2 DK 161972 B
Bestatin [(2S,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-(S) -leucin] er et yderst lavtoksisk stof isoleret af Umezawa m.fl. af et kulturfiltrat fra Streptomyces olivoreticuli som en inhibitor for aminopeptidase (jfr. amerikansk patent 5 nr. 4.052.449: Japansk offentliggjort patentansøgning nr. 7187/1976) og er en forbindelse/ der har vist sig at have den virkning at forstærke en immunreaktion/ såsom forhalet hyperfølsomhed/ og at aktivere forsvarsmekanismen af et levende legeme og derved udvise en carcinostatisk virkning 10 (jfr. offentliggjort japansk patentansøgning nr.117435/1977), og som har lovende anvendelighed som farmaceutikum.
Som fremgangsmåder til fremstilling af bestatin findes en forgæringsmetode beskrevet i ovennævnte amerikanske patent-15 nr. 4.052.449, en syntetisk metode, der er beskrevet i ameri kansk patent nr.4.189.604 (offentliggjort japansk patentansøgning nr. 136118/1977), amerikansk patent nr. 4.281.180 (offentliggjort japansk patentansøgning nr. 79353/1980) etc. og andre fremgangsmåder.
20
Under forsøg på fremstilling af farmaceutiske midler indeholdende bestatin fremstillet ved fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 19 i ovennævnte amerikanske patent nr.4.281.180, som antages at være en industrielt fordelagtig metode, fandtes det ifølge den foreliggende opfindelse, at bestatin er besværlig at have med at gøre på grund af dets hygroskopicitet, og der blev foretaget forskellige undersøgelser for at forbedre hygroskopiciteten. Som resultat har det vist sig, at hygrosko-piciteten af bestatin skyldes tilstedeværelse af en hygrosko-30 pisk krystal af bestatin (i det følgende omtalt som en β-form krystal) , at denne β-form krystal ved henstand i luft ændres / 35 f* 3
DK 161972 B
til en ikke-hygroskopisk dihydratkrystal (i det følgende omtalt som en α-form-krystal) ved absorption af vand, og at både α-form-krystallen og 0-form-krystallen, når de suspenderes i eller æltes med et bestemt opløsningsmiddel, omdannes 5 til en vandfri, ikke-hygroskopisk meget stabil krystal med et særligt røntgendiffraktionsmønster (krystallen ifølge opfindelsen kaldes i det følgende γ-form-krystal).
Den foreliggende opfindelse er udført på grundlag af disse konstateringer.
10 Fig. 1 er et røntgendiffraktionsmønster af y-form-krystallen fremstillet ifølge opfindelsen.
Fig. 2 er et differential-termogram .af γ-form-krystallen fremstillet ifølge opfindelsen.
y-form-krystallen fremstillet ifølge opfindelsen har følgende fysisk-kemiske egenskaber.
1. Røntgendiffraktionsmønster.
Tabel 1 og fig. 1 viser røntgenpulverdiffraktionsmønstre fremkommet ved en måling, der er foretaget ved anvendelse af et Rikagakudenki røntgendiffraktionsinstrument udstyret 20 med et Cu-bestrålingsorgan forsynet med et Ni-foliefilter og en scintillationstæller.
TABEL 1.
d (A) I/I1 d (A) I/l1 27,59 0,23 4,79 0,02 25 13,80 1,00 4,55 0,28 6,86 0,08 4,41 0,03 5,57 0,03 3,78 0,03 5,47 0,03 3,43 0,04 5,09 0,02
DK 161972 B
4 (Elektrisk kilde:
Cu, Ni, 30 KV, 20 mA, λ= 1,5405).
2. Varmeanalyse.
Ved en differentiel varmeanalyse med et Shimadzu DT-raodel 5 30 varmeanalyseinstrument iagttages ingen eksoterm eller endoterm reaktion indtil ca. 233°C, hvor bestatin smelter og dekomponerer. Ved en termogravimetrisk analyse iagttages endvidere ingen vægtændring indtil dekomponering.
Ved en termogravimetrisk analyse iagttages γ-form-krystal-10 len at begynde at aftage i vægt ved ca. 48°C og tabe ca.
9 - 10% af vægten.
3. Sand vægtfylde.
Den sande vægtfylde var 1,173 g pr. ml, målt med et pycnometer ved anvendelse af petroleum som dispergeringsmedium.
15 4. Hygroskopicitet.
γ-krystallen (tørretab under 0,5%) blev henstillet under følgende betingelser: Temperatur 25°C og 37°C og 31% og 83% relativ fugtighed. I begge tilfælde blev der ikke iagttaget nogen vægtændring. Y-form-krystallen er derfor ik-20 ke hygroskopisk. På den anden side udviste 3-form-krystal len vægtforøgelser på 8,2% og 9,7%, når krystallen blev henstillet i 6 timer ved 31% og 82% relativ fugtighed.
y-form-krystallen fremstilles ifølge opfindelsen ved følgende metode: 25 Fremgangsmåden omfatter opvarmning af a-form- eller /3-form-krystallen til en temperatur fra 148°C til smeltepunktet af
Claims (2)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af en bestatin y-form-35 krystal, kendetegnet ved opvarmning af en hygroskopisk krystal af bestatin og/eller et hydrat deraf til en temperatur fra 148eC til smeltepunktet for bestatin i mindst l time. DK 161972 B 6
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at opvarmningen udføres ved en temperatur fra 150 til 200*C. 5 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56208144A JPS58110553A (ja) | 1981-12-24 | 1981-12-24 | ベスタチンのγ型結晶及びその製造法 |
| JP20814481 | 1981-12-24 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK236690A DK236690A (da) | 1990-10-01 |
| DK236690D0 DK236690D0 (da) | 1990-10-01 |
| DK161972B true DK161972B (da) | 1991-09-02 |
| DK161972C DK161972C (da) | 1992-02-03 |
Family
ID=16551358
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK545082A DK161094C (da) | 1981-12-24 | 1982-12-08 | Fremgangsmaade til fremstilling af bestatin gamma-form-krystal |
| DK236690A DK161972C (da) | 1981-12-24 | 1990-10-01 | Fremgangsmaade til fremstilling af bestatin gamma-form-krystal |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK545082A DK161094C (da) | 1981-12-24 | 1982-12-08 | Fremgangsmaade til fremstilling af bestatin gamma-form-krystal |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4769490A (da) |
| JP (1) | JPS58110553A (da) |
| CH (1) | CH652727A5 (da) |
| CS (1) | CS236866B2 (da) |
| DE (1) | DE3246135C2 (da) |
| DK (2) | DK161094C (da) |
| ES (2) | ES518517A0 (da) |
| FR (1) | FR2518989B1 (da) |
| GB (1) | GB2111991B (da) |
| HU (1) | HU187831B (da) |
| IT (1) | IT1155439B (da) |
| NL (1) | NL8204951A (da) |
| SE (1) | SE453508B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106631880B (zh) * | 2016-08-01 | 2018-06-01 | 四川青木制药有限公司 | 一种乌苯美司δ晶型及其制备方法 |
| CN113563221A (zh) * | 2018-07-09 | 2021-10-29 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 一种乌苯美司γ晶型的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4052449A (en) * | 1974-07-01 | 1977-10-04 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Biologically active substance, bestatin, and production thereof |
| JPS5439477B2 (da) * | 1974-07-01 | 1979-11-28 | ||
| US4189604A (en) * | 1975-07-22 | 1980-02-19 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Bestatin |
| GB1540019A (en) * | 1977-06-01 | 1979-02-07 | Microbial Chem Res Found | Bestatin derivatives |
| CA1182125A (en) * | 1978-11-25 | 1985-02-05 | Hamao Umezawa | Process for producing threo-3-amino-2- hydroxybutanoyl-aminoacetic acids, as well as novel intermediates therefor and process for producing them |
| JPS5767516A (en) * | 1980-09-24 | 1982-04-24 | Microbial Chem Res Found | Novel analgesic agent |
-
1981
- 1981-12-24 JP JP56208144A patent/JPS58110553A/ja active Granted
-
1982
- 1982-12-08 DK DK545082A patent/DK161094C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-12-14 DE DE3246135A patent/DE3246135C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1982-12-14 GB GB08235642A patent/GB2111991B/en not_active Expired
- 1982-12-22 CS CS829557A patent/CS236866B2/cs unknown
- 1982-12-22 IT IT24919/82A patent/IT1155439B/it active
- 1982-12-22 CH CH7507/82A patent/CH652727A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-22 NL NL8204951A patent/NL8204951A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-12-22 SE SE8207338A patent/SE453508B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-12-23 HU HU824158A patent/HU187831B/hu unknown
- 1982-12-23 ES ES518517A patent/ES518517A0/es active Granted
- 1982-12-23 FR FR8221680A patent/FR2518989B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-03-15 ES ES530642A patent/ES8602618A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-04-02 US US07/033,277 patent/US4769490A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-13 US US07/072,370 patent/US4786754A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-10-01 DK DK236690A patent/DK161972C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU187831B (en) | 1986-02-28 |
| GB2111991B (en) | 1985-06-26 |
| DK236690A (da) | 1990-10-01 |
| CS236866B2 (en) | 1985-05-15 |
| CH652727A5 (de) | 1985-11-29 |
| NL8204951A (nl) | 1983-07-18 |
| ES530642A0 (es) | 1985-12-16 |
| GB2111991A (en) | 1983-07-13 |
| DK236690D0 (da) | 1990-10-01 |
| SE8207338D0 (sv) | 1982-12-22 |
| DK161972C (da) | 1992-02-03 |
| US4786754A (en) | 1988-11-22 |
| FR2518989B1 (fr) | 1986-10-31 |
| DK161094C (da) | 1991-11-04 |
| ES8405855A1 (es) | 1984-06-16 |
| IT8224919A1 (it) | 1984-06-22 |
| JPS6351145B2 (da) | 1988-10-13 |
| DE3246135C2 (de) | 1995-11-30 |
| DK161094B (da) | 1991-05-27 |
| JPS58110553A (ja) | 1983-07-01 |
| FR2518989A1 (fr) | 1983-07-01 |
| US4769490A (en) | 1988-09-06 |
| DK545082A (da) | 1983-06-25 |
| IT8224919A0 (it) | 1982-12-22 |
| ES8602618A1 (es) | 1985-12-16 |
| ES518517A0 (es) | 1984-06-16 |
| SE453508B (sv) | 1988-02-08 |
| DE3246135A1 (de) | 1983-07-07 |
| IT1155439B (it) | 1987-01-28 |
| SE8207338L (sv) | 1983-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5480875A (en) | Crystal of monohydrate of heterocyclic bis(phosphonic acid) derivative | |
| SA94150058B1 (ar) | مركب ملح مغنسيوم الاومبرازول | |
| US4056322A (en) | Preparation of ethers of monosaccharides | |
| DE4415263C1 (de) | Cis-[trans-1,2-Cyclobutanbis(methylamin)-N,N']-[(2S)-lactato-O·1·, O·2·]-platin(II)-trihydrat (Lobaplatin-Trihydrat), seine Herstellung und arzneiliche Verwendung | |
| EP0031128A1 (en) | (E)-5-(2-halogenovinyl)-arabinofuranosyluracil, process for preparation thereof, and uses thereof | |
| DK161972B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af bestatin gamma-form-krystal | |
| CA1270820A (en) | PROCESS FOR PRODUCING 1-.beta.-D- ARABINOFURANOSYLCYTOSINE-5'-STEARYLPHOSPHATE MONOSODIUM SALT AND MONOHYDRATE THEREOF | |
| IE47009B1 (en) | Improvements in or relating to benoxaprofen | |
| CN108530371A (zh) | 一种沙库比曲钠盐、沙库比曲游离酸与乙酸的共晶物、其晶型、晶型的制备方法及用途 | |
| KR20190051850A (ko) | 무정형 디뉴클레오사이드 폴리포스페이트 화합물의 제조방법 | |
| US3947448A (en) | Salts of novel p-dihydroxybenezene disulfonic acids | |
| CA1068688A (en) | Preparation of ethers of monosaccharides | |
| EP0944612A1 (en) | N-(4-acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorobenzamide hydrate | |
| EP1334726A1 (en) | Erythromycin derivative having novel crystal structures and processes for their production | |
| US2852518A (en) | Di-substituted quinoline compounds | |
| CA2085520C (en) | Stable hexahydrate of etoposide 4'-phosphate disodium salt | |
| GB2097791A (en) | Quaternary ammonium salt | |
| RU2315745C1 (ru) | Способ очистки 2-ацил-производных индандиона-1,3 | |
| KR940008595B1 (ko) | I-β-D-아라비노푸라노실시토신-5'-스테아릴포스페이트 모노나트륨염 모노하이드레이트 및 이 모노하이드레이트를 함유하는 약제 조성물 | |
| US3445528A (en) | Trisorbitol dihydrate | |
| SU1724580A1 (ru) | Способ получени тетратиоарсената натри | |
| KR850001133B1 (ko) | 항펩신제의 제조방법 | |
| IL44537A (en) | 9-beta-d-arabinofuranosyl purine nucleotides and their preparation | |
| EP0020401B1 (en) | Improved process for the synthesis of 1,4-diaza-2-cycloalkanone and substituted derivatives thereof | |
| US4137239A (en) | p,p"bis-Quaternary ammonium salts of p-terphenyl and method of preparing same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |